PL190180B1 - Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Abstract

M o d y fik o w a n e a m in o k w a sy o w zo rze o g óln ym w którym R ozn acza n ierozgalezion y C 13-alkil, który jest podstaw iony w p ozycji co (p odstaw ion y term inalnie) przez C 5 7-c y k lo a lk il, przez jed n a lub dw ie grupy fen ylow e, przez 1-naftyi, 2-naftyl lub (4 -b ifen y lil), p rzy czym w y m ien io n e p ow yzej arom atyczne gru p y m oga dodat- kow o byc podstaw ione przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez m etyl, metoksyl, grupe am inow a lub acetyloam inow a, przez 2 -pirohl, 3-p irolil, p iryd yn yl, 1H -in d o l-3 -il, ch in o lin y l lub izoch in olm yl, lub m erozgalezion a grupe C 1-4alk ilo a m m o w a , która je s t ew en tu aln ie d od atk ow o p od staw ion a przy ato m ie azotu przez m etyl lub etyl 1 która j e s t p odstaw iona w p o zy cji ? p rzez C 5 7-kloalkil, przez fenyl, który m o ze b yc m o n o - lub d ip o d sta w io n y p rzez atom y fluoru, chloru lub brom u, lub przez m etyl, gru p e n itrow a, m eto k sy , tnfluorometyl, hydroksy, grupe am inow a lub acetyloam inow a, przy czym podstawniki m oga byc identyczne lub rózne, lub przez 2-pirohl, 3-pirolil, pirydynyl, 1H -in d o l-3 -il, ch in o lin y l lub iz o ch in o lm y l, lub grupe o w zorze w k tórym p ozn a cza lic z b e 1 lub 2 , o ozn a cza lic z b e 2 lub, je s li Y 1 i Y Z n ie o zn a cz a ja jed n o c z e sm e atom ów azotu , to m o g a takze o zn a cz a c liczb e 1, Y 1 ozn a cza atom azotu j e s li R 5 ozn acza w o ln a pare elek tron ów , lub atom w egla, Y 2 ozn a cza atom azotu lub C H -, R5 ozn a cza w o ln a pare elek tron ów , je s li Y 1 ozn acza atom azotu lub jesli Y 1 ozn acza atom w eg la , R 5 m o ze o zn a cz a c atom w o - doru, C 1 2-alkiI lub gru p e cy ja n o w a lub fen yl, PL

Description

Przedmiotem wynalazku są modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich nadtosowanie.

Publikacja WO 96/15148 ujawnia peptydy i mimetyki peptydów uwalniające hormon wzrostu odpowiednie do wzmacniania wzrostu oraz, w połączeniu z IGF-1 (podobny do insuliny czynnik wzrostu 1), do leczenia cukrzycy typu II. Wskazania lub zastosowania ujawnione w tej publikacji są zupełnie inne niż w przedmiotowym zgłoszeniu.

Publikacja 1.^^-4,826,87() ujawnia pochodne pirolidynoamidowe kwasów acyloaminowych skuteczne w leczeniu amnezji w związku z ich aktywnością hamującą endopeptydenę prolilową. Wskazania lub zastosowania ujawnione w tej publikacji są zupełnie inne niż w przedmiotowym zgłoszeniu.

Publikacja EP 706 999 ujawnia pochodne dipiperydynowe odpowiednie jako inhibitory agregazji płytek krwi, inhibitory przerzutów nowotworów, leki na rany lub inhibitory resorpcji kości. Wskazania lub zastosowania ujawnione w tej publikacji są zupełnie inne niż w przedmiotowym zgłoszeniu.

190 180

Przedmiotem wynalazku są modyfikowane aminokwasy o wzorze ogólnym

N ,R3 (i) w którym

R oznacza nierozgałęziony C 1.3-alkil, który jest podstawiony w pozycji ω (podstawiony terminalnie) przez C5-7-cykloalkil, przez jedną lub dwie grupy fenylowe, przez 1-naftyl, 2-naftyl lub (4-bifenylil), przy czym wymienione powyżej aromatyczne grupy mogą dodatkowo być podstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, metoksyl, grupę aminową lub acetyloaminową, przez 2-pirolil, 3-pirolil, pirydyny! 1H-indol-3-il, chinoliny! lub izochinoliny! lub nierozgałęzioną grupę CMalkiloaminową, która jest ewentualnie dodatkowo podstawiona przy atomie azotu przez metyl lub etyl i która jest podstawiona w pozycji ω przez C.5_7-cykloalkil, przez fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, trifluorometyl, hydroksy, grupę aminową lub acetyloaminową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez 2-pirolil, 3-pirolil, pirydyny! 1H-indol-3-il, chinolinyl lub izochinoliny! lub grupę o wzorze

w którym p oznacza liczbę 1 lub 2, o oznacza liczbę 2 lub jeśli γ1 i YZ nie oznaczają jednocześnie atomów azotu, to mogą także oznaczać liczbę 1, γ1 oznacza atom azotu jeśli R5 oznacza wolną parę elektronów, lub atom węgla, γ2 oznacza atom azotu lub > CH-,

R5 oznacza wolną parę elektronów, jeśli γ1 oznacza atom azotu lub jeśli γ1 oznacza atom węgla, r5 może oznaczać atom wodoru, C12-alkil lub grupę cyjanową lub fenyl,

R⁶ oznacza atom wodoru lub, pod warunkiem, ze γ1 nie oznacza atomu azotu, R⁶ łącznie z iRjmoże także oznaczać dodatkowe wiązanie,

ΛΑ'-Τ-ίΛΟ/·»’'? O filR łAz-cd , 1 z-a f»»-» rt s-ιππ + < U « D

IV UkUU! rwuuruiuu, WOJ. LUlJ\.1Vlil, ZzV i iUV VZJiO.VZXi (UUHIU i IV 1 1 v

1___ . idvz,' ^Λ 1 ' l\l nie oznaczają dodatkowe wiązanie, R łącznie z κ mogą także oznaczać grupę 1,4-butadienylenową,

Rⁿ oznacza C^-alkil, który może być podstawiony w pozycji ω przez jedną lub dwie grupy fenylowe lub pirydynylowe, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez grupę hydroksy lub metoksy, fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, etoksy, trifluorometyl, hydroksy lub grupę cyjanową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub

190 180 fenyl podstawiony przez grupę metyloenodioksy, 2-pirydynyl lub 4-pirydynyl, grupę aminową, benzoiloaminową, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, grupę aminokarbonyloaminową, metyiominokarbonyloaminową, N-(aminokarbonylo)-N-metyloaminową, N^metyloaminokarbonyloŁN-metyloaminową, NŁaminokarbonylobN-(4-fluorsfenylo)ammową, N-fmetyloaminokarbonyloŁN-fenyloaminową, fenyloaminokarbonyloaminową, [N-feny^metyloamino^karbonyloaminową, N-(fenyloaminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-fenyloaminokarbonyloj-N-fenyloaminową, grupę benzoiloaminokarbonyloaminową, N^aminokarbonyloj-N-fenyloaminową lub fenyloaminową ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez grupę aminokarbonyloaminową lub metylosulfonyloaminową, 1,3-dihydrO)4-fenylo-2H-2-oksoimidazol-1-ill 1l3-diCydro-4)(3)tlenylo)-2H-2-oksoimidazol-1 -il, 1,3-diCydrO)5)fenylo-2H-2-oksoimidazol-1 -il, 1,3-diCydro-2(2H)3sksobenzimidazol4 -il, 1 l3.3a.4.5,6.7.7aiυkΐahyyiΌ-2(2H)-o0so0enz,irI^idazol-1)il, 1H-indol-3)il, 2,4(1 H,3H)-dioksochinazolinG-yl, 1 l3-dihydro-2(2H))Sksoimidazo[4l5-b]pirydyn-3-yl, 1,3(2H)-diokso-1H)izoindol-2-yl, 1 H-benzimidazol-bil, 3l4)diCydro-2(1 HO-oksochinazolinG-y!, 3,4-dłi hydro-2 ( 1 II)-oksochiliasoiinl- -yl, 2(3H))Oksobenzoksazol-3)yl, ł,3-dilyiro-2(211)-oksoimida.z.o-[4,5)d]pilymidyo)3-yl, 2,3,4l5) )tetrahydrs)2(1 H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-yl, 3.4-dihydro-2( 1 H)-oksopi-ddo [2,3-d]pumidyyn-S-yl, 2(1H)-oksocClnolln-3)yl, 3l4)dlhydro-2(1H)-oksochlnolm)3)yl, 2(1H)-oksochinoksalin3-yl, 3,4,43,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(1H)-oksschlnazolm)3-yl, ł,1)dloksydO)3(4H))Okso-1l2,4-benzotiadiazynU-yl, 2l4(1H,3H)-dioksotleno[3l4-d]pirymidyn-3-yll 3l4)diicydro-2(1I I)-oksotieoo)[-,4-d)piryInidyn-3-yl, 3,4-dihydro-2(1 H)-oksotieno[3,2-d]pi y π©1-·ί--3-y,, 2,4-diΗυ-Ιιό-5-ie^nyl)-(3H)3skso4,2,4-triazol-2)yl, ł,3-diCydro-5-metylo-4-fenyt-2(2[1)-oksoimidazol-ł)ill 2,5-diokso-4) -fenyl(^^ii^^(^i^i^i^^i^^1 -yl, 2,5-dloksO)4-(fenylometylo)-imic&solidin-1 -yl, 3,4-diCydro-2l2)dioksydo-2,1l3-belnzotiadiazyn-3-yl, ł,3)dlhydro-4-(4-bifenylil)-2(2H)-oksoimidazol-1-ll, 1,3-dihydro-4-(2-naf-yl)-2(2H)-oks^oimidazol-1-ill 1,3-dlhydrc-4l5-dlfenylo-2(2H)-oksolmldazol-1)ll, 1,3ldiCydrls-2(2I1)-lcksoilπidaz()(4l5)C]cCinolin)3--d, 4)fenyl-2(lH)-oksoplrymldyn-1)yl, 4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochmazolin-3-yl]-1 -pipeiydynyL 3,4-dihydro-2( 1 H-s)lssopilydo 134-dlpitymidynG-yl, 3,4-dihydro-2[1H]-oksopiiydo[4,3-d]pirymidyn-3-yl lub 2,3-dihydro-4(łH)-oksochinazolln)3-yl, w których wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być podstawione przy jednym z atomów azotu przez metoksykarbonylometyl i/lub wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być mono-, di- lub tripodstawione w szkielecie węglowym i/lub na grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksyl, grupę hydroksylową, grupę aminową, nitrową, fenyl, fenylometyl, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyll hydroksyetyloamlnokarbcnyl, (4)morfolinylo)karbcnyll (ł-pipelydynylo)-karbonyl lub (4-metylo-ł-plperazynylo)grupy karbonyl, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne lub tripodstawione przez dwa atomy bromu i jedną grupę aminową, lub, pod warunkiem, ze Y¹ oznacza atom węgla, RN łącznie z R⁵ włączając w to Y¹ mgąą aak^ze oznaczać karbonyl lub nasycony lub mononienasycony ρί^-ίο- lub seeśi^iocł^^ioomyy 1.3-diazaCeterocyall który może zawierać karbonyl w pierścieniu sąsiadującym z atomem azotu, może być podstawiony przez fenyl przy jednym z atomów azotu i, jeśli jest on nienasycony, może także być bencoskondensowaoy przy wiązaniu podwójnym,

X oznacza atom tlenu lub 2 atomy wodoru,

Z oznacza grupę metylenową lub -NR^, w której R1 oznacza atom wodoru lub metyl,

R11 oznacza atom wodoru, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub metyl, n oznacza liczbę 1 i m oznacza liczbę 0, lub o oznacza liczbę 0 i m oznacza liczbę 1,

R² oznacza fenyl, 1-naftyl, 2-naftyL L2.34-Letral^ydrυ-1)Oaftyl, 1H-lodol)3-il, ł-metylołH-iodoi)3)il, i-(1,ł)dlmetyloetoksykarbooylo)-łH-indol)3-lll 2)tienyl, 3-tieoyll tiazolil lub alkilotiacslil posiadający 1 do 3 atomów węgla w grupie alkilowej, pirydynyl lub cCloollnyl, w którym wymienione powyżej fenyl i naftyl mogą być lub di- podstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez rozgałęzione lub merozgałęclone grupy Cn; alkilowe, grupy C1-3 alkoksylowe, winyl, allil, trifluorometyll metylosulfonyloksy, 2-(dimetyloamino) etoksy, CydlΌksy, grupę cyjanową, nitrową lub aminową, przez tetrazolil, fenyl, pirydynyl, tiazoiil lub furyl i podstawniki mogą być identyczne lub różne i odrzuca się dwukrotne podstawienie pięcioma ostatnimi wymienionymi podstawnikami, lub tripodstawione dwoma

190 180 atomami bromu oraz przez którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy, jedna grupa amino, jeden Ci^-aUdl, jeden C 1.3-alkoksyl lub tripodstawione przez dwa C1-3-alkile, lub którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy lub jeden Ci.--aikoksyl lub tripodstawione przez dwa atomy fluoru i jedną grupę trifluorometylową,

A oznacza wiąnenie lub dwuwartościową grupę o wzorze

(przyłączoną do grupy -NR-R- o wzorze (I) poprzez karbonyl) w którym

R⁸ oznacza atom wodoru lub metyl i

R⁹ oznacza atom wodoru lub nierozgałęziony Ci-4-allkil, które mogą być podstawione w pozycji co przez grupę aminową, metyloaminową, dimetyloaminową lub aminoiminometyloaminową, przy czym w wymienionych powyżej podstawnikach atom wodoru związany z atomem azotu może być zastąpiony przez tert-butyloksykarbonyl,

R- oznacza atom wodoru, lub

C 1-4-allil ewentualnie podstawiony w pozycji co przez grupę aminową, metyloaminową, dimetyloaminową, 4-(l-piperydynyl)-l-piperydynyl lub 4-metylo-piperazyn-1-yl,

RH oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl, lub R- i R- łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę o wzorze ogólnym

Rl2

N (CH^

RlO

CR13R14 (IV) w którym

Y oznacza atom węgla lub jeśli R onheczα wolną parę elektronów, Y może także oznaczać atom azotu, r oznacza liczbę 1, q oznacza liczbę 1,

R‘⁰ oznacza atom wodoru, C^-alkil, grupę di (Cm-aikilo) aminową, amino- C^-alkil, Cn3-elkiloamino- C1.3-alkil, d1(Cll3-alkilo) amino- Cn3-alkil, grupę fenyloaminokarbonyloaminową, Cn3-alkoksykαrbonyl, elkoksykerbohylometyl, karboksymetyl lub karboksy lub cykloalkil o 4 (5) do 7 atomach węgla w pierścieniu, benzoli, pirydynylokarbonyl, fenyl, pirydynyl lub diazynyl, z których każdy może być podstawiony w szkielecie węglowym przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez acetyl, metyl, etyl lub metoksy, l,3-dihydro-2-okdo-2H-imidazolil związany poprzez atom azotu, który może być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny przy wiązaniu podwójnym, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl, 4-2dimetyloamino)-1-piperydynyl, 4-piperyaynyl lub 4-morfolinyl, w którym atom azotu 4-p1peryayhylu może być podstawiony przez Cn3-alk1lokarbonyl lub ^.^0, lub przez benzoil, metylosulfonyl, 3karboksyproρ1ohyl, cyklopropylmetyl, Cn3-αlkokdykarbohylometylo lub karboksymetyl lub tertbutylokdykerbonyl, lub mogą oznaczać heksahydro-1Hl1-azepmyl, 8-metylOl8-eneb1cyklo[3,:2,^oktU-yl, 4-(Cn3lαlk1lo)-1-p1perazynyl, heksahydro-4-alkilo-1H-1,4-diazepin-1lyl, 1-(^.3-alkilo)-4-piperydynylokarbonyl lub 4-(Cn3-alkilo)-n-ρ1peranynylokarbonyl, lub

190 180

R10 łącznie z R12 i y3 oznacza cykloalifatyoany pierścień, w którym grupa metylenowa może być zastąpiona przez -NH- lub -N(CH3)-,

R12 oznacza atom wodoru, C 1-2-alkif który może być podstawiony w pozycji co przez 1 lpiroiidynyl, 1-piperydynyl lub 4-metyk--1-piperazynyl, metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl lub grupę cyjanową, wolną parę elektronów jeśli γ3 oznacza atom azotu, i

R¹³ i R¹⁴ jednocześnie oznaczają atom wodoru lub, pod warunkiem, że γ3 oznacza atom węgla, R ² łącznie z R i mogą także oznaczać dodatkowe wiązanie węgiel-węgiel i R¹⁰ łącznie z R ³ i obejmującym je wiązaniem podwójnym oznacza grupę indolową skondensowaną poprzez pierścień 5-członowy, pod warunkiem, że

A me oznacza wiązania,

R oznacza nierozgałęziony Cl.--nikii podstawiony w pozycji co, przez grupę arylzwą wybraną spośród takich jak fenyl, 1-naftyl oraz 2-naftyl, przy czym wymienione grupy αrylol we mogą być ewentualnie podstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, metoksy, amino lub acetyloamino,

X oznacza atom tlenu,

Z oznacza grupę -NR-, w której R1 oznacza grupę metylową, m jest równe 0, ni estrówne 1,

R² oznacza grupę aromatyczną wybraną spośród takich jak fenyl, 1-naftyl i 2-naftyl. przy czym wymienione grupy aromatyczne mogą być ewentualnie mono, di lub tripodstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez rozgałęziony lub nierozgałęziony Cl-4-nikii. C 1-3-αlkoksyi. trifluorometyl. hydroksy, nitro, amino lub cyjano, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, r3 oznacza C1-4-alkil podstawiony w pozycji co przez grupę aminową,

R⁴ oraz R^h oznaczają atomy wodoru, ich tautomery, diasterezizomery, enancjomery, ich mieszaniny i sole.

Korzystnie, zawarty w związkach według wynalazku fragment struktury aminokwasu o wzorze

posiada konfigurację D- lub (R) i jest w konfiguracji L- lub (S) z punktu widzenia fragmentu struktury aminokwasu o wzorze

R9 d8 t ιπ λ

1\

190 180 który może występować w grupie A, lub w którym fragment struktury o wzorze (VI)

ma budowę przestrzenną analogiczną do częściowej struktury o konfiguracji (R) we wzorze (V).

W korzystnym wariancie wykonania, w związkach według wynalazku:

R oznacza nierozgałęziony C1-3-alkil, który jest podstawiony w pozycji co przez grupę fenylową przez grupę fenylową, która może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grnpę metylową lub metoksylową, lub nierozgałęzioną grupę CM-alkiloaminową, która jest podstawiona w pożyć j i co przez grupę fenylową, która może ponadto być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grupę metoksylową, lub grupę o wzorze

w którym p oznacza liczbę 1, o oznacza liczbę 2,

Y1 oznacza atom węgla,

Y² oznacza atom azotu,

R, R i R każde oznacza atom wodoru,

Rⁿ oznacza grupę N-fyminokarbonyloj-N-fenyloaminową lub

1.3- dihydro-4-fenylo-2H-2-oksoimidazol-1 -il,

1.3- dihydrO)5-fenylo-2H)2-oksoimidazol-1-il,

1.3- dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1 -il,

3.4- dihydro-2(1H))Oksotieno[3,4-d]pirytniiyn-3-yl,

3.4- dihydro-2( 1 H)-oksotieno[3,2-d]piyu'iidyn-3 -yl,

H-benzimidazol-1 rik

3.4- dihydro-2( 1 H)-ok-ochtnzzoitn-3-yl,

3.4- dihydro-2(1 H)-oksochinazolin-1 --l,

2,3,4,5-^etrahy<^:^^^12(1H)-okso-1,3-ben:zodiazepin-3-yl,

2(1 H)-oksochinolin)3-yl,

3.4- dihydro-2(1H)-oksochinolin-3-yl,

1.3- dihydro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl,

1,1 -dioksydo-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadi<zdn-2-yl,

3.4- ϋΗνί1ίΌ ·2,2-ϋο1θ3Υ(^Κ^^-2.1,3-benzotiadiazin-3-yl,

2.4- dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1 ^-triazol^-il lub 1,3-dihydro-5-metylo-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-il,

190 180 w którym powyżej wymienione mono i bicykliczne związki heterocykliczne mogą być monopodstawione w szkielecie węglowym i/lub w grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksy lub hydroksyl, lub tripodstawiony przez dwa atomy bromu i jedną grupę amino,

X oznacza atom tlenu lub 2 atomy wodoru,

Z oznacza grupę metylenową lub grupę -NR! w której

R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, Rⁿ oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę lim oznacza liczbę 0 lub n oznacza liczbę 0 i m oznacza liczbę 1, r2 oznacza fenyl, 1lnnftyl. 2-nnftyi. 1H-indol-3-ii. 1-metylo--Hlindol-3lil. 1-(-.-ldimetyloetoksykarbonyio)l3H-indoi-3-ii, 2-tienyl, 3ltienyl. tiazolil lub 4-pirydynyi. w którym powyżej wymienione grupy fenylowa i naftylowa mogą być mono lub dipodstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, metoksy, winyl, anil, trifiuorometyi. hydroksy lub amino i podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub tripodstawiony przez dwa atomy bromu i albo jedną grupę hydroksy, jedną amino, jeden metyl, jeden metoksyl lub jeden metylosulfonyloksyl lub tripodstawiony przez dwa atomy chloru i jedną grupę hydroksylową, lub tripodstawiony przez dwie grupy metylowe i albo jedną hydroksy lub jedną metoksy lub tripodstawiony przez dwa atomy fluoru i jedną grupę tritluorometylową,

A oznacza wiązanie lub dwuwartościową grupę o wzorze

R®

AAA (III), (związaną z grupą -NR^ o wzorze (I) poprzez grupę karbonylową) w którym R8 oznacza atom wodoru lub metyl i

R⁹ oznacza atom wodoru lub nierzagnłęziony ^.4-^^, which może być podstawiony w pozycji co przez grupę amino, metyloamino, dimetyloamino lub nminoiminometyloamino,

R^rzznaczn atom wodoru lub

CL4lnlkii ewentualnie podstawień w pozycji co przez grupę amino, metyloamino lub dimetyloamino, r4 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, lub r3 i r4 razem z włączonym atomem azotu oznaczają grupę o wzorze ogólnym

Yl (IV),

CR¹³R’⁴ w którym γ3 oznacza atom węgla lub, jeżeli R1² oznacza wolną parę elektronów, Y 3 może także oanaoanć atom azotu, r oznacza liczbę 1, q oznacza liczbę 1,

R10 oznacza a CL3-alkii. który może być podstawiony w pozycji co przez grupę dialkiioaminową zawierającą 1 do 3 atomów węgla w każdym rodniku nikiiowym, lub fenyl, pirydynyl lub diazynyl, każdy z nich może być podstawiony w szkielecie węglowym przez grupę metylo lub metoksy, ^^joirolidynyl, 1-piperydynyl, 4-(dimetyloamino)-1lpiperydynyi lub 4lpiperyl dynyl, w którym atom azotu 4-piperydynyiu może być podstawiony przez alkil zawierający

190 180 i do 6 atomów węgla lub przez cyklopropylometyl, lub mogą oznaczać hekdahydro-1H-1-enep1nyl lub 4-metylo-1-p1perαnynyl,

R12 stanowi atom wodoru, lub wolna para elektronów, jeżeli Y 3 oznacza atom azotu, i

R13 i R^m każde oznacza atom wodoru, pod warunkiem, ze

A nie może oznacza wiązania, gdy

R oznacza nierozgełęniony C^-alkil, który jest podstawiony w pożyć j i co przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grupę metoksylową,

X oznacza atom tlenu,

Z oznacza grupa -NR-, w którym R‘ oznacza metyl, m oznacza liczbę 0, n oznacza liczbę 1, r2 oznacza aromatyczną grupę wybraną spośród takich jak fenyl, 1 -naftyl i 2-haftyl, przy czym ta aromatyczna grupa ewentualnie może być mono-, di- lub tripodstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, metoksy, trifluorometyl, hydroksy lub amino i podstawniki mogą być identyczne lub różne,

R3 oznacza C^-alkil podstawiony w pozycji co przez grupę aminową, i

R4 i R¹1 oznaczają atomy wodoru, ich tautomery, diadtereomery, enancjomery i sole

Szczególnie korzystne modyfikowane aminokwasy według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej następujące związki (A) 1-[N²-[3,5-dibromo-N-[[4-23,4-aiCydro-:2(1l·I)-okdocC1nanolih-3-yloj-1-piperyaynylo]-karbonylo] -D-tyrozylo] -1 -lizylo] -4l(4-pirydynylo)-piperanyhα, (B) l-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4((2,3,4,5-tetraCyaro-2(nH)-okso-1,3-benzoaienepin-3-ylo)l -1-piperydynylo]karbonylo]-D-fehyloalanylo]-4l(1-piperydynylo)lpiperydyna, (C) l-[Ń2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2CLH)-oksochihazolin-3-ylo)-1 -piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-1-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperαzyhα, (D) 1-[N -[4-ammo-3,5-dibIΌmo-N-[[4-(3,4-dihyaro-2CL31)-okdOcClnenolm-3-ylo)-l-piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -1 -lizylo] ^-U-pirydynyloj-piperydyna, (E) 1-[N -[3,5-dibromo-N-l[4-(l,3laiCydro-4-fenyło-2(2H)-oksoimidezol-l-ilo)-1-p1perydynylo] karbonylo] -D-tyronylo] -1 -lizylo] -4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(n,3-dihycaΌ-4-fenyło-2(2H)-oksoimidazol-n-ilo)-1-piperydyhylo] karbonylo]-D-fenyloαlahylo]-i-lizylo]-4-24-piryayhylo)-piperezyna, (G) 1-[3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4lalCyaro-2( 1 H)^lksotieho[3,4-d | -pirymidyn-3 -ylo)-1 -piperydynylo] karbonylo]-D-tyronylo]-4-( 1 -pipery-dynylo)-piperydyna, (H) 1-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-aiCydro-5-fenyło-3(3]H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1 -piperydynylo]kerbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(i-metylOl4-piperydynylo)-piperydyna, (I) 1-[4-amino-3,5-aibromo-N-[[4-(2,4-diCydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-trienol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanyl]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (K) 1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-(2,4-diCyaro-5 -fehylo-3 (3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1 -piperydynylo]kerbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4·laihydro-2(1H)-oksotierιo[3,2-d]pirymidyn-3-ylo)-1lpiperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalαnylo]-4-(1-piperydynylo)-piperyaynα, (M) 1 -[4-elnillO-3,5ld.ibromo-N-l[4-[ 1,3-dihyclro-4-[3-((rifuorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1 -ilo] -1 -piperydyn-ylo] karbonylo]-D-fenyloelenylo]-4-( n-etylol4-piperydyhylo)-piperydynα, (N) 1- [N- [[4-( 1,3-dlhyaro-4-[3-(trifluorometylo)-fenylo] -2(2H)-okdoimidezol-1 -ilo)-1 -piperydynylo]karbonylo]-3-(4-p1rydynylo)-D,L-alenylo]-4-(4-pirydynylo)-piperαzyna, (O) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-diCydro-2(1H)-oksoohinanol1n-3lylo]-1-p1perydynyloJkarbonylo]-D-fenyłoalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (P) 1-[4-mnmo-3,5-dlbromo-’N-[[4-[3,4-diCydro-2(nH)-okdochinαnolm-3-yloJ-1-piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-(1 -cyklopropylometylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (Q) 1- [N- [ [ 4-(3.4~diCydro-2( 1H)-oks-ohinenolin-3-ylo)-1 -pipeIydynyO.)] karbonylo] -3-(2-metylo-4uiezolilo)-D,L-elehylo|-4-(4-piiIydlyn^łlo)-piperanyhe, (R) n-[N-[[4-[3,4-diCydro-2CLH)-okdocCinenolin-3-ylo]-n-piperydynylo]kerbonylo]-3letel nylo-D,L-fenyloalehylo]-4-(hekdahydro-3-H-1-anepinylo) -piperydyna, (S) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihyaro-2(1H)-oksocCirlenolin-3 -ylo)-n-pipeIy dynylo] -2- |(4-hydroksy-3,5 -dimetylofenylo)metylo] -1,4-dioksobutylo] -4-( 1 -piperydynylo)-piperydyna,

190 180 (T) 1-[N ([N([4-(4(fluorofeNylo)-1-oksobutylo]-3,5-dibromo-D(tyrozylo](1(lizylo](4((4( (pirydyNylo-(piperazyna, (U) 1-[4-amino-3,5-dibromO(N-[[4([N-(aminokarboNylo)(N-fenyloamiNo]-1-piperydynylo]karbszylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydyzylo)-plpeI·ydyNo, (V) 4-am ino-3.ń-d iOroππc-i\'r-[[4--1,3-dihydro-2(hH)-oks2benziirobazoi-1 Ho)- o -pipei'y'dγNylo]karbonylo]-N-meaylo-N-[3-(4(metylo-1-plperozynylo)propylo](D-feNyloalaNinamld, (W) 1-[4-ίonino-3,5-dibromO(N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)(OkrochinozoliZ(3-ylo)-1-piperydy( Nylo]karbszylo]-D-fenylooloNylo]-4-(5(methoksy(4-pirymidyNylo)-piperazyna, (X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N([[4-( 1,1 (disksydo-3(4H)-okso-L2,4-bezostiadioolN-2-ylo)( (1(piperydynylo]karbonylo]-D-fenylooloNylo]-4((1(plperydyNylo)-plperydyno, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibr(-mo-N-[[4([2CLH)-oksochinolin-3-ylo](1-plpei·ydyzylo]korbO( Nylo]-D(fanyloolonylo]-4-(1-piperydynylo)-pipeiydyna, (Z) 1-[4-^onizo-3,5-dibromo-N([[4-[3,4-dihydiΌ-2CLH)-oksociώoosoiin-3(ylo]-1-plρei·ydynylo]k<a:bony-ki-D-fenzlkolanyloi-4-[3-(dimetyloamino)prσpylo](piperozyNa,

- (AA) 1 -[4(OminO(3,5-dibromO(N- [[4-[3,4(dihydr(--2CLb-(Oksochizaooliz-3-ylo]( 1 (piperydynyl] korbsnylo](D-fenyloalanylo]-4((4(metylO(1-piperaoyNylo)-plper·ydyza, (AB) 1-[4-^onino-3,5-dibri-mo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)(OkrochinaooliZ(3-ylo]-1(piperydynylo] karbsnylo]-D-fenyloolanylo]-4-[(1-methylO(4-plpei·ydyNylo)korboNylo]-piperozyNO, (AC) 1 ([4(Onzl¾i-3,5(dibroms)-N-[[4-[3\4-dihydro--2(1bI)-okri)chizozoliZ(3(yki]-1-plperydy( nylo] korbonylo]-D-fenyloalaNylo](4-[(1-metylO(4(plperooyNylo)korboNylo]-piperazyNa, (AD) 1 ([4(ammo-3,5-dibromo-N-[[4(y3,4-dihydro-2(1]b)-okrochiNooolin-3(ylo)-1 nylo]korbsnylo] (D(fenyloaloNylo] -4- [4- [4-(dimetylsomiNo)butylo] fenylo] -piperazyna, (AE) 1 - [4(Omizo-3,5 -dibromo-N^ [4((3,4-dlhydro-2( 1 H)-okrochiNOoolin(3 -ylo)-1 -piparydy( nylo]karbonylo](D-fenyloaloNylo]-4-[4-(dlmatylsamlno)(1-piperydyNyloLpiperydyza, (AF) 1-[\2-[[4-(l,3-dihydro-4-iezylO(2(2b)-oksoimidoool-1(ilo--1(piperydyzγlo]korbonylo] -N1 (metylO(D(tryptylo] -4((4(metylo-1 (piperooynylo)-piperydyno, (AG) 1-[N2([|4(('d3(dihydro-4-iaNylo-2(2b)-oksoimidoool-1-ilυ--1-piperγdyzyyo]korbO( nylo] -N¹ -(1,1 (dimetyloetokrykarboNylo)-D-'lryptyls] -4-( 1 -metylO(4-piperydynylo)-plperydyNO, (AH) (R, S)-1 - [4- [4-(3,4-dlhydro-2CLH--okrschmazolin-3 -ylo)-1 -piperydyzylo] -2- [(3,5 dibromO(4(matylofaNylo)matylo] -3,4-diokro-bυtylo] -4-(4(metylo-1 -plperazyNylo)(plperydyNo, (AI) (R,S)- 1([4-[4-(3,4-dihydro-2( 1H)-oksocllin^ooolin-3-ylo)-1 -pipeiydynylo]-2-[(3,5(dibrO( mo-4-metoksyfezylo)metyło] 1,4-dioksobutylo] -4-( 1 -metylo-4-piparydynylo)(plperydyna, (AK) (R,S)-1 -[4-[4((3,4(dlhydro-2( 1 H)-sksochinazolin-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2^(3,4dibromofenylo)metylo]-1,4-dloksobutylo]-4-(4(metylo-1-piperaoyNylo)-piperydyno, (AL) 1-[N2-[N-[[[2-(3-metoks-fezγlo)a‘tylo] amino] karbonylo] -3, 5-dilvorzo-D-tYrozy'lo] -1-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperaoyNo, (AM) 1 [[2((2--metokryieNylo-etγlo]omizo]karbonylo](3,5(dibromo-D(tyrszylo]-1 -orglzylo](4((4(pirydynylo)(plperozyna, (aN) 1-[N2([N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)(Oksobenzimidazol-1-ilo)-1(plperydynylo]korbO( nylo]-3,5-dibroms-D-tyrooylo]-1-lizylo](4((4(pirydynylo)(piperaoyNa, (AO) 3 A-dibromo-NLj [4-(1,3(dihγdro-2(2Ib)-oSk;obenziinkdo)ok 1 -ilo)-1 (plpe:iydynylo]korbonylo](N,N(dietylO(D-tyrooyNamld, (AP) 3,5-dibromO(N-[[4((1,3(dlhydro-2(2Ib)-o-κobeIN:imid£ozol-1 -ilo)-1 (plparydynylo]korbO( Nylo]-N-[(4-(dimetyloomiNo)butylo]-D-tyIΌoynomld, (AQ) 1-[4-amizo-3,5-dibIΌmo-N-[[4-(ld3-dihydr<s-6(hydroksy-2(2H)-okrobenoimidaool-1 -ilo)-1-piperydyNylo] karbonylo] -D(feNyloolanylo] -4-( 1-piperydyNylo)-plperydyno, (AR) 1-[N-[4-amino-3,5-dibIΌmo-N-(;[4^(1,3-dihydIΌ-2(2H)-okrobezzimidazol-1(ilo)-1(pipeI-dyzylo]koIbozyίu]-D(iazyloalazyΊs]-N6,N.^-6(dimetylo-1-lizγio]-4-(4-p)iiydγzylυ-(pipeiΌO.YZo, (AS) 1-[N2([4-amino-3,5-dibromO(N([[4-(3,4-dihydro-2(1H)(OksochiNazoliz-3-ylo)-1(

-piperydyzylo] karbonylo] -D-feNyloalanylo] ΜΙ-οΙυ-Ιο- 1(lioylo] (4((4(pirydyzylo)(piparao.γzo, (AT) (R,S)-1 ([2-(4-anzzo-3.5-dibIΌnlobezoidlo--4-[M-P^-dihydro^ 1 H)-oksochlNoooliN(3 (ylo--1-plperydynylo]-4-oksobutylo]-4-(1-plperldynylo)(piparydyNO, (Au) 1([4-aImzo-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydrci-2,2-dioksydo-2,1,3-beNootiodlazln-3( (ylo)-1 -piperydynylo] karbonylo] - D-fezyloalanyls] -4-( 1 -plperydynylo)(piρeiydyno,

190 180 (AV) 1-[4-αminO)3,5)dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidαzo[4,5-c]chinolin-3) -ylo]-1-piperydynylo] karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-d-piperydynylo)karbonylo]-piperydynal i (AW) (R,S)- 1 - [ [A-^A-dih—dro^ -fenylo-3 (3H)-oksotriazol-2-ilo)-1 -piperydyny] o] -2-[[3)(trifluoromeihyDfenylo]Iuetylo]-1,4)dioksobutylo]-4-(1-metylo-4)pipeIydyn—lo)-piperydyna;

ich tautomery, diastereomery, enancjomery, ich mieszaniny i sole.

Jeszcze bardziej korzystne modyfikowane aminokwasy według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej następujące związki (A) 1-[N -[3,5-dibromo-N-[[4-(3l4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo] -1 -lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna i (B) 1-[4-uuino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4l5-tetrahydro-2(1H))Okso-1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1)pipeiydynylo]kαrbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydynαl ich tautomery, diastereomery, enancjomery i sole.

Innym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, w której substancją aktywną są modyfikowane aminokwasy według wynalazku.

W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie modyfikowanych aminokwasów według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu niezależnych od insuliny cukrzyc, chorób sercowo-naczyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.

Związki o wzorze ogólnym I wytwarza się sposobami, których zasada jest znana, szczególnie wykorzystując metody pochodzące z chemii peptydów (porównaj np. monografia Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2). Jako grupy zabezpieczające grupę aminową można stosować grupy opisane w monografii Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1, spośród których korzystne sąuretanowe grupy zabezpieczające takie jak fluorenylometoksykarbonyl, fenylometoksykarbonyl lub tert-butyloksykarbonyl. Jakiekolwiek grupy funkcyjne występujące w grupach R² i/lub A w związkach o wzorze ogólnym I lub w ich prekursorach są dodatkowo zabezpieczane odpowiednimi grupami ochronnymi w celu uniknięcia reakcji ubocznych (porównaj np.: G.B. Fields i in., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161 (1990); T.W. Greene, Protective Groups in Organie Synthesis). Przykładami tego rodzaju aminokwasów zabezpieczonych w łańcuchu bocznym są, w szczególności, ArglN/Ąk Arg(Mtr), Arg (di-Z), Arg (Pmc), Lys (Boc), Lys (Z), Org. (Boc), Org (Z), Lys(Cl-Z), które są dostępne na rynku, ewentualnie w formie pewnych pochodnych. Szczególną uwagę należy zwrócić na to aby zapewnić tzw. ortogonalne kombinacje grup zabezpieczających do zabezpieczenia grup a-aminowej i aminowej w łańcuchu bocznym, np.:

Zabezpieczenie azotu N w łańcuchu bocznym	N° - zabezpieczenie
p-Toluenesulfonyl	F enylometoksykarbonyl tert-Butyloksykarbonyl
F enylometoksykarbonyl	(4-Metoks—fylo)metoksykarbonyl tert-Butoksykarbonyl Adamantyloksykarbonyl Bifenyliloizopropyloksykarbonyl Izonikotynoiloksykarbonyl o-Nitrofenylosulfenyl Formyl
tert-Butyloksykarbonyl	F—uoIkro- A. W* W X AJ X p-Toluenesulfonyl o-Nitrofenylosulfenyl Bifenyloizopropyloksykarbonyl 9-Fluoren—lmetoks—karbonyl
Acetyl, Trifluoroacetyl, Formyl, (2-Chlorofenylo) metoksykarbonyl, (4-Chlotofenylo)-metoksykarbon—L 4-Nitrofenylo)detoksykarbonyl, Ftaloil	tert-Butyloksykarbonyl

190 180

Zamiast zabe/piec/deid grupy aminowej w łańcuchu boc/nnm można także stosować aminokwasy lub ich pochodne, które mdjąprekursorowe grupy funkcyjne i w szczególności są podstawione przez grupę nitrową lub cyjanową w' łańcuchu bocznym, takie jak 5-cyjdeoeorwalina.

Podstawowe grupy funkcyjne w łańcuchach bocznych aminokwasów, które nie są dostępne na rynku i które charakteryzuje np. występowanie grup (dmieoimieometylowhch), mogą być /dbe/pieczdne takimi samymi sposobami jakie stosuje się do /dbezpiec/ania łańcuchów bocznych argininh i jej pochodnych (porównaj także M. Boddes/ky, „Peptide Chemistry”, Springer-Yerldg, 1988, p. 94-97); grupami zabezpieczającymi szczególnie odpowiednimi dla grup (amieoiminometylowhch) są p-tolueeosulfonhl, mezythleeosulfonyl-(Mts), metoksntrimeth-ofenylosulfoeyl-(Mtr), 2,2,5,7,8-pentdmethlochromdn-6-sulfonyl-(Pmc), pentachlorofeeoksykarboenl i grupa nitrowa.

Faktycznie do sprzęgania stosuje się metody znane z chemii peptydów (patrz monografia Houben-Wenl, np. Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2). Korzystne jest zastosowanie karbodiimidów takich jak drcykloheksnlokarbodiimid (DCC), dii/opropylkdrbodiimid (DIC) lub etylo-(3-dimetnlodmieo-propylo)-kdrbodiimid, heksafluorofosforan O-CLHbenzotrid/ol-1-ilo)-N,N-Ń',Ń'-tetrdmety-ouroniowh (HBTU) lub tetrafluoroboran (TBTU) lub heksaf-usrofosforan 1H-benzotria/ol-1-rloksy-tris-(dimetyloammo)-fosfoeiowh (BOP). Dodawanie 1 -^^n<Jr‘rksybee:/otriazokl (HOBt) lub 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-ben/otria(HOObt) dodatkowo zmniejsza racemizację, jeśli to pożądane, lub zwiększa szybkość reakcji. Reakcje sprzęgania przeprowadza się na ogół w róweomolowhch ilościach składników reakcji sprzęgania i stosuje się ro/puszc/alniki takie jak dichlorometan, lelrahy''diOfuran, acetonitrhl, dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMA), N-metylopirolidon (NMP) lub ich mies/dninh i temperatury pomiędzy -30 i +30°C, korzystnie pomiędzy -20 i +20°C Jeśli to konieczne, stosuje się korzystnie N-ethlodiizopropylodminę (DIEA) jako dodatkową, pomocniczą zasadę (zasada Huniga).

Jako inny sposób sprzęgania w syntezie związków o wzorze ogólnym I stosowano tak zwaną „metodę bezwodnikową” (porównaj także M. Boddnk/ky, „Peptide Chemistry”, Springer-Yerldg 1988, p. 58-59; M. Boddnszky, „Principles of Peptide Synthesis”, Springer-Yerlag 1984, p. 21-27). Korzystna jest „metoda mieszanego bezwodnika”, w wariancie /godeie z Vdughdnem (j.R. Yaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), w którym mieszdeh bezwodnik otrzymuje się ze sprzęganego ewentualnie Ń”-chronionego α-aminokwasu i izobutylu, stosując chloromrówczan izobutylu w obecności zasady takiej jak 4-metylomorfolina lub 4-etylomorfo-iea. Otrzymywanie takiego mieszanego bezwodnika i sprzęganie z aminami prowadzi się w jedeonaczhniownm procesie z użyciem wymienionych powyżej rozpuszc/dlników w temperaturach pomiędzy -20 i +20°C, korzystnie pomiędzy 0 i +20°C.

Dowolne grupy /dbezpiecząjące występujące w łańcuchach bocznych częściowych struktur α-aminokwasu rozrywa się na końcu syetezh, po wytworzeniu N-1 C-końcowo podstawionej pochodnej aminokwasu, stosując odpowiednie reagenty, które są także znane co do zasady działania z literatury, w szczególności arylsu-foehlowe i hetarhlsulfonhlowe grupy zdbezpiec/ające usuwa się korzystnie metodą acydoli/h, tj. działaniem mocnych kwasowi, kor/ysteie kwasem trif-uorooctownm; nitrowe i arylometokshkdrbonylowe grupy /abe/pieczdjące rozrywa się korzystnie metodą hhdrogenolizy, np. stosując wodór w obecności czerni palladowej i lodowatego kwasu octowego jako ro/pus/c/alnrkd. Jeśli substrat zawiera grupy funkcyjne wrażliwe na hhdrogeeolizę, np. atomy chlorowca takie jak chlor, brom lub jod, grupę fennlometanolową lub heterodrnlometdnolową lub pewne inne wiązanie bee/yl-heterodtsm, szczególnie wiązanie bee/hl-tlen, to grupę nitrową może także rozerwać nrehydrogeeolitnc/nie, np. stosując jako reagent cynk/2N kwas tπf-uorooctowh (porównaj także A. Turan, A. Patthy i S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, Tom. 85 (3), 327-332 [1975]; C.A. 83, 206526n [1975]), stosując chlorek cyny (II) w 60% wodnym roztworze kwasu mrówkowego (patrz także: sUnSTAR KK, JA-A-3271-299), stosując cynk w obecności kwasu octowego (porównaj także: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pa-lde/d i M. Berti, J. Antibiot. 42 (12), 1800-1816 (1989)) lub nadmiar wodnego 20% roztworu chlorku tytanu (III) w wodnym metanolu i w obecności wodnego roztworu octanu amonowego jako buforu w temperaturze 24°C (patrz także: R.M. Freidinger, R. Hirschmann i D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25), 4800-4803 [1978]).

190 180

Dowolne prekursorowe grupy funkcyjne, które mogą występować w łańcuchu bocznym cc-aminokwasu można także później przekształcać metodą hydrogenolizy do pożądanych funkcyjnych grup aminowych; grapy nitroalkilowe przechodzą w aminoalkilowe w warunkach dobrze znanych chemikom, podczas gdy grupę cyjanową przekształca się do grupy aminometylowej.

Alternatywnie, nitrylowe grupy funkcyjne można także redukować kompleksami wodorków, które są selektywne w porównaniu do innych krytycznych grup funkcyjnych znajdujących się w cząsteczce, szczególnie grup amidowych (porównaj także: J. Seyden-Peme, „Reductions by the Alumino i Borohydrides in Organiczny Syntbesis”, VCH Publishers Inc., 1991, p. 132ff), np. borowodorkiem sodu w metanolu i w obecności chlorku kobaltu (II), borowodorkiem sodu w tetrahydrofuranie w obecności kwasu trifluorooctowego lub borowodorkiem tetrukisi(n-buty1o)οumoriowym w dichlorometanie; redukcja funkcyjnej grupy nitroa1ifai tycznej do pierwszorzędowej grupy aminowej jest także możliwa z zastosowaniem borowodorku sodu w obecności chlorku cyny (II) lub ucetyloacetoniunu miedzi (II), bez naruszania grupy karboksamidowej występującej w związkach typu I (patrz także: J. Seyden-Perne. ibidem, p. 137ff.).

Następujący sposoby są szczególnie odpowiednie do wytwarzania związków według wynalazku o wzorze ogólnym I:

a) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym

R oznacza nierozgałęziony CM-alkil, który może być podstawiony w pozycji pozycjó-ω przez C4.l0icyk1ou1ki1, przez jedną lub dwie grupy fenylowe, przez 1-nafyl, 2-naftyl lub bifenylil, przez 1.3-d1hydro-2H-2iOksoberzimiduzo1-1-11, 2,4(1 II,3H)idioksochiraz.o1ir-1-γ1, 2,4(1H,-H)i -dloksochinuzo1in---y1. 2,4(1 H.3H)-d1oksotiero[-.4-d|pir^^;midyr-3-yL 3.4-dihy-dri)-2( 1 H)iOksotieroο i[3,4id)pirymidyn-3-y1, 3,4-dihydro-2( 111)-oksotiero[-,4οd]'pir^^;midyri1-yί, 3.40dihydrOi2( 1H)ioksotieno[3.2id]piiymidyni3-y1. 3.4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-1-y1, 3,4idihydroi2(1H)iOksochmuzo1ini1iy1, -,4-dihydro-2(1H)-oksochinazo1in-3-y1. 2(1H)-oksochiro1ini-iy1, 2(1H)iksochinoksa1in-3-y1, 1,1 -dioksydo-3(4H)-okso-1,2.4-berzΛ)tiαdiaz.yi^ο2-yL 1.3idihydrOi2H-2iOksoimiduzopίrydyny1o, 1,2vdihyd.ro-2(2H)-okso1midazo[4.5iC|ch1ro1ilri3-y1, 1,3idihydro-2H-2-oksoimidazo1-1ii1 lub 3,4-dibydro-2(1H)-oksopiiynidynο3iyk w którym każda z tych dwóch ostatnich grup może być mono- lub di-podstawiona w pozycji 4- i/lub 5 lub w pozycji 5- i/lub 6 przez nizsze prostołańcuchowe lub rozgałęzione grupy alkilowe, przez fenyl, bifenylil, pirydynyl, diazynyl, furyl, tienyl, pirolil, ^^sazoH^ 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazo1i1o-1-mety1opiruzo1i1. imidazolil- lub 1-inetγloiln1duzo1il i podstawniki mogą być identyczne lub różne, przez 5-członowy pierścień heterouromutyczny związany z atomem węgla, który zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atom tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy czym atom azotu grupy iminowej może być podstawiony przez alkil, lub przez 6-członowy pierścień heteroaromatyczny związany z atomem węgla, który zawiera jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czym grupa 1,4-butadienylenowa może być przyłączona zarówno do wymienionych powyżej 5-członowych heteroaromatycznych pierścieni monocyklicznych jak i do 6-członowych heteroaromatycznych pierścieni monocyklicznych, w każdym przypadku poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla i tak utworzone bicykliczne pierścienie heteroaromatyczne mogą być także związane poprzez atom węgla grupy 1.'--butadiery1erowej. i przy czym fenyl, naftyl i bifenylil wymienione powyżej dla podstawienia alkilu w pozycjó-ω i ewentualnie także częściowo uwodornione mono- i bicykliczne pierścienie heteroaromatyczne w szkielecie węglowym mogą dodatkowo być mono-, di-lub tripodstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez grupy alkilowe, C3.8icyk1oα1ki1owe. grupę nitrową, alkoksyl, fenyl, fenyloalkoksyl, trifluorometyl, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonyloalkil, karboksy, karboksyalkil, dialkiloaminoalkil, grapę hydroksylową, grapę aminową, ucety1oummową, p-opio^loaminową, benzoli, grupę benzoiloaminową, benzoilometyloaminową, aminokarbonyl, alkilouminokarbony1, dia1ki1ouminokarbony1. 1 ipirohdynylo)karbony1, (1-piperydynylo) karbonyl, (heksuhydro-1Hiazepin-1 -ylojkarbonyl, (4οmety1oο1-piperazyny1o)karbony1. (4imoIfo1iny1o)karbonyl, alkanoik grupę cyjanową, trifluorometoksy, trifluoromety1otio. trifluorometylosulfinyl lub trifluorometylosulfonyh w których podstawniki mogą być identyczne lub różne i wyżej wymieniony benzoil, grupa benzoiloaminową i grupa benzoilometyloaminowa mogą z kolei

190 180 być podstawione w pierścieniu fenylowym przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez ^ΗΙ, triiluorometyl, grupę aminową lub aoetyioawinowa, lub przez grupę o wzorze

w którym

R^, R , R , R-N, Y , o i p mają uprzednio podane znaczenia, ' Y~ oznacza CH-, i

Z oznacza grupę NR -, w której R ma powyżej podane znaczenia: kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym VII,

RCO_zH (VII) w którym, R jest zdefinowane powyżej, poddaje się sprzęganiu ze związkami o wzorze ogólnym VIII,

w którym

R², r3, R⁴ R1 *, A, X, m i n mają uprzednio podane znaczenia, i

Z oznacza grupę NRll, w której R1 ma powyżej podane znaczenia, i, jeśli to konieczne, odsaoaepin się później wszelkie grupy zabezpieczające lub modyfikuje się prekursorawe grupy funkcyjne zgodnie z opisanymi wcześniej metodami.

Sprzęganie prowadzi się stosując metody znane z chemii peptydów i opisane powyżej, szczególnie stosując jako reagenty DCC, DIC, HBTU, TBTU lub BOP lub stosując metodę mieszanego bezwodnika.

b) W celu wylworzemo zwia/zów o wzooze o-ralny-τ'L I, w któtym R ma zmozenia podane w a), Z oznacza grupę NR1 i r1, r2 znaczenia:

związki o wzorze ogólnym IX,

R3, R4,

Ri', A, X, w i n mają uprzednio podane

R-CO-Nu (IX) w którym R ma znaczenie podane w a) i

Nu oznacza grupę opuszczającą, np. atom chlorowca taki jak atom chloru, bromu lub jodu, grupę aikilosulfonyioksy o 1 do 10 atomach węgla w części nikilzwej, fenyiosulfonyiokl sy lub naftylsulfonyloksy ewentualnie wzno-. di- lub tripodstawioną przez atomy chloru lub bromu lub przez grupy metylowe lub nitrowe, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, 1Hlimidαaol---il. 1H-pirαaol--lii ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 grupy metylowe w szkielecie węglowym, -H--,2,4ltriαaoi---ii, 1H-1.2,3-triαzoll--il, 1H--.2.3,43tetrnaoil-lil, winyl, propargil, p-nitrofenyl, 2, 4ldinitrofenyi. trichlorofenyl, pentnohlorofenyi. pentaf luorofenyl, piranyl lub pitydynyl, dlwetyloαwinylooksy. 2(-H)lOksopirydyn---yloksy, 2,5-dioktoplrolldyn--lyloksy, ftnliwidyloksy. -H-benzotriaaoi--liioksy lub grupę azydkową, sprzęga się ze związkami o wzorze ogólnym VIII,

190 180

<νπΐ) w którym r2, r3, r4, r1 ', A, X, m i n uają uprzednio podane znaczenia i

Z oznacza grupę NR.1-, prz— cz—m R1 ma powyżej podane znaczenia, i, jeśli to konieczne, później rozrywa się grupy zabezpieczające lub modyfikuje się prekursorowe grupy funkcyjne opisanymi powyżej metodami.

Reakcję przeprowadza się w warunkach reakcji Schotten-Baumanna lub Einhomal tj. składniki poddaje się reakcji w obecności co najmniej jednego równoważnika pomocniczej zasad— w temperaturach pomiędzy -50°C i +120°C, korzystnie pomiędzy -10°C i +30°C, ewentualnie w obecności rozpuszczalników. Pomocniczymi zasadami, które można stosować są korzystnie wodorotlenek metali alkaliczn—ch i metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek baru, węglany metali alkalicznych, np. węglan sodu, węglan potasu lub węglan cezu, octan metalu alkalicznego, np. octan sodu lub potasu, jak również trzeciorzędowe amin—, np. pirydyna, 2,4,6-trimet—lopiryd—na, chinolina, trietyloamina, N-etylodilzopropyloomina, N)etylodlc—kloheks—loomina, 1,4-diazabi-cyklo[2.2.2 ]oktan lub ll8-iiazabic—klo[5l40]undek-7)en, przy cz—m rozpuszczalniki, które można stosować obejmują, np. di-chlorometan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub ich mieszaniny; jeśli jako pomocnicze zasady stosuje się wodorotlenki metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, węglany lub octany metali alkaliczn—ch to do mieszaniny reakcyjnej można także dodawać wodę jako współrozpuszczalnik.

c) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym

R oznacza nierozgałęzioną grupę Cl.6-olkiloomino'wą ewentualnie podstawiona prz— atomie azotu przez C1-6-alkil lub przez fenylometyl, który może b—ć podstawiony w poz—cp-ω przez C4-lO)C—kloαlkill przez jedna lub dwie grup— fen—lowe, przez 1-naft—l, 2-naftyl- lub bifen—lil, przez hH-indol-S-il, 1,3-dih—dro-2H-2)Oksobenzimiiozol)1-—l, 2,4(1 Hl3H))dioksochinozolin-1-—l, 2,4(1 I i,3H)-dioksochlnaz—lm)3)—l, 2l4(1H,3H)-dioksotieno[3l4)dJpirymidyn-3-yll 3,4-dihydro2(1H))Oksotleno[3l4-d]pirymld^-3)yl, 3,4)iihydro-2(1H))oksotieno[3,4)d]pir—mldyn-1-—ll 3,4-dihydro^ 1 H)-oksotieno[3,2-d]pνrirmlditl)3-yl, 3,4-dih—iro-2( 1 H)-oksotieno[3l2-d]pirymidyn-1 -—l, 3,4-dlhydro-2(1H)-oksochmozolm-1)—ll 3,4)dihydro-2(1H)-oksochmαzolln-3)—ll 2(11H)-oksochinolin)3)—ll 2(dH)-oksochinoksalin-3-—k 1,1-dioks—do-3(4H)-okso-1,2,4)benzotiodiozyn-2-—ll 1,3-dih—drod-O -tienylo)-2H-2)Oksoimid0zol- 1-il, 1 ^-ΙΗ-Ιό--4-fenylo-2 H -2-o k so iiu id axol - 1-il, 1,3)dih—dro-5-feny-o-2H-2-olksoiluidazol-1 -il, 1 l3-dlhγdrυ-2(2H)-oksoimidία'o|4,5-c]-lllnolin-3-—l, 3,4-dih—dro-5-fenyl-2(1H)-oksopirymidyn-3-—l, 3,4)dihydro-6-fenyl-2(1H)-oksoplrymid—n-3)—l- lub 1,3-dihydro-2H-2-oksoimidazo[4,5-b]pilyd—n)3)—ll przez 5-członowy pierścień heteroarouat—czn— związany z atomem węgla, któr— zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atom tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy czym atom azotu grup— iminowej może b—ć podstawiony przez alkil, lub przez 6-członowy pierścień heteroaromatyczn— związan— z atomem węgla i zawierając— 1, 2 lub 3 atouy azotu, przy cz—m grupa 1,4-butadien—lenowa może być przyłączona zarówno do 5-członowych jak i do 6-członowych heteroaromatycznych pierścieni monoc—klicznych w każdym przypadku poprzez dwa sąsiadujące atom— węgla i tak utworzone bi-c—kliczne pierścienie heteroaromatyczne mogą być także związane poprzez atom węgla grup— 1,4-butadienylenowej, przy czym fen—l, naftyl i bifen—lil wymienione powyżej dla podstawienia grupy alkilowej grup alkiloaminowych w pozycji i ewentualnie częściowo uwodornione mono- i bic—kliczne pierścienie heteroaromatyczne w szkielecie węglowym mogą dodatkowo być mono-, di- lub tripodstawione przez atom— fluoru, chloru lub bromu, przez grup— alkilowe, C 3.8-c—kloalkilowe, grupę nitrową, alkoks—l, fen—l, fen—loalkoksyl, trifluoromet—l, olkoks—korbonyl, alkoks—karbonyloalkil, karboksy,

190 180 karboksyα1ki1. dia1ki1oam1noa1ki1. grupę hydroksylową, grupę aminową, acetyloaminową, propionyloaminową, benzoil, grupę berzoi1ouminową, benzo11omety1ouminową, uminokurbony1, alkiloaminokarbonyl, diα1k11oumirokurbony1, (1-piroΠdyry1o)ikarbory1, (1ipiperydyny1o)kurbony1. (heksahydiO-1HiazepiIr-1-y1o)kul'bory1, (4-mety1o-1-piperazyny1o)kurbony1, (4-morfolinylo)karbonyl, alkanoil, grapę cyjanową. iriflLKinmekkiy^-· - irillLoromity^Otik,- iri1^uoromety)osuii'inγ- lub -πΠοοιόmetylosulfonyl, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i wyżej wymieniony benzoil, grupa benzoiloaminową i grupa benzoilometyloaminowa mogą z kolei być dodatkowo podstawione w pierścieniu fenylowym przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez alkil, trifluorometyl, grupę aminową lub acetylaminową, lub przez grupę o wzorze

(Π) w którym

6 7 1· 2

R , R , R , RN, Y , o i p mają uprzednio podane znaczenia, Y oznacza N-atom i Z oznacza grupę Nr¹, w której R¹ ma powyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji aminy o wzorze ogólnym X

R-H (X) w którym

R ma powyżej podane znaczenia, z pochodnymi kwasu węglowego o ogólnym wzorze XI

O

X (XI) w którym

Xi oznacza grupę nukleofilową, korzystnie lHrim1daznlrl-il, 1H-1 ,2,4-triazol-r-il) -richlorometoksy- lub 2,5idioksoip1ro1idyn-1-y1oksyl ze związkami o wzorze ogólnym VIII,

w którym

R², r3, r4, R¹¹, A, X, m i n mają uprzednio podane znaczenia i

Z oznacza grupę NR1, w której R - ma powyżej podane znaczenia, i, jeśli to konieczne, rozrywa się później wszelkie grupy zabezpieczające lub modyfikuje jakiekolwiek krekursoi rowe grupy funkcyjne opisaną uprzednio metodą.

Reakcje dwuetapowe przeprowadza się teoretycznie na ogół w procesie jednonaczyniowym, korzystnie przez poddanie jednego z dwóch składników X lub VIII reakcji z równomo1owz ilością pochodnej kwasu węglowego o wzorze ogólnym XI w odpowiednim rozpuszczalniku w dosyć

190 180 niskiej temperaturze, w pierwszym etapie i następnie dodanie co najmniej róyoomoloyzj ilości innego składnika VIII lub X i zakończenie reakcji w podwyższonej temperaturze. Reakcje z węglanem bis (tricClcrcmztylu) przeprowadza się korzystnie w obecności co najmniej 2 równoważników (w przeliczeniu na węglan bis (trichlorometylu)) trzeciorzędowej zasady, np. trietyloaminy, N-ztylodiiz.opi^opYloamioy, pirydyny, ll5-diazabicγklo|4l3,0)ooO)5-enu, 1,4)dia.cabicyklo[2,2,2]oktanu lub 1,8-diacablcyklo[5,4,0]undzk-7lzou. Przykładami rozpuszczalników, które powinny być bezwodne, są tztraCydrofUaanl dioksan, dimetyloformamid, dimztyloacztamid, N-mztylo-2-plrolldco, 1l3-dimztylO)2-imldacolldyoco lub acetonitryl; jeśli jako składnik karbooyloyy stosuje się węglan bls-(tricClorometylu) korzystne są bezwodne cClorowęglowcdory takie jak dichlorometan, ł,2-dlcCloroetao lub tricClorcetylen. Stosuje się temperatury reakcji pomiędzy -30 i +25°C w pierwszym etapie reakcji, korzystnie pomiędzy -5 i +10°C i pomiędzy +15°C i the temperaturą wrzenia użytego rozpuszczalnika, korzystnie pomiędzy +20°C i +70°C, dla drugiego etapu reakcji (porównaj także: H. A. Staab i W. Rohr, „SyO)theseo mit hztzrocycliscCeo Amido (Accllden)”, Neuere Methodzo der Praparativen Organischzo Chemie, Band V, p. 53-93, Verlag Chemie, WzloCelm/Bzrgstr., 1961; P. Majer i R.S. Raodad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takzda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedroo Lzttzrs 24 (42), 4569-4572 (1983)).

d) W celu \\oZ/worzenis związków z wy-ozy ooólnym I, y którym óaynonyl p-oylązzonγ do grup R i Z oznacza grupę karbooyloyą mocznika, y której karbonyl mocznikowy otoczony jest przynajmniej przez jndną gaupę NH-, i gdzie

R oznacza olzrocgałęziooą grupę Cu.-alkiloaininoyą ewentualnie dodatkowo podstawioną przy atomie azotu przez CL5-alkil lub prcec fenylometyl, który może być podstawiony w pozycji-ω przez C4ll0)Oykloalkill przez jedoą lub dwie grupy fenyloye, przez 1-ο9--1, 2oaftyb lub bifznylil, prczc łH-iodol-3)ill ł,3-diCydro-2H-2-oksobeozimidazol-1--ll 2,4(1H,3H)) -dioksocb^:^^(^^^-1 -yl, 2,4( 1 !k3H)-dioksochioazolin-3-yL 2,4( 1 H,3H))dioksotizoo[3^-^ΐι-πΐdyo-3 -yl, 3,4-dlhydrO)2( 1 H)-oksotizno [3,4)d)pirymidyo)3 -yl, 3,4-dlCydro-2( 1 H)-oksotieno [3,4)d]pirymidyo-ł-yl, -,4-diCydro-2(łH))Oksotlzno[3l2-d]pirymldyn-3-yl, 3,4--Τυυ-γο-2( 1 Iyoksotizoo-[3^-djpirynidyo- -yl, 3,4)dlCydao-2( 1H IyoksooCinazolin-1-yl, 3,4-di^ydro-2( 1 H)-oksocCinacolio-3-yl, 2(1H)-oksoguioolio-3-yl, 2(łH)-cksocClooksaliO)3-yl, ł,1-dioks-'do-3(4ίd)-ok.sι^i-1l2,4-beozotiadϊacyO)2)yll ł,3-dlCydro-4-(3)tlzoylo)-2H-2-oksoimldacsl)ł-ϊl, ł,3-dlCydrO)4-fenylo-2H-2-oksoimldacol- 1-il, 1,3 )dϊCydro-5-fzoylo-2H-2-cksoimldazsl-1 -il, 1,3 -diCydro-2(2H)-cksoimidaco[4,5 )C]cCi) ooliO)3-yl, 3,4-drCydro-5 Τζ'η-Τ2( 1 H)-oksopiiynrid-m-3wT 3,4)diCydrO)6-fzoγΊ-2( 1 H)-oksopirymidyn-3-yl) lub 1,3-dlhydao-2H-2·3oksolmidazo [4,5-b]pirydyo-3-yl, przez 5-człoooyy pierścień heteroaromatyczoy związany z atomem węgla, który zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atom tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy czym atom azotu grupy iminowzj może być podstawiony przez alkil, lub prczc 6 )ccłonoyy pierścień hztzroaromatyccny związany z atomem yęgla i zawierający 1, 2 lub 3 atomy azotu, przy czym gaupa 1.4-butaciienylenowa może być przyłączona zarówno do 5)CzłoooyycC jak 1 do 6-człooo/ycC Cztzroarcmatyccoych pizrścizoi mooocykliccoych w każdym przypadku poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla i tak utworzone bl-cykliccoz pierścienie Cztzroaaomatycznz mogą być także związane pcρaczc atom węgla grupy ł,4-butadiznylznoyzjl przy czym fenyl, oaftyl i bifzoylil wymienione powyżej dla podstawienia grupy alkilowej grup alkiloaminoyych y pozycji^ i ewentualnie częściowo uyodorniooz mono- i bicykliczne pierścienie heteroaromatyczne w szkielecie węglowym mogą dodatkowo być mono-, di- lub tripodstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu, przez grupy alkilowe, C3-8-cykloalkilowz, grupę nitrową alkoksyl, fenyl, feoyloalkoksyl, triiluorometyl, alkcksykarbonyll alkoksykarbonyloalkil, karboksy, karhoksyalkil, dialkiloaminoalkil, grupę hydroksylową, grupę aminową, acztyloamrnową proplonyioammowął benzoli, grupę bzocoiloammową, bznzollomztyloamloowąl amioskarbonyll alkϊloamlookaabcnyl, dialkiloamiookarbooyl, (1)pϊaclidyoylo)karbonyl, (1-pϊpzrydy) nylo)kaabsoyl, (hzksa^^dro-^^-aczplo-1-ylo)kaabonyl, (4-mztylO)1)pipzracyoylo)karbcoyl, (4-mor) folinylojkarbooyl, alkanoil, grupę cyjanową tri-luoromztcksy, trifluoromztylotio, trl-luoromZ) tylosulfinyl- lub triflucromziylosulibnγl, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i yyżej yymizniooy benzoli, grupa bzozoiloaminoyą i gaupa bzocoilomztyloamlnoyą mogą z kolei być dodatkowo podstawione w pierścieniu fzoyloyym przez atom fluoru, chloru

190 180 łub bromu lub przez alkil, trifluorometyl, grupę aminową lub acetyloaminową, lub przez grupę o wzorze

w którym

R⁵, R⁶, R⁶, Rn, y1 o i p mają uprzednio podane znaczenia i Y² oznacza N-atom,

Z oznacza grupę NR i

R1 oznacza atom wodoru lub, pod warunkiem, że, R oznacza hierozgaSęnioną grupę alkiloeminową niepodstawioną przy atomie azotu i ewentualnie podstawiona w pozycji- ω,

R1 może także oznaczać alkil lub fenyloalkil, aminy o wzorze ogólnym X',

R-H (X) ^v w którym R ma powyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu węglowego o wzorze ogólnym XI'

(XI') w którym

X oznacza fenoksy jeśli X oznacza 21H)-1,2,3,4-tetrazol-n-1l, 4-nitrofenoksy jeśli X oznacza 4-nitrofenokdy i atom chloru jeśli Xi oznacza 2,4,5-tr1ohlorofenokdy, i ze związkami o wzorze ogólnym VIII',

w którym

R2, r3, R⁴, R11, X, A, m i n mają uprzednio podane znaczenia i

R1 oznacza atom wodoru lub, pod warunkiem, że R oznacza hierongaSęzioną grupę alkiloaminową niepodstawioną przy atomie azotu i ewentualnie podstawioną w pozycji-ω, R1 może także oznaczać alkil lub fenyloalkil, i jeśli to konieczne, później odszcnepia się grupy

190 180 /abezpieczdjące lub modyfikuje się prekursorowe grupy funkcyjne opisanymi wcześniej metodami.

