SK285631B6 - Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I), ich tautoméry, diasteroméry a enantioméry, ich zmesi a soli, najmä fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich použitie na výrobu liečiva na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, migrény alebo bodavých bolestí hlavy.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka modifikovaných aminokyselín, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia. Zlúčeniny podľa vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti, ktoré majú pôvod v CGRP-antagonistických vlastnostiach uvedených zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Príbuzné modifikované aminokyseliny sú známe aj z dokumentu WO 96/15148, pričom poväčšine ide o deriváty dipeptidov. Všetky obsahujú bočný reťazec vybraný z 2-naftyl-metylu alebo lH-indol-3-yl-metylu.

Podstata vynálezu

Podstatou tohto vynálezu sú modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I)

v ktorých

R je nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, jednou 1-naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou alebo (4-bifenylylovou) skupinou, pričom uvedené aromatické zvyšky môžu byť navyše substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, amínovou skupinou alebo acetyl-amínovou skupinou, 2-pyrolylovou skupinou, 3-pyrolylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, l/7-indol-3-ylovou skupinou, chinolylovou alebo izochinolylovou skupinou, alebo znamená ncrozvctvcnú alkylamínovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pripadne na dusíkovom atóme navyše substituovanú metylovou alebo etylovou skupinou, ktoráje v polohe ω substituovaná cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, skupinami nitro-, metoxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami hydroxy-, amino- alebo acetyl amino-, alebo 2-pyrolylovou skupinou, 3-pyrolylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, l//-indol-3-ylovou skupinou, chinolinylovou alebo izochinolinylovou skupinou, alebo zvyšok, ktorý má vzorec v ktorom p znamená číslo 1 alebo 2, o znamená číslo 2, alebo, pokiaľ Y¹ a Y² nie sú súčasne atómy dusíka, tiež číslo 1,

Y¹ znamená dusíkový atóm, pokiaľ R⁵ znamená voľný elektrónový pár, alebo atóm uhlíka,

Y² znamená atóm dusíka alebo skupinu >CH-,

R⁵ znamená voľný elektrónový pár ak Y¹ znamená dusíkový atóm, alebo, ak Y’ je uhlíkový atóm, potom R⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, skupinu kyano- alebo fenylovú skupinu,

R⁶ je vodíkový atóm, alebo, pokiaľ Y¹ nie je dusíkový atóm, tiež spolu s R⁵ znamenajú dodatkovú väzbu,

R⁷ znamená vodíkový atóm, alebo, pokiaľ Y¹ nie je atóm dusíka a R⁵ a R⁶ spolu predstavujú dodatkovú väzbu, spolu s Rⁿ znamenajú tiež 1,4-butadienylovú skupinu,

R^N znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: jednou alebo dvomi fenylovými skupinami, alebo pyridinylovými skupinami, alebo hydroxylovou skupinou, alebo metoxylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, skupinami nitro-, metoxylovými skupinami, etoxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami hydroxy- alebo skupinami kyano-, alebo fenylová skupina môže byť substituovaná skupinou metyléndioxy-, 2-pyridinylovú alebo 4-pyridinylovú skupinu, skupinu amino-, benzoylamino, aminokarbonylovú skupinu, metylamino-karbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, metylaminokarbonylaminoskupinu, jV-(aminokarbonyl)-X-metylaminoskupinu, ÍV-(metylaminokarbonyl)-Y-metylaminoskupinu, X-(aminokarbonyl)-X-(4-fluórfenyljaminoskupinu, ,V-('rr>etylarr)inokarbonyl)-,V-fenylaminoskupinu, fenylaminokarbonylaminoskupinu, [Y-fenyl(metylaminojj-karbonyl-aminoskupinu, W-(fenylaminokarbonylj-Wmetylamino-skupinu, A'-ifenylaminokarbonylj-A’ -fenylamino-skupinu, benzoylaminokarbonylamino-skupinu, A'-jatninokarbonylj-W-fenylaminoskupinu alebo vo fenylovom kruhu prípadne skupinou aminokarbonylaminoalebo metylsulfonylamino- substituovanú fenylamínovú skupinu,

1.3- dihydro-4-fenyl-2//-2-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu,

1.3- dihydro-4-(3-ticnyl)-2//-2-oxoimidazol-l-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-5-fenyl-2//-2-oxoimidazol-l -ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(2ŕ/)-oxobenzimidazol-l-ylovú skupinu, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l -ylovú skupinu, 1//-indol-1-ylovú skupinu, 2,4(l//,3//)-dioxochinazolin-3-ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-ylovú skupinu, l,3(2//)-dioxo-l//-izoindol-2-ylovú skupinu, l//-benzimidazol-l-ylovú skupinu,

3.4- dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-l-ylovú skupinu, 2(3//)-oxobenzoxazol-3-ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(2//)oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-2(l//)-oxo-l,3-benzodiazepin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l//)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2(l//)-oxochinolin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2( 1//)-oxochinolin-3-ylovú skupinu, 2(l//)-oxochinoxalin-3-ylovú skupinu, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(l//)-oxochinazolin-3-ylovú skupinu, l,l-dioxido-3(4/7)-oxo-l,2,4-benzotiadiazin-2-ylovú skupinu, 2,4(l//,3//)-dioxotieno[3,4-dj-pyrimidin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l/7)-oxotie-

no-[3,4-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-ylovú skupinu, l,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-ylovú skupinu, 2,5-dioxo-4-fenylimidazolidin-l-ylovú skupinu, 2,5-dioxo-4-(fenylmetyl)-imidazolidin-l-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,l,3-benzotiadiazin-3-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2H)-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu,

1,3 -dihydro-4-(2-naftyl)-2(2í/)-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu, 1,3-dihydro-4,5-difenyl-2(2//)-oxoimidazol-l-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylovú skupinu, 4-fenyl-2(l//)-oxopyrimidin-l-ylovú skupinu, 4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxocinazolin-3-yl]-l-pipcridinylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l/7)-oxopyrido[3,4-d]-pyrimidin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(lH)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu alebo 2,3-dihydro-4(l//)-oxochinazolin-3-ylovú skupinu, pričom uvedené mono- a bicyklické heterocykly môžu byť na atóme dusíka substituované metoxykarbonylmetylovou skupinou, a/alebo uvedené mono- alebo bicyklické heterocykly môžu byť v uhlíkovom reťazci a/alebo na fenylových skupinách s týmito reťazcami mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, metoxylovými skupinami, hydoxyskupinami, aminoskupinami, fenylovými skupinami, fenylmetylovými skupinami, karboxylovými skupinami, metoxykarbonylovými skupinami, etoxy-karbonylo-vými skupinami, aminokarbonylovými skupinami, metylaminokarbonylovými skupinami, hydroxyetylaminolkarbonylovými skupinami, (4-morfolinyl)-karbonylovými skupinami, (l-piperidinyl)karbonylovými skupinami alebo (4-metyl-l-piperazinyl)karbonylovými skupinami, pričom substitúcia môže byť rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a jednou aminoskupinou, alebo, pokiaľ Y¹ znamená atóm uhlíka, R^N spolu s R⁵ so zahrnutím Y¹ znamenajú karbonylovú skupinu alebo nasýtený, alebo raz nenasýtený päť alebo šesťčlenný 1,3-diazaheterokruh, ktorý v susedstve atómu dusíka môže v kruhu obsahovať karbonylovú skupinu, na jednom z dusíkových atómov môže byť substituovaný fenylovou skupinou a, v prípade, že je nenasýtený, môže byť na dvojitej väzbe benzo-kondenzovaný,