Reakcje przeprowadza się w zasadzie w dwóch etapach, z wytworzeniem pośrednich metanów, które można wydzielać. Jednakże, reakcje można także prowadzić jak reakcje w jednym edczyeiu. Korzystnie, w pierwszym etapie, jeden z dwóch składników X' lub VIII' poddaje się reakcji w róweomolowhch ilościach z pochodną kwasu węglowego o wzorze sgólnhm XI' w odpowiednim rozpuszczdleiku w niskiej temperaturze, następnie dodaje się co najmniej równomolowe ilości innego składnika VIII' lub X' i reakcję kończy się w podwyższonej temperaturze. Reakcje przeprowadza się korzystnie w bezwodnych ro/pus/czalerkach, takich np. jak tetrahydrofuran, dioksan, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, Ń-metylo-2-pirslidon, 1,3-dimethlo-2-imiddzolidyeoe, acetseitryl lub bezwodne chlorowęglowsdory np. dichlorometan, 1,2-dichloroetae lub trichloroethlen. Stosuje się temperatury reakcji pomiędzy -15 i +40°C, korzystnie pomiędzy -10 i +25°C w pierwszym etapie, pomiędzy +20°C i temperaturą wrzenia użytego rozpus/czaleika( korzystnie pomiędzy +20°C i 100°C, dla drugiego etapu reakcji (porównaj także: R. W. Adamiak i J. Stawinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 -1936; A W. Lipkowski, S. W. Tam i P. S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 (1986); J. Izdebski i D. Pawlak, Syethesis 1989, 423-425).

e) W celu whtwor/enia związków o wzorze ogólnym I, w którym Z oznacza NH i

R o/eacza nierozgałęzioną grupę C| .^alkiioaminowią ewentualnie podstawioną przy atomie azotu przez C 1.6-alkil lub przez feenlomethl, który może być podstawiony w poz-cji-CD przez C4-io-c-kloalkil, przez jedną lub dwie grupy feenlowe, przez 1-naft-l, 2-naftnl lub bifeeh-i-, przez -H-1edol-3-il, 1,3-dihhdro-22-2-oksobcezimida/ol-1-hl, 2,4(1 H,3H)-dioksochred/o-in-1-nl, 2,4(1H.3H)d1oksochiea/olie-3-yl, 2,4(1_H,3H)-dioksotieno[3,4-d]pirynlidnn-3-n-, 3,4-d1hydro-2(-H)-oksotieeo[3,4-d]pirymid-eo3-nl, 3,4-dihyhiro-2(12)-oksolieeo[3,4-dlpirhln1dy'e-1--1, 3 (4-d1hndro-2( 1 Hj-oksotieno [3,2-dlpirhmidyn-3 -yl, 3 (4-dihy-dro-2( 1 Hj-oksotieno [3,2djpirymidyn-1 -yl, 3,4-dihndro-2( 1 ID-oksochinazolin-1 --I, 3,4-dihhdlΌ-2(1H)-oksoch1nd/olin-3-eΊ, 2( 1 H)-oksochinolin-3-yl, 2( 1 H)-oksochreoksal1e-3-yl, 1,1 -dioks-do-3(4H)-okso-1,2,4-bee/otidd1dzne-2-hl, (3-dihydro-4-(3-tienylo)-2H-2-oksoimidd/ol-1-il, L3-dihyako-4-feine'lo-211-2-oksoimlddzol---il, l,3-dihydro-5-fenylo-2H-2-oksoimrda/ol-1-il, l,3-dihydro-2(2H)-oksoimidiazo[4,5-c] ch1eo-ie-3-yl, 3,4-dihndro-5-feeye-2( 1 H)-oksopirnmidnn-3-nl, 3,4-dihydro-6-fennl-2( 1H)-oksspir^^;midye-3-hl -ubl,3-dihndro-2H-2-oksoimidd/o[4,5-blpirndeτl-3-nl, przez ó-członowy pierścień heterodromatyc/ey /wiązann z atomem węgla, który zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atom tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy czym atom azotu grupy iminowej może być podstawiony przez alkil, lub przez 6-człoeowy pierścień heteroaromatycznn związany z atomem węgla i zawierający 1, 2 lub 3 atomy azotu, przczym grupa -,4-butadiennlenowa może być przyłączona zarówno do 5-c/łonowhch jak i do 6-człoeowhch heteroaromdtnczench pierścieni monocykliczench w każdym przypadku poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla i tak utworzone bicykliczne pierścienie heteroaromatnczee mogą być także /wiązdne poprzez atom węgla grup- 1,4-butadlennleeowej, przy czym fen-d, naft-l i bifeny-il wymienione powyżej dla podstawienia alkilu w pozycji-ro i ewentualnie częściowo uwodornione mono- i bicyklic/ne pierścienie heteroaromat-czne w szkielecie węglowym mogą dodatkowo b-ć mono-, di- lub tr1psdstdwioee przez atom- fluoru, chloru lub bromu, przez grupy alkilowe, C3.8-cykloalkilswe, grupę nitrową, alkoks-l, fen-d, feen-od-koks-l, trifluorometyl, d-koksykarboenl, dlkoksykarbony-oalkil, karboks-l, karboksyalkil, dialkiloaminoalkil, grupę hydroksnlswą, grupę aminową, acetyloammową, propion-loammową, beezoll, grupę benzoilodminową( beezoilometnlodmieową, am1eokdrboeyl, alkilodminokarbonyl, dia-kiloaminokdrbonyl, (--p1rolidynnlo)karboeyl, (1-piperydynnlo)karbonyl, (heksah-dro-1 H-azepm-1 -nlo)kdrboeyl, (4-mety^,ks-1 -piperaz-^-lo)karbonhl, (4-morfol1nylo)karboey-, a-kdeoil, grupę cyjanową, trif-uorometsksy, telfluorsmethlotio, trif-uorometnlosulfmn- lub triflusrometnlosulfonnl, prz- czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i wyżej wymieeisnn bee/o-i, grupa beezoi-odmieowd i grupa benzor-ometn-oamieowa mogą z kolei b-ć dodatkowo podstawione w pierścieniu fen-lowym przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez alkil, trifluoromet-l, grupę aminową lub dcetnlodminową, lub grupę o wzorze

190 180

w którym

R⁵, R3, R⁵, Rn, y1, o i p mają uprzednio podane znaczenia i γ2 oznacza N-atom, izocyjaniany o wzorze ogólnym XII,

R2 /

(ę=O)m

X

(XII) w którym r2, r3, r4, RH, A, X, w i n mają uprzednio podane znaczenia poddaje się reakcji z aminami o wzorze ogólnym X,

R-H (X) w którym

R ma powyżej podane znaczenia i, jeśli to konieczne, później rozrywa się grupy zabezpieczające lub modyfikuje się prekursorowe grupy funkcyjne opisanymi powyżej sposobami.

Reakcję prowadzi się w temperaturach pomiędzy 0°C i 15G^OC, korzystnie pomiędzy 20°C i 100°C, ewentualnie w obecności bezwodnych rozpuszczalników, np. jak tetrahyd.iOiu.ran. 1,4-dioksan, diwetyloformnwid. diwetyioncetawid, N-metyloK-pirolidon lub -,3ldiwetyio-2llwidnaoiidynon lub ich mieszaniny.

i) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza nieroagałęaioną grupę Cm alkiioaminowa niepodstawioną przy atomie azotu, która może być podstawiona w pozycji-co przez C4nocykloalkii, przez jedną lub dwie grupy fenylowe, przez --nαfyl. 2-naftyl- lub bifenylii, przez LH-indol-3-ii, -,3-dihydro-2H-2-oksobenziwidazoil1lil, 2,4(1H,3H)-dioksochinnzolin-1 -yl, 2,4(1H.3H)dloksochinazoiin-3-yi. 2,4(1H.3H)-dioksotίeno[3.4-d]pirywidyn-3 -yl, 3,4-dihydrOl2( 1 H)-oksotieno [3.4-d]pirywidyn-3-yi, 3,4-dihydro-2( 1 H)loksotieno[3,4ld)pirymidyn---yi, 3.4-dihydro-2(-H)-zksotienz [3.2ld]pirywidynl3-yi. 3,4ldihydro-2(-H)-oksotieno^^-d^irymidyn- 1-yh 3.4-dihydro-2( 1 H^oksochinazolin-1 -yl, 3.4ldihydro-2( 1H)-oksocCinnaolin-3-yi. 2(1! L-oksochinolin-i-yL 2(1H)-oksochnoksniinl3-yi, -.1ldioksydo-3(4H)-okso-1,2,4-benaotiadiαayn-2lyl. 1.3-diCydro4-(3-tieny-o)-2 H -2-okso im iidazol-1 -U, 1.3-dihydrOl4lfenylo-2H-2-oksoiInidaaoi---ii. 1,3-dihydro-5-fenylo-2H-2-oktoimidazoil--il, 1,3ldihydro-2(2! !)-lukst0nndazojT,5-c]chinoiln-3-yl, 3,4ldihydro-5-fenyil2(1H)lOksopirymidyn-3-yi. 3,4ldihydrZl l6lfenyll2(-H)-oksopirymidynl3lyi- lub 1,3ldihydro-2H-2lOksoiwi-dαzo[4,5lb]pirydyn-3-yI, przez

5- całonowy pierścień heteroarzmatycany związany z atomem węgla, który zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atom tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy czym atom azotu grupy iminowej może być podstawiony przez alkil, lub przez

6- członzwy pierścień heteroaromatyczny związany z atomem węgla i zawierający 1, 2 lub 3 atomy azotu, przy czym grupa 1,4-butadienylenowa może być przyłączona zarówno do 5lczłonowych jak i do 6lcałonowych hetsronromatycanych pierścieni monocyklicznych w każdym przypadku

190 180 poprzez dwa sąsiadujące atomy węgla i tak utworzone bicykliczne pierścienie heteroaromatyczne mogą być także związane poprzez atom węgla grupy 1,4-butadiehylenowej, przy czym fenyl, naftyl i bifenylil wymienione powyżej dla podstawienia grup alkiloaminowych w pozycji-u) i ewentualnie częściowo uwodornione mono- i bicyklicnne pierścienie Ceteroαrometyczne w szkielecie węglowym mogą dodatkowo być mono-, di- lub ^podstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu, przez grupy alkilowe, C3lg-cykloalkilowe, grupę nitrową, alkoksyl, fenyl, fenyloalkoksyl, trifluorometyl, αlkokdykerbohyl, alkokdykarbohyloalkil, karboksy, karboksyalkil, dialkiloammoalkil, grupę hydroksylową, grupę aminową, acetyloaminową, prop1onyloaminowąl benzoli, grupę benzoiloaminowąl bennoilometyloaminową, aminokarbonyl, elkiloeminokerbonyl, dialkiloaminokarbonyl, (1-pirollaynylo)kαrbonyl, (n-piperydynylo)karbonyl, (CeksaCγdl'o-1 H-azepin-1 -ylo)kerbohyl, (4-metylo-n-piperenynylo)karbonyl, (4-morfolihylo)kerbonyl, alkanoil, grupę cyjanową, trifluorometoksy, trifluorometylotio, tr1fluorometylodulf1nyl lub triiluorometylosulfonyl, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i wyżej γgmierhony benzoHi grupa bemo-ioaminnwą i (gupa bemo-iymetyłoaminnwą mogą z kolei być dodatkowo podstawione w pierścieniu fenylowym przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez alkil, trifluorometyl, grupę aminową lub acetylammową, i

Z oznacza grupę NR1-, w której R1 ma powyżej podane znaczenia: poddając izocyjaniany o wzorze ogólnym XIII,

R=C=O (XIII) w którym R ma powyżej podane znaczenia, reakcji ze związkami o wzorze ogólnym VIII,

R4

R3 (VIII) w którym r2, r3, r4, r'1, a, X, m i n mają uprzednio podane znaczenia i

Z oznacza grupę N R1, w której R1 ma powyżej podane znaczenia, i, jeśli to konieczne, rozrywa się później wszelkie grupy zabezpieczające lub modyfikuje a^rekurdorowe grupy funkcyjne opisanymi wcześniej metodami.

Reakcje prowadzi się w temperaturach pomiędzy 0 i 150°C, korzystnie w temperaturach pomiędzy 20 i 100°C, i ewentualnie w obecności bezwodnych rozpuszczalników, jak np. tetrahydrofuran, n,4-diokdan, dimetyloformamid, almetyloαcetam1d, N-metylo-2-airolidon lub 1,3 ld1metylo2-imidazolidynon.

g) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym R, Z, R², r3, r4, R^h, A, m i n mają uprzednio podane znaczenia i X ma powyżej podane znaczenia, pod warunkiem, ze A nie oznacza wiązania lub X oznacza atom tlenu, jeśli A oznacza wiązanie pojedyncze, przeprowadza się sprzęganie kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym XIV,

190 180

OH (XIV) w którym

R, Z, R, min mają uprzednio podane znaczenia,

R- ma znaczenie podane uprzednio dla R2 lub oznacza grupę R2 podstawioną wymienionymi powyżej grupami zabezpieczającymi,

A' ma znaczenie podane uprzednio dla A lub jeśli A oznacza dwuwartościową grupę aminokwasu, to ewentualnie zawiera w łańcuchu bocznym grupę prekursorową dla R9, np. cyjunoproky1, ze związkami o wzorze ogólnym XV,

H-R³r4 (XV) w którym

R-1 r4 mają uprzednio podane znaczenia, i jeśli to konieczne później rozrywa się grupy zabezpieczające lub modyfikuje prekursOTowe grupy funkcyjne opisanymi powyżej metodami.

Sprzęganie prowadzi się stosując metody znane z chemii peptydów i opisane wcześniej, szczególnie stosując DCC, DIC, hBTu, TBTU lub BOP jako reagenty lub stosując metodę mieszanego bezwodnika.

Jeśli stosowany wyjściowy związek XIV jest enuncjkmerycznie czysty, to można oczekiwać częściowej rαcem1eacji C-końcowego aminokwasu podczas etapu sprzęgania i ewentualnie znacznej ilościowo racemizucji jeśli stosuje się jako pomocniczą zasadę triety1ouminę i dimetyloformamid, dimety1oacetumid lub N-metylopirolIdon stosuje się jako rozpuszczalnik,

h) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym X oznacza atom tlenu:

sprzęga się kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym XVI,

(XVI) w którym ,

R, Z, Ri, min mają uprzednio podane znaczenia i R2 ma znaczenie podane uprzednio dla R2 lub oznacza grupę R- podstawioną wymienionymi powyżej grupami zabezpieczającymi, ze związkami o wzorze ogólnym XVII,

190 180 .r3

L (XVII) w którym A' ma znaczenie podane uprzednio dla A lub jeśli A oznacza dwuwartościową grupę aminokwasu, A' ewentualnie zawiera w łańcuchu boczn—m grupę prekursorową dla R⁹, np. c—janopropyl, i r3 i R4 mają uprzednio podane znaczenia, i jeśli to konieczne później rozrywa się grupy zabezpieczające lub modyfikuje się prekursorowe grup— funkcyjne opisanymi powyżej metodami.

Sprzęganie prowadzi się stosując metod— znane z chemii pept—dów i opisane powyżej, szczególnie stosując DCC, dIc, hBTu, TBTU lub BOP jako reagent— lub stosując metodę mieszanego bezwodnika.

Jeśli stosowany wyjściowy związek XVI jest enancjomerycznie czysty, podczas etapu sprzęgania należy oczekiwać częściowej racemizacji lub jeśli jako pomocniczą zasadę stosuje się triet—loaminę i dimetyloformamid, dimet—loacetamid lub N-met—lopirolidon stosuje się jako rozpuszczalnik, należy oczekiwać ilościowo znacznej racemizacji przy chiralnym centrum XVI.

i) W celu wytwór—-two związkźw o wzorze ogólnym i, w którym R —macza mcro/giero· zioną grupę Cm olkilgαminową ewentualnie podstawioną prz— atomie azotu przez C'i_,-alkil lub przez fenylometyk który może być podstawiony w poo.ycj--ω przez C4-10-cykloalkil, przez jedną lub dwie grupy fenylowe, przm 1-naft—l, 2-naf—l lub bifen—lil, proeo 1H-indol-3)ik 1 l3-dihydro-211-2-oksobem.i iuidatz.ol-1 -il, 2,4( 1 H,3H))iioksochinazolin-1 -yl, 2,4( 1 Hl3H)-dioksochinooglln)3-yl, 2,4(1 Hl3H)-dioksotinno[3,4-d] -pir-mid-n-3 -—l, 3,4-dih—dro^oHLoksotieno [3,4-d]pir—mid—n-3-yl, 3l4-dihydro-2( 1 H)-oksotieno[3l4-d]plrymid—n-1 -yl, 3,4-ϋΗ—ώΌ-2( 1 Hj-oksotieno[3l2-d]pityuiΙ-π^-Ι, 3 l4-dihydro-2( 1 HLoksotieno [3,2-d]pir^id^—n-1 -yl, 3,4)dihydro-2( 1 IH))Oksochinozolin-1 -yl, 3l4-iihydr<r-2(1l i))oksochlnoo()lm-3)yl, 2(1H)-oksochinolin-3-yl, 2(lH)-oksochlnoksalin) -3-yl, 1,1 -dioksydo-3(4H)-okso-1,2l4)benootiadiooyn)2)—k 1,3)dih—dro-4-(3)tienylo)-2H-2-oksoimidoool-1 -il, 1,3-dihydrO)4-fnnylO)2H)2)Oksoimidαool-1-ih 1 !3gdihydro-5-ffnlykg21i-2-oks(Oikidoool-1-ll, 1,3)dihyirg-2(2H))Oksoimidooo[4,5-c]chinolin)3-yl, 3l4-dlhydrO)5-fenyl-2(1H))gksopuy mid—n)3)yl, 3,4-dihydrO)6-fen—l-2(1H))gksopirymid—n-3-yl) lub 1,3)dihydro-2H-2-oksgimidozo[4l5-b]pirydyn-3-yl, przez 5-cołonowy pierścień heterooromat—czny związany z atomem węgla, który zawiera atom azotu, tlenu lub siarki lub oprócz atomu azotu, zawiera atou tlenu, siarki lub dodatkowy atom azotu, przy cz—m atom azotu grup— iminowej może być podstawion— przez alkil, lub przez 6-członowy pierścień heteroaromat—czn— związany z atomem węgla i zawierając— 1, 2 lub 3 atomy azotu, prz— cz—m grupa 1,4-butαdinnylnnowa może być prz—łączona zarówno do 5-członowych jak i do 6-człgnowych heteroaromatycznych pierścieni uonoc—klicznych w każdym przypadku pgpronz dwa sąsiadujące atom— węgla i tak utworzone bic—kliczne pierścienie heteroaromatyconn mogą być także związane poprzez atom węgla grupy 1,4-butadienylenowej, przy cz—m fen—l, naftyl i bifen—lil wymienione powyżej dla podstawienia grup— alkilowej grup alkilgaminow—ch w pozycji-co i ewentualnie częściowo uwodornione mono- i bicykliczne pierścienie hnteroargmat—cone w szkielecie węglowym mogą dodatkowo być mono-, di- lub tripodstawione przez atom— fluoru, chloru lub bromu, przez grup— alkilowe, C3_₈-cykloalkilowe, grupę nitrową, alkoks—l, fen—l, fenyloalkoks—l, trifluoromet—l, olkoksykorbonyll alkoksykarbon—loalkil, ^boksy, korboks—alklh dialkiloaminoalkik grupę hydroksylową, grupę aminową, ocetyloaminową, propionyloaminową, benzoli, grupę beMolloominową, benzoilometyloaminową ammokorbgn—b alkiloomlnokarbon—l, dialklloomlnO) karbonyl, (1)pirolid—nylo)karbon—h (1)piper—dyn—lo)karbon—l, (heksah—dro-1H-azepin-1-—lo) karbonyl, (4)metylg-1-piperaz—n—lo)karbon—h (4-morfolin—lo)karbonyl, alkanoil, grupę cyjanową, trifluorometoksy, trifluorouetylotio, trifluorometylosulfin—l lub trifluorgmet—losul) fon—k przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne i wyżej wymieniony benzoli,

190 180 grupa bereoi1oaminowa i grapa benzoi1omety1oum1nowz mogą z kolei być dodatkowo podstawione w pierścieniu fenylowym przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez alkil, triGuorometyl, grupę aminową lub acety1oumrnową, lub grupę o wzorze

(U) w którym

R⁵, R⁶, R⁷, Rn, Yi, o i p mają uprzednio podane znaczenia i Y2 oznacza N-atom,

Z oznacza grupę metylenową,

X oznacza dwa atomy wodoru,

A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza wartość 1 i n oznacza wartość 0:

sprzęga się kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym XVIII,

(XVIII) w którym

R2, R-1 r4 mają uprzednio podane znaczenia, z aminami o wzorze ogólnym X,

R-H (X) w którym R ma powyżej podane znaczenia.

Sprzęganie prowadzi się stosując metody znane z chemii peptydów i opisane powyżej, szczególnie stosując DCC, DIC, HBTu, TBTU lub BOP jako reagenty lub stosując metodę mieszanego bezwodnika.

j) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym R- i r4 mają uprzednio podane znaczenia z tym wyjątkiem, ze nic oznaczają atomów wodoru, Z oznacza grupę metylenową, X oznacza dwa atomy wodoru, A oznacza wiązanie pojedyncze, m oznacza liczbę lin jest liczbą 0:

przeprowadza się reakcję drugorzędowych amin o wzorze ogólnym XVa,

H-NR-R (XVu) w którym

R-i i r4i mają znaczenia podane uprzednio dla R-i r4 z takim wyjątkiem, że nie oznaczają atomów wodoru, z formaldehydem i ze związkami z kwaśnym wodorem (CH-kwasami) o wzorze ogólnym XIX,

190 180

w którym

R ma powyżej podane znaczenia i r2 ma powyżej podane znaczenia, lecz pod warunkiem, ze jakiekolwiek występujące grupy kwasowe takie jak grupy hydroksylowe są odpowiednio zabezpieczone właściwymi grupami zabezpieczającymi.

Reakcję przeprowadza się korzystnie w słabo kwasowym środowisku, stosując jako rozpuszczalniki alkohole, np. metanol lub etanol, lub nizsze alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak lodowaty kwas octowy, i w temperaturach pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia danego rozpuszczalnika. W korzystnym wariancie, sól nieorganicznego kwasu taką jak chlorowodorek drugorzędowej aminy o wzorze ogólnym XVa ogrzewa się z aaraformaldehydem i ketonem o wzorze ogólnym XIX w lodowatym kwasie octowym w temperaturach pomiędzy 50°C i 80°C.

k) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym I, w którym R, R², r3, r4, Rⁿ, X, Z, m i n mają uprzednio podane znaczenia i A oznacza dwuwartościową grupę o wzorze III

(przyłączoną do N R3 r4 poprzez -CX-) w którym R⁸ oznacza atom wodoru lub alkil lub fenyloalkil i

R⁹ oznacza nierozgalęziony Cn5-alk1l podstawiony w pozycji co grupą aminoiminometyl loaminową:

przeprowadza się reakcję związków o wzorze ogólnym XX,

w którym

R, R², r3, r4, RH, X, Z, m i n mają uprzednio podane znaczenia, r8 oznacza atom wodoru lub alkil lub fenyloalkil i

190 180 r9 oznacza nierongαlęniony Cn5-alkil podstawiony w pozycji-a przez pierwszorzędową grupę aminową, z pochodnymi kwasu węglowego o wzorze ogólnym XXI,

NH

Nu² NH₂ (_XXI) w którym Nu oznacza grupę opuszczającą, np. alkoksy, alkilotio, alkilosulfinyl lub alkilosulfonyl, z których każda ma 1 do 10 atomów węgla w części alkilowej, np. metoksy, etoksy, metylotio, etylotio, metylosulfinyl, etylosulfmyl, aropylodulfinyl, izopropylosulfinyl, metylosulfonyl lub etylosulfonyl, atom chloru, SO₂H, SO3 H- lub OPoCl₂-, lub grupę o wzorze ogólnym XXII,

Rl5 <A_nA yo r16^Z (XXII) w którym 15 16

R i R, które mogą być takie same lub różne, i oznaczają atomy wodoru lub grupy C 1.3-alkilowe.

Sporadycznie, np. gdy NU oznacza alkoksyl, zamiast stosować związki o wzorze ogólnym XXI, korzystne jest zastosowanie jego nieorganicznych soli z kwasem, np. jego obojętnych siarczanów lub cClorog'odorkóg'.

Reakcje prowadzi się analogicznymi metodami do znanych z literatury (patrz G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929]; B. RatCke, Chem. Ber. 17, 297 [1884]; R. PCillips i H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45, 1755 [1923]; S.J. Angyal i W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher i F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak,

S. J. Gould, S.J. Hein i D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; C.A. Maryanoff, R.C. Stehnione, J.N. Plampin i J.E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1882-1884 [1986]; A.E. Miller i J.J. BiscCoffl SyntCesis 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Cesselmαh, W.F. Cockburn i G.M. Brown, Can J. Chem. 36, 1541 [1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin i H.S. MosCer, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno i in., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [199(0; H. Bredereck i K. Bredereck. Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eiiingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder i H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1.232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober i M.A. Robinson, J. Org Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton i R.I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966]; R.A.B. Behnerd, A.A. Casselman, W.F. Cockburn i G.M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 [1937]; F.L. Scott i J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952]; W.R. Roush i A.E. Waltz, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Dwu i G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu,

T. Imamura i S. Makisumi, J. Biochem. 94, 123-128 [1983]) w temperaturach pomiędzy 0°C i +100°C, korzystnie pomiędzy temperaturami +40°C i +80°C, stosując obojętne rozpuszczalniki, np. dichlorometan, tetraCydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyioeoetemla, N-metylopirolidon lub ich mieszaniny i, zależnie od charakteru grupy NU, często w obecności pomocniczych zasad, zwłaszcza węglanów metali alkalicznych takich jak węglan

190 180 sodu lub potasu, lub trzeciorzędowej aminy, korzystnie N-ety1odiizokroky1oaminy lub trietyloaminy.

Aminokwasy o wzorze ogólnym I zmodyfikowane według wynalazku zawierają co najmniej jedno chiralne centrum. Jeśli grupa A jest także cbrra1nu, to związki mogą występować w formie dwóch d1astereomerycznycb par antypodów. Wynalazek obejmuje poszczególne izomery jak również ich mieszaniny.

Diastereomery oddziela się wykorzystując ich różne właściwości fizykochemiczne, np. metodą krystalizacji frakcjonowanej z odpowiednich rozpuszczalników, metodą wysokociśnieniowej cieczowej lub kolumnowej chromatografii z zastosowaniem chiralnych lub korzystnie achiralnych faz stacjonarnych.

Racematy objęte ogólnym wzorem I można rozdzielać, np. metodą HPLC na odpowiednich chiralnych fazach stacjonarnych (np. Chiral AGP, Chiralpak AD). Rucemuty. które zawierają grupę zasadową lub kwasową można także rozdzielać poprzez d1astereizomerycene optycznie czynne sole, które powstają po przeprowadzeniu reakcji z optycznie czynnym kwasem, np. (+)-lub O-kwasem winowym, (+) lub (-) kwasem diacetylowinowym, (+)- lub (-) winianem monometylu lub (+) kwasem kamfkrosu1ifonowym lub optycznie czynną zasadą takąjak (R)(+)-1-fenyloetyloamina, (S)i(-)-1iferyloetyloamma lub (S)-brucyna.

Zgodnie z typowym sposobem rozdzielania izomerów, racemat związku o wzorze ogólnym I poddaje się reakcji z wymienionym powyżej optycznie czynnym kwasem lub zasadą w równomolowej ilości w rozpuszczalniku i tak otrzymane krystaliczne, diastereizomeryczne, optycznie czynne sole oddziela się bazując na ich różnych rozpuszczalnoś^ach. Tę reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalnikach dowolnego typu pod warunkiem, ze różnią się one dostatecznie w sensie rozpuszczalności soli. Korzystnie stosuje się metanol, etanol lub ich mieszaniny, np. w stosunku objętościowym 50:50. Następnie, każdą z optycznie czynnych soli rozpuszcza się w wodzie, zobojętnia zasadą takąjak węglan sodu lub potasu, roztwór wodorotlenku sodu lub roztwór wodorotlenku potasu i w ten sposób odpowiedni wolny związek otrzymuje się w formie (+)- lub (-).

Sam (R)-enancjomer lub mieszaninę dwóch optycznie czynnych diastereomery cznych związków objętych zakresem wzoru ogólnego I można także otrzymywać preekrkwadeaJzc opisane powyżej syntezy z odpowiednim reagentem w (R)-konfiguracji.

Wyjściowe substancje o wzorze ogólnym VII, IX, X, X', XI, XI, XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII potrzebne do syntezy związków o wzorze ogólnym I jak również stosowane aminokwasy są dostępne w handlu lub można je wytworzyć metodami znanymi z literatury.

Związki o wzorze ogólnym VIII, w którym Z oznacza grupę NR 1 i związki o wzorze ogólnym VIII', w którym X oznacza atom tlenu można wytwarzać z powszechnie dostępnych substancji wyjściowych stosując metody znane w chemii peptydów.

Izocyjaniany o wzorze ogólnym XII można łatwo wytwarzać z pochodnych a-aminokwasów o wzorze ogólnym VIII', w którym R1 oznacza atom wodoru i inne grupy mają uprzednio podane znaczenia lub z ich chlorowodorków na drodze reakcji z fosgenem, dnosgenem lub trifosgenem w obecności pirydyny (patrz także: J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen i G. Noronha, J. Org. Chcm. 57, 7364-7366 [1992]).

Kwasy karboksylowe o wzorach ogólnych XIV i XVI można wytwarzać z odpowiednich estrów kwasów karboksylowych przez emyd1anie. korzystnie w obecności wodorotlenku litu.

Kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym XVIII otrzymuje się przez zmydlanie odpowiednich estrów kwasów karboksylowych, które z kolei wytwarza się z odpowiednich drugorzędowych amin, estrów kwasu 4-ary1i4-oksobutαnowego i formaldehydu na drodze reakcji Mannicha.

Związki o wzorze ogolnym XIX można wytwarzać z odpowiednich kwasów 4οOksobutanowych i amin o wzorze ogólnym X stosując typowe metody.

Związki pośrednie o wzorze ogólnym XX objęte są ogólnym wzorem I, a zatem i zakresem mniejszego zgłoszenia. Związki te można wytwarzać, stosując np. opisane tu sposoby a) do h).

Związki o wzorze ogólnym I można przekształcać w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, szczególnie dla zastosowań farmaceutycznych. Przykłady odpowiednich do tego celu kwasów obejmują kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy,

190 180 kwas p-tk1uenosu1fonowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas migdałowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas maleinowy.

Ponadto, jeśli tak otrzymane nowe związki o wzorze I zawierają funkcję kwasową, np. grupę karboksylową, to, jeśli to pożądane, można je przekształcić w ich sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, zwłaszcza do użytku farmaceutycznego, w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne. Zasady, które można tu rozwazać obejmują, np. wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, amoniak, cyk1oheksy1kuminę, dicyk1oheksy1oam1i nę, etank1uminę, dietanolaminę i trietanolaminę.

Nowe związki o wzorze ogólnym I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole posiadają właściwości CGRPiαntagonistycene i wykazują dobre powinowactwo w badaniach wiązania do receptora CGRP. Związki te wykazują właściwości antagonizujące CGRP w opisanych dalej układach testów farmakologicznych.

Następujące doświadczenia przeprowadzono w celu przedstawienia powinowactwa związków o wzorze ogólnym I do ludzkich receptorów CGRP i ich właściwości antagonizujących:

A. Badanie wiązania z komórkami SK-N-MC przeprowadzającymi ekspresję ludzkiego receptora CGRP

Komórki SK-N-MC hodowano na Dulbecco modyfikowanej pożywce Eagle Medium. Usunięto pożywkę zlewających się hodowli. Komórki przemywa się dwukrotnie buforem PBS (Gibco 041-04190 M), oddziela dodając bufor PBS zmieszany z 0,02% EDTA i izoluje przez odwirowanie. Po ponownym zawieszeniu w zrównoważonym roztworze soli [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO- 16,2, MgSCO 0,8, NuHPO4 1,0, CaCl₂ 1,8, D-Glukoza 5,5, HEPES 30, pH 7,40] komórki wiruje się dwukrotnie przy 100 x g i zawiesza ponownie w BSS. Po zliczeniu ilości komórek komórki homogenizowano stosując przyrząd Ultra-Turrax i wirowano przez 10 minut przy 3000 x g. Supernatant odrzucono i zbite kulki ponownie wirowano i zawieszono (1 ml/1000000 komórek) w Tris-buforze (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40), wzbogaconym w 1°% albuminy surowicy bydlęcej i 0,1% bacytracyny. Homogenat zamrozono do -80°C. Preparaty błony są trwałe w tych warunkach przez ponad 6 tygodni.

Po rozmrozeniu homogenat rozcieńcza się 1:10 w stosowanym. W badaniach buforze (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCb, 1 mM EDTA, pH 7,40) i homogenizowano przez 30 sekund w przyrządzie Ultra-Turrax. Homogenat (230 (ii) inkubowano w temperaturze otoczenia przez 180 minut z 50 pM znaczonego '¹l2I-jodotyroey1Oipektydu związanego z genem kalcytoniny (¹²5I-Iodotyrosyl-Calcitonin-GeneοRe1ated Peptide, Amersham) i rosnącymi stężeniami testowanych substancji w całkowitej objętości 250 μΐ. Inkubację zakończono przez szybkie przesączenie stosując filtry z włókna szklanego (GF/B-glass fibrę) zadane poliety^noiminą (0,1%) stosując urządzenie do zbierania komórek. Przy użyciu licznika gamma mierzono związaną z białkiem radioaktywność. Niespecyficzną wiąeu1ność definiowano jako związaną radioaktywność po inkubowaniu w obecności 1 μΜ ludzkiego CGRP-alfa.

Stężeniowe krzywe wiązu1nkści analizowano stosując wspomaganą komputerowo nieliniową adaptację krzywych.

Związki o wzorze ogólnym I posiądają, w opisanych testach, wartości IC 50 < 10000 nM.

B. CGRiP-Antagonizm w komórkach SK-N-MC

Komórki SK-N-MC (1 milion komórek) przemywa się dwukrotnie 250 μΐ buforu inkubacy-jnego (Hanks HEPES, 1 mM 3-izobuty1o-1οmety1oksantyny, 1%o BSA, pH 7,4) i inkubuje wstępnie w 37°C przez l5 minut. Po dodaniu CGRP (10 μΐ) jako antagonisty we wzrastających stężeniach (10-1 do 10'6 *M), lub dodatkowo substancji w 3 do 4 różnych stężeniach, inkubację kontynuowano przez następne 15 minut.

N T j « , 4._1_ ł t <ΤΛ _1j 1 ’ · 1 1· _ iNdbiępme wewnąirz Cząbietzwwy v/-uvir cKbirdnuje bię uuudj^p zu μι ηνι nv>i i pizcprowadzając wi_iΌw_Unl_e (2000 x g, 4°C przez 15 minut). Supematanty zamraza się w ciekłym azocie i przechowuje w -20°C.

Zawartość _cAMP w próbkach wyznacza się rudioimmunolkgicenie (Amersham) i wartości pA₂ działających antagonistycznie substancji określa się graficznie.

Związki o wz_orze ogólnym I przejawiają właściwości CiCRP-antagonizujące' w dawkach z przedziału pomiędzy 10-* i W^M w opisanym modelowym teście in vitro.

190 180

Z uwagi na swoje właściwości farmakologiczne związki o wzorze ogólnym I i ich sole z fiajziogicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami są więc odpowiednimi środkami w leczeniu i w profilaktyce ostrego bólu głowy, zwłaszcza migreny i gromadnych boli głowy. Co więcej, związki o wzorze ogólnym I wykazują również korzystne efekty przy leczeniu takich chorób jak: niezależna od insuliny cukrzyca (NIDDM), choroby sercowolnαcayniowe. chorób skóry zwłaszcza termicznego i popromiennego uszkodzenia skóry, w tym oparzeń słonecznych, chorób zapalnych np. zapalenia stawów (artetyzmu), zapaleń płuc, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krażenia. np. szoku i posocznicy, jak również tolerancji na morfinę. Ponadto, związki o wzorze ogólnym I generalnie działają uśmierzająco na ból.

Dawki potrzebne do uzyskania takich efektów wynoszą zasadniczo od 0,0001 do 3 mg/kg na masę ciała, korzystnie od 0,01 do 1 mg/kg na masę ciała przy podawaniu dożylnym lub podskórnym, i od 0,01 do 10 mg/kg na masę ciała, korzystnie od 0,1 do 10 mg/kg na masę ciała przy podawaniu doustnym, donosowym lub przez inhalację, w każdym przypadku 1 do 3 razy dziennie.

W tym celu, ze związków, o wzorze ogólnym I wytworzonych według wynalazku, sporządza się formy farmaceutyczne, ewentualnie w kombinacji z innymi aktywnymi substancjami takimi jak, środki praeciwwymiotne, prokinetyki, neuroleptyki, środki przeciwds'prs'syjne. antagoniści neurokininy, środki praeciwdrgawkowe, antagoniści receptora histaminowego-Hl, środki przeciwwuskarynowe. a-agoniści i a-antagoniści, alkaloidy grupy ergot, łagodne środki przeciwbólowe, niesteroidowe środki przeciwzapalne, kortykosteroidy, antagoniści wapnia, antagoniści 5-HTid lub inne czynniki prayciwmigrenowe, wraz z jednym lub większą ilością obojętnych konwencjonalnych nośników i/lub rozcieńczalników takich jak np. skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, pziywmylpiroiidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, wodn/etanol. wodn/giicerynn, woda/torbitol. woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetyiostearyiowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe takie jak tłuszcz twardy lub odpowiednie ich mieszaniny, do wytworzenia konwencjonalnych preparatów galenowych takich zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, dawkowane aerozole lub czopki.

Tak więc, do dodatkowych substancji aktywnych, które można roz.wazać do zastosowań w wymienionych wyżej kombinacjach należą np. mylokkikam, ergotamina, dihydrzyrgotαwina, wetoklzprαwid, dowperidon, dipfenhydrawina, cykiiaynn, prowetnzyna, chlorprowazunα, deksawetaaon, flunarazyna, dekstro-propoksyfen, meperydynα. propranolol, nadolol, ntenoiol, klonidyna, indorawina, karbamazepina, fenytoina, valproat, amitryptiiinn, lidokainn, diltiazem lub sumatriptan i inni agoniści 5-HTid jak naratriptan, zolwitriptan, nvitriptnn. riantriptαn i eletriptan. Dawki tych substancji aktywnych wynoszą odpowiednio od 1/5 najniższej dawki normalnie rekomendowanej aż do pełnej dawki normalnie rekomendowanej, tj. np. od 20 do 100 mg suwntrlptnnu.

Wynalazek dotyczy dalej zastosowania związków o wzorze ogólnym I jako cennych czynników pomocniczych przy wytwarzaniu i oczyszczaniu (chromatografia nfinltywnn) przeciwciał i, po odpowiednim znakowaniu np. przez bezpośrednie znakowanie jodem ^I lub 1³¹I albo poprzez irytowanie odpowiednich prekursorów np. przez zastąpienie atomów chlorowca 1700 w badaniach RIA- i ELISA jako narzędzi diagnostycznych i analitycznych w badaniach nad neutotransmityrami.

Ponizsze Przykłady ilustrują wynalazek:

Uwagi wstępne:

Dla wszystkich związków uzyskano zadawalające wyniki analizy elementarnej, widma IR, UV, 1-H-NmR i zasadniczo również widma wasowy. Jeśli tego nie zaznaczono inaczej, wartości Rf wyznaczono na gotowych płytkach TLC z żelem krzemionkowym: sińca gel 60 F254 (E.Merck, Darmstadt, Product No. 5729) bez wysycania komory chromatograficznej. Gdy nie podano szczegółów odnośnie konfiguracji nie jest pewnym czy opis dotyczy czystego enancjoweru lub czy wystąpiła częściowa lub całkowita racewlzacja. Do chromatografii zastosowano następujące eluanty lub ich mieszaniny:

FM1 = dlchlorowytan/cykloCleksanl/metnnol/awonlak 7/1,5/1.5/0.2 (obe./obj./obj./obe.)

FM2 = dichiorowetnn/wetanol/amoniak 7,5/2,5/0,5 (obj/obj/obj.)

FM3 = dichlorometan/metanol 8/2 (obe./obe.)

190 180

FM4 = dicCiorometen/octan etylu/metαhol/cykloCeksen/stęż. wodny amoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (obj ./obj ./obj ./obj ./obj.)

FM5 = octan etylu/dicClorometan = 7/3 (obj./obj.)

FM6 = octan etylu/eter naftowy = 1/1 (obj./obj.)

FM7 = dicClorometan/metanol/ stęż. wodny amoniak = 80/20/1 (obj./obj./obj.)

W opisie eksperymentów zastosowano następujące skróty i oznaczenia: t.t.: temperatura topnienia

DIEA: N^!.N-aIii/oano;^γtetγloamina

Boć;: (1 n-aiimetyloe-okłykka^rboiłyl

TBTU: tetrafluoroboran 2-( 1H-benzotriazol-1 -ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy

HOBt: hydrat ]^l·^ł^aiI^->k^ί^ł^^<^r^ź^-tt^aln^oUι

CDT: 111 od( i 1 ,2,4-Ιπ3ζο1)

THF: tetrahydrofuran

DMF: dimetyoofomiamid

F moc: (9-fluorenylme-okłykkarbonyl

EE: octan etylu

PE: eter nfttowy

Literowo-cyfrowe znaczenie symboli dotyczące związków stosowane w przykładach podano w poniższym zestawieniu:

Nil

N12

N1O

H

N13 N14 N15

190 180

Ο Ο ο

ΊΟ 'J (''Ί© CH Γ^Ν <-Ν,>

Μ

Ν25 Ν26 Ν27 r-N

Μ ο

Jl

Ν28

Ν29

Ο

Ν30

190 180

Ν31 γ°υ^ν'^>

CH, Ο ³ Ν32

Ν33

m₂

Ν35

Η

Ν43

190 180

Ν60

190 180

Ο

Ο

^Η Ν73 ας X

Ν ζ

Η

Ν74

Η CH₃

Ν75

J)

190 180

Ν88

Ν89

Ν90

190 180

Ν103

Ν104

Ν1Ο5

190 180 cc©'

Ν O ι

Η

N106

Ί1 ο

«W

Ν to h₃c° η

Ν107

Ν109 ³

Ν112 •«sy·’

I

Η

Ν115

Ο

CH

0ν»νΟ /Λ

Ν118 ο Ν108

'' -ΛνΛ_Ν^>_Ν ·)

Ον /Λ

Ν113

Ν116

Ov»-'VV

Λ

Ν119

/-* ο

Ν114

Ον

Ο-Ν n_j

W

Η Ο

Ν117

190 180

Ν125

Ο

A ⁰

Ν127

Ν130 Ν131

Ν136 Ν137

190 180

Η

Ν142

190 180

Br

V Br

Cl sA^CH

Cl

Br

Α-νη₃

Br

Br

Br

ASI AS2 AS3 AS4 AS5

AS16 AS17 AS18 AS19 AS2O

AS21 AS22 AS23

AS24

AS25

AS26 AS27 AS28

AS29 AS30

^³¹ AS32 AS33 AS34 AS35 AS36

190 180

Ν=Ν

AS40

AS4 9 AS5O AS51 AS52

AS53

190 180

Wiązanie

A0

Al

A2

H O

A3

H_s ,Cbz N

O

N-^i,

A5

Z-W

A8

O

Λ

N CH

CH

Λ

A6

n-A (¾ ⁰ A10

Ali

H

Ή-'ΝγΝ'ρπκ;

N Tl H O

A12

190 180

r-N

Ν·>

C8

Η

C7

C9

Cli

N CH ^kCH

CIO

C12

CH.

C14

C13

C15

190 180 ©Λ

C16

C17 .CH, °n

An

M

C18

N©

C19

C20

C21

O

N

I

H

C28

C29

C30

190 180

Γ/”

C33

°γ-Ν _NvJ Ν=Ζ Ν^>

C35 ^c36

C37

190 180

C52 C53 C54

CS5

C56

O .CS 7

C58 _K^7^^cky^B'ir^^AQH c

C59

C60 ^Νχ^· O CH.

C62

N\?

C64

C61

C63 /A-' ^NC CH, ^N «,

N^<_3 ³ [f \^-_N' 3 ^C65 C66

CH,

N'

C67

C68 _Η<^Αγ^Νγ°γ^

C69

190 180

C77

190 180

A. Wytwarzanie związków pośrednich Przykład Al

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

1,3idlhydro-4-(3-metoksyfeny1o)-1-(4ipikerydynylo)-2H-imidazo^2-on

a) 4-[l ,3-d^-ydrOi4-(3-me-ok3οneny)o)-f(rH)-oks2Hπdiksol- ΗΙ^-Ι-Ι-ιΙ -dime1yloetoksykwbory1o)-kikerydyna

Do mieszaniny 20,0 g (0,10 mol) 4-αminki1-(1,1-dimetyloetkksykurbony1o)piperydyry. 8,2 g (0,1 mol) bezwodnego octanu sodu i 150 ml dichlorometanu dodano kroplami. mieszając, i utrzymując temperaturę reakcji od 0°C do +10°C, dodano kroplami roztwór 25,0 g (0,109 mol) bromku --metoksyfenacylu w 50 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze kokojowej. następnie dodano 19,5 g (0,296 mol) cyjanianu sodu, 18 ml lodowatego kwasu octowego i 10 ml wody i mieszano jeszcze przez 12 godzin w temkeratUi rze pokojowej. Mieszaninę wylano do 1 l wody z lodem, fazę dichlorometanu oddzielono, przemyto dwukrotnie 200 ml wody, 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i jeszcze raz wodą, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu.

Całość koeostawiono do odstania przez noc, osad, który wykrystalizował odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto starannie eterem tert-butylometylowym i po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 11,5 g (30,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów. MS: M+ = 373

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

(1) 4- [ 1,3 id1hydio-4-fery1o-2(2H)-okso1m1dazol-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)ikikerydyra

Rf: 0,51 (FM4) (2) 4-[ 1,3-dihydrOi4-(4-metoksyfeny1o)i2(2H)iOksoimidαzol-1 -ilo]-1-(1,1 idimety1oetoksykurbony1o)ipiperydyna. wydajność:

23,8% wydajności teoretycznej (3) 4-[ 1,3-dIhydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo] -2(2H)iOksoimlidazol-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetylnetkksykarbkny1o)ipikerydynu

IR(KBr): 1685,7 cm- (C=O) (4) 4-[ 1.3-d1hydroο5-meΐγlo-4-fe]ry lo-2(2H)-oksoimidazol-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonyl-j-piperydyna

Rf: 0,23 (dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo)

IR(KBr): 1687,6 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 357 (5) 4-[ 1,3-dIhydro-4-(3-nitrofenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1 doj-l -(1,1 -dimety1oetoksykurbki ry1o)-kiperydyna wydajność: 29,1% wydajności teoretycznej

MS: M+ = 388 (6) 4-[4-(3-bromofenylo)-1 ,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-l-ilo] -1 -(1,1 -dimety1oetoksykuri bony1o)-kikerydyra wydajność: 13,1% wydajności teoretycznej

IR(KBr): 1685 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 421/423 (Br)

190 180 (7) 4- [ 1,3 -dihydro-4,5-difenylo-2(2H)-oksoimidazol-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)piperydyna

IR (KBr): 1680, 1699 cm’1 (C=O)

MS: M+ = 419 (8) 4-[ 1,3-dihydro-4-(4-Huorofenylo)-2(2H)-c>ksoimidazol-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna

IR (KBr): 1682 cm’¹ (C=O)

MS‘M+ = 388 (9) 4-[4-(4-bifenylilo)- 1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1 -ilo]-1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonyloj-piperydyna, wydajność: 21,6 % wydajności teoretycznej, bezbarwne kryształy

Rf= 0,6 (octan etylu)

IR (KBr): 1681,8 cm’1 (C=O) (10) 4-[ 1,3-dihydro-4-(2-naftylo)-2(2H)-oksoimidazol-1 -ilo]-1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna wydajność: 30% wydajności teoretycznej, kryształy IR (KBr): 1679,9 cm’¹ (C=O) (11) 4-[1,3-dihydro-4-(2-metoksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-(1,l-dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna Rf: 0,86 (FM1) (12) 4- [4-(3,4-dichlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)oksoimidazol- 1-ilo]-1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna wydajność: 62% wydajności teoretycznej, bezbarwne kryształy Rf = 0,34 (octan etylu)

IR (KBr): 1687 cm’ (C=O) (13) 4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3 -dihydro-2(2H)-oksoim idaxxrf-1 -ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna wydajność: 21 % wydajności teoretycznej

Rf = 0,6 (octan etylu/metanol 9/1 objętościowo) (14) 4- [ 1,3 -dihydro-4-(3 -hyMroksyd cny 1 o)-2 (2 H)-ok so ómid azol- 1-ilo] -1 -(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna wydajność: 60% wydajności teoretycznej IR (KBr): 1682 cm’1 (C=O)

MS: M+ = 359 (15) 4-[4-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)piperydyna wydajność: 3,2% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1687,6 cm’ (C=O)

Rf = 0,95 (dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo) (16) 4-[4-(4-amino-3,5-dibromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyna wydajność: 4,6% wydajności teoretycznej IR (KBr): 1684 cm'¹ (C=O)

Rf = 0,48 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV 254 gotowe filmy do TLC)

b) k3-dihydiO-d-(3-inetoksyRmyTL4f(n-pipe174ynyioTdH-imrdaz-)m-2don Roztwór 11,5 g (0,0308 mola) 4-[-,3-dihydro-4-(3-metoksyenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-(1!--dimetyloetoksykarbonylo)-piperydyny w 150 ml dichlorometanu mieszano z 15 ml kwasu trifluorooctowego i następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 10 ml wody i nadano wyraźnie amoniakalny odczyn. Uzyskany osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto starannie wodą i osuszono przez noc w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,0 g (83,1% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, wartość Rf 0,2 (dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo).

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

(1) 1.3-dihydro-4-fenydo-1-(d-ninery'dy'ny'lo)-2Zl-imidazol-22on,

Rf = 0,22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV 254 gotowe filmy do TLC) IR(KBr). 1672 cm’1 (C=O) (2) 1,3-dihydro-4-(4-metoksHfenylo)-1 -(4-ninerydynylo)-2H-1 -midazol-2-on IR (KBr): 1670 cm’ (C=O)

190 180

MS: M+ = 273 (3) -,3-d1hydro-4-[3-(trifluorometnlo)fenn-o]-1-(4-piperydynylo)-2H-imida/ol-2-on IR (KBr): 1687,6 cm-* (C=O) (4) 1,3-dihndro-5-metnlo-4-feeylo---(4-p1perydneylo)-2H-imidazol-2-oe wydajność: 76,2% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1679,9 cm-1 (c=O)

MS: M+ = 257 (5) 1,3 -dih-dro-4-(3 -eitrofenn-o)-1 -(4-piperndyeyls)-2H-imidazol-2-oe wydajność: 94% wydajności teoretycznej

IR(KBr): 1677,8 (C=M); Π37,8, Π97,6, 1349,9 (NO2 cm-1 (6) 4-(3-bromoneIryle--)J-diOydrn-l-(4-pioelp’dynyk)--2H-ilnidar.ol/0-c>n wydajność: ilościowa

IR (KBr): 1676 cm-1 (c=o) (7) 1,3-dihndro-4,5-difeenlo-1-(4-piperhdnnnlo)-2H-imidazol-2-on IR (KBr): 1670 cm-' (CO)

MS: M+ = 319 (8) 1,3-dihndro-4-(4-fluorofeeylo)-1-(4-piperydnnylo)-2H-imidazol-2-oe wydajność: 30% wydajności teoretycznej

Rf: 0,2 (eluent: octan et-lu/metanol/stężon- amoniak 9/1/0,3 objętościowo)

IR (KBr): 1682 cm-1 ₍c=o) (9) 4-(4-bifenylilo)-1,3-dihndro-!-(4-pipeIhdnny-o)-2H-imiddzol-2-on wydajność: ilościowa

IR(KBr) dla trif-uorooctdeu: 1679,9 cm-1 (c=O) (10) 1,3-dih-dro-4-(2-naftylo)-1 -(4-piperhdnehlo)-2H-imiddzol-2-oe wydajność: 28,2% wydajności teoretycznej

Rf = 0,03 (FM1)

IR(KBr) trif-uorosctanu: 1678 cm-1 (c=O) (11) 7-(2-metoksnfenn-o)---(4-piperhdyny-o)-2H-imidazol-2-oe wydajność: 18,8% wydajności teoretnc/eej

Rf = 0,22 (FM1)

IR(KBr) trifluorooctanu: 1681,6 cm-1 (c=O) (12) 4-(3,4-d1chlorofeeylo)-1,3-dihydro-1 -(4-piperndnnnlo)-2H-im1da/ol-2-oe wydajność: ilościowa

IR(KBr) tπf-uorooctaeu: 3197 (N-H); 1685 (C=O) cm-1 (13) 4-(3-ch-orofeenlo)-1,3-dihydro-1-(4-piperndnnnlo)-2H-i-m1da/ol-2-on

Wydajność: 98% wydajności teoretycznej

Rt = 0,25 (cluent: etdeoeide et-lu /metanol/stężony amoniak

9/1/0,3 objętościowo) (14) 1,3 -dih-dro-4-(3 -hydroksyle n ylo) -1 -(4-p1perydnnylo)-2H-imiddzol-2-on Wydajność: 90% wydajności teoretycznej

Rf= 0,075 (FM 1)

IR (KBr): 1670 (C=O) cm-1

MS: M+ = 259 (15) 4-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]-1,3-dih-dro-1 -(4-p1perydyenlo)-2H-imidazol-2-oe Wydajność: 71% wydajności teoretycznej

Rf = 0,15 (FM1) '

IR (KBr): 1701 (CO) cm-1

Mb: M+ = 379 (16) 4-(4-dmmo-3,5-dibrsmofenylo)-1,3-dihedro-1 -(4-piperydnnylo)-2H-imidd/ol-2-oe Wydajność: 44% wydajności teoretycznej

Rf = 0,71 (FM1; Machere--Nagel POLYGRAM® SIL G/UV 254 gotowe film- do TLC) IR (KBr) : 1676 (CO) cm-1 Przykład a2

2,4-dihndrs-5-feehlo-2-(4-piperydynylo)-3H-1,2,4-triazol-3-oe

190 180

a) 1 )(9H-fluornn-9-—lgmetoks—korbgn—lo))4-plpnr—i—nono-( 1,1 -dlmnt—lgetgks—korbon—lg))h—droogn

Mieszaninę 16,0 g (0,05 mola) 1)(9H-flugrnn-9)—lomntgks—korbgn—lo)-4-pipnr—dyπgnu, 7,25 g (0,05 mola) h—iroo—nomrówcoonu tert-but—lu i 250 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rgopusocoalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałą oleistą pozostałość roztarto z eterem diet—lowym. Tak uzyskan- krystaliczny osad oisącogng pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto małą ilością eteru diet-lowego. Po osuszeniu produktu pod omniejsogn—m ciśnieniem gt.Γz—Ikono 21,7 g (99,7% wYdajności tegrntyconej) bezbarwnych kryształów, temperatura topnienia 156-158°C (rozkład).

b) N-( 1,1 -iimnt-lontgksykorbrιnylg)-^^l-[ 1 -(9H)fluoren-9-ylo-mntgksγkorbgnγlg))4-plpnry) Ι-π-·®] -h-drazYna

Roztwór 21,7 g (0,05 mola) 1-(9H-flugren)9)-lgmetgksγkarbgnγlg)-4-piperγiγngπg) -(1l1)ilmet-lgetoks—korbgn—lo)-h—iroognu w 200 ml łgiowotego kwasu octowy uwoirrniong w obn-πgścl 2,0 g tlenku plat—n— (IV) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 3 bar— az do roopusocoenia obllcognej objętości wodoru. Katalizator gdsącognOl przesącz giparowO) no pod zmniejszonym ciśnieniem i poogstałgść roopusocogno w małej ilości eteru ϋθ'-lrwngr. Wytrącone kr—sotał— po odstaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej gisącogng pod zmniejszon-m ciśnieniem, przem—to małą ilością eteru diet-lowego i osuszono pod zmniejszon-m ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Otrz—mano 21,8 g (99,6% w—iąjngś-l tngrn) tycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 135-137°C i Rf = 0,235 (eluent 3).

ESI-MS: (M+H)+-438

c) chlorowodorek [ 1 )(9H-flugren-9)-lomntrks—karbon-lo))4)plpnrγi—n—lo] )hγirao-πγ

21,8 g (0,0498 mola) N)(1,1)dlmnt-loetoks—karbgn—lo))N’-[1-(9H)flugrnn-9--lomntgks-) korbrnylo)-4-piperγiγnγlo]hγdraoγna roopuszcogno w 100 ml kwasu trlflugrogctowngr i mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Nadmiar kwasu trlfluorogctow- usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roopusocogno w 50 ml wod— i oalkalloowano 10% wodnym roztworem węglanu sodu. Roztwór ekstrahowano starannie ilchlorgmntaπeml połączone ekstrakt— osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak uzyskaną pgogstołgść roopusocoong w octanie et—lu i przekształcono chlgrrwgigrek dodając eterowego roztworu chlgrowgioru. Po krYstalizacji z bezwodnego etanolu gtro-) mano 6,2 g (33,3% w—dajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 160-162°C. C20H23N3O2 + HCI (373,88)

Obliczone: C 64,25 H 6,47 N 11,24 Cl 9,48 Znalezione: 64,14 6,46 10,99 9,46

d) 2l4-iihγdrO)5-fnnγlo-2-[1)(9H)flugren-9)γlomntgksγkarbonγlg)-4)pipnryiγnγlg]-3H) )1l2,4)triaogl-3-on

Roztwory 5,56 g (0,0165 mola) [1-(9H-fluornn)9-γlometoksγkarbgnγlg)-4-plpnrγi-) n-lg])hγiraoγnγ w 60 ml tetrah—drofuranu i 3,7 g (0,0177 mola) N(etoksykarbonγlg))bnnootlrnomliu w 30 ml tntrohγirgfUranu pgłącorno i ogrzewano w temperatures refluksu przm 1 godzinę, po cz—m siarkowodór uwolniono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszon-m ciśnieniem, pozostałą oleistą pgoostałgść ogrzewano w temperaturze wrzenia z małą ilością ocetgnitrγlu. Mieszaninę pgogstawiong do oziębienia, potem gchłgiogno jeszcze wodą z lodem i uzyskan- osad przesączono z oasγsoninm. Otrzymano 4,0 g (52% wydajności tegretγco) nej) bezbarwnych kryształów, temperatura topnienia 142°C i Rf = 0,38 (eluent 4).

IR(KBr): 1685,7 cm-1 (c=o)

e) 2,4)dihγdro-5)fenγlg-2-(4)plpnrγiγnγlo))3H-1l2l4-triaool)3)gn

Mieszaninę 9,0 g (0,0193 mola) 2,4)dihγiro-5-fnnylo-2-[1-(9H)flugren-9-γlgmntgksγkorbgnyio)-4-pφer-dynylo]-3H-1 l2l4-t.rioool-3-okk, 50 ml tntrahγirofuronu i 70 ml iintylg) amin— mieszano w temperaturze pgkgjgwej do oakgńczemo reakcji monitorowanej metodą chromatografii cienkowarstwowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pgogstałgść mieszano z 300 ml wody 1 poddawano działaniu ultradźwięków przm 30 minut. Ninrgzpusocoalną substancję oddzielono odsączając z zas-saniem i wodn— przesącz gipargwong pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak uzyskaną pozostałość ogrzewano w temperaturze wrzenia z małą ilością metanolu i po oziębieniu risącoono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po osuszeniu otrzymano 0,58 g (12,3% w—dajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 294°C (D) i Rf = 0,1 (eluent 1).

190 180

IR(KBr) : 1681,8 cm⁴ (C=O)

Przykład A3

Wytyarcaniz związków o ogólnym wzorze:

-l4)dihydrΌ-3)(4-pipzrydynyło)-2(ΊH))piaydo[2,3-d])plrymidyooo

a) N)(2-pirydyoylo)-2,2-dimziylopropanoamϊd

Do roztworu 94,1 g (1,0 mola) 2)ammopirydyny i 173 ml (1,25 mola) trietyloaminy y 400 ml dichloromztaou, chłodząc wodą z lodem, wkroplooo 132,5 g (1,099 mola) chlorku piwaloilu w 150 ml dichloromztaou. Mieszaninę mieszano przez 2 godzioy y temperaturze pokojowej i przesączono y celu usunięcia powstałego chlorowodorku trietyloaminy. Przesącz przemyto wodą i dwukrotnie 5% yodoym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie osuszono oad siarczanem sodu. W wyniku typowej obróbki uzyskano 157,5 g (88,4% yydajnoecl teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 74-76°C.

Następujące związki otrzymano w tzo sam sposób:

N)(4)pirydyoylo)-2l2)dlmztylopropanoamld

Wydajność: 74% wydajności teoretycznej

Temperatura topnienia: 137-140^ (eter diizopropylowy)

IR (KBr): 1687 cm⁴ (C=O)

b) N-(3ΤormylO)2)plrydynylo))2,2-dimztylopropaooamid

Utrzymując temperaturę reakcji -78°C, 781 ml (1,25 mola) wkroplono 1,6-moloyy roztwór o-butyłolitu y n-heksanie do roztworu 89,1 g (0,5 mola) N-(2)pirydyoylo)-2,2)dimztylspropanoamidu w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiooo do powolnego ogrzania do temperatury 0°C i mieszano przez 3 godzioy w tej temperaturze. Następnie mizszaoioę ponownie ochłodzono do temperatury -78°C i utrzymując tę temperatur rę /kropiono do oizj roztwór 109,6 g (1,5 mola) dimztyformamidu w 150 ml bzzyodozgo tztraCydro-uraou. Po ogrzania do temperatury 0°C całość oastępoiz yylano mieszając do 1 l yody z lodzm. Całość zakwaszono najpierw 12% wodnym kwasem solnym, następnie zakalizowaoo dodając stały yęglao potasu i ekstrahowano starannie eterem diztylowym. Połączone ekstrakty eterowe osuszooo oad siarczanem sodu i odparowano. Krystaliczną pozostałość, po krystalizacji z eteru diizopropylowzgo, miała temperaturę topnizoia 83°C; wydajność: 94,0 g (91,2% wydajności teoretycznej).

W tzo sam sposób otrzymano następujące związki:

(1) N-(4-formylo-3-pirydynylo)-2,2-dlmztylopropanoamld

Wydajność: 52% wydajności teoretycznej

R-= 0,5 (dichloromztao/mztaool/stęzony amoniak 90/10/0,1 objętościowo) iR (KBr) cClcroycdorzk: 1695 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 206 (2) N-(--formylO)4-pirydyoylo)-2,2-dimztylopropanoamid

Cczrwooayy olej otrzymany z ilościową wydajnością poddano kolejnym reakcjom bzz dalszego sczyszczaoia.

c) N-[3-[[[ 1 )(fznylomziylo)-4-pipzrydynylc]amino]meylSo]-2-pi]ydynylo]-2l2-dimziylopro) paooamid

Roztwór 8,2 g (0,0398 mola) N-(3-foamylo-2-plrydynylo))2,2)dimztylopropaooamidu i 7,6 g (0,04 mola) 4)amioo-ł-(fznylomztylo)pipzrydyny w 80 ml metanolu połączono partiami, łącznie z 1,1 g (0,045 mola) borowodorku sodu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśoizoizm, pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną osuszooo nad siarczanem sodu

190 180 i rozpuszczalnik odpędzono. Pozostałość roz-erto z eterem diizopropylowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,0 g (39,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze -oanienie 138°C.

Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:

(1) N-[4-[[[n(fenylome'-γlol-4^aiia^t^Iydlvnlłyo]amino]metylo|-3lpiIłdynyio;-2,2-aimetyioatopenoemid

Wydajność: 94% wydajności teoretycznej

R- = 0,4 (dicClorometah/me-anol/d-ęzohy amoniak 90/10/0,1 objętościowo)

Żółtawy olej użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(2) N-[3-[[ [I-(fenylometylo)-4-piaerydynylo] emiho';metylo| -4-airydynylo] -2,2-dimetyloproaanoemid

Wydajność: 11,6% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1689 (C=O) cm⁴

d) 2-αm1no-3-[[[]-(fenylometylo)-4-p1perydynylo]amiho]me-ylo]-airydyha

Mieszaninę 6,0 g (0,0158 mola) N-|3-[||n2fenylometyIo)-4-aiperγdynylojemino;-metylo|-2-a1ryaynylo]-2,2-d1metyloaroaanoamidu i 100 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość rozpuszczono w małej ilości wody i nαlkalizoweno dodając stałego węglanu potasu. Ekstrahowano starannie octanem etylu, połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość starannie roz-ar-o z eterem diinoaroaylowym i otrzymano 4,2 g (89,7%o wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 114°C.

Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:

(1) 3-amino-4-[1[ 1l(fenylometylo)-4-piperydynylo]αmmo]me-ylo]-pirydyna

Wydajność: 96% wydajności teoretycznej

R- = 0,42 (dicClorometan/metanol/stęzony amoniak 90/10/0,1 objętościowo)

Żółtawy olej użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania.

(2) 4-amino-3-[[[ 1 -2fenylometylo0-4-piaerydynylo]amino]me-ylo]-a1rydyna

Wydajność: ilościowa Żółtawy olej użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczenie

e) 3,4-diCydro-3 - [ 1 -(fenylometyloA-piperydynylo] -2(IH)-pirydo [2,3-d] -pirymidynon

Mieszaninę 4,2 g (0,0142 mola) 2-emmo-3-[[[1-(fenylometylo)-4-pipeIłdlynylo]emlrlo]-metylo]-pirydyny, 2,4 g (0,0148 mola) N,N'-kerbohylodiimidazolu i 50 ml dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 30 minut. Wciąż ciepłą mieszaninę mieszano z 300 ml wody z lodem, uzyskany osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z acetonitrylu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4,5 g (98,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 187°C.

Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:

(1) 3,4-dihydro-3-[ 1 -(fenylometylo)-4-piperydynylo] -2(1 HO-pirydo [3, 4-d] -pirymidynon

Bezbarwne kryształy

Wydajność: 33% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1676 oml1 (C=O)

MS: M+ = 322 (2) 3,4-dihydro-3 - [ 3 l4fancłdmety[on-4-piperydyyy-o] -2( 1 Ht-dπ'nyo[4,3 od] -piryndoynon

Temperatura topnienia 155 °C (D)

Wydajność: 99% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1680 cm⁴ (C=O)

f) 0,4-dihydro-3-(4laiperydynylo]-2(IH)-pirydo12,3-d]pirynlidynon

Roztwór 4,7 g (0,0146 mola) 3,4-d1cyaro-0-l1-(fenylometylo)-4-ai(>erydynylo]-2(1Ho-a1rydo-12,0-a]pirymidynonu w 50 ml metanolu uwodorniano w temperaturze 50°C i w obecności 2,0 g 20% palladu na węglu drzewnym az do zakończenia wydzielania wodoru. Po usunięciu ka-aliza-ora i rozpuszczalnika otrzymano 3,3 g (97,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju

Rf = 0,35 (FM1).

IR (KBr) : 1660,6 cm-¹ (C=O)

Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:

(1) 3,4-diCydiTO-3-(4-piaerydiynylo]-2(1kI)-pirydlo [0,4-d]pirymiaynon

190 180

Bezbarwne kryształy

Wydajność: 95% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1662 cm¹ (C=O)

MS: M+ = 232 (2) 3,4-dihydiΌ-3-(4-pi pe-ydynyio)-2( 1 H-piry^c^o[43 -djprymiidynon

Żółtawa żywica

Wydajność: 97% wydajności teoretycznej

IR (KBr): 1672 cw⁴ (C=O)

Rf = 0,12 (FM1)

Przykład A4

3,4ldihydro-3-(4-piperydynylo)-2(IH)-oksochinazolino-7-knrboksyian metylu

a) (E)l--(diwetyioawlno)-2-[4-(wetoktykαrbonyio)l2-nitrofynylo]leten

Mieszaninę 98,3 g (0,504 mola) 4lWetylZl3-nitrobenzoesnnu metylu, 78,0 g (0,655 wola) dimetyioαcetαiu N,N-dlwetyioforwamidu i 1 1 dimetyloforwnwldu ogrzewano w temperaturze , 140°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto starannie z 1 l metanolu. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 119,5 g (94,7% wydajności teoretycznej) czerwonej bezpostaciowej substancji, którą poddano następnej obróbce bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

b) 4-(metoksykarbonylo)-2-nitrobe’nzaldebyd

Do mieszaniny 119,5 g (0,478 mola) (E)-1-(diwetyloawmz)-2l[4-(metoksykarbonyio)-2lnitrofenylo]etenu i 1,3 l mieszaniny wody/tetrahydrofuranu (1/1 objętościowo) dodano, partiami, 308,0 g (1,44 mola) metanadeodnnu sodu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej +30°C poprzez zewnętrzne chłodzenie wodą z lodem. Mieszaninę mieszano przez następne 2,5 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przesączono. Osad starannie przemyto octanem etylu. Fazę organiczną oddzielono, fazę wodną starannie ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej, który wykrystalizował po jednym dniu poddano następnej obróbce bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

Wydajność: 87 g (87% wydajności teoretycznej).

c) 4-[[[1 l(feny]zwetylo)-4-piperydynylo]aInino]wetylo]l3lnitrobenzoesan metylu

Do roztworu 41,0 g (0,215 mola) 4lamlnol1-(fenylowetyio)-plperydyny i 45,0 g (0,215 mola) 4-(wetoksykαrbonylo)l2-nitrobenzaldehydu w 1 l metanolu dodano partiami, w temperaturze pokojowej, 8,3 g (0,22 mol) borowodorku sodu, i mieszanina następnie mieszano przez 30 minut w takiej samej temperaturze. Mieszano w 1 1 wody z lodem i starannie ekstrahowano eterem tertlbutyiowetylowyw. Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w możliwie najmniejszej ilości metanolu i przekształcono chlorowodorek działając metanolowym roztworem chlorowodoru. Krystaliczną sól odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto metanolem i eterem dletyiowyw. następnie rozpuszczono w wodzie i zalknllaownno nasyconym wodnym roatwol rem węglanu potasu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano starannie octanem etylu, połączone ekstrakty octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymano 58,2 g (70,6% wydajności teoretycznej) brunatnawolaółty oleju, który poddano dalszym reakcjom bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

d) 3 lαwlno-4- [ [ [ 1 l(fenyiowetylo)-4lpiperydynylo] amino] wetylo] -benzoesan metylu

Roztwór 58,0 g (0,151 mola) 4-[[[1l(fenylometylo)-4-plperydynyio]amino]metyio]l3lnltrobenaoesanu metylu w 800 ml metanolu uwodorniano w obecności 10 g 5% rodu na węglu aktywnym przez 7 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono, przesącz odparowano pod awnieetzonym ciśnieniem. Otrzymano 50.0 g (93,7% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, które poddano następnej obróbce bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

e) 3.4-dihydro-3-[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]2(1H)lOksochmazolm-7lkarboksyian metylu

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3e) z 3lawino-4-[[[1l(fenyiowetylo)l l4lpiperydynylo]amiino|weΐylo|-benzoesα.nu metylu i N,N'-knrbonyiodilmldazolu z wydajnością 66,3% wydajności teoretycznej. Lekko żółtawe kryształy.

IR (KBr): 1714,6; 1664,5 cw‘1 (C=O)

190 180

f) 3,4-dihydro-3-C4-pipe]rcdyny1o)-2(^0))Oktokhinnao)1n-7-karboksy1an mety1u

Roztwór -5,5 g (0,09-6 mola) 3,4idihyτlro-3-[ 1i(ferydoοneΐydo)-4-k1kerydynylυ)-2(.1H)i oksochirazk1inoi7ikαrbkksy1unu metylu w 400 ml metanolu uwodorniano w obecności 5 g 10% palladu na węglu drzewnym przez 5 godzin w temperaturze 50°C. Katalizator odsączono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z 150 ml octanu etylu i następnie przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 20,4 g (75,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, które poddano następnym reakcjom bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

IR (KBr): 1718,5; 1672,2 cm-1 (C=O)

Następujące związki wytworzono analogicznie:

(1) 3.4-dihydrOi3 -(4ip1perydyny1o)-2( 1 H)ichinaeo1inon

Rf = 0,3 (FM1)

IR (KBr): 1662,5 cm⁴ (C=O) (2) 3.4-dd^ydro-8-mοy(iks4-2k(4nripkmydοaiοd4)-2(lI I)-chinazc>linon

Rf = 0,35 (FM1) (3) 3,4-dihydIΌ-6,7-dimetoksy-3i(4-p1peiydynylo)-2(1H)-chinαzo1inon

Rf = 0,40 (FM1)

Przykład A5 trif1u-r--ctun 3l4-dihydro-3c(4ipikerydynclo)-1Hitieno[3,4-d ] kirymidyni2-knu

a) 4-etoksckurbory1oamino-tioieno-3-karboksy1ar metylu

Mieszaninę 50,0 g (0,258 mola) chlorowodorku 4iUminotiofeno-3-karboksy1anu metylu, 700 ml toluenu, 26 g (0,257 mola) trietyloaminy i 27 ml (0,283 mola) chlorowęglanu etylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Nierozpuszczalną substancję odsączano, przesącz odparowano pod zmniejszanym ciśnieniem i koeostułość krystalizowano z eteru naftowego. Otrzymano 59,0 g (99,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 52°C.

W ten sam sposób, otrzymano krystaliczny 3i(etoksykarbonyloummo)-tiofenoc2-karboksy1un metylu z 3-aminotiofeno-2-karboksylanu metylu i chl-r-węglanu etylu z wydajnością 98,7% wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 1739,7; 1622 cm⁴ (C=O, C=C)

b) 4i(etoksckarbony1oamino)-tioier^o-3itarboa1debcd

Do chłodzonej lodem zawiesiny 12,9 g (0,34 mala) wodorku litnwoglinowego w 800 ml eteru tert-butylometylowego dodano kraplami, w temperaturze mieszaniny reakcyjnej około 0°C, roztwór 59,1 g (0,258 mola) 4-(et-ksykarbony1o)unino)-tiofeno-3-kurb-ksy1anu metylu w 200 ml eteru tert-butylometylowego i mieszaninę następnie mieszano przez następne 2 godziny w temperaturze 10°C. Następnie dodano kroplami 13 ml wody, 13 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenek sodu i 39 ml wody, jeden po drugim, i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Przesączono i do przesączu, mieszając dodano kurt1umi 500 g aktywowanego tlenku manganu (IV). Po zakończeniu reakcji, którą można monitorować metodą chromatografii cienkowarstwowej, mieszaninę przesączono ponownie i przesącz następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pnznstułnśćl która się zestaliła, poddano następnym reakcjom bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Wydajność: 28,2 g (54,9% wydajności teoretycznej).

W ten sam sposób otrzymano 3-(et-ksykarbony1ίunino)-tiofeno-2-karb-a1dehyd z 3-(etaksykarbory1nam1no)itiofennc2ikarbnksy1anu metylu z wydajnością 71,9% wydajności teoretycznej.

c) 4i[[[1id,I-dimety1oetnksykarbony)o)-4-pipeICdynlylo]£mimo]mety)o]-3-(etoksykarb-ry1-i uminn)-tiafer

Mieszaninę 28,2 g (0,142 mola) 4-(et-ksckarbonyloamino)··tiofenOi3-kurboa1dehcdu, 28,2 g (0,141 mola) 4-amino-l -(1 1 -·4iinetyloeto)t3y1larbony1o)pipery<4ylry i 300 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przy użyciu separatora wody az do zaniku powstawania wody. Rozpuszczalnik usunięto pad zmniejszonym ciśnieniem, poeostułość puszczono w 300 ml metanolu i w temperaturze k-koJoowj kołąceonn partiami z 5,5 g (0,145 mola) borowodorku sodu. Mieszaninę mieszano przez następną godzinę w temperaturze paknjowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i knzostałość kodeie1ono pomiędzy wodę i eter tert-butyl-metylowy. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu

190 180 i rozpuszczalnik odpędzooo pod zmniejszonym ciśoiznizm. Oleistą pozostałość poddano dalszym procesom bzz oczyszczania. Wydajność: 54,0 g (99,9% wydajności teoretycznej).

W tzo sam sposób otrzymano 2-[[[ł-(łlł-dimztyloztoksykarbonylo)-4)pipzrydyoyis]-amioo])mztylo]-3-etoksykarbonytoamino)-tiofzo z 3-(etoksykarbooyloamlno)-tiofeno-2-karbsaldzhydl 4-amloO)1)(1,1-dimztyloztoksykarbonyło)pipzrydyoy i borowodorku sodu z yydajoośoią 100% wydajności tzorztyczozj.

IR (KBr): 1728,1; 1693,4 (C=O)

d) -l4-dihydro-3-[ł)(łlł -dimztyloztoksykarbonylo)-4-piperydynylo]-łH-tizoo [3l4)d]pitymidyo-2-oo

Roztwór 54,0 g (0,141 mola) 4-[[[1)(ł,1)dimztyloztoksykarbooylo))4)pipzrydynylo]-amioo]mztylo]--)(ztoksykarbooyloamlno))tlofznu w 300 ml dimetyloformamidu ogrzewano do yrzzoia pod chłodnicą zwrotną prczc 4 gsdclny. Po zakończeniu reakcji, którą możoa mooitoro/ać metodą chromatografii oizokowaastyowzjl wciąż ciepłą mieszaninę mizscaos y 1 i /ody z lodzm. Krystaliczny osad odsączooo pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono y temperaturze 30°C y suszarce pcyiztrcozj z cyrkulacją. Wydajność: 47,5 g (99,5% wydajności tzorztyczozj).

W tzn sam sposób otrzymano 3,4)diCydro-.3-[ł)(ł,ł-dimztyloztoksγkarbonylo)-4-pipZ) rydynylo] -1 H-tizoo- [3,2--] piaymidyn-2-oo z 2-[[ [ 1-(1,1 -dimztyloztoksykarbonylo)-4-pipzrydyoylo] -amino]mztylc]--)(ztoksykarbonyioamloo)tiofzou z yydajocścią 71% yydajoości tzorztyczozj Bezbarwne kryształy o temperaturze topnizoia 200°C (acztooitryl).

IR (KBr): 1683,8; 1654,8 cm⁴ (C=O)

z) trifluorooctao -,4-diCydao-3-(4-plpzlydyoylo)-łH)tizno [3l4-d]pirymidyoo)2)oou

Mieszaninę 10,0 g (0,0296 mola) -,4-dihydro-3-[ł-(1l1-dlmztyloztoksykarbsnyio))4)plpzaydynylo]-1H)tizoo [3,4-d]pirymidyn-2-onu i 50 ml kwasu trifluorooctowzgo mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Uzyskaną pozostałość, po usunięciu nadmiaru kwasu trifluorsoctoyzgOl roztarto z eterem diztyloyym i pazzsączooo pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,8 g (55,8% yydajoości teoretycznej) bezbarwnych kryształów, które użyto bzz dalszego oczyszczania.

IR (KBr): 1664,5 cm⁴ (C=O)

W tzo sam sposób, otrzymano krystaliczny trlfluorootao 3l4)diCydrO)3-(4)pipzl·ydyoylo)-1H-tizoo[3,2-d]pirymidyn-2-onu z 3,4-diCydrc-3-[ 1-(1,1 -dimztYloztoksYkarbonYlo)-4-pipzr^'dYOYlo|-1 l)tizos-|3,2-d|pirγmidγn-2-ooιl i k/as trifluoroootowzgo z wydajnością 100%, wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 3.685,7; 3.656,8 cm⁴ (C=O)

Przykład A 6

CClsrowodorzk 3,4)dihydro-3 -(4-pipzrydyoylo)-2(IH)cCmolcou

Mieszaninę 1,1 g (4,949 mmola) 3-(4-plrydynylo)-2(1H)cCmolonu (D. R. Bragg i D. G. Wibbzrlzy, J. Chem. Soc. 1961, 5074-5077), 100 ml etanolu, 5 ml (5 mmola) IN k/asu solnego i 0,2 g tlenku platyny (IV) u/odoroiaoo przez 4 godziny / temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono, przesącz odparowaos pod zmniejszonym ciśoiznizm i pozostałość roctarts z izopropaoolzm. Wytrącone kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto Ι^propanoizm i eterem diztyloyym i osuszono pod cmnizjsconym ciśnieniem. Wydajność: 0,64 g (56,2% yydajoości teoretycznej).

IR (KBr): 1666,4 om)ł (C=O)

MS: M+ = 230 m/z = 146,84

Przykład A7 )(4)plpzrydyoylo)-2( 1 H)-cClnolcn

Mizszanioę 8,6 g (0,0387 mola) 3-(4-pirydynylo)-2(łH)-chmclonu, 1,2 l etanolu, 39 ml (0,039 mola) IN kwasu solnego i 8,0 g 10% palladu na węglu akty/oym u/odorniaoo w temperaturze 40°C aż do chwili gdy około 0,08 mola /odoru uległo pochłonięciu. Z mieszaniny usunięto katalizator, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśoizoizm, pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody i oadano odczyo amoniakalny. Zwykłą sól dodaoo do punktu oasyczoia i mieszaninę zkstraCoyaoo y sposób ciągły dichlorometanem stosując urządzenie do ciągłej ekstrakcji. Fazę dichlorometanu odpaao/aoo, uzyskaną pozostałość oddzielono od produktów ubocznych metodą chromatografii na zelu kazzmiookoyym stosując układ FM1 jako eluent. Odpo/izdniz frakcje połączono, rozpuszczalnik odpędzono, rozpuszczono

190 180 w małej ilości izopropanolu i przekształcono stosując etanolowy roztwór chlorowodoru w chlorowodorek. Bezbarwne kryształ-. Wydajność: 2,68 g (26,2% wydajności teoretycznej).

MS. M+ = 228

IR (KBr): 1651 cm'1 ₍c=o)

Przykład A 8

5-chloro-3,4-dihydro-3-4-piperydyeylo)-2(-H)chieazolieoe

Chłodzony lodem roztwór 6,3 g (0,0177 mola) 5-chloro-3,4-dihndro-3-[--(feeylometyls)-4-piperydynylo]-2(1H)-chindzolinonu (wytworzony and-ogrczeie według przykładu A4e)) w 50 ml dichlorometanu mieszano dodając kroplami 3,34 g (0,0234 mola) chlorowęglanu α-ch-oroetylu i utr/ymhwaeo temperaturę reakcji 0°C, po czym mies/dninę pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatur- pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszon-m ciśnieniem, pozostałość ro/puszc/ono w 50 ml metanolu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godzin-. Po oziębieniu, uzyskany bezbarwne osad odsączono pod /meiejszoenm ciśnieniem. Wydajność: 2,0 g (42,5% wydajności teoretycznej).

IR (KBr): 1666,4 cm'1 (C=O)

Przykład A9

Bromowodorek 6-bromo-3,4-dih-dro-3 -(4-piperndnen-o)-2( 1 H)-ch1ndzo-inonu

Do roztworu 6,16 g (0,075 mola) octanu sodu i 11,565 g (0,05 mola) 3,4-dih-dro-3-(4-piperndynyIo)-2(-H)-ch1nd/o-monu w mieszdeiere 150 ml lodowatego kwasu octowego i 35 ml wod- dodano kroplami 8,8 g (0,055 mola) bezwodnego bromu w 20 ml lodowatego kwasu octowego, mieszając i utrzymując temperaturę reakcji 13 do 15°C. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu usunięcia jakichkolwiek składników nieorganicznych pozostałość rozpuszczdeo pięciokrotnie w 50 ml dichlorometanu, pr/esączoeo i odparowano, następnie roztarto z małą ilością acetonitrylu, czemu towdr/nszyła krystalizacja. Kryształy odsączono pod zmerejszoehm ciśnieniem, przemyto acetonitręlem/eterem diet-lowym (1/1 objętościowo) i po osuszeniu pod /mnrejszoeym ciśnieniem otrz-mano 5,5 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 288°C (rozkład). Po obróbce ługów macierzystych otrzymano) jeszcze 4,5 g substancji o takiej samej jakości. Całkowita wydajność: 10,0 g (51% wydajności teoretnc/eej).

C l3Hl7Br2NlO (391,10)

Obliczone: C 39,92 H4,38 Br 40,86 N 10,74

Znale/ione: 39,72 4,36 41,56 10,24

IR (KBr): 1670,3 cm'1 (C=O)

Przykład A10

3-(4-piperydynnlo)-2,4(!H,3H)-chreazolieodion

a) 2-am1no-Ń-[1-(fenylometylo)-4-piperndhehlol-ben/amid

Do chłodzonego lodem roztworu 28 ml (134 mmola) 4-dmino---(feenlometnlo)pipcrndnnn w 200 ml tetrah-drofuranu dodano, partiami, 21,9 g (134 mmola) bezwodnika kwasu izatowego. Otrzymaną zawiesinę m1es/aeo przez 2,5 god/ien w temperaturze pokojowej i 2,5 godzinę ^w temperaturze wrzenia, następnie rozpus/c/dleik odpędzono. Pozostałość rozpus/c/ono w 100 ml gorącego etanolu, otrzymany roztwór pr/esąc/oeo na gorąco po dodaniu 5 g aktywowanego węgla. Wytrąconą po oziębieniu krystaliczną masę przesączono pod zmeiejs/on-m ciśnieniem, przemyto eterem diizoprop-low-m i ssus/ono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymano 28,3 g bezbarwnych kryształów. Następnie wydzielono 5,1 g produktu o takiej samej jakości z połączon-ch ługów macierzystych. Całkowita whdajesść: 33,4 g (80,6% wydajności teoretycznej).

IR (KBr): 1620 cm-1 (C=O) m » <+ r\r\

Md.lYJL -JU?

b) 3 - [ 1 -(feen-ometylo)-4-piperydyehlol -2,4( 1 H,3H)-chindzolinodion

Produkt wytworzono analogicznie według prz-kładu A3e) z 2-amieo-Ń-|d-(feenlometh-o)-4-piperedynylo]-benzdmidu i Ń,N'-karbone-od11middzo-u z wydajnością 97,8% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształ- o temperaturze topeieeid 223°C.

IR (KBr): 1720; 1647 cm-1 (C=O)

MS: M+ - 335

c) 3-(4-piperydynylo)-2,4(1H,3H)-chmdzolieodioe

190 180

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 3-[1-(fenγlgmetγlo)-4-plper—d—nylo]-2,4(1H,3H)-chinazolmodionu na drodze wodorolizy w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 70% wydajności teoretycznej.

Rf= 0,075 (FM1)

IR (KBr): 1703; 1657 cm’1 (C=O)

Przykład A11 ,4-11Ηυ1π-3 - [ 1 -^-piperydynYloj^-piperYd-n—lo] -2(1 H)-chinazolingn

a) 3/4-dih-drw-3-[ 1 -[ 1 )(lnnγlguet-lo)-4-pipnr^^!d-nγlo] -4-piperydynylo]-2( 1 H)-chinooollnon

Mieszaninę 5,75 g (0,0249 mola) 3,4-dihγdro-3-(4-piperydynylo)-2(1H)-chlnaoolmonUl

4,75 g (0,0251 uola) 1-(fenylometylo)-4-piperyd—nonu i 100 ml etanolu trzymano przez 30 minut w łaźni ultradźwiękowej, następnie mieszano z 9,5 ml (0,031 mola) izopropanolanem tytanu (IV), po cz—m po 10 minutach powstała krystaliczna masa. Następnie ogrzewano jeszcze stosując łaźnię z ultradźwiękami przez następne 2,5 godziny w temperaturze maksymalnie 35°C, Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej i następnie dodano partiami 1,05 g (0,0167 mola) c—janoborowodorku sodu, utrzymując pH 5-6 prz— użyciu rozcieńczonego metanolowego roztworu chlorowodoru i następnie utrzymywano przez 24 godzin— w temperaturze pokojowej. Po upływie tego czasu dodano drugą porcję 1,05 g (0,0167 mola) cyjonobgrgwodorku sodu i taką samą procedurę zastosowano jak powyżej. Po łączn—u czasie reakcji 48 godzin mieszaninę poddano rozkładowi dodając wody i przeprowadzają obróbkę t—powyu sposobem. Uzyskan— surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując FM4 jako eluent. Otrzymano 7,05 g (70% wydajności teoretycznej) bezbarwnej krystalicznej substancji.

W ten sau sposób otrzymano egzo-4-(8-untylo-8-ooabicγklo[3,2,l]okt-3--lo)-1-(fenylometγlg)plperazγnę z tropinonu i 1-(fenYlometYlo)plperazYnY z wydajnością 48,9% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja,

R_f = 0,36 (FM1).

b) 3 l4-dih-dro-3 - [ 1 -(4-piperyd—nylo)-4-piper—dynylo] -2( 1 H)-chinαoolinon

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 3,4-dih—dro-3-[1-[1-(fenYlomet—lo)-4-piperydyn—lo]-4-piperydyn—lo]-2( 1H)chinazolinonu na drodze wodorolizγl lecz stosując katalizator Pearlman'a, z wydajnością 92% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształ—,

Rf = 0,48 (Mαchereγ-Nagell POLY-GRAM® SIL G/UV254 gotowe film— do TLC, eluent. dlchlorometan/metanol/cykloheksan/stężon— amoniak 68/20/10/5 objętościowo.

IR (KBr): 1660,6 cm¹ (C=O)

MS: M+ = 314

Przykład A12

Octan 3-(4-plperydynylo)-3l4,4al5,6,7,8,8o-oktahydro-2(1H)-chlnαoollnonu

Roztwór 5,0 g (17,17 mmola) octanu 3l4)ilh—<ir<^--3-(/4-pipcr—dy^^tyl(^-)-^^( 1H)-chinooollnonu w 70 ml metanolu uwodorniano w temperaturze pokojowej i w obecności 1,0 g hydratu tlenku rodu (III) i tlenku platyny (IV) jako katalizatora (46,45% rod, 20,15% platyna) az do zaniku pochłaniania wodoru. Katalizator i rozpuszczalnik usunięto, pozostałość roztarto z 10 ml eteru illooprgpγlowego i kilku kroplami izopropanolu i uzyskane kryształ— odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4,4 g (86,2% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów,

Rf= 0,3 (eluent: ilchlo-rouetαn/uetanol/stężonγ amoniak 7,5/2,5/0,5 objętościowo).

IR (KBr)· 1641 cu-1 (C=O)

MS: M+ = 237

Przykład Al3

1,1 -iioks-dg-2-(4-piperydynylo)-3(4H)-1,2l4-benzotladiaoynon

a) amid kwan ó-oitro-Nl[l-(feny)ome-yl(U-4-pip)rydyey-o]yenzenntoifegowego

Roztwór 44,3 g (0,2 mola) chlorku 2-utrobenzenosulfonylu w 250 ml chloroformie dodano kroplami, utrzymując zewnętrzne chłodzenie wodą z lodem, do roztworu 38,0 g (0,2 wola) 4-owino-1-(fenγlometγlo)piperydynγ i 22,0 g (0,22 mola) trietyioamin— w 250 ul chloroformu. Po zakończeniu chłodzenia mieszaninę wieszano przez następne 30 uinut w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną następnie ekstrahowano dwukrotnie 1 l wody. Wodne

190 180 ekstrakty ekstrahowano jeszcze raz 100 ml dichlorometanu, połączone fazy organiczne następnie osuszono nad siarczanem sodu i oaaetoweho pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną jasno-brunatną substancję o dużej lepkości, z wydajnością 75,0 g (99,9% wydajności teoretycznej), poddano dalszym procesom bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

IR (KBr): 3363,7 (NH); 1541,0 (NO2); 1365,5 (NO₂ lub SO2); 1346,2 (NO2 lub SO2); 1168,8 ((O₂2 cm'¹

b) amid kwasu 2-αmmo-N-[1-(fenylometylo)-4-pipeIydynyło]-benzenosulfenowego

Do roztworu 75,0 g (0,2 mola) amidu kwasu 2-nitro-N-[]-(fenylometylo)-4-aipeIydynylo]-benzenosulfonowy w 2,0 1 etanolu dodano kroplami, w temperaturze pokojowej, roztwór 174,0 g (0(828 inoki) dihyCłatu dition-ane sosu w wOO m 1 wody. Po zonαkońcntn egzgtermiczc nej reakcji mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godzin, następnie etanol odded-ylywany i ayzystająoą fazę wodną ekstrahowano starannie dichlorometanem.

Połączone ekstrakty w dichlorometanie osuszono nad siarczanem sodu i odaaroweno, uzyskaną pozostałość oczyszczono metodą cCtama-ogrαfii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując dichlorometan/me-anol/s-ężony amoniak 80/20/0,25 (objętościowo) jako eluent Otrzymano 6,5 g (8,6 % wydajności teoretycznej) bardzo lepkiego oleju

IR(KBr): 1319,2, 1153,4 cm⁴ (SO₂)

c) 1,1 -dioksydo-2-[ 1 -(fenylometylo)-4-piazrydynyło--3(4H)-1,2,4-benno-iad1azynon

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3e) z amidu kwasu 2-amino-N-[]-(fenylometylo)-4-piperydyhylo]-behnenosulfanowego i N,N^,-kerbonyloaiimiaαnolu z wydejnością 78% wydajności teoretycznej. Bezbarwne krysz-ały o temperaturze topnienia 169-171 °C.

IR(KBr): !693,4 (C=O); 1359,7, 1340,4, 1188,1 (SO₂) ^-1

d) 1,1 -diokdydo-2-(4-a1pzΓydyhYly)-o(4H)-] ,2,4-behnytiediezyhon

Produkt wy-wornyno analogicznie według przykładu A3f), lecz stosując katalizator Pea^a^a zamiast palladu na węglu aktywnym, z wydajnością 90% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1705,0 (C=O) cm⁴

Przykład A14

0,4-dihydro-2,2-idioksydo-3-(4-aiaetydynylo)-2,1,0-benzotiadiazyne

a) 3,4-diCydro-2,2-dioksydo-0-1]-(fenylometylo)-4-pipeItłdynylo]-2,1,3-benzotiαdiazyna

Roztwór 11,0 g (0,0372 mola) 2-em1no-N-[]-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-bennehemetenoaminy w 200 ml pirydyny dodano kroplami w ciągu 1,5 godziny i w temperaturze wrzenia do roztworu 3,4 g (0,0354 mola) sulfamidu w 200 ml pirydyny i mieszaninę następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 gydnih. Z mieszaniny odpędzono rozaudzcnalnik, pozostałość oczyszczono metodą cCrametograf1i kolumnowej stosując octan etylu/me-anol 9/1 (objętościowo) jako eluent. Otrzymano 5,5 g (43,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnej bezpostaciowej substancji.

IR (KBr): 1344,3, 1166,9 cm⁴ (SO₂)

b) 3,4-dihydro-2,2-dioksydo-3-(4-piaeryaynylo)-2,1,3-bennotiadiαzyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 3,4-dihyaro-2,2ldiokdydo-3-[ 1-(fenylometylo)-4-piaerydynylo]-2,1,0-benna-iadienyny na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności palladu na węglu aktywnym z ilościową wydajnością. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1263,3, 1105,1 cm⁴ (SO2)

Przykład A15

D,L-4-fenylo-1 l(4-aiperydynylo)-im1dezollayno-2,5-dion

a) N²-(dN-liinleiyloz-ok-ykarbonylo--Ni-l-(Nnny(ometylo)-4--pip-l·pd)ztyloł-Dly-feny1ozboyhoemia

Mieszaninę 10,0 g (0,0398 mola) N²-(],]-dimetyloetokdylkarbonylo)-D,L-fenyloglil cyny, 7,57 g (0,0398 mola) 4-αmino-1-(fenylomztylo)a1perydyny, 10 ml -ric-yloaminy, 12,8 g (0,0399 mola) TBTU i 5,4 g (0,0353 mola) Cydra-u N-hydroksybenzotriazolu w 200 ml mieszaniny THF-DMF (1/1 objętościowo) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Uzyskaną aozostełość, po usunięciu rozpuszcneln1ke, rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano

190 180 pod zmniejszonyw ciśnieniem. Otrzymano 14,8 g (87,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji.

IR (KBr): 1701,1. 1676,0, 1652,9 cw'1 (C=O)

Analogicznie otrzymano N²-^, 1 -dlwetyioytzktyknrbonyio)-N-[ 1 -(fenylometylo)l4lpipylydynylojlD.Llfsnyloαlnninonlnid z N²l(1,1-dlwetyloetzksyknrbonyio)lD,Llfenyioaianiny i 4lamlno-1l(fenylomstylo)plperydyny z wydajnością 85 % wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpzl staciowa substancja, Rf = 0,83 (eluent: dlchlorometan/cykloheksan/wetnnoi/stęzony amoniak = 70/15/15/2 objętościowo).

IR (KBr): 1683,8, 1651,0 cw⁴ (C=O)

b) blsltrlfluorooctan Nl[1l(fynyiometylo)l4lplperydynylo]-D.L-fenyloglicynoamidu

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A5e) frow Na-(1.1-dlmetyloetoksykαrbonyiz)-N-[1l(fenylometylo)-4-plperydynylo]-D.Llfenylogiicynonmidu i kwasu trifiuorozctowego z ilościową wydajnością. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,56 (FM1).

Analogicznie otrzymano bis-trifluoroctnn N-[1l(fenylometyio)l4lplperydynyio-D,Llfenyioalaninoamidu z N2-( 1,1 ldimetyloetoksykarbznylo)lN-[ 1 -(fenylometylz)^lplperydynylo] lD,L-fenylol alaninoawidu z wydajnością 92% wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 1670,3 cw‘1 (C=O)

c) D,L-4-fenylo-1-[--(fenylometyiz)-4-plperydynylo]iwidazoiidynOl2,5-dion

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3e) z N-[1-(fenyiowetyio)-4lpiperydynyio]-D,L-fenylogiicynoamidu i N,N'-karUonyk-diiIniZαzzlo z wydajnością 57,3% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,68.

IR(KBr): 1774,4, 1712,7 cm'1 (C=O)

Analogicznie otrzymano D,L-4-(fenylometylo)-1-[ 1 -fenylo-wetyiol4lpiperydynyio]-lmidαzoiil dyno^A-dion z N-[1-(fenyiowetylo)-4-piperydynylz]lD,L-fenylonlanmoawldu z wydajnością 93% wydajności teoretycznej. Bezbarwne, drobne kryształy, Rf = 0,6 (eluent: dichlorometan/metanol/cykloheksan/stęzony amoniak = 7/1,5/1,5/0.2 objętościowo/objętościowo).

IR (KBr): 1764,8,1708,8 cm’1 (CO)

MS: M+ = 363

d) D.L-4lfenylo-1 -(4-plperydynylo)liwldazoildyno-2,5-dlon

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z D.Ll4-fenylo-1-[1-(fenylOl metylo)-4lplperyZynylo]-imidnzoildyno-a,5-dlonu na drodze wodorolizy w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 84,3% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaclol wa substancja, Rf = 0,5.

IR (KBr): 1766,7, 1706,9 cm⁴ (C=O)

Analogicznie otrzymano D,L-4l(fenylometylo)l1-(4lplperydynyio)-lmldαzolidyno-2,5-dion z D,Ll4-(fenyiometylo)-1-[1 -(fenyiowetyio)-4-plperydynylo]iwidnaoiidynOl2,5-dlonu. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,24 (eluent: dichlorometan/metanol/ cykloheksan/stężony amoniak = 7/1,5/1.5/G.2 objętościowo/objętościowo).

IR (KBr): 1766,7, 1705,0 cw‘1 (C=O)

Przykład A16

1,3-dlhydrOl3-(4-piperydynylo)-2(2H)-lwidazo[4.5lC]chlnoion

a) 1 -[2-(acetylamino)fenyio]-2 lbrzwoetαnon

45,0 g (0,282 mola/ mocł^ego bromku dwkuad ϋτορ^ηιϊ da wno/wgo rojgoioni wOd) g (0,282 wola) 1-[2-(acetylawino) fenylojetanonu w 400 wl chloroformu w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowano, pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony, oziębiony lodem roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano i pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem Zletylowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem zίrzyl mano 35,4 g (49% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, Rf = 0,48 (eluent: eter naftowy/octan etylu 2/1 objętościowo).

IR(KBr): 1685,69, 1664,47 Cni 1 (C=O)

MS- M+ = 255/257 (Br)

b) 4-[2-(acetyiamlno)fenyio] -1,3 -dihydro-1- [ 1 -(fenyiometylo)-4-piperydynyio] l2H-benzimll dazol-2-on

190 180

Do roztworu 26,3 g (0,138 mola) 4-amino---(fenylometylo)-pinerHdyny i 17,8 g (0,138 mola) DIEA w 300 ml dichlorometanu dodano kroplami roztwór 35,4 g (0,138 mola) 1/T-diccUylluninojfenylojd-bromoetanonu w 150 ml dichlorometanu i mieszaninę utrzymywano przez następne 2 godziny w temperaturze pokojowej. Zewnętrznie chłodząc lodem dodano następnie 13,5 g (0,20 mola) cyjanku sodu i 12 ml lodowatego kwasu octowy i mieszaninę mieszano przez noc w rozmrażającej się łaźni z lodem. Przemyto wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono. Pozostałość roztarto z 50 ml mieszaniny octan etylu-metanol (9/1 objętościowo), otrzymane kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto octanem etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 37,0 g (68,7% wydajności teoretycznej) bezbarwne kryształy, Rf= 0,41 (eluent:dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo).

IR (KBr): 1678 cm’1 (C=O)

MS: M+ = 390 (Br)

c) 4-(2-ammofenylo)-1,3-dihydro-1-[--(fenHlometyło)-4-piperydynylo]-2H-imidazol-2-on

Mieszaninę 3,0 g (7,68 mmola) 4-|2-(acetydoamino)(bnylo]-1.3-dihydiO-1-[1-(fenydometylo)-4-piperydynylo]-2H-imidazol-2-onu, 50 ml 5N roztworu wodorotlenku sodu i 25 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnica zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu fazę organiczną oddzielono, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwną bezpostaciową substancję otrzymano z ilościową wydajnością, Rf = 0,53 (eluent: dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo).

d) 1,3-dihydro-3-[--(fenylometylo)-4-ninerydHnylo]-2(2H)-imidazo [4,5-c]chinolon

Roztwór 2,67 g (7,66 mmola) 4-(2-ammofenylo)--,3-dihydro-1-[--(fenylometylo)-4-piperydynylo]-2H-imidazol-2-onu w 50 ml chloroformu mieszano z 3,0 g paraformaldehydu i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Pozostałość uzyskaną po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszczono w 100 ml metanolu i zakwaszono metanolowym roztworem chlorowodoru. Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej mieszaninę wylano do 300 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano starannie octanem etylu, połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując FM4 jako eluent. Z odpowiednich frakcji wydzielono 0,5 g (18,2% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji, Rf = 0,24 (FM4).

IR (KBr): 1689 cm’1 (C=O)

MS: M+ = 358 (Br)

e) 1,3-dihydro232(4-piperydynylo)-2(2H)-imidazo[4,5-c]-chinolon

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 1,3-dihydro-3-[1-(fenylometylo)-4-piperHdHnylo]-2(2H)-imidazo-[4,5-c]-chinolonu na drodze wodorolizy w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 98,5% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,63 (FM1).

Przykład A17

Wytwarzanie kwasów eRmetoksykarbonyloRarenobutanowych

Kwas 3,5 -dibromo-4-hydroksy-β-(metoksHkarbonylo)-benzenobutanowH

a) 4-(fenylometoksy)-benzaldehyd

Do roztworu 36,6 g (0,3 mola) 4-hHdroksHbenzaldehydu w 100 ml etanolu dodano kroplami, jeden po drugim, roztwór 12,0 g (0,3 mola) wodorotlenku sodu w 100 ml wody i roztwór 36,5 ml (0,307 mola) bromku benzylu w 100 ml etanolu i mieszaninę utrzymywano następnie przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Etanol w większości oddestylowano, na koniec pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostającą wodną emulsję podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę octanu etylu osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskana pozostałość krystalizowała po roztarciu z eterem naftowym i krystalizowano ją z eteru diizopronylowego. Otrzymano 48,0 g (75,4% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia H8-122°C.

b) kwas 3 -(metoksykarbonylo)-4- [(4-fenyl om etoksy)fenylo] -3 -butenowy

Do świeżo przygotowanego roztworu 2,3 g (0,1 mola) sodu w 300 ml bezwodnego metanolu dodano 14,6 g (0,1 mola) bursztynianu dimetylu i po pół godzinie mieszania dodano

190 180 kroplami roztwór 21,2 g (0,1 mola) 4-(feny1nmetoksy)berea1dehydu w 100 ml bezwodnego metanolu. Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin, metanol oddestylowano pod normalnym ciśnieniem i uzyskaną koeostał-ść utrzymywano przez 30 minut w temperaturze reakcji 80°C. Otrzymaną lepką zawiesinę mieszano w 1 l mieszaniny lodowatego kwasu octowego - wody (1/1 objętościowo), uzyskaną mieszaninę ekstrahowano starannie octanem etylu. Połączone ekstrakty octan etylu ekstrahowano z kolei nasyconym roztworem węglanu potasu. Ekstrakty węglanu potasu ostrożnie zakwaszono kwasem octowym i następnie ekstrahowano starannie octanem etylu. Ekstrakty te przemyto wodą, osuszana nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Poeastałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując dichlorometan/eteru ruftowego/1-dowuty kwas octowy 25/74/1 (objętościowo). Otrzymano bezbarwną, częściowo skrystalizowaną mieszaninę diastereomerów z wydajnością 16,0 g (49% wydajności teoretycznej). Rf = 0,68 (eluent: octan etylu/eter naftowy 1:2 objętościowo).

IR (KBr): 1699,2 cm⁴ (C=O)

Następujące związki otrzymano analogicznie:

(1) kwas 3i(met-ksykarb-ny1o)-4-[3-(triflu-romety1o)fenc1o]-3-butenowy otrzymano z 3i(ΐrif'lu-r-metc1-)benza1dehydu i bursztyniam dimetylu z wydajnością 21% wydajności teoretycznej.

IR(KBr): 1738, 1726 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M-H) = 287 (M+H)+ = 289 (M+Na)+ = 311 ^v (2) kwas 3i(met-ksykarb-nylo)-4-(1-nufty1-)i3-buten-wy otrzymano z l-naftalen-aL· dehydu i bursztynianu dimetylu z wydajnością 60% wydajności 'teoretycznej.

Bezbarwny -lej.

IR (KBr): 1712 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 270 (3) kwas 3-(met-ksykarbonclo)-4c[3.5idimety1o-4-fenc1ometo-ksyfeny1o]-3-buten-wy -trzymana z 3,5idimety1n-4ifenylometoksy-benea1dehydu i bursztyniam dimetylu z wydajnością 66% wydajności teoretycznej.

Bezbarwny alej, który dalej przetwarzano bez oczyszczania.

(4) kwas 4-(4-am1n--3.5idibr-mofeny1o)-3-(met-ksykurb-ry1-)i3ibuter-wy otrzymano z 4-am1rai3,5idibr-m-bereu1dehydu i bursztynianu dimetylu z wydajnością 21% wydajności teoretycznej.

(5) kwas 3-(met-ksykurb-ny1-)-4i(3-feny1-met-ksyfeny1o)-3-buter-wy -trzymano 3ifery1-i metoksybeneu1debydu i bursztynianu dimetylu z wydajnością 37% wydajności teoretycznej.

c) kuwa 4-hyy4oOty-β-(mntontyyaubbnnCo--bewrewnOulaun-o

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z kwasu 3-(metoksykarb-nyl-)i4i[(4-feny1omet-ksy)feny1-]-3cbuten-wego na drodze w-d-r-1iey w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 96% wydajności teoretycznej. Bezbarwny olej, Rf= 0,5 (eluent: octan etylu/eter naftowy/lodowaty kwas octowy 66,3/33,3/0,4 objętościowo).

Następujące związki otrzymano analogicznie:

(1) Kwas Si(met-ksykarb-ny1-)-3-(trif1u-r-mety1o)cbeneen-butunowy otrzymano z kwasu 3-(Inetoksykarbonylo)-4-[3-(trif1uoromety1o)feny1o1-3ibutenowego z wydajnością 80% wydajności teoretycznej. Rf = 0,59 (eluent: octan etylu/eter naftowy 1/1/objętościowo).

ESI-MS: (M-HA 289 (2) Kwas βnmctokcykarbony1o)dcnai^a1in-buturn\o'c -trzyman- z kwasu 3c(metoksykuri b-nc1o)-4i(Ί-nafty1o)-3ibutenowy, jednakże stosując tlenek platyny(IY) jako katalizator, z wydąjrościz 31 % wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 1734, 1711 (C=O) cm⁴

MS: M+ = 272 _

Kwas βi(metoksykurbonylo)-1,2.3.4-tetrahydro-1-naftu1inabutunowy wydzielono jako produkt uboczny z wydajnością 8,4% wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 1736, 1712 (C=O) cm⁴

MS: M+ = 276

190 180 (3) Kwas 3l5-dlmetγlo-4)hydroksy-β-(uetoksykiorbonylo)-benzenobutangwy otrz—uano z kwasu 3-(metoksγkarbonylo)-4-[3,5-diuetylo-4-fenγlometoksWenylo]-3-butenowngo z wydajnością 48% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,11 (FM1)

IR (KBr): 1716 (C=O) cu-⁴

MS: M+ = 266 (4) Kwas 3-hγdroksy-β-(uetoks-k.orbonγlo)-benoeπbutanowγ otrz—uano z kwasu 3-(metoksykarbonγlg)-4-(3)fenylguntgksyfenγlo)-3-butenowego z wydajnością 59% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,24 (eter naftowy/octan etylu/lodowaty kwas octowy 6/4/0,2 objętościowo)

IR (KBr): 1714 (C=O) cm⁴

MS: M+ = 238 (5) Kwas 4-omino-β-(metoksγkorbonylo) -benzenobutanowy otrzymano z kwasu 3-(metoksykαrbonylo)-4-(4-ammo-3,5-dibromofenylo)-3-butengwegg i w obecności trletylgaminγ z ilościową wydajnością. Rf= 0,53 (eluent: dlchlorometan/metanol/lodowat— kwas octowy 90/10/1,5 objętościowo))

IR (KBr): 1728 (C=O) cm⁴

MS: M+ = 237

d) kwas 3,e-dibroIno-4-hkg)oksγiβ-kmetokskntgkoyklo)-benoenobutnnowy

Do roztworu 12,0 g (0,05 mola) kwasu 4-h—droksy-e-(metoksykarbonylo)-benzenobutanowego w 200 ml lodowatego kwasu octowego dodano 150 ml wody i 8,0 g octanu sodu i następnie dodano kroplami roztwór 15,58 g (0,0975 uola) bromu w 60 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszano przez następną godzinę w temperaturze pokojowej, następnie odparowano do dwóch trzecich objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakty octanu etylu przeu—to wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po mieszaniu z eterem dllzoprop—lowym otrzymano bezbarwne kryształy. Wydajność: 12,0 g (62,2% wydajności teoretycznej).

Rf = 0,4 (eluent: octan et—lu/eter naftowy/lodowat— kwas octowy 49,8/49,8/0,4 objętościowo).

IR (KBr): 1724 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 394/396/398 (Br2)

Przykład A18

-(3-pirydγnylg)plperαzγna

a) 1 -(fenYlometylo)-3-(3-pirydynylo)piperazYna

Do roztworu 5,0 g (0,0515 mola) 3-fluoropir—d-n— i 43,5 ml 1-(fenylometylg)plperazyny w 300 ml bezwodnego eteru dletylowego dodano kroplami, w temperaturze wrzenia, w czasie 2,5 godzin, 56 ml (0,112 mola) 2 molowego roztworu fenylglitu w mieszaninie cykloheksan-eter dietylowy (7/3 objętościowo) i otrzymaną mieszaninę utrzymywano następnie w temperaturze wrzenia przez następne 4 godzin—. Surowy produkt reakcji otrzymano i po typowej obróbce oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM 1/cyklohekson (7/3 objętościowo) jako eluent. Otrzymano 12,0 g (92% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju, Rf = 0,52 (FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 gotowe pokryte żelem płytki z plastiku do TLC).

MS: M+ = 253

b) 1-(3)plrydγnylo)plperaoyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 1)(fenγlometylg)-3-(3-pirγdynylo)plperaz—n— na drodze wodoroliz— w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 55% wydajności teoretycznej. Bezbarwny olek Rf = 0,35 (FM1).

IR (KBr): 1652,9 cm⁴ (C=Ń) ' “ '

Przykład A19 trls-trlfluorooctan l-O-cykloheksylo^-plpmyd—n—lo) piperazyny

a) 1-(1,1 -dimetyioktoysgkarbonylo)-4--1 -(feny1ometylo)-ntpige4;)Pynylγiyiperazyna

Roztwór 15,0 g (0,8054 mola) 1-(1l1-dlmetyloetoksykarbonylo )piperazyny i 14,26 ml (0,08053 mola) 1-(fenγlgmetγlo)-4-plperγdγnonu w 250 ml metanolu doprowadzono do pH pomiędzy 5 i 6 wkraplając dodatkowo kwas octowy i mieszano partiami, łącznie z 4,13 g

190 180 (0,0624 mola) 95% cyjan-borowodorku sodu, pilnując utrzymania pH 5 do 6 przez kolejne wkruk1ur1e kwasu octowego. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zaHalizowano sodą i kodeiei lono pomiędzy wodę i octan etylu. Po obróbce fazy octanu etylu typowym sposobem otrzymano 21,76 g (75,2% wydajności teoretycznej) bezbarwny olej o dużej 1ekkkści. Rf = 0,66 (FM1).

b) 1-(1,1 -dimetylketkksykurbkny1k)c4-(4-kiρerydyny1k)kikerueyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A3f) z 1-(1,1-dimetyloetoksykarbony1o)-4-[1-(fenylomety1o)-4-prkerydyny1o]pikeruzyny na drodze wodkrk1iey, lecz stosując katalizator Pearlmania zamiast palladu na węglu aktywnym, z wydajnością 79,7% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,3 (FM1).

c) 1-(1,1 -dimety1ketkksykurbkny1k)-4-( 1 -cykloheksy1o-4-pikerydyny1o)kikerueynu

Produkt wytworzono anal-gicznie według przykładu Al9a) z 1-(1,1cdimety1oetoksykarbkny1a)-4-(4ipikerydcny1k)kiperazyn i cykloheksan-nu z wydajnością 99% wydajności teoretycznej. Bezbarwny, olej o dużej lepkości.

MS: M+ = 251

d) tris-trifluorkkctun 1-(1-cykloheksylk-4-piperydynylk) piperazyny

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A5e) z 1-(1,1-dimety1oetoksykurbonclo)i4-(1-cck1obeksy1o-4-piperydyny1o)piperaeyny i kwasu triflunr--ct-weg- z ilościową wydajnością. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,2 (FM1).

Przykład A20

T richlnrowodorek 1-(1 -etc1o-4-kiperydyny1o)kiperueyny u) 1 -(1 -etc1Oi4-piperydynclk)-4-(feny1omety1o)kikerazyn

Produkt wytworzono unu1ogicenie według przykładu A19a) z 1-etylo-4-pikerydynonu i 1-(fenc1amety1o)piperuzcny z wydajnością 71%» wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,46 (FM4).

b) Trichlorowodorek 1c(1iety1o-4-pikerydyny1k)kikerueyny

Mieszaninę 36,3 g (0,126 mola) 1-(1iety1o-4-pikerydyny1o)-4c(feny1omety1o)pikeraeyny. 300 IN kwasu chlorowodorowego i 200 ml metanolu uwodnrniann w temperaturze pokojowej i w obecności 4,0 g 10% palladu na węglu aktywnym aż do zakończenia pochłaniania wodoru. Po typowej obróbce otrzymano 22,9 g (59,3% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, krystalicznej substancji.

MS:M+= 197

W ten sam sposób otrzymano trichlorowodorek egeo-1-(8-mety1o-8-ueabicyklo-[3,2,1]iokt-3iy1o)piperueyny z egzo-4-(8-mety1n-8-uzabicyklo[3,2,1]okt-3-y1o)-1-(feny1omety1o)pikerueyny (patrz przykład A ila)) na drodze wodoro1iey w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością. 91%) wydajności teoretycznej.

MS: M+ = 209

Przykład A21

1iety1oi4-(4ipikerydyny1o)kiperydynu

u) 1 i(feny1ometoksykurbony1o)-4-(4-kiperydyny1k)piperydynu

Do mieszaniny 72,375 g (0,3 mnla) dicM-r-wodorku bikikerydyny, 1500 ml metanolu, 75 ml wady i 100 mg błękitu bromofenolowego dodano krok1umi, jednocześnie i mieszając, w temperaturze pokojowej, roztwór 51,18 g (0,3 mola) chlorowęglanu benzylu w 75 ml toluenu i 6N roztwór wodorotlenku sodu (około 80 ml), tak aby indykator zmieniał barwę w sposób ciągły. Po dodaniu całości, co trwało około 4 gkdeinl mieszaninę rozcieńczono 300 ml wody i organiczny rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostała fazę wodną zakwaszono kwasem ch1orowodorowyml jednocześnie chłodząc zewnętrznie, ekstrahowano starannie eterem dietylowymem i następnie eu1ku1rzowuno 50% roztworem wodorotlenku potasu. Mieszaninę ekstrahowano starannie dichlorometanem, połączone ekstrakty dichlorometanu osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pnd zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwny, kozostający. powoli krystalizujący olej o dużej lepkości, poddano dalszym procesom bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. Wydajność: 87,3 g (96,2% wydajności teoretycznej).

IR (KBr): 1701,1 cm⁴ (C=O)

b) 1 -etyl0i4- [ 1 -(fenylometoksykurbony1o)-4-kikerydyny1o]kikerydyna

190 180

Do roztworu 18,14 g (0,061 mola) 1-2fenylametoksykαrbyhylo)-4-(4-p1aerydynylo)-piperydyny w 450 ml mieszaniny metanolu/wody (1/1 objętościowo) dodano, mieszając i utrzymując temperaturę 15 do 20°C, 10,05 g (0,152 mola) 95% cyjanoborowodorku sodu i 50 mg purpury bromokrenolowej. Następnie, roztwór 10,57 g (0,24 mola) alazCydw octowego w 50 ml metanolu i IN kwasie solnym dodano kroplami przemiennie tak aby zabarwienie mieszaniny zmieniało się w sposób ciągły z niebieskiego na żółte. Po dodaniu całości i zakończeniu reakcji, mieszaninę doprowadzono do pH 2 stosując kwas chlorowodorowy i ekstraCywany dwukrotnie 200 ml eterem dietylowymu. Wodną fazę następnie zalkalinowaho i ekstrahowano starannie dioClorometenem. Połączone ekstrakty dichlorometanu osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwną, krystalizującą pozostałość oczyszczono metodą chromatortefii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30-60 gm) stosując FM1 jako eluent. Otrzymano 7,9 g bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 93-96°C: (39,2% wydajności -eore-ycznej).

IR (KBr): 1699,2 cm⁴ (C=O)

c) 1 lntyły-n-14-pipccydynyły-pipezydyna

Roztwór 7,6 g (0,023 mola) 1-etylo-4-[]-(fenylometoksykαrbynylo)-4-a1aerydynyla]-piperydyny w mieszaninie 70 ml metanolu, 30 ml wody i 10 ml ioaywαtzgy kwasu octowego uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu aktywnym w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru 3 bary az do zakończenia pochłaniania wodoru. W wyniku typowej obróbki pożądany związek otrzymano w pos-aci bezbarwnego oleju z ilościową wydajnością.

Przykład A22

Heksahydro-1 -metylo-4-(4-aiperydynylo)-1H-1,4laianepihα

a) Heksαhydro-1-me-y;o-4-11-(fenylametyla)-4-plperydynyło]-1H-],4-dianea1na

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu Al la) z CekdeCydro-1-metγlo-1H-1,4-diazeaihy i 1-(fenylometylo)-4-aiperydynonu z wydajnością 35% wydajności teoretycznej. Bezbarwny lepki olej.

MS. M+ = 287

Następujące związki wytworzono w ten sam sposób:

(1) 1-metylOl^-[1-fznylometylo-4-piaztydynylo]piazrezyne z 1-me-ylop1perezynα i ]-(fznylomz-ylo)-4-aiazryaynonw Wydajność: 39,9% wydajności teoretycznej, bezbarwny, lepki olej (2) 1-acetylo-4-[1-(fznylome-ylo)-4-piperydynylo]piperezynα z 1-acz-yloaiaeranyhy i 1(fehylymetylo)-4-aiperydynonu Wydajność: 24,2% wyaejności teoretycznej, bezbarwny, lepki olej Rf: 0,46 (eluen-: octan e-ylu/metanol/s-ęzony amoniak 50/50/2

IR (KBr): 1647 cm⁴ (C=O)

MS: M+ = 301 (3) 4-(dimetyloamihoO-1-[]-(fenylometylo)-4-piaeryaynylo]piperydyna z 4-2dimetyloemino)-piperydyny i 1 -(fenylome-ylo)-4-piaerydynonu

Wydajność: 28,9% wydajności teoretycznej; bezbarwny, lepki olej Rf = 0,58 (eluent: octan e-ylWme-anol/d-ęnohy amoniak 50/50/2 objętościowo)

MS: M+ = 301 (4) 1-(1 ,]-almz-yloetokdykerbynylo0--n[4-(fznylometylyl-1-aiazrenynylo]aiaerydyna z 1-(1,1-ainetyk)c4oksγkarbonyky)4-piperydynohe i 1 -(fehylome-ylo)piaeranyny

Wydajność: 86,6% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja Rf = 0,58 (eluent: dicClorome-an/metanol 9/1 objętościowo)

b) Heksahydro-]-metylo-4-(4-aiaerydynylo)-]H-],4-diazeaina

Produkt wytworzono analygicnniz według przykładu A3f) z hekdαCydrOl]-me-ylo-4-11(fenylometylo)-4-p1aerydynylo]-1H-1,4-diazeainy na drodze wodorolizy, lecz stosując katalizator Pearimana zamiast palladu na węglu aktywnym, z ilościową wydajnością. Bezbarwny, lepki olej.

MS: M+= 197

Następujące związki otrzymano w ten sam sposób:

(1) ]-metylo-4-(4-aiaerydynylo)piaerazyna z ]-netylo-4-[]-2fzhylomztyly)-4-piperydynylo]aiaerαzyhy z ilościową wydajnością. Bezbarwny, lepki olej.

MS:M+= 183 (2) 1 -ace-ylo-4-(4-aiperydynyloOpiperazyna

190 180 z --acetylo-4-[--(fenylometylo)-4-nlnerHdynylo]niperazyny z wydajnością 81,9% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy.

IR (KBr): 1631 cm’1 (c=o) (3) 4-(dimetyloamino)-1 -(4-niperydynylo)piperydyna z 4-(dimetyloalnino)---[--(fenylometyio)-4-pinerydynylo'j-pinerHdyny z wydajnością 76,85%) wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

(4) chlorowodorek --(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)2^-(--niperazynylo)piperHdyny z chlorowodorku -2(-,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-[4-(fenylometHlo)---ninerazynylo]piperHdynlH. Wydajność: 96% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy Rf = 0,23 (eluent: dichlorometan/metanol 9/1 objętościowo)

Przykład A23 bis-trifluorooctan 4- [(4-metylo-1 -nlnerazynylo)karbonylo] -ninerHdyny

a) kwas 1-(1,--dimetHloetoksykarbonylo)-4-piperHdynokarboksylowH

Do mieszaniny 25,9 g (0,2 mola) kwasu piperydynonkarboksylowego, 200 ml (0,2 mola) IN roztworu wodorotlenku sodu i 200 ml tetrahydrofuranu dodano 48,0 g (0,22 mola) pirowęglanu ditertbutylu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran oddestylowano na koniec pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostający roztwór wodny zakwaszono kwasem cytrynowym. Wytącone bezbarwne kryształy odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono w temperaturze 40°C w suszarce powietrznej z cyrkulacją. Wydajność: 45,5 g (99,2% wydajności teoretycznej).

IR (KBr): 1733,9, 1662,5 cm’¹ (C=O) b) 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-4- [(4-mctyl o-1 -ninerazHnylo)karbonylo] -piperydyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A15a) z kwasu 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-4-piperydynokarboksylowego i 1-metylopinerazHny w obecności TBTU z wydajnością 76% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,64 (eluent: dichlorometan/metanol/stęzony amoniak 50/50/1 objętościowo).

IR(KBr): 1693, 1678 cm’¹ (C=O)

Następujące związki wytworzono w ten sam sposób:

(1) 1 -metylo-4-[[4-( 1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)- 1 -piperazynylo] karbonyloj-piperydyna z kwasu --metHlo-42ninerydHnokarboksHlowego i --(-,--dimetyloetoksykarbonylo)pipera2 zyny z wydajnośccą97% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy.

IR(KBr): 1683,8, 1629,8 cm’1 ₍c₌₀₎ (2) 1-(1,1 --iimetyloetoksykarbonylo)H--izonikotinoóio)pΐperazynca z 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonHlo)-piperazyny i kwasu 4-pirydynokarboksylowego z wydajnością 76,8% wydajności teoretycznej Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 139,2-140,2°C i Rf = 0,84 (eluent: dichlorometan/metanol/stęzony amoniak 90/10/1 objętościowo).

IR (KBr): 1689,5, 1625,9 cm’¹ (CO)

c) bis-trifluorooctan 4- [(4-metylo-i-plnerazynylo)karbonylo] -piperydyny

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A5e) z --(1,1-dimetyloeąoksybarbonydo)-4-|(4-mety4o-1-ninerazy'nylo)karbony'lo|-plperydyny i kwasu trifluorooctowego z wydajnością 89%) wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja. Następujące związki wytworzono w ten sam sposób:

(1) 1-metylo-4-[(--pinerazynylo)karbonylo]-pinerydyna z 1-mety-lo-4-[[4-( -,1-dimetyloetoksykarbonylo)---piperazHnylo] karbonylo]-pinerydyna i kwasu trifluorooctowego z wydajnością 57% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR(KBr): 1679,9, 1645,2 οη^Ο)

MS: M+ = 2H (2) triiluorooctan 4-(izonlkotynoilo)ninerazyny z 1-( 1,1 -dimetyloetoksHkarbonHlo)-4-(lzomkotynoilo)ninerazyny i kwasu trifluorooctowego z wydajnością 98,3% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1676,0 cm’¹ (C=O)

Przykład A24

Wytwarzanie związków o ogólnym wzorze:

Boc-A-NR³R4

190 180

7

1-[Ń -( 1,1 -dimetel oetoksykdrboeylo)-N -(fennlometoksnkdrbonnlo)-L-lizylo] -4-(4-puędyehlo)piperd/yea

Do mieszaeien 18,8 g (0,0494 mola) Boc-Lęs(Z)-OH, 6,5 g (0,05 mola) DIEA, 16 g (0,05 mola) TBTU, 6,6 g (0,049 mola) HOBt i 100 ml dimetyloformamidu dodano kroplami, mieszając, 8,1 g (0,0494 mola) 1-(4-pirydyenlo)piperazyny rozpuszczonej w 40 ml DMF i mies/des przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpus/c/dlnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpus/czoeo w octanie etylu. Fazę octanu et-lu przemyto następnie trzę razy·· kolejno 70 ml nas-conem wodn-m roztworem wodorowęglanu sodu i raz 70 ml nas-con-m wodn-m roztworem ko-dnki, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmeiejs/oenm ciśnieniem. Otrzymano 24,2 g (93,2% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, który użyto w następujących reakcjach bez dalszego ocznszc/aeia.

IR (KBr): 1650, 1713 cm-1 (C=O)

Rf(FM1): 0,59

Następujące związki wetwor/oeo dealogic/eie:

A	NR 3R4	Uwagi	% wyd	Rf	Eluent	IR [cm'1]
A9	Cl	THF jako śród reakcji; KHSO4NaCl roztw.	63,2	0,4	FM1	(KBr) C=O 1705,0/1649
A4	Cl		93,2	0,59	FM1	(KBr) C=O 1647,7, 1712,7
A5	Cl		66	0,55	FM1	(KBr) :C=O 1655/1709
A5	C8		54	0,8	FM1	(KBr) :C=O 1653/1713
A 6	C 8		91	0,8	FM1	(KBr) C=O 1645/1710,8
A10	Cl		63	0,5	FM1	(KBr) C=O 1665/1695
A10	C 8		30	0,41	FM1	(KBr) C=O 1662/1699

Przykład A25

Wytwarzanie związków o wzorze ogó-enm:

Cbz-A-ŃR³R⁴

- [Ń2-(fenelometokkekdrboee-o)-Ń--( 1, 1 -d1metyloetoksykarbonylo)-L-lί/e-o] -4-(4-pirędynnlo)piperdzynd

Do mieszdmen 100 g (0,263 mola) Z-Lys(Boc)-OH, 86,1 g (0,268 mola) TBTU i 36,3 g (0,263 mola) HOBt w 600 ml dimetyloformamidu dodano mieszając 43,0 g (0,263 mola) 1-(4-p1rndyenlo)-p1perdzeny i 47,2 ml (0,268 mola) DIEA, mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodne easncseym roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano jeszcze dwukrotnie mieszae1eą octanu et-lu/metanol (10 /1, objętościowo) i połączone fazy organiczne przemyto raz nas-conem roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną, po osuszeniu nad sidrc/aeem sodu, odparowano pod /mmejs/oenm ciśnieniem i pozostałość rozpus/c/ono w 750 ml octanu et-lu i przemyto cztery raz- 100 ml wodę, sześć raz- 100 ml 1% roztworem wodorosidrc/deu potasu, jednokrotnie 100 ml wodę, dwukrotnie 100 ml 3% wodnym roztworem amoniaku i dwukrotnie 100 ml wodę. Fazę organiczną odparowano po osuszeniu nad sidrc/deem sodu. Otrzymano 120 g (87% wydajności

190 180 tzorztyczozj) żądanego produktu / postaci oleju, który użyto bzz dalszego oczyszczania y następnych reakcjach.

IR (KBr): 1709 cm⁴ (C=O)

R-(FM1): 0,59 EI-MS: M+ = 525

Następujące związki /yt/orzono analogicznie:

A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	r-	Eluent	IR [cm’1]
A3	C4		100
A3	C3	Trletyloęmiąę jako zasada	100		0,8	FM1	(KBr) :C=O 1643,3/1710,8
A11	Cl		98,8		0,5	FM1	(KBr) C=O 1705,57/1643,3
A3	Cl		81	El M+=525	0,59	FM1	(KBr) C=O 1708,8
A3	C5	LC/SiO2/FM4	95	YED M=525	0,67	FM4
A3	C6	THF/ LC/S1O2/FM4	92		0,82	FM4	(KBr) C=O 1710,8/1641,3
A3	C8	surowy produkt poddano dalszym reakcjom	100			FM1

Przykład A26

Wyt/arzaoiz związków o /μπζ ogólnym:

H-A-NR-R⁴

1- [N⁶- (fzoylomztoksykarbooylo))L)lizylo] -4-(4-pirydyoylo)pipzrazyna Do mieszaniny 24,2 g (46 mmola) ł-[N²-(1lł-dlmztyloztoksy)karbcoylo)-N6)(feoylometoksykarbsoylo)-L)lizyis]-4)(4-playdyoy-lo)piperacyny i 150 ml chlorku mztyleou dodano 50 mi kwasu tri)fluoaooctowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowzj. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając nasyconego, /odozgo roztworu yodoro) węglanu sodu, fazę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaoo 12 g (62% yydajoośoi tzorztyczozj) żądanego związku w postaci bezbarwnego oleju.

IR (KBr): 1648 cm⁴ (C=O)

Rf (FM1): 0,5

Następujące związki yytworzono analogicznie:

A	NR3R4	Uwagi	% wyd	Rf	Eluent	IR [cm 1
1	2	3	4	5	6	7
A9	Cl		100	0,4	FM2	(KBr) :C=O 1676,0, 1645 2
A4	Cl		61,5	0,48	FM1	(KBr) C=O 1647,7, 1712,7

190 180

Ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6	7
A5	Cl		55	0,42	FM1	(KBr) C=O 1651
A5	C 8	surowy produkt poddano dalszym reakcjom	100	0,19	FM1
A 6	Cl		82	0,3	FM1	(KBr) ,C=O 1647/1676
A 6	C 8	surowy produkt poddano dalszym reakcjom	100	0,23	FM1	(KBr) C=O 1674
A10	C 8		38	0,55	FM1	(KBr) :C=O 1643
A10	C 8	surowy produkt poddano dalszym reakcjom	100	0,15

Przykład A27

Wywarzanie związków o wzorze ogólnym:

H-A-NR3R ⁴

1-[N6-(1,1 -dlmetylgetoksykarbon-lg)-4-lizγlo]-4-(4-plrydynylo)piperazγnα

Roztwór 120 g (0,228 mola) 1-[N2-(fenylometoks—karbonyło)-N^u-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-L-lioylo]-4)(4-pirydγnγlo)piperazynγ w 1000 ml metanolu i 240 ml IM wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu uwodorniano w obecności 30 g palladu na węglu aktywnym drzewnym (10%) w temperaturze 20°C i pod ciśnieniem wodoru 3 bary aż do zakończenia pochłaniania wodom. Katalizator odsączono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w izopropanolu/metanolu i pH uregulowano do 7-8 dodając stężonego wodnego roztworu amoniaku. Roztwór przesączono i odparowano do suchej uas—. Otrzymano 87 g (97% wydajności teoretycznej) oleju.

IR (KBr): 1634, 1701 cu⁴ (C=O)

Rf= 0,79 (octan etylu/metanol/stęzony wodn- roztwór amoniaku = 6/4/1 (objętościowo) Następujące związki wytworzono analogicznie:

A	NR 3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm ']
1	2	3	4	5	6	7	8
A3	C4		93	ESI:M+H)=391, (M+Na=413)	0,6	FM1	(KBr) C=O 1637,5; 1706,9
A3	C3		100		0,3	FM1	(KBr) :C=O 1641,37/1705
Ali	Cl		78,5		0,2	FM1	(KBr) C=O 1701,17/1641,3
A 7 /	Cl V-1	1___UTWA uczHi\.nOV4	8Λ 8 O\J,2.		0 2 U,A	rm z
A3	Cl		97		0,79	octan etylu/metanol/stęz wodny amoniak 6/4/1 (v/v/v)	(KBr) :C=O 1633,6, 1701,1

190 180

Ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8
A3	C5	bez KHSO4	53		0,39	FM4	(KBr) C=O 1733,9, 1645,2
A3	C6	bez KHSO4	89		0,38	FM4	(KBr) C=O 1706,9, 1645,2
A3	C8	surowy produkt oddano dalszym reakcjom	100		0,3	FM1

Przykład A28

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

A

1-[N -(Ν-/ 1 -dlmetyloetoksykarbznylo)-3,5ldibrowo-D-tyrozylo)-N -(fenylometoksykαrl bonylo)-Llllzyio]-4-(4lpirydynylo)lpipernzyna

Do mieszaniny 2,58 g (5,88 wwola) N-[(1,1-Ziwetyloeto-ksy)karbonyio]l3,5ldlbromOl -D-tyrozyny, 1,03 g (8 wwola) DIEA, 1,93 g (6 mmola) TBTU, 0,79 g (5,8 mmola) Hot i 100 ml dimetyloformawldo dodano kroplami 2,5 g (5,88 wwola) 1l[N6-[(fenyiometOl ksy)knrbonylo]-L-llzyio]-4-(4lplrydynyiz)piperazyny, rozpuszczono mieszając w 50 wl dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną wieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i jednokrotnie wodnym nasyconym roztworem solanki, osuszono i odparowano pod zmnlejl szonym ciśnieniem. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii kolumnowej (tlenek glinu, stopień aktywności III (zawartość wody 6%) (ICN Biowedicais). eluent: octan etylu/metanol/amoniak = 8/2/0,5 (objętościowo), następnie metanol/amoniak = 7/3 (objętościowo)). Otrzymano 4,0 g (80% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji.