X znamená atóm kyslíka alebo 2 vodíkové atómy,

Z znamená metylénovú skupinu alebo skupinu -NR¹-, v ktorej

R¹ znamená vodík alebo metylovú skupinu,

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo metylovú skupinu, n znamená číslo 1 a m znamená číslo 0, alebo n znamená číslo 0 a m znamená číslo 1,

R² znamená fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylovú skupinu, lH-indol-3-ylovú skupinu, 1 -metyl-l//-indol-3-ylovú skupinu, l-(l,l-dimetyl-etoxykarbonyl)-17/-indol-3-ylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu alebo alkyltiazolylovú skupinu s 1 až tromi atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridinylovú skupinu alebo chinolinylovú skupinu, pričom uvedené fenylové a naftylové zvyšky môžu byť mono- alebo disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo rozvetvenými, alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovými skupinami s 1 až uhlíkovými atómami, vinylovými skupinami, alylovými skupinami, trifluór-metylovými skupinami, skupinami metylsulfonyloxy-, skupinami 2- (dimetyl-amino)etoxy-, skupinami hydroxy-, kyano-, nitroalebo aminoskupinami, skupinami tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, tiazolyl- alebo furylovými skupinami, pričom disubstitúcia poslednými uvedenými piatimi substituentmi je vylúčená, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a buď hydroxylovou skupinou, jednou aminoskupinou, jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo jednou metylsulfonyloxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami chlóru ajednou hydroxylovou skupinou, alebo trisubstituované dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami a buď jednou hydroxylovou skupinou, alebo jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo trisubstituované dvomi atómami fluóru ajednou trifluorometylovou skupinou,

A znamená väzbu alebo cez karbonylovú skupinu so skupinou -NR³R⁴ so všeobecným vzorcom (I) viazaný dvoj väzbový zvyšok, ktorý má vzorec

(Hl) , v ktorom

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino-, aminoiminometylamino-, pričom v uvedených substituentoch môže byť vodík, viazaný na atóm dusíka nahradený ŕerc-butyloxykarbonylovou skupinou,

R³ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω prípadne substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo 4-(l-piperidinyl)-l-piperidinylovou skupinou alebo 4-metyl-piperazín-l-ylovou skupinou,

R⁴ znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo

R³ a R⁴ vytvárajú spolu so zahrnutým atómom dusíka zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec

v ktorom

Y³ znamená uhlíkový atóm, alebo, ak R¹² predstavuje voľný elektrónový pár, môže byť Y³ tiež dusíkový atóm, rje číslo 1, q je číslo 1,

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylamínovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenylaminokarbonylamínovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonyl-metylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cykloalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka v kruhu, benzoylovú, pyridinylkarbonylovú, fenylovú, pyridinylovú alebo diazinylovú skupinu, ktorá môže byť vždy v uhlíkovom reťazci substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, acetylovou skupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, cez dusíkový atóm viazanú l,3-dihydro-2-oxo-2J/-imidazolylovú skupinu, ktorá môže byť prostredníctvom dvojitej väzby kondenzovaná s benzénovým alebo pyridínovým kruhom,

-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 4-(dimetylamino)-l-piperidinylovú skupinu, 4-piperidinylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom dusíkový atóm 4-piperidinylovej skupiny môže byť substituovaný alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovou skupinou, metylsulfonylovou skupinou, 3-karboxypropionylovou skupinou, cyklopropyl-metylovou skupinou, alkoxykarbonylmetylovou skupinou alebo karboxymetylovou skupinou, alebo terc-butyloxykarbonylovou skupinou, alebo môže znamenať hcxahydro-l//-l-azcpinylovú skupinu, 8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktylovú skupinu, 4-alkyl-l-piperazinylovú skupinu, hexahydro-4-alkyl-1 //-1,4-diazepin-l-ylovú skupinu, l-alkyl-4-piperidinyl-karbonylovú skupinu alebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovú skupinu, alebo

R¹⁰ spolu s R¹² a Y³ vytvárajú 5-členný cykloalifatický kruh, v ktorom môže byť jedna metylénová skupina nahradená skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH₃)-,

R¹² znamená vodíkový atóm, alkylový zvyšok s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok môže byť v polohe ω substituovaný 1-pyrolidinylovou skupinou, 1-pipcridinylovou skupinou alebo 4-metyl-l-piperazinylovou skupinou, metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu, alebo skupinu kyano-, voľný elektrónový pár, ak Y³ znamená dusík, a

R¹³ a R¹⁴ sú vždy vodíkový atóm, alebo pokiaľ Y³ je atóm uhlíka, potom R¹² spolu s R¹⁴ znamenajú tiež ďalšiu väzbu uhlík-uhlík a R¹⁰ spolu s R¹³ a so zahrnutou dvojitou väzbou znamenajú indolovú skupinu, nakondenzovanú cez päťčlenný kruh, s výhradou, že

A nemôže označovať väzbu, keď

R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná v polohe ω arylovou skupinou vybranou zfenylu, 1-naftylu a2-naftylu, pričom uvedené arylové skupiny môžu byť voliteľne substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, aminoskupinou alebo acetylaminoskupinou,

X znamená atóm kyslíka,

Z znamená skupinu -NR¹-, kde R¹ znamená metylovú skupinu, m znamená číslo 2, n znamená číslo 1,

R² znamená aromatickú skupinu vybranú z fenylu, 1 -naftylu a 2-naftyIu, pričom uvedené aromatické skupiny môžu byť voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, trifluorometylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami alebo kyanoskupinami a substituenty môžu byť identické alebo odlišné, R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú v polohe ω aminoskupinou a

R⁴ až R¹¹ označujú atómy vodíka, a ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Výhodnou podskupinou zlúčenín, spadajúcich pod všeobecný vzorec (I) sú také zlúčeniny, v ktorých sa nachádza čiastkové aminokyselinové štruktúrne zoskupenie vyjadrené vzorcom (CH₂)_n

konfigurované ako D- prípadne (R)- a vzhľadom na čiastkovú aminokyselinovú štruktúru zvyšku A, ktorý má vzo-

sú konfigurované ako L- prípadne (S)-, alebo v ktorých vzhľadom na čiastkovú štruktúru vzorca

(VI) sú podobne priestorovo vybudované ako (R)-konfigurovaná čiastková štruktúra vzorca (V).

Ďalšou pozoruhodnou podskupinou zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I), sú také zlúčeniny, ktorých R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná atómomom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovou skupinou, alebo metoxyskupinou, alebo nerozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť dodatočne substituovaná atómomom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metoxyskupinou, alebo skupinu vzorca (II)

v ktorom p znamená číslo 1, o znamená číslo 2, Y¹ znamená atóm uhlíka, Y² znamená atóm dusíka, R⁵, R⁶ a R⁷ každý znamená atóm vodíka, Rⁿ znamená N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino skupinu alebo skupinu

1,3 -dihydro-4-fenyl-2//-2-oxoimidazol-1 -yl-,

1,3 -dihydro-5-fcnyl-2H-2-oxoi midazol-1 -yl-,

1,3 -dihydro-2(2í/)-oxobenzoimidazol-1 -yl,

3.4- dihydro-2(lH)-oxotieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl,

3.4- dihydro-2( 1 H)-oxotieno[3,2-djpyrimidin-3 -yl,

1H -benzimidazol -1 -yl,

3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl,

3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-1 -yl,

2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3 -yl,

2(1 H)-oxochinolin-3-yl,

3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinolin-3-yl,

1.3- dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-yl,

1,1 -dioxido-3(4H)-oxo-l ,2,4-benzotiadiazin-2-yl,

3.4- dihydro-2,2-dioxido-2,l,3-benzotiadiazin-3-yl,

2.4- dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl alebo

1,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl, v ktorých uvedené mono- abicyklické heterocykly môžu byť monosubstituované v uhlíkovom reťazci a/alebo na fenylových skupinách obsiahnutých v týchto skupinách atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovou skupinou, trifuorometylovou skupinou, metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a jednou aminoskupinou,