IR (KBr): 1643, 1709 cm-¹ (C=O)

Rf= 0,52 (FM1)

ESI-MS: (M+H)+ = 845/847/849 (Br2)

190 180

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

R2	A	NR 3R4	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR [cm'1]
AS 7	A0	C4	LM.THF; poddany reakcji jako surowy produkt	100
AS1	A0	C11	poddany reakcji jako surowy produkt	69
AS4	A0	C20		59	ESI (M+H)+= 600/2/4 (Br2)			(KBr) C=O 16-4^, 3, 1707
AS1	A0	C4		71
AS4	A0	C11		53		0,5	FM1
AS7	A0	Cl	poddany reakcji jako surowy produkt	100				(KBr) C=O 1644,
AS4	A7	Cl	NEt3 jako zasada, poddany reakcji jako surowy produkt	100		0,4	FM 8
AS1	A4	Cl		80	ESI+(M+H)+= 845/7/9 (Br2)	0,52	FM1	(KBr) C=O 1643,3, 1708,8
AS4	A0	C5	BOC-AS4 LC/SiO2/FM5	83	EI.M+= 581/3/5 (Br2)	0,69	FM5	(KBr) C=O 1706,9, 1641,3
AS4	A0	Cl 5	LC/SiO2/FM4	86	EI'M+= 382/4/6 (B1-2)	0,83	FM4	(KBr) C=O 1706,9, 1641,3
AS1	A0	C5	LC/SiO2/FM5	81		0,5	FM5	(KBr) C=O 1705,0; 1637,5
AS 4	A0	C16	LC/SiO2/FM4 THF	85	El (M+H)+= 582/4/6 (Br2)	0,42	FM4	(KBr) C=O 1706,9, 1643,3
AS1	A0	C15	THF LC/SiO 2/FM4	76		0,53	FM4	(KBr) C=O 1701,1; 1637,5
AS4	A0	C3	LC/SiO2/FM6	83	ESI.M+H)+ = 598/600/2 (Br2)	0,71	FM 6	(KBr) C=O 1706,9, 1641,3
AS1	A0	C16	LC/SiO2/FM4	85		0,35	FM1	(KBr) C=O 1705 1641 3
AS1	A0	C6	LC/SO2/FM6	84		0,54	FM 6	(KBr) :C=O 1701,1, 1635,5
AS4	A0	C18	LC/SiO2/FM4	95		0,66	FM4	(KBr) C=O 1705, 1641,3

190 180

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm-‘]
AS1	A0	C37		90		0,43	FM1	(KBr) ,C=O 1645, 1714,5
AS4	A0	C37		95		0,51	FM4	(KBr) C=O 1643,3, 1705
AS 4	A0	C22		75				(KBr) ,C=O 1635,5, 1708,8
AS4	A0	C21		92	M+= 582/4/67 (Br2)	0,42	FM4	(KBr) C=O 1643, 1705
AS4	A5	Cl		69	ESI- (M+H)+= 939/41/43 (Br2)			(KBr) C=O 1653;1709
AS4	A0	C23		85				(KBr) ,C=O 1645,1709
AS4	A10	Cl		65	M+ 652/4/6			(KBr) C=O 1649, 1707
AS4	A0	C24		79	M+ 589/91/93			(KBr) CO 1643,1707
AS4	A5	C8		76				(KBr) C=O 1643, 1713
AS4	A6	Cl		95				(KBr) ,C=O 1545, 1710,8
AS4	A6	C8		88	M+.657/9/61			(KBr) C=O 1628; 1713
AS 4	A10	C8		46	ESI (M+H)+= 858/60/62 (Br2)			(KBr) ,C=O 1647, 1707
AS4	A0	C26		46				(KBr) :C=O 1637, 5;1707
AS1	A0	Cl	wzięty dalej do reakcji jako surowy produkt	100
AS1	A0	C 8		55		0,3	CH2Cl2/ MeOH 9/1	(KBr) C=O 1632
AS1	A0	C18		84	ESI (M+H)+= 613/5/7 (Br2)		FM4	(KBr) C=O 1638, 1701
AS	A0	C3		81				(KBr) :C=O 1638,1701
AS1	A0	C21		70		0,28	FM4	(KBr) C=O 1643,1707
AS4	A0	C6		47				(KBr) C=O 1639, 1707

190 180

R2	A	NR 3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm]
AS 4	A0	C19		90				(KBr) C=O 1639,1707
AS 9	A0	Cl	wzięty dalej do reakcji jako surowy produkt	47
AS1	A7	Cl	NEt3 jako zasada, wzięty dalej do reakcji jako surowy produkt	83		0,28	FM1
AS4	A0	C38		67		0,5	FM1
AS4	A0	C37		84
AS4	A0	C39		100 sur		0,68	FM1
AS4	A0	C40		36
AS1	A0	C42		90		0,43	FM1	(KBr) ,C=O 1645, 1715
AS4	A0	C42		100		0,51	FM4	(KBr) C=O 1643/1705
AS1	A0	C43		78		0,9	EE/MeOH 95/5	(KBr) C=O 1636/1676/165 9
AS1	A0	C44		47		0,9	EE/MeOH 95/5	(KBr) C=O 1638/1701
AS1	A0	C45		72	EI'M+= 591/3/5 (Br2)	0,9	EE/MeOH 9/1	(KBr) ,C=O 1638/1695
AS1	A0	C47		80	EI:M+= 596/98/600 (B12)	0,95	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1636/1705
AS1	A0	C49		89		0,9	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1636/1684
AS4	A0	C44		69		0,9	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1643/1707
AS1	A0	C50		93	EI M+= 598/600/602 (B^)	0,9	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1636/1705
AS1	A0	C51		100		0,1	EE/MeOH /NH4OH 5/5/0,1	(KBr) :C=O 1638/1707
AS 4	A0	C52		63		0,56	FM1	(KBr) C=O 1641/1705
AS4	A0	C53		83	EI M+= 601/3/5 (Br2)			(KBr) C=O 1538/1705

190 180

R2	A	NR 3R4	Uwagi	% vvyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm ']
AS 4	A0	C64		41	ESI (M+H)+= 610/12/14 (Br2)			(KBr) C=O 1639/1701
AS1	A0	C53		66		0,45	CH2Cl 2 /MeOH/ NH4OH 70/30/1	(KBr) ,C=O 1639/1709
AS4	A0	C51		88		0,35	CH2Cl 2 /MeOH/ NH 4OH 70/30/1	(KBr) :C=O 1641/1691
AS 4	A0	C66		77	EI.M+- 629/31/33 (Br2)	0,75	CH2Cl 2 /MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	(KBr) C=O 1641/1707
AS16	A0	C 8		100		0,8	FM1
AS 16	A0	Cl		56		0,5	EE/MeOH /NH4OH 9/1/1	(KBr) C=O 1695
AS 4	A0	C 8		100
AS1	A0	C53		70,0	EI.M+- 502/4/6 (Br2)	0,10	CH2Cl 2 /MeOH/ NH4OH 70/30/1	(KBr) C-O 1676
AS4	A0	C70		47,0				(KBr) C=O 1645/1707
AS1	A0	C64		31,0		0,50	CH2Cl 2 /MeOH/ NH4OH 90/10/1	(KBr) C=O 1639/1707
AS1	A0	C70		20,0
AS4	A0	C72		50,0		0,50	CH2Cl 2 /MeOH/ NH4OH 90/10/1
AS 19	A0	C8		98,0
AS35	A0	C8		92,0		0,70	FM1
AS36	A0	C 8		65,0

190 180

Przykład A29

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

--(4-amlno-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo)-4-(4-nirydynylo)pinerazHna

Mieszaninę 39 g (0,089 mola) 4-amino-3,5-dibromo-N-[(-,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-D-fenyloalaniny, 35,7 g (0,111 mola) TBTU, 12,3 g (0,089 mola) HOBt, 14,5 g (0,089 mola) 1-(4-nlrH-dynylo)-plnerazyny i 19,6 ml (0,111 mola) DiEA w 1000 ml tetrahydrofuranu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem solanki i dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone fazy wodne ekstrahowano jednokrotnie tetrahydrofuranem i połączone fazy tetrahydrofuranu przemyto jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem solanki. Po osuszeniu, fazę organiczną z siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę octanu etylu przesączono po osuszeniu ponownie i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 52,5 g związku pośredniego w postaci oleju, który następnie mieszano z 300 ml chlorku metylenu i 80 ml kwasu trifluorooctowego i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem. Otrzymano 45,8 g (72% wydajności teoretycznej) żądanego produktu w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1643, 1674 cm’1 (c=O)

Rf= 0,36 (octan etylu/metanol-6/4 (objętościowo)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm'']
1	2	3	4	5	6	7	8	9
AS7	A0	C8	surowy produkt, odszczepienie Bocczystym TFA	84
AS4		Cl		63	ESI (M+H)+= 486/88/90 (Br2)			(KBr) C=O 1632
AS4	A0	C4		63	ESI (M+H)+= 481/3/5 (Br2)			(KBr) C=O 1620
AS1	A0	Cl		55		0,25	FM2	(KBr) ,C=O 1674,1; 1643,3
AS4	A0	C8		81	ESI (M+H)+= 486/8/90 (Br2)	0,6	FM2	(KBr) C=O 1629,8
AS4	A0	Cl		72		0,38	Octan etv- - -- «/ lu/metanol 6/4 (v/v)	(KBr) C=O 1643,3, 1674,1
AS1	A0	C20		30
AS4	A0	C65		41	EI M+= 515/17/19 (Br2)			(KBr) C=O 1618

190 180

Ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9
AS1	A0	C65		15	ESI (M+H)+= 517/19/21 (Br2)	0,08	FM1	(KBr) C=O 1635
AS4	A0	C78		77,0	ESI (M+H)+= 529/31/33 (B12)	0,30	CH2Cl2/MeO H/ NH4OH= 90/10/1	(KBr) C=O 1674
AS1	A0	C78		60,0	ESI (M+H)+= 531/33/35 (Br2)	0,10	CH2Cl2/MeO H/ NH4OH= 80/20/1	(KBr) C=O 1670
AS4	A0	C71		43,0		0,20	CH2Cl2/MeO H/NH4OH= 90/10/1	(KBr) C=O 1678
AS31	A0	C20		39,0	EI M+= 382	0,30	CH2Cl2/MeO H/NH 4OH= 80/20/1	(KBr) C=O 1678
AS31	A0	C53		83,0	EI:M+= 383			(KBr) C=O 1678

Przykład A30

Wytyarzaoie związków o wzorze ogólnym:

-|Λ'^{1 2 *})[N-(9fuoreoytolneti)ksγkarbs)oylo))3l5-dibromo-D-tyrozγ-lo|-N'6)( 1,1 )dimetγloetoksYl karbooyis))L)lizyio]-4-(4-plrydyoy-lo)-pipzrazyna

Mieszaninę 63 g (0,1123 mola) N-ί(9)fluorznyiomztoksγ)-kal^boiydoj)3,5-dibromo-D-tyrozyny, 44 g (0,1123 mola) 1-1^-(1,1)dimetyloetoksykarbonylo)-L)lizylo]-3-(4-pirydynylo)) -piperazyny, 39,7 g (0,1235 mola) TB TU, 15,5 g (0,1123 mola) HOBt, 21,7 ml (0,1235 mola) DiEA i 600 ml dimetyloformamidu mizszaoo przez 20 godzin / temperaturze pokojowej. Mieszaoioę reakcyjną odparowano pod zmolzjscooym ciśnieniem i pozostałość podzizlooo pomiędzy octao ztylu/mztaool (10/1 objętościowo) i nasycony wodoy roztwór wodoro/ęglaou sodu. Fazę organiczną przemyto jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodoroyęgia) nu sodu i po osuszeniu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystaiizoya) no dwukrotnie z izopropaoclu (22,6 g; 22 % yydajoości teoretycznej), ługi macierzyste połączono, odparowano i oczyszczono metodą chromatografii kolumno/ej (MN-zel krzemiooksyy 60, Macherzy)Nagzll 70-230 mesh ASTM; zluzot: octao ztylu/metanol-8/2 (objętościowo)). Dodatkowo otrzymano 28,0 g (26,7% yydajoości tzcrztyccozj) żądanego produktu końcowego. Całkowita yydajność: 49% yydajoości teoretycznej.

IR (KBri: 1641, 1705 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,46 (octao ztylu/mztaool = 6/4 (objętościowo))

ESI-MS: (M+H)+ = 93-/935/9-7 (Br^₂)

190 180

Następujące związki wytworzono analogicznie:

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm'']
AS1	A3	C1		48		0,46	Octan etylu/ metanol =6/4 (v/v)	(KBr) C=O 1641,3, 1705,0
AS1	A3	C5	THF/S1O2/FM4	80	ESI (M+H)+ = 935/5/7 (Br2)	0,72	FM1	(KBr) C=O 1701,1, 1635,5
AS1	A3	C6	thf	60	ESI M+ = 960/2/4 (Br2)	0,47	FM4	(KBr) C=O 1712,7; 1631,7
AS5	A3	Cl	THF/SiO2/FM4 diastereoizomer	61	ESI: (M+H)+= 917/19/21 (Br2)	0,36	FM4	(KBr) .C=O 1708,8; 1645,2
AS10	A0	C1	thf	90		0,52	FM4
AS1	A3	C18		73		0,46	FM1	(KBr) C=O 1635,5; 1712,7
AS10	A3	Cl	thf	85				(KBr) C=O 1643,3, 1708,8
AS1O	A3	C4	thf	82				(KBr) C=O 1639,4, 1710,8
AS1O	A3	Cl	thf	85				(KBr) ,C=O 1643,1709
AS 4	A3	C18		94	ESI: (M+H)+= 963/5/7 (Br2)			(KBr) C=O 1633,6, 171 1
AS 15	A0	C 8		90				(KBr) :C=O 1635.5, 1617,5
AS12	A0	C 8		44	ESI: (M+H)+= 577			(KBr) ,C=O 1630, 1714,6
AS1O	A0	C4		88		0,49	FM4	(KBr) ,C=O 1635,5; 1716,5
AS1	A3	Cl		70		0,7	FM7

Przykład A31

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

190 180

1i[N²i(3,5-d1bromo-D-tyiΌzy1o)iN6-(1,1-dimety1oetoksykuibkny-1o)-L-1izy1o]-4-(4ipirydyrylo)ipikerueyna

Da mieszaniny 63 g (0,H23 mola) N-[(9-fIuorenylometoksy)karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozyny, 44 g (0,H23 mola) 1-[N6-(1,1-dimety1oetoksykarbony1o)-L-1izy1o]-4-(4·piIydyi ry1o)piperazyny. 39,7 g (0,1235 mola) TBTU, 15,5 g (0,1123 mola) HOBt i 1500 ml tetrahydrofuranu kowo1i dodano krok1amr 21,7 ml (0,1235 mola) DIEA i mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 200 ml dimety1oamii ny mieszaninę panownie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano z 1000 ml nasyconego roztworu solanki, mieszano starannie i fazę wodną oddzielono. Po ekstrakcji fazy wodnej trzy razy 500 ml tetrahydrofuranu i połączeniu faz nrganicenych. mieszaninę przemyto trzy razy 500 ml nasyconego wodnego roztworu solanki, trzy razy 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i jednokrotnie 500 ml nasyconego wadnego roztworu solanki. Fazę organiczną osuszono i następnie odkurowuno pad zmniejszonym ciśnieniem. Pazostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Mucherey-Nage1l 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanal/ stężony wodny roztwór amoniaku = 8/1/0,25 (objętościowo)) . Otrzymano 40,0 g (50% wydajności teoretycznej) żądanego produktu końcowego. IR (KBr): 1641, 1699 cm'4 (C=O)

Rf = 0,2 (octan etylu/metanol/stęznny wndny roztwór amoniaku = 6/4/1 (objętościowo)) ESI-MS: (M+H) + = 711/713/715 (Br₂)

Następujące związki wytwnrznnn analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

R2	A	NR 3r4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm']
AS 4	A3	C 8	surowy	43
AS4	A3	Cl	surowy	100		0,4	FM1
AS 4	A3	C4		79	ESI: (M+H)+= 709/11/13 (Brz)	0,7	FM7	(KBr) .C=O 1637,5, 1705
AS 4	A0	C69		82	ESI: (M+H)+= 587/9/81 (Br2)			(KBr) C=O 1618/1645/1690
AS4	A0	C46		38		0,55	CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90/10/1	(KBr) C=O 1614/1639
AS 4	A0	C48		54	EI.M+= 522/4/6 (Br2)	0,52	CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90/10/2	(KBr) C=O 1638
AS11	A0	C53		71,0	EI· M+= 469	0,20	CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90/10/1	(KBr) C=O 1637/1732
ASI 1	A0	C20		45,0	EI:M+= 468	0,40	CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 90/10/1	(KBr) C=O 1635/1732
AS31	A0	C72		100,0	El M+= 411	0.45	FM1	(KBr) -C=O 1664
AS11	A0	C72		33,0	EI'M+= 497	0,30	FM1	(KBr) C=O 1630/1641

190 180

Przykład A32

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

· 6

1-[N -(3,5-dibromo-D-tyrozylo)-N -(fenylometokdykαrbonyło)-n-lizyly]-4-(4-p1tydynylo)-a1perazyne

Do mieszaniny 4 g (4,7 mmola) 1-1N2-1N-(],3,-dimetyloetoksykarbonylo)-0,5-dibromoD-tyrozylo]-N6-(fenylomztokdykarbanylo)-n-linyio]-4-(4-a1rydynyloo)piperenyny i 80 ml cCiorku metylenu dodano 20 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę reakcyjna mieszano przez noc w -empera-urze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, fazę organiczna osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,2 g (64% wydajności teoretycznej) bezaos-ec1owego ciała stałego. IR (KBr): 1643, 1680 cm⁴ (C=O)

Rf= 0,5 (FM1)

ESI-MS: (M+H)+ = 745/747/749 (Br2)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm’']	T t. °C
AS7	A0	C4	surowy produkt	51		0,30	FM1
AS1	A0	C11		95	ESI· (M+H)+= 503/5/7 (Br2)			(KBr) ,C=O 1676
AS4	A0	C20		100	ESI· (M+H)+= 500/2/4 (Br2)
AS1	A0	C4		100	ESI: (M+H)+= 481/3/5 (Br2)			(KBr) ,C=O 1678
AS 4	A0	C11		74
AS7	A0	C1	poddany reakcji jako surowy produkt	100
AS4	A7	C1	poddany reakcj i jako surowy produkt	100		0,40	EE/Mech 7/3: obj /obj
AS1	A4	Cl		64	ESI (M+H)+= 745/7/9 (Br2)	0,50	FM1	(KBr) C=O 1643,3, 1 <70 O » V» / X
AS4	A0	C5		89		0,32	FM4	(KBr) C=O 1637,5

190 180

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm-‘]	T t °C
AS4	A0	C15		93		0,33	FM4	(KBr) C=O 1618,2
AS1	A0	C5		89		0,25	FM4	(KBr) :C=O 1639,4	154-157
AS4	A0	C16	LC/S1O2/ FM4	90		0,30	FM4	(KBr) C=O 1635,5
AS1	A0	C15		89		0,20	FM4	(KBr) :C=O 1639,4	160-164
AS4	A0	C3	LC/SiO2/ FM4	98		0,37	FM4	(KBr) :C=O 1683,8
AS4	A0	C 6		89		0,28	FM4	(KBr) C=O 1637,5
AS1	A0	C16		95		0,57	FM1	(KBr) C=O 1683,8
AS1	A0	C 6	LC/Sity/ FM4	56	EI:M+=511/3/5 (Br2)	0,24	FM4	(KBr) ,C=O 1637,5
AS4	A0	C18		90	EI'M+=512/ 4/6 (Br2)	0,50	FM1	(KBr) :C=O 1624,0
AS4	A0	C37		93		0,24	FM4	(KBr) C=O 1635,5, 1684
AS4	A0	C22		88	M+-502/4/6 (Br2)			(KBr) C=O 1618,2
AS 4	A0	C21		52	M+-482/4/6 (Bu)	0,55	FM1	(KBr) C=O 1681,8
AS1	A0	C37		89		0,32	FM1	(KBr) C=O 1681,8
AS4	A5	C1		rob				(KBr) C=O 1645,1676
AS4	A0	C23		88				(KBr) C=O 1643
AS4	A10	C1		47	ESI (M+H)+= 553/5/7 (Bu)			(KBr) C=O 1653
AS4	A5	C 8		67	M+-543/5/7			(KBr) :C=O
AS4	A 6	C1		59				(KBr) C=O 1643
AS4	A0	C24		94	M+= 489/91/93			(KBr) C=O 1618, 1637,5

190 180

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm-‘]	T t °C
AS4	A6	C8		70				(KBr) C=O 1639,4
AS4	A10	C8		82	M+=557/9/61			(KBr) ,C=O 1651
AS4	A0	C26		88				(KBr) -C=O 1626
AS1	A0	Cl		96	ESI (M+H)+= 483/5/7 (Br2)	0,18	FM1	(KBr) :C=O 1680
AS1	A0	C8	surowy	69
AS1	A0	C18		82		0,27	FM1	(KBr) :C=O 1684
AS1	A0	C3		100		0,38	FM1	(KBr) :C=O 1682
AS1	A0	C21		89		0,26	FM1	(KBr) C=O 1595,1615
AS4	A0	C3		99		0,37	FM4	(KBr) :C=O 1618, 1636, 1683
AS 4	A0	C19		98	ESI (M+H)+= 498/500/50 (Br2)	0,47	FM4	(KBr) C=O 1638,1682
AS9	A0	Cl	surowy produkt	96
AS1	A7	Cl		37		0,42	FM7
AS4	A0	C38		80		0,25	FM1
AS4	A0	C37		86
AS4	A0	C39		73
AS4	A0	C40		92	El M+= 515/7/9			(KBr) ,C=O 1674
AS1	A0	C42		100 sur.		0,32	FM1	(KBr) C=O 1682
AS4	A0	C42		95		0,24	FM4	(KBr) C=O 1636/1684
AS1	A0	C43		66		0,1	FM7	(KBr) C=O 1659
AS1	A0	C44		59		0,15	CH2Cl2/MeOH/NH 4OH 90/10/1	(KBr) C=O 1676

190 180

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR[cm’1]	T t °C
AS1	A0	C45		82	ESI (M+H)+= 492/4/6 (Br2)	0,10	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1678
AS1	A0	C47		89		0,52	FM7	(KBr) ,C=O 1634/1666
AS1	A0	C49		84		0,15	CH2CL2/Me- OH/NH4OH	(KBr) :C=O 1678
AS4	A0	C44		93	EI M+=504/6/8 (Br2)	0,45	EE/MeOH 9/1	(KBr) C=O 1653; CN 2239
AS1	A0	C50		100	EI:M+=498/500 /502 (By)	0,10	EE/MeOH 9/1	(KBr) :C=O 1636
AS1	A0	C51		100	EI:M+=530/2/4 (By)	0,05	EE/MeOH/N H4OH 5/5/0,1	(KBr) -C=O 1678
AS 4	A0	C52		97		0,15	FM1	(KBr) ,C=O 1620/1688
AS4	A0	C53		58	ESI (M+H)+= 502/4/6 (By,)	0,05	EE/MeOH/N H4OH 5/5/0,1	(KBr) .C-0 1678
AS4	A0	C64		100				(KBr) :C=O 1647/1678
AS1	A0	C53		70	EI M+=502/4/6 (Br2)	0,15	CH2Cl2/Me- OH/NH4OH 70/30/1	(KBr) :C=O 1676
AS4	A0	C51		100		0,05	CH2Cl2/Me- OH/NH4OH	(KBr) :C=O 1680
AS4	A0	C66		100		0,27	CH2Cl2/ MeOH/ NH4OH
AS16	A0	C8		76		0,40	FM1
AS 16	A0	C1		28		0,20	EE/MeOH/N H4OH 9/1/1
AS 4	A0	C70		96		0,20	EE/MeOH/N H4OH8O/ 20/0,5	(KBr) C=O 1676

190 180

R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm 1]	T.t °C
AS1	A0	C64		100	EI.M+= 510/1214			(KBr) C=O 1674
AS1	A0	C70		100	ESI. (M+H)+= 530/2/4 (Br2)	0,10	CH2Cl2/Me- OH/NH4OH 80/20/1	(KBr) C=O 1678
AS19	A0	C8		100
AS35	A0	C8		72		0,61	FM1
AS36	A0	C8		80		0,52	FM1	(KBr) :C=O 1674

Przykład A33

Chlorowodorek 4-(4cpirydyny1o)i1-[3i(4ikirydyny1o)iD.L-u1uny1o]piperazyny

16,4 g (0,04 (1014 1--4- [1i,--dime1y-ontokln)kztSonyloί-r-(4-p3ry4οpy1o--n),L-aDnyiu1i4-(4ip1rydynylo)-pikerazyny rozpuszczono w 100 ml metanolu, mieszano z 20 ml eterowego raztworu kwasu chlorowodorowego i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 40°C. Pożądany związek wykrystalizował z mieszaniny reakcyjnej.

Wydajność 9,2 g (60% wydajności teoretycznej)

Rf= 0,1 (FM1)

Mp.: 198-200°C Przykład A34

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

1-[N²c(3,5cdibromncD-tyrney1-)cN6c( 1,1 -dimety1aetoksykurb-ny1---Li1iey1-]-4-(4ipiIydyny1-)ipikeruzyna

Mieszaninę 50 g (53,5 mmnla) 1c[N²-[N-(9-flu-renylometo-ksykarb-ny1-)-3,5idibromOi iDityroeylo]iN6-(1,1-d1mety1oetoksyikurbony1o-iL-Hzy1o]-4-(4-kirydyny1o)piperueyny i 300 ml dietyloarniny zgrzano mieszając do temperatury 60°C. Dodano 100 ml metanolu i mieszano jeszcze przez następne 5 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną -dkur-wan- pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-2-0 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol = 6/4 (objętościowo)). Otrzymano 26 g (68% wydajności teoretycznej) białej pianki.

IR (KBr): 1641, 1691 cm'i(C=ORf = 0,2 (octan etylu/metanol/stęzony wodny roztwór amoniaku = 6/4/1 (objętościowo—

CCT N4O . /WJ-UJ — 'ΊΟ/Ι'ΊΙ'/ΙΠΙΛ ' nj — i IV/ / iz,/ / 1*1- \ J-U27

190 180

Następujące związki wytworzono analogicznie:

R2	A	NR3 R4	n	Uwagi	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR[cm']
AS1	A0	C4	1		85	ESI-M.+H710/2/4 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) ,C=O 1635,4, 1695,3
AS1	A3	C 8	1		98				(KBr) ,C=O 1635; 1705
AS1	A3	Cl	1		68	ESI: (M+H)+= 710/2/4 (Bu)	0,2	Octan etylu /MeOH/NH4O H/ 6/4/1 (obj.)	(KBr) ,C=O 1641,3; 1691,5
AS1	A3	C5	1	THF jako rozp.; oczyszcz; chromatografia kolumn. /FM1	56	ESI M.+H711/3/5 (Bu)	0,3	FM1	(KBr) ,C=O 1695,3, 1635,5
AS1	A3	C6	1	THF jako rozp, oczyszcz; chromatografia kolumn /FM1	90	EI:M+= 39/41/43 (Bu)	0,49	FM1	(KBr) C=O 1695,3, 1629,8
AS5	A3	C1	1	THF jako rozp., oczyszcz, chromatografia kolumn /FM1, diastereoizomer	93		0,25/ 0,37	FM4	(KBr) ,C=O 1705,0, 1643,3
AS10	A0	Cl	1		71		0,5	FM1	(KBr) C=O 1641,3
AS1	A3	C18	1		94				(KBr) C=O 1647; 1722,5
AS10	A3	C1	1		49	M+ = 694/6/8 (Bu)			(KBr) :C=O 1643,1703
AS10	A3	C4	1		46	ESI· M+H= 694/6/8 (Bu)			(KBr) C=O 1639,4; 1705
AS10	A3	C4	1		46	ESI M+H= 694/6/8 (Bu)			(KBr) C=O 1639,4; 1705
AS10	A3	Cl	1		49	M+ = 694/68/70 (Br2)			(KBr) C=O 1643, 1703
AS4	A3	C18	1		46	ESI.M+H741/3/5 (Bu)			(KBr) ,C=O 1641,3; 1705
AS 15	A0	C 8	1		100	M+·321			(KBr) :C=O 1637,5
AS 12	A0	C 8	1		81				(KBr) C=O 1630
AS10	A0	C4	1	THF jako rozpuszczalnik	68		0,38	FM4	(KBr) :C=O 1635,5
AS1	A3	C1	0	surowy produkt	100		0,3	FM7

190 180

P r z - k ł a d A35

- [N- [Ń- [[ [2-(2-metokknfenylo)etnlo] amino] karbonylo] -3,5-dibromo-D-tero/ylo] -N⁶-(feenlometoksykarbonnlo)-L--izy-o]-4-(4-pirydnenlo)-piperd/ned

Do roztworu 1,0 g (1,34 mmola) 1-[Ń -(-3,5-dibromo-D-tyroznlo)-Ń6-(feeylometoksnkarboenlo)-L-lizylo)-4-(4-pirydenylo)-piperazney w 80 ml tetrahedroturami dodano 0,28 g (1,6 mmola) izocyjaeideu 2-metoksęfenetylu i mieszdereę miekzdeo przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna odparowano pod zmniejszon-m ciśnieniem i pozostałość oczęszczono metodą chromatografii kolumnowe’ (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-NageL 70-230 mesh ASTM, eluent: chlorek methlenu/metdnol/cykloheksan/amoerdk = 350/75/75/10 (objętościowo). Otr/emdeo 0,5 g (40% wydajności teoretycznej) bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)

Rf= 0,49 (FM1)

ESI-MS: (M+H)+ = 922/924/926 (Bu)

Przykład A36

Wytwarzanie związków o wzorze sgóleym:

och₃

Ester metęlowy 4-dmieo-3,5-dibromo-Ń -[[(2-fenyloetylo)ίdmino]kdrbonylo]-D-fenylodlde1ny Mies/aernę 1,27 g (7,73 mmola) CDT w 150 ml tetrahędrofuranu, miekzdeo chłodząc lodem, z 0,72 ml (5,15 mmola) trietyloaminy i 2,0 g (5,15 mmola) chlorowodorku estru metylowego 4-dmino-3,5-drbromo-D-fenyloaldeiey, miek/ano przez następne 30 minut chłodząc lodem i mies/dno przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,82 ml (6,44 mmola) 2-fenhloetylodmiey i mieszdereę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mies/deieę reakcyjną odparowano pod zmniejszonęm ciśnieniem, pozostałość rozpuszc/ono w octanie et-lu i przemyto easycoehm wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu fazy organicznej ro/pukzc/dleik usunięto pod /meiejs/onym ciśnieniem, pozostałość mies/dno z eterem i osad odsączono. Otrzymano 1,69 g (66% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1632, 1732 cm-1 (C=O)

Rt = 0,63 (octan etylu)

ESI-MS: (M+H)+ = 498/500/502 (Bu)

Następujące /wią/kr wytworzono w ten sam sposób (w każdym przypadku n = 1):

190 180

RCO	R2	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm ']
N6	AS1	wzięty do reakcji jako surowy produkt	100		0,60	FM1
N15	AS 6	DMF/THF=1/1 (v/v) jako rozpusz	100	ESI: (M+H)+= 517/9 (Br2)	0,65	FM1	(KBr) ,C=O 1745,5; 1676,0
N2	AS1		99		0,53	FM1	(KBr)'C=O 1716
N8	AS4		66	ESI (M+H)+= 498/500/502 (B^)	0,63	octan etylu	(KBr) C=O 1631,7, 1732,0
N15	AS4		92		0,85	octan etylu/ metanol 8/2 (v/v)	(KBr) ,C=O 1620,1; 1737,8
N23	AS 4		95	EI:M+= 572/4/6/8 (Br2,Cl)	0,86	octan etylu/ metanol 8/2 (v/v)	(KBr) C=O 1732,0, 1641,3
N2	AS 2		100	EI:M+= 406	0,86	FM1	(KBr) :C=O 1629,8; 1722-3, 1741,6
N15	AS1	DIEA	47		0,75	FM1
N15	AS 3		38		0,60	etert-butylowo-me tylowy/eter naftowy = 9 1 v/v	(KBr) :C=O 1695
N66	AS21		76		0,60	EE	(KBr) C=O 16627 1734
N66	AS1		100
N66	AS4		63		0,56	FM1
N122	AS1		95
N122	AS4		88
N66	AS 17		22	ESI (M+H)+= 623/5/7 (Br2)	0,25	FM1	(KBr) C=O 1663/1740
N66	AS18		65		0,52	EE
N66	AS 19		79		0,50	FM1	(KBr) C=O 1663/1734
N66	AS 5		90	ESI: (M+H)+= 607/09/11 (Br2)	0,78	FM1	(KBr) ,C=O 1637, 1663/1740
N66	AS22		68		0,74	FM1
N66	aS23		100				(KBr) C=O 1738/1662
N66	AS25		100	ESI- (M+H)+= 472	0,52	FM1
N66	AS49		100		0,80	FM1

190 180

Przykład A37

Wytwarzanie związków o /zorze ogólnym:

O

4-ammO)3,5-dibromo-N²-[4)(2)Chlorofznylo)-ł-pipzrazynylo]karbooylo])D-fzoyloalaoloa Do rozt/oru 2,8 g (4,9 mmola) estru metylowego 4-amino--,5-dlbromO)N²)[4-(2) )Chiorofeoylo))ł-plperazynyio]karbonyio]-D-fznyisalaoioy w mieszaninie 30 ml mztaooiu i 20 ml yody dodaoo 0,25 g (10,0 mmola) wodcrotlzoku litu i miescaoioę mizszaoo następnie prcec 3 godzioy y temperaturze pokojowej. Po dodaniu 2,0 g (50 mmola) wodorotlenku sodu mieszaninę roccieńczooo 50 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w łaźoi z soniko/amzm, oastępoiz mizszaoo przez noc y temperaturze pokojo/zj i cdparcyaoc pod zmniejszooym ciśnieniem. Pozostałość mizszaoo ze 100 ml wody i fazę wodoą ekstrahowano dwukrotnie 50 ml zteau. Dodając 2 M wodnego roztworu k/asu oCloroyΌdorowzgo fazę wodną doproyadcooo do pH 3-4 i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone fazy octanu ztylu przemyto jednokrotnie /odą, oastępoiz osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,6 g (58% yydajoości tzorztyczozj) zółtawo-brunatozeo oleju.

IR (KBr): 1616, 3,724 cm⁴ (C=O) ~

Rf = 0,33 (octao etylu/mztaooi-8/2 (objętościowo))

ESI-MS. (M+H)+-557/559/561/563 (Br₂, Cl)

Następujące związki yytworcooo W tzn sam sposób (y każdym przypadku o = 1):

RCO	Z	R2	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm 1
1	2	3	4	5	6	7	8	9
N8	N-H	AS4		62	ESI (M+H)+= 858/60/62 (Br2)	0,61	octan etylu/metanob 6/4 (v/v)	(KBr).C=O 16
N15	N-H	AS4		64	ESI: (M-H)+= 578/80/2/4 (Br,); (M+Na)+602/4/6 (Br2)	0,16	octan etylu/metimol= 8/2 (v/v)	(KBr) ,C=O 1703,0
N23	N-H	AS4		58	ESI: (M-H)+= 557/59/61/63 (Br2,Cl)	0,33	octan ety^^613^1= 8/2 (v/v)	(KBr) C=O 1616,3; 1724,3
N15	N-H	AS1	bez dodania NaOH	59	ESI (M-H)+= 579/81/83 (Bf2)	0,72	EE/MeOH/ NH4OH= 6/4/1 (v/v)	(KBr) C=O 1695,3
N66	N-H	AS21		95		0,48	EE/AcOH 10/0,02 (v/v)	(KBr) C=O 1639
N66	CH2	AS1		85		0,38	CH2Cl2/MeOH /AcOH 9/1/0,15
N71		AS1		66,6	ESI (M+H)+= 606/08/10 (Br2)	0,38	CHzCU/MeOH/Ac OH 9/1/0,15	(KBr) ,C=O 1622/1680
N66	N-H	AS18		100	ESI (M-H)+= 557	0,26	EE/AcOH 9/0,0 l(v/v)

100

190 180

Ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9
N66	N-H	AS 19		98		0,22	CH2Cl2/MeOH /AcOH 9/1/0,15	(KBr) C=O 1665/1740
N66	N-H	AS5		73	ESI. (M-H)+= 577/79/81 (Br2)	0,23	FM1	(KBr) C=O 1632/1705
N66	N-H	AS22		78		0,30	FM1	(KBr) C=O 1668/1739
N66	CH2	AS21		79		0,34	EE/AcOH 9/0,01 (v/v)	(KBr) C=O 1643/1703
N66	CH2	AS1		90		0,30	EE/AcOH 9/1 (v/v)
N15	CH2	AS1		78	ESI: (M-H)+= 578/80/82 (Br2)	0,30	EE/AcOH 9/0,0 l(v/v)	(KBr) C=O 1728/1672
N66	N-H	AS25		99
N66	CH2	AS2		100				(KBr) C=O 1645/1712
N66	CH2	AS23		70
N139	CH2	AS2		50				(KBr) C=O 1630/1662/17 07
N66	CH2	AS27		93		0,22	FM1
N66	CH2	AS28	LiOH	100		0,30	FM1
N66	CH2	AS4		72		0,53	FM1	(KBr) C=O 1639/1701
N66	CH2	AS36		74	ESI (M-H)+= 434	0,36	FM1	(KBr) C=O 1645/1701
N66	CH2	AS38		69
N66	CH2	AS48		47	EI M+ = 489	0,30	FM1	(KBr) C=O 1645
N66	N-H	AS49		47		0,10	FM1
N66	ch2	AS18		60		0,15	EE
N66	CH2	AS39		96
N109	CH2	AS21		81
N113	CH2	AS21		76		0,20	EE/AcOH 99/1
N134	CH2	AS21		89		0,15	EE/AcOH 99/1
N66	ch2	AS47		100	ESI (M+H)+= 476			(KBr) C=O 1645/1716
N66	CH2	AS7		60		0,20	FM1	(KBr) C=O 1649/1722
N66	CH2	AS52		95	ESI (M+H)+= 480	0,15	FM1	(KBr) C=O 1643/1722

190 180

101

Przykład A38

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym-

3,5 -dibromo-N- [ ^2-(3 -meto -syfenylof enylo)-aminokarbonylo] -D-tyrozyna Mieszaninę 24 g (46,3 mmola) estru metylowego 0,5-dibromo-\[[|22t3-mctoksyfcnylo)etolo]kmino]karbonolo]-D-torozyny i 5,0 g (50 mmola) wodorotlenku litu w 200 ml wody mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Stały produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz przemyto 200 ml octanu etylu. Dodając IM wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego fazę wodną doprowadzono do pH 3-4 i ekstrahowano 3 razy 150 ml octanu etylu. Połączone fazy octanu etylu przemyto jednokrotnie wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem. Otrzymano 9,1 g (38% wydajności teoretycznej) bezbarwnego ciała stałego.

IR (KBr): 1719 cm·¹ (C=O)

Rf = 0,57 (octan etylu/metanol/lodowaty kwas octowy = 9,5/0,5/0,2 (objętościowo)) Następujące związki wytworzono W ten sam sposób (w każdym przypadku n = 1):

RCO	Z	R2	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm-’]
1	2	3	4	5	6	7	8	9
N6	N-H	AS1		100		0,20	FM1	(KBr) C=O 1625,9; 1730
N15	N-H	AS6	H2O/MeOH= 1/1 (v/v) jako rozpuszczalnik	85	ESI (M-H)' = 50/1/3 (Br)	0,53	EE/MeOH/AcO H=9/l/0, 1 (v/v/v)	(KBr) C=O 1695,3
N2	N-H	AS1		75		0,57	EE/MeOH/lód AcOH 9,5/0,5/0,2 (v/v/v)	(KBr) C=O 1718,5
N2	N-H	AS2		71		0,20		(KBr) C=O 1625,9, 1693,4; 1718,5, -NH3357,9
N15	N-H	AS3		57		0,30		(KBr) :C=O 1693,4
N66		AS1		75		0,05
N66		AS4		85
N122		AS1		44
N122		AS 4		85

102

190 180

Ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9
N66	N-CH3	AS1		58	ESI- (M-H)- = 607/09/11 (Bu)	0,20		(KBr) C=O 1607/1655/1711
N66	N-H	AS 17		55		0,03
N15	CH2	AS1		78	ESI. (M-H)' = 578/80/82 (Bu)	0,30		(KBr) C=O 1672/1728
N66	N-H	AS23		79,0		0,22		(KBr) C=O 1738/1664

Przykład A39

Ester metylowy N*-[( 1,1 -dlmetyloetoks-)korbonylo] -N2- [N- [ [ [2-(3 -metoksyfenylo)et—lo] ouing]korbon-lo]-3,5-dibromo-D-tγrozylo]-4-lioγnγ

Do mieszaniny 10 g (19,4 mmola) 3l5-iibromo-N-[[|2-(3-metoksyfen-lo)e^yTo]ouino]-karbonγlo]-D-tyrooynyl 2,6 g (20 uuola) DIEA, 6,4 g (20 mmola) TBTU, 2,64 g (19,5 umola) HOBt i 200 ul dimetyloformamidu dodano kroplami, mieszając, roztwór 5,04 g (19,4 mmola) H-Lγs(Bgc)-OMe w 50 ml dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 250 ml octanu et—lu. Fazę octanu et—lu przemyto następnie dwukrotnie 100 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, jednokrotnie 100 ul 20% wodnego roztworu kwasu cytrynowego i na koniec jednokrotnie 100 ml nasycon-m wodnym roztworem solanki. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono uetodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzeuionkow— 60, Macherey-Nagell 70-230 uesh ASTM, eluent: octan et—lu/ eter naftowy = 2/1 (objętościowo)). Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszon—u ciśnienlnu pozostałość roztarto z eterem, otrzymano bezpostaciowe ciało stałe (9,5 g; 66% wydajności teoretycznej), które odsączono pod zmnlejszon—u ciśnlenieu i osuszono.

IR (KBr)· 1632; 1657, 1682, 1734 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,64 (octan etylu)

ESI-MS: (M+H)+ = 757/759/761 (Bu) (M+Na)+ = 779/781/783 (Bu)

Przykład A40

N⁶-[(T 1 -ilmet-loetoksγ)karbgnγlo]-N2-[N-[[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]omino]korbonylo]-3,5 -dibrouo-D-t—roz—lo] -L-lizyna

Mieszaninę 7,75 g (10,4 mmola) estru metylowego N⁶)[(1,1-dlmetγloetoksγ)karbonylg]-N2-[N-[[ [2-(3-uetoks—fenylo)et—lo]-amlno]karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozylo]-L-lioγny, 3,5 g (140 mmola) wodorotlenku litu i 150 ml wod— mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę wodną przemyto jednokrotnie gctonnu etylu, zakwaszono dodając IM wodnego roztworu wodorosiarczanu potasu i następnie ekstrahowano octanem et—lu. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnlenieu. Otrz—uano 6,9 g (91% wydajności teoret—cznej) żółta-wego oleju.

td /vdirc1 Ί n\. iujj uin

Rf = 0,7 (octan etylu/metanol/lodowat— kwas octowy = 9/0,5/0,5 (objętościowo))

ESI-MS. (M+H)+ = 741/743/745 (Bu)

Przykład A41

1-[N²-[N-(fnnylometoksγkarbonylo)-3,5-dlchloro-D-tyrooγlo]-N⁶-(1,1-iluetγloetoksγkorbonγlo)-L-ho-lo--4-(4-pirydγnylo)-plperozγno

Mieszaninę 5 g (13,0 mmola) 3-,5-iichloro-N-[(fen-louctr)ksy)karbonylo]-D-tyrΌzyny, 5,1 g (13,0 uuola) 1-[N⁶-[(1,1-dlmetylgetoksγ)karbonylo]-L-ilzγlo]-4-(4-plrγdγnγlo)-plpera190 180

103 zyny, 1,81 g (14 mmola) DIEA, 4,17 g (13 mmola) TBTU, 1,75 g (13,0 mmola) HOBt i 200 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokajowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/metanolu (95/5) i przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość -czyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent- nctan etylu/metanoWM (objętościowo)). Otrzymano 6,0 g (61% wydajności teoretycznej) żółtawego -leju.

Rf = 0,47 (FM1)

ESI-MS: (M+H)+ = 757/759/761 (C—

Przykład A42

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

- [N²- [N- [ [ [2-(3 -met-ksyfeny1o)ety1o]amiro]kurb-ny1o] -3,5 -d1bromo-Dityrozy1-]cN6 -1(1,1 -d1metyloet-ksy)-kurb-ny1o] -L-lizylo] -4-( 1 imetylo-4-piperydynyl-)cpikerazynu

Do mieszaniny 1,1 g (1,5 mmola) N6i[(dimetyloetoksy)karb-ny1o]iN²-[Ni[[[2c(3imetoksyi feryla)etylo]amino]kurb-ny1-]i3,5id1br-moiDityrozy1o]-L-1ieyny, 0,79 g (6,1 mmnla) DIEA, 0,52 g (1,6 mmola) TBTU, 0,2 g (1,5 mmola) HOBt i 100 ml dimetyloformamidu dodano kroplami roztwór 0,44 g (1,5 mmola) 1-(1-mety1o-4-kikerydynyl-)pikeruzyny w 30 ml dimetyloformamidu w temperaturze pokojowej, mieszaninę następnie mieszano przez noc i odparowana pod zmniejszonym ciśnieniem. P-zastał-ść rozpuszczono w octanie etylu/metanolu (95/5), przemyto dwukrotnie 70 ml wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, -suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,1 g (81% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pianki;

Rf = 0,34 (octan etylu/metanol/stęzony wodny roztwór amoniaku = 7/2/1 (objętościowo)).

Następujący związek wytworzono ara1-gicenie (n = 1)

RCO	R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	Rf	Eluent	IR [cm'1]
N15	AS1	A11	Cl	Roztwór KHSO4	70	0,40	FM3	(KBr) C=O 1697,3, 1641,3

Przykład A43

1-[N2-(3,5-dich1-rocD-tyr-zy1o-iN6-[(1.1 -dimetyloetoksy)karbonylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydyryl--kik^erazyru

Roztwór 6 g (7,9 mmola) 1-[N2-[N-[(fenylometoksy)karbonyl-]i3,5idich1-r-iD-tyrOi -dimetyloetoksv)karbnnyln]-T -liev1al-4-(4ikirvddnvlryrankrkZiuey y y / ----y - - j —---j ~ j \ J---J ~ ~ ΖΓ Γ ~~ J ~ J ev1-]iN6-r(1 w mieszanN nie 200 ml metanolu i 20 ml wodnego IM roztworu wodorosiarczanu potasu uwodorniano w obecności 0,5 g czerni palladowej jak- katalizatora w temperaturze pokojowej p-d ciśnieniem wadoru 3 bary przez 40 minut. Katalizator odsączano, mieszaninę reakcyjną -dkur-wano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i kozastuł-ść doprowadzono do pH około 10 dodając 2 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Produkt ekstrahowano kilka razy izokropai nalem, połączone ekstrakty iz-prokur-1u odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (LiChroprek, Si60 wymiar cząstek: 20-40 nm,

104

190 180

Mzssis. Merck (Darmstadt); eluent: chlorek metylenu/metenol/amomak = 350/75/75/10 (objętościowo) Otrzymano 2,5 g (51% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji stałej.

IR (ΚΒγ) : 1641, 3-705 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,27 (FM1)

Przykład A44

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

Fmoc-AlN r3r4

1- [N- [(9-fluorenylome-okdy)kerbohylo] -N³-(2,2,5,7,8-pen-eme-tylocCrolnano-6-dulfonyla)-n-e)glnylo]-4-(4-pirydynylo)-piperenyna

Do n1edzehiny 7,0 g (10,6 mOla) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1,42 g (11,0 mmola) DIEA, 3,53 g (11,0 mmola) TBTU, 1,35 g (11,0 mmokO HOBt i 50 ml DMF mieszając dodano kroaleml roz-wór 1,74 g (10,6 mmola) ]-(4-pirydynylo)-aipe)azyny w 20 ml DMF Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 3,5 godziny w -emae)etw)ze pokojowej i następnie odae)owano w temae)αtw)ze 40°C pod bardzo zmniejszonym ciśnieniem. Pozod-αłość )onpudncnono w octanie etylu, fazę organiczną przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym )oz-wo)em wodo)owęglenw sodu, odwdnono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość )oz-erto z eterem dietylowym, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono. Otrzymano 7,85 g (96% wydajności teoretycznej) żądanego produktu końcowego, który poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.

Rf = 0,5 (FM1)

Następujący związek wytworzono analogicznie

A	NR3R4	% wyd	Rf	Eluent	IR [cm’1]
A3	C18	70	0,55	FM4	(KBr) C=O 1643,1711

Przykład A45

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

h-a-nr3r4

1-rN³-(2,2,5,7,8-pentαme-ylocCromeho-6-sufonyly)-n-ergihylo]-4-(4-piryaynylo)-piperezyha Roz-wó) 8,5 g (11,1 mmola) 1-1N2-[(9-i'leo)eπylonetokdy)-ketbonylo[-N^G-(2,2,5,7,8-aentemetylocCromαno-6ldulfonylo)-n-arginylo]-4-(4-pirydynylo)-aiaerazyny w 100 ml THF mieszano z 16 ml dietyloaminy i następnie mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Maohe)eylNagzl, 70-230 mesh ASTM, eluent: FM1) Otrzymano 3,3 g (54% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

Rt = 0,19 (FM1)

IR (KBr): 1637 cm⁴ (C=O)

Następujący związek wytworzono analogicznie:

A	NR3R4	% wyd	IR [cm-1]
A3	C18	80	(KBr) C=O 1637,5, 1705

Przykład A6

1-[ N,N-dimetyla-N2-[(fenylometoksylkerbonylo]ln-iizylo]-4-(4-pirydynylo)-piaerenyne

190 180

105

9,6 g (18,3 mmol am i--N)^1'N-Oim(1-ioetokso)ksk^hnγk)isN--0(fen2-ome4oSsyIkoιrbony]oio -L-liznlo]-4-(4-pirhdynelo)pipera/yey mieszano przez noc w 200 ml 5% roztworu kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmeiejs/oehm ciśnieniem. Otrzymano 13,47 g (97% wydajności teoretycznej) pożądanej 1-[Ń -[(feenlometoksn)kdrboeylo]-L-lizylo]-4-(4-pirednny-o)-piperazynn w postaci trif-uorooctaeu. Następnie 7,0 g (9,1 mmola) surowego produktu ro/puszc/oeo w 200 ml wody i dodano roztworu 4,1 ml 40% formaldehydu (45,6 mmola) chłodząc w łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, ostrożnie zmieszdeo z 1,5 g (40 mmola) borowodorku sodu chłodząc w łaźni lodowej, następnie zmieszano 4,1 ml 40% roztworu formaldehydu (45,6 mmola) chłodzą zewnętrznie lodem, po czym mies/dninę reakcyjną mieszano przez następne 10 minut w temperaturze pokojowej i ponownie mies/ano z 1,5 g (40 mmola) borowodorku sodu chłodząc w łaźni lodowej. pH mieszanmę reakcyjnej monitorowano w sposób ciągłę podczas reakcji i utrzymywano pomiędzy pH 3 i pH 6 wkraplając kwas trifluorooctowy. Mieszaninę następnie mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C, pH uregulowano do 10 dodając węglanu potasu i ekstrahowano cztery razy 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne osuszono, odparowano pod zmeiejs/oenm ciśnieniem i pozostałość ocznszc/oeo metodą chromatografii kolumnowej (MŃ-zel krzemionkowe 60, Mdcheren-Ńagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metdnol/stęzsen wodny' roztwór amoniaku = 6,5/3/0,3 (objętościowo)). Otrz-mano 2,3 g (56% wydajności teorethc/eej) bezbarwnego oleju.

IR (KBr): 1711, 1649 cm-1 (C=O)

Rf = 0,2 (FM7)

ESI-MS: (M+H)+ = 454

Przykład A47

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnęm:

(R,S)-4-dm1es-3,5-dibromo-γ-okso-β-[[4-(4-p1rndyehlo)-1-piperndeenlo]metylo]-benzeeobutanse1ae metylu

Mieszaninę 10 g (27 mmola) 4-dmino-3,5-dibromo- γ -oksoben/eeobutanonianu metęlu, 5,4 g (27 mmola) 4-(4-pirydneylo)-piperhdnen i 1,5 g (45 mmola) pdraforlndldehndu zawieszoeo w 20 ml lodowatego kwasu octowego i ogrzewano mieszając w łaźni olejowej (temperatura łaźni: 100°C). Po 3 godzinach dodano 1,5 g (45 mmola) paraformaldehydu i mieszaninę mieszdeo przez następne 3 god/inn w temperaturze 100°C i potem przez 1 godzinę w temperaturze 125°C. Rozpus/c/dlnik usunięto pod zmniejs/oeym ciśnieniem i pozostałość ro/puszczoeo w 800 ml wody. Fazę wodną zdlkali/owano dodając węglanu sodu i ekstrahowano dwukrotnie 500 ml octanu etylu. Połączone ekstrakt- octanu etylu osuszono, odparowano pod /me1ejszoeem ciśnieniem i pozostałość oczeszczoeo metodą chromatografii kolumnowej (MNżel krzemionkowy 60, Machereę Ńagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol 9:1)). Otrz-mano 1,0 g (6,5% wydajności teoretycznej) żądanego produktu końcowego w postaci oleju.

IR(KBr) J716,5 cm-^r

Kf= 0./ (FM1)

Następując- związek wytworzono andlogic/eie

R2	NR3R4	% wyd	Rf	Eluent	IR [cm'1]
AS4	C8	36	0,68	FM1	(KBr) C=O 1672,2, 1733,9

106

190 180

Przykład A48

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

Kwas tR,S)-4-kmino-3,5-dibromo-γ-okso-β-[[4-(4-nirHdynylo)-1-niperodynylo]metylo]-benzenobutanowy

Mieszaninę 1,0 g (1,9 mmola) (R,S)-4-kmmo3,5-dibromo-γ-okso-β-[[4-(4-pirydynylo)-1 -ninerydonylo]metylo]-fenylobutanoniknu metylu, 5 ml IN roztworu wodorotlenku sodu i 50 ml dioksanu mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono następnie dodając 5 ml IN kwasu chlorowodorowego, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość osuszono w próżniowej komorze do osuszania. Otrzymano 0,97 g (100% wydajności teoretycznej) żądanego produktu, który następnie poddano reakcji bez dalszego oczyszczania.

Rf = 0,15 (FM1)

Następujący związek wytworzono analogicznie;

R2	NR3R4	% wyd.	Rf	Eluent	IR [cm 1
AS4	C8	96	0,2	FM1	(KBr) C=O 1660

Przykład A49

Kwas 3,5-dibromo-4-hydroksy-6-(metoksykarbonolo)benzenobutknowy Do roztworu 12 g (0,043 mola) kwasu 4-hydroksy-β-tmetoksy-karbonolo)-benzenobutanowego w 200 ml kwasu octowego dodano 150 ml wody i 8 g octanu sodu wkroplono mieszając roztwór 5 ml bromu w 60 ml kwasu octowego, następnie mieszaninę reakcyjną dokładnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano w wodzie. Fazę wodną powtarzalnie ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą. Organiczne ekstrakty osuszono, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość krystalizowano z eteru diizopropylowego. Otrzymano 12 g (70% wydajności teoretycznej) żądanego produktu końcowego.

Rf: 0,4 (octan etylu/eter naftowy/lodowaty kwas octowy = 5/5/0,4 (objętościowo)

ESI-MS: (M+H)+ = 394/6/8 (By)

Przykład A50

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

(R,S)-2-[(3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo)metylo]-4-[4-(-,3-dihydro-2t2H)-oksobenzimidazol--·llo)---nlnerydynylo]-4-oksobutknonlan metylu

Roztwór 2,0 g (5 mmola) kwasu 3,5-dibromo-4-hodroksy-6-(metoksokarbonylo)-benzenobutanowego w 80 ml THF mieszano z 1,6 g (5 mmola) TBTU, 0,76 g (5 mmola) HOBt, 1,25 g (5 mmola) 4-(13-dihodro-2(2H)oksobenzimidazol---ilo)ninerydyną i 1,03 g (8 mmola) DIEA.

190 180

107

Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozos-eSość mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone organiczne ekstrakty przemyto kolejno nasyconym wodnym ran-worem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano aaa znhiejdnonyn ciśnieniem. Otrzymano 3,9 g (50% wydajności teoretycznej) żądanego produk-u, który następnie poddano reakcji bez oczyszczania

IR(KBi): 1714,8 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,7 (octan etylu/eter naftowy = 7/3 (objętościowo))

Następujące związki wytworzono analogicznie:

RCO	R2	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm’1]
N66	AS1	98		0,66	FM1
N66	AS2	100		0,77	FM1	(KBr) C=O 1664/1734
N139	AS2	100	EI M+= 486	0,30	FM1	(KBr) C=O 1643/1672/1732
N66	AS 4	28	EI:M+= 606/08/10 (Br2)	0,33	FM4	(KBr) C=O 1666/1734
N66	AS36	63		0,56	FM4
N66	AS38	92
N66	AS48	100		0,68	FM1
N66	AS18	22
N109	AS39	100
N113	AS21	39		0,35	EE	(KBr) C=O 1639/1734
N134	AS21	57		0,15	EE/PE 95/5
N66	AS21	80		0,15	EE
N66	AS7	100		0,75	FM1
N66	AS53	40

Przykład A51 (R)-1 - 12-αmiho-3 -(3,5 -d1btono-4-CydtoksγfZ‘nylo)ataaylo) -4-( 1 -p1perydynylo)-piaerydyha Do zawiesiny 3,8 g (100 mmola) wodorku l1towaglmowego w 400 ml THF dodano pa)tiemi, mieszając, w temaera-w)ze pokojowej, 14,4 g (20 mmola) 1-(3,5-dibromo-D-tyrozylo)-4-(]-aipeI'ydynylo)-aiaet·ydyny w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 30 minut w temaereterne pokojowej i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godniny i nas-ępnie zobojętniono yd-IOznie dodając 1 ml wody i 5,1 ml stężonego wodnego roztworu kwasu cClorawodorowego. Po doaeniu 100 ml metanolu stały osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przesącz odaα)owαna pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą cb^Omatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, MecCe)eyNagel, 70-230 mesh ASTM, ζ^πΕ. oClo)zk metylenu/ metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 8/2/0,2 (objętościowo)). O-rzymehO 5,4 g (57% wydajności teoretycznej) żądanego proawk-w w formie bezaydtaciywego ciała stałego.

IR (KBr): 3420 cm⁴ (NR)

108

190 180

Rf = 0,4 (FM2)

ESI-MS: M+ - 473/475/477 (Bp)

Następujący związek wytworzono analogicznie:

(R)-1 i2iamrnoc3-(4-aminOi3,5-d1br-m-feny1o-krokyl-] -4-( 1 ikikeiydyny1-)ipipeiydynę otrzymano z 1-(4iUmino-3.5-dibromo-D-feny1oa1anylo)-4-(1iprkerydyny1o)-pikerydyny z wydajnością 56,5% wydajności teoretycznej, Rf = 0,l2 (eluent: dichlorometan/metanol/cykloheksani/stęż-ny amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (objętościowo)).

Przykład A52 (R)-1- [3-(4iUminOc3,5 -drbromofeny1o)-2i [N- [(1,1 -dimetylnet-ksy)karb-nylo] amino] propylo] -4-( 1 -kikeiydynylo)-piperydyna

Do roztworu 10 g (0,017 mola) 1i[4-amino-3,5-dibr(-mo-N-[(1,1-dimety1oetoksy)karbony1-]iDiferyloalanylo]-4-(1-pikerydyny1-)-kiperydyny w 350 ml dioksanu dodano 3,1 g (0,082 mala) borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5°C. Następnie dadano kroplami, mieszając, roztwór 4,92 g (0,082 mola) kwasu octowego w 100 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następną godzinę w temperaturze pokojowej i przez 3 godziny w temperaturze 85°C. Następnie dodano wody z lodem, organiczny rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i wodną k-e-stułość powtarzalnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne osusz-nn, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość -czyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-żel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: chlorek metylenu/metanol/cykl-heksan/stęzony wodny roztwór amoniaku = 3600/150/150/20 (objętościowo). Otrzymano 4,1 g (42% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pianki.

IR(KBr): 1705 cm⁴ (C=O)

Przykład A53 (R)-1 - P-amino-- -(4-amino-3,5 idibrom-feny1-)pr-py1-] -4-( 1 -pikerydyny1-)ipiperydyna

Do mieszaniny 4 g (7 mmola) (R.)-1-[3-(4-amino-3,5-dibromofenylo)i2-[Ń-·[(1,1-dimety1oetoksy)kurbonylo]amino]propylo]-4-(1ipikeiydyny1o)-pikerydyny i 100 ml chlorku metylenu, powoli dadano kroplami 40 ml kwasu trifluorooctowego, mieszając, w temperaturze 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie odparowano p-d zmniejszonym ciśnieniem. P-e-stuł-ść mieszano z wodą z lodem, nadano odczyn zasadowy dodając stężonego wodnego roztworu amoniaku i ekstrahowano trzy razy 200 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty eterowe osuszono i odkurowuno pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,4 g (100% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR(KBr): 4683,8, 1616,3 (C=O)

Rf = 0,02 (FM4)

Przykład A54 (R.S-C4i[4-[-.4cdihydro-2( 1 Id)-nksoch1nae.o1in-3-y1oj -1 ikikerydyny1o]i4ο-kso-2-[ [3i(trifluoroi mety1o-fery1o] -metylo] -butan-nian metylu

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A15a) z (R,S----karboksy-2i[[-i(tr1fluoramety1o)fenylo]metylo]ipropunon1anu metylu i 3,4-drhydro-3c(4-piperydynylo)-2(10)ich1naeo1monu z wydajnością 27,3% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, beekostaciowa substancja,

Rf = 0,25 (eluent: octan etylu).

MS: M+ = 503

Następujący związek otrzymano w ten sam sposób:

(R.S-c44ο3.4ó-Πlγdro-2(1Hyoksocb1nueo1m-3-yk)J-1 -p1kery-dyny1o]i4iOkso-2-(3,5idibromOi 4-hydroksyfen)ylo)me^lo]b^tanonian metylu z (R,S-c3ckarboksγc2-[(3.5-dibromυ-4-hγd-'υksγfenyio)metyioj-propanonianu metylu i 3,4idihydro-3-(4-ki-ρerydyny1o)-2(1H)iCh1nazo1inonu z wydajnością 98% wydajności teoretycznej, Rf = 0,66 (eluent: dichlorometan/cykloheksan/ metanol/stężony amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (objętościowo)).

Przykład A55 kwas (R,S-i4-[4-[3,4idihydro-2( 1 H--oksochrnueo1in-3-ylo] -1 cpiperydyny1o]-4iOkso-2-[(3,5-dibromai4-hydroksyfeny1o-mety1o]-butanooy

Mieszaninę 3,0 g (4,92 mmola) (R,S)i4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazo1in---y1o)-1c -piperydynylo)-4-okso-2-[(3,5-dibromo-4ihydroksyfenylo)metylo]-butanonianu metylu, 30 ml

190 180

109 (30 mmola) IN roztworu wodorotlenku sodu i 20 ul metanolu mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, następnie rozcieńczono 100 ml wody i dodano kroplami 30 ml IN kwas solny. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono w temperaturze 50°C w suszarce powietrznej z cyrkulacją. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,38 (eluent: dichlorometan/metanol/ lodowaty kwas octow— 9/1/0,15 (objętościowo)). Wydajność: 2,5 g (85,4% wydajności teoretycznej).

Następując— związek otrzymano w ten sau sposób:

kwas (R,S)-4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochlnazglin-3-ylo]-1-piperydynγlo])4-okso-2-[[3-(trifluorometylg)fenγlo]metylo]butαnowy z (RlS)-4-[4-[3,4-dihydro-2(1H)oksochmazolm-3-γlo]-1-piperydynylo]-4-okso-2-[[3-(tnfluorometylo)fenylo]Iuetylo]-butonianu metylu z wydajnością 79% wydajności teoretycznej, Rf = 0,34 (eluent: octan etylu/lodowaty kwas octowy 99,8/0,2 (objętościowo)).

IR(KBr): 1703, 1643 cm⁴ (C=O)

Przykład A56

Ester metylowy 3,5-dlbromo-N-[ [4-[3l4-dlhγdrg-2( 1 H))oksgchinαzolln-3-ylo] -1 -piperyd—n—lo]karbonylo]-N-uetylo-D-tyrozyny

a) 1 -(chlorokarbonylo)-4)[3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinaoolinO)3 -ylo]plperydyna

Do mieszanin— 7,0 ml (około 14 mmola) 20% roztworu fosgenu w toluenie i 2,02 g (20 mmola) trletγlgamlny w 300 ml tetrah—drofuranu dodano partiami, utrzymując temperaturę reakcji około 0°C, zawiesinę 1,5 g (5,60 mmola) chlorowodorku 4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochlnozolin-3-—lojpiperydyny w 100 ml tetrah—drofuranu. Mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze pomiędzy 0°C i +5°C, przesączono w celu usunięcia uzyskanego chlorowodorku trietyloamln— i z przesączu odpędzono rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z eterem dlizopropylow—m i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrz-mano 0,7 g (42,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, Rf = 0,17 (eluent: dichlorometan/aceton 9,5/0,5 (objętościowo)), który poddano dalszym procesom bez dalszego ocz—szczania.

b) Ester metylowy 3,5-dibrgmg-N-([4-[3l4)iih-drg-2(1H)-oksochmozolmo-3-ylo]-1-pipnrγdynylo]karbonγlo)-N-mntylo-D-tyrooyny

Do roztworu 4,9 g (13,3 mmola) metylu 3l5)iibrrguo-N-uct-lo-D-tγrgz.yn- i 4,04 g (40 mmola) trintγloaminy w 500 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami, w temperaturze pokojowej, w ciągu 3 godzin, roztwór 3,92 g (13,34 mmola) 1-(-hkrrokarbonγlo)-4-|3,4-iihγdtΌ-2(1I!))Oksochinazolino-3-γlo)plperydyny w 1 1 tetrah—drofuranu. Mieszaninę następnie ogrzewano przez 12 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, pozostawiono do oziębienia i przesączono w celu usunięcia wytrąconej trletγlgouiny. Przesącz odparowano, pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i 20% wodn— kwas cytrynowy. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu, ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując octan etylu/eter naftowy 9/1 (objętościowo) jako eluent. Po obróbce odpowiednich frakcji uzyskano 3,2 g (38,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji, Rf = 0,45 (eluent: octan et—lu).

IR (KBr): 1739,7, 1660.6 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 623/625/627 (Bu) (M+Na)+ = 645/647/649 (Bu) (M+K)+ - 661/663/665 (Bu)

Przykład A57

Ester met—low- 3,5-dibromo-4-uetoksy-D-fenγlgolαniny

Do mieszaniny 5,5 g (3.4,12 mmola) chlorowodorku 3,5-dlbromg-4-metoksy-D-fenγloalanin— i 55 ml metanolu dodano 150 ml nasyconego metanolowego roztworu chlorowodoru i uleszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Uzyskana pozostałość, po odparowaniu rozpuszczalnika zmieszano z 50 ul wod— i pH uregulowano do 8 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszano z 10 ul izopropanolu i pozostawiono do odstania przez noc. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie poddano reakcji jako surowy produkt. Wydajność: 1,0 g (28,7% wydajności teoretycznej) bez110

190 180 barwnego oleju, Rf = 0,55 (eluent: dichlorometan/ octan etylu/cykloheksan/metanol/stęzony awoniak = 300/80/25/ 25/3 (objętościowo)).

Przykład A58

1l(4-amino-3,5-dibrowo-Dlfenyioalnnyio)-4-(4-pirywldynylo)-piperazynn

a) 1 l(2lChloro-4-pirywldynyio)l4-fenyiowetyio)piperazynn

Mieszaninę 9,9 g (0,0664 mola) 2,4-dichloropirymiZyny. 200 ml wody i 11,7 ml (0,0673 mola) 1 -(fenyiometyio)piperazyny ogrzewano w temperaturze 40°C przez 2 godziny w łaźni z sonikowaniem. Po oziębieniu mieszaninę zaikallzowano węglanem potasu i ekstrahowano starannie octanem etylu. Surowy produkt otrzymano w wyniku typowej obróbki oczyszczono metodą chromatografii koluwnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM2 i FM4 (2/1 objętościowo) jako eluent. Po obróbce odpowiednich frakcji uzyskano 7,4 g (38,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju, Rf = 0,51 (FM4; Machyrey-Nagel POLYGRAM® SIL G/UV₂54, gotowe filmy do TLC).

MS: M+ = 288/290 (Cl)

b) 1l(4-pirymidynyło)piperazynn

Roztwór 7,4 g (0,0256 mola) 1-(a-chloro-4lplrymldynyio)-4-(fenyiometylo)plpernzyny w 100 ml etanolu uwodorniano w obecności 2 g 10% palladu na węglu aktywnym przez 4 godziny w temperaturze 40°C pod ciśnieniem wodoru 5 barów. Surowy produkt otrzymany po typowej obróbce oczyszczono metodą chromatografii koluwnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM1/ cykloheksan 9/1 (objętościowo) jako eluent. Bezbarwne kryształy, Rf = 0,3 (FM1/cykloheksan 9/1 (objętościowo)); MαchereylNn8el POLYGRAM® SIL G/UV254, gotowe filmy do TLC). Wydajność: 1,7 g (40,,(7%) wydajności teoretycznej).

c) 1 - [4-amino-3,5 ldlbrowOlN-( 1,1 -dlmetyioetoksykarbonyio)lD-fenyloaianyio)l4l(4-pirymll dynylo)piperazyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A15a) z 4-nwino-3,5-dlbromOlNl l(1,1-Zlmetyloetoksykarbonylo)-D-fenyloniαniny i 1-(4lpirymldynylo)piperazyny w obecności TBTU z \ryZaJn(s.ścią92% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,42 (FM4; MαchereylNagel POLYGRAM® SIL G/UV₂54, gotowe filmy do TLC).

IR (KBr): 1705,0, 1643,3 cm'1 (C=O)

MS: M+ = 582/584/586 (B^)

d) 1l(4-amino-3,5-diUromo-D-fenyloalanylz)-4-(4-plrymlZynyio)lpipernzynα

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A1b) z 1-[4-nmlno-3,5-dlbromZl -N-(1,1ldlmetyloetoksyknrbonylo)-D-fenyioαlanyio)-4l(4lplrymidynyio) piperazyny z wydajnością 52% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf‘0,55 (FM1; Mncherey-Nngel POLYGRAM® SIL G/UV₂54, gotowe filmy do TLC).

IR (KBr): 1681,8 cw‘1 (C=O)

MS: M = 482/484/486 (Br2)

Przykład A59

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

Kwas (R.S)-4-[4-(3,4ldihyd.ro-2( 1 H)noksochinazolin-3-ylo)-1 -piperyZynylo]-2-[| 4-(1,1 ^Ιι'tyloelylo)fenylo]melylo]-4-okso-butanowy

Mieszaninę 4,8 g (8,3 wwola) 4l[4-(3,4ldlhydro-2(1H)-oksochinαzolm-3-ylo)l1-plpyrydyl nylo]-a-[[4-(1,1-diwetyloytylo)fenylz]metyio]lal(etoksykarbonylo)-n[-oksobutanonianu etylu, 200 ml etanolu i 41,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny.

190 180

111

Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieoizm, następnie pozostałość rozcizńczooo 50 ml yody i pH uregulowano do 3 stosując IN wodoy roztwór kwasu chlorowodoro/zgo. Wytrąconą substancję przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem, starannie przemyto /odą i oastępoiz osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,8 g (96% wydajności tzoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topoizoia 139-141 °C, Rf = 0,65 (eluent. Ee/MzOH/ lodowaty k/as octowy 90/10/1 objętościowo).

IR(KBr): 1724, 1647 cm⁴ (C=O)

MS: oo M+, m/z = 246, 231, 147

Następujące związki yyt/orzooo analogicznie:

R2	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm 1]
AS29		100
AS16		17	ESI- (M+H)+= 488/90/92 (Cl)2	0,30	EE/MeOH/AcOH 80/10/1
AS5		62		0,60	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1
AS32		100	ESI· (M+Na)+= 614/6/8 (Br2)	0,67	EE/MeOH/AcOH 90/10/1	(KBr) C=O 1645/1728
AS33		90	El M+ = 525	0,20	EE/MeOH/AcOH 90/10/1	(KBr) C=O 1643/1701
AS31		100		0,20	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/20/1
AS17		100	ESI (M+H)+= 608/10/812 (Br2)	0,50	EE/MeOH/AcOH 90/10/1	(KBr) C=O 1643
AS34		76	ESI (M-H)+= 506	0,65	EE/MeOH/AcOH 90/10/1
AS19		70		0,46	EE/MeOH/AcOH 9/1/0,5	(KBr) .C=O 1643/1701
AS46		78	ESI (M-H)+= 471	0,20	FM1	(KBr) ,C=O 1647
AS50		97		0,05	EE
AS2	LiOH zamiast NaOH	86	ESI. (M+H)+= 472			(KBr) C=O 1643/1705
AS29		100	ESI (M-H)+= 448			(KBr) -C=O 1645/1705
AS31		87

Przykład A60

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym.

112

190 180

4-[4-(3,4-dihvd rro-2 (Π!--·} k s oc hina.zo-in-3 -ylo)-1 -piper-d-nęlo] -2- [ [4-( 1,1 -dimetyloetylo)feenlo]metnIo]-2-(etoksnkarbsenlo)-4-oksobutdnonidn etylu

Mies/dnieę 2,31 g (10 mmola) 4-(3,4-dihndro-2(lH--oksochmd/olin-3-ylo)-pipetydneh, 3,64 g (10 mmola) kwasu β,β-bis(etoksnkarboeydo)-‘--(1,1-dimetnloetnlo--bee/.eeobutanow'egs, 5 ml trieth-oaminn, 3,5 g (11 mmola) TBTU, 200 ml tetrdhndrofurdnu i 20 ml dimetyloformamidu mies/ano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczdleik usunięto pod zmeiejs/oenm ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, otrzęmanę roztwór osuszono nad sidrc/anem sodu i rozpus/czdlnik odpędzono. Po oczys/c/aniu metodą chromatografii kolumnowej na 400 g zelu krzemionkowego (Amicon, 35-70 pm, octan et-lu jako eluent), otrzymano 4,8 g (83% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji, Rf = 0,63 (eluent: EE).

IR(KBr): 1734, 1668, 1653 cm^ (C=O)

MS: M - 577 (Bu)

Następujące zwią/ki wytworzono analogicznie:

R2	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm-]
AS29	75		0,8	FM1
AS 16	59		0,5	FEE
AS5	65	El M+= 677/79/81 (Bu)	0,7	FM4	(KBr) C=O 1649/1668/1734
AS32	74		0,5	FM4	(KBr) -C=O 1647/1668/1734
AS33	85		0,5	EE	(KBr) C=O 1649/1734
AS31	82	EI.M+= 574	0,5	CH2Cl2/MeOH/NH4O H 90/10/1	(KBr) C=O 1658/1741
AS 17	93	EI:M+= 707/09/11 (Bu)	0,5	EE	(KBr) ,C=O 16-45/1666/1736/1759
AS34	75	EI M = 607	0,8	EE	(KBr) C=O 1649/1668/1736
AS19	67		0,8	FM1	(KBr) ,C=O 647/1668/1734
AS46	80	EI M+= 572	0,8	FM1	(KBr) C=O 1737
AS50	78	EI M+= 677/9/81 (Bu)	0,6	EE	(KBr) ,C=O 1645/1666/1730
AS2	51

190 180

113

Przykład A61

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

kwas β,β-bis-(etoksykarbonylo)--2metolo-1H-mdolo-3-butknowy

Produkt wytworzono analogicznie według Przykładu Alb) z β,β-bis-2etoksykkrbonylo)---metylo-1H-mdolo-0-butknomknu tertbutylu działając kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie, z wydajnością 63,5% wydajności teoretycznej. Bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 127-00^ (eter diizonropylowo).

IR(KBr): 1738, 1712 cm’¹ (C=O)

Następujące związki wytworzono analogicznie:

R2	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm’1]
AS29	100
AS 16	100		0,7	EE/MeOH/ach 97,5/2,2/0,25
AS 5	100		0,5	PE/EE 2/1
AS32	100		0,58	PE/EE 2/1	(KBr) C=O 1759/' 1711
AS33	100				(KBr) C=O 1736
AS 17	52				(KBr) :C=O 1707/1726/1755
AS34	90		0,8	EE/MeOH/AcOH 97,5/2,2/0,25	(KBr) .C=O 1705/743
AS 19	100		0,76	EE/MeOH/AcOH 6/3/1	(KBr) :C=O 1738
AS46	92		0,35	FM1	(KBr) C=O 1732
AS50	71				(KBr) ,C=O 1712/1734/1759
AS 2	31	EI.M+= 272	0.42	PE/EE/AcOH 6/4/0.2	(KBr) C=O 1711/1734

114

190 180

Przykład A62

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

e,P-bis-(etoksykarbonylo)-3,5-dimetylobenzenobutanonian tertbutylu

Do roztworu 13,8 g (50,2 mmola) [(],1-d1metyloetokdykarbonylo)metylo]-melononienu dietylu w 400 ml bezwodnego tetrahydroferanu dodano 2,3 g (52,7 mmola) w-Odorku sodu, jednocześnie chłodząc zewnętrznie wodą z lodem. Po miesnaniw przez 30 minut utrzymując temperaturę reakcji 0 do +5°C, dodano kroplami roztwór 10,0 g (50,2 mmola) bromku 3,5-dimetylabennylu w 80 ml tetrahyd)ofUrαnw i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na okres 14 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do aozostaSości dodano 200 ml 10% kwasu cytryhywzgo i otrzymaną mieszaninę starannie ekstrahowano octanem etylu. Po typowej obróbce, połączone ekstrakty dały 19,7 g (100% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju o Rf = 0,67 (zIuent: dicClarometαn), który użyto w następnych etapach bez dalszego oczysnczenie.

Następujące związki wytworzono analogicznie:

R2	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm 1
AS29		100
AS 16		62		0,6	CH2Cl2
AS5		91	EI M+= 521/3/5 (Br2)	0,8	PE/EE 2/1	(KBr) :C=O 1734
AS32		96		0,76	PE/EE 2/1	(KBr) .C=O 1734
AS33		78		0,55	CH2Cl2	(KBr) ,C=O 1736
AS31	stosując metylojodek 3dimetyloaminometylo)-1metyIo-1H-indolu	74	EI:M+= 417	0,7	toluen/t-BME 4/1	(KBr) .C=O 1734
AS17		70	E . M+= 550/52/54 (Br2)	0,5	CH2CI2	(KBr) :C=O 1734
AS34		93	EI-M+= 450	0,5	CH2C12/PE 1/1	(KBr) -C=O 1736
AS19		87		0,89	CH2Cl2	(KBr) -C=O 17346
AS46		54	EI M+= 415	0,7	FM4
AS50		60	EI.M+= 520/22/24 (Br?)	0,7	CH2Cl2	(KBr) C=O 1734

Przykład A63 β,β-bis-(etoksykerbonylo)-4-( 1,1 -dimetyloetylo)-behnehobutanonian fenylome-ylu

190 180

115

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A62 z [(fenylometoksykarbon—lo)uet—lo]-malononianu dietylu i bromku 4-(1,1-dimetγlgetylo)-benzyłu w obecności wodorku sodu z wydajnością 53% wydajności teoret—cznej.

Bezbarwny olej Rf = 0,21 (eluent: dichlorouetan/eter naftowy 2/1 objętościowo).

IR (KBr): 1738 cm⁴ (C=O)

Przykład A64

4- [4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oksocliinazolin-3 -—lo)-1 -piper—dynyl o] -2- [ [3 -(1 -m ety 1 oetok sy) fen—lo]met—lo]-4-oksobutanonian uetylu Do roztworu 2,0 g (4,43 mmola) 4-[4-(3,4-11Η—1π-2( 1 H)-oksochinazglin^)3 -—lo)-1 -piperγdynylo))2-[(3 -h—droksyfenyloj-met—lo] --4)Oksobutononionu uetylu w 30 ml bezwodnego dimetyloformamidu, dodano 0,2 g (4,4 mmola) 55% zawiesin— wodorku sodu w oleju parafinowym. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano kroplami 0,5 ml (4,8 mmola) jodku izopropylu i utrz-u-wano przez dwie godzin— w temperaturze pokojowej i w temperaturze 70°C. Uzyskaną pozostałość, po usunięciu lotnych składników, podzielono pouiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemyto nas—conyu roztworem chlorku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu i ponownie odparowano. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (60 pm), najpierw stosując dichlorometan, poteu metanol/stężony amoniak (9/1 objętościowo) jako eluent—. Uzyskano 0,9 g (42% wydajności teoretycznej) bezbarwnej, bezpostaciowej substancji o

Rf = 0,32 (FM4).

IR(KBr): 1734, 1668 cm⁴ (C=O)

MS -M+ = 493

W ten sam sposób, 4-4-(3l4-dlhydro-2(1H)gksochmazolln-3-ylo)-1-piperydynγlo]-2-[(3-etoks—fenylo)-metylo]-4-oksobutanonlan uetylu otrz—uano z 4-[4-(3l4-dlhydro-2(1H)-oksochlnazolin-3-γlo)-1-piperydγnylo]-2-[(3-hydroks-fenγlo)metylo--4-oksobutanoniαnu metylu i jodku et—lu z wydajnością 67% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o

Rf = 0,29 (FM4).

IR(KBr): 1734, 1666 cm⁴ (C=O)

MS: M = 479

Przykład A65

Kwas β,β-bls-(etoksykarbonylo)-4-(1l 1 -dimetyloetylo)benzengbutangwy

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A58b) z p,p-bis-(etoksykarbon—lo)-4-(1,1-dlmet—loet—lo)benzenobutanonlanu fen—louet—lu na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności palladu na węglu aktywnym z wydajnością 95% wydajności teoretycznej. Bezbarwny, olej o dużej lepkości i Rf = 0,16 (eluent: iichlgrometon).

IR (KBr): 1739 cm⁴ (C=O)

P r z — k ł a d A66 bis-(trifluorooctan) 1-metylo-4-[(1-piperao-nylo)korbonylo]-piperαoyny

a) 4-[[4-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-1-piperooynylo]karbonylo]-1 -metylopiperazyna

Do roztworu 1,1 g trifosgenu (3,7 mmola) w 20 ul dichlorometanu wkroplono mieszaninę 1,2 g (10 muola) 1-met-lopipcrαzynγl 0,38 ml (22 mmola) DIEA i 35 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut i następnie dodano roztwór 1,9 g (10 mmola) 1)(1,1-dlmetγloetoksγkαrbonγlo)piperαzynγ i 0,38 ml DlEA w 20 ml dichlorometan. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze pokojowej, nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.

Po oczyszczaniu surowego produktu na zelu krzemionkowym (Amicon, 35-70 pm), stosując dichlorometan/metanol/stęzony amoniak (80/20/1 objętościowo) do eluowania, otrz—uano 700 mg (22% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 130 °C.

IR (KBr): 1691, 1641 cu⁴ (C=O)

b) bis trifluorooctan 1-metγlo-4-[(1-plperazγnγlg)karbonylo]-piperαzyny

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A1b), lecz pominięto działanie wodnym roztworem amoniaku, z 4-[[4-(1l1-diuetylgetoks-karbonylo)-1-piperαzynylo]karbonylo]-1-metyloplperooyny i kwasu trifluorooctowego, z wydajnością 99,6% wydajności teoret—cznej.

116

190 180

Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,17 (eluent: dichlorometan/metanol/stężony amoniak 50/50/0,5).

IR (KBr): 1678 cm⁴ (C=O)

MS. M+ = 212

Przykład A67

Dichlorowodorek 1 - [4- [4-(dimetyloamino)butylo] fenylo] -piperazyny

a) Amid kwasu N,N-dimetylo-4-fluorΌ20-oksobenzenobutanowego

Do roztworu 30,5 g (0,155 Mola) kwasu Lfluoro-Y-oksobenzenobutanowego w 470 ml tetrahydrofuranu dodano, mieszając, 35,0 g (0,216 Mola) N,N'-karbonylodiimidazolu i w temperaturze pokojowej i utrzymywano w temperaturze pokojowej przez następne 2,5 godziny. Następnie, dodano 13,7 g (0,304 mola) dimetyloaminy under i silnie chłodzono zewnętrznie mieszaniną wody z lodem. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres 12 godzin, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość podzielono pomiędzy dichlorometan i 10% wodny roztwór kwasu cytrynowego, fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i jednokrotnie ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (eluent: octan etylu) na żelu krzemionkowym uzyskano 30,22 g (87%) wydajności teoretycznej) surowego produktu w postaci bezbarwnych kryształów, Rf = 0,31 (eluent: octan etylu/lodowaty kwas octowy 99,99/0,01).

IR (KBr): 1680, 1647 cm’1 ₍c=o)

b) Amid kwasu N,N-dimetolo-γ-okso-4-[4-(fenolometylo)---ninerkzynylo]-benzenobutknowego

Mieszaninę 33,48 q (0,15 mola) amidu kwasu N,N-dimetylo-4-fluoro-γ-oksobenzenobutknowego, 29,6 g (0,168 mola) 1-(fenylometylo, piperazyny i 6 ml DIEA ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Dodano jeszcze 30 g (0,17 mola) (fenylometylo)piperazyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez następne 7 godzin. Mieszaninę rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując dichlorometan/ metanol/stężony amoniak 99/1/0,5 do eluowania. Pozostałość otrzymaną z odpowiednich frakcji zmieszano z eterem diizopropolowom, uzyskane kryształy krystalizowano następnie z etanolu. Otrzymano 42,22 g (74% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów, Rf = 0,69 (eluent: dichlorometan/metanol/ stężony amoniak 95/5/0,5 objętościowo).

IR(KBr): 1662, 1643 cm'1 (c=o)

c) 4- [4-[4-(dimetyloamino)-1 -hydroksybutylo] fenylo] -1 -(fenylometolo)niperazyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A51 z amidu kwasu N,N-dimetylo-0-okso-4-[4-(fenylometylo)--2pinerazy-nylo]-benzenobutknowego na drodze redukcji wodorkiem litowoglinowym z wydajnością 61% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,62 (eluent: octan etylu/metanol 1/1 objętościowo).

MS: M+ = 367

d) Dichlorowodorek 1-[4-[4-(dimetyloamino)butylfenylo]2niperazyny

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A20b) z 4-[4-[4-(dimetyloamino)-1-hodroksobutylo]fenylo]---(fenylometylo)piperazHno na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności palladu na węglu aktywnym i kwasu chlorowodorowego z ilościową wydajnością. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,37 (eluent: octan etylu/metanol 50/50/0,5 objętościowo).

B. Wytwarzanie związków finalnych

Przykład 1

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

R²

190 180

117

-[Ni[4-( 1.3idillydro-2(2H--oksobenzimidueol-1 -Πο)-1 -kikery-dyny1o]karbony1o] --Α-ϊbromo-D-tyrozy1o]-4-(4-pirydyny1n-prkeruzynu (Nr 8-)

Mieszaninę 2 g (-,44 mmola) -,5-dibromOiN2i[4iL,-id1hγdro-2(2H--otsoberzim1duzo|i1i11o)-1-piperydynylo]karbony1o]-D-tyrozyny, 0,59 g (3,6 mmola) 1-(4-pirydyny1o)-p1peraeyny, 1,27 g (3,96 mmola) TBTU, O,47,g (3,44 mmola) HOBt, 0,7 ml (3,96 mmola) DIEA i 100 ml tetrahydrofuranu mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem solanki, dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i p-nownie nasyconym wodnym roztworem solanki. Fazę organiczną osuszono, odparowano p-d zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono następnie metodą chromatografii kolumnowej (MN-żel krzemionkowy 60, MachereyiNage1, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol = 9/1/ (objętościowo/—. Otrzymana 550 mg (22% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1601, 1636, 1696 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,67 (FM2)

ESI-MS: (M+H)+ = 726/728/730 (b-2)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1)

118

190 180

e u H

I (KBr) :C=O 1

| 16629,8; 1708,8 |

(KBr) C=O 1693,4; 1622,0

(KBr)C=O 1693,4; 1622/1664

(KBr)C=O 1695,3, 1622,0; NH 3417,7

(KBr):C=0 1695,3

(KBr):C=0 1695,3, 1624,0

(KBr):C=0 11690, 1650

O 11 U Tl S

1695,3, 1624,0 |

(KBr):C=0 I

1690; 1650 |

(KBr) C=O 1697,3, 1639,4, NH 3423,4

O fł O T? 3

1693,4, 1641,3 |

(KBr).C=O, 1695,3

>

X

o

>

U

''s.

>

>

X

N

X

AJ

o

\

o >

fi

Φ

n

<1) ~

Φ

X

CN

X

r-

\

rH

rH

N rH

rH

r—1

X

ω

m

X

X

ω ·

£

£

£

£

£

2

£

ω

hi

w

p*

hi

hi

ω σ'

h

£

hi

£

£

tp

hi

cn

cn

co

to

tn

to

r-

tn

co

ot

cn

Ν’

in

rH

Ν’

CN

Ν’

(N

03

m

£

o

o

o

o

o

O

O

o

O

O

O

o

CN

c>

o

cn

e

00

P*

cn Ot

3

I

I

11 a

11

II

II

II

II

I

+ £

4' 5?

u

+ u

* Ti

+

X +

& CN

X £ + p X ?

Ϊ® + CN

—- u. ΐ s

Ϊ 3

(H+

X 1

©

X «

(H+

U? ©

+

+

X

£ Ώ

X β

£

© vn

£

£

£

(M

&

2 g

·· cn

.. v>

·— ’· Ν’

§

Ul

?3

co

3 ©

w cn

CN

H 25 w 2

H W O\

w $

H Ul

cn

H tn

i

H cn oo

Hł cn

Ν’

2

ŁU

ω

W

00

W p*

ω r-

ω to

ω \o

14

o

u

r-

W oo

hJ

P-

Ό

a>

to

Ot

rH

ro

cn

tn

p*

rH

o

* 3

co

CN

Ν’

σ»

Ν’

CN

CN

cn

tn

m

tn

rH

1 N ·-

1 N ·»

1 N ·«

1 N

1 n N AJ

0 44

0 44

0 X.

0 X

II

rH

cn ω

id

^ł rH

fi rH

fi H

75

S—S

\

3 2

Ό

44

fi

fi

fi

fi

k.

rH

a

m

0

rl

0 rH

0 rH

0 rH

X

©

X

©

ΐ ©

N ·'

w

fi

X (0

X (ΰ

44 id

44 co

+

Ł

0 44

(d

<0

1 r-l

<0 N

(0 N

<d n

cd N

£

V3

£

2

N

H

m

3 co

cn ϋ ,

Γ3 U

o U

rt U

cj

ci

JN

a

fi

Oł

a n

N <

N <

N <

N <

**$

·· cn

\

0 rH

0

<d

h.

N ϋ

(tt OT W

fc κ w

fc< W W

u. w a

H

H

Η Ξ3

hi

* <d

44

3

£

O N

2 3 H

2 3 h

2 3 w

X 3 H

U)

cn

W οχ

X

(d N

id

2

U

a tn

Q 0.0

o aa

a aa

□ aa

hl

Ό

ω

Ό

ω tS

H

Ο ϋ

Γ3

t OL «1

P-

to

03

o

rH

CN

Oh

N1

p-

to

cn

CN

cn

co

m

cn

rH

rH

00

£

υ

CJ

υ

U

U

υ

U

O

O

O

U

CJ

cn

o

o

o

O

o

o

o

o

r-

cn

o

<

<

<

<

<

<

<

rH

rH

1—1

to

rH

rH

to

CO

Ul

Ul

W

cn

cn

w

W

cn

tn

cn

cn

OL

<

<

«d

<

<

X

X

a

X

X

X

X

X

X

X

X

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

o

tn

to

m

tn

tn

tn

tn

tn

tn

tn

tn

u

tO

•—t

to

»—·4

rH

rH

rH

rH

OL

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

cn

N·

CN

cn

Ν’

tn

to

Γ

CN

p*

CN

σι

03

O

o

O

o

o

o

rH

CN

2

rH

Ή

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

190 180

119

Η ϋ X Η	(KBr):C=O 1699,2	O O rn il o o 2 d ffl 22 w 3	(KBr):C=0 1620,1; 1703,0	(KBr):C=0 1608/1628/1666	o? <n rn O > li os u 2 S ? I- m oo hi- 3	(KBr):C=0 1624,0, 1697,3	00 oo” og Siei Ss	(KBr):C=0 1622,0; 1695,3; -OH, -NH-3417,7	(KBr):C=0 1624,0; 1685,7; -OH, -NH- 3421,5
•U C! Φ β γ-4 ω	łH £ fc	»—i a u«	iH	«Η a fc	tH a fc	§ fc	«Η a fc	CN a fc	CN a fc
X	*ł O	U7 Γ o	00 m o	CN in o	00 o	€0 > O	CN Ν' O	to Γ o	łH Ν’ O
MS	11 — b© a o »· «3 H S W Λ W r-	u T 11 . + ł-1 + e + o 5§ ♦· sp ·· n· w 3 « $ ω t< W rt	1, £2» S ss H hS	+ X + a Η CN CO OO fc 3	bf je s „ s e W§ fc b- w >	II X £ a & eę ·· cn h w cn W Γ	II + X + a Η ςΛ co 3 fc Γ	J1 + T ±; £S gs +· + — a so g zj ”* Ot Ot ·· N· ·· N“ Η > H > w S w SJ fc r- fc c<	? - śs £ ® 11 £ + e cs * s a ♦ oo —. o o A ss ••ci s oo a -τ £ $ 'oo + ?1 W oo 23 t~. a o fc tn ιό &
τι	CA	n· tO	m 00	tH m	CN N·	O Ν'	m r*	wH CN	o to
Uwagi	THF/DMF 1/1 jako rozpuszczalnik; NEt3 i jako zasada						1 β a 0 M - 0 H * β <0 rH •η fl h 53 i N H Q is Q
£	00 CN U	N« O	rd u	kO t£> U	Γ a	CO U	«Η υ	U	ot U
	O	O <	o	o <	o	o	m	o <	o
χ	rH W Ni	Ν' CO <	Ν' %	rH CN 2	N* CO <	tH %	CN 2	τΗ m %	tH W
ca	X 1 X	X 1 X	X 1 X	X 1 X	X 1 X	X 1 X	X l X	X 1 X	X 1 X
RCO ! ι	tn tH X	in tH X	in łH X	to to X	tn «Η X	tn «Η X	CN X	tn łH X	tn tH X
Nr	to co CN	tH 00	CN 00	N· 00	m co	o <n		Ν' tn m	00 ot

120

190 180

β υ X Η	(KBr):C=O 1622,0; 1695,3	(KBr);C=0 1622,9; 1700,9; OH, NH- 3421,5	(KBr):C=0 1624,0; 1695,3; - NH-, -OH 3423,4	(KBr):C=0 1622,0; 1695,3; - NH-, -OH 3253,7	(KBr):C=0 1625,9; 1693,4; 1666,4; -OH, NH- 3409,9	(KBr); C=0 1674,1; 1689,5	(KBr): C=0 1695,3	(KBr): C=0 1695,3	(KBr): C=0 1695,3
Eluent	FM2	FM2	CN g	FM2 _	FM2	FM1	r-1 g	FM3	FM1
X	ko f*» o	0,61	in o	CN 00 o	0,72	0,66	0,71	0,25	o
MS	+ -Ts T. + Ui U s © © + o II n ~ 53 § h s + i bS£8	* + P St ·* sn W s a \o	II + o X in + \ X oo H UD 3 w £ W C- O-	♦ li 3 c 3? a + e+ 2 X oto h c: + 3 W p* C' r-	II + —· m X co + \ X iH ' CO _ ·· ''S rt H OK M W > X W ω -	-1 as X +11 + KO O s sź H L t<5> S 5£eJ	s ? - £ —. ł-ł II Ul Ϊ SJ 5 P X OK £ g· Jj- “ . h r* . w S S 5 ω ko G- \S β	+” i — ffl X ~ + X O — ΙΛ H 00 W -Ν’ W KO	i II ® + X ko + X X. .. pj H CO U) O W H
% wyd.	m *3·	54	54 ! 1	CN KO					72
Uwagi									DMF jako rozpuszczalnik; DIEA
X	C12	CIO	Cli	C7	m r—l U	r~f U	Ν' U	U	Cl
<	O	O	o	A0	o	o	o	o <	Al 2
&	ASI	ASI	rH 52	ASI	ASI	ASI	KO 52	KO 52	ASI
N	N-H	N-H	N-H	N-H	N-H	N-H	N-H	N-H	N-H
O o:	NI 5	NI 5	in ν—1 X	ΙΛ »—1 Z	NI 5	|N15	;N15	LO cH Z	CN Z
Nr	102	66	100	101	103	106	104	105

190 180

121

χ Η

(KBr): C=O 1697; 1624

O ko ii ro U co rd k U7 03 CT> 2 KO '·*' rd

(K3r) : C=0 1628;; 1662

(ΜγΙ : C=O 1624/1657

O II ro U ko KO ·· rd k 00 03 rd ko '**' rd

(K3r): C=O 1630/1653

(Kią : C=O 1618/1662

(KBrr· C=O 1635/1653

(K3r) : C=O 1608/1631

<Krr :C=O 1624/1653 1_

(KBrr:C=O 1622/1661

(KBrr -C=O 1620/1660

(K3r):C=O 1626/1661

Eluent j

octan etylu/metanol/eter nafto^/=1/2/1 (v/v/v)

octnn etylu/meta- l nol/eter naftowy=1/2/1 (v/v/v)

FM1

FM1

rd

FM1

ξ—j

rd

FM1

rd £ Cu

FM1

rd £ Ut

i FM1 1 !

Μ X

0,37

0,45

rd O

** o

0,45

OJ o

KO o

0,15

0,55

rd O

cn o

θ' o

LD O

MS

ti £ ♦ 03 X ~ + o* £ —- m w ro W <3· ω kd

M k m !' + — OJ X si< + \ £ o tt ·· 'χ. I-I 00 ω ro W ko

OJ 00 KD U 4- X + £ w W ω

Oł k QQ '1 ** + «-» rd x m + £ σ\ — ·· \ H > W W O*

11 ki +' ffl X ~ d- 00 £ ·»— \o ·» H CO o U o-

C4 1* ♦ 2 X + in £ **-· ro ·· H rd U) ro W >

N k ffl +* —. o X to 4 £ ω — • \ H \O w ω o-

.. k + m X ~ + σ» £ θ' ·· H tn w o U c*

(Ί U 14 ♦ 5 X ~ + £ Ol ·· \ H O W ro W θ'

k ♦” ffl X ~ + £ *·* OJ ·« \ w o co ko W θ'

ESI: (M+H) W 759/61633 (Br2)

C4 II ♦ 6 X ~ + 00 £ ·· ή Η Μ1 CO W θ'

CJ . Ui ♦” X X + σ» £ o· ·· \ H in W ω θ'

•ύ dP £

ό 00

o

00 OJ

OJ *3·

KO KO

OO ro

o *ł

Γ <1

O Ol

in rd

tn OJ

rO rd

rd ro

Uwagi

THF/DMF = 9/1 (v/v; jako rozpuszczalnik

* X O

00 U

C1

038

KD <o o

C30

C31

C3 6

C30

C31

ern

Cm

C54

tn O

o <

o

O

o

O

O «<

O

O

O

O <

O

O <

o <

s Oi

AS 3

AS 3

AS21

AS1

AS4

AS1

AS4

AS1

M· W

AS1

52

AS4

AS1

C-9

X 1 £

« 1 2

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 £

X 1 2

X 1 £

RCO

N15

in rd £

KD KO £

KO kO £

KO KO £

ko ko £

KO KO £

KO KO 2

KO KO £

KO ko £

KO KO £

KO KO £

KO KO £

k 2

199

200

419

425

426

427

428

03 OJ

435

436

437

438

439

122

190 180

123

124

190 180

’β u & Η

(KBr):C=O 1626/1662

O II o kl rt

(KBr):C=O 1628/1662

1 (KBr):C=0 1 1626/1664

(KBr):C=O 1624/1664

(KBr):C=0 1639/1670

(KBr):C=O 1635/1707

(KBr):C=0 1684/1711

(KBr):C=0 1635/1668

O II kD υ S rd kl Kj* 33

(KBr):C-0 1664/1626

m Ό u I

(KBr):C=0 1662/1712

(KBr):C=0 1664/1626/1712

Eluent

rd

FM1

FM1

«—1 £

tH £

tH £

> S > i > X a in O Q> O S X tH ω χ K cn

EE/MeOH/NHjOH = 9/1/0,5 v/v/v

11 > §> X > X a un O Φ o a χ X rH W x w σι

11 > s > a in o « Q) O a χ X rH W X W cn

FM1

rH £

FM1

FM1

(5*

8'0

0,64 _1

0,77

0,75

0,78

0,15

0,35

0,45

0,38

0,45 1_

0,57

o m o

0,50

0,20

MS

ESI: (M+H)+= 665/7 (Br)

ESI: (M+H)’= 665/7 (Br)

ESI:(M+H)+= 665/7 (Br)

m un kD li ♦ £ + £ H W ω

ESI: (M+H) ł= 607/9 (Cl)

in <D li + £ + £ H W a

II + £ £ ~ + a χ CN ·· X H O W fO W f

< 1 £ + co a χ ko ·· ·*χ H W CN ω r-

« £ + a £ + co a kD ·« X H w ω r-

£ a II —. CN a + X a o ** W CO cq m W Γ'

ESI:(M+H)*= 603

00 rH k0 II ♦ £ + £ H W W

00 cn in II £ + £ H W W

TJ· ’φ kD II + £ + a H W a

% wyd.

62

un in

55

kD

65

LO t—1

σι τ—1

CN

o

o m

08

O kD

54

LD kD

H Oi d a

a

C37

C20 J

C4

C20

C8

C20

C8

** O

00 CJ

O

C8

tH tH U

Cl

C38

<

O

AO

O <

O

A0

O

O

o

o

o

ao

o

A0

O

•ł Cd

σ> rH 2

cn ł—1 %

AS19

rH CN 2

AS22

AS21 i

ASI

Ή <Λ «<

ASI

ASI

AS23

m CN W

AS23

AS23

N

N-H

N-H

N-H

N-H

N-H

£ u

£ u

c a u

£ u

<» a o

N-H

a 1 Z

a 1 Z

N-H

RCO

kD kD Z

kD ko z

kD kD gj

kD kD Z

kD kD Z

kD kD Z

N15

kD kD Z

99N

kD kD Z

N66

kD kD Z

kD kD Z

kD kD Z

Nr

478

479

480

506

507

508

246

285

289

290

511

CN iH in

513

’ϊ rH m

190 180

125

ΙΟ

10

Χί

Γ

τ—1

γΗ

10

χί ιθ

Γ ι—1

θ' ι—1

63

\

V.

ο

04

Ο

00

Ο

00

ο

ο

Μ1

Ο

χί

ο

ο

Ο

ο

ο

04

Ο

ο

0

ο

Ο

04

_ι

ΙΟ

ο

ο

II

ΙΟ

II

Ό

11

Γ-

11

11

ο-

II

11

II

θ'

II

Γ*

II

θ'

II

θ'

Γ>

'ε

υ

ΙΟ

II

II

υ

ΙΟ

U

ΙΟ

ο

ιο

ο

ιο

ο

ΙΟ

Ο

ιο

ο

ιο

ο

ιο

ο

ιο

0

ιο

υ

ιο

||

i—1

φ

Γ ,

**

ι—1

··

ι—1

··

i—1

’·

«—1

··

1-1

·’

ι—1

·’

r-1

·’

Τ—1

ι—Ι

i—1

rd

Γ)

'χ.

—-

\

\

·—'

·—·»

-

\

-

'χ

»*·

-«-»

•'χ.

\

'χ.

—*

Μ

ο

'u.'

‘u

Μ X

ιη

Ul

0*

Ul

ιη

Μ

θ'

U,

ιη

Ui

σι

Ui

σι

Ui

σι

ι—Ι

Ui

Ch

Ui

σι

U·'

9

ΓΩ

Α

ή

γω

9

γω

9

ΓΩ

9

ΓΩ

θ

ΓΩ

θ

ΓΩ

9

ΓΩ

9

ΓΩ

9

Χί

9

ΓΩ

Ρ]

ΓΩ

Ζ

ΙΟ

2

2

Ζ

10

ο

ζ

ιο

Ζ

ιΟ

ζ

ιο

Ζ

ΙΟ

ζ

ιο

ζ

Ο

Ζ

0

z

ΙΟ

z

ιο

2

Η

”*

*“*

Ί

Ί

4J

β

Φ

β

r—

γΗ

r-1

τ—

Γ—1

rd

lH

τ—1

τ—1

ι—1

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

2

w

&4

U

U

Ζ

Cx-t

U4

Ε

Ζ

Ζ

Ζ

Ui

Ζ

Ζ

ζ

Z

U

U

U

ο

C0

00

0

σ»

0

Ο

ο

θ'

ιη

0

ch

ο

Ο

ο

ΓΩ

CO

χί

χί·

χί

ιη

χί

ιη

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ιο

co

ιη

ιη

ιη

ιο

ιη

XI·

4-1

oi

ο

ο

ο

ο

ο

ο

σ

Ο

Ο

ο

0

ο

ο

ο

ο

ο

0

04

χί

Ch

04

γω

cn

00

04

<0

η

ιη

ΙΟ

II

η

η

II

+

+

+

ιη

ι—1

ιο

ο

ιη

σι

ΓΩ

σ»

ch

χί·

X

X

X

X 4-

γω

ο

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

1—1

04

χί

χί

04

σι

ι—Ι

10

10

ιο

ΙΟ

ΙΟ

ιο

ιο

10

10

ιο

ιη

ιο

£

£

£

£

11

Η

11

11

II

II

II

11

II

II

11

II

+

+

+

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

ε

ε

Η

Η

Η

Η

·♦

ω

ω

W

ω

ω

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

Η

£

w

ω

ω

ω

td

ω

ω

ω

ω

W

W

ω

ω

W

W

ω

•ύ ζ

σ>

σι

ο

m

σι

04

Ο

04

04

1—1

ιη

χί

ΓΩ

χί»

04

όρ £

θ'

χί

04

04

ιη

ΓΩ

Ch

χί

ιη

ΙΟ

ΓΩ

ΓΩ

04

ΓΩ

ιη

ιη

τ—1

ι—1

Η

0)

d

ϊ

χ

9

Ζ

ο

ο

ο

ΓΩ

ΓΩ

Ο

ο

ΓΩ

ΓΩ

Χί

C0

1—1

00

Γ4

00

04

ιη

C0

m

00

04

04

ιη

00

C0

ιη

S

Ο

Ο

Ο

U

Ο

U

Ο

U

U

υ

CJ

U

Ο

U

Ο

υ

U

ο

Ο

ο

ο

ο

Ο

0

ο

ο

Ό

ο

Ο

Ο

Ο

σ

ο

ο

ο

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<<

<

γω

ιη

ιη

ΓΩ

(*>

θ'

Γ*

θ'

00

00

00

σι

σ>

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

04

W

ω

ϋ2

W

w

w

ω

W

W

Μ

ω

W

W

W

W

w

W

Ui

&

<

«ί

4

«ί

3

«<

«ί

C

<

κ

a

X

Γ4

Γί

1

I

ι

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Ν

ζ

Ζ

Ζ

υ

υ

υ

υ

υ

ο

υ

υ

ο

0

υ

0

υ

υ

ο

σι

σι

Ο

10

ΙΟ

10

ιο

10

ιο

ΙΟ

ιο

ΓΩ

ΓΩ

ιο

ιο

10

Ό

10

ιο

ιο

ιο

Ο

ιο

ΙΟ

ΙΟ

ΙΟ

ιο

10

ιο

ιο

ιο

ιο

10

ιο

10

ιο

10

ιο

Oi

ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

£

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

□Ί

Γ

00

σ»

ο

ι—1

C0

σι

Ο

04

ΓΩ

χί

ιη

ιο

θ'

C0

μ

ι—

04

04

04

γω

m

ΓΩ

ΓΩ

*3*

χί

χί

*ί

χί

χί

χί*

χί·

χί·

Ζ

LT)

ιη

m

η

ιη

ιη

ιη

ιη

ιη

ιη

ιη

ιη

ιη

m

ιη

ιη

η

126

190 180

IR [cm x]

[(KBr):C=O

| 1637/1668 |

O II U kt s

(1635/1670 [

(KBr):C—0

I 1635/1668 I

o 11 CJ ΐ s

| 1637/1670 1

(KBr):C=0 I

11635/1670 |

O II CJ s

1639/1670 |

(KBr):C=0 I

1658/1672 |

(KBr):C=0 I

1637/1670 |

(KBr):C=0 I

1633/1668 |

(KBr) C=O 1606/ 1637/1668/1728

O II CJ Tł s

1637/1668/1736 |

(KBr):C=0 I

1635/1668 |

•X.

X

X

X

o

(J

s

s.

o

X

X

K

X

X

►j?

kr

2

o

o

O

Rr

X o

\ X o Φ £

tn

rH CA

T-ł <A

LH

•V X o

U

£

rH

m

3

o

X o

tn

X

X

X o

o

Φ £

V

V.

a)

\

Φ

\

O

o

Φ

•ν

C

o

o

a

o

a

o

Φ

φ

a

o

o

Φ

)

CN

o

cn

un

cn

£

tn

rH

3

Γ-

ł—I

Cł

''Ή

'χ.

in

tn

tn

LD

V.

\

•ν

•X.

•V

r—1

£

a

X

O

X

O

a

a

a

a

w

o

X

o

X

X

X

o

X

O

ty

X

u

co

CJ

X

Uł

L

X

w

tn

X

X

X

X

m

CJ

CA

CO

CO

o

o

o

o

m

r*

o

o

tn

o

O

o

M*

co

CN

ΓΏ

in

m

M·

CN

to

tn

cn

m

K

o

O

o

o

O

o

o

o

O

O

o

o

o

o

cn

m rH to II + £ H

II ♦ £ H

rł 0 c; «η cn tn

II + £ H

u 00 $ Tf tn

II + £ H

f' u © i

II + £ H

-3 © in §

II ♦ £ H

56/58/60 (Brj)

II Is H

t*4 U e u «η

CA CO to II + £ H

O CA to II + £ H

5 CN £ H rN

II Is H

5 CN cn δ §

II £ H

57/99/601 (Cl)2

CA rn to ll £ H

£

cy

W

to

ty

tO

W

Γ

X

r-

ty

r-

X

r-

U

X

X S

X

Ό

X

tn

X

* £

tn

Lf)

CN

CA

to

m

CN

Γ—1

CO

O

tn

i—l

M*

Lf)

tn

m

m

cn

LO

·—1

rH

CN

H

Cn

fl

5

O

» (ύ

o

<n

O

m

m

o

m

o

o

m

CA

m

m

X

CN

tn

<N

tn

tn

(N

tn

CN

CN

tn

CN

tn

Z

U

U

U

CJ

u

U

CJ

CJ

CJ

CJ

U

O

CJ

o

o

o

O

o

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

CA

o

to

to

CN

CN

m

m

to

to

to

rH

CN

ΓΌ

r-

rH

tn

m

m

m

m

cn

ł—1

rH

rH

m

·<

W

CQ

W

cn

w

cn

W

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

ot

<

%

<

<

<

<

<

H

<

N

X

£

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

N

u

CJ

CJ

u

u

CJ

CJ

CJ

CJ

u

o

U

CJ

CJ

O

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

U

tO

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

to

rs

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

3

CA

o

tn

co

σ\

σ\

o

rH

CN

cn

tn

r-

ki

un

r*

r-*

Γ*

r-

CO

CA

CA

CA

CA

CA

CA

<A

Z

tn

tn

tn

tn

tn

tn

tn

in

tn

tn

tn

tn

tn

tn

190 180

127

4 s u X H

(K^r) :C=O 1635/1668

(KBr) CXO 1628

(KB):C=O 1637/1668

(K3ri:C=O 1635/1716

(KBr, :C=O 1635/4668

(K3r):C=O 1633/4666

(KBr):C=O 1635/4668

Γ(KB)·) :C=O 1608/1628/4664

(KBr):C=O 1608/4628/1664

(H3r):C=O 1626/1664

(K3r):C=O 1635/4662

(K3r):C=O 1606/4628/1664

(K3r):C=O 1668/4631/460.6

O II 3 O S ” rd Li to

Eluent

X X o ·«# X X O (T) (V ; Σ o u r1 Γ4 X X o o OK

X X o * X X o φ a rd u (Ν X X o O Ok

X o X LD X ' O O Φ x a o m S X a o Κ ΙΛ

X X O * X X O Ή Φ 'Χ a o ro X X a o a tx

EE) MeOH/NH4OH/ 50/50/0,5

X X O * § tn X «. X o O x aj a o Ν’ X X W o a ko

X X O x tn X C O Φ x a o in \ X a o a ur

rd g

rd a a

rd a a

rd a a

rd a a

rd a a

rd s UU

X

o rd O

tO rd O

tn CN O

m Γχ o

O CN O

tn CN σ

tn rd O

m KO o

o m o

o oo o

o CO o

o [X o

tn 00 o

ro tx o

MS

co co KO 1! X K a

rd LD LD II X + a H Ol a

KO Ν' CN Γ- Γ- Η * 4 Η X a —

EI:M+= 600/02/04 (Br2)

tn X ro X rd > fx II 2 Η X X x-

CN Γ- KO II +a H W

rd Γχ KO II + a H a

o (x KO II + X d- a H cn a

KO in KO II + X + a H W a

rd N< KO II + X + a i-d W a

KO ro KO H + X + a w cn a

tn co KO II + X + a H cn a

KO X Ν’ X CN N* II + g I? h m a ~

+ rd — O X — da ro x- CN ·· X M rd cn CN a ko

% wyd.

rd ro

o rd

KO tn

ro OK

[X N1

O [X

m Ν’

fx CN

Ν’ ro

o ro

tn tn

o co

Γ0 Ν’

CN ko

rd 0) D

X

O CN U

o CN O

ro in O

ro ro U

o CN U

ro in U

o CN U

o Ν’ O

rd rd α

co u

rd U

N* U

00 O

o CN U

<

o <

O <<

o <

o <

o

o <

O <

O

o

o <

o <

O c

o *ς

O

N X

rd rO 52

t-d Γ0 cn

rd cn <

KO r-1 w

Γχ rd CO

Ν» ro W

Ν’ ro W

rd CN 3

rd CN 52

rd CN w <

rd CN 52

τ-d CN cn <

Ν’ cn C

CN CN cn <

N

Γ4 X u

Γ4 X u

Γ4 X o

X O

X u

Γ4 X u

r« X α

X 1 X

# 1 2

X 1 X

X 1 X

X 1 X

n X o

X 1 X

RCO

KO KO X

ro s

KO KO X

KO KO X

KO KO X

KO KO X

KO KO X

to KD X

in KO X

tn ko X

KO X

tn KO X

tn KO X

in KO X

Li X

co OK LD

o o KO

CN O KO

ro o KO

Ν’ O KO

in o KO

ko o KO

[X o KO

00 o KO

σκ o KO

o rd KO

rd rd KO

CN rd KO

ro rd KO

128

190 180

’β 0 X Η

Ο II CJ TJ 3

rf KO KO rd 'Χ KO CM

O It O Td 3

rf KO KO rd S 00 CM Ό

O II o TJ 3

CO KO KO rd X X ro O

1 (KBr):C=0 1

O > KO rd X 03 ro KO

O ii O TJ 3

O X KO rd S. σ» ro ko

(KBr):C=0 !

o X KO rd X σ» ro KO

O II α TJ 3

00 KO KO rd \ rd KO

O II u TJ §

00 KO KO rd X rd ri KO

KO KO KO ? y

(KBr):C=0 1

00 KO KO rd S tn ro KO

O II α TJ 3

o X KO rd X ro rf KO

KO KO rd O 11 o TJ §

(KBr):C=0 I

00 KO KO rd X tn ro O

(KBr):C=0 I

00 KO KO rd X rd rf KO

o II O TJ 3

o X KO rd X X ro 2

X

X

o

X

o

tn

4J

Φ

C

X

o

«Ρ

X

s

X

X

X

X

X

X

X

3

rd

rd

rd

o

o

o

o

o

o

O

rd

X

rd

rd

o

rd

s

s

2

Φ

$

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

2

ω

X

£

2

q)

ω

u<

ε

£

£

2

2

2

2

2

2

Ł

ω

<73

£

X

2

GO

KO

KO

tn

O

tn

O

O

O

tn

00

o

o

KO

O

KO

Γ*

o-

rd

rd

CM

rd

rd

Γ0

CM

KO

rf

KO

KO

rd

<Μ

X

O

o

o

O

O

O

O

O

o

o

o

O

o

O

O

ro

tn

CM

CM

rf

cn

co

CM

ro

tn

tn

tn

KO

ko

KO

II

N

11

ll

II

11

II

Ti

II

+

rd U

+

4-

ro

O

03

rf

rf

♦

00

4-

4-

e

4·

s +

X +

X +

tn KO

co KO

ro KO

in KO

ro ko

rd KO

a

ro KO

X

X

X

CM X

2

ro

2

2

11

II

li

u

ll

u

2

f|

2

2

>o

2

II

..

CM •χ

♦ 2

le

+ 2

+ £

T

<a

σ> tn

4· £

H

rd

H

H

««

»

♦ ·

H

··

H

H

p-

H

03

0)

CM

03

03

H

H

I-d

H

H

H

tn

H

cn

cn

»n x

cn

H

2

ω

KO

W

W

ω

M

W

W

W

W

w

W

ω

ω

ω

ω

£

in

O-

CM

tn

rf

rd

CO

rf

ro

tn

O

tn

rd

* 3

U7

r*

Γ0

rd

CM

rO

ri

x

KO

fO

rf

CM

rd

rd

rf

•Η

Φ

(ΰ Ś

4

X Ο

K0

c-*·

CO

rd

OO

O

O

O

O

X

ro

tn

CO

ro

ro

00

rd

rd

CM

CO

00

ΓΜ

CM

CM

CM

£

O

U

u

u

U

U

U

U

O

u

U

U

CJ

O

U

O

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

O

O

O

O

<

-i

<

<

<

<<

<

CM

CM

ko

rd

rd

rd

rd

rd

rd

00

co

σι

00

00

CM

CM

ro

CM

CM

CM

CM

CM

CM

ro

rf

rf

rf

rf

rd

X

03

cn

cn

W

cn

V)

W

W

W

cn

CO

cn

cn

Ul

X

c

<

<d

«ί

<

«d

«d

X

X

Γ4

X

1

1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

1

X

X

X

Ν

£

£

u

u

u

o

u

o

u

o

o

£

u

u

u

η

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

Ό

ko

C )

KO

ko

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

ko

KO

KO

KO

Ό

X

£

£

£

£

2

Z

Z

Z

Z

Z

Z

z

Z

Z

Z

*3»

n

KO

P-

00

00

03

o

rd

rf

tn

KO

x

co

σι

k

rd

rd

rd

rd

rd

CM

CM

ro

ro

ro

Γ0

ro

ro

co

ro

£

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

190 180

129

X Η

(KBr):C=O 1635/1670

(KBr):C=0 1635/1668

(KBr):C=0 1635/1670

I (KBr).C=O 1684 |

I (KBr) C=O 1643 |

(KBr):C=0 1669/1634

I (KBr) -C=0 11637/1668

(KBr):C=0 1630/1701

(KBr)C=O 1714 |

(KBr):C=0 1630/1664

(KBr):C=O 1635 |

(KBr):C=0 1635/1668/1717

(KBr):C=0 1635/1668

(KBr):C=0 1635/1668

! (KBr) C=O 1630 (

(KBr):C=0 1626/1660

[ Eluent

V. X o V. X o Φ £ m 9, £ κ -- U 05

X o ·* X o Φ £ cn 4? ° Si CN X U CO

V X o V X O cn Φ £ «=> V rH X \ X CA

§

rH £

rH £

rH £

rH £

rH £

rH £ X

rH £

X o s tn X O o Φ \ £ o tn ν. \ X o X tn

X o tn X ' O o Φ \ £ o tn ν. ·ν X o X tn

rH £ X

rH £ X

<Μ X

O CO O

O CO O

O rH o

O rH O

cn in o

o to o

o to o

o to o

o tn o

o to o

o tn o

o CN o

o CN O

tn to o

o c- o

cn £

tn Ν' to II + £ K X

tn cn to II is H X

(—I cn to II + £ H X

CA cn n* II is H X

CA tn to u X + £ H cn X

ki 5 tn ν. cn to r*· II + £ H X

EI:M+= 649/651 (Br)

to to to II + £ H X

o CA to II + £ H X

to cn to 11 + £ H X

CN CN to II + £ H X

CA <n to II *£ H X

II W X Λ + © ©Sn ·· cn w cn rt X

II y £ ξ ·· m h W N“ X r-

> <n to II £ H X

tn rH to II £ H X

% wyd.

GO en

CA N

tn N*

O Γ-

to N

rH CN

tn Ν'

tn tn

CN CN

CN N*

rH r->

cn to

o Γ

o to

rH Ν'

tn c-

H tn 1

x« Z X

o CN O

O CN U

00 O

CA to <J

O CN O

O CN α

00 U

o CN U

O CN (J

O CN O

00 U

o CN CJ

o CN O

m tn O

cn tn O

co O

o

O <

o

O

O

O rtj

o rti

o

o

o

o

o

o rti

o

O <

o rti

•4 X

CA m cn <

co m a

rH CN cn

rH CN a

rH CN W <

CA rH cn rti

(A rH cn «u:

rH CN a

rH CN a

to N* a

to Ν' a

c- N a

o tn a

o tn a

to Ν' a

r* a

N

X o

X u

CJ X o

Γ4 X o

ΓΤ X o

N X u

« X o

M X o

N X υ

Pł X u

Π X u

Π X U

C4 X o

Γ4 X CJ

CJ X CJ

X o

RCO

to to Z

to to Z

to to Z

to to Z

to to Z

to to Z

to to Z

cn rH s

z

N· cn rH

to to Z

to to Z

to to Z

to Ό Z

to to Z

to to Z

o Ν' to

Ή Ν' to

CN Ν' to

N N* to

tn N* Ό

to Ν' to

cn m to

N* in to

tn tn to

to tn to

r* tn to

co tn to

CA tn to

o to to

rH to to

130

m

tn

ro

(O

KD

Ό

o

CN

O

04

O

N*

o

N*

O

Ν'

O

o

O

Ν’

O

o

11

KO

II

KO

O

II

KO

II

KO

tl

KO

II

X

II

KO

II

r*

ΓΤ

e o

o

ko

o

KO

Έ

o

KO

U

KO

CJ

KO

U

KO

cj

KO

CJ

KO

i

rd

rd

n

rd

rd

··

rd

··

X

X

X

·—·

X

X

i_“*

Li

CO

Li

CO

b.'

Li

ro

Li

tn

Ld

O

Li

rd

Li

tn

Ld

X

u?

5

CN

9

CN

A

9

ro

9

ro

9

(O

9

Ν'

9

ro

X

co

fO

m

PU

KD

KO

2

KO

o

KO

KO

X

O

X

so

T

H

*“*

—H

--*

o

X

X

X

X

X

X

O

C

o

W

*

«»

X

tn

X

tn

X

tn

$

X

X

«.

<7

o

O

o

o

o

4J

0)

X

aj

X

<D

X

C

a

O

a

o

a

o

Φ

in

tn

tn

U

rd

rd

rd

rd

rd

rd

X

X

X

X

X

X

T—(

a

a

a

a

a

a

a

a

O

a

o

a

o

X

a

a

a

a

a

a

a

a

a

tn

a

tn

a

tn

a

tn

o

tn

o

o

o

tn

O

tn

tn

KO

tn

KO

0·

X

00

KO

X

CN

rd

rd

KO

X

o

o

o

o

o

o

o

O

O

O

o

ro

στ

rd

στ

II

X

o

σ»

cn

N·

ro

KO

rd

CN

στ

ro

CN

CN

N*

N*

ro

li.

Ν'

Ν'

co

KO

KO

KO

KO

KO

KO

X +

©

KO

KO

KO

tl

II

II

II

II

II

a

||

u

||

♦ 2

♦ a

+ 2

a

+ a

7Γ

+ a

a

cm

V)

H

H

H

H

H

H

H V)

3

H

H

H

rd u

X

a

a

a

a

a

a

a

co

a

a

a

'd >

rd

00

KO

X

rd

X

co

Ν'

X

tn

tn

dP

fc

N*

X

KO

ro

KO

Ν'

X

Ν'

Ν'

N·

tn

1

O

>1

N

Li

c

Ul

a

CD

J

β

«η

rd

fc

(0

H

o

H U

Cr

υ

V (1

ti

<D Ό (0

fc

Qi

fl 4J

X

oi

Ul Φ

ro

o

ro

O

fO

στ

rd

o

CO

ko

in

CN

co

tn

CN

tn

KO

X

CN

tn

X

s

CJ

CJ

u

u

υ

U

U

U

O

U

u

o

o

o

o

O

o

o

O

O

o

o

<

<

rt

<

<

<

CN

CN

CN

CN

rd

rd

KO

X

X

tn

LT)

tn

CN

CN

ro

tn

tn

cn

ω

v>

W

w

W

W

W

cn

cn

a

<

<

3

«e

«j

«5

n

CM

CM

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

N

o

u

u

u

u

CJ

u

u

CJ

u

CJ

O

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

X

X

X

X

X

X

X

X

Z

Z

Z

X

CN

fO

N

tn

KO

X

στ

O

CN

Li

KD

KO

KO

ko

KO

KO

KO

X

X

X

X

KO

K0

KO

KO

KO

KO

KO

KO

KO

ko

190 180

131

Przykład 2

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

bis-trifluorooctkn --[N2-[4-amino-N-[[4-(2-chlorofenylo)-1-ninerazonolo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloklknolo]-L-lizylo]-4-(4-pirydonylo)pinerazyny (Nr 61)

Mieszaninę 0,56 g (1,0 mmola) 4-amino-Ni-[[4-(2-chlorofenylo)-1-piperazynylo]kkrbonylo]-0,5-dlbromo-D-fenyloalaniny, 0,41 g (1,05 mmola) 1-[N^ć-(-. --dimetyloetoksykkrbonylo)-L·lizylo]-4-(4-pπydynylo)piperazyny, 0,35 g (1,10 mmola) TBTU, 0,14 g (1,0 mmola) HOBt, 0,2 ml (1,10 mmola) DIEA i 100 ml dimetyloformamidu mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy chlorek metylenu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną następnie ekstrahowano jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol-8/2 (objętościowo/)), rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu i mieszano z 3 ml kwasu trifluorooctowego przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem i otrzymane bezpostaciowe ciało stałe (0,43 g, 37% wydajności teoretycznej) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem.

IR (KBr): 1643, 1678 cm’¹ (C=O)

R_f: 0,6 (FM1)

ESI-MS: (M+H) + = 832/834/836/838 (B2_?,Cl)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n=1):

Nr	RCO	R2	A	nr3r4	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm 1
48	N6	AS1	Al	C3	79	ESI M+H = 946/48/50 (Br2)	0,3	FM1	(KBr) C=O 1652,9; 1674,1
213	N15	AS 6	Al	C8	14,7	ESI.M+H = 781/3 (Br)	0,45	FM2	(KBr) C=O 1691,5; 1629,8
49	N8	AS4	Al	Cl	57,14	ESI M+H = 751/59/61 (Br2)	0,5	FM1	(KBr) C=O 1643,3, 1676,0
58	N15	AS 4	Al	C4	21	ESI M+H = 852/4/6 (Br2)	0,57	FM1	(KBr) C=O 1635,5, 1695,3
59	N15	AS4	Al	Cl	45,6	ESI M+H = 853/5/7 (By)	0,44	FM1	(KBr) C=O 1635,5, 1695,3
60	N23	AS4	Al	C4	19,2	ESI M+H = 831/3/5/7 (By,Cl)	0,65	FM1	(KBr) C=O 1633,6
61	N23	AS 4	Al	Cl	36,6	ESI M+H= 832/4/6/8 (By,Cl)	0,6	FM1	(KBr) C=O 1643,4, 1678

132

190 180

Przykład 3

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

O

R2 (On

NR3r4 'A

1-[N -[3,5ldlbromo-Nl[[[(2-metoksyfenylo)metyio]nwino]knrbonyio]lD.L-tyrozylo]l lN⁶-(ίy‘nylOlmel^oksykαrbonylo)-Lllizyloj-4l(4-piriZynyC^s)piperα7.ynα

Do roztworu 1,0 g d,34 wwola) 1[N2-(3,5lZlbromo-D-tyrs>zyio)lN⁶-(fenyiometoksykarbZl nyiz)lL-ilzylo]l4l(4lplrydy-nyio)plperazyny w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano kroplami w czasie 40 minut do zawiesiny 0,33 g (2,01 wwola) CDT w 50 ml tetrahydrofuranu ochłodzonej do temperatury -KPC i mieszano. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i zwieszano z 0,22 ml (1,675 wmola) almeltoksybenzenomstαnoαmina. Następnie mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem i otrzymane ciało stałe (1,1 g; 90% wydail ności teoretycznej) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono

IR (KBr): 1641, 1717 cm‘1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 908/910/912 (B^) (M+H+Na)+ = 466,7 (Br2)

Następujące związki wytworzono analogicznie:

190 180

133

Tem.topn °C.
-» s u Pd H	O II o - ·· CN UO ki cn in m cn m K kD kD 1—1 i—l	(KBr):C=O 1710; CN 2219,8	O II u * ·· Xi CN ki m oo ffl σι h bd kD kD - tH rH	O II u ·· CO P in es rH	O II o ·· tH kl t-I es rH	O II U ·' ·· m tn P > fffl σ» m bd ko ko ' ιΗ i-1	(KBr):C=0 1683,8; 1624,0; OH 3429,2	O II O ·· CN ki in es —' tH	O II o ·* ·· un iH kl kD X e^s iH tH	O II o ·· CN P CO CO iH 2 kD *—' iH
Eluent ___i	a		i—1 £	rH £	tH £	rH	X o dl se	tH	tH a Pm	CN a a
<u Pd	oo o	un 00 o	co in o	kO m o	m o	CO m o	m o	T* O	un Tj O	X o
SH	a u. 11 © + — m Z £ a ίί kD ·· X h σι w m ω <n	Im „ © ♦ —· m a C1 έ h ·** m ·· X H cn W CN W σι	3 ? e a o -1- un a χ ~ co ·· X H kD W M* W >	Im 1, © + —» CN a oo 1 X a o ·«— 00 ·· X H 00 w r* U r-	£> II © + — CN a oo i X a i-i ~ 00 ·· X Η σι w > W r*	11 t- + ca a a m ·· X Η Η w oo H CO	1? 11 © + m a in + X a h ** m ·· X Η σι W Tj W r-	.. 3 a + a χ CN ·· X H O W tH W σι	C4 Im u © + —. o a o τ σι a % 00 .. X H kO w cn W co	3 +H ffl a tH + m a — (ję ·· X H > W Tj ω >
TJ dP	i—1 CN	«Η kD CN	Tj m	CN cn	σι kD	σι m	o m	tH tH	o Γ*	o CN
Uwagi			s H G	0 ,* ti rri *0 rri flj P W P ti Z N	0 Λί ti - -•S m <0 P W §3	o jd ti rri <0 P « W (0 Z N	THF/DMF jako rozpuszczalnik NEt3	a H Q	0 % ·§ rri (0 P M ω <0 Z N	Si H Q
Pi *1	CO U	CO U	co U	Tj m U	m n U	rH O	00 U	tH	tH o	00 O
	<*) <	cn	o	o	o <	r* <	o	σι	r*	o <
X	o	o	o	o	O	o	O	o	O	O
β	rH	i—1	i—1	tH	i—1	tH	rH	tH	iH	tH
cd	tH 2	i—1 w <	tJ W	rH W <	tH 3	Tj W	»H W <	tH W <	iH W <	Tj W
RCO	un tH Z	i—l m Z	<*> O tH Z	un rH Z	m tH Z	un tH Z	00 Z	kD kD Z	ko kD Z	kD CD Z
P Z	in cn i—l	kD σι i—l	iH O CN	in rH CN	kD rH CN	<H CN CN	00 00 CN	m σι CN	in σι CN	m o rn

134

190 180

Tem.topn °C.
e u X H	(KBr):C=O 1720,4; 1668,3; 1620,1;NH, NH2 3431,2	(KBr):C=0 1616; S02 1323,1; 1151,4	O II υ ·· tn k x QQ co z ko rd	(KBr):C=0 1697,3; (1639,3	o II u ·· ro TJ rd ffl rf Z KO ' rd	O II u ·· 03 k CM CQ tn z ko rd	(KBr):C=0 1641,3; 1710,8; OH, NH 3396,4	O II U ·' ·· CO KO k rd rf X ri rd Z KO X rd rd	(KBr):C=0 1685,7; 1635,5 OH, NH 3419,6
	rd	rd	rd £ Cu	CM	EtOAc/met anol = 6/4 (v/v,	EtOAc/met anol = 6/4 (v/v)	rd g	rd g	rd £ Cu
44	tn X o	KO O	in o	00 o	CM CM O	CM CM O	tn rf O	co rd O	X CM O
MS : 1	II u? *~e X + KO £ x -· rf ·· X H CM W O W CO	ll ts II Ł- X + KO £ rf ·· X H CM cn oo ω χ	,1 i> u es a d- ri £ χ f\j ·· X H O cn tn ω χ	ll £> ł~e a + 00 £ χ — to ·· X H rf cn tn W 03	II 4 — CM X KO + X £ o \£> ·· x _ H 00 w tn £ W oo O	II + -» CM X 03 d- X £ O 03 ••X H CO n w co A W oo O	.. ? 3 ♦ e e. Z II + KO + C0 X X —. X rf (U KO ·’ x £ χ H CM + rf cn CM x rf W 03 ' 03	1. II d- KD £ x ri ·· X H CM cn tn W 03	+ £ XX ll 03 + X 4 x X tn — x x «3 x ·* co A S κη H O e» d- CM cno χ o U rd O· ·-* rd
TJ £ dP	o co	tn ri	X CM	CM KO	KO KO	03 tn	O rf	co X	tn KO
H O> <0 Ś	THF/DMF jako rozpuszczalnik NEt3 □	a H Q	Si H Q						oczyszczanie chromatografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4
	00 U	00 O	00 U	rd O	rd O	rd U	rd U	rd U	tn O
	o	o	§	co <	ro	co	ri 4	ri	ro <
X	o	O	o	O	o	O	o	O	O
c	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
N X	rf tn	rf 3	rf 52	rd 52	rd 52	rd cn	rd cn 4	rd cn	rd cn
o u t-Ł.	X 00 z	co 00 z	O 03 Z	tn rd Z	00 Z	03 z	CM Z	CM £	tn rd £
Nr	ri O co	tn o co	co o ro	o 00					CM KO

190 180

135

Tem. top. °C.
t g u X H	(K3rr :C=O 1695,3; 1633,6	(KBrr :C=O 1699,2; 1641,3	(KBBr:C=O 1712,7, 1637,5; - NH- 3300,0 i	(KBr :C=O 1620,1; 1514,0	(KBrr:C=O 1697,3; 1620,1
Eluent	FM1		FM1	FM1	FM1
X	0,45	0,75	0; 73	0,79	Γ Γ o
sw	II £ — © X + r* S in ·· Η en W co fc CA	0 II + —· CN X N* + a o N* ·· \ H 00 co m W ca	II s—} X © + • to a \ Ν' ·· \ H CN W in fc ot	II II u. ł~© X + CA a > «· — h tn W CN fc Γ	T Ul CQ II + — o X co + a oo CN <♦ s. H LO W CN fc r-
% wyd.	tO 00	N* to	44	CN 00	00 m
U,m<g±	oczyszczanie chroκ^!;og:can fia kolumnowa żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnoważel krzemionkowy/ FM4; diastere- oizomery	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4; dlastereożzom ery	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chromatografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4
X	tO U	C1	C1	Lf) O	C15
	m	co	m	O <«	O
X!	O	O	O	o	O
a	t—1	«Η	rd	rd	rd
X	AS1	AS5	AS5	Ν' cn	N* cn
o o X	N15	N15	m N* X	N15	m rd X
Id X		m r-	co	110	111

136

190 180

Tem. top.°C.
			173- 176	148- 152
’β £ OL H	(KBr):C=O 1710,8; 1620,1	(K3r) :C=O 1695,3; 1624,0		(K3r) :C=O 1699,2; 1618,2	O Ił u ·* ·· tn o fi tn n* CG ot cs « to to '“* r~► rH
Eluent	rH	rH	»-H	FM1	FM1
£	0,78	0,33	0,35	0,68	Ot to o
MS	ł? „ © + ~ m X N< + £ rH ·· X H Ot w tn W >	75 u< „ © + — o X m + \ £ oo CH «· \ H tO cn ch w >	.. 3 X + Ν’ £ CH ·· ’Ν H O W Ν’ W >	'TS ? © X o + tn £ \ 00 ·· \ H tO cn cs W r*	«. 3 X + Ν' £ CS ·· ’Ν H CS cn to ω i>
dP	LD P*	m Ν’	00 CS	to in	rH 00
Uwagi	oczyszczanie chroma- tografia kol^Lmoioya, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chromatografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chromatografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4
X	LT) U	ID U	in O	to rH O	to rH O
<	O	o	o	o <	o
X	o	o	o	o	o
fi	rH	rH	rH	rH	rH
N X	N* cn	AS1
(rco	)n45	N15	in N 2	in «—1 2	tn N* 2
fi 2	114	112	115	113	119

190 180

137

Tem. top. °C.
173- 175	174- 177	150- 154	173- 176	159- 162
’s u X H	(K3rr:C=O 1695,3	(KBr):C=O 1699,2; 1618,2	(KBrr:C=O 1703; 1620,1	(KBrr:C=O 1693,4; 1627,8	(KBrr:C=O 1712,7; 1620,1
Eluent	T—ł 2 U	rd	rd X u	FM1	FM1
Cd	0,31	0-72	o	0,27	0,73
cn s	£ « ll + — ΓΩ X n + \ X H — m ·· 's. Η σι cn χί tó r-	II £ % » d *-< + co X ·· -X. H cn co w r*	π a II u ł ta ·—' 'a/ «-u + co X — ·♦ \ Η χί cn in w >	ESI((M+H-*= 725/7799 (By)	β II + —CN X > + \ X o P- ·» H 00 cn <o W >
% wyd.	CN	rd	o 10	00 rH	σι <0
Uwagi	oczyszczanie chromatografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- ' tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, zel krzemionkowy/ FM4	oczyszczalnie chromatografia kol^imnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4
pi	jC15	ΓΩ U	10 O	10 rd U	lO O
<	A0	O	O	O	O <
X!	O	O	o	o	o
G		f—1	rd	rd	ι—1
N oi
RCO	N15	N15	N15	N15	N45 1
Z	12 0	128	130	129	131

138

190 180

Tem. top.°c.
142- 146 !	161- 164	1 Η N1 r* > rH rH	74-77
B u X H	(KBr):C=O 1712,7; 1618,2	(KBr):C=O 1697,3; 1624,0	(KBr):C=O 1699,2; 1618,2	(KBr):C=O 1691,5; 1625,9	(KBr):C=O 1641,3	(KBr):C=O 1641,3	(KBr):C=O 1641,3
Eluent	FM1	rH £	rH £ X	rH £		FM7	FM1
Ή	0,72	0,33	0,59	0,25	0,62	0,49	0,3
MS !	ll C4 II tł~© Z CN + X £ o oo ·· X H CO CO > W r-	? © X + <A £ x ** f·· x h tn cn m X r-	i1 © II + X O i £ x ** oo ·♦ X H to cn tn W X	£> „ a X rH + t£> £ X ** CA ·· X h rcn tn ω r-	II 7? 4- £ < in ·♦ H m cn o ω <a	II £* ♦ X CA £ X ·· X h tn W rH W <A	ESI: (Mt-H)+= ; 936/38/40/42 _
τί i dP	r- CN	N< CN	CA to	r* rH	rH to	cn m	tn cn
H tn fl a	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4	oczyszczanie chroma- tografia kolumnowa, żel krzemionkowy/ FM4
9 Bi Π	cn U	to CJ	C18	C18	rH CJ	Cl	rH U
	O	o	A0	O	a	cn	a
X	o	o	O	o	o	o	o
β	ł-H	rH	rH	ł-H	ι-H	rH	rH
X X			AS4	ASI	ASI	ASI	ASI
o o cc	tn N* Z	tn rH Z	K15	tn rH Z	CA CN Z	to cn z	Ν' cn z
Nr	132	m m rH	134	135			Ν' Ν'

190 180

139

Ο 0 e a Φ 0 e- lj

IR [cm-i]

O II U ••nm Lł rd τ-d ώ O Ν’ X X KO rd rd

O II U ·· ro Ld rd CQ N 2 KO **-* rd

O II U Ld tn ro ĆQ N* rd Λ KO X — rd rd

O II U - ·· tn tn Ld ro cn ko X UO X rd » KO X X -- rd rd rd

O II u Ld Ν’ PQ CN 2 to rd

O u U Ld Ν’ X fO CN KO K to KO ' rd rd

O II O ·· tn Ld KO CN X CN KO a KO KO rd rd

O II o Ld Ν' O CQ CN 00 X KO KO —rd td

O CN II 00 U ko ·· rd —X Ld 00 CQ rd 2 to -*** rd

O II o ΐ r-d m tn 2 to ' rd

O Ν’ II X U to ·♦ rd — X Li O ffl CN 2 to *- rd

O oo II X Q to • · rd ----«s. Ld O a cn 2 to —rd

Eluent

rd £

X £

rd a a

rd a a

rd

τ-d a a

rd a a

rd a a

rd a a

rd a a

Ή

fO rd O

00 LD O

ro o

N· O

co ro O

uo ΓΟ O

to rd O

co N* O

00 ro o

rd ro O

tn N* o

MS

,1 i? u© 2 + M· S —' CN «· X H O W N· W στ

I. 3 ~e X + στ S x — X ·» X u tn co tn W στ

I. ~© X + στ a χ —’ X ·· X h tn w στ a oo

ro + 00 X X + rd a o ·· X _ Η στ w (Λ ffi M r~ C.

II + —στ x χ Λ + X S o ••x fi Η ΓΤ L co x m W X —

II 3 +~© X d- στ a χ — p- ·· X h tn W CN a x

II + © a χ — N> ·· X H CN w tn a x

II ri II u. ~© X + N· a χ — CN ·· X H O co tn ω x

u4 © II + —ro X X d· X a rd — X ·♦ X Ld στ W to a x

rj U © II + —. tn X 00 d- X a ro - M-l ·· X H rd cn oo a x

u? © II + ~ U~) X 00 + x a ro ·· X H rd CO 00 a x

% wy—

o ro

CN tn

CN ro

rd ro

00 rd

Ν' CN

CN CN

o CN

Ν' CN

X rd

KO rd

tn rd

H O

O •3 « fO AJ W W (0 X N

a H Q

g H Q

s H Q

3 H Q

g Ld O

s Ld Ci

a Ld Q

a a Q s H Q

rd o

rd O

N U

rd U

N O

N O

rd U

rd U

N* U

N* U

Ν’ U

rd O

ro

ro <

ro <

X <

O

O

o

o

o

o

O <

o

X

O

O

o

O

o

o

o

O

o

o

O

o

c

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

M X

rd w <

rd CO <

rd W

Ν’ CO

rd W <

rd W

rd W

rd W

rd W

rd W <

Ν' W

N* CO <

RCO

lO rd X

00 Ν’ X

X X X

KO KO X

N* O rd X

tn o rd X

KO o rd X

rd X 2

rd X 2

X o rd X

00 o rd X

CO o rd X

Li X

co X ro

N στ CN

ro CN ro

N CN ro

tn CN ro

KO CN ro

X CN CO

00 CN ro

στ CN ro

o ro ro

140

190 180

190 180

141

CJ o

6 a

<u 0

4->

O <N

O co

O rd

O 03

O to

O oo

O oo

O 'i

O X

O tr

O ko

O ko

O X

O 03

tt 00

11 ko

II o

II 03

II co

II 00

II co

II 00

II 03

II KO

II 00

II co

n tn

II rf

|

O KO

CJ ko

CJ X

U KO

CJ KO

u KO

U ko

u KO

U KO

U ko

Ο ko

CJ KO

CJ ko

CJ KO

ε

·· rd

• · rd

• · rd

·♦ rd

·· rd

·· rd

·· rd

·· rd

·· rd

·· rd

·· rd

• · rd

·· rd

·· rd

u

— X

—. —

X

—

—. X

—. X

—

X

X

—- X

—. X

—» X

X

χ

»—>

k O

k O

k ko

k ko

k o

k o

k ri

k rf

k o

k rf

k rf

k CM

k co

k CM

X cm

X cm

X rd

X H

X CM

X CM

X rf

X CM

X CM

X CM

X CM

CQ CM

X r-l

X CM

z

2 Φ

2 ko

2 KO

2 ko

2 ko

2 ko

2 ko

2 K0

Z ko

2 KO

2 KO

Z KO

Z ko

2 KO

H

' rd

rd

·—’ rd

rd

rd

' rd

' rd

rd

**»* rH

rd

rd

rd

rd

rd

4J

c

Φ

2

rd

rd

rd

rd

rd

rd

1

t—l

2

2

2

2

2

51

2

2

2

2

2

5J

2

2

2

ω

U

U

Cu

X

Cu

E

Cu

Eu

Cu

£

X

E

X

X

X

tn

ro

rf

X

00

ro

X

03

03

X

00

00

co

KO

KO

ro

CM

tn

CM

ro

O

fO

X

tn

«.