X znamená atóm kyslíka alebo 2 atómy vodíka, Z znamená metylénovú skupinu alebo skupinu -NR¹, kde R¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R¹¹ znamená atóm vodíka, n znamená číslo 1 a m znamená číslo 0 alebo n znamená číslo 0 a m znamená číslo 1, alebo

R² znamená skupiny fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl, 1 -metyl-1 H-indol-3-yl, 1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-1 H-indol-3-yl, 2-tienyl, 3-tienyl, tiazolyl alebo 4-pyridinyl, v ktorých uvedené fenylové alebo naftylové skupiny môžu byť mono- alebo disubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, vinylovou skupinou, alylovou skupinou, trifluorometylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou a substituenty môžu byť identické alebo odlišné, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a buď hydroxylovou skupinou, jednou aminoskupinou, jednou metylovou skupinou, jednou metoxyskupinou alebo jednou metylsulfonyloxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami chlóru a jednou hydroxylovou skupinou, alebo trisubstituované dvomi metylovými skupinami a buď jednou hydroxyskupinou, alebo jednou metoxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami fluóru a jednou trifluorometylovou skupinou,

A znamená väzbu alebo cez karbonylová skupinu so skupinou -NR³R⁴ so všeobecným vzorcom (I) viazaný dvojväzbový zvyšok, ktorý má vzorec

(III) , v ktorom

R^s znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo aminoiminometylamino-,

R³ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω prípadne substituovaná skupinou amino-, metylamino- alebo dimetylamino-,

R⁴ znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo R³ a R⁴ vytvárajú spolu so zahrnutým atómom dusíka zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec

v ktorom

Y³ znamená uhlíkový atóm, alebo, ak R¹² predstavuje voľný elektrónový pár, môže byť Y³ tiež dusíkový atóm, rje číslo 1, q je číslo 1,

R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná dialkylaminoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v každom alkylovom zvyšku, alebo fenylovú, pyridinylovú alebo diazinylovú skupinu, ktorá môže vždy byť v uhlíkovom reťazci substituovaná metylovou alebo metoxylovou skupinou,

1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 4-(dimetylamino)-l-piperidinylovú skupinu alebo 4-piperidinylovú skupinu, pričom dusíkový atóm 4-piperidinylovej skupiny môže byť substituovaný alkylovou skupinou, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylmetylovou skupinou, alebo môže znamenať hexahydro-lH-l-azepinylovú alebo 4-metyl-1 -piperazinylovú skupinu,

R¹² znamená vodíkový atóm alebo voľný elektrónový pár, ak Y³ znamená dusík, a

R¹³ a R¹⁴ sú vždy vodíkový atóm, s výhradou, že

A nemôže znamenať väzbu, keď

R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná v polohe ω fenylovou skupinou voliteľne substituovanou atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metoxylovou skupinou,

X znamená atóm kyslíka,

Z znamená skupinu -NR¹-, kde R¹ znamená metylovú skupinu, m znamená číslo 0, n znamená číslo 1,

R² znamená aromatickú skupinu vybranú zfenylu, 1-naftylu a 2-naftylu, pričom uvedené aromatické skupiny môžu byť voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, metoxyskupinami, trifluorometylskupinami, hydroxyskupinami alebo aminoskupinami a substituenty môžu byť identické alebo odlišné,

R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú v polohe ω aminoskupinou a

R⁴ až R¹¹ označujú atómy vodíka, a ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.

Konkrétne výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), podľa vynálezu, sú vybrané zo skupiny:

(A) l-[A²-[3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3 -yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl] -D-tyrozyl] -L- lyzy 1 ]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 W)-oxo-1,3 -benzodiazepin-3 -yl]-1 -piperidinyl] karbonyl] -D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (C) l-[A²-[4-amino-3,5-dibróm-.V-[[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) 1 -[A^,2-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-(3,4-dihydro-2(l H)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl] -L-lyzyl] -4-(4-pyridinyl)-piperidín, (E) 1 -[A²-[3,5-dibróm-AA[[4-(l ,3-dihydro-4-fcnyl-2(2//)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) l-[A'²-[4-amino-3,5-dibróm-A'’-[[4-(l,3-diliydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) l-[3,5-dibróm-ÄL[[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxotieno[3,4d]pyrimidin-3-yl)-1 -piperi-dinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4(1 -piperidinylj-piperidín,

H) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl3(3/7)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín,

I) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A^r-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl3(3//)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín,

K) l-[4-amino-3,5-dibróm-M-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl3(3//)-oxo-l ,2,4-triazol-2-yl)-l -piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-(l-metyl-4-piperidinyl)-piperazm,

L) l-[4-amino-3,5-dibróm-AA[[4-(3,4-dihydro-2(l/f)oxotieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-Dfenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (M) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[l,3-dihydro-4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) l-[N-[[4-(l,3-dihydro-4-[3-(trifluorometyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (O) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(lŕ/)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-piperidinyl)-piperidín, (P) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-[3,4-dihydro-2(lA')-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (Q) l-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3-(2-metyl-4-tiazolyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (R) l-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3-etenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinylj-piperidín, (S) (R,5)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(I/Z)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidmyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl]metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín, (T) l-[A^ľ2-[A^ľ-[4-(4-fluórfenyl)-l-oxobutyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (U) l-[4-amino-3,5-dibróm-jV-[[4-[N-(aminokyrbonyl)-N-fenyl-amino]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín, (V) 4-amino-3,5-dibróm-N²-[[4-(l ,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl)-l -piperidinyl]karbonyl]-Aľ-metyl-JV-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-D-enylalanínamid, (W) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-(3,4-dihydro-2-(lH)-oxochinazolín-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (X) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-yV-[[4-(l, 1 -dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2-yl)-l -piperidinylkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (Y) l-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[2(lH)-oxochinolín-3-yl] -1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 - piper id i nyl)-piperidín, (Z) l-[4-amino-3,5-dibróm-_<V [[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (AA) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-AL[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalaⁿyl]-4-[4-metyl-l-piperazinyl)-piperidín, (AB) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyI]-4-[ 1 -metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (AC) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^,-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl] -4-[ 1 -metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (AD) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^f-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (AE) l-[4-amino-3,5-dibróm-7V-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3 -yl] -1 -piperidinyl] karbonyl] -D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-l-piperidinylj-piperidín, (AF) 1 -[/V².[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N'-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazi nyl )-pip eridí n, (AG) 1 -[.'V²-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-1 -yl)-l -piperidinyl]-karbonyl]-N’-(l, 1 -dimetyletoxykarbonyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-l-piperidinyl)-piperidín, (AH) (R,5)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3 -yl)-l-piperidinyl]-2-[(3,5-dibróm-4-metylfenyl)metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinylj-piperidín, (Al) (Ä,5)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piper id iny1 ] - 2 - [(3,5-dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(l-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AK) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 Ef)-oxochinazolin-3 -yl)-1 -piperidinyl] -2-[(3,4-dibrómfenyl)metyl] -1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-l-piperazinylj-piperidín, (AL) 1 -[77²-[N-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonylJ-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AM) 1 -[M²-[N-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonylJ-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-arginyIJ-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (ΑΝ) 1 -[JV²-[N-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AO) 3,5-dibróm-7V²-[[4-(l,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-N,N-dietyl-D-tyrozínamid, (AP) 3,5-dibróm-N'²-[[4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N-[(4-(dimetylamino)butyl]-D-tyrozínamid, (AQ) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[l ,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-l -3-yl]-l -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín, (AR) l-[/V²-[4-amino-3,5-dibróm-N-[[4-(l ,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl] -D-fenylalanyl]-N⁶,N⁶-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AS) l-[iV²-[4-amino-3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N⁶,N⁶-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AT) (R,S)-1 -[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperidín, (AU) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín, (AV) l-[4-amino-3,5-dibróm-7V-[[4-[l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl]-1 -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)karbonyl]-piperidín, (AW) (Ä,5)-l-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxotriazol-2-yl)-1 -piperidinyl]-2-[[3-(triflórmety L)fenyl]metyl] -1,4-dioxobutyl]-4-(l-metyl-4-piperidinyl)-piperidín, ich tautoméry, diastereoizoméry, enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Najvýhodnejšími modifikovanými aminokyselinami podľa vynálezu sú (A) l-[/V²-[3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín a (B) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2( 1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-ylJ-1 -piperidinyljkarbonyl] -D-fcnylalanyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperidín, ich tautoméry, diastereoizoméry, enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutický prostriedok obsahujúci modifikovanú aminokyselinu všeobecného vzorca (I) alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ, pripadne spolu s jedným alebo viacerými inertnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.

Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na použitie na výrobu farmaceutického prostriedku na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, migrény alebo bodavých bolestí hlavy.

Zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), sa môžu pripraviť v podstate známymi spôsobmi, predovšetkým spôsobmi odvodenými z chémie peptidov (pozri napríklad Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2). Ako ochranné amínové skupiny sa môžu použiť skupiny, opísané v dieli 15/1 knihy Hoebena - Weyla: Methoden der Organischen Chemie, pričom výhodné sú uretánové ochranné skupiny, ako je napríklad fluorenylmetoxykarbonylová skupina, fenylmetoxykarbonylová alebo /erc-butyloxykarbonylová skupina. Funkčné skupiny vo zvyškoch R² a/alebo vo zvyškoch A zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), alebo v ich prekurzoroch možno prípadne navyše chrániť vhodnými ochrannými skupinami, aby sa zamedzili ich vedľajšie reakcie (pozri napríklad G.B.Fields et al., Int.

J. Peptide Protein Res. 35,161 (1990); T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis). Ako príklady chránených aminokyselín v bočných reťazcoch možno uviesť najmä Arg(NO₂), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Om(Boc), Om(Z), Lys(Cl-Z), ktoré sú dostupné na trhu samé osebe, alebo vo forme derivátov. Súčasne treba osobitne zdôrazniť, že na ochranu ct-aminoskupín a aminoskupfn v bočných reťazcoch sa použije takzvaná ortogonálna kombinácia ochranných skupín, napríklad:

Ochrana N (bočného reťazca)	Ochrana N“
P-toluénsulfonyl	fenylmetoxykarbonyl terc-butyloxykarbonyl
fenylmetoxykarbonyl	(4-metoxyfenyl)metoxykarbonyl terc-butoxykarbonyl adamantyloxykarbonyl Bifenylylizopropyloxykarbonyl o-nitrofenylsulfenyl formyl
terc-butoxykarbonyl	fenylmetoxykarbonyl p-toluénsulfonyl o-nitrofenylsulfenyl bifenylylizopropyloxykarbonyl 9-fluorenylmetoxykarbonyl
Acetyl, trifluóracetyl, formyl, (2-chlórfenyl)metoxykarbonyl, (4-chlórfenyl)metoxykarbonyl, 4-(nitrofenyl)-metoxykarbonyl, ftaloyl	terc-butyloxykarbonyl

Namiesto ochrany aminoskupín bočných reťazcov možno tiež použiť aminokyseliny, ktoré sú nositeľmi prekurzorov funkčných skupín a ktoré sú v bočnom reťazci substituované najmä skupinou nitro- alebo kyano-, prípadne ich deriváty; ako príklad možno uviesť 5-kyanonorvalín.

Zásadité funkčné skupiny v bočných reťazcoch na trhu nedostupných α-aminokyselín, ktoré sa vyznačujú napríklad aminoiminometylovými skupinami, možno chrániť rovnakým spôsobom, ako sú známe spôsoby ochrany bočných reťazcov arginínu a jeho derivátov (pozri tiež M. Bodanszky: Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1988, strany 94 až 97); ako ochranné skupiny pre (aminoiminometylovú) skupinu sú vhodné najmä skupiny p-toluénsulfonylové, mezitylénsulfonylové (Mts-), metoxytrimetylfenylsulfonylové (Mtr-), 2,2,5,7,8-pentametylchróman-6-sulfonylové (Pmc-), pentachlórfenoxykarbonylové a ochranné skupiny nitro-.

Na uskutočnenie kopulácie sa použijú známe postupy, ktoré sa používajú v chémii peptidov (pozri napríklad Houben - Weyl: Methoden der Organischen Chemie, diel 15/2). Výhodne sa použijú karboimidy, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DDC), diizopropylkarbodiimid (DIC) alebo etyl-(3-dimetylamino-propyl)-karbodiimid, 0-(1//-benzotriazol-l-yl)-N,N,N‘,N‘-tetrametyl-uróniumhexafluórfosfát (HBTU) alebo -tetrafluórborát (TBTU), alebo 1 //-benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfát (BOP). Prídavkom 1-hydroxybenzo-triazolu (HOBt) alebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazínu (HOObt) sa môže navyše v želanom smere potláčať racemizácia, prípadne zvyšovať reakčná rýchlosť. Kopulácia sa bežne uskutočni s ekvimolovými množstvami kopulačných zložiek a s kopulačnými činidlami v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán, acetonitril, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), N-metylpyrolidón (NMP), alebo v zmesiach uvedených rozpúšťadiel pri teplotách medzi -30 °C a +30 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 °C a +20 °C. Pokiaľ sa vyžaduje použitie pomocnej zásady, potom je výhodné použiť /V etvl-di-izopropylamín (DIEA).

Ako ďalší kopulačný postup na syntézu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) možno použiť takzvaný „anhydridový spôsob“ (pozri tiež: M. Bodanszky: Peptide Chemis try, Springer-Verlag, 1988, strany 58 až 59; M. Bodanszky: Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984, strany 21 až 27). Výhodný je „zmesový anhydridový spôsob“ v úprave podľa Vaughana (J. R. Vaughan Jr., J. Am. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), pri ktorom sa v prítomnosti zásad, ako je 4-metylmorfolín alebo 4-etylmorfolín získa zmesový anhydrid kopulujúcej, prípadne N²- chránenej, a-aminokyseliny a izobutylesteru kyseliny chlóruhličitej. Príprava tohto zmesového anhydridu a kopulácia s aminmi prebieha v jednej násade s použitím už uvedeného rozpúšťadla pri teplotách medzi -20 °C a +20 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 °C a +20 °C.