Z

o

o

o

o

o

o

O

o

o

O

O

O

O

o

o

T)

Ά

Ui

μ>

u

μ>

©

&

u

©

©

u?

55 μ.

/·“s U?

©

©

a

©

II

II +

? ©

II +

II +

♦ ©

* ©

♦ ©

+ ©

II ♦

II +

II

II +

-- rf

CM

«

rn. rd

** CM

I

rd

— rf

— rf

rf

X x

X KO

X

X KO

X rf

X

X

X

X KO

X

X 00

X rf

2 in

a m

+ x

+ X

+ tn

d- x

+ X

+ co

+ 03

+ X

d- χ

d- 03

+ x

d- χ

+ x

d- X

2 CM

2 o

2 x

2 03

2 o

2 X

2 x

2

2 rf

2 x

Ś σι

2 CM

2 CM

2 CM

X

—z kD

*-* ro

tn

'-r rf

— ιχ>

X

~ tn

X

X

X

rf

tn

tn

· X

·· X

·» X

·· X

·· X

· X

·« X

·· X

.. cm

·· X

·· X

·· X

·· X

·· X

H O

H 00

H rd

Η X

H CO

H rf

H tn

H ro

Η X

h tn

K X

K o

H O

H O

w

Ul X

w n

Ul X

ω tn

cn ro

W CM

cn cm

cn ko

cn x

cn oo

cn x

cn rf

cn tn

cn tn

2

ω x

U X

ω x

CU X

X 00

U 00

ω co

ω χ

X

X X

X x

X 00

X X

X X

Ό >,

3

X

tn

rf

o

ro

03

KO

rf

rd

ro

rf

tn

tn

dP

ro

rf

CM

ri

ro

ro

ro

CM

KO

ro

tn

rd

CM

CM

ro

X

X

&

6

§

&

Q

Q

s

Q

Q

Q

Q

Ω

o

G

rd

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

cn

<

fi

d

*$

d

?!

co

w

x

x

X

X

CU

X

X

X

X

X

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

D

O

Q

Q

Q

Q

O

α

Ω

Ω

α

Q

X

X

o

o

rd

00

rd

rd

rd

rd

ro

rO

CM

00

CM

CO

00

CO

rd

ro

rd

rd

rd

co

rd

z

O

CJ

CJ

CJ

CJ

U

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

o

O

O

o

O

O

O

o

o

o

O

o

O

o

O

<

<

<

<

<

<

<

<

X

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

β

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

*f

'i

*i

rf

ri

ri

rf

rf

ri

rf

rf

rf

•4

W

Ul

Ul

cn

Ul

cn

cn

cn

Ul

cn

cn

cn

cn

cn

cn

z

<

<

<

<

<

<

<

«:

<

<

<

<

ro

ro

rd

rd

rd

CM

ro

CM

rd

rd

03

o

o

rd

rd

rd

rd

rd

I—1

KO

rd

rd

rd

O

rd

cj

X

KO

rd

rd

rd

rd

KO

rd

rd

rd

«

z

Z

Z

Z

Z

2

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

ko

X

00

03

o

rd

CM

ro

tn

KO

X

00

03

α

rl

k

rf

rf

ri

ri

tn

tn

m

tn

tn

in

tn

tn

tn

KO

KO

Z

ro

ro

«O

ro

ro

ro

ro

ro

ro

ro

<O

ro

ro

ro

ro

142

190 180

Tem. top.°C.

E U X H

o II O

o ϋ s to 0

o ύ S Λ 2 s

O h £3

O o -r 7. 00 tO s § 3 Ό

O a i 3 sC

O to 3 Ό —-*1 rH

O u -r CJ S s o

O o t. oo Ss —’ rj

O ||

O o O ffl 22 S V0 --- rH

o to l!

O CJ^ 7. oo Ji. *—*

O II u 7. 00 to as Z Ό

O ó r7. 00 to £ S

Eluent

«—I £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

ł-H £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH £ X

rH

W

ID O

cn LD o

cn o

cn LD o

CN LD O

co o

00 tn o

Ν' Ν' O

Ν' Ν' O

X o

m tn o

CN in o

to in o

rH to O

X CN O

MS _i

ESI:(M+H)+= 750/52/54 (Br2)

u „ a + -- cn X Ν' + X £ w Ν' *· X η σ> cn cn X co

ll 2 ffl X + to £ X Ν' ·· -X, H CN cn x X x

II 2 ~ e X + oo £ x »· \ H Ν' cn oo X x

/—X II £ ~ PP X + to £ x ·· -χ. K cn cn tn X 00

II 2 ~ λ X + co £ x -X- (£, ·· X H Ν’ W CN X 00

II 2 *_ PP X + X £ x — in ·· X n cn W X X X

II u k© X + X £ x — LT) ·· X h cn w tn X 00

Z·*» U? ,, a + CO X X + to £ x Ν' ·· X H CN cn cn X 00

II 2 °a X + 00 £ x <0 Η Ν' cn 00 W X

II + X X + ot £ x X u tn Cn rH X 00

N* II X tn + X £ o — tn Λ ·’ X r, H oo M tn Ν' X X 00 —'

II 2 +_ X X ~ + CA £ x — > ·· X h tn cn to X X

% wyd.

Ν' CN

in CN

Ν' CN

X to

CN rH

x cn

m rH

in cn

00 tn

m N1

X CN

m CN

o cn

N* X

m CN

H 0) 1

X £ O s H Ω

X £ Ω 3 H O

X £ Ω 3 H O

X £ Q 3 H Ω

X £ Ω 3 H Ω

X £ Ω 3 H Ω

X £ Ω 3 H Ω

X § 3 H Ω

X £ Ω 3 H Ω

9 X

00 O

X cn CJ

Γ- Γη CJ

σι cn CJ

CA m CJ

CA cn CJ

00 CJ

o Ν' U

o Ν' CJ

00 CJ

O CN CJ

O CN CJ

o CN CJ

o CN CJ

X cn O

o

o

o <

o

o

o

o

O <

O

o rti

O rti

O rti

o rtj

o rti

o <

X

o

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

α

ι—1

rH

ł-H

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

N X

Ν' ω <

N* W <

rH cn <

N* cn

N« cn rti

N* cn

Ν' cn

N1 cn

N· a

N· cn

Ν’ cn rtj

Ν' cn

N1 cn

Ν' cn

N cn <

O Pi

o «—I rH Z

ł-4 rH rH Z

»-H t—l rH Z

to to Z

rH X Z

rH rH rH Z

rH rH Z

to to Z

rH rH rH Z

in rH rH Z

tp rH rH Z

f-s rH rH Z

rn t—( rH Z

rn rH rH Z

rl rH rH Z

Z

CN to cn

cn to m

Ν’ to m

to to cn

x to m

CD to cn

ot to cn

o X m

rH X m

cn X m

Ν' X cn

tn X m

to Γ- Γη

X X m

X rH N*

190 180

143

Tem. top.°C.

'ε υ H

O ? & \o Ui 2 ffi £j x s

O II y £ Μ ζϊ

O II CJ *łd S|

O -s SO ρ ω ό

O II o ffl g X s

O II Ό m «5 2 so

O II u· 2 8 3 Bm Ό

O II V. κ Ό £s Γ3 rn Ui Ό ** H

O u 8 J-L 0

O II ω 8 0

O ύ§ Ό li

Ο II , y s 0

Ο 11 Ο 7. Ό so I! ω ό

Ο υ „ 00 Ό m “ 2 ό

Eluent 1

rd X u

rd X u

rd £

rd £

rd £

rd X ω

rd X u

rd X U

xi

P- £

χί £

χί £

χί X ω

χί X ω

M

rd O

P- ΓΩ O

rd O

in o

rd χί O

P- χί o

γω in o

»0 rd O

m CN O

CN O

ΓΩ Ο

Ρ- CN Ο

00 ΓΩ Ο

σι ΓΩ ο

MS

II 3 X + ΙΟ X — t? » \ H CN w ρω >

z“\ U? u £ ♦ —* CN T· yr> + X O — \£> H CO cn in ω p*

II £> ~ 8 £ + PX \ — LT) ·· \ Η ΓΩ cn ρω P-

£* 0 II + — o Τ' ΙΛ d- < X co τί ·· '-s ł-d 10 cn χί ω co

U „ £ + γω X r+ X rd *-* P* κ σι cn ιο u r*

u „ £ + CN X P· + \ X o — > ·· \ H CO cn *0 ω p'

rł u „ £ —- »0 X LO + \ X χί —· m ·· \ H CN cn in ω >

a „ £ + χί X -i + \ X C4 — Ti ·· \ H O cn χί ω p-

'Ti u „ £ + — m *r* «-Μ *+ < X rd Χί ·· \ η σι cn m ω p-

'Ti u „ £ + — χί •τ* n\ + \ X CN * σι ·· '-Χ. Η O cn σι ω ρ-

u* „ £ + m Τ· ιη + \ X ΓΩ —· ιη ·· \ Η rd cn ιη ω ρ*

ll 2, + 10 X Ti ’ \ Η CN cn 00 ω p'

ri „ £ + — ΓΩ X Ω1 + \ X Ή — τί ♦ \ Η σι cn γω ω ρ*

II *3 +~2 X + ιη X *-* ΓΩ ·· 'χ. Η rd cn ιη ω ρ*

Τ3 £ dP

P- m

χί σι

CN xi

LTl xi

σι γω

O χί

rd rd

co rd

P- χί

rd rd

Ρ· ΓΩ

10 CN

CN 10

ιη ιη

Uwagi

u X Q £ H Ω

U X Ω £ H Ω

u, £ Q £ H Ω

Ϊ

O CN U

co O

rd rd O

o CN U

γω U

m O

CN χί U

CN Χί U

CN Χί U

rd U

CN χί υ

00 rd Ο

ιη Ο

m Ο

<

O <

o

o <

o <

o 4

o rtj

O <

o

o 4

o <

ο

ο

ο

ο <

X

O

o

o

o

o

o

O

o

o

o

ο

ο

ο

ο

c

r—I

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

X

rd cn <

rd cn

rd cn

χί cn

rd cn <

rd %

rd cn

rd cn

χί 2

rd cn

Χί 2

χί 2

χί

χί cn <

RCO

cn w rd

m rd rd

σι rd rd hr

ΓΩ m rd

rd P-

rd g

rd P-

10 10

10 10

ΓΩ σι

rd Ρ-

rd Ρ- t-r

«0 10 ł-TF

rd Ρ-

Nr | 1

O σι

rd σι χί

CN σι χί

in σι χί

σι P- m

o 00 ΓΩ

rd GO m

CN 00 cn

ΓΩ 00 ΓΩ

χί 00 ΓΩ

m 00 ΓΩ

10 CO ΓΩ

Ρ* 00 ΓΩ

00 CO ΓΩ

144

190 180

Tem. top. °C.

's υ X H

o II U fi „ Ss

O II _ R Ό x S

O II U fi

O ϋ ?! Z. £§ x 3

O II u ra ?$ x S

O Ił U m θ' 3 §

O II <-> oo Ό 31

O II u 3|

O ώοο ”8 g « X tO

O ii 11

O Sł Ώ -L fi S 3 |

O II u m £ 3 8

O II U m S x 3

Eluent

\ X o Φ £ rH rH X θ o o *τ Cł * rH X X L) 2 Ot

rH £

rH £

x X o Φ rH 35 ° U O “> N «ł rH X X \ O 2 Ot

— X o Φ £ i r-H X ζ u o M «ł rH X X \ <J 2 ot

o u < tn X - X o O 'χ Φ tn £ cs X x W tn ra x p*

O υ < m x X o O x Φ in £ cs χ x ra m W X Ρ»

O u < tn X X o O χ 0) in £ cs X X ra tn ra x p*

X o Φ £ rH X rH X O u o 2} Ci rH X X U 2 ot

rH £

rH

•X. X O Φ £ rH 'χ rH X ° o o M # rH X X 'Χ O 2 ot

X X O 0) £ rH rH X ° X X -X. u 2 ot

X

CS m o

rH P* O

Ν' in o

rH N* O

tn o

tn ro o

ro O

tn ro o

tn tn o

CS to o

tn to o

tn to o

CS N· O

MS

N U ffl II ~ + O — O X ω + *X £ ® — Ot ·· X H tO W Ot W f-

II £ +~e X + > £ *x tn h ro w m Ul oo

II T? CO X + co £ \ • Ν K Ν' cn tn ω oo

-B X + P* £ \ *— m ·· \ u ro w to W P*

/«~S II i* + o r~· X + p£ 'χ *-* m ·· \ h ro w to Ul p*

75 ki „ © + N* X N* + X £ cs Ν' ·♦ X H O W Ν' ra p*

.. ΐ * « X + > £ n. tn ·· x t-H ro W tn ra >

.1 7· X + tn £ \ *-* ro ·· x H rH W Ν' W P*

11 T? X + P* £ 'χ *-* Ul ·· x H ro cn Ν' ra p*

II T? X + N· £ CS ·· 'χ H O W O ra oo

.. ΐ +— s X + tn £ \ *— ro ·· ’χ. H rH W N* ra p-

75 U „ © + r-. ro X tn + -χ £ H tn ·· X» H Ot W Ν' W >

3 ? © X o + Ν' £ ·*- 00 ·· X» H tO cn ro ra p·

Ί3 £ dP

Ot tn

tn

to

CS rH

00 CS

P- ro

ot Ν'

CS to

o 00

o N*

rH rH

Ot rH

o rH

H Ol

X

ro Ν' U

co rH U

00 rH U

N* U

N· N* U

rH CS U

rH CS U

rH CS U

co u

00 rH U

00 U

m Ν' U

rH O

<

o <

o

o <

o

O

O <

o <

o

o <

O <

O

o <

o

X

o

o

o

o

O

o

o

o

o

O

O

o

σ

fi

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

r-H

rH

rH

rH

X

rH cn <

Ν' W <

rH 2

rH i

rH 2

Ν' W <

rH W

rH W <

N* M <

Ν' W

Ν' 2

rH cn

N· cn <

RCO

to to 2

Ln ro r-H 2

tn ro i—1 2

o CS rH 2

to to 2

to to 2

rH P- 2

to to 2

rH CS rH 2

CS CS rH 2

to ro rH 2

to to 2

to ro rH 2

fi z

ot 00 ro

o Ot ro

rH Ot ro

rs Ot ro

ro ot ro

N* Ot ro

to ot ro

P* ot ro

00 ot ro

Ot ot ro

o o Ν'

rH O Ν'

CS o Ν'

190 180

145

146

190 180

o 0

Ρ.

a

φ

0

ρ-<

o

Ν'

O

Ν'

O

O

o

o

Ν'

O

o

O

C

O

CN

o

o

O

CN

11

LO

11

CO

ii

II

II

ω

II

tn

II

00

II

II

II

00

1

Cl

LO

O

LO

Q

o

o

o

to

O

o

U

to

o

to

a

o

u

to

Ε U

*·

rd

rd

·«

··

rd

rd

rd

•

rd

,

,

,

,

,

,

dt

O

dl

O

dt tn

dl

to

dt

to

dt

OO

dt

00

dt

to

dt

to

dt

O

dt

Ν'

dt

N

dt

CN

ś

CN

fl

CN

fl

fl

Γ

fl

r*

fl

rd

fl

CN

fl

I

fl

CN

fl

CN

fl

CN

X

00

fl

CN

X

tt

to

tt

to

tt to

2

to

2

LO

2

to

2

to

2

to

2

to

2

to

2

to

tt

to

2

to

Η

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

r-ł

rd

rd

rd

,

,

,

,

,

X

X

X

X

X

X

O

o

o

o

o

tn

o

tn

Φ

Φ

Φ

Φ

0)

Φ

a

rd

2 rd

a

rd

a

a

o

a

o

4J

,

,

,

,

,

,

,

,

β Φ β

rn' rr

o

HlJ

rd X

O

rd X

O

rd X

o

rH X

o

o o Cł

, rd

U o y n w rd

U O fi N

, rd

rd

rd

U O

,

U O

tn ,

H

O O

in ,

ι—t

X X

,

X X ,

X X

,

a

a

X X

,

X X

o

X

X

X X

o

X

X

W

O X

CA

U 2 CA

O X

ca

fc

fc

U X

ca

U X

tn

fc

fc

O X

tn

fc

fc

m

m

rd

CA

(A

in

m

tn

CN

in

to

Ν'

Ν'

m

m

ro

Γ0

rd

CN

rd

rd

to

CN

rd

tt

O

O

o

o

O

O

O

o

O

O

o

O

O

Cł

N

—

Γ1

λ

dt

£

dt

dt

Cjl

Ci

X

N

X

X

||

X

II

dt

||

dt

||

dt

II

dt

II

dt

II

dt

||

II

·—-

II

dt

||

+

X

X

X

X

+

X

+

X

♦

+

+

X

+

m

o

rd

dt

X

to

X

X

X

X

X

σ

X

X

X

CA

X

CA

X

X

X

+

,

+

tn

+

Ν'

+

Ν'

+

CA

,

to

00

,

,

to

a

rd

a

,

a

,

a

,

a

,

X

CA

a

,

a

,

X

00

a

CA

a

,

X

to

m

·

CN

*—’

CN

t

00

N*

to

00

CO

Ν'

to

,

,

··

,

,

,

,

,

,

,

>·

,

·.

,

·<

•—

w

H

CA

K

rd

H

O

K

O

H

tn

H

I

H

CN

H

Ν'

H

to

H

Γ

H

CN

H

N

CO

tn

CO

r-

W

to

co

to

V)

00

fc

00

fc

t

V)

C

w

00

CO

00

CO

N*

to

to

a

W

t

fc

t

fc

Γ-

fc

C

fc

fc

C

W

t

fc

f

fc

Γ*

fc

C

fc

t

fc

to

£

m

CA

r*

O

o

ro

rd

rd

CN

00

C

dP

tn

m

tn

to

to

m

r*

t

Ν'

Ν'

to

CA

to

H

Ol

m

£

D

Pd

m

m

N*

ro

tn

tn

rd

ro

tn

tn

to

tt

m

tn

to

tn

to

to

m

tn

to

CO

to

00

00

*<

U

U

U

O

O

U

O

U

O

O

u

U

U

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

rf

<

rf

<

<

a

<

X

CN

CN

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

X

X

β

«—1

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

m

N

Ν'

Ν»

rd

Ν’

N·

N>

rd

rd

rd

Ν'

Ν'

rd

VI

CO

fc

fl

V)

W

W

W

CO

CO

fl

CO

CO

tt

rf

<

a

a

rf

<

<

<

a

<

o

LO

rd

LO

to

LO

rd

to

rd

LO

rd

to

rd

rd

<)

LO

t

to

LO

to

r*·

to

f

to

Γ

to

Γ

Γ

tt

X

X

X

X

X

a

X

a

X

a

X

X

a

c

CN

ΓΊ

Ν'

L

aj

dt

«—1

rd

CA

CA

CA

<A

o

O

O

o

O

CA

CA

X

Ν'

Ν'

Ν'

Ν'

Ν'

Ν’

m

tn

»n

tn

tn

CN

CN

190 180

147

Tem. top. °C.

o II cj Lł to a ko 2 ko 1—1

O II u Li to a to 2 ko r-d

O U CJ Ld CN a oo 2 to rd

X O a II to CJ KO ·· rd —. X Ld Ν’ στ a CN rd 2 KO X *** rd rd

X O oo II to u KO • · rd —s X Ld 00 O 0Q CN CN 2 to x —rd rd

O a U X U X ·· rd —» X Ld a ffi rd 2 x *“’ rd

X O rd II rd O X “ rd —s X Ld cn a CQ CN X 2 to x —rd rd

O στ 11 to CJ X • · rd —. χ Ld OT s ° rd

O X lł o CJ X ·· rd —- X Ld to CQ CN 2 to rd

O 11 CJ Ld a ffl rd 2 ko —rd

O 11 CJ Ld TO ffl rd 2 to —rd

O CN η a CJ X «· rd X Ld ko X rd 2 KO rd

ε υ a H

Eluent

rd

rd a a

rd a a

rd

rd

rd

rd a a

rd a Pm

rd

rd a b

a X X o O x 0 a- a goj W X X ω X 00

a X X o O χ Φ Ti a goj X -# rd ω χ χ ω X to

*4 ci

LD CN O

στ rd O

CN o

a o

N UT O

a X O

a to o

a to o

a a o

X to o

N CN o

X a o

w a

n 1' ti X + Ν’ a χ —' CN ·· X H O W a a x

u ~ Ld x a + a ** ·· X H CN W a a to

(M Ld II ω + X N + X a χ — a «· X H ro W N* a χ

Pi Ld a n S + rd r-. O + X a στ ~ στ ·· X Η X a στ a x

Pi u * 2 X d- στ a χ —' X ·· X h a a o a a

Ci 1’ £ + a X + KO a χ Ν’ ’· X H CN a x a x

£ a II ♦ — rd X X + X a στ —> <o ·· X Η X a to w X

Pi il * 2 X + N* a χ -- CN ·· X H O a co ω x

Ci Ld m II + - rd X OT d- X a o\ co ·· X Η X a co w x

Ci It + X X + N* a χ CN ·· X H O a to W x

Ci II + 2 d- 00 a χ — T£> ·♦ X Η N a στ W x

II £ 4 X X + TO a χ X- & Η N* a x ω χ

£ dP

rd CN

N* rd

KO CN

a N*

a a

στ a

στ a

a a

a a

X KO

OT TO

a co

•H Oi 10 Ś

* ci

CO O

00 CJ

co u

N* O

to CJ

a CJ

Ν' O

Ν' U

co U

00 CJ

O CN O

N CJ

<

o

O

o <

o

o

o

o

o <

o

o

O

o

X

CN X

CN X

o

o

O

O

o

o

o

o

O

O

c

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

M X

Ν’ 52

ΓΟ rd 52

rd a

rd 52

rd %

Ν’ a

rd a

N· 52

rd a

N a

N* a

N a

rcO 1

K<? KO X

1Π to X

s

r^» 00 X

a X

a rd X

a rd X

KO rd X

KO rd X

X ro rd X

X rd X

X r\i rd X

Ld X

στ OT CN

o o ro

rd O a

o CN N<

CN CN N

rd a N*

a a N*

a a N

N a N*

O N Ν'

rd N· N

CN N· N

148

190 180

ο 0

£

a

Φ

0

£ ,

ο

tn

O

O

CN

O

O

o

O

X

o

Ν’

o

O

tn

o

tn

O

II

to

II

II

X

ll

X

II

II

X

II

X

11

II

X

X

ll

ι

cj

to

O

CJ

X

CJ

to

o

CJ

to

CJ

to

u

CJ

to

CJ

to

CJ

6

·♦

rH

··

rH

··

rH

·»

rH

rH

rH

rH

υ

•τ—

-s.

«—fc

X

«

\

*—»

—.

-ν.

—

—«.

X

'-χ

ki

Ν'

Ν'

kl

X

U

O

k

Ν'

U

N*

M

X

kl rH

u

X

$H

X

ki

Ν’

X

CN

9

X

9

»—i

9

m

9

X

X

CN

W

X to

X

X

X

X

Ζ

Ζ

to

ż

to

z

to

z

to

z

to

z

to

2

to

z to

2

to

2

to

2

to

Η

'

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

' rH

rH

rH

rH

rH

X

X

rH

o _

o ~

X

O

aj-

se

se

4J

ο

X

o m >

k>

o, >

C Φ 3

Φ *Ε a ο χ i

1,5

rH

rH

rH

rH

Φ ►r X £ O > X *X

rH SU

rH SU

W

rH

W X

X

£

a

a

a

a

a

w a >

X X

X X

s

ω

χ Ζ

X

X

fc

X

Z

fc

fc

ω Z ~

CJ X

CJ X

fc

CN

cn

m

CA

m

rH

rH

m

n

tn

tn

m

X

to

CN

to

tn

X

tn

rH

rH

tn

*4

ζ

ο

o

o

O

o

o

O

o

O

O

o

fi

Ci

Ci

rj

.

h

M

kl

kl

—-

CJ

X

X

X

X

X

Ν’

N<

11

rH

11

kl

II

II

fc—

li

ki

II

II

II

ll

N*

||

Ν'

II

+

U

+

X

+

+

+

X

+

+

+

♦

X

+

O

·»—>

·»—>

o

—fc

rH

fc—

«Xfc

rH

O

—fc o

—„

CN

CN

X

X

X

rH

a

rH

a

a

CA

a

CA

a τ

a

Ν'

X

N·

X

ν.

+

tn

+

X

+

X

+

X

+

CA

X

+

X

+ X

+

X

X

X

S

X

a

X

a

X

a

CA

a

X

a

CA

a

X

a to

a

O

a

O

a

-fcfc

cn X

k

N* X

o X

O X

X X

X X

X X

— cn ·· X

Ν’ X

N·

to X

Η

rH

H

CN

H

to

H

X

H

X

H

X

H

to

H tO

H

X

kl

H

X

kl

H

N

kl

W

Ν'

X

m

X

o

X

o

X

cn

X

X

X

X

w m

X

m

X

W

m

X

W

O

X

£

X

X

X

X

X

X

X

X

ω

X

ω

X

X

X

W to

ω

X

ω

X

fc

X

τί £

3

CN

m

to

X

rH

o

X

m

o

N*

CN

dP

X

rH

rH

CN

X

N

rH

m

m

CN

X

Η

Οι

(Π

3

X

*

X

O

O

pt

X

X

X

X

X

X

X

cn

CN

CN

U

CJ

CJ

U

u

CJ

CJ

o

O

CJ

u

ο

O

o

O

o

o

o

o

o

o

o

rt

<

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

X

ο

O

O

o

O

o

o

o

O

O

O

C

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

tO

to

rH

N

Ν'

rH

Ν'

Ν'

Ν'

N*

•4

ω

W

W

X

X

X

V)

W

w

cn

Ζ

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

rt

X

σ»

CA

X

o

O

rH

CN

ο

to

CN

CN

CN

CN

m

m

to

m

cn

cn

( )

to

rH

rH

rH

rH

to

Ζ

Z

Z

3

3

Z

Z

Z

Z

z

Z

Z

to

to

x

X

O

m

N*

X

rH

CN

cn

kl

tn

to

X

to

X

X

X

X

X

X

X

ζ

Ν'

Ν'

N·

N*

N*

N*

Ν»

N1

Ν'

Ν’

Ν'

190 180

149

Tem. top.ro.
O ko II 00 U ko ·’ rd X k ko X rd 2 Ό rd	O rf II rd O X ·♦ rd —.. X k ko £ rd 2 KO rd	O rf II KO u KO ’· rd —H X k X s s *-* rd	O u CJ k co s s ·** rd	O II υ ·· m k x £ 03 2 ko ’ rd	X O o II X U KO »« rd —' X k oo oo CQ rd rd Z κο χ ' rd rd	O II U k rf £ CM 2 ko rd		O co II rd O KO ·· rd X k x £ co 2 ko ·* rd	O o II CM O ko ·· rd —s X k CM £ co 2 KO ' rd	O oo il X CJ ko ·· rd X k oo S ΰ rd
Z H
Eluent	rd £ X	rd £ X	rd	rd £ X	rd £ X	rd g	EE/MeOH/ AcOH 50/50/1 (V/V/V)	EE/MeOH/ AcOH 50/50/1 (V/V/V)	rd £ X	rd	rd
<W Z	O KO o	rf X O	LD CM O	o CQ O	O cn o	o ΚΠ o	O ko o	tn CM o	CM O	rf O	rd O
MS	/' o «—» rd £ x + 00 £ x —' KO ___ ·· X N H rf k Ul O £ ω co -	ΓΊ II + £ £ d- tn £ x cn ·» X H rd cn oo ω x	Cł 11 + S £ + tn £ x m *♦ X H rd cn m ω χ	rł U + £ £ + in £ x cn ·» X H rd cn cn ω χ	k £ II + —- rd £ CM + x £ 03 rd »♦ X Η X W rd ω χ	ESI;(M+H;+= 796/98/800 (Bra)	k £ II ~ + - m Uh 00 + χ £ h — 00 ·· X H 03 cn x ω ko	•I ϋ + £ £ + KO £ x rf ·· X H CM cn in W X	11 + rd h— co £ χ + 03 £ x X _ ·· X Γ4 m tn k cn x £ W 00 —'	k £ U + ·—-> rd £ <n + x £ 03 pj ·· X Η X cn cm ω co	k £ II ~ + — O £ Oi + X £ co ·—' 00 ♦ · X H KO cn CO X X
T3 £ dP	in co	rd CO	KO	03 rd	KO	X CM	m m	CM CM	tn rf	rf m	CM KO
Uwagi | 1									8	3	X £ Ω X X £
....	X m U	00 o	co u	00 U	co u	rf U	rf U	rd CM υ	CO m O	co m CJ	o CM CJ
	o <	o	o	O	o <	o	o	O	o	o	O
	o	o	CM £	CM £	CM £	o	o	o	o	o	o
β	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
N Z	rf cn	rf cn <	rd cn	rf cn <	rd cn	rf cn	rd cn	rf cn	rf cn	rf cn	rf cn
RCO	CM m rd £	rf rO rd £	U3 KO £	rsi X £	lo rd £	X co £	rf s	i—4 s	03 rd rd £	00 rd rd £	X m rd £
k 2	rf 00 rf	tn o in	CM 03 CM	tn rf CM	o CM CM	X o cn	oo X rd	tn 03 <n	03 O m	o rd tn	03 rd tn

150

190 180

u 0

e

3

ϋ

O

O

O

CN

o

o

o

kD

O

CN

O

O

O

O

Tj

o

Tf

o

II

11

II

X

II

X

li

X

Ił

X

II

II

Ił

II

co

II

00

e

o

o

u

kD

u

kD

o

kD

u

kD

u

o

O

o

kD

CJ

kD

o

rH

·

rH

rH

rH

rH

CJ

MM

MM

MM

X

MM

X

MM

X

M^

X

Μ^_

_

'—'

P

m

P

co

P

CD

P

Tj

P

kD

P

Tf

P

co

P

o

P

kD

P

CN

P

Tf

P

m

a

Θ

σι

ś

CN

ffl

rH

a

CN

A

rH

A

rH

A

CN

A

CN

A

CN

A

CN

a

CN

A

rn

►d

kD

a

kD

a

kD

a

kD

a

kD

2

kD

2

kO

2

kD

2

kD

2

kD

2

kD

2

kO

H

rH

rH

rH

rH

—

«Η

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

X

X

X

X

X

a

X

X

a

a

m

o

O

O

o

o

un

0

Φ

Φ

fl)

U)

X

O

a

rH

s

rH

a

rH

a

a

o

P

o

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

β

« a

o

rH Χ

O

rH X

O

rH X

o

rH Z

O

rH K

o

β

rH

m

un

m

rH

rH

5¾

un X

u o

CN X

CJ o

CN X

u o

CN X

CJ O

CN X

U o

m X

r-4

a

a

a

g

£

a

a a

O

a a

O

a X

O

a a

o

a a

O

X X

o

ω

E

ku

E

a

E

E

a z

un

o z

00

O g

OO

U z

00

U g

CO

U g

un

un

X

Tf

r-

CN

rH

cn

cn

cn

kD

un

un

un

kD

a

o

o

O

O

o

o

o

O

o

o

o

O

Cl

rt

Cł

rt

P

P

P

P

P

P

tl

P

P

u

ra

w

w

a

Cł

a

w

m

a

a

a

II

--

II

—*

II

*—

II

--

II

P

II

mM

•Μ-*

II

MM

m

M-M

+

+

+

+

+

a

+

+

♦

+

II

o

II

MM

o

MM

o

MM

m

MM

m

MM

M-*

MM

o

MM

CN

MM

CN

co

Tf

CN

a

rH

a

m

a

kD

a

kD

a

a

m

a

σι

a

σι

X

σι

X

O

σι

+

X

+

X

+

X

+

X

+

σι

+

X

+

X

+

X

+

X

X

rH

a

X

a

X

a

CO

a

co

a

rH

a

cn

a

X

a

co

a

o

a

σι

a

O

+

O

+

CN

+

o

M*

o

Mm

Tf

'M

kD

'MM

VD

'MM

x

•MM

Tf

σι

co

σι

a

00

a

O

a

cn

X

X

♦ ·

X

··

X

··

X

··

X

··

X

··

X

·♦

X

X

X

X

H

kO

H

kD

H

σι

H

rH

H

Ul

H

kD

K

CO

H

X

H

00

H

σι

p

H

O

H

oo

co

CO

o

cn

Τ3»

cn

un

cn

kD

cn

tj

cn

cn

co

cn

00

cn

00

cn

σι

a

cn

O

cn

co

a

W

σι

ω

x

a

x

u

X

a

X

ω

X

a

x

a

X

ω

X

w

χ

u

co

ω

X

Ό >1

TJ

3

o

M

«—

o

N*

O

Tf

o

cn

cn

o

X

kD

dP

m

i—1

tj

kD

m

Tf

cn

Tf

co

rn

kD

CN

X

•H

DMF

Cn

<0

a

&

3

a

a

5

H

Q

9 a

O

σι

o

m

kD

00

00

CO

00

o

Pi

CN

kO

00

CN

un

CO

00

kD

x

x

x

X

X

2

U

U

u

U

U

o

U

U

U

O

O

U

u

o

o

o

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o

<

<

<

<

<

<

X

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

β

rH

i—

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

tJ

Tf

rH

Tj

rH

Tj

rH

rH

TJ

rH

TJ

Tf

-4

co

CO

W

W

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

W

a

<

<

<

<

<

<

co

σι

σι

cn

o

o

o

m

kD

m

cn

m

Tj

Tf

kD

kD

kD

rH

kO

o

rH

kO

rH

rH

kD

kD

kD

x

X

kO

α

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

a

Z

Z

o

m

Tf

un

kD

X

rH

CN

m

Tf

un

kD

P

CN

cn

cn

cn

cn

m

m

m

m

un

m

un

Z

in

un

in

un

in

un

un

un

m

m

m

un

190 180

151

IR [cm x] Tem. top. °C

O II U Id in X cn 2 so — rd

O χί II rd U p ’· rd — P Ul 00 X rd 2 SO ' rd

O II O CN .. <o P id 00 X CN 2 so * rd

Ο χί ιι οο Ο ιο ·· rd Ρ Μ 00 X rd 2 10 -i rd

O II u id so x p 2 SD rd

O II u Ul OO X p 2 S0 rd

O oo ii m U 10 ·· rd —. P id CN X CN 2 S0 *—’ rd

O CN II 00 CJ 10 ’· rd —» p Id O X CN 2 so ł—|

O II CJ Ud rd X 2 S0 ' rd

O II U id p“ X γω 2 so s—- j-ą

O II CJ id m S 3 rd

Eluent

X s o 5 > r-l £ 9 0 O if Π P X X O cj Z m

P X o Φ X rd MK ° υο^ d ·* X X o U Z σι

X o Φ S rd r?£ O o o rj d * P X X O O Z σι

P X s * - rd X 2 CJ O Γ* d * P X X o U 2 Ol

§ αι 5 r-l £ ® U O c1 d P X X o O 2 σι

P X s “l· a o H £ g o o d <* P X X o CJ Z in

X. £ O 0) S H r? £ ° U O d XX© cj 2 p

P X O 0) 5 - d r-ι £ 9 u o C? d τ» XX© cj 2 oo

•X £ O 4) a h r-l £ 9 O O 9 d V P X X o CJ z oo

P X o 0) S rd 'P \ rd X O O O ™ d * X X O cj 2 co

X £ O OJ a o rH £ O O O Γ1 d X X o cj 2 oo

X o Φ S rd h a o u o ™ d X X o cj 2 oo

<u Oi

oo o

m o

f*l o

m o

CN O

so o

SD O

CN o

CN O

in o

CN O

xi o

sw

d Id s 11 4 xi — O X + CN X O ·· P H O W O ω oo

Cł Ui X 11 —. σι X \ + cn X σι H o W σι ω ρ

id s ? o — m X + 00 X CN ·· 'S. H 10 W CN U SO

d Ud 5 11 -u ♦ rd — χί X p + σι X m ·· 'Χ. Η Ρ W ΓΩ ω oo

n Ui 5 II + ΓΩ — in X P + H X m ·· p η σι W xi ω ω

d Ud X 11 m 4 ΓΩ —» σι X \ + rd X Ol ·· p Η σι cn oo W p

d Id II « 4 X in d- X m ·· 'χ H rd W O ω oo

d Ul X 11 _! 4 rd — σι X p + σι X oo ·· p Η P cn co ω p

ΓΩ 11 2 4 co P X rd + O X co _ ·· P o Η σι id cn σι x ω ρ ~

Id X II 4 e— O X SO + \ X CO — m ·· \ H 10 tn in ω p·

d II + s X + 00 X \ Χ-- SO · \ Η Χί cn oo ω ρ«

d Ud X II 4 —» rd X SO d- \ X σι —. m ·· pΗ P cn m ω ρ

? dP

p (N

rd S0

O 00

σι ιη

so in

m rd

P CN

rd tn

ιη so

m SO

so P-

ΓΩ SO

H Oł 1

» oi Λ g tu

O P U

χί α

o CN CJ

rd Ρ Ο

rd P CJ

O P U

O P u

CN P CJ

CN P CJ

ΓΩ tn CJ

CN P· U

m sn CJ

o <

O <

o <

Ο <

o

o <

o <

O <

O c

o

o <

o <

X

o

O

o

Ο

o

o

o

O

o

o

o

o

β

r-i

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

X

χί W <

rd 3

χί 3

χί W <

*ί

rd

rd W <

Χί cn

Χί 3

χί cn <

cn

rd cn <

RCO

rd P Z

<o SD Z

rd χί rd Z

10 S0 Ζ

rd P z

<0 SO Z

rd £

so so z

rd P Z

so ΓΩ rd Z

so ΓΩ rd Z

so ΓΩ rd Z

id z

P sn in

00 in m

σι tn m

ο 10 ιη

rd so m

CN SO m

ΓΩ SO in

in so m

so S0 m

P- so in

CO SD tn

σι so in

152

190 180

U 0

fi

ΰ

φ

0

o

Ν'

o

O

N<

o

Ν'

o

CN

o

Ν'

O

CN

O

Ν'

O

O

O

N*

o

N·

II

KO

II

II

co

II

co

II

a

a

II

a

II

a

II

II

n

00

II

CO

o

KO

u

CJ

ko

CJ

KO

u

X

u

X

CJ

X

u

X

CJ

CJ

CJ

KO

CJ

KO

5

rd

·’

rd

rd

rd

rd

rd

rd

··

rd

rd

0

—»

X

»-*

»—»

X

X

X

X

X

X

X

X

L_J

Ld

CN

Ld Ν'

Ld

O

Ld

CN

Ld

Ν'

Ld

Ν'

Ld

Ν'

Ld

Ν'

u

a

Ld

N·

Ld

CN

Ld

KO

fi

CN

9

ś

CN

fi

CN

fi

KO

9

CO

9

KO

9

00

9

rd

9

TO

9

CN

a

rd

Pi

2

KO

2 ko

2

KO

2

KO

2

KO

2

KO

2

KO

2

KO

2

KO

2

TO

2

KO

2

KO

Ld

rd

rd

rd

rd

rd

r-d

rd

rd

rd

rd

rd

rd

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

O

2

O

O

O

a

O

O

O

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

X

rd

23 rd

X

X

X

X

o

a

a

ε

4J

\

χ

X N r-d X

X

N rd X,

X

X

X

O

X

X

X

X

X

X

X

β Φ β

rd K

O

HK O

O

O

rd SC

o

S χ

o

rd X

O

rd X

O

ι-d SC

O

CJ o 0« w

CN X

CJ o ™ rr χ X

CJ o

CN X

cj o Π V

CN X

CJ o

CN X

g°

a X

CJ O

CN X

CJ o

rd X

y o

rd X

a

rd

X X

o

X X o

X X

o

X X

O

x £

O

W X

o

X X

O

x i

O

X X

o

ε

W

u X

00

CJ X co

CJ X

G0

υ x

CO

O X

00

W X

a

CJ X

00

CJ X

στ

CJ X

στ

b

b

bu

a

co

a

a

a

KO

co

N*

N

KO

rd

a

CN

a

a

a

N

X

o

o

o

O

o

O

o

o

o

o

o

O

o

rd

CN

a

X

στ

KO

00

στ

N

N*

a

a

CN

a

o

a

KO

00

KO

KO

KO

ko

X

X

X

X

KO

TO

a

II

II

łl

II

II

II

II

II

||

II

II

a

+

+

4

+

4

4

4

+

4

X

CN

Ή

X

X

X

w

X

X

X

X

X

KO

X

X

X

a

d-

d-

+

d-

+

d-

X

X

X

a

a

a

a

a

a

a

a

o

ε

a

a

στ

—

KO

CN

X

X

H

H

Ld

H

Ld

H

H

w

H

00

Ld

Ld

Ld

X

Ld

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

CN

X

S

ω

ω

W

w

ω

w

w

w

w

X

ω

ω

ω

στ

?

o

αο

CN

o

00

a

a

a

co

rd

o

00

o

dP

03

00

rd

Ν'

a

X

KO

a

KO

a

KO

a

rd

bi

>

X

Pi

o

a

O

a

a

a

o

o

O

CN

CN

2

CN

a

CN

a

a

a

CN

CN

CN

X

X

co

X

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

u

U

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

o

o

O

o

o

o

o

o

O

o

o

o

4

|<5

<

rf

rf

rf

i*5

rf

rf

rf

rf

rf

rf

X

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

β

r-d

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

r-d

rd

rd

r-d

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

r-d

a

a

a

a

rd

r-d

rd

rd

N

a

a

Ν'

-4

a

a

a

V)

a

9

a

a

a

9

a

a

α

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

a

Ν'

o

KO

KO

r-d

rd

KO

rd

KO

rd

Ν»

TO

rd

Ν’

o

KO

KO

c

fc

KO

&

KO

fc

rd

TO

X

rd

►M

*-l

(U

r*

*·

*“·

*-*

*·

O

rd

CN

a

KO

X

o

rd

CN

a

Ν'

a

β

X

X

X

X

X

X

00

00

CO

oo

00

00

X

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

190 180

153

154

190 180

Ο ο β a Φ 0 8? Β
(KBr):C=0 1668
-4 β υ ζ Η
Eluent	FM4
44 ζ	ω ο
MS
% wyd.	ο ο Γ—1
Η 0) <0
X ζ £	03 Ό Ο
	Ο <
X	ο
β	rd
ζ	ASI
RC0	Ό Ό £
k £

190 180

155

Przykład 4

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

H O

1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-o ktahydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-llo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)lpipetazynaNr 91

Mieszaninę 0,35 g (2,1 mmola) CDT, 1,0 g (1,4 mmola) 4-(1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2HO-oksobenzimidazol-1-ilo)-pipeiydyny, 0,5 ml (2,8 mmola) DIEA i 100 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 1 godzinę chłodząc lodem i następnie przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Mieszając dodano 0,46 g (1,75 mmola) 1-24-amiho-3,5-dibromo-D-fenyloalahylo)-4-(4-pirydylylo)piperazyny i 0,32 ml (1,8 mmola) DIEA oraz ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml octanu etylu i fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone fazy wodne ekstrahowano następnie jednokrotnie octanem etylw^/tetrahydroferah = 1/1 (objętościowo) i połączone fazy organiczne przemyto jednokrotnie nasyconym wodnym roztworem solanki. Po osuszeniu fazę organiczną i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan e-ylu/metanol 9/1 (objętościowo)). Otrzymano 120 mg (12% wydajności teoretycznej) bezbarwnej pianki.

IR (KBr): 1626. 1686 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,62 (FM3)

ESI-MS: (M+H)+ = 731/733/735 (Br₂) (M+H+Na)⁺⁺ = 377/378/379 (Br₂)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

156

190 180

T t °c	188, 0
e u et H	(KBr)-C=O 1641,3; 1695,3	(KBr):C=O 1641,3; 1697,3	(KBr):C=O 1620,1; 1697,3	o II u ? -Ή fc tn o	(KBr):C=0 1622; 1675	(KBr):C=0 1598,9, 1620,1	(KBr):C=0 1637,5	(KBr):C=0 1633,6; 1687,6	(KBr):C=0 1635,5; 1695,3	(KBr):C=0 1597, 1635,5
1 3 4J rH C OJ φ	PM1	PM1	g fc	rH g	rH £ fc	rH	rH £ fc	rH	2 fc	Ή g
fc	0,2	Lf) O	0,5	0,6	0,4	0,6	0,2	CN O	0,2	X o
MS	S Π + « £ § ' OO H g 7? w ii ci	ESI.(M+H)ł =739/41/43 (Bn)	♦ <*ł — N X X + rH £ N —' fc · σ\ _ H m « W X m W ii O	X to + X £ N —· fc. ·· CN H rH /H W X £ w ii c	+ — o X N + £ oo —· s, ” to . H f*l \τϊ w to £ ω u ©	+ m — n X + ł-l £ N ’ >~fc H (*ł r W x m W II ©	♦ X X + fc £ tn — ·· m _ H rH r W X ffl ω ii S	ESI:(M+H)+ =740/2/4 (BrO_	ESI:(M+H)+ =740/2/4 (Br,)	ESI:(M+H)ł =694/6/8 IBn)
	31	23	rH 00	o to	23	45	m rH	tn rH	rH m	to X
rl Cn fl §	trietylo- amina lako zasada	DMF j ako rozpusz- | czalmk	DMF jako rozpuszczalnik	DMF jako rozpuszczalnik			DMF jako rozpuszczalnik		DMF jako rozpuszczalnik 1
α		rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH
z	Cl	I-1 U	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl	Cl i	'Cl _
<	3	AO	o	o	o	o	o	A0	o	O
fc	ASI	N* W	AS4	AS4	3	AS4	ASI	ASI	ASI	N· 05
RCO	Ό «-Ι Z	<n in Z	N54	N57	N47 1	in Ν» Z	X in Z	N53	tn Z	m Z
Nr		to 00	X co	92	93	94	95	96	X cn	X o r-l

190 180

157

JJ Ó o°									O CO CO rd
e υ z Η	O II U .. · (o co ii <*i50 Ss° rd	O II O JJ Sd Ss	(KBr):C=O 1623,7; 1676,1; 1712.7	(KBr):C=O 1617; 1650; 1670; 1712!,7	O II U JJ ii t* S ΰ	O II U .H ·· tn k υ-j tn Z S	o II u .. y d o; 5 o £ S S° rd	O II k Sr	O II U ·· 00 k JJ oo Sss ·—t rd
Elu- ent	rd £ X	rd £ X	rd	rd	rd g	tH g	rd	rd £ X	rd £ X
Z	m o	m o	KO O	rf O	rd O	CM O		ko o	KO o
X S X h S 3 8 ♦» «	+ —* rd £ m + χ £ 03 —- X ·· X _ H CM Λ? tn χ Λ ω ii B	+ —» o £ co + X £ oo ·* X ·· KO _ H CM es cn x £ W u O	+ £ + £ 00 ·· 03 H tn cn W II	+· X + £ X ·· <73 ι-d tn cn ω u
cn £	+ £ rf + X £ cm ^· X • •o H rf es cn X £ ω ii o	+ £ cn + χ £ x X ·· ld _ H 03 o* W KO £ ω u o	+ W r+ 2 in ·*· X · O _ h in R cn χ £ W II O	+ £ oo + x £ ko • *· h m \ęi w x £ ω u ci
03 CM	CM rd	CM rf	rf rf	X tn
ς» ił	X m	o m	o 00	o tn
			triety- loamina jako zasada	tniety- loamina jako zasada
H Cn § 2			DMF jako rozpuszczalnik	DMF jako rozpuszczalnik
rd	rd	rd	rd	rd
β	rd	rd	rd	rd	rd O	rd O	rd O	rd <J	rd O
Z Z £	rd O	rd U	rd O	rd O
o	o	o μ*	O	o
	o <	o <	o	o
rd 3	rd cn <	rf cn	X cn <	X cn
s z	rd cn	rd cn <	rf cn <	rd cn
X rf £	rd KO 2	rd KO 2	tn rd £	tn rd £
RCO	in rf £	03 U3 £	o KO £	o KO 2
00 rd rd	rd CM rd	CM CM rd	tn CM rd	KO CM rd
k £	oo o rd	03 O rd	KO rd rd	X rd rd

158

190 180

o

ύ 0

[x r-

fi

a

00

u

0

to

H

44

rH

00

ro

to

O II u

co

Ό

fx

o II u

03

O

CS rH

O S

SO

o

03 O

o 2

o

ro

o 2

_ lf) O r*

O

o

Ν' 00

o

00 {X

O °

-i ε u

(x Os

O II

O II

O Γ*

o

> rH

ós

II u

rH

ós

II u

fx rH

II 30 O H

II 30 o tfi

ii u

II U

to

II o

to

II 30 o tfi

φ

rH

u

J2

• ’

* *

fi Λ

CS

'u?

Um

Cl

O

fi

lf)

m *

u

fi

Ν'

fi

O

h 00

3S

fi

CS

fi

so

9 o

CS

A

fi

9

Ν'

9

Ν'

0 cs

fi

9

CS

m 5 ω

9

CS

9 CN

9 CN

9

CS

9

CS

9 ID

to

3

tO

ra

tO

3

ra

to

ra to

ra

so

ra so

ra so

ra

Ό

ra

to

ra 30

rM

1—1

'w'

X* -H

χ*

xr »M

X- -H

X·

χ'

X*

X* —<

4J

fi

0)

3

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

i—ł

s

2

s

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

w

a

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

ra

to

00

CO

N*

tn

N*

in

to

cs

>

Γ-

Ν'

fx

tx

N

M

*

x

x

2

o

o

o

O

o

O

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

k·

75 ki

75

2

75

75

75

Γ5

ca

ri U

©

u4

ki

© o

75

©

©

£

ca

©

<O

CS

©

©

ca

ro

©

©

ca

ro

(X

»/3

IT)

N*

N“

1/3

00

</3

1/3

4

O

<5

C:

£

s

00

o3

Si

X.

ϊπ

ro

ro

?3

χί

ϋ>

c:

§ 00

C:

to

Ν’

c-

5

00

!C

ę

5

II

UQ O

σι Ν’

t/3 UO

Ot ro

&

3

un to

$

3

03 ro

ro 00

W)

V3

§

X

IX

(χ

Ct

<4S

fx

lx

(X

to

IX

(X

ίχ

(X

<x

(x

p*

II

II

II

II

II

II

II

II

li

II

li

u

II

II

il

r

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

ffi

ffi

ffi

K

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

·-

s

s

5

2

2

2

s

2

5

2

S

s

s

2

2

W £

H

M

k-3

M

M

,· j

CO ω

IZ) W

w tu

CZł ω

a

a

C/3 CU

00 W

ES

a

co tu

s

a

a

a

i

to

CS

03

r-H

to

03

Ν»

00

fO

O

co

rH

CS

o

rH

IX

00

dP

3

rH

N

CS

Ν'

to

SO

Lf)

N*

lf)

ro

lf)

to

ro

N*

Lf)

ro

N*

id

Ό

<0

(0

A!

a;

A

A

(0

ω

1

1

•fi

•fi

0 -fi

•fi

<0

N

N

0 3

0 fi

A fi

0 fi

N

N

0 44

o a

A! rd

A rd

Id rd

44 rH

fi *fi

fi *fi

<d <ΰ

nJ id

ΤΊ id

id id

o

n

fi

fi

η N

•Γ3 N

N

•Γ3 N

44

44

0 rH

0 rH

U

U

O υ

U

<d

λ; <o

A Id

ra n

ra n

cn n

ra is

ro

Id N

Id N

£ 10

£ w

2 05

2 ω

fi

Γ3 U

r-ł U

Q 3

Q 3

Q 3

Q 3

Oi

PO

ΛΊ

N

N

*χ a

*χ a

'χ a

a

(0

44

44

ra w

ra ω

ra n

ra n

ra n

ra n

5

W

w

2 3

2 3

2 0

2 0

2 0

2 0

U

2

q a

q a

El Ch

Eh fi

Eh fi

Eh fi

U

n

rH

2

OO

N

00

rH

rH

N·

Ν'

N

rH

rH

00

Ν'

N*

Ν'

Ν'

rH

rH

2

o

u

u

O

u

o

u

O

u

o

u

O

u

u

u

u

o

o

o

ro

ro

o

o

O

o

o

o

o

O

o

o

ro

o

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

<

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

N

[X

N

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

Ν’

rH

rH

rH

t-H

rH

rH

rH

N

co

W

V)

cn

W

w

ω

W

cn

W

cn

cn

cn

cn

cn

cn

cn

2

rf

rf

rf

rf

rf

<

<

<

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

rf

o

in

N

in

rH

o

to

to

rH

Lf)

rH

to

03

CX

rH

lf)

to

to

u

rH

03

03

to

to

to

03

to

rH

to

to

to

03

fx

to

to

to

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

fi

CS

Γ0

ro

ro

Ν'

N*

Ν'

Ν'

N

N

N*

N·

lf)

Cn Lf)

lf)

es

2

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

r—1

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

CS

159

Tem. top. °C.

-1 ε υ χ Η

(KBr):C=O 1618; 1661

(KBr):C=0 1618; 1680

(KBr);C=O 1628

(KBr).C=O 1730

| (KBr);C=O 1614

(KBr) C=O 1624

(KBr):C=0 1624; 1680

(KBr):C=0 1615; 1684

(KBr):C=O 1620; 1682

(KBr):C=0 1615; 1684

(KBr):C=O 1618; 1684

(KBr);C=0 1622; 1684

(KBr,:C=0 1641,3

(KBr):C=0 1641,3

(KBr):C=0 1639,4

(KBr);C=0 1641,3

Eluent

FMl i

FM1

rd Z b

FM1

rd

rd

FM1

rd £

rd £

FM1

FMl

FMl

rd Z b

rd

FMl

FMl |

| FMl I

FMl |

FMl

Λ

KD O

KO o

0,5

a o

| 0,6

9'0

0,5

0,7

0, 7

0,6

0,7

Ν' O

KO o o

0,4 1_

0,4

ID O

tn o

tn o

0,5

sw

Ci ba m 00 $ 3 M X U a Ś fc—1 co w

? m oo 'O X Exi + s bb £

ESI:M+H= 745/7/9 (Br2)

-3 © a σί X CN X tS Ś s

z—s U © s § Ϊ5 1 X 11 S + Są

ESI M+H= 758/60/62 (Br2)

ESI M+H= 757/59/61 (BrJ

© a X X 11 E + s Ub s

75 fc4 © § 00 ψ X i: ś §

<7. n © a s v~l X ίΧ! +

75 ba e i X X tS + s bb a

75 ba © KO X X £ + s i

© ! Oa oo ΐ s b-J s

© 00 δ N- X 00 tS + W ω

z^\ rt U © KO 1 o στ II a + S bb W ω

| ESI M+H= 727/29/31 (Br2) |

óp !s

00 00

CN X

69

39

στ N

89

59

35 j

88

40

co a

KO a

N* CN

55

19,2

tn tn a

rd a

KO KO CN

36,2 1_

d Ol (0 g

THF/DMF 3ako | rozpuszczalnik

THF/DMF jako rozpuszczalnik

THF/DMF jako rozpuszczalnik

THF/DMF jako rozpuszczalnik

THF/DMF jako rozpuszczalnik

THF/DMF jako rozpuszczalnik

(0 Ό (0 W 10 N O Ai 10 X AJ

(0 Ό (0 W (0 N 0 Ai 10 X AJ ω z

3 (0 ω (0 Ν 0 Ai <0 χ <*> 4J ω z

|NEt3 jako zasada |

10 Ό 10 cn 10 N 0 Ai <0 X ΓΊ AJ ω z

|NEt3 jako zasada ]

10 Ό 10 cn 10 N 0 Ai 10 X bł AJ ω z

π

C8

C8

C8

C4

O CN U

C8

00 o

Cli

C8

Cl

C20

Cli

Cl

Cl

Cl

rd O

rd U

rd u

Cl

rf

O <

O <

O

O

o

O <

A0

AO j

O

o

O

A0

a

3

a

a

a <

a

a

M K

AS4

AS4

ASI 1

ASI

N s

AS4

ASI

AS4

Ν' w

AS4

N< a

ASI

ASI

ASI i..

ASI

rd a

rd a rf

rd a

ASI i

RCO

KO KD Z

στ KO Z

στ KO Z

N70

KO KO Z

στ στ Z

N71

rd X Z

N71 ..

N71

N71

N71

LT) Z

O rd Z

NI 2

CN CN z

a CN Z

Ν' ΓΝ Z

N46 1

Ld z

KO CN CN

227

1228

1229

o a CN

rd a CN

239

240

241

242

a Ν' CN

244

160

190 180

Tem. top. °C.

pL65-9

155-9

151-4

132-5

165-70

IR [cm'1)

(KBr) C=0 1641,3; 1695,3

(KBr):C=0 1624,0; 1699,2

(KBr):C=0 1641,3; 1708,8

(KBr):C=0 1641,3; 1697,3; 1749,3

(KBr):C=0 1635,5; 1701,1

(KBr):C=0 1625,9; 1685,7

(KBr):C=0 1685,7; 1635,5

(KBr):C=0 1626; 1695

(KBr):C=0 1624; 1695

(KBr):C=0 1616; 1697

(KBr):C=0 1616; 1695; 1732

CN m to 9 CJ

(KBr) C=O 1626 |

(KBr):C=O 1620; 1701

Eluent

<N £ fc

CN £ fc

g

PM1

FM1

rH £ fc

FM1

FM1

FM1

rH

FM1

FM1 |

rH g

FM1

fc

0,6

0,7

co 0

X 0

to 0

0,6

0,5

0,5

0,5

X O

9'0

to 0

rH O

0,5

MS

ώ o cn 00 s CN X iS + s

'ś? β © ΜΙ rH 3 5 X x ΐ ς; S g »-4 Z a s

«2 cn Ot X dc + 3 a©

0 X 8 t; X Ot X £ h a©

0 X un II £ + S a

ESI.M+H= 731/3/5

£> © X X Ot £ + i

ESI M+H= 743/5/7 (Brj

3 © «5 cn N- X ΐ Σ §

i1 © s Ν’ X + §

li? cn ζ? X CN X i + s i

ri CQ I cn X II K + §

li? m cn 2 un Ot s + Σ §

T) U © a r- a Σ §

τ! dP £

X to m

36,3

93,6 : i

30 j

14,6

X rH rH

74

Ν’ cn

40

Ν’ un

un rH

N* cn

CN rH

CN to

•H 0) fl a

Cl

N· U

Cl

Cl

Cl

Cl

tn U

C3

Cl

C19

Cl

X CJ

N· U

C37

o

O

0

A0

0

0

3

A0

A0

0

A0

O

O

0Y

i fc

rH L0

ASI !

AS4

Ν’ 3

AS 9

N* W

ASI

ASI

ASI

AS4

AS4 i

Ν’ W

rH W rt

Ν’ W

o u fc

Nl 5

tn «—I Z

tn tn Z

N56

N15

N* to Z

to rH Z

N15

N15

tn rH Z

N79

X X Z

m X Z

N15

Nr

83

Ν’ co

88

Ot X

136

rH cn

155

156

157

158

ot tn rH

0 to rH

170

190 180

161

U o ε a Φ 0 H U

193-7

1163-9 |

163-7

127-32

[184-8 [

ε u z H

O II U m TJ rJ ffl cn Z 3

CM CM O I

CM KO 9 u 'u' s

O II u ” tn ii 8 3

O II u · oo k p. Ss

(K3r):C=O 1637,5; 1774,4,9 1701

O II U “ m ii s s

O II U ’ m ii cn z 5

O II U .s JJ i! o? r* 5^2 Z \© X

O II υ JJ ϋ s Z

O S 11 r~ O W £) <N Ss

tn O £ k rf Ss

O II U tn k p? Ss

O II U ·· cn k ko Ss

O II o CM k p. Z KO

o s ii r-. O r4 k ko SS

rf CM KO O II u u §

Eluent

<—i £ X

rd £ X

rd £ X

rd £ X

r·1 £ X

rd £ X

rd £

rd £ X

rd £ X

rd £ X

rd £

rd £ X

rd

rd £ X

rd £ X

rd £

rd £ X

Z

CM O

cn o

tn o

KO o

m o

m o

X o

CM O

KO o

KO o

KO o

tn o

X O O

KO o

m o

CM O

CM O

MS

© CM cn δ cn Ss CM X II £ 4- £ §

u* ffl jn cn cn X £ + s a

55 Vh © o § s CM X tc 4- s §

55 © cn O\ Ci X CM X £ 4- s U-4 a

75 K- CQ cn σκ CJ X CM X II B + £

75 (M CQ ?! s un o II B 4* s UH a

75 Ui © »n cn X II 1 UH a

z—s b- © CM § c 00 CM X ic + s §

75 u © rf 03 cn X cn Ch EE + s UH a

75 © 00 ts 3 t- •e §

T? © o rn oo § CM X II B + £ i

3 © o cn 00 § CM X ś §

£ 0Q s^<· 1 tn X EE + s

75 b. © cn X i ś UH a

s cn OŚ CM X CM X EE + £ w

£> © ?! c: m s §

P4 b* © Ok ę KD <5 KO II B + £ 55 w

t!

o KO

X CM

KO KO

KO X

X KO

m KO

o tn

X rf

o KO

CM tn

CM cn

tn rd

cn rf

co rf

X CM

X rd

o CM

Uwagi

1

rd u

CO O

rf U

rd O

rf U

rd U

co O

rd O

rf U

CM CM O

rd CM U

rf U

rd U

CO U

rd CM O

•«f U

rf U

<

o <

o

o <

o

O

m

o

o

m

o

O <

O

o

o

O

o

O

z

rd W <

rd 52

rf W <

rf 52

rd W

rd W

rf 52

rd 52

o rd W

rf W

rf M Mj

rd W

rd a

rf W

rd a

rd W

rd W

RCO

03 £

Ch X £

X X £

X X £

X X £

CO ε

m o rd £

X ε

tn rd £

tn rd £

tn rd £

00 X £

m ε

<73 ε

tn rd £

KO ε

tn X £

k £

rd X rd

CM X rd

m 00 rd

KO co rd

X 00 rd

00 00 rd

03 00 rd

CM 03 rd

X rf CM

03 rf CM

rd KO rd

CM KO rd

cn KO rd

rf KO rd

tn ko rd

KO KO rd

X KO rd

162

190 180

Tem. top. °C.

156-61

283-4

266-9

ε u X H

(KBr):C=O 1631,7

(KBr):C=O 1627,8; 1697,3

(KBr):C=O 1627,8; 1656,8; 1695,3

(KBr):C=0 1706,9

(KBr):C=0 1641,3

(KBr):C=0 1635,5

(KBr);C=0 1637,5

(KBr):C=0 1631,7; 1689,5

(KBr):C=0 1635,5; 1695,3

(KBr):C=0 1645,2; 1701

(KBr);C=0 1643,3; 1701

(KBr):C=0 1645; 1701

rd Χί SO i u i

Ol σι u .. ’* m 0'

(KBr):C=O 1643; 1697

Eluent

FMl

FMl

rd £

FMl

FM1

rd £

rd £

rd £

FMl

rd x ω

rd X ω

rd X h

FMl1

FMl

rd X ω

0,2

0,3

0,68 _i

9'0

CN O

0,2

0,1

0,3

0,4

0,6

m o

0,53

X

U X '-w' m 00 00 σι P 00 II X 02 W

-7) U* 8 O 00 s CN P ΐ + ? ►—1 s

ESI.M+H= 709/11/13 (Br2)

ESI M+H= 710/2/4 (By)

£> 8 C: <! m cn p II X S i

3 8 § cn σι 00 tc ś §

-75 Ui X £ cn Ch 00 i + s s

ESI M+H= 907/9/11 (Br2)

ESI M+H= 985/7/9 (By)

8 CN χί i cn w Ś §

ESI:M+H= 937/39/41 (By)

u* 8 CN § § n i §

\a 8 ί 00 δ >c cc Ś ś

-7) U X 00 00 Ch II X + s s

X sO 00 P £ + 02 X

Ό

σι m

P rd

99

CN χί

36

47

53

xi Χί

χί χί

χί SO

rd σι

xi so

P en

90

17

Uwagi

χί U

C37

χί U

Cl

CO U

M* O

χί O

Χί O

C18

rd 0

C4

Cl

rd O

C18

Cl

£

U

O

AO

AO

o

3

A3

A3

A3

a

cn

a

cn

a

tn <

ASI

rd 02

O rd W

AS10

|AS1

ASI

ASI

ASI

ASI

σ rd a

o rd a

AS10

rd 02 <

AS 4 1

AS4

N73 ,

LT) rd Z

Ufł rd Z

tn rd Z

P £

N76

N7 5

Χί Ρ Z

NI 5

tn rd Z

NI 5

N15

P £

NI 5

NI 5

RCO

Ul Z

CO so rd

Ol S0 i—1

173

174

175

176

P P rd

o co rd

O Ol rd

rd σι rd

xi tn r*l

P in CN

» 1-.1..1. I - 1 1_I I . t

163

ó s ά ÓJ o H -U

'g U tt H

O u o _____ co di fC tn 3gg

to CA Ό Ϊ u t· 8

(KBr),C=0 1635,5; 1699

O 11 u H H 3gS rH rd

O 11 u ., *’ tn 5 fc £ 3 ss rd

(KBr):C=0 j 1647; 1689,5 |

O tn u C gs

O II O • co dl fC > h° —i rd

V η dł f\1 3g

O S 11 Γ- o 3 £ 3 S

O II a • to fc 3 gS

o 3 H o r-ł m ° 3 g

rd N1 tO O II U ba 3

i (KBr):C=0 1627,8; j1714,6

(KBr):C=0 1637,5; 1701

Eluent

rd £

rd a fc

rd X fc

rd X fc

rd X fc

rd

£

rd

rd X fc

rd X fc

rd X fc

rd £

rd X fc

rd £

tt

Ν’ tn o

Ν' tn o

LO m o

00 n o

rd N* O

m Ν’ O

Ν’ tn o

m Ν’ o

Ν’ O

tn tn o

tn o

to LO O

<A tn O

to o

CM tn o

fc x

73 k> © £ C: »n »n γ- η X i S

u1 © LO Γ i §

8 00 o3 σ\ C cł ?2 k-> S©

8 § CA r- II ffi 3s Se

73 & 5 2) Γ- ΟΟ (- ΐ i M s

8 OO oo CA Γ h Se

e ę jn rn o oo + s §

tn LO tn II X S

-73 ba e ę !Q fc fc t tri + s

3 e 1 c- CA ixi §

3 © tn s o oo ś §

-73 e Γ i; §

e 1 fc ΐί + 2 cc ω

00 CA LO ś s

(? e «2 fc o 00 + 2 S

CA to

o Γ

CA fc

LO CM

o CN

Ν’ CM

tn <N

N< to

CN LO

to Ν'

Γ CM

LO CO

to tn

LO C

CO LO

rd 0) rt g

fe

rd U

co u

m CM CJ

rd <J

CO U

rd O

τ—1 O

00

Ν’ CM U

00 o

CO U

co O

H O

CO L>

CO O

fi

σ rf

o rf

o rf

O rd rf

tn rf

to rf

O rf

O rf

O rf

fc rf

to rf

o rf

o rf

o rf

o rd rf

tt

Ν’ 2

N* fc rf

Ν» fc rf

Ν’ Ϊ2

Ν' 2

Ν' fc rf

N* W rf

tn rd fc rf

Ν’ fc rf

N fc rf

N* fc rf

Ν' W rf

Ν’ fc rf

rd fc rf

Ν’ fc rf

o £

o o rd X

O o rd X

tn rd X

fc rd X

tn r-ł X

m rd X

O 00 X

tn r-ł X

tn rd X

rd OO X

tn τ—ł X

CM 00 X

CM 00 X

tn rd X

fc r-ł X

Nr

oo tn CM

CA tn CN

o to CM

r-ł LO CM

tn to CN

LO to CM

CM LO CM

fc LO CM

N· LO CM

t LO CN

00 LO CM

CA LO CM

O t CM

CN r- CM

fc Γ CM

164

190 180

Tem. top. °C.

ε V fc H

<j in 7? N· CQ to © £

(KBr) C=0 1618; 1664,5

O II U *· to § 2

(KBr):C=0 1616; 1691,5

o~ 11 & Q Ό 7. s§

O II Qt o S ·· X m « fc Ό

O II u §S

(KBr):C=0 1624;1660,6, 1734

O ” un U un .. so 5 ©· fc Ό

O II F- u o ·· X a 2 2 tO

O un u 2 u £ £ N 8§

O x U -J O oo .. \& Έ mT

O CH ii to o 2 M N s§

O Ił U £ o 9 un fc o

O II u Sl

O II CH U x ·· Ό fl 2 fc to

O i un U o • X §s

U G Φ G rH ω

T—1 £ fc

rH £ fc

rH

rH

rH £ fc

rH £ fc

rH

rH £

H £

rH £

rH £ fc

rH £

rH £ fc

rH £ fc

rH £ fc

rH £ fc

rH £ fc

fc

to tn o

σ» m o

X Ν' O

Ν' un o

un o

Ν' O

N O

un o

cn o

tn o

tn o

n o

to o

N* O

X o

to o

N* O

w £

ri u s CH 00 m X II x + 2 a

ώ c; un en N X II X + 2 a

-a u « c: un N X II X + 2 a

ri © X 1 X II X + s a

'Π Ui £ o 1 tO CA 4 ś ω

u? © to § <n X a

£ X Ot un II X + 2 a

3 © i + a

rj U £ un cn X X II X a

3 © X 1 X II X + 2 X UJ

cn § Ot X X II X ik a©

3 © un cn X X II X + 2 §

I? © CH X $ X οδ X X iS + 2 8

/-£5 © to s: X un un II X + 2 a

CH X § $3 X X II X a ©

CH s δ to X i a©

cn s Ot X X ^-n a©

τι dP £

to X

Lf) un

o cn

cn to

X X

un X

rH CH

<h rH

th CH

rH X

X X

tn rH

rH un

o N·

un un

rH to

ot CH

H σ» s

fc z

rH U

co

rH U

X U

N· U

to CH U

X U

X rH U

X rH α

X O

rH O

X rH O

cn U

cn U

cn rH U

Ch rH U

Ν' O

rt

o <

o

o <

o

m <

o

O

o

o <

O

o

o

o

o <

o <

O <

O <

fc

Ν' W <

Ν’ W <

Ν' 3

N 3

N1 3

N 3

CH rH 3

rH 3

rH W rt

Ν' 3

N* 3

rH 3

Ν' W

r—i W <

Ν' 3

N· W <

rH W rt

RCO

CH O rH Z

CH O rH Z

cn X Z

N X Z

N* X Z

un rH Z

un rH Z

to to Z

to to Z

cn Ch Z

cn Ch Z

m to Z

to to Z

to to Z

to to Z

un to Z

m σ» Z

Nr

N· X ΓΗ

un X CH

to X CH

X X CH

X X CH

cn X CH

rH X CH

CH X CH

Ν' X CH

Ν' rH cn

un rH m

to rH cn

X rH cn

X rH cn

cn rH cn

o CH cn

rH CH m

190 180

165

ο ο Β a φ 0 Η 4J
b β υ Ε Η		o II o Τ' r> » T? « s
Eluent	rd
<u Ε	cn O
MS		b- © £ tn a a στ ś §
3 <* £	X Ν'	o 00
Η Cn (0 &
	tn O	rd CJ
<	a <	a <
Μ	rd W rf	rd V3 rf
RCO	tn rd Z	στ rd Z
Nr

166

190 180

Przykład 5

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

-|\-|Ν-(4-1ίην1υ-1 -piperapynyro)knrbanylo]-3,5-dibromo-D-noοDctor-L-1lzyil-4-(4-pirydynylo)piperazyna (Nr 17)

Do roztworu 800 mg (0,86 mmola) 1-(N²i[Ni(4-fenylo-1ipiperazynylo)karbonylo]i3,5idibromOiDityrozylo] -N -[(1,1 idimetyloetoksy)karbonylo]-L-lizylo] i4-(4ipirydynylo)piperazyry w metanolu dodano 2 ml metanolu nasyconego chlorowodorem i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano z octanem etylu az do całkowitego wytrącenia chlorowodorku i wytworzony osad odsączono. Osad przemyto wodą i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol/ stężony wodny roztwór amoniaku = 5/5/0,5 (objętościowo)). Otrzymano 0,38 g (55% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1639 cm-¹ (C=O)

R- = 0,55 (FM2)

ESI-MS: (M+H)+ = 199/801/803 (Brj) (M+2H)+ = 400/401/402 (Br2)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n=l):

Nr	RCO	R2	A	NR3r4	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm'1]
11	N8	AS1	Al	C1	70	ESI.M+H = 758/60/62 (Br2)	0,43	FM2	(KBr) .0=0 1656,8,
12	N9	AS1	Al	C1	60	ESI.M+H = (Br2) 788/90/92	0,46	FM2	(KBr) -C=O 1643,3
8	N5	AS1	Al	C1	53,7	ESI:M+H = 790/2/4 (Br2)	0,2	metanol /lód kwas octowy/ woda = 9/1/1 (v/v/v)	(KBr) :C=O 1641,3
15	N11	AS1	Al	C1	56	ESI:M+H = (Br2) 773/5/7	0,4	FM2
5	N2	AS1	Al	C11	66,4	ESI M+H = (Br2) 802/10/12	0,39	FM2	(KBr) C=O 1656,8
7	N2	AS1	Al	C2	46,2	ESI.M+H = (Rr.) 704/6/R	0,13	FM2	(KBr) ,C=O 1637,5
13	N2	AS2	Al	Cl	84,7	ESI-M.+H = 666	0,46	FM2	(KBr) C=O 1641,3

190 180

167

Przykład 6

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

R2

A.

NR3R4 bis-trifluorooctan 1 -[4-kmino-3,5-dibromo·N2-[N-(4-(2-chloro-fenylo)-1-piperkzynylo] karbonylo] -D-fenyloalknylo] -L-lizylo] -4-(4-pirodonylo)-nlperazyny (Nr 61)

Do mieszaniny 0,42 g (0,45 mmola) --[4-kmino-3,5-dibIΌmo-N2-[N-[4-(2-chlorofenylo)-1 -niperkzynylo]kkrbonylo] -D-fenyloklanylo] -N6-[( 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo] -L-lizylo] -4-(4-pirodonylo)-niperazyny w 30 ml chlorku metylenu dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość roztarto z eterem i otrzymane beżowe bezpostaciowe ciało stałe (0,43 g; 37% wydajności teoretycznej) odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem.

IR (KBr): 1643, 1678 cm’¹ (OO)

Rf = 0,6 (FM1)

ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838 (Br₂,Cl)

Następujące związki wytworzono analogicznie:

168

190 180

Nr

RCO

Z

R2

A

NR3 R4

n

Uwagi

% wyd

MS

Rf

Eluent

IR [cm'1]

21

N6

N-H

AS1

Al

C4

1

65

ESI: (M+H+= 828/30/32 (Brj)

0,3

FM1

(KBr) C=O 1635,5

22

N16

N-H

AS1

Al

C1

1

98

ESI: (M+H)+= 874/6/8 (Br2)

0,2

FM1

(KBr) C=O 1643,3, 1676

141

N61

N-H

AS1

Al

C1

1

46

ESI: (M+H)+= 855/7/9 (Br2)

0,1

FM1

(KBr) ,C=O 1634;1705

142

N60

N-H

AS1

Al

Cl

1

50

ESI: (M+H)+= 882/4/6 (Br2)

0,1

FM1

(KBr) C=O 1643,1711

154

N66

N-H

AS1

Al

C1

1

60

ESI: (M+H)+= 868/70/72 (Br;)

0,1

FM1

(KBr) C=O 1645, 1653

197

N15

N-H

AS1

Al

C8

1

21

ESI: (M+H)+= 859/61/63 (Br2)

0,18

FM7

(KBr) ,C=O 1678; 1201,6 CF3 1180,4, 11341

198

N51

N-H

AS1

Al

C8

1

27

ESI: (M+H)+= 829/31/33 (Br2)

0,22

FM7

(KBr) C=O 1676, CN 2221,9, CF3 1203,5, 11 80,4; 11 32

218

N15

N-H

AS1

Al

Cl

1

25,7

ESI: (M+H)+= 776/8 (Br2)

0,45

FM1

(KBr) C=O 1695,3; 1635,5

287

N15

N-H

AS1

Al

Cl

1

36,5

ESI: (M+H)+= 840/2/4 (Br2)

0,5

FM2

(KBr) :C=O 1695,3, 1637,5

19

N15

N-H

AS1

Al

C1

1

44

ESI: (M+H)+= 854/6/8 (Br2)

0,43

FM2

(KBr) C=O 1695,3; 1637,5

14

N10

N-H

AS1

Al

C1

1

25,5

ESI: (M+H)+= 774/6/8 (Br2)

0,33

FM2

(KBr) C=O 1683,8

16

N12

N-H

AS1

Al

Cl

1

64,4

ESI: (M+H)+= 802/4/6 (Br2)

0,55

FM2

(KBr) C=O 1639,4

29

N22

N-H

AS1

Al

C1

1

91,2

ESI: (M+H)+= 867/69/71 (Br2)

0,5

FM2

(KBr) -NH3427,3, C=O 1643,3; 1678,0

30

N23

N-H

AS1

Al

Cl

1

83,3

ESI: (M+H)+= 833/5/7/9 (Br2)

0,5

FM2

(KBr) ,C=O 1643,3, 1676,0

31

N24

N-H

AS1

Al

C1

1

100

ESI: (M+H)+= 843/5/7 (Br2)

0,51

FM2

(KBr) C=O 1645,2, 1676,0

63

N46

N-H

AS1

Al

C1

1

100

ESI: (M+H)+= 764/6/8 (Br2)

0,58

FM2

(KBr) C=O 1643,3, 1676,0

68

N15

N-H

AS1

Al

C6

1

80

ESI: (M+H)+= 833/5/7 (Br2)

0,18

FM1

(KBr) C=O 1683,8

190 180

169

Nr

RCO

Z

R2

A

NR3 R4

n

Uwagi

% wyd.

MS

Rf

Elu- ent

IR [cm 1

69

N15

N-H

AS1

Al

C5

1

74

ESI- (M+H)+= 854/6/8 (Bi-2)

0,18

FM1

(KBr) ,C=O 1683,8, 1639,4

70

N45

N-H

AS1

Al

C6

1

89

ESI. (M+H)+= 897/9/901 (Β12)

0,2

FM1

(KBr) .C=O 1695,3, 1676,0

71

N16

N-H

AS1

Al

C5

1

82

ESI. (M+H)+= 874/6/8 (Β12)

0,22

FM1

(KBr) C=O 1678,0, 1639,4

72

N15

N-H

AS5

Al

C1

1

97

ESI (M+H)+= 838/40/42 (Bi-2>

0,16 /0,2

FM1

(KBr) C=O 1685,7, 1643,3

77

N45

N-H

AS5

Al

C1

1

66

ESI: (M+H)+= 852/4/6 (BR

0,33 /0,4

FM1

(KBr) C=O 1683,8, 1645,2 NH3 3427,3

24

N18

N-H

AS1

Al

C1

1

94

ESI (M+H)+= 775/7/9 (BR

0,11

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1643,3

25

N19

N-H

AS1

Al

C1

1

92

ESI (M+H)+= 833/5/7 (BR

0,13

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1643,3

26

N20

N-H

AS1

Al

C1

1

98

EI M+= 762/4/6 (BR

0,11

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1643,3

27

N21

N-H

AS1

Al

C1

1

98

ESI (M+H)+= 814/6/8 (BR

0,11

FM1

(KBr) C=O 1676,0; 1645,2

41

N34

N-H

AS1

Al

C1

1

97

ESI (M+H)+= 835/38/40/42 (BR

0,08

FM1

(KBr) C=O 1676,0; 1643,3

42

N35

N-H

AS1

Al

C1

1

83

ESI (M+H)+= 803/5/7 (BR

0,09

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1643,3

43

N36

N-H

AS1

Al

C1

1

87

ESI (M+H)+= 815/7/9 (Br2)

0,04

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1645,2

53

N42

N-H

AS1

Al

C1

1

89

ESI- (M+H)+= 805/7/9 (BR

0,11

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1634,3

54

N43

N-H

AS1

Al

C1

1

84

ESI (M+H)+= S35/7/O/'4^1 (Br)3

0,11

FM1

(KBr) :C=O 1678,0, 1643,3

55

N44

N-H

AS1

Al

C1

1

95

ESI. (M+H)+= 796/8/800 (BR

0,07

FM1

(KBr) C=O 1676,0, 1643,3

170

190 180

Nr

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Uwagi

% wyd.

MS

Rf

Eluent

IR [cm'1]

67

N48

N-H

AS1

Al

C1

1

88

ESI: (M+H)+= 797/99/801 (Bu)

0,06

FM1

(KBr) :C=O 1682,9, 1643,3

184

N77

N-H

AS1

Al

C4

1

88

ESI. (M+H)+= 855/7/9 (B1-2)

0,11

FM1

(KBr) ,C=O 1637,5, 1676

248

N78

N-H

AS1

Al

C1

1

97

ESI (M+H)+= 855/7/9 (Bu)

0,14

FM1

(KBr) C=O 1643,3, 1676,772,5

181

N75

N-H

AS1

Al

C4

1

95

ESI' (M+H)+= 793/5/7 (Bu)

0,04

FM1

(KBr) C=O 1637,5, 1676

182

N76

N-H

AS1

Al

C4

1

93

ESI: (M+H)+= 793/5/7 (Bu)

0,04

FM1

(KBr) C=O 1637,5, 1678

183

N74

N-H

AS1

Al

C4

1

91

ESI (M+H)+= 807/9/11 (Bu)

0,08

FM1

(KBr) C=O 1635,5ę 1678

250

N15

N-H

AS1

A1

C18

1

98

ESI (M+H)+= 885/7/9 (Bu)

0,14

FM1

(KBr) C=O 1633,6; 1680

251

N15

N-H

AS1 0

Al

C4

1

84

ESI. (M+H)+= 837/39/41 (Bu)

0,27

FM1

(KBr) C=O 1635,5, 1693,4

252

N15

N-H

AS10

Al

C4

1

87

ESI: (M+H)+= 837/39/41 (Bu)

0,31

FM1

(KBr) C=O 1637,5, 1685,7

253

N15

N-H

AS 10

Al

C1

1

82

ESI- (M+H)+= 838/40/42 (Bu)

0,18

FM1

(KBr) C=O 1690

255

N77

N-H

AS1

Al

C1

1

94

ESI- (M+H)+= 856/8/60 (Bu)

0,08

FM1

(KBr) C=O 1645, 1676

256

N1 5

N-H

AS4

Al

C18

1

74

ESI (M+H)+= 884/6/8 (Bu)

0,28

FM1

(KBr) C=O 1633,6; 1683,8

271

N81

N-H

AS4

Al

C8

1

76

ESI (M+H)+= 874/6/8 (Bu)

0,2

FM1

(KBr) ,C=O 1674

280

N84

N-H

AS4

Al

C4

1

66

ESI. (M+H)+= 866/8/70 (Bu)

0,26

FM1

(KBr) C=O 1635,5; 1685,7

190 180

171

Nr

RCO

Z

R2

A

NR3 R4

n

Uwagi

% wyd

MS

Rf

ELuent

IR [cm-1]

N15

N-H

AS1

Al

C1

0

98

ESI- (M+H)+= 840/2/4 (By)

0,2

ButOH/ AcOH/ H2O =4/1/1 (v/v/v)

(KBr) .C=O 1643;1680

179

N73

N-H

AS1

Al

C4

1

86

ESI (M+H)+= 779/81/83 (By)

0,03

FM1

(KBr) :C=O 1642,8, 1676

N66

N-H

AS4

A0

C

1

75

ES! (M+H)+= 744/6/8 (By)

0,3

FM1

(KBr) C=O 1620/1666

516

N66

N-H

AS1

Al

C1

1

Izomery Nr(154)

82

0,1

FM1

517

N66

N-H

AS1

Al

C1

1

Izomery Nr(154)

80

0,1

FM1

518

N66

N-H

AS1

Al

Cl

1

Izomery Nr(154)

89

0,1

FM1

521

N66

N-H

AS4

A0

C17

1

THF/ DMF

75

ESI (M+H) = 744/6/8 (By)

0,15

FM1

(KBr) .C=O 1666/1620

522

N66

N-H

AS1

A0

C17

1

THF/ DMF

100

ESI. (M+H)+= 745/7/9 (By)

0,15

FM1

(KBr) C=O 1624/1655

643

N66

CH2

AS21

A0

C17

1

53

ESI (M+H)+=

0,35

FM1

(KBr) C=O 1635/1668

N66

ch2

AS2

A0

C17

1

100

EI.M+= 621

0,35

FM1

(KBr) C=O 1670

Przykład 7

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

- [N2- [N - [ [ [(2-metoksofenolo)metylo] amino] karbonylo] -3,5 -dibromo-D,L-tyrozylo] -1-llzolo]-4-(4-nlrydonylo)-plperazonk

Mieszaninę 910 mg (1.0 minula) --[N2-[N-[[[2-(2-metoksy-fenylo)metylo]amino]kkrbonolo]-0,5-dibromo-D,L-tyrozolo]-N6-[(fenylometoksy)ka·bonylo]-L-lizylo]·4-(4-pirydynylo)-pinerkzyny, 50 ml lodowatego kwasu octowego, 25 ml 33% roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i 2 ml anizolu mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną zmieszano z eterem dietylowym i uzyskany kleisty osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol/stęzony

172

190 180 wodny roztwór amoniaku = 8/2/0,2 (objętościowo)). Otrzymano 0,37 g (48% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1630 cm* (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 774/776/778 (Br2) (M+2H)+ = 387,7/388,7/389,7 (Br2)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n = 1):

Nr	RCO	R2	A	NR3R4	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm'1]
1	N1	AS1	Al	C1	46,9	ESI M+H = 788/90/92 (Br2)	0,36	FM1	(KBr) C=O 1627,8,
2	N2	AS1	Al	C1	100	ESI M+H = 788/90/92 (Br2)	0,48	FM2	(KBr) C=O 1641,3, NH.NF+ 3419,6
5	N4	AS1	Al	C1	2,8	ESI M+H = 818/20/22(Br2)	0,52	FM2

Przykład 8

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

- [N2-1 N-[4-(4--uo^Ofcnylo)-1 -oksobutylo] -3,5 idibromo-D-tyrozylo] -N6- [(1,1 -dimetylaetaksy)karbonylo] -L-lizylo] -4-(4-pirydynylo)ipiperazyna

Do roztworu 0,18 g (0,001 mola) kwasu 4-(4--luorofenyln)ibutanowego w mieszaninie z 4 ml dimetyloformamidu i 10 ml tetrahydrofuranu, mieszając dodano mieszaninę 0,71 g (0,001 mola) 1-[N²-(3,5-dibromOiD-tyrnzylo)iN⁶-((fenylometoksy)karbonylo]-1ilizylo]-4i(4ipirydynyla)ipiperazyny, 0,32 g (0,00l mola) TBTU i 0,13 g (0,00l mola) DIEA i mieszano w atmosferze azotu przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie. Fazę organiczną przemyta 20% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i potem ekstrahowano l0% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ci śni cm cm.

Po mieszaniu pozostałości z eterem otrzymano 0,68 g (77% wydajności teoretycznej) żądanego produktu w formie bezpostaciowej.

IR (KBr): 1641, 1676 cm’i (C=O)

Rf = 0,65 (FM2)

ESI-MS: (M+H)+ = 875/877/879 (Br2) (M+H+Na)++ = 449/450/451 (Br2)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n =1):

190 180

173

Nr	RCO	R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cra'1]
123	N62	AS1	A0	Cl	DMF/THF jako rozpuszczalnik	20	ESI M+H = 725/7/9 (BR	0,3	FM1	(KBr) C=O 1641,3; 1691,5
124	N63	AS1	A0	Cl	DMF/THF jako rozpuszczalnik	53	ESTM+H = 725/7/9 (BR	0,2	FM2	(KBr) -C=O 1641,3, 1691,5
322	N63	AS1	A0	C8	DMF/THF jako rozpuszczalnik	19	ESI.M+H = 729/31/33 (BR	0,3	FM1	(KBr) :C=O 1629,8, 1695,3
	N11	AS1	A3	C1		46	ESI-M+H = 873/5/7 (BR			(KBr) C=O 1625,9; 1645,2
	N18	AS1	A3	C1	DMF/THF jako rozpuszczalnik	77	ESI.M+H = 875/7/9 (BR	0,78	FM7	(KBr) C=O 1641,3
	N20	AS1	A3	C1	DMF/THF jako rozpuszczalnik	88	ESI.M+H = 863/5/7 (Br2)	0,67	FM7	(KBr) C=O 1643,3
	N21	AS1	A3	C1	DMF/THF jako rozpuszczalnik	78	ESI-M+H = 917/6/8 (BR	0,47	FM7	(KBr) C=O 1643,3
	N46	AS1	A3	ci	DMF/THF jako rozpuszczalnik	80	ESI:M+H = 905/7/9 (BR	0,65	FM7	(KBr) C=O 1643,3
	N43	AS1	A3	C1	DMF/THFjako rozpuszczalnik	75		0,75	FM7	(KBr) C=O 1645,2
	N44	AS1	A3	C1	DMF/THF jako rozpuszczalnik	79	ESI M+H = 896/98/900 (BR	0,65	FM7	(KBr) ,C=O 1629,8

Przykład 9

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

bis-trifluorooc-a^ 1 - [N2-[N- [ [[(3-metoksyfenylo)e-ylo] amino]karbonylo] -3,5 -dichloro-D-tyrozyloj-L-lizyloJR^-pirydynyloO-piperazyny (Nr 20)

Do zawiesiny 0,33 g (2 mmola) CDT i 1 ml -rie-yioaminy w około 30 ml -etrahydroferahu, ochłodzonej do temperatury -10°C, dodano kroplami, mieszając, roztwór 1,0 g (1,6 mmola) 1-[N⁴(-3,5-dichRro-D--yroz.ylo] -N⁶ -[(1,1 -dimetyloe-oksy)karbonylo] -1-lizylo] -4-(4-pirydynylo)piperazyny w 50 ml tetrahydrofuranu w ciągu 60 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez

174

190 180 godzinę w temperaturze 0°C, następnie mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, zmieszano z roztworem tetrahydrofUranu 0,24 g (1,6 mmola) (3-metoksyfenylo)-etanoaminy, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-żel krzemionkowy 60, MachereyNagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: FM1). Otrzymany związek pośredni mieszano w mieszaninie z 5 ml kwasu trifluorooctowego i 80 ml dichlorometanu przez noc, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem. Otrzymano 709 mg (43% wydajności teoretycznej) żądanego związku jako bezpostaciowe ciało stałe.

IR (KBr): 1643, 1676 cm⁴ (C=O)

Rf = 0,41 (FM2)

ESI-MS: (M+H)+ = 700/702/704 (Br2) (M+2H)++ - 350,7/351.7/352,7 (Br₂)

Następujące związki wytworzono analogicznie (w każdym przypadku n=1)·

Nr	RCO	R2	A	NR3R4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm’1]
23	N17	AS1	Al	C1	NEt3jako zasada	55	ESI M+H = 798/800/802 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) :C=O 1643,3, 167
47	N39	AS1	Al	C1	NEt3 jako zasada	69,4	ESI M+H = 676/78/80 (Br2)	0,1	FM1	(KBr) COO 1645,2; 167
50	N64	AS1	Al	C1	NEt3jako zasada	76	ESI:M+H = 828/830/832 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) C=O 1643,3, 167
51	N40	AS1	Al	C1	NEt3 jako zasada, odwadnianie	79,7	ESI:M+H = 826/828/30 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) ,C=O 1643,3, 167
52	N41	AS1	Al	C1	NEt3jako zasada; odwadnianie	21,8	ESI:M+H = 826/828/30 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) C=O 16^5,2, 1679,9
56	N16	AS1	Al	C4	NEt3 jako zasada	5	ESI.M+H = 873/75/77 (Br2)	0,3	FM1	(KBr) C=O 1637,5, 167
57	N45	AS1	Al	C4	NEt3jako zasada	32	ESI:M+H = 867/9/71 (Br2)	0,2	FM1	(KBr) C=O 1635,5, 167

190 180

175

Nr	RCO	R2	A	NR3r4	Uwagi	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm·’]
66	N47	AS1	Al	C4	NEt3 jako zasada	28,4	ESI M+H = 764/6/8 (Br2)	0,1	FM!	(KBr) C=O 1635,5, 167
46	N38	AS1	Al	C1	NEt3 jako zasada	86	ESI-M+H = 826/28/30 (Br2)	0,35	FM1	(KBr) C=O 1645,2, 168
232	N66	AS4	Al	C8		69	ESI M+H = 872/4/6 (By)	0,33	FM1	(KBr) :C=O 1645
233	N66	AS4	Al	C1	THF/DMF jako rozpuszczalnik	16	ESI M+H = 867/69/71 (By)	0,32	FM1	(KBr) ,C=O 1653
234	N66	AS4	Al	C4		68	ESI:M+H = 867/69/71 (Br2)	0,42	FM1	(KBr) C=O 1645
235	N66	AS1	Al	C8		26	ESI M+H = 873/5/7 (By)	0,27	FM1	(KBr) :C=O 1645
236	N71	AS1	Al	Cl		30	ESI.M+H = 880/2/4 (By)	0,22	FM1	(KBr) C=O 1636, 1678
237	N71	AS4	Al	C8		28	ESI:M+H = 884/6/8 (Br2)	0,25	FM1
238	N71	AS4	Al	C1		20	ESI.M+H = 879/81/83 (By)	0,3	FM1	(KBr) C=O 1641, 1682
18	N14	AS1	Al	C1	Usunięcie grupy ochronnej Boc metanolowym roztworem HCl	26,3	ESI M+H= 813/5/7 (Br2)	0,55	FM2	(KBr) C=O 1641,3, 1716,5
17	N17	AS1	Al	Cl	Usunięcie grupy ochronnej Boc metanolowym roztworem HCl	55,2	ESI: M+= 799/801/803 (By)	0,55	FM2	(KBr) C=O 1639,4
9	N6	AS1	Al	Cl	Usunięcie grupy ochronnej Boc metanolowym roztworem HCl	41,3	ESI: M+H= 829/31/33 (By)	0,44	FM2	(KBr) C=O 1639,4
10	N7	AS1	Al	C1	Usunięcie grupy ochronnej Boc metanolowym roztworem HCl	57,6	ESI: M+H= 829/31/33 (By)	0,32	FM2	(KBr) C=O 1639,4
20	N2	AS3	Ai	C1		43	ESI. M+H= 700/2/4 (By)	0,41	FM2	(KBr) :C=O 1643,3, 1676,0
283	N102	AS4	A3	C4	NEt3 jako zasada	65	ESI- M+H= 864/6/8 (Br2)	0,24	FM1	(KBr) C=O 1637,5, 1676

176

190 180

Przykład 10

Wytwarzanie związków n wzorze ogólnym:

H O tris-trifluorooctan 1i[N2c(Nc[4-(2,3οdichlorofenylo)-1-pipera-zynylo]karbonylo]i3,5idibromo-D-tyrozyla]-1-lizylo]i4-(4ipirydynylo) piperazyny (Nr 74)

Do roztworu 0,35 g (2,1 mmola) CDT w 50 ml tetrahydrofuranie dodano chłodząc (0°C) i mieszając 1,0 g (1,4 mmola) 1c(N²C(3,5idibromo-D-tyrozylo)cN6-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-1ilizylo]i4-(4-pirydynylo)-piperazyny i mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez następne 30 minut w temperaturze otoczenia. Po dodaniu 0,47 (1,75 mmola) chlorowodorku 1-(2,3-dichlarofenylo) piperazyny i 0,25 ml trietyloaminy, mieszaninę reakcyjną ogrzewann do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i po oziębieniu mieszano z 70 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, fazę wodna ekstrahowano dwukrotnie 50 ml tetrahydrofuranu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym, wodnym roztworem solanki, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z eterem, przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie mieszano przez 2 godziny z mieszaniną 50 ml dichlorometanu i 5 ml kwasu trifluornnctowegn. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztarto z eterem; uzyskano 0,8 g (47% wydajności teoretycznej) bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1643,3, 1676 cm* (C=O)

Rf = 0,78 (FM7)

ESI-MS: (M+H)+= 867/869/871/873/875 (Br₂, CI2) (M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br₂, Cl₂)

Następujące związki wytworzono W ten sam sposób (w każdym przypadku n = 1):

Nr	RCO	R2	A	NR3R4	% wyd.	MS	Rf	Eluent	IR [cm'1]
36	N29	AS1	Al	Cl	17,3	ESI.-M+H = 889/91/93 (Br2)	0,35	MeOH/NH4OH=9/1 (v/v)	(KBr) C=O 1643,3, 1674,1
208	N15	AS1	Al	C1	53,5	ESI.M+H = 854/6/8 (Br2)	0,43	FM2	(KBr) :C=O 1691,5; 1635,5
209	N15	AS1	Al	C1	47,7	ESI M+H = 854/6/8 (Br2)	0,55	FM2	(KBr) ,C=O 1695,3; 1637,5
210	N15	AS1	Al	Cl	28	ESI.M+H = 854/6/8 (Br2)	0,48	FM2	(KBr) C=O 1689,5, 1639,4
75	N50	AS1	Al	C1	16,5	ESI: (M+H)+= 867/69/71/73/75 (Br3,Cl2)	0,63	FM2	(KBr) C=O 1643,3, 1676,0

190 180

177

Nr	RCO	R2	A	NR3R4	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm’1]
74	N49	AS1	Al	C1	47	ESI.M+H = 867/69/71/73/75 (Br2,CR	0,65	FM2	(KBr) C=O 1643,3, 1676,0
76	N51	AS1	Al	C1	13,4	ESI M+H = 824/6/8 (BR	0,58	FM2	(KBr) C=O 1643,3, 1676,0, CN 2219,9
79	N52	AS1	Al	C1	11,4	ESI-M+H = 901/3/5/7 (BR	0,59	FM2	(KBr) C=O 1645,2, 1676,3
45	N37	AS1	AI	C1	43	ESI M+H = 784/6/8 (BR	0,6	FM2	(KBr) C=O 1643,3, 1678,0
39	N32	AS1	AI	CI	48,3	ESI.M+H = 795/7/9 (BR	0,57	FM2	(KBr) C=O 1643,3, 1678,0
38	N31	AS1	AI	C1	54,1	ESI:M+H = 844/6/8 (BR	0,6	FM2	(KBr) C=O 1643,3; 1678,0, NO2 1543,0
37	N30	AS1	AI	C1	61,6	ESI M+H = 813/5/7 (BR	0,6	FM2	(KBr) C=O 1643,3; 1676,0
36	N29	AS1	Al	Ci	17,3	ESI M+H = 889/91/93 (BR	0,65	FM2	(KBr) -C=O 1643,3, 1674,1
35	N28	AS1	Al	C1	74,8	ESI M+H = 800/2/4 ((BR	0,55	FM2	(KBr) C=O 1639,4
34	N27	AS1	AI	C1	36,8	ESI:M+H = 800/2/4 (BR	0,43	FM2	(KBr) C=O 1641,3; 1714,6, NH+ 3409,9
32	N25	AS1	AI	C1	50	ESI.M+H = 737/39/41 (BR	0,44	FM2	(KBr) -C=O 1645,2, 1678,3
33	N26	AS1	Al	CI	42	ESI M+H = 767/69/71 (BR	0,33	F M2	(KBr) .C=O 1676,0
40	N33	AS1	AI	C1	14,5	ESI M+H = 802/4/6 (BR	0,58	FM2	(KBr) ,C=O 1643,3, 1676,0
28	N6	AS1	AI	C1	67,2	ESI:M+H = 741/3/5/(CI 2)	0,43	FM2	(KBr) C=O 1641,3, 1716,5
64	N23	AS1	AI	C4	39	ESI.M+H = 832/4/6/8 (B22,CI)	0,68	FM2	(KBr) C=O 1627,8; 1678,0
65	N15	AS1	AI	C4	41	ESI M+H = 853/5/7 (BR	0,61	FM2	(KBr) :C=O 1631,7; 1695,3
365	N102	AS1	AI	C1	37	ESI.M+H = 839/41/43 (BR	0,09	FM1	(KBr) C=O 1626/1676

178

190 180

Przykład 11

1-[N -[N-[[[2-(2,5-dimet.oksyfenylo)etylo]amino]karbonylo|-3,5-dibiOmo-D.L-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)piperazyna (Nr 3)

Mieszaninę 0,8 g (0,84 mmola) l-[N‘--N-[[[2-(2,5-dimetoksyfenylo)etylo]amino]karbonylo] -3,5 -dibromo-D-tyrozylo] -N⁶ - [(fenylometoksy)karbonylo]-1-lizyloJ -4-(4-pirydynylo)-piperazyny, 50 ml lodowatego kwasu octowego, 25 ml 33% roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i 2 ml anizolu mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną mieszano z eterem dietylowym i uzyskany osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, Stalą pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol/stęzony wodny roztwór amoniaku = 8/2/0,2 (objętościowo)). Otrzymano 0,3 g (44% wydajności teoretycznej) żądanego produktu w formie bezpostaciowego ciała stałego. IR (KBr): 1643,3 cm ¹ (C=O); Rf = 0,17 (octan etylu/metanol/stężony wodny roztwór amoniaku = 6/4/1)

ESI-MS: (M+H)+ = 818/820/822 (Br2) (M+2H)++ = 409,5/410,5/411,5 (Br2)

Przykład 12 bis-trifluorooctan 1-[N -[3,5-dibromo-N-[[[2-(3-metoksyfenylo)-etylo]amino]karbonylo]-D-tyrozy1o]-L-arginy1o]-4-(4-pirydyny1o)-piperazyny (Nr 4)

Mieszaninę 20 ml kwasu trifluorooctowego, 1,3 ml anizolu i 0,9 ml etanoditiolu mieszano z 2,1 g (1,9 mmola) stałej 1-N2-[3,5-dibromo-N-[[[2-(3-metoksyfenylo)etylo]amino]k^arbon^ylo]-N^<'-(2,2,5,7,8-pentamety1ochromano-6-su1fony1o)-D-tyrozy1o]-L-arginy1o]-4-(4-piIydlyny1o)-piperazyny chłodząc lodem i mieszano przez następne 45 minut nadal chłodząc lodem, następnie przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Uzyskany osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i odrzucono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość mieszano z toluenem i ponownie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną stałą pozostałość roztarto z mieszaniną eteru dietylowego i acetonu i powstałe białe ciało stałe odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono Otrzymano 1,7 g (65% wydajności teoretycznej) żądanego tytułowego związku.

IR (ΚΒγ): 3.674, 1645 cm’^r(C=O)

Rf= 0,15 (FM: BuOH/AcOH/H2O 4/1/1 (objętościowo))

ESI-MS: (M+H)+ = 816/818/820 (B)2) (M+2H)++ = 408,6/409,6/410,6 (Br2)

Przykład 13

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

(R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1 -piperydynylo] -4-oksobutylo] -4-(4-pirydynylo)-piperydyna (Nr 291)

Mieszaninę 0,97 g (1,8 mmola) kwasu (R,S)-4-amino-3,5-dibromo-y-oksO(P-[[4-(4-pirydynylo)-1-piperydynylo]metyio]-benzenobutanowego, 0,48 g (1,8 mmola) 4-(3,4-dihydro-2(1H)oksochma/o1ln-3-ylo)-pipe)ydyny, 2 ml trietyloaminy, 0,58 g (1,8 mmola) TBTU, 0,24 g (1,8 mmola) HOBt, 25 ml THF i 25 ml DMF mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i metanolu (95/5 (objętościowo)) i przemyto nasyconym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną osuszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (MN-zel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent: octan etylu/metanol = 9/1 (objętościowo); następnie MN-żel krzemionkowy 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, eluent:

190 180

179 chlorek metylenu/etanol = 9/1 (objętościowo)). Otrzymano 0,2 g (15% wydajności teoretycznej) żądanego produktu w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego.

IR (KBr): 1668,3 cm’¹ (C=O)

Rf = 0,5 (FM2) ESI-MS:

(M+H)+ = 737/739/741 (Bu) (M+Na)+ = 759/761/763 (Bu)

Następujące związki wytworzono analogicznie:

Nr	RCO	R2	NR3R4	% wyd	MS	Rf	Eluent	IR [cm’1]
291	N66	AS4	C4	15	ESI M+H = 737/39/41 (Bu)	0,36	CH2CU EtOH	(KBr) C=O 1668
296	N66	AS4	C8	14	ESI-M+H = 743/5/7 (Bu)	0,66	FM1	(KBr) C=O 1668
302	N71	AS4	C8	19	ESI M+H = 755/7/9 (Bu)	0,54	FM1	(KBr) C=O 1682

Przykład 14

1-|4-imino-Nbl4b7-(annnokaitb3nylo)-3,4-dniydru-2(1H)-oksuchnna/olin-3-yk))-1-pipervdynylo]karbonyloj-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna (Nr 312)

a) 1-[4-ainino-3.5-dibtOnK)-Nb]4b3,4-dihyyro-7dnwtoosyFarbb-nylo)-2(l H)-oksoehin:izolin3-ylo] -1 -piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanyio]-4-(4-pirydynylo)piperydyna (Nr 307)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu 3 z 3,4-dihydro-3-(4-piper^’dynylo)-2(1H)-okoocyioazolioo-7-karboksylaou metylu, ^^[4-amino-3,5-dibromo-D-Γeoyloalanylo|-4-(4-pirydynylo)piperydyoy i CDT z wydajnością 27,2% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,5 (eluent: dichlorometan/cykloheksan/metanol/stężony amoniak = 7/1, 5/1, 5/0,2 (objętościowo)).

IR(KBr): 1718,5, 3,670,3, 3,618,2 cm‘1 (C=O) ESI-MS:

(M+H) = 796/798/800 (Bu) (M+Na)+ = 83.8/820/822 (Bu)

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

Z 3,4-diyydro-3-(4-piperydyoylo)-2(1H)-eksochinazelino-7-karboksylanu metylu, 3-[4-ammo-3,5-dibromo-D-fenyl^alanylo)-4-(1-piperydynyle)-piperydyny i CDT z wydajnością 30,3% wydajności teoretycznej otrzymano: k-|4-alnioo-3,5-dibir^e^no-N-||43|3,4-dihydro-7-(metoksyaarbeoyło)-2( 1 H)-oasochinaoelin-3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-( 1 -piperydyovle)-piperydyoę (Nr 304), Rf-0,75 (FM1).

' IR(KBr): 1720,4, 1668,3, 1620,1 cm‘1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 802/804/806 (Bu) (M+Na)+ = 824/826/828 (Bu)

Z 3,4-diyydro-3-(4-piperydyoylo)-2(IH)-okoochinazolmo-7-karboksylaou metylu, 1-(3,5-dibromo-D-tyrooylo)-4-CL-piperydynylo)-piperydyny i CDT z wydajnością 35% wydajności teoretycznej otrzymano: 1 -[3,5-dibromo-Nd--[7-(metoksyk<ubonylo)-3,4-dihydro-2(1H)-okoochiolaoolio-3 -ylo] -1 -piperydynylo]karbonylo] -D-tyrozylo] -4-( 1 -biperidynylo)-piperydynę (Nr 422), Rf = 0,54 (eluent: dichlorometan/cykloheksan/metanol/stęzony amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (objętościowo)).

IR(KBr): 3,720,4, 3,668,3, 1627,8 cm‘1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 803/805/807 (Bu) (M+Na) + = 825/827/829 (Bu)

Z 3,4-diyydlΌ-3-(4-piperydynylo)-2(1H)-okoeclynazolino-7-karbekoylanu metylu, 1-(3,5-dibremo-D-tyrezylo)-4-(4-pilydy-y-lo)-piper^'dyya i CDT z wydajnością 45% wydajności teoretycznej otrzymano: 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[7-(metokoykarbooylo)-3,4-dihydro-2(1H)-·easochmaoolm-3-ylo]-1 -piperydynylo]karbonylo]-D-tyrOzylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydynę (Nr 420),

Rf= 0,56 (FM1).

IR(KBr): 1718,5, 1664,5, 1624,0 cm'1 (c=0)

180

190 180

ESI-MS: (M+H)+ = 797/799/801 (BiT2) (M+Na)+ = 819/821/823 (Br₂)

b) 1-(4-ammoc3,5-dibromo-Ni[[4c[3,4idihydro-7-(hydroksykarbonylo)-2(1H)-oksochinazolin-3 -ylo] -1 -piperydyny^] karbonylo] iDifenyloalanylo] i4-(4-pirydynylo)cpiperydyna (Nr 3 09)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A37) z 1i(4-amino-3,5-dibromo-Ni[[4i[3,4-dihydro-7Cmetoksykarbonylo)-2(IH)-oksochinazolin-3-ylo]-1 ipiperydynylo)karbonylo] -D-feryloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyny przez zmydlanie z wodorotlenkiem litu z wydajnością 95% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,25 (eluent: dichlorometan/metanol/stężony amoniak = 7,5/2,5/0,5 (objętościowo)).

IR(KBr): 1666,4, 1614,3 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M-H) = 780/782/784 (Br₂)

Zgadnie z tym otrzymano następujące związki:

Z 1-[4iaminOi3,5ο4ibromo-4-[[4c(3,4-dihydro-7-(metoksykarbonylo)-2(1H)-oksochinazolini3i iylo]i1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)piperydyny z wydajnością 60,2% wydajności teoretycznej otrzymano: 1-(4iamino-3,5idibro-mOiN-4-3,4-dihydro-7-hydroksykarbonylo] -2( 1 H)-oksochinazolmi3 -yloj-l -piperydynylo]karbonylo] iDifenyloalanyło] -4-( 1 -piperydynylo)-piperydynę (Nr 306), Rf = 0,15 (FMl).

IR (KBr): 1635,5 cm⁴, szeroki (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 788/790/792 (Br^2) (M+Na)+ = 810/812/814 (Br2)

Z 1- [3,5 cdibromo-4 - [ [4- ^-(metoksykarbonylo^ ,4-dihydro-2( 1 H^oksochinazolm^ -ylo] -1 -piperydyryln]karbknylo]-D-tyrozylo]c4-( 1-piperydynylo)-piperydyny z wydajnością 62% wydajności teoretycznej otrzymano: 1i-3,5-dibromo-4-[[4i[7-('hydroksykarborylo)-3,4idihydro-2( liH)-oksochinazolini3 -ylo] -1 -piperydyny^] karbonylo] -D-tyrozylo] -4-( 1 -piperydynylo)ipiperydynę (Nr 388 423), Rf = 0,03 (eluent: dichlorometa.n/cykloheksar/metanol/stężory amoniak = 7/1,5/1,5/0,2 (objętościowo)).

IR (KBr): 3.635,5 cm-i, szeroki (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ - 789/791/793 (Br₂)

Z k(3.5ο-ibIΌnn)-4^[4-(13-dihydro-5i(n^etaksykarbolryk))-2(21 IkoksobeIrzimidazok1-ilok -1-piperydynylo]karbonylo]-Dityrozylo]c4-(4ipirydynylo)piperydyny z wydajnością 80% wydajności teoretycznej: 1-(3,5idibromo-4-||4-(13-d^bydro-5-(hy(4roksykaI'borylo)i2(2H)oksobenz.imii dazol-1-ilz)i1ipiperydynylo]-karbonylo]-Dityrozylo]i4c(4-pirydynylo)-piperydynę (Nr 151). Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1701,1,1625,9 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 767/769/771 (Br₂) (M+2HP = 383/384/385 (Br₂)

Z 1 i[3,5-dibromo-4i[[4-[7-(metoksykarbonylo)c3,4ο4ihydro-2(1H)-oksochinazolmi3iylo]-1i

-piperydyrylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4ipirydynylo)ipiperydyny z wydajnością 82% wydajności teoretycznej: 1- [3,5 -dibromo-Nc [4- [7-(hydroksykarbonylo)-3,4-dihydro-2( 1 Hj-oks-chinazolin-3-yla]i1-piperydynylo]karbknylo]-D-tyrozylo]-4-(4-pirydynyln)-piperydynę (Nr 42l), Rf = 0,03 (FMl). Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1625 szeroki cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2) (M+Na)+ = 805/807/809 (Br₂)

c) 1-[4ia.mino-N-[[4-[7i(ammokarbknylo)i3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolini3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-Difenyłoalanylo]-4c(4-pirydynylo)piperydyna (Nr 312)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu 1 z 1-[4-ammo-3,5-dibromOiN-[[4i(3,4dibydro-7-(hydroksykarbonylo)i2(1H)coksochinazolin-3-ylo)-1cpiperydynylo]karbonylo]-Difenyloi aianyio]i4i(4-pirydynyla)-piρerydyny i węglan amonu w obecności TBTU z wydajnością 40,6% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja, Rf = 0,8 (eluent: dicM-rometan/metanol/stęzony amoniak = 7,5/2,5/0,5 (objętościowo)).

IR(KBr): 1670,3, 1616,3 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785 (Br₂) (M+Na)+ = 803/805/807 (Br₂)

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki: z 1-(4-amiro-3,5idibromo-4-([4-|3,4i idihydro-7-(hydtΌksykarbonylo)-2(1H)-nksochinazolm-3cylo]c1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenylo190 180

181 alanolo]-4-(4-nirodynylo)niperHdyny i etknolkminy z wydajnością 34,6% wydajności teoretycznej: --[4-amino-0,5-dibromo-N-[ [4-[7-(2-hydroksyetyloaminokm·bony-o)-3,4-dihydro-2(1H)-oksochinkzolln-3-ylo]-1-piperHdynylo]kkrbonylo]-D-fenyloklknolo]-4-(4-pirodynylo)2pinerydynę, (Nr 313) Rf = 0,7 (eluent: dichlorometan/ metanol/stężony amoniak = 7,5/2,5/0,5 objętościowo). IR(KBr): 1662,5, 1618,2 cm'¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 825/827/829 (Br2) (MtNa) = 847/849/851 (Br2) (M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (By) (M+H+Na)⁺⁺ = 424/425/426 (By)

Z 1 - [4-amino-3,5-dibromo-N-[[4- [3,4-dihob)o-7-(hyoirαksyTarbony''kt)-2( 1 Hyoksochinazolm-3-yloj-1-nineIHdonylo]kkrbonylo|20-fcn^yl-)a^la^lylo|-4-(4-nir^^;dy-nylo)ninery^;dyny i 1 -metylopiperkzyny z wydajnością 44,9% wydajności teoretycznej: --[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[7-(4-metylo-1 -piperazynylo)karbonylo] -3,4-dihydro22( 1 H)2oksochinkzolin-3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbonylo) -D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynolo)-piperodonę, (Nr 430) Rf = 0,28 (eluent: octan etylu/metanol/stęzony amoniak = 8/1,5/0,3 objętościowo).

IR (KBr): 1618,2 cm’¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 864/866/868 (By) (M+Na)+ = 886/888/890 (By) (M+2H)⁺⁺ = 432/433/434,7 (By)

Z --[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4^[0,4-dihyd)o-7-(hydroksykarbonylo)-2(1H)-oksochinazolin-0-ylo]---pinerydynylo]karbonLylo]-D-fenyloklanylo]-4-(4-nirodynylo)niperydyny i chlorku metyloammoniowego z wydajnością 37% wydajności teoretycznej: 1-[4-amino-3,5-dibromo2N-[[4-7-(metoloaminokkrbonylo)-0,4-dihydro-2( 1 Hj-oksochinazolinO -ylo] -1 2niperodonylo]kkrbonylo] -D-fenylo-alknylo-42(42nirodynylo)-ninerHdynę, (Nr 424) Rf = 0,49 (FM1).

IR(KBr): 1662,5, 1622 cm’1(C=O) '

ESI-MS: (M+H)+ = 795/797/799 (By) (M+Na)+ = 817/819/821 (By)

Z --[4-kmino-o,5-dibromo-N-[[4-[3,4·dihydro-7-(hydroksykkbonylo)-2(1H)2oksochinkzolin-3-ylo]---ninerydynylo]ka-bonylo]2D-fenyloalanylo]-4-(--pinerydynylo)ninerydyny i węglan amonu z wydajnością 12% wydajności teoretycznej: ^^[4-amino-\^,-[|4-[7-(kmlnokkrboaylo)-o,4-dihydro-2(1H)-oksochmkzolin-3-ylo]-l2pinerodynylo]karbonylo]-0,52dlbromo-D-fenyloalanyl-4-(--piperHdynylo)-niperydynę (Nr 310), Rf = 0,7 (eluent: dichlorometan/metanol/stężony amoniak = 7,5/2,5/0,5 (objętościowo)).

Κ.(ΚΒγ): 1670, 3, 1618, 2 cm-1 (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 787/789/791 (By)

Z 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[0,4dlhydro-7-(hydroksykk-bonylo)-2(-H)’oksochinazolin-3-ylo] -1 -pinerodynylo]kk)bonylo] -D-fenyloalanylo]-4-( 1 -niperydHnylo)pinerodyny i etanolaminy z wydajnością 11,4% wydajności teoretycznej: 1^4-^^0-3,S-^ibromo-N-^-P^-hydroksyetoloammokkrbonylo)-3,4-dihydro-2(1H)oksochinkzolm-0-ylo]---ninerydynylo]kk)bonylo]-D-fenyloklknylo]-4-(1-niperydynylo)-pine)odynę (Nr 311), Rf = 0,65 (eluent: dichlorometan/jηetano|/stęzony amoniak = 7,5/2,5/0,5 (objętościowo)).

IR(KBr): 1660,6, 1620,1 cm'1 (CO)

ESI-MS: (M+H)+ = 83^^833/835 (By) (M+2H)+⁺ = 416/417/418 (By) (M+H+Na)⁺⁺ - 427/428/429 (By)

Przykład 15

4-(1-acetylo-4-pine)Hdynylo)---[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolln-0-ylo)-1-pinerHdynylo]karbonylo-D-fenyloalknylo]-ninerodynk (Nr 372)

a) l-[4-amino-a,5-ά·bromo-D-aenzioatnyyiklj4--it(i,i-d·mely-laeΐoksykarbonyio)-n-pip2r2i dynylo] -pinerHdona

Mieszaninę 5,60 g (0,01 mol) 4-amino-3,5·dibromo-N2-(9-fluo)enylometoksokkbonylo)-D-fenyloalkniny, 1,35 g (0,01 mola) HOBt, 3,21 g (0,01 mola) TBTU, 1,29 g (0,01 mola) DIEA, 2,68 g (0,01 mola) 4-[1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-4-pinerHdynylo]-ninerydony i 150 ml tetrahydrofuranu mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji dodano 20 ml dietyloamino i mieszaninę mieszano przez następne 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem,

182

190 180 pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu i przemyto kolejno 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Czerwonawy olej pozostały po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując najpierw jako eluent dichlorometan, następnie FM4. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwny substancji bezpostaciowej z wydajnością 4,31 g (73,3% wydajności teoretycznej).

IR (KBr): 1687,6 cm’¹ (C=O)

MS: M+ = 586/588/590 (Bry)

b) 1 -[4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinazo1in-3-y1o)-1-pipeiydyny1o|-karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4- [ 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-4-piperydynylo] -pipeiydyna

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu 4 z 1-[4-amino-3,5-dibromo-D-feny1oa1anylo)-4-[1-(1,1-dimety1oetoksykarbony1o)-4-pipe)·ydyny1oJ-piperydyna, CDT i 3,4-dihydro-3-(4-piperydynylo)-2(1H)-chmazs1mon z ilościową wydajnością. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR (KBr): 1676 cm’¹ (C=O)

MS: (M+H)+ = 844/846/848 (Br2) (M+Na)+ = 866/868/870 (B)2)

c) 1-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochina/o1in-3-y1o)-1-piperydyny1oJ-karbonylo] -D-fenyloalanylo] ^-(d-piperydynyloj-piperydyna (Nr 521)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A1b), lecz biorąc do reakcji roztwór wodorotlenku sodu zamiast amoniaku, z 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oksochinazolin-3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4- [ 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbsny1o)-4-piperydyny1oJ-piperydyny przez poddanie działaniu kwasu trifluorooctowego z wydajnością 75% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR(^rr : 3,666,4, 1620,1 cm'¹ (C=O)

MS: (M+H)+ = 744/746/748 (B^ (M+2H) + = 372/373/374,5 (Br2)

d) 4-(1-acetylo-4-piperydynylo)-1-[4-amino-3,5-dibromo-N[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolmU-ylo)-1 -piperydynyloJkarbony1oJ-D-fenyloa1anyloJ-piperydyna (Nr 372)

Roztwór 0,372 g (0,499 mmola) l-[4-amino-3,5-dibromo-Ń-[['4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochina/o11n-3-y1o)-1-pipe)ydyny1oJ-karbonyloJ-D-fenyloalanySo]-4-(4-pipelydyny1o)piperydyny i 0,07 g (5,5 mmola) DIEA w 50 ml dichlorometanu mieszano z 0,043 g (5,48 mmola) chlorek acetylene kroplami jednocześnie chłodząc zewnętrznie w łaźni z wodą i lodem i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość mieszano z wodą i przesączono. Odsączoną pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM4 jako eluent. Odpowiednie eluaty odparowano, pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 230 mg (58,5% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

IR (KBr): 1622 cm'¹ (C=O)

MS: (M+H)+ = 786/788/790 (Br2) (M+Na)+ = 808/810/812 (B)2) .

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

1-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihy<dΌ-2(1H)-oksochmazo1mL-3-y1oJ-1-pipe)ydyny1oJ-karbonyloj-D-fenyloalanyloj-d-O-benzoilo^-piperydynylo^piperydynę (Nr 485). Bezbarwne kryształy.

Rf= 0 74 (FM1) _t___

IR (KBr): 1626, 1668 cm' (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 848/850/852 (B2)

Przykład 16

1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochina/o1in-3-y1oJ-1-piperydyny1oJkarbonyls]-D-fenyloalany1oJ-4-( 1-mety1o-su1fony1-4-piperydyny1o)-pipe)ydyna (Nr 486)

Roztwór 0,372 g (0,499 mmola) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochina/o1in-3-y1o)-1-pipe)ydyny1oJkarbony1oJ-D-feny1oa1any1oJ-4-(4-piperydyny1o)pipe)ydyny i 0,07 g (5,5 mmola) DIEA w 50 ml dichlorometanie mieszano wkraplając 0,063 g (5,5 mmola) chlor190 180

183 ku wetanosulfonylu i chłodząc zewnętrznie całość w łaźni z lodew i wodą i następnie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wieszano wodą i przesączono. Odsączoną pozostałość osuszono pod zmniejszonym ciśnieniew i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując początkowo dichlorometan, następnie fM4 jako eluent. Odpowiednie eluaty odparowano, pozostałość roztarto z eterem dietylowyw i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 220 mg (53,5% wydajności teoretycznej) bezbarwne kryształy.

IR(KBr): 1668, 1618 cw‘1 (C=O)

MS: (M+H)+ = 822/824/826 (Br2) (M+Na)+ = 844/846/848 (Br2) (M+K)+ = 860/862/864 (Br2)

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

(1) 1- [3,5 -dibromZlN- [[4-(3,4ldlhydro-2( -H)-oktzehin^lzolin-3-ylo)-1-piper^dynylo|kαrbOl nylo]l4-(metylosulfonyloksy)-D-fenyloaianylo]-4-[1-(metyiosuifonylz)-4-plperydynylo]-pipyiydynę (Nr (523)) z wydajnością 12% wydajności teoretycznej. Rf = 0,54 (FM1)

IR (KBr): 1628, 1665 cw‘1 (_C=o)

ESI-MS: (M+H)+ = 901/903/905 (B^) (2) 1 -[3,5ldibrowz-Nl[[4l(3.4ldihydro-2(1H)-oksochinazolml3-ylo)-1-piperydynylo]lka·bonyizjlłMyrozylo]l4-1-(n^etyiokuifOlnylo)-4-piperydynyio>]-piperydynę (Nr (524) z wydajnością 12% wydajności teoretycznej.

Rf= 0,50 (FM1)

ESi-MS: (M+H)+ = 823/825/827 (Br2) (3) (R,S)i 1 -[4-[4l(3,4ldlhydro-2( 1 H)-oksochinazolin-3-ylo)-1 lplperydynylo]-a-[( 1 lnaftylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-wetyiosulfonylo-4-pipe]ydynylo)-piperydynę (Nr (668) z wydajnością 56% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,70 (FM1) IR (KBr): 1630, 1666 cm'1 (c=o)

MS: M+ = 699

Przykład 17

- [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4- [3.4-dihydro-2( 1 H)lOksochinazoiin-3 -ylo] -1 lpiperydynylo] karbonylo] -D-fynyioainnyiz] -4- [ 1 -(3lknrboksy-1 lOksopropyio)-4-piperydynyio] -piperydyna (Nr 487)

Mieszaninę 0,372 g (0,499 mwola) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1!)lOksochinazołin-3lyio)-1-piperydynyio]kαrbonyiz]-Dlfenylonlnnylz]-4-(4lpiperydynyio)plperydyny, 0,11 g (1,1 mmola) bezwodnika bursztynowego i 150 wl tetrahydrofuranu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Z wieszaniny reakcyjnej odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonyw ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii koluwnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM1 jako eluent. Odpowiednie eluaty odparowano, pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono pod zwniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 175 mg (41,5% wydajności teoretycznej) bezbarwne kryształy.

IR(KBr). 1668, 1608 cm‘1 (C=O)

MS: (M-H)' = 842/844/846 (Br2) (M+Na)+ = 868/870/872 (B^)

Przykład 18

-[4-nmino-3,5 ldibrowOlN-[ [4-[3,4-dihydro-2( 1 H)loksochinαzoilnl3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-( 1 lheksylo-4-piperydyny](^i)-piperydyna (Nr 488)

Mieszaninę 0,372 g (0,499 wmola) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydrz-2(1H)oksochmnzoim-3-yio)-1lpiperydynyio]knrbonylo]lD-fenyionlnnyio]-4-(4-piperydynylo)piperydyny, 0,05 g (0,499 mmola) heksanalu, 0,03 g (0,5 wmola) lodowatego kwasu octowego i 150 wl tetrahydrofuranu mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,116 g (0,52 mmola) 95% trincetoksyborowodorku sodu mieszaninę utrzymywano przez następne 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość podzielono pomiędzy 20% wodny roztwór węglanu sodu i dichiorzwetnn, fazę organiczną osuszono nad siarczanew magnezu i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30-60 pm) stosując FM4 jako

184

190 180 eluent. Odpowiednie eluaty odparowano, pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 100 mg (24,2% wydajności teoretycznej); bezbarwne kryształy

IR (KBr): 1666, 1620 cm⁴ (1C=O) MS:

(M+H)+ = 828/830/832 (Br2) (M+Na)⁺ = 850/852/854 (Br2)

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

(1) 1-[4-amiho-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinazolin-3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbohylo]-^D-fenykolllu^yloj^^ίł-( 1-cyklopropylne-ylo-4-piperydyhylo)-piperydyhę (Nr (489) z wydajnością 23% wydajności teoretycznej. Rf 0,65 (FM1)

IR (KBr): 1622, 1666 cm⁴ (C=O) ESI-MS:

(M+H)⁺ = 798/800/802 (Br2) (2) 1- [4-amino-3,5-dibromo-N-[[4- [3,4-dihydro-2( 1 HO-oksochinazolin-3 -ylo] -1 -piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-[ 1 -(etoksykarbonylometyloH-piperydynylo^iperydynę (Nr (493) z wydąjnością43% wydajności teoretycznej. Rf = 0,72 (FM1)

IR (KBr): 1620, 1666 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)' = 730/732/734 (Br2) (3) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolm-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonyło]-D-tyrozylo]-4-[1-(cyklopropylomztyloO-4-pipe1:y'dynylo]-piperydyhę (Nr (525) z wydajnością 46,5% wydajności teoretycznej.

Rf= 0,50 (FM1)

IR (KBr): 1622, 1662 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+HO+ = 799/801/803 (Br2)

Przykład 19

Wytwarzanie związków o wzorze ogólnym:

1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochmaLZolin-3-ylo]-1-pipzrydynylo]karbonylo]-3-etenylo-D,L-fenyloalahylo]-4-heksahydro-1H-1-azepinylo)piperydyna (Nr 532)

Mieszaninę 200 mg (3 mmola) 1-|3-bIΌmo-N-|['4-[3.4-dihydro-2(1l·l)-oksoohi!lazolili-3-ylo] -1 -piperydynylolkarbonylo^D^-fenyloalanylo] -4-(heksahydro-1H-1 -az.e'pinylo)-pipeiydyny, 108 mg (0,33 mmola) winylotributylo cyny (AlDrICH Nr 27143-8), 50 mg tetrakis-(trifenylofosfmo)-palladu (Merck Nr 818193), śladową ilość of 2,6-di-ter-butylo-4-metylofenolu i 10 ml bezwodnego toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez filtr z węglem aktywnym, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, początkowo eluując produkt czystym di-chlorometanem, następnie układem metanol/stężony amoniak (9/1 objętościowo). Odpowiednie eluaty po połączeniu roztarto z eterem tert-butylometylowym i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 60 mg (32,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształy o Rf = 0,25 (FM1).

MS: M+ = 612

Następujące związki wytworzono analogicznie: (w każdym przypadku, n=l):

190 180

185

Nr	RCO	Z	R2	A	NR3R4	% wyd.	MS	Eluent	Rf	IR [cm’1]
647	N66	ch2	AS40	A0	C8	75	EI M+ = 611	0,6	FM1	(KBr) ,C=O 1639;1668
648	N66	ch2	AS41	A0	C8	56	EI.M+ = 647	0,7	FM1	(KBr) .C=O 1639,1668
649	N66	ch2	AS42	A0	C8	8	E1M+ = 648	0,6	FM1	(KBr) C=O 1635/1668
650	N66	ch2	AS43	A0	C8	11	El M+ = 654	0,6	FM1	(KBr) C=O 1635, 1666
651	N66	ch2	AS44	A0	C8	84	El M+ = 637	0,6	FM1	(KBr) C=O 1633,1664
652	N66	ch2	AS45	A0	C8	83	EI:M+ = 613	0,6	FM1	(KBr) ,C=O 1637, 1667

Przykład 20

Wytwarzanie związków o /zorze ogólnym:

(R,S)-ł-[4-[4-(3,4-dihydrC)2( 1 H))oksochinasolm---ylo)-1 -pipzaydynyloj^^ztoksykaabooylo)-2-|J^mztylo-1H-iodoio-3-yio]-mztyl(s]-ł l4)dioksobutyloj)4)(4-mztγlo-1)pipzrac.γoylo)-piperydyna (Na 599)

Produkt yytyoaccoo analogicznie według przykładu 1 z kwasu (R,S))4-[4)(3,4-dlhydro-2(łH))Oksochinazolio-3-ylo)-1-pipzrydynylo]-2)(etoksykarbonylo)-2-[[ł-mztylo-1H-mdolo-3)yl)metylo]-4-oksobutaocyzgo, 4-(4)metylo-ł)pipzrazynylo)pipzrydyny i TBTU z yydajnością 10% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,2 (dichlorometao/metanol/stęcooy amoniak 90/10/1 objętościowo).

IR(KBr): 1722, 1662, 1637 cm⁴ (C=O) MS:

M+ = 711

Zgodnie z tym otrzymano (R,S)-ł-[4-[4-(aminokarbonyloamino)-ł)plpzrydyoylo]-2-(ztoksykarbonylo)-2-[[ 1 -metylo-1 H)mdolo-3-ylo]metylo]-1 l4-dloksobutylo])4-(4-metylo-ł -pipzrazyo-loj-piperydynę (Na 601) z k/asu (R,S))4-[^^(1,3)dlhydΓo-4-fznylo-2(2H)-oksolmidacolł-iio)-ł-pipzrydynylo])2)(etoksykarbooylo))2-[[ł-metylo-lH)lndolo-3)ylo]mztyic])4-oksobutaooyego, 4-(4)metYk^^ł-pipzrac.ynγlo)pipel^ydγoγ i TBTU z wydajnością 20% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,25 (dlcCloromztao/mztaool/stężony amoniak 90/10/1 objętościowo).

ESI-MS: (M+H)+ = 624 (M+Na)^T =646 (M+H+Na)+ = 323,8

Przykład 21

1-[-,5)dlbromO)N)[[4-( 1,3)dihydro-2(2H)-oksobenzSmid&sol-1 -ilo)-1 -pipzrydyoylo] karbooγlo|-D-tyroz.yloj-4-(Cydroksykarbonγlo)-pipe)ydγoa (Nr 211)

186

190 180

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A38 z 1-[3,5-dibromo-N[[4-(1,3dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol- 1 -ilo)-1 -pipzrydynylo]karbohylo]-D-tyrozylo]-4-2ztoksykarbonyloOpiperydyny i wodnego roztworu wodorotlenku litu z wydajnością 79% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,54 (octan etylu/metanol/lodowaty kwas octowy 9/1/0,3 objętościowo).

IR (KBr): 1691,5, 1622,0 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M-H)+ = 690/2/4 (BR

Przykład 22

1-[3!5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenziInidazol-1 -ilo)-1 -piperydynylo] karbonylo^D-tyrozylo^-^-piperydynylo Opiperazyna (Nr 214)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A24 z 3,5-dibromo-N[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1 -ilo)-1 -piperydynylojkarbonylo^D-tyrozyny, 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-4-(1-piperazynylo)piperydyna i TBTU i dodatkowe przekształcenie otrzymanego związku pośredniego z kwasem trifluorooctowym (zgodnie z przykładem Alb) z wydajnością 4,2% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,25 (FM1).

IR (KBr): 1624,0 cm⁴ (C=O) ESI-MS:

(M+H)⁺ = 732/4/6 (Br2)

Przykład 23 (R)-1-[2-[N-[[4-(l!3-dihydro-2(2H)-oksobehzim1dazol-1-yl)1-piperydynylo]karbohylo]-N-metyloamino]-3-23,5-dibromo-4-hydroksyfenylo)-propylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna (Nr 219)

a) 1 -(chlorokarbonyloO^-dS-dihydro^^Hj-oksobemżmidazol-1 -ilo)-piperydyna

Do roztworu 3,0 g (13,8 mmola) 4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)piperydyny i 2,7 ml (15 mmola) DIEA w 100 ml toluenu, roztwór 1,8 ml (14,9 mmola) difosgenu w 15 ml toluenu dodano kroplami z zewnętrznym chłodzeniem w łaźni z wodą i lodem i mieszaninę dodatkowo trzymano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto eterem naftowym i rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Otrzymany roztwór mieszano dwukrotnie z 50 ml 7% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 3,0 g (78% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji o Rf = 0,25 (dichlorometan/aceton 9/1 objętościowo), którą poddano dalszym procesom bez dalszego oczyszczania.

b) (R)-1-[3-(3,5-diteomo-4-hydroksyfenylo)-2-(N-metyloία[mno)-propylo]-4-(1-pipzrydyhylo)-piperydyna

Do zawiesiny 2,3 g (60 mmola) wodorku litowoglinowego w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 11,0 g (18,66 mmola) 1-[3,5-dibromo-N-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)piperydyny w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej mieszając jednocześnie Całość mieszano przez następne 15 minut w temperaturze pokojowej i następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Do ochłodzonej mieszaniny dodano 3 ml 20% wodnego roztworu chlorku amonu, następnie osuszono ją nad siarczanem magnezu. Powstałe „ciasto” przesączono i przemyto mieszaniną 300 ml octan etylu-metanol (1/1 objętościowo) i połączone przesączę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując do eluowania octan etylu /metanol (8/2 objętościowo). Otrzymano:

1. 2,9 g (31% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji o Rf = 0,13 (eluent: metanol) wydzielono z odpowiednich frakcji; zidentyfikowano ją jako 1-(3,5-dibromo-N-metylod)-tyrozylo)-4-( 1 -piperydynyloOpiperydynę:

ΤΤΊ 1 2 ----Ί / (I\Di). WMp HU V)

MS: M+ = 501/3/5 (BR i

2. 1,8 g (20% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji o Rf = 0,05 (eluent: metanol); zidentyfikowano ją jako żądany związek:

ESI-MS: (M+H)9 = 488/490/492 (BR (M+2H)+ = 244/245/246,5 (Br₂O

190 180

187

c) (R)-1 -β-ΙΝ-^υ 1 ,C-dihydcd-21dH)-oksobe-k:imidnzo----ilnlc 1 ^1^^^x10-1311011)40]-N-metyloamino] -3 -(3,5 cdibrorn-)-4-hydlrOiksyίenγlo)ipr(-py4o|-4-(1-piperydynylo)-piperydyna (Nr 219)

Roztwór 0,57 g (2,02 mmola) 1c(chlorokarbonylo)-4-(1,3idihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)ipiperydyny w 30 ml dimetyloformamidu wkroplono do mieszaniny 0,9 g (1,84 mmola) (R)-1-(3-(3,5-dibrnmn-4chydrnksyfenylo)2-(I4-mety1omnin^o)cplΌpylo]i4-(1-pipe]ydynylo)-piperydyny i 0,65 ml (3,7 mmola) DIEA w mieszaninie 50 ml tetrahydro^ranu i 20 ml dimetyloformamidu. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 300 ml mieszaniny tetrahydrofuran/octan etylu (1/1 objętościowo) i otrzymany roztwór mieszano dwukrotnie kazdorazowo z 100 ml nasyconego roztwór wodnego wodorowęglanu sodu, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej stosując dichlorometan/metanol (8,5/1,5 objętościowo) do eluowania. Z odpowiednich frakcji wydzielono 390 mg (29% wydajności teoretycznej) bezbarwnej substancji o Rf = 0,46 (dichlorometaikcykloheksan/metanol/stęzony amoniak 75/15/15/2 objętościowo):

IR(KBr): 1695,3, 1624,0 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 731/3/5 (Br₂)

Przykład 24 i(3,5-dibromOiN-((4-[5-((4cmorfolinylo)karbonylo]-1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1 -yl]-1 -piperydynylo]karbonylo]-D-tyr'Όzylo)i4i(4-pirydynylo)piperydyna (Nr 223)

100 mg (0,6 mMol) N,N'-karbonylodiimidazolu dodano do roztworu 400 mg (0,5 mmola) 1-[3,5-di]nΌmocN-|(4-(13cdihγdrn-5i(hγdroksykaI'bony1l0)0(2II Eoksoben/imidazol-1 -ilo)-1 -piρerydynylo]karbonylo]cD-tyrozyln]-4-(4-pirydynylo)piperydyny w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej, całość ogrzewano do temperatury 50°C przez 30 minut i następnie dodano 90 mg (1 mmola) morfoliny. Po ogrzewaniu w temperaturze 50-60°C przez dwie godziny, roztwór usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (30-60 pm) metodą chromatografii kolumnowej, początkowo stosując dichlorometan, następnie dichlorometan/metanol 9/1 (objętościowo) i na koniec dichlorometar/metanol/stężnny amoniak 9/1/0,2 (objętościowo) jako eluenty. Otrzymano, z odpowiednich ekstraktów, 250 mg (60% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej bezbarwnej substancji.