Po vybudovaní N- a C- terminálne substituovaných derivátov aminokyselín sa uvedené prípadné ochranné skupiny v bočných reťazcoch α-aminokyselinových čiastkových štruktúr odštiepia vhodnými činidlami, ktoré sú v podstate rovnaké, ako sú známe z literatúry; arylasulfonylové ochranné skupiny a heteroarylsulfonylové ochranné skupiny sa odštiepia acidolyticky, to znamená pôsobením silných kyselín, výhodne pôsobením kyseliny trifluóroctovej, ochranné skupiny nitro- a arylmetoxy-karbonylové sa odštiepia hydrogenolyticky, napríklad pôsobením vodíka za prítomnosti paládiovej černe a s použitím ľadovej kyseliny octovej ako rozpúšťadla. Ak substrát obsahuje skupiny, ktoré sú citlivé na hydrogenolýzu, napríklad atómy halogénov, ako je chlór, bróm alebo jód, fenylmetanolové alebo heteroaryl-metanolové funkčné skupiny, alebo iné benzylheteroatómové spojenia, najmä väzby benzyl-kyslík, potom odštiepenie skupiny nitro- sa darí uskutočniť tiež nehydrogenolyticky, napríklad zinkom v roztoku trifluóroctovej kyseliny (c=2 moly.drrí³) (pozri tiež: A. Turan, A. Patthy a S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 85(3), 327 až 332, (1975); C. A. 83, 206526y (1975)), chloridom cínatým v 60%-nom vodnom roztoku kyseliny mravčej (pozri tiež: Sunstar KK, JA-A-3271-299), zinkom za prítomnosti kyseliny octovej (pozri tiež: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza a M. Berti, J. Antibiot. 42(12), 1 800 až 1 816 (1989)), alebo nadbytkom vodného 20%-ného roztoku chloridu titanitého vo vodnom metanole a za prítomnosti vodného tlmivého roztoku octanu amónneho pri 24 °C (pozri tiež: R.M. Friedinger, R. Hirschmann a D. F. Veber, J. Org. Chem. 43(25), 4 800 až 4 803 (1978)).

Prekurzorové funkčné skupiny, prípadne prítomné v bočných reťazcoch α-aminokyselín, možno rovnako na záver previesť na vyžadované amínové skupiny hydrogenolýzou; nitroalkylové skupiny poskytujú za bežných chemických podmienok aminoalkylové skupiny a kyanové skupiny prechádzajú na amino-metylové skupiny.

Nitrilové funkčné skupiny, napriek tomu, že v molekule môžu byť obsiahnuté iné kritické funkčné skupiny, najmä amidové skupiny, sa môžu selektívne redukovať komplexnými hydridmi (pozri tiež: J. Seyden - Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers Inc., 1991, strana 132 a nasledujúce), napríklad bórhydridom sodným v metanole a za prítomnosti chloridu kobaltnatého, bórhydridom sodným v tetrahydrofuráne za prítomnosti trifluóroctovej kyseliny, alebo bórhydridom tetrakis-(n-butyl)amónnym v dichlórmetáne; možná je aj redukcia alifatických nitroskupín účinkom bórhydridu sodného za prítomnosti chloridu cínatého alebo acetylacetonátu meďnatého na primáme amínové funkčné skupiny bez toho, aby uvedené karboxamidové skupiny boli v I. type zlúčenín napádané (pozri tiež: J. Seyden - Penne, ibid. strana 137 a ďalšie).

Reakcie sa uskutočnia obdobne ako z literatúry známe spôsoby (pozri: G. B. L- Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 (1929); B. Rathke, Chem. Ber. 17,297 (1884); R. Phtllips a H. T. Čiarke, J. Amer. Chem. Soc. 45,1755 1923; S.

J. Angyal a W. K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73. 2 492 (1951); H. Lecher a F. Graf, Chem. Ber. 56, 1 326 (1923); J. Wityak, S. J. Gould, S. J. Hein a D. A. Keszler, J. Org. Chem. 52, 2 179 (1987); T. Teraji, Y. Nakai, G. J. Durant, WO-A-81/OO 109, Chem. Abstr. 94, 192 336z; C.A. Marynoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin a J. E. Mills, J. Org. Chem. 51, 1 882 až 1 884 (1986); A. E. Miller a J.J. Bischoff, Synthesis 1986, 777; R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockbum a G. M. Brown, Can. J. Chem. 36,1 541 (1958); Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim, Y-T, Lin a H. S. Mosher, Tetrah.Letters, 29, 3 183 až 3 186 (1988); H. B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3 433 až 3 437 (1990); H. Bredereck a

K. Bredereck, Chem. Ber. 94, 2 278 (1961); H. Eilingsfeld, G. Neubauer, N. Seefelder a H. Weidinger, Chem. Ber. 97, 1 232 (1964); P. Pruszynski, Can. J. Chem. 65, 626 (1987); D. F. Gavin, W. J. Schrtabel, E. Kober a M. A. Robinson, J. Org. Chem. 32, 2 511 (1967); N. K. Hart, S. R. Johns, J. A. Lamberton a R. I. Willing, Aust. J. Chem. 23, 1 679 (1970); CIBA Ltd., belgický patent 655 403; Chem Abst. 64, 17 481 (1966); R. A. B. Bannard, A. A. Casselman, W. F. Cockbum a G. M. Brown, Can. J. Chem. 36, 1 541 (1958); J. P. Greenstein, J. Org. Chem. 2, 480 (1937); F. L. Scott a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4 562 (1952); W. R. Roush a A. E. Walts, J. Amer. Che. Soc. 74, 4 562 (1952); W. R. Roush a A. E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 (1984), M. S. Bematowicz, Y. Wu a G. R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2 498 až 2 502 (1992); H. Tsunematsu, T. Imamura a S. Makisumi, J. Biochem 94, 123 až 128 (1983)) pri teplotách medzi 0 °C a + 100 °C, výhodne medzi +40 °C a + 60 °C pri použití inertného rozpúšťadla, napríklad v dichlórmetáne, tetrahydro-furáne, 1,4-dioxáne, acetonitrile, dimetylformamide, dimetylacetamide, <V-metyl-pyrolidóne alebo v ich zmesi, a v závislosti od podstaty Nu²-skupiny, často za prítomnosti pomocných zásad, najmä za prítomnosti uhličitanov alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo tcrciámych amínov, výhodne za prítomnosti Wetyl-diizopropylamínu alebo trietylamínu.

Aminokyseliny podľa tohto vynálezu majú všeobecný vzorec (I) a obsahujú najmenej jeden chirálny stred. Ak je zvyšok A tiež chirálny, potom môžu uvedené zlúčeniny vystupovať vo forme dvoch diastereomémych párov antipódov. Tento vynález zahŕňa tak jednotlivé izoméry, ako aj ich zmesi.

Delenie uvedených diasteromérov je úspešne uskutočniteľné na základe ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností, napríklad frakčnou kryštalizáciou z vhodných rozpúšťadiel, vysokotlakovou kvapalinovou alebo stĺpcovou chromatografiou s použitím chirálnych alebo výhodne achirálnych stacionárnych fáz.

Delenie racemátov, ktoré vyhovujú všeobecnému vzorcu (I), možno uskutočniť napríklad HPLC na vhodných chirálnych stacionárnych fázach (napríklad Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemáty, ktoré majú zásaditú alebo kyslú funkčnú skupinu možno deliť tiež cez diastoméme opticky aktívne soli, ktoré vznikajú pri premene s opticky aktívnou kyselinou, napríklad s kyselinou (+)- alebo (-)-vínnou, kyselinou (+)-alebo (-)-diacetylvinnou, alebo monometylesterom kyseliny (+)- alebo (-)- vínnej, alebo s kyselinou (+) - gáforsulfónovou, prípadne s opticky aktívnou zásadou, napríklad s (K) -(+)-1- fenyletylamínom, (.S) - (-) - fenyletylamínom alebo (.S') - brucínom.