IR (KBr): 1712,7, 1625,9 cm⁴ (C=O)

ESI-MS. (M+H)+ = 838/840/842 (¾) (M+2H)+ = 419/420/421,5 (Br₂)

Zgodnie z tym otrzymano następujące związki:

1-[3,5cdibromo-N-((4c(5-((4-metylOi1-piperazynylo)kίαbonylo]-1,3idihydrOi2(2H)iOksobenzimidazol-1 -ilo] -1 cpiperydynylo]-karbonylo]-D-tyrnzylo]-4c(4-pirydynylo)-pipeiydynę (Nr 224) z 1-(3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-5c(hydroksykabony1o)-2(2H)-oksobenzimidaznlc1-ilo)c1c ipiperydynyla]karbonylo)-Dityrnzyln]-4-(4-pirydynylo)piperydyny, 1 -metylopiperazyny i N,N'-karborykoliimidazolu z wydajnością 52% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

IR/KBk: 1710,8, 1625,9 cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 851/853/855 (Br2) (M+2H)++ = 426/427/428 (Br2)

Przykład 25

1-[4-amino-3,5idibromo-N-[[4c[3,4-dihydrOi2(1H)--oksochinazolm-3-ylo]-1-piperydynylo]kari bony lo] iD-fenyloalanyio] -4- [ 1 -(karbnksymeΐylo)c4-piperydynylo]piperydyna (Nr 494)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A37, lecz stosując tetrahydrofuran zamiast metanolu, z 1-[4-amino-3,5-dibrnmo-4i[(4-[3,4-dihy(4lΌ-2(1H)coksochinazolin-3cylo]-1-pipeiydynylo]karbonylo]iD-fenyloalanylo)-4-[1i(etoksykarbonylometylo)ο4-piρerydynylo]-piperydyny w reakcji z wodnym roztworem wodorotlenek litu z wydajnością 5l% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja.

ESI-MS: (M-H)+ = -800/802/804 (Br₂) (M+H)+ = 802/804/806 (Br2)

188

190 180 (M+Na)+ = 824/826/828 (Br^2>

Przykład 26

- [3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oasochioaoel in-3-ylo)-1 -piperydynylo] karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(yydroasykarbonylometylo)-4-piperydyoylo]3piperydyna (Nr 526)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu 18 z 1-43,5-dibromo-N-[[43(3,4-dihydTO-2(1H)-oasochioazΌlio-3-yl)-l3piperydynylo]karbonyk)j-D-tyrozylo]-4-(4-pipe'rydy^^piperydyn, gliksałanu etylu i triacetoaoyborowodorku sodu i późniejsze zmydlanie otrzymanej jako związek pośredni lecz nie charakteryzowanej 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-diyydro-2(1l·))-oksocymaoolm-3-ylo)-1-piperydyoylo]aarbenylo]-D-tyrozyk)]d--[1-(etoasyaarbonylometylo)-4-piperydynylo)piperydyny z ługiem sodowym według przykładu A55. Bezbarwną, bezpostaciową substancję otrzymano z wydajnością 35% wydajności teoretycznej.

IR (KBr): 1625,9 szeroki cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ - 803/805/807 (Bu) (M+Na)+ = 825/827/829 (Bu)

Przykład 27

-[4-amino-N- [(4-am i no- 13piρerydynylo)karbonyło] -3,5 -dibromo-D-fenyloalanylo| -4-(1-metyle-4-piperydynyle)piperydyna (Nr 564) 653 mg (10,4 mmola) 95% cyjanoborowodorku sodu (Aldrich 15,615-9) dodano do mieszaniny 930 mg d,48 mMol) 1-[4-amine-3,5dibromo-N-[(4-okso-1-piperydyoylo)karbenylo]-D-feoyloalaoyle]-4-(1-metylo34-piperydynylo)piperydyny, 1143 mg (14,8 mmola) octanu ammonu (Merck Nr 1115) i 30 ml bezwodnego metanolu i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości < 2 dodając stężony kwas solny i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i zanalizowano 40% ługiem sodowym. Przeprowadzono wyczerpującą ekstrakcję dichlorometanem, następnie połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na 100 g zelu krzemionkowego (Amicon, 35-70 pm) metodą chromatografii kolumnowej stosując do eluowania dichlorometan/metanol/ stężony amoniak (60/40/5 objętościowo). Z odpowiednich frakcji wydzielono, 250 mg (27% wydajności teoretycznej) żądanej substancji w postaci bezbarwnego, bezpostaciowego produktu o Rf = 0,15 (dichlorometan/metanol/stężony amoniak 50/50/0,5 objętościowo).

IR (KBr): 1618 szeroki cm⁴ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 627/629/631 (Bu) (M+Na)+ = 649/651/653 (Bu) (M+2H)++ = 314/315/316 (Bu)

Przykład 28 (R, S)-1- [4- [4-(3,4-Diyydro-2(IH)-eksocyioaoolm-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -2- [(3,4-dichlorfenylo)metyloj-1,4-dioksobutylo]-4-(yydroksykarbonylometylo)3piperydyoa (Nr 596)

Produkt wytworzono analogicznie według przykładu A55 z (R,S)-1-[4-[4-(3,4-diyydro-2(1H)-okoocymaoolio-3-yle)3l-ρiperydynylo]-2-[43,4--lrchyoeoOfnyloemetylo]-l,4-dioksobutylo]3 4-(etoasykarbonylometylo)-pipeiydyoy przez zmydlanie z ługiem sodowym z wydajnością 86% wydajności teoretycznej. Bezbarwna, bezpostaciowa substancja o Rf = 0,76 (octan etylu /metaiK-l/lodowaty kwas octowy 70/30/1 objętościowo).

IR(KBr): 1716, 1635 cn? (C=O)

ESI-MS: (M-H)' = 613/615/617 (CIO (M+H)+ = 615/617/619 (ClO (M+Na)+ = 637/639/641 (Cl2)

Przykład 29 ¹ -[N-[ [4- [3,4-dmydro32( 1 H)3eksochmaoolm-3-ylOJ -1 -piperyaynyio)karoonylo)-3 -(1 h-tetrazol-5-ilo)-D,L-fenyloalanylo)-4-(1-piperydyoylo)-piperydyoa (Nr 632)

8,5 g (35 mmola) azydku ^butyl-cyny^) (Syotyesis 1976, 330) dodano do roztworu 1,6 g (2,68 mMol) l-[3-cyjίa-o-N'-[|4-[3,4-3ϋhycαo-2(l1'I)-oksocyiroaoolin-3-ylo|-1-pipery<αyI-ylo]karbooyle]-D,L-fenyloalanylo)-4-(1-piperydynylo)piperydyoy w 400 ml toluenu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 dni. Pozostałość uzyskaną po usunięciu rozpuszczalnika mieszano z octanem etylu, otrzymany osad przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na żelu krzemionkowym metodą chromatografii kolumnowej stosu190 180

189 jąc FM1 jako eluent. Po zastosowaniu typowej obróbki otrzymano 400 mg (24% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów o Rf = 0,2 (FM1).

IR (KBr): 1653 cm’¹ (C=O)

ESI-MS: (M+H)+ = 641 (M+Na)+ = 663

W ponizszych Przykładach opisano wytwarzanie farmaceutycznie przydatnych preparatów, które zawierająjako substancję aktywną dowolny, żądany związek o wzorze ogólnym I:

Przykład I

Kapsułki do inhalacji proszkowych zawierające 1 mg substancji aktywnej Kompozycja:

kapsułka do inhalacji proszkowej zawiera:

Substancja aktywna 1,0 mg

Laktoza 20,0 mg

Kapsułki z twardej żelatyny 50,0 mg

71,0 mg

Metoda wytwarzania

Substancję aktywną rozdrabnia się do rozmiarów cząstek właściwych do inhalacji. Rozdrobnioną substancję aktywną miesza się z laktozą do uzyskania mieszaniny homogennej. Mieszaninę umieszcza się w kapsułkach z twardej żelatyny.

Przykład II

Roztwór do inhalacji z użyciem urządzenia Respimat® zawierający 1 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

porcja zawiera:

Substancja aktywna 1 $ mg

Chlorek benzalkoniowy 0,002 mg

Wersenian („edetenian”) disodowy 0,C^^^5 mg

Oczyszczona wodą ad. 15,0 pm

Metoda wytwarzanie:

Substancje aktywną i chlorek benzalkoniowy rozpuszcza się w wodzie i przenosi do pojemników („kartridżów”) urządzenia Respimat®.

Przykład III

Roztwór do inhalacji z użyciem rozpylacza zawierający 1 mg substancji aktywnej Kompozycja:

pojemnik zawiera:

Substancja aktywna 0,0 1

Chlorek sodu 0,18g

Chlorek benzalkoniowy 0,002 g

Woda oczyszczona ad. 20,0 ml

Metoda wytwarzanie

Substancję aktywną, chlorek sodu i chlorek benzalkoniowy rozpuszcza się w wodzie.

Przykład IV

Propelent (gaz) do dawkowania aerozolu zawierający 1 mg substancji aktywnej Kompozycja:

porcja zawiera: Substancja aktywna Lecytyna

Propelent (gaz) ad.

I1O mg

0,1% 50,0 0 1

Metoda wytwarzania

Rozdrobnioną mikrocząsteczkowo substancję aktywną zawiesza się do uzyskania homogennej zawiesiny w mieszaninie lecytyny i propelentu (gazu). Zawiesinę przenosi się do pojemnika ciśnieniowego z zaworem dawkującym.

Przykład V

Spraj do nosa zawierający 1 mg substancji aktywnej

190

190 180

Kompozycja:

Substancja aktywna l,0mg

Chlorek sodu 0,9 nm

Chlorek benzalkoniowy 0,025 mg

Wersenian („edetenian”) disodowy 0,05 mg

Woda oczyszczona ad. 0,1 ml

Metoda wytwarzanie:

Substancje aktywną i substancje pomocnicze rozpuszcza się w wodzie i przenosi do odpowiedniego pojemnika.

Przykład VI

Roztwór do iniekcji zawierający 5 mg substancji aktywnej w 5 ml

Kompozycja:

Substancja aktywna 5 mg

Glukoza 250 mg

Albumina surowicy ludzkiej 10 mg

Glikofurol 250 mg

Woda do iniekcji ad 5 πιΙ

Wytwarzanie:

Glikofurol i glukozę rozpuszcza się w wodzie do iniekcji (Wfl); dodaje się albuminę surowicy ludzkiej; substancję aktywną rozpuszcza się z ogrzewaniem; sporządzał się roztwór w Wfl do żądanej objętości i przenosi się go, w atmosferze azotu, do ampułek.

Przykład VII

Roztwór do iniekcji zawierający 100 mg substancji aktywnej w 20 ml

Kompozycja:

Substancja aktywna 100 mg

Diwodorofosforan monopotasowy = KH2PO4 12 mg

Wodofosforan disodowy = Na2HPO4 · H2O 2 mg

Chlorek sodu 180 mg

Albumina surowicy ludzkiej 5(0 mg

Polisorbat 80 20 mg

Woda do iniekcji ad 20 πιΙ

Wytwarzanie:

Polisorbat 80, chlorek sodu, diwodorofosforan monopotasowy i wodofosforan disodowy rozpuszcza się w wodzie do iniekcji (Wfl); dodaje się albuminę surowicy ludzkiej; substancję aktywną rozpuszcza się z ogrzewaniem; sporządza się roztwór w Wfl do żądanej objętości i przenosi się go do ampułek.

Przykład VIII

Liofilizat zawierający 10 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 110 mg

Mannitol 300 mg

Albumina surowicy ludzkiej 20 mg

Wytwarzanie:

Mannitol rozpuszcza się w wodzie do iniekcji (Wfl); dodaje się albuminę surowicy ludzkiej; substancję aktywną rozpuszcza się z ogrzewaniem; sporządza się roztwór w Wfl do żądanej objętości; przenosi się go do ampułek i poddaje liofilizacji.

Rozpuszczalnik do liofilizacji:

ort węęn ov ζ,ν Ulg

Mannitol 200 mg

Woda do iniekcji ad 11πι1

Wytwarzanie:

Polisorbat 80 i mannitol rozpuszcza się w wodzie do iniekcji (Wfl) i przenosi do ampułek. Przykład IX

Tabletki zawierające 20 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

190 180

191

Substancja aktywna 20 mg

Laktoza 120 mg

Skrobia kukurydziana 40 mg

Stearynian magnezu 2 mg

Povidon K 25 18 mg

Wytwarzanie:

Substancję aktywną, laktozę i skrobię kukurydzianą. miesza się do uzyskania mieszaniny homogennej; granuluje z wodnym roztworem Povidonu; miesza ze stearynianem magnezu; ugniata w prasie na tabletki; masa tabletki 200 mg.

Przykład X

Kapsułki zawierające 20 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 20 mg

Skrobia kukurydziana 80 mg

Dokładnie zdyspergowany kwas krzemowy 5 mg

Stearynian magnezu 2,,5 mg

Wytwarzanie:

Substancję aktywną, skrobie kukurydzianą i kwas krzemowy; miesza się do uzyskania mieszaniny homogennej; miesza się ze stearynianem magnezu; następnie mieszaninę umieszcza się w kapsułkach z twardej żelatyny o rozmiarze 3 stosując urządzenie do napełniania kapsułek.

Przykład Xi

Czopki zawierające 50 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 50 mg

Tłuszcz twardy (adeps solidus) q.s. ad 1700 mg

Wytwarzanie:

Tłuszcz twardy topi się w temperaturze około 38°C; rozdrobnioną substancję aktywną dysperguje się do uzyskania homogennej dyspersji w stopionym twardym tłuszczu; nas-ępnie po oziębieniu do około 35°C stopioną masę wylewa się do oziębionych form.

Przykład XII

Roztwór wodny do podawania donosowego zawierający 10 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 10,0 mg

Kwas solny w ilości dostatecznej do wytworzenia soli

Obojętnej Parahydroksybenzoesan metyl^PHB) 0,1 9 mg

Parahydroksybenzoesan propylu(PHB) 0,009 mg

Woda oczyszczona ad 1,0 mm

Wytwarzanie:

Substancję aktywną rozpuszcza się w oczyszczonej wodzie; Kwas solny dodaje się az do uzyskania klarownego roztworu; dodaje się estry pHb metylowy i propylowy; roztwór doprowadza do żądanej objętości dodając oczyszczoną wodę; roztwór sączy się w warunkach jałowych i przenosi do odpowiedniego pojemnika.

Przykład XIII

Roztwór wodny do zastosowania donosowego zawierający 5 mg substancję aktywną

Kompozycja:

Substancja aktywna 5 mg

1,2-propanodiol 300 mg .l..l.JHLVIr^kVlZ'^lvvVJl0lVOΛX .9 5ig

Kwas sorbowy 1 mg

Woda oczyszczona ad 1 π.

Wytwarzanie:

Substancję aktywną rozpuszcza się w 1,2-propanodiolu; roztwór hydroksyetylocelulozy przygotowuje się w oczyszczonej wodzie zawierającej kwas sorbowy i roztwór dodaje się do roztworu substancji aktywnej; roztwór sączy się w warunkach sterylnych i przenosi się do odpowiedniego pojemnika.

192

190 180

Przykład XIV

Roztwór wodny do podawania dożylnego zawierający 5 mg substancję aktywną

Kompozycja:

Substancja aktywna 5 nm

1,2-propanodiol 300 πι

Mannitol 55 nm

Water do iniekcji (Wfl) ad 1 nd

Wytwarzanie:

Substancję aktywną rozpuszcza się w 1,2-propandiolu, dodając Wfl do oo/twoni uzyskuje się żądaną w przybliżeniu objętość; dodaje się mannitol i roztwór doprowadza się z WFi do żądanej objętości; roztwór sączy się w warunkach jałowych, przenosi do pojedynczych pojemników i poddaje autoklawowaniu.

Przykład XV

Preparat liposomalny do iniekcji dożylnych zawierający 7,5 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 7,5 mg

Lecytyna jaja; np. lipoid E 80 100,0 mg

Cholesterol 50,0 mg

Gliceryna 50,0 mg

Woda do iniekcji ad 1,0ml

Wytwarzanie:

Substancję aktywną rozpuszczono w mieszaninie lecytyny i cholesterolu; roztwór dodano do mieszaniny gliceryny i Wfl i homogenizowano stosując wysokociśnieniowy homogenizator lub technologię mikrof1uidy/acyJną; otrzymany w ten sposób preparat liposomalny przeniesiono w warunkach aseptycznych do odpowiedniego pojemnika.

Przykład XVI

Zawiesina do zastosowania donosowego zawierająca 20 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna 20,0 mg

Ka)boksymety1ocelu1o/a (CMC) 2^(^)0) mg

Monowodorofosforan sodowy/

Diwsdorofosforan sodowy bufor fosforanowy o pH 6,8 q.s.

Chlorek sodu 8,0 mg

Pa)ahydroksyben/oesan metylu 0,1 1 mg

Parahydroksybenzoesan propylu 0,008 mg

Woda oczyszczona ad 1,0 ml

Wytwarzanie:

Substancję aktywną, zawiesza się w wodnym roztworze CMC; do zawiesiny dodano inne składniki jeden po drugim i z zawiesiny uzyskano żądaną objętość dodając oc/ys/czoną wodę.

Przykład XVII

Roztwór wodny do podawania podskórnego zawierający 10 mg substancji aktywnej

Kompozycja:

Substancja aktywna W, 0 mg

Monowodorofosforan sodowy/

Diwodorofosforan sodowy bufor fosforanowy 6,8 q.s. do pH 7

Chlorek sodu 4,(0 mg

Woda do iniekcji ad 0,5 iuI

Wytwarzanie:

Substancję aktywną rozpuszcza się w buforze fosforanowym; po dodaniu chlorku sodu dodając wodę doprowadza się roztwór do żądanej objętości. Roztwór sączy się w warunkach sterylnych i po przeniesieniu do właściwego pojemnika podaje autoklawowaniu.

Przykład XVIII

Roztwór wodny do podawania podskórnego zawierający 5 mg substancji aktywnej

190 180

193

Kompozycja:

Substancja aktywna 5,(0 mg

Polisorbat 80 0,5 mg

Woda do iniekcji ad 0,5 ml

Wytwarzanie:

Substancję aktywną zawiesza się w roztworze polisorbatu 80 doprowadza się do rozmiaru cząstek ok. 1 (im stosując odpowiednią technikę dyspersji (np. mielenie na wilgotno, homogenizację wysokzciśnieniowat mikrofiuidyznceę, itp.). Zawiesinę przenosi się w warunkach aseptycznych do odpowiedniego pojemnika.

194

190 180

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 6,00 zł.

Claims (27)

1. Zastrzeżenia patentowe

   Modyfikowane aminokwasy o wzorze ogólnym

   R

   R2 (jH₂)n (ę=o)_m r’HI

   R3

   R4

   O) w którym

   R oznacza nieiO/gałęziony Cj-3-alkil, który jest podstawiony w pozycji co (podstawiony terminalnie) przez Cs.7-cykioaikil, przez jedną lub dwie grupy fenylowe, przez l-nafityl, 2-naftyl lub (4-bifenylil), przy czym wymienione powyżej aromatyczne grupy mogą dodatkowo być podstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, metoksyl, grupę aminową lub acetyloaminową, przez 2-pirolil, 3-pirolil, pirydynyl, 1H-indol-3-il, chinolinyl lub izochinolinyl, lub niero/gałę/ioną grupę Ci-talkiloaminową, która jest ewentualnie dodatkowo podstawiona przy atomie azotu przez metyl lub etyl i która jest podstawiona w pozycji co przez Cs-7-kloalkil, przez fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, trifluorometyl, hydroksy, grupę aminową lub acetyloaminową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez 2-pirolil, 3-pirolil, pirydynyl, 1H-indol-3-il, chinolinyl lub izochinolinyl, lub grupę o wzorze w którym p oznacza liczbę 1 lub 2, o oznacza liczlię li lub j2Śli Y¹ i YZ ni e ozn^ezćząjcz^r^i^c^ei^^ic atomów azotu, tz mogo także oząęzzęć iiczoę 1,

   Zi oznęzza atom azotu jeśli R⁵ oznacza wolną parę elektronów, lub atom węgla, γ2 o/nęc/a atom azotu lub > CH-,

   R5 oznazzę wolną parę elektronów, jeśli γΐ o/ąazza atom azotu lub jeśli γΐ oznęc/ę atom węgla, R5 może oznaczać atom wodoru, Ci2-alkil lub grupę cyjanową lub fenyl, r6 o/naczę atom wodoru lub, pod warunkiem, ze γΐ nie o/nęcza atomu azotu, R⁶ łącznie z r5 może także oznęczęć dodatkowe wiązanie,

   190 180

   7 1 5 6

   R oznacza atom wodoru lub, pod warunkiem, ze Y nie oznacza atomu azotu i R i R łącznie oznaczają dodatkowe wiązanie, R⁷ łącznie z R^N mogą także oznaczać grupę 1,4-butadienylenową,

   RN oznacza C^-alki! który może być podstawiony w pozycji ω przez jedną lub dwie grupy fenylowe lub pirydynylowe, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez grupę hydroksy lub metoksy, fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, etoksy, trifluorometyl, hydroksy lub grupę cyjanową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub fenyl podstawiony przez grupę metyloenodioksy, 2-pirydynyl lub 4-pirydynyl, grupę aminową, benzoiloaminową, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, grupę aminokarbonyloaminową, metykominokarbonykraminową, N-(aminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-(metyloaminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-(aminokarbonylo)-N-(4-iluorofenylo)aminową, N-(metyloaminokai'bonyio)-N-ienyloaminową, fenyloaminokarbonyloaminową, [N-fenylo-(metyloamino)]karbonyloaminową, N-(fenyloaminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-(fenyloaminokarbonyloj-N-fenyloaminową, grupę benzoiloaminokarbonyloaminową, N-(aminokarbcoiykg-N-fenyloaminową lub fenyloaminową ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez grupę aminokarbonyloaminową lub metylosulfonyloaminową, 1,3-dihydro-4-fenylo-2H-2-oksoimidazol-1-il, 1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2H-2-oksoimidiozol-1-il, 1,3-dihydro-5-fenylo-2H-2-oksoiniidazol-1-il, 1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol- 1-il, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(21 !koksobenzimίdazo]-1(i! 1H-indol-3-il, 2,4(1H,3H)-dioksochinazolin-3-yl, 1,3-dihydro-2( 2! I)-oksoiimidazo[4,5-b]piryclyn-3-yl, 1,3(2H)-diokso-1 H-izoindol-2-yl, 1 H-benzimidazol-1 -il, 3,4-i^lihyi^kxo^(^(1H--oksochinazolin-3-yl, 3,4-dihyhro-2(1H)-oksochinazolin-1-yl, 2(3H)-okso-benzoksazol-3-yl, 1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazo-[4,5-d]pirymidyn-3-yl, 2,3,4,5(tetrahydro-2(1H--okso-1,3-ben-zodiazepin-3-yl, 3,4-dihydro-2(1ff)-oksopirydo [2,3-d]piiymi-dyn-3-yl, 2(1H)-oksochinolin-3-yl, 3,4-clihydro-2(4I O-oksochinolinM-yl, 2(1H)-oksochinoksalin-3-yl, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl, 1,1-dioksydo-3(4H)-okso-1,2,4-benzxatiadiazyn-2-yl, 2,4(1H,-3H)-^Cioksoiteno[3,4-d]piry'midyn-3-yl, 3,4-dihydn^^^(1H)-oksotieno[3,4-d)pirymidyn-3-yl, 3,4-dihydro-2(1H--oksotieno[3,2-d]pπymidyn-3-yl, 2,4-dihyi^]^<^-^^^^^]^j^l^^i^(-^H)-^(^^:^i^-1,2,4-triazol-2-yl, 1,3-dihydro-5-metyki-4-fenyk2(2I ])-oksoimidazol-1 -il, 2,5-<^Ciok_ŁS(^a-4-fcrτyl limi «^dazolidin-1 -yl, 2,5-diokso-4-(fenylometylo)-imidazolidin- 1 -yl, 3,4dihydro-2.2-dioksydo-2J,3-benzotiadiazyn-3-yl,

   1,3-dilh^y^k\o^-^-((^^ldi^^^rn^yli')-^;^((2 fi)-oksoimidazol -1 -il, 1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2H)-oksoimidazol-1-il, 1,3-dihydro-4,5-difenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-il, 1,3(dihydrO(2(2H-(oksoimidazo-(4,5-c](Chmolin-3-yl, 4-fenyl-2( 1 H--oksopiiymid}Ai-1 -yl , 4[[3,4-dibydro-2( 1 H--oksochinazolin-3 -yl]] 11 -piperydyny! 3,4-dihydrO(2(1 H)-oksophydo |3-,4(d]piiym id yn-3-yl, 3,4^dih^ydtO^2 [ 1 H]-oksopiyydo-[4,3-d]pirymidyn-3(yl lub 2,3-dihydro-4(lH)-oksochinazolin-3(yl, w których wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być podstawione przy jednym z atomów azotu przez metoksykarbonylometyl i/lub wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być mono-, di- lub tripodstawione w szkielecie węglowym i/lub na grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksyl, grupę hydroksylową, grupę aminową, nitrową, fenyl, fenylometyl, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, hydroksyetyloaminokarbony! (4-morfolinylo-karbonyl, (1(piperydynylo)karbonyl lub (4-metylo-1-piperazyNylo)grupy karbonyl, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne lub tripodstawione przez dwa atomy bromu i jedną grupę aminową, lub, pod warunkiem, ze Y¹ oznacza atom węgla, R^N łącznie z R⁵ włączając w to Y¹ mogą także oznaczać karbonyl lub nasycony lub moNonieNasycoNy pręciolub sześcioczłonowy 1,3-diazaheterocykl, który może zawierać karbonyl w pierścieniu sąsiadującym z atomem azotu, może być podstawiony przez fenyl przy jednym z atomów azotu i, jeśli jest on nienasycony, może także być benzoskondensowany przy wiązaniu podwójnym,

   X oznacza atom tlenu lub 2 atomy wodoru,

   Z oznacza grupę metylenową lub -NR¹-, w której R1 oznacza atom wodoru lub metyl,

   R11 oznacza atom wodoru, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub metyl, n oznacza liczbę 1 i m oznacza liczbę 0, lub n oznacza liczbę 0 i m oznacza liczbę 1,

   R² oznacza fenyl, 1-Naftyl, 2(Naftyl, 1,2,3,4(tetrahydro-1-naiity! 1H-iNdsl(3(il, -1H-iNdol-3(il, 1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-1H(indol(3-il, 2-tieNyl, 3-tieNyl, tiazolil lub

   190 180 alkilotiazolil posiadający 1 do 3 atomów węgla w grupie alkilowej, pirydynyl lub chinolinyl, w którym wymienione powyżej fenyl i naftyl mogą być mono- lub di- podstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy Cm alkilowe, grupy Cm alkoksylowe, winyl, allil, trifluorometyl, metylosulfonyloksy, 2-(dimetyloamino)etoksy, hydroksy, grupę cyjanową, nitrową lub aminową, przez tetrazolil, fenyl, pirydynyl, tiazolil lub furyl i podstawniki mogą być identyczne lub różne i odrzuca się dwukrotne podstawienie pięcioma ostatnimi wymienionymi podstawnikami, lub tripodstawione dwoma atomami bromu oraz przez którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy, jedna grupa amino, jeden C1.3-alkil, jeden C 1-3-alkoksyl lub tripodstawione przez dwa Ci3-alkile, lub którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy lub jeden Ci-3-:dl^<^oksyl lub tripodstawione przez dwa atomy fluoru i jedną grupę trifluorometylową,

   A oznacza wiązanie lub dwuwartościową grupę o wzorze (przyłączoną do grupy -NR³R4 o wzorze (I) poprzez karbonyl) w którym

   R⁸ oznacza atom wodoru lub metyl i

   R⁹ oznacza atom wodoru lub nierozgałęziony C1-4-alkil, które mogą być podstawione w pozycji co przez grupę aminową, metyloaminową, dimetyloaminową lub aminoiminometyloaminową, przy czym w wymienionych powyżej podstawnikach atom wodoru związany z atomem azotu może być zastąpiony przez tert-butyloksykarbonyl,

   R³ oznacza atom wodoru, lub

   C1-4-alkil ewentualnie podstawiony w pozycji co przez grupę aminową, metyloaminową, dimetyloaminową, 4-(1-piperydynyl)-1-piperydynyl lub 4-metylo-piperazyn-1-yl,

   R4 oznacza atom wodoru lub metyl lub etyl, lub R³ i R4 łącznie z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają grupę o wzorze ogólnym (IV) w którym γ3 oznacza atom węgla lub jeśli R1² oznacza wolną parę elektronów, γ3 może także oznaczać atom azotu, r oznacza liczbę 1, q oznacza liczbę 1,

   R^!G oznacza atom wodoru, CM-aikii, grupę di(Ci_3-alkilo)anunową, ami^K>^(^ii--iUlkil, Ci3-aHl^iilo.tr^uiuo(^Ci.3-ial^il, di((Ci.-^-a^^iio)£^ii^o-(Ci-;i-^kil, grupę fenyloaminokarbonyloaminową, Ci^-aakoksykarbonyl, alkoksykarbonylometyl, kaboksymetyl lub karboksy lub cykloalkil o 4 (5) do 7 atomach węgla w pierścieniu, benzoli, pirydynylokarbonyl, fenyl, pirydynyl lub diazynyl, z których każdy może być podstawiony w szkielecie węglowym przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez acetyl, metyl, etyl lub metoksy, O-dihydro^-okso^H-imidazolil związany poprzez atom azotu, który może być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny przy wiązaniu podwójnym, 1(pirolidynyl. 1-piperydynyl, 4-(dimetyloaminoll-piperydynyl, 4-piperydynyl

   190 180 lub 4-morfolinyl, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez Ci-3-alkilokarbonyl lub Cbó-alkil, lub przez benzoil, metylosulfonyl, 3-karboksypropionyl, cyklopropylmetyl, C1-3-alkoksykarbonylometylo lub karboksymetyl lub tertbutyloksykarbonyl, lub mogą oznaczać heksahydro-1H-1-azepinyl, 8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl, 4-(C1-3-alkilo)-1-pipera-zynyl, heksahydro-4-alkilo-1H-1,4-diazepin-1-yl, 1-(Ci-3-alkilo)-4-piperydynylokarbonyl lub 4-(C i-3-alkilo)-1 -piperazynylokarbonyl, lub

   R¹⁰ łącznie z R¹² i y3 oznacza 5-członowy cykloalifatyczny pierścień, w którym grupa metylenowa może być zastąpiona przez -NH- lub -N(CH3)-,

   R12 oznacza atom wodoru, C^-alkil, który może być podstawiony w pozycji co przez 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl lub 4-metylo-1-piperazynyl, metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl lub grupę cyjanową, wolną parę elektronów jeśli Y3 oznacza atom azotu, i Rⁿ i R^M jednocześnie ^oznaczają atom wodoru lub, pod warunkiem, że Y3 oznacza atom węgla^ R¹2 łącznie z R ¹⁴ mogą także oznaczać dodatkowe wiązanie węgiel-węgiel i R^w łącznie z R‘3 i obejmującym je wiązaniem podwójnym oznacza grup indolową skondensowaną poprzez pierścień 5-członowy, pod warunkiem, ze

   A nie oznacza wiązania,

   R oznacza nierozgałęziony C^-alkil podstawiony w pozycji ω, przez grupę arylową wybraną spośród takich jak fenyl, 1-naftyl oraz 2-naftyl, przy czym wymienione grupy arylowe mogą być ewentualnie podstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, metoksy, amino lub acetyloamino,

   X oznacza atom tlenu.

   Z oznacza grupę -NR -, w której R‘ oznacza grupę metylową, m jest równe 0, n jest równe 1,

   R² oznacza grupę aromatyczną wybraną spośród takich jak fenyl, 1 -naftyl i 2-naftyl, przy czym wymienione grupy aromatyczne mogą być ewentualnie mono, di lub tripodstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez rozgałęziony lub nierozgałęziony C 1-4-alkil, C 1.3-alkoksyl, trifluorometyl, hydroksy, nitro, amino lub cyjano, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne,

   R³ oznacza Cu-alkil podstawiony w pozycji co przez grupę aminową,

   R⁴ oraz R¹¹ oznaczają atomy wodoru, ich tautomery, diastereoizomery, enancjomery, ich mieszaniny i sole.
2. 2. Modyfikowane aminoawasy według eastrz . 1, znaniienne tym, ze

   Rⁿ oznacza C1-3-alkil, który może być podstawiony w pozycji co przez jedną lub dwie grupy fenylowe lub pirydynylowe, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez grupę hydroksy lub metoksy, fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, etoksy, trifluorometyl, hydroksy lub grupę cyjanową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub fenyl podstawiony przez grupę metyloenodioksy, 2-pirydynyl lub 4-pirydynyl, benzoiloaminową, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, grupę aminokarbonyloaminową, metylominokarbonyloaminową, N-(eminokerbonylo)-N-mctyloaminogą, N-(metyloaminokerbonylo)-N-metyloaminową, N-(emmokerbonylo)-N-(4-fluorofenylo)e.mίnową, N-(metyloeminokarbonylo)-N-fenyloeminową, fenyloannnokarbonyloaminową, [N-fenylo(metyloemmo)]karbonyloeminową, N-(fcnyloaminokarbonylo)-N-metyloeminową, N-(fenyloaminokerbonylo)-N-fenyloaminową, grupę bennoiloaminokarbonyloaminową, N-(aminokarbonylo)-N-fenyloaminową łub fenyloaminową ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez grupę eminokerbony!oalnino\aą lub metylosulfonyloaminową, 1,3-dihydro-4-fenylo-2H-2-okso1__1 :i 10 Jfi__A S7 ott n -i___· ..:j___1 1 fi 1 2 jfi____3— r j?---1_ ηττ _i___ mnuezAji-z-u, ijj-uniymu-j-LCiiyiu-^n-^-uRbU’· imidazol- 1-il, 1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidezol-1-il, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydiO-2(2I l)-oksobennimidezo1-1-il, 1H-indol-3-il, 2,4 (nH,3H)-dioksochinanolin-3-yl, 3,3-dihydro-2(2H)-oksoimideno[4,5-b]pπ·ydyn-3-yl, 1,3(2H)-diokso-1H-inomdol-2-yl, 1H-benzimiaazol-1-il, 3,4-dihyaro-2( 1 H)-oksochinazob rn3 - yl 1 3,4-dii hy d ro-2f 11)-)^50011^^20^-11 --yl , 233 l))-kdsobezzkdezool-3 yd, n.3-^lihydro-2(2H)-okdoimidano-[4,5-d]p^iIy'midyn-3-yl, 2,3,4,5-tetreCydro-2(1H)-okso-n,3-bennodia^epin-3-yl, 3,4-dihydro-2( 1 H--oksopitydo[233-d]pIymlid)n-33-yl 1 2(11 Hj-ksoochmohnU-yl,
3. 3,4-dihydro-2(1H)-oksochinolin-3-yl, 2(1H)-oksochinoksalin-3-yl, 3,4,4e,5,6,7,8,8a-oktahydro6

   190 180

   -2(1H)-oksochinazolin-3-yl, 1,1-dioksydo-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazyn-2-yl, 2,4(1H,3H)dioksotieno[3,4-d]pirymidyn-3-yl, 3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d)pirymidyn-3-yl, 3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-3-yl, 2,4-dihydiO-5-fenyl-3(;3If)-^(oks^^^^1,2.4-triazol-2-Yl.

   1.3-dihydru-5^mctyl(^^^-^^feiT^^ll-2(:^H)-(o^:^oiinida;^^ol-1-il, 2.5-diokso-4-fenylo-imidazolidin-1 -yl, 2,5-diokso-4-(fenylometylo)-imidazolidin-1 -yl, 3,4-(411^01-0-2,2-0101^2/(40-2,1,3-benzotiadiazyn-3-yl, 1,3-dihy<4ro-4-(4-b ifcny 111)-2(2 H)-okso im icla.ol- 1-il, 1,3-dihydrOi4-(2-nafy1)-2(2H)iOksoimidazol-1 -il, 1,:3^idi^2^y^d'to-i^,,^--dif^Inylco^i2((^ίl)^iO^:^(Olmiidazol-1-i1. 1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazo(4,5-c]chino-lin-3-yl, 4-fenyl-2(lH)iOksopirymidyn-1-y1, 4i[3,4idihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl]-1-piperydynyl, w których wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być podstawione przy jednym z atomów azotu przez metoksykarbonylometyl i/lub wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być mono-, di- lub tripodstawione w szkielecie węglowym i/lub na grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksyl, grupę hydroksylową, grupę aminową, nitrową, fenyl, fenylometyl, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, hydroksyetyloaminokarbonyl, (4-morfolinylo)karbonyl, (1-piperydynylo)karbonyl lub (4imetylo-1-piperazyny1o)grupy karbonyl, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub, pod warunkiem, ze Y¹ oznacza atom węgla, R^N łącznie z r5 włączając w to Y ¹ mogą także oznaczać karbonyl lub nasycony lub mononienasycony pięcio- lub sześcioczłonowy 1,3-diazaheterocykl, który może zawierać karbonyl w pierścieniu sąsiadującym z atomem azotu, może być podstawiony przez fenyl przy jednym z atomów azotu i, jeśli jest on nienasycony, może także być benzoskondensowany przy wiązaniu podwójnym,

   R¹¹ oznacza atom wodoru lub metyl,

   R² oznacza fenyl, 1-nafty1. 2-naftyl, 1H-indol-3-il, 1-metylo-1Hiindo1-3-i1, 1i(1,1-dimety1oetoksykarbonylo)-1H-indo1-3-i1. 2itieny1, 3-tienyl, pirydynyl lub chinolinyl, w którym wymienione powyżej fenyl i naftyl mogą być mono- lub di- podstawione przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez grupy CMalkilowe, grupy C 1.3 alkoksylowe, winyl, allil, trifluorometyl, metylosulfonyloksy, hydroksy, grupę cyjanową lub aminową, przez fenyl i podstawniki mogą być identyczne lub różne i odrzuca się dwukrotne podstawienie pięcioma ostatnimi wymienionymi podstawnikami, lub tripodstawione dwoma atomami bromu oraz przez którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy, jedna grupa amino, jeden C^-alkil, jeden Cr3-alkoksyl lub tripodstawione przez dwa C'13-alkile, lub którykolwiek z takich jak jedna grupa hydroksy lub jeden d-3-alkoksyl lub tripodstawione przez dwa atomy fluoru i jedną grupę trifluorometylową,

   R10 oznacza atom wodoru, C13-alkil, grupę di(C13-alkilo)aminową, amino- C^-alkil, Cli3ia1ki1oamino-Cli3ia1ki1, di(Cl-3-a1ki1o)aminOiCli3-a1ki1, grupę fenyloaminokarbonyloaminową, C13-alkoksykarbonyl lub karboksy lub cykloalkil o 5 do 7 atomach węgla w pierścieniu, benzoil, pirydynylokarbonyl, fenyl, pirydynyl lub diazynyl, z których każdy może być podstawiony w szkielecie węglowym przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez acetyl, metyl, etyl lub metoksy, 1.3idihydro-2-okso-2H-imidazo1i1 związany poprzez atom azotu, który może być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny przy wiązaniu podwójnym, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl, 4-piperydynyl lub 4imorfo1iny1, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez C^-alkilokarbonyl lub C16-alkil, lub przez benzoil, metylosulfonyl, 3-karboksypropionyl, cyklopropylmetyl, C^-alkoksykarbonylometylo lub karboksymetyl lub tertbutyloksykarbonyl, lub mogą oznaczać heksahydro-11l·1iazepiny1. 8-metylo-8-azabicyklo[3,^,1 ]okt-3-yl, 4-(C 13-alkilo)-1-piperazynyl, heksahydrOi4ia1ki1o-1H-1,4-dia:zepi^-1 -yl, 1-(Cl·3-a1ki1o)i4-piperydyny1okarbony1 lub 4-(Cl.3-a1kilo)-1-piperazyny1okarbony1. lub

   R i⁰ łącznie z R1 i γ3 oznacza 5-członowy cykloalifatyczny pierścień, w którym grupa metylenowa może być zastąpiona przez -NH- lub -N(CH 3)-,

   R oznacza atom wodoru, C12-alkil, któiy może być podstawiony w pozycji ω przez 1-pirolidynyl, 1 -piperydynyl lub 4-metylo-1ipiperazyny1, metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl lub grupę cyjanową, wolną parę elektronów jeśli Y3 oznacza atom azotu, i Rⁿ i R^M jednocześnie oznaczają atom wodoru lub, pod warunkiem, ze γ3 oznacza atom węgła,

   Ri2 łącznie z R^H mogą także oznaczać dodatkowe wiązanie węgiel-węgiel i Ri° łącznie z R13 i obejmującym je wiązaniem podwójnym oznacza grup indolową skondensowaną poprzez pierścień 5-członowy, ich tautomery, diastereoizomery, enancjomery, ich mieszaniny i sole.

   3. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 2, znamienne tym, ze

   190 180

   Rⁿ oznacza Ci-3-alkil, który może być podstawiony w pozycji co przez jedną lub dwie grupy fenylowe lub pirydynylowe, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub przez grupę hydroksy lub metoksy, fenyl, który może być mono- lub dipodstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu lub przez metyl, grupę nitrową, metoksy, etoksy, trifluorometyl, hydroksy lub grupę cyjanową, przy czym podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub fenyl podstawiony przez grupę metyloenodioksy, 2-pirydynyl lub 4-pirydynyl, benzoiloaminową, aminokarbonyl, metyloaminokarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, grupę aminokarbonyloaminową, metylominokaihonyloaminowa_t. N-(aminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-(metyloaminokarbonylo)-N-metyloaminową, N-(aminokarbonylo)-N-(4-fluorofenylo)aminową, N-(metyloaminokarbonylo)-N-fenyloaminową, fenyloaminokarbonyloaminową [N-fenylo(metyloamino)]karbonyloaminową, N-(fenyioaminokarbonylo)-N-ime'tyloaminową, N-(fenyloaminokarbonylo)-N-fenyloaminową, grupę benzoiloaminokarbonyloaminową, N-(aminokarbonylo)-N-fenyloaminową lub fenyloaminową ewentualnie podstawione w pierścieniu fenylowym przez grupę anfnokarbonyloaminową lub metylosulfonyloaminową, 1,3-dihydro-4-fenylo-2H-2-oksoimidazol-1 -il, 1,3-dihydro-5-fenylo-2H-2-oksoimidazoi-1-ii, 1,3-dihydro-2(2I Ifoksobenziiindazol-l-ik 1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il, lH-indoW-H, 2,4(1H,3H)-dioksochinazolin-3-yl, 1,3-diCydro-2(2l·I)-oksoi]nidnzo[4,5-b]plrydyn-3-yi, 1,3(21 Hj-diokso-ll l-izoindol-2-yl, 1 H-benzimidazol-1 -il, 3,4-dihydro-2( 1 H)-oksoehinaoolin-3-yl, ;?4-d3h^^d^o2211H Ij-oksociunazoHn-1 -yl, 2(3H)lO0sobenzo0snaol-3lyi, -,3-diCydro-2(2H)-o0somndanυ-14,5--l|pimnidynl3-yl, 2,3,4,5-tetrnhydrZl2(-H)-okso-1, 3-benzodinaepin-3-yi, 3,4ldihyώ·o-2(lH)lZkkopirydo[2,3ld]pirymidynl3-yl, 2(-H)loksochinohnl3-yl, 3,4-dihydro-2(-H)lOkszcCmolm-3-yi, 2(lH)-oksoohinoksalinl3-yl, 3,4,4n,5,6,7,8,8alOktahydro-2(1H)-okkoohinnaolin-3lyi, -.--dloksy'ds)l3(411)-okso-1. 2,4-benzOl ltiadiazynl2-yl, 2,4(-H,3H)-dioksotίeno[3,4-dIpr-mlidyn-3lyi, 3,4ldiCydro-2('-H)-o0sotleno-j3,4ld)pirymidyn-3-yl, w których wymienione powyżej mono- i bicyOiiczne heterooyOJe mogą być podstawione przy jednym z atomów azotu przez metoksykarbonylometyl i/lub wymienione powyżej mono- i bicykliczne heterocykle mogą być mono-, di- lub tripodstawione w szkielecie węglowym i/lub na grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atomy fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, triiluorometyl, metoksyl, grupę hydroksylową, grupę aminową, nitrową, fenyl, fenylometyl, karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, umino0urbOl nyl, metyloaminokarbonyl, CydrzOsyetylouminoOaIbonyl, (4lmorfzlinylz)0arbonyl, (1-piperydynylo^arbonyl lub (4lmetylo---pipernzynylo)gI·upy karbonyl, w których podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub, pod warunkiem, ze Y¹ oznacza atom węgla, rN łącznie z r5 włączając w to Yi mogą także oznaczać karbonyl lub nasycony lub mononienasycony pięciolub saeśoioozionowy hS-diazaheterocykl, który może zawierać karbonyl w pierścieniu sąsiadującym z atomem azotu, może być podstawiony przez fenyl przy jednym z atomów azotu,

   Rio oznacza atom wodoru, grupę di(Cl-3-aikiio)nminową₁ amino-C i^-alkil,

   Cι-3-aikiloamino-Cl·3-alkil, di(C ^3-nikilo)nmino-Cl.3-nlkil, Cll3lnikoksykarbonyl, fenyl, pirydynyl lub diazynyl, z których każdy może być podstawiony w szkielecie węglowym przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez acetyl, metyl, etyl lub detoksy 1,3ldihydro-2-okso2H-imidaaolil związany poprzez atom azotu, który może być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny przy wiązaniu podwójnym, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl, 4-piperydynyl lub 4-morfoiinyi, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez lub C 16-alkil, lub karboksymetyl lub tert-butyioksyknrbonyi, lub

   R i⁰ łącznie z R i² i Y³ oznacza 5-członowy cykiznlifatyoany pierścień, w którym grupa metylenowa może być zastąpiona przez -NH- lub -N(CH3)-,

   R12 oznacza atom wodoru, ^.2-^^, który może być podstawiony w pozycji co przez ^^{lirolidynyl, --piperydynyi lub 4lmetylo-1lpiperazynyi, metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl, wolną paię elektronów jeśli Y oznacza atom azotu, i

   R13 i R14 jednocześnie oznaczają atom wodoru, ich tautomery, dinstereoizzmel·y, enancjomery, ich mieszaniny i sole.
4. 4. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 1, znamienne tym, że zawarty w nich fragment struktury aminokwasu o wzorze

   190 180 /

   (CH₂)n

   Rl X (V) posiada konfigurację D- lub (R) i jest w konfiguracji L- lub (S) z punktu widzenia fragmentu struktury aminokwasu o wzorze

   R9

   RS (III) który może występować w grupie A, lub w którym fragment struktury o wzorze (VI) r2 /

   TOb (VI) ma budowę przestrzenną analogiczną do częściowej struktury o konfiguracji (R) we wzorze (V).
5. 5. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 1, znamienne tym, że R oznacza nierozgałęziony Ci3-alkil, który jest podstawiony w pozycji co przez grupę fenylową przez grupę fenylową, która może być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grupę metylową lub metoksylową, lub nierozgałęzioną grupę Ci-3-alkiloaminową, która jest podstawiona w pozycji ω przez grupę fenylową, która może ponadto być podstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grupę metoksylową, lub grupę o wzorze (ii), w którym p oznacza liczbę 1, o oznacza liczbę 2,

   190 180 γ1 oznacza atom węgla, γ2 oznacza atom azotu,

   R , R i R każde oznacza atom wodoru,

   R? oznacza grupę N-(aminokarbonylo)-N-fenyloaminową lub

   1.3- dihydro-4-fenylo-2H-2-oksoimidazol-1-ik

   1.3- dihydro-5 -fenylo-2H-2-oksoimidazol- 1-il,

   1.3- dihydro-2(2H)-oksobenzimidazo1-1- il,

   3.4- dihydro-2(1 H)-oksotieno [3,4-d]piyytnidyn-3 -yl,

   3,4-dihydro-2(1 H)-oksotieno [3,2-d]pirymidyn-3 -yk

   1 H-benzimidazol-1 -il,

   3.4- dihydro-2(1 H)-oksochmazoitn-3 -yk

   3.4- dihydro-2( 1 H)-oksochinazolin-1 --i, ,

   2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-yl,

   2( 1 H)-oksoch inol in-3 -yl,

   3,4-dihydro-2( 1 F))-(^]ks(^<^lin^oin-^^^^k

   1.3- dihydro-2(2H)-oksoimidazo [4,5-c] chinol i n-3 -yl,

   1,1 -dioksydo-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazin-2-yl,

   3.4- dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3)benzotiadiazin-3-yk

   2.4- dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-il lub

   1,3-dihydro-5-metylO)4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-il, w którym powyżej wymienione mono i bicykliczne związki heterocykliczne mogą być monopodstawione w szkielecie węglowym i/lub w grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksy lub hydroksyl, lub tripodstawiony przez dwa atomy bromu i jedną grupę amino,

   X oznacza atom tlenu lub 2 atomy wodoru,

   Z oznacza grupę metylenową lub grupę -NR1, w której r1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R¹1 oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę 1 i m oznacza liczbę 0 lub n oznacza liczbę 0 i m oznacza liczbę 1,

   R2 oznacza fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-il, 1-metylo-1H-indol-3-il, 1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-3H-indol-3-il, 2-tienyl, 3-tienyl, tiazolil lub 4)pirydynyl, w którym powyżej wymienione grupy fenylowa i naftylowa mogą być mono lub dipodstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, metoksy, winyl, allil, trifluorometyl, hydroksy lub amino i podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub tripodstawiony przez dwa atomy bromu i albo jedną grupę hydroksy, jedną amino, jeden metyl, jeden metoksyl lub jeden metylosulfonyloksyl lub tripodstawiony przez dwa atomy chloru i jedną grupę hydroksylową, lub tripodstawiony przez dwie grupy metylowe i albo jedną hydroksy lub jedną metoksy lub tripodstawiony przez dwa atomy fluoru i jedną grupę trifluorometylową,

   A oznacza wiązanie lub dwuwartościową grupę o wzorze

   Λ >3r>4 (III), ___________ (Λ\ ... + * zorze (i) poprzez grupę karbon-lową) w którym

   W ia £,1 ’

   R8 oznacza atom wodoru lub metyl i

   R⁹ oznacza atom wodoru lub nierozgałęziony C1-4-alkil, which może być podstawiony pozycji co przez grupę amino, metyloamino, dimetyloamino lub aminoiminometyloamino,

   R^r oznacza atom wodoru lub Ci-4-alkil ewentualnie podstawień w pozycji co przez grupę amino, metyloamino lub dimetyloamino,

   R⁴ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, lub

   190 180

   R³ i Rt razem z włączonym atomem azotu oznaczają grupę o wzorze ogólnym »10 (IV), oznaczać atom azotu,

   R oznacza liczbę 1, q oznacza liczbę 1,

   R¹⁰ oznacza a Ci-3-alkil, który może być podstawiony w pozycji ω przez grupę dialkiloaminową zawierającą 1 do 3 atomów węgla w każdym rodniku alkilowym, lub fenyl, pirydynyl lub diazynyl, każdy z nich może być podstawiony w szkielecie węglowym przez grupę metylo lub metoksy, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl, 4-(dimetyloamino)-1-piperydynyl lub 4-piperydynyl, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez alkil zawierający i do 6 atomów węgla lub przez cyklopropylometyl, lub mogą oznaczać heksahydro-1H-1-azepinyl lub 4-metylo-1 -piperazynyl,

   R12 stanowi atom wodoru, lub wolna para elektronów, jeżeli Y 3 oznacza atom azotu, i

   R13 i R14 każde oznacza atom wodoru, pod warunkiem, ze

   A nie może oznacza wiązania, gdy

   R oznacza nierozgałęziony C1-3-alkil, który jest podstawiony w pożyć j i co przez grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez atom fluoru, chloru lub bromu lub przez grupę metoksylową,

   X oznacza atom tlenu,

   Z oznacza grupa -NR1-, w którym R1 oznacza metyl, m oznacza liczbę 0, n oznacza liczbę 1,

   R oznacza aromatyczną grupę wybraną spośród takich jak fenyl, i-naftyl i 2-naftyl, przy czym ta aromatyczna grupa ewentualnie może być mono-, di- lub tripodstawiona przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, metoksy, trifluorometyl, hydroksy lub amino i podstawniki mogą być identyczne lub różne,

   R3 oznacza C 1-4-alkil podstawiony w pozycji co przez grupę aminową, i

   Rt i R - oznaczają atomy wodoru, ich tautomery, diastereomery, enancjomery i sole.
6. 6. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 5, znamienne tym, ze

   Rⁿ oznacza grupę N-(aminokarbonylo)-N-fenyloaminową łub

   1.3- dihyd ro-4-fenylo-2H-2-oksoi mi dazoł -1 -ii.

   1.3- dihydro-5-i'enylo-2fd-2-oksoimidazol-1-il,

   1.3- dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-il,

   3.4- dihydro-2( 1 H)-oksotieno [3,4-djpirym idyn-3-yl.

   1 H-benzimidazoł-1 -il,

   3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinzzolin-3-ył,

   3 Adihydro^ 1 H--oksochmazolm-1 -y,,

   2,3,4,5 -tetrahydro-2( 1 H)-okso-1,3 -benzodiazepin-3 yJ,

   2( 1i Ifoksochinolin-o-yl,

   3 ^-dihydro^ 1 H--oksochinolm-3 y4 , lub

   1,1 )dioksydo-3(4H)-oksS) 1 ^/t-benzoriadiazm^-yl, w którym powyżej wymienione mono i bicykliczne związki heterocykliczne mogą być monopodstawione w szkielecie węglowym i/lub w grupach fenylowych zawartych w tych grupach przez atom fluoru, chloru lub bromu, lub przez metyl, trifluorometyl, metoksy lub hydroksyl, r2 oznacza fenyl, 1-naftyl, 2)naftyll 1H)indol-3)ll, 1-metylυ-1łI-indol)3-il, 1-(1,1)dimetyloetoksykarbonylo)-1H)mdol)3-ill 2^^1, 3-tienyl lub 4-pirydynyl,

   190 180 w którym powyżej wymienione grupy fenylowa i naftylowa mogą być mono lub dipodstawione przez atom fluoru, chloru lub bromu, przez metyl, metoksy, winyl, allil, trifluorometyl, hydroksy lub amino i podstawniki mogą być identyczne lub różne, lub tripodstawiony przez dwa atomy bromu i albo jedną grupę hydroksy, jedną amino, jeden metyl, jeden metoksyl lub jeden metylosulfonyloksyl lub tripodstawiony przez dwa atomy chloru i jedną grupę hydroksylową, lub tripodstawiony przez dwie grupy metylowe i albo jedną hydroksy lub jedną metoksy lub tripodstawiony przez dwa atomy fluoru i jedną grupę trifluorometylową,

   R10 oznacza a Cu-alkil, który może być podstawiony w pozycji co przez grupę dialkiloaminową zawierającą 1 do 3 atomów węgla w każdym rodniku alkilowym, lub fenyl, pirydynyl lub diazynyl, każdy z nich może być podstawiony w szkielecie węglowym przez grupę metylo lub metoksy, 1-pirolidynyl. 1-piperydynyl, lub 4-piperydynyl, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla lub przez cyklopropylometyl, lub mogą oznaczać heksahydro1lH-1-azepinyl lub 4-metylo-1-piperazynyl, ich tautomery, diastereomery, enancjomery i sole.
7. 7. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 6, znamienne tym, ze

   R 1^θ oznacza a C1-3-alkil, który może być podstawiony w pozycji co przez grupę dialkiloaminową zawierającą 1 do 3 atomów węgla w każdym rodniku alkilowym, lub fenyl, pirydynyl lub diazynyl, każdy z nich może być podstawiony w szkielecie węglowym przez grupę metylo lub metoksy, 1--3i^olidynyl, 1-piperydynyl, lub 4-piperydynyl, w którym atom azotu 4-piperydynylu może być podstawiony przez alkil zawierający 1 do 6 atomów węgla, ich tautomery, diastereomery, enancjomery i sole.
8. 8. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 1, znamienne tym, ze są wybrane z grupy obejmującej następujące związki (A) l-[Ń²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo] -D-tyrozylo] -1 -lizylo] -4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5 -tetrahydro-2(1H)<>kso-1,3-teiuKdińzrepm-3-yoo)-1 -piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (C) 1-[ŃU[4-ainino-3,5-dibronTi)-Ń4i4-(3,4-dihydrri-2Cl.ii)-ol\sochina/olin-3-yk))-1-piperYdynyl^(^]l^i^:rboi^:^ll^]-^j^-^:fei^;^l^l^i^l^i^:^;^lo]-1-lizylo]-4-(4-pirydyi^:ylo)-piperazyna, (D) 1-[N -[4-amino-3.5-dibromo-N-|[[4-(3,4-dihγdro-2CLH)-oksoch'ina/olin-3-γk^o)-1-plper^^;dynylo]karbonylo]-D-fenyłoalanylo]-1-li/ylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (E) 1 - Ń2 -[3,5 -dibromo-N- [ [4-(l,3-dihddro-4-fenyoo-222FT)-kksoimidzool-1 -ho)-1 -piperydynylo] karbonylo] -D-tyro/ylo] -1 -li/hlol -4-(4-pirydnnylo)-piperd/ynd( (F) 1-[N -[4-amino-3,.5-dibromo-Ń-j[4-( 1,3-dihydro-4-fenyyo-2(2 H)-oksoimidazol-1-ilo)-1 -piperndynylo]karboenlo] 1 -li/nlol -4-(4-pirydheylo)-piperazhed, (G) 1 -[3,5-dibromo-Ń-[[4-(3,4-dihhdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]-pirymidnn-3-ylo)-1-piperndynylo] karbonylo] -D-throznlo] -4-( 1 -pipery-dnnhlo)-piperydnna, (H) 1-[4-ammo-3(5-dibromo-Ń-[[4-(2(4-dihndro-5-feny-o-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperhdynnło]karbonhlo]-D-fenylodldnylo]-4-(1-metnlo-4-piperhdynylo)-piperhdhea, (I) 1 -|4-dmieo-3,5-dibromo-Ń-[|4-(2,4-dihhdro-5-feeylo-3(3I2)^^)ksι^--1,2,4-trid/o--2-i-o)-1-piperydynylo-karbonylo]-D-feeyloaldnel]-4-(1-pipeI·ydynylo)-prperndhnd, (K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-Ń-[[4-(2,4-dihndro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)---piperhdnnnlol karbonylo] -D-fenylodldnnlo] -4-(1-metylo-4-piperhdhnhło)-piperdznea, (L) 1-[4-dmieo-3,5-dibromo-Ń- [ [4-(3,4-dihndro-2(1H)-oksorienol3,2-d]prhmridyn33-y-o)-1 -piperydynnlo]kdrboehlo]-D-fenyloaldnnlo]-4-( 1 -piperydnnnlo)-piperhdnnd, (M) 1 -[4-amino-3(5-dibrsmo-Ń-[[4o[ 1,3-dihy(ko-4-[3-(trifluorometnlo)fenylo]-2(2H)-oksoimiddz.o'-1 -ilo]-1 -piperhdye-ylo]kdrbonnlol-D-feehlodldenls]-4-(1-etnlo-4-piperydynylo)-piperhdnna, (N) 1- [N- [ [4-( 1,3 -dinhdro-4-[3 -(rri fiuoromethlo)-feeylol-2(2H)-okkoimida/ol-1 -ilo)- i -piperhdynylo]karbonylo]-3-(4-pirydynylo)-D,L-alanylo]-4-(4-pirydynylo)-pipera/yna, (O) 1- [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4- [3.4-dihy^/dro-2 (1 H)-oksochinazoliel-3 -ylol -1 -piperhdnnnlo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piper·ydnna, (P) --[4-amino-3,5-dibromo-Ń-[[4-[3,4-dihndro-2(1H)-oksochiea/olin-3-ylo]-1-piperndnenlo] karboenlo] -D-fenn-odldnhlo] -4-( 1 -cyklopropylometylo-4-piperydnnylo)-piperydhnd( (Q) 1-[Ń-[[4-(3,4-dihndro-2(FH)-oksochind/olin-3-ylo)-1-piperhdyny-o]karboeylo]-3-(2-metylo-4-tiazohlo)-D,L-dldnnlo]-4-(4-pirhdynιnlo)-piperdzynd,

   190 180 (R) 1-[NH[4-[3,4-dihydϊo-2CTJd)<)ksochinazo1in-3-γk^]-1-pipcrydynyk)]km'bony1o|-3-eteny1c>i -D.Lifenyloalanylo]-4-(heksahydro-3-H-1-azepiny1o)-piperydyna, (S) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)iOksochinazo1in-3-ylo)-1-piperydyny1o]i2i[(4-hydroksy-3,5 -dimetylofenylo)metylo] -1,4-dioksobutylo] -4-( 1 -piperydynylo)-piperydyna, (T) 1-[N2-[^-[4-(^-f^^orofen;^]^o)-1-oksobutyl^]^3,5-^^bromo-D-^rozyl^]-1-lizylo]-4-(4-pirydyny^-piperazyna, (U) 1-[4-a!nino-3,5-dibromo-N-i[4~iN-0aminokarbony1o)-N-feny1o<αnino]-1-piperydyny1o]karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-( 1 -piperydynylo)-piperydyna, (V) 4-amino-3.5-dibromo-N²-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobe]rzimidazol-1-i1o)-1-piperydyi ny1o]karbonylo]-N-metylo-N-[3-(4-metylo-1ipiperazynylo)propy1o]-Difeny1oa1aniLnamid.

   (W) 1 - [4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochiriazoiin-3-ylo)-1 -piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]i4-(5-methoksy-4-pirymidyny1o)-piperazyna, (X) 1 - [4iamino-3,5 -dibromo-N - [ [4-( 1,1 -dioksydo-3 (4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazin-2-ylo)-1 -piperydynylo]karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-( 1 -piperydyny1o)-piperydyna.

   (Y) 1 -[4-amino-3.5-dibiOmo-N-[[4-[2CIJ I)-oksochiiK)lm-3-yloj-1-piperydynyk)|karbonylo]-D-fenyloalanylo] -4-(1 -piperydynyloj-pipeiydyna, (Z) 1 - 14-anlinOi3.5 -dibromo-N- [ [4- [3,4-dihydro-2CLH)-oksochinazo1in-- -ylo] -1 -piperydynylo]karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4- [3 -(dimetyloamino)propylo] -piperazyna, (AA) 1-[4-aInino-?-,5-dlbrom))-N-[[4-[3,4-dihγdr)·2C14ί)-oksochinazo1ini3-y1c)j-1-piperyi dynyl] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AB) 1 - [4-amino--,5 -dibromo-N- [[4- [3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinazolin-3 -ylo] -1 -piperydyny1o]karbonylo|-D-.fenyllOllanylι^)j-^'4-[(1-m.ethy1Oi4-piperydyny1o)karbonylo|-piperaz.yna.

   (AC) Ι-ΐΤ^πυηοο.-^ίΒΓΟΓηο-Ν-Ι^[^^^[3,4-dihydro-2(1H)-oksochina^z^ol^:ir^-3-ylo]-1-piperydyny1o]kałx)ny1o)-D-fenyloa1any1o] -4- [(1 -metylo-4-piperazynylo)karbonylo] -piperazyna, (AD) 1-[4-amino-3,5οdibromo-N-[[4-(3.4idihydro-2(lH)-oksochmazo1m--οylo)-1ipiperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4- [4- [4-(dimetyloamino)butylo] fenylo] -piperazyna, (AE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-Nο[[4ο(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazo1mi3-y1o)-1ipiperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4- [4-(dimetyloamino)-1 -piperydynylo] -piperydyna, (AF) ί-[N²-[(4-(1,Jοdihydro-4-fery1o-2(2H)-oksohnidazϋl-1-ik))-1-piperγdyry1o]karbOi nylo]-N limetylo-D-tryptylo]-4-(4-metylo-1-piperazyny1o)οpiperydyna, (AG) 1-[N2-[[4-(1.3οdihydro-4ifeny1o-2(2H)-oksoimidazo1- 1-ilo)-1 -piperydynylo] karbonylo] -N 1-(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)-D-tryptylo]-4-( 1 -metylo^-piperydyny^-piperydyna, (AH) (R,S)-1i[4-[4-(3,4-dihydro-2CLH)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydyny1o]-2ο[(3,5dibromoi4-mety1ofeny1o)mety1o] -3 ^^okso-butylo] ο4ο(4imetylo-1 -piperazynylo)-piperydyna, (AI) (R,S)-1-[4i[4ο(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3οylo)-1-piperydyny1o]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksyfenylo)metylo] 1,4-dioksobutylo] -4-(1 - metylo-4-pi perydynylo)-pipeiydiy na, (AK) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oksochinazolin-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-[(3,4dibromofenylo)metylo] -1,4-dioksobutylo] -4-(4-metylo-1 -piperazyny^-piperydyna, (AL) 1-[N2-[N-[[[2-(3-metoksyfeny1o)ety1o]amino]karbony1o]i3,5-dibromo-D-tyrozylo]-11izy1o]-4i(4οpirydynylo)-piperazyna, (AM) 1-[N ο[N-[[[2-(3-metoksyfeny1o)etylo]amiro]karbony1o]-3,5οdibromo-D-tyrozylo]-1 arginy1o]-4-(4ipirydyny1o)-piperazyna, (aN) L[N-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(21 kH)ksotanżmidm<ol-1 -ilo)-1 -piperydynyiookarbonylo]i3.5-dibromOiD-tyrozylo]-1-1izy1o]ο4-(4-pirydyny1o)ipiperazyna, (AO) 3.5-dibromOiN2-[[4-(1,3οdihydiΌ-2(2H)-^lk5otelrώmdazol-1-i1o)-1-piperydyny1o]karbonylo]-N,N-dietylo-D-tyrozynamid, (Ap) 3,5οdibromo-N-[[4-(1,3-di.hydro-2(2H)οOΰ;ołί2]nzimidazol-1-ilo)-1ipiperydyny1o]karbonylo]_-N-[(4-(dimety!oamino)butylo]_-D-tyrozynamid, (AQ) 1-[4-amino-3,5οdibromΌοN-[[4i(1,3-dihydro-6οhydroksyο2(2H)-oksobenzimidazo11 -ilo)-1 -piperydynylo] karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-( 1οpiperydyny1o)-piperydyna.

   (AR) 1 - [N-[4-amino-3,5 -dibromo-N- [ [4-( 1.3οdihydroο2(2H)οoksoberzimidazol-1 -ilo)-1 ipiperydynylo]karbonylo]-D-feny1oa1any1o]-N6.N6-dimetylo-1-1izy1o]i4ο(4-pirydyny1o)-piperazyna, (AS) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1ipiperydyryyo]karbonyk)|-DοfelryL^a1arylo]-N⁶,N6idimetyk)-1ο1izydo]ο4-(4ipirydyny1o)ipiperazyΉa,

   190 180 (AT) (R,S)-1-[2-(4-a.minO)3,5-dibromobenzoilo)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1 -piperydynylo] ^-oksobutylo]^^ 1 -piperidynylo)-piperydyna, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3-benzotiadiazin-3-ylo) -1 -piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-( 1 -piperydynylolpiperydyna, (Av) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[ 1,3-di^yd:^(^^:^(^^)-^^soi^idazo[4,5-c]chmolin-3-ylo]-T-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanyl-])4-d-pipeiydynylo)karbonylo]-piperydyna, i (AW) (R,S)-1-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-oksotriazol-2-ilo)-1-piperydynylo]-2-[[3-(trifluoromethyDfenylo]metylo]-1,4-di-oksobutylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna;

   ich tautomery, diastereomery, enancjomery, ich mieszaniny i sole.
9. 9. Modyfikowane aminokwasy według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej następujące związki (A) 1 - [N- [3,5-dibromo-N-[ [4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oksochi nazoii n-3 -ylo)-1 -pipey'dynyio]ka-·bonyliol-D-tyrozylo]-1 -lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna i (B) 1-[4-αminO)3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1 -piperydynylo] karbonylo] -D-fenyloalanylo] -4-(1 -pi pe—y dy ny.l o)-pi pee-yU y na, ich tautomery, diastereomery, enancjomery i sole.
10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 1.
11. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 2.
12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 3.
13. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 4.
14. 14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 5.
15. 15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 6.
16. 16. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 7.
17. 17. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 8.
18. 18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz ewentualnie jeden lub więcej obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, znamienna tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 9.
19. 19. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu naczyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
20. 20. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 2 do profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu naczyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
21. 21. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 3 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w leczeniu bólów głowy, chorób skóry, chorób zapalnych, chorób związanych

    190 180 z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
22. 22. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 4 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu niezależnych od insuliny cukrzyc, chorób dercowo-hecnyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
23. 23. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 5 do wytwernahie kompozycji farmaceutycznej właściwej w profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu naczyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
24. 24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 6 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w profilaktyce i leczeniu ostrych bólów głowy, w leczeniu niezależnych od insuliny cukrzyc, chorób sercowo-naczyniowych, chorób skóry, chorób zapalnych, alergicznego nieżytu nosa, astmy, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
25. 25. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 7 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w leczeniu bólów głowy, chorób skóry, chorób zapalnych, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
26. 26. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 8 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej właściwej w leczeniu bólów głowy, chorób skóry, chorób zapalnych, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.
27. 27. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 9 do bólów głowy, chorób skóry, chorób zapalnych, chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń i wynikającego z tego obniżonego krążenia, np. szoku i posocznicy, i tolerancji na morfinę.