Podľa zvyčajného postupu delenia izomérov sa racemát zlúčeniny, ktorá má všeobecný vzorec (I), premení niektorou uvedenou opticky aktívnou kyselinou, prípadne zásadou, v ekvimolových množstvách v prostredí rozpúšťadla a vzniknuté kryštalické diastereoméme opticky aktívne soli sa oddelia, na čo sa využije ich rozdielna rozpustnosť. Táto premena sa môže uskutočniť v ktoromkoľvek rozpúšťadle, pokiaľ diasteroméry majú v tomto rozpúšťadle významne rozdielnu rozpustnosť. Výhodne sa použije metanol, etanol alebo ich zmesi, napríklad v objemovom pomere 50 : 50. Potom sa každá opticky aktívna soľ rozpustí vo vode, neutralizuje zásadou, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, hydroxid sodný alebo draselný, a tým sa uvoľní zodpovedajúca voľná forme (+)- alebo (-)-formy zlúčeniny.

Na získanie iba (Ä)-enantioméru, prípadne zmesi dvojice opticky aktívnych enantiomérov, ktoré patria medzi diastereoméme zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), sa vykonajú uvedené syntézy vždy vhodnou (Ä)-konfigurovanou reakčnou zložkou.

Potrebné východiskové materiály na syntézu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ktoré majú všeobecné vzorce (VII), (IX), (X), (X‘), (XI), (Xľ), (XIII), (XV), (XVa), (XVII), (XXI), (XXII), ako aj použité aminokyseliny, sú dostupné na trhu alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú v literatúre známe.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII), v ktorom Z znamená skupinu NR¹ a zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (VIII*), pričom X znamená atóm kyslíka, možno získať bežnými spôsobmi, používanými v chémii peptidov z dostupných východiskových materiálov.

Izokyanáty so všeobecným vzorcom (XII) možno ľahko pripraviť z derivátov α-aminokyselín, ktoré majú všeobecný vzorec (VIII¹), v ktorom R¹ znamená vodíkový atóm a bežné zvyšky, ako sú definované, prípadne z ich hydrochloridov premenou s fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom v prítomnosti pyridinu (pozri tiež: J. S. Novick, N. A. Powell, T. M. Nguzen a G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7 364 až 7 366 (1992)).

Karboxylové kyseliny, ktoré majú všeobecný vzorec (XIV) a (XVI), sú dostupné zo zodpovedajúcich esterov karboxylových kyselín zmydelnením, výhodne v prítomnosti hydroxidu lítneho.

Uvedené karboxylové kyseliny so všeobecným vzorcom (XVIII) možno získať zmydelnením zodpovedajúceho esteru karboxylovej kyseliny, ktorý možno pripraviť z vhodných sekundárnych amínov, esterov 4-aryl-4-oxobutánovej kyseliny a formaldehydu Mannichovou reakciou.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XIX) sa získajú bežnými spôsobmi z vhodných 4-oxobutánových kyselín a amínov so všeobecným vzorcom (X).

Medziproduktové zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (XX), sú zahrnuté pod všeobecný vzorec (I) a tým aj do rozsahu tejto patentovej prihlášky. Tieto zlúčeniny možno pripraviť napríklad podľa spôsobov a) až h), opísaných v tomto spise.

Pripravené zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I), možno, najmä na farmaceutické účely, previesť na ich fyziologicky prijateľné soli účinkom anorganických alebo organických kyselín. Do úvahy pripadajú kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina fosforečná, dusičná, sírová, metánsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, kyselina octová, fumarová, jantárová, mliečna, citrónová, vínna alebo kyseliny maleínová.

Okrem toho možno pripravené nové zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I) v prípade, že majú kyslú skupinu, napríklad ak obsahujú jednu karboxylovú skupinu, previesť podľa požiadaviek na ich adičné soli pôsobením anorganických alebo organických zásad, najmä na ich fyziologicky prijateľné adičné soli na farmaceutické účely. Vhodné zásady môžu napríklad byť hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak, cyklohexylamín, dicyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Nové zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (I) a ich fyziologicky prijateľné soli majú CGRP-antagonistické vlastnosti a majú dobrú afinitu pri väzbových CGRP-receptorových štúdiách. V ďalej opísaných farmakologických skúšobných systémoch majú uvedené zlúčeniny CGRP-antagonistické vlastnosti.

Na preukázanie afinity zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) k humánnym CGRP-receptorom a ich antagonistických vlastností sa vykonali nasledujúce skúšky:

A. Väzbové štúdie s (humánnym) CGRP-receptorom exprimovaným SK-N-MC-bunkami

SK-N-MC bunky sa kultivovali v „Eaglovom médiu modifikovanom Dulbeccom“ Konfluentné kultúry sa odstránili. Bunky sa dva razy premyli PBS-tlmivým roztokom (Gibco 041-04190 M) a po pridaní PBS-tlmivého prostredia a 0,02 % EDTA sa oddelili a izolovali odstredením. Potom sa opäť suspendovali v 20 ml „vyváženého roztoku solí“ (BSS - balanced Salts Solution, (v mM): NaCl 120, KC1 5,4, NaHCO₃ 16,2, MgSO₄ 0,8, Na₂HPO₄ 1,0, CaCl₂ 1,8, D-glukóza 5,5, HEPES 30, pH 7,40); bunky sa dva razy odstredili pri 100 x g a znova sa resuspendovali v BSS. Po určení počtu buniek sa bunky homogenizovali pomocou zariadenia Ultra-Turax a 10 minút odstreďovali pri 3 000 x g. Supematant sa odlial a peleta sa resuspendovala v tlmivom Tris-prostredí (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7,40), suspenzia sa obohatila pridaním 1 % hovädzieho albumínového séra a 0,1 % bacitracínu. Suspenzia sa opäť odstredila a resuspendovala (1 000 000 buniek/1 ml). Homogénna suspenzia sa zmrazila na -80 “C. Membránové preparáty boli za týchto podmienok stále po viac ako 6 týždňov.

Po rozmrazení sa homogénna suspenzia riedila v pomere 1 : 10 so skúšobným tlmivým prostredím (50mM Tris, A50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, pH 7,40) a homogenizovala počas 10 minút pomocou zariadenia Ultra-Turrax. Nasledovala inkubácia 230 μΐ homogenizovanej suspenzie s 50 pM ¹²⁵I-jódtyrozyl-calcitoninovému génu podobným peptidom (Amersham) a so stúpajúcimi koncentráciami skúšaných látok v celkovom objeme 250 μΐ počas 180 minút pri teplote miestnosti. Inkubácia sa ukončila rýchlou filtráciou cez polyetylénimínom (0,1 %) upravený GF/B-filter zo sklených vlákien. Rádioaktivita viazaná na proteín sa stanovila pomocou počítača gama žiarenia. Ako nešpecifická väzbovosť počas inkubácie sa definovala viazaná rádioaktivita od prítomnosti 1 μΜ humánneho CGRP-alpha.

Analýza závislostí koncentrácia - väzbovosť sa vykonala pomocou počítačového programu nelineárnej regresie na vyrovnanie krivky.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) mali pri opísanej skúške hodnoty IC₅₀ < 10 000 nM.

B. CGRP-antagonizmus v SK-N-MC bunkách

SK-N-MC bunky (1.10⁶ buniek) sa dva razy premyli s 250 μΐ inkubačného tlmivého prostredia (Hankov HEPES, 1 mM 3-izobutyl-l-metylxantínu, 1 % BSA, pH 7,4) a predinkubovali sa pri 37 °C počas 15 minút. Po prídavku CGRP (10 μΐ) ako agonistu, pri zvyšujúcich sa koncentráciách (10’¹¹ až 10'⁶ M), pripadne ešte po prídavku skúšanej látky v 3 až 4 rôznych koncentráciách sa vykonala ďalšia 15 minútová inkubácia.

Intracelulámy cAMP sa následne extrahoval prídavkom 20 μΐ roztoku HCI (c_HC| = 1 mol.dm’³) a odstredenim (2 000 x g počas 15 minút). Supematanty sa zmrazili v tekutom dusíku a uložili pri teplote -20 °C.

Obsahy cAMP vo vzorkách sa stanovili pomocou imunorádiometrickej analýzy (firmy Amersham) a hodnoty pA₂ antagonistický účinkujúcich látok sa vyhodnotili graficky.

Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) mali pri opísanom skúšobnom modeli in vitro CGRP antagonistické vlastnosti pri dávkovaní v oblasti medzi 10' do 10'⁵ M.

Na základe svojich farmakologických vlastností sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, prípadne zásadami, preto vhodné na akútnu a profylaktickú liečbu bolestí hlavy, najmä migrénových prípadne klastrových bolestí hlavy. Zlúčeniny so vzorcom (I) ďalej priaznivo ovplyvňujú tiež nasledujúce ochorenia: diabetes mellitus nezávislú od inzulínu („NIDDM“), srdcovocievne ochorenia, choroby kože, najmä teplom a žiarením podmienené poškodenia pokožky vrátane slnečného úpalu, zápalové ochorenia, napríklad zápalové kĺbové ochorenia (artritídy), zápalové pľúcne ochorenia, alergickú nádchu, astmu, ochorenia s nadmerným rozšírením ciev a tým podmieneným nedostatočným prekrvením tkanív, napríklad stavy šoku a sepse, ako aj morfínovú toleranciu. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) majú okrem toho utišujúci účinok na bolestivé stavy vôbec.

Na dosiahnutie zodpovedajúceho účinku bude sa vyžadovať účelné dávkovanie pri intravenóznom alebo subkutánnom podávaní 0,000 1 až 3 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,01 až 1 mg na kg telesnej hmotnosti, a pri orálnom, nazálnom alebo inhalačnom podávaní dávka 0,01 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až 10 mg na kg telesnej hmotnosti, vždy 1 až 3 x denne.

Na tento účel sa zlúčeniny, ktoré majú vzorec (I), pripravené podľa tohto vynálezu, môžu spracovať prípadne v kombinácii s ďalšími účinnými látkami, ako sú napríklad antiemetiká, prokinetiká, neuroleptiká, antidepresíva, neurokinínové antagonisty, antikonvulziva, histamínové-//l-receptorové antagonisty, anti-muskariniká, β-blokátory, a-agonisty a α-antagonisty, ergotalkaloidy, mäkké analgetiká, nesteroidné antiflogistiká, kortikosteroidy, vápnikové antagonisty, 5-HT|_D -agonisty alebo ďalšie protimigrénne prostriedky, a/alebo spolu s jedným alebo viacerými inertnými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, cetylstearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo tukovými látkami, ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok a upravia sa do formy bežných galenických liekových foriem, ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, dávkovacie aerosóly alebo kvapky.

Na uvedené kombinácie prichádzajú do úvahy ako ďalšie účinné látky tiež napríklad Meloxicam, Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenylhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propanilol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamapezin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain,

Diltiazem alebo Sumatriptan a ďalšie 5-HT_1D-agonisty ako je Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan a Eletriptan. Dávky týchto účinných látok obnášajú účelne 1/5 zvyčajne odporúčanej najnižšej dávky až 1/1 normálneho odporúčaného dávkovania, teda napríklad 20 až 100 mg Samatriptanu.

Vynález ďalej zahŕňa použitie uvedených zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I), ako plnohodnotný prostriedok na preparáciu a čistenie (afinitnú chromatografiu) protilátok, po ich vhodnom rádioaktívnom značkovaní, napríklad priamym značením s ¹²⁵I alebo ¹³¹1, alebo tríciovaním, ako vhodných pred-operáciách, napríklad náhradou atómov halogénov tríciem, v RIA- a ELISA-analýzach a ako diagnostické, prípadne analytické pomocné látky vo výskume neurotransmiterov.

V ďalej uvedených príkladoch sa vynález bližšie vysvetľuje.

Úvodné poznámky k príkladom

Pri všetkých zlúčeninách sa uvádzajú postačujúce prvkové analýzy, infračervené (IR) analýzy, ultrafialové spektrometrické analýzy (UV), analýzy jadrovou magnetickou rezonanciou ('H-NMR) a spravidla tiež hmotnostné spektrá. Pokiaľ sa neuvádza inak, hodnoty Rf sa stanovili s použitím DC- hotových platní silikagélu 60 F₂₅₄ ( E. Merck, Darmstadt, číslo tovaru 5 729) bez sýtenia v komore. Pokiaľ chýbajú bližšie údaje o konfigurácii, potom ostáva otvorené, či ide o čistý enantiomér alebo o čiastočnú alebo úplnú racemizáciu. Na chromatografiu sa použili nasledovné elučné činidlá:

FM1 = dichlórmetán/cyklohexán/metanol/amoniak = 7/1, 5/1,5/5/0,2, (všetky zložky podľa objemov),

FM2 = dichlórmetán/metanol/amoniak/ = 7,5/2,5/0,5, (všetky zložky podľa objemov),

FM3 = dichlórmetán/metanol = 8/2 , (objemovo),

FM4 = dichlórmctán/ester kyseliny octovej/metanol/cyklohexán/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 59/25/7, 5/7,5/1, (všetky zložky podľa objemu),

FM5 = ester kyseliny octovej/dichlórmetán = 7/3, (objemovo),

FM6 = ester kyeliny octovej(petroléter = 1/1, (objemovo), FM7 = dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 80/20/1, (všetky zložky podľa objemu).

V opise príkladov sa používajú nasledujúce skrátené výrazy:

Fp: teplota topenia (Ž): (s rozkladom) DIEA : MiV-diizopropyl-ctylamin Boe : (l,l-dimetyletoxy)-karbonyl TBTU: 2-(lH-benztriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluróniumtetrafluoroborát

HOBt: hydrát 1-hydroxybenztriazolu THF : tetrahydrofurán

DMF: dimetylformamid Fmoc: (9-fluorenylmetoxy)karbonyl EE : etylester kyseliny octovej, etylacetát PE : petroléter LM : rozpúšťadlo Lfd. Nr. : bežné číslo

V príkladoch sa používajú symboly, zostavené z písmen a číslic, ktorých význam je zrejmý z nasledujúceho prehľadu:

^0Cíi3 N40

\=o

N19

N2 0

N23

ch₃

N25 /s

OH Γ N

N2fi

N2 7

N28

O

N30

N31

Γ^ΟΎ

CHj o

N32

N33

0 0 ('''P k2^':A> H N73	C ^3 X J^j ΙΓ H Cti. 4 N74	0 H. Λ L· H CHj N75
0 o γλν·ϊ CH, H 3 N76	0 II o f~>j Ύα/ Ó Κ77	Q.O? 04 N78
H H N79	cup ‘ó N80	Ô N81
r-»“ ogľ H N82	0 0 Η'Λ<> ‘0 F N83	Qn-O NS4
Q.-O' H N65	0,0'° Y ; H H N86	p pxp ° H n N87
Q.Oý / NH H H' NS8	p -As 0 i N89	pP cer 1 H N90
0 p/ ľ /'ΑΛΑ 0 >1 N91	0 OH ,w 0 Ä N92	°-ý9 o° a/C H «93
Ο-,Ο·'“ N5^ J N94	0 o Y r/	ppJ 0 NS6
CH.O ? .p.O «% H N97	0%O° H N9B	O-~° N99
0 o o H M N100	CH 9 5O H N101	0 αχ N102

0<nO1 Λ-% °	Q??2-'’	/1*4
H	h3c ° h	H 0
N106	N107	Nioa
s'Y' »XÍ?,° ΆιΛο	PP	F HO
H N109	H N110	Nlll

N11S

Z o mi3

OXvV li o

N116

Ν117

N121 N122 «123

H O

N13I _aO^^_w ^? H O

N132

N135

ΐ^Η3

AS4 5

AS4“ AS48

AS49

AS50

AS51

AS32

O

AS53

Väzba

AO

H

A2

A3

AS21 AS22

AS25

AS23 AS24

Ä4

M^l

H ⁰

A5

A6

H r*	0 A N CH. /	Boe 1
x	N il		x
H 0	!i 0	ch3 0	H 0
A8	A9	A10	All

H

H □

A12

C3

C2

	Q	e.Q
		OCH.
C4	C5	C6

C7

SK 285631 Β6

Κ-Α

CIO

I ch₃

C13

CIS

C19

cn

C14

AT?

C20 ι>'Αί

C22

C23

W^CH, v

C12

C15

C18

C21

CH, 'CH,

C24

C73

C74

C72

CY

C35 06

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Príprava medziproduktových zlúčenín

Príklad Al

Príprava zlúčenín, ktoré majú všeobecnú štruktúru:

l,3-Dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-l-(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-όη

a) 4-[ 1,3-Dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxy-karbonylj-piperidín

Do zmesi 20,0 g (0,10 molu) 4-amino-1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyljpiperidínu, 8,2 g (0,1 molu) bezvodého octanu sodného a 150 ml dichlórmetánu sa za miešania a pri udržiavaní teploty reakčnej zmesi medzi 0 °C a +10 °C prikvapkával roztok 25,0 g (0,109 molu) 3-metoxyfenacylbromidu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom miešala 5 hodín pri teplote miestnosti, pridalo sa 19,5 g (0,296 molu) kyanatanu sodného, 18 ml ľadovej kyseliny octovej a 10 ml vody a reakčná zmes sa ďalej miešala počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zamiešala do 1 litra ľadovej vody, dichlórmetánová fáza sa oddelila, premyla sa dva razy 5 %-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 20 %-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej a opäť vodou, sušila sa nad síranom horečnatým a odparila sa vo vákuu. Odparok sa vybral metanolom, nechal sa stať cez noc, vykryštalizovaný podiel sa oddelil na odsávačke, dôkladne premyl íerc-butylmetyléterom a po sušení vo vákuu sa získalo 11,5 g produktu (30 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebných kryštálov.

MS: M⁺ = 373

Obdobným spôsobom sa pripravili:

(1) 4-[ 1,3-dihydro-4-fenyl-2(27/)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-piperidín

R_f :0,5í (FM4) (2) 4-[ 1,3 -dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxy-karbonyl)-piperidín Výťažok: 23,8 % teoretického výťažku (3) 4-[l,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-piperidín

IR (KBr): 1 685,7 cm'¹ (C = O) (4) 4-[l,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl]-2(277)-oxoimidazol-l-yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

Rf: 0,23 (dichlórmetán/metanol = 9/1, objemovo)

IR (KBr): 1 687,6 cm'¹ (C = O) MS : M⁺ = 357 (5) 4-[l,3-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2(277)-oxoimidazol-l-yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

Výťažok : 29,1 % teoretického výťažku

MS : M⁺ = 388 (6) 4-[4-(3-brómfenyl)-l,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazol-l-yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-piperidín

Výťažok : 13,1 % teoretického výťažku

IR (KBr): 1 685 cm’¹ (C = O) MS : M⁺ = 421/423 (7) 4-[ 1,3-dihydro-4,5-difenyl-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

IR (KBr): 1 680,1 699 cm’¹ (C = O) MS:M⁺ = 419 (8) 4-[ 1,3-díhydro-4-(4-fluórfenyl)-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-pipendín

IR (KBr): 1 682 cm’¹ (C = O) MS : M⁺ = 388 (9) 4-[4-(4-bifenylyl)-1,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl]-l-(l, 1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

Výťažok : 21,6 % teoretického výťažku, bezfarebné kryštály

R_f: 0,6 (etylester kyseliny octovej) IR(KBr): 1 681,8 cm’¹ (C = O) (10) 4-[ 1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1-(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

Výťažok : 30 % teoretického výťažku, kryštály IR (KBr): 1 679,9 cm’¹ (C = O) (11) 4-[l,3-dihydro-(2-mctoxyfcnylj-2(2//)-oxoimidazol-l-yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

R_f :0,86 (FM1) (12) 4-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l,3-dihydro-2(27/)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-piperidín

Rf: 0,34 (etylester kyseliny octovej)

IR (KBr): 1 687 cm'¹ (C = O) (13) 4-[4-(3-chlórfenyl)-l,3-dihydro-2(2W)-oxoimidazol-l-yl] -1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín

Výťažok : 21 % teoretického výťažku,

R_f: 0,6 (etylester kyseliny octovej/metanol = 9/1, objemovo) (14) 4-[l,3-dihydro-4-(hydroxyfenyl)-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl] -1-(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-pipendín

Výťažok : 60 % teoretického výťažku, IR (KBr): 1 682 cm¹ (C = O)

MS : M⁺ = 359 (15) 4-[4-[3,5-bis-(trifluórmetyl)-fenyl]-l,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidín Výťažok : 3,2 % teoretického výťažku,

IR (KBr): 1 687,6 cm’¹ (C = O)

R_f: 0,95 (dichlórmetán/metanol = 9/1 , objemovo) (16) 4-[4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)l-l ,3-dihydro-2('2//j-oxoimidazol-1 -yl] -1-(1,1 -di-metyletoxykarbonyl)-piperidín

Výťažok : 4,6 % teoretického výťažku,

IR (KBr): 1 684 cm’¹ (C = O)

Rf : 0,48 (FM4; hotové fólie pre DC podľa MachereyNagela POLYGRAM® SIL G/UV 254).

b) 1,3 -Dihydro-4-(3 -metoxyfenyl)-1 -(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-όη

Roztok 11,5 g (0,308 molu) 4-[l,3-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-2(2//)-oxo-imidazol-1 -yl]-1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonylj-piperidínu v 150 ml dichlórmetánu sa zmiešal s 15 ml kyseliny trifluóroctovej a potom sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zahustila vo vákuu, zvyšok sa vybral 10 ml vody a pridal sa amoniak do zreteľne amoniakálnej reakcie. Vzniknutá zrazenina sa oddelila filtráciou s použitím odsávania, dôkladne premyla vodou a sušila sa cez noc pri 50 °C vo vákuu. Získalo sa 7,0 g produktu (83,1 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebných kryštálov s R_f hodnotou 0,2 (v dichlórmetáne/metanole = 9/1, objemovo).

Obdobným postupom sa získali:

(1) 1,3 -dihydro-4-fenyl-1 -(4-piperid inyl)-2H-imidazol-2-ón R_f : 0,22 (FM1; hotové fólie pre DC podľa MachereyNagela POLYGRAM® SIL G/UV 254)

IR(KBr): 1 672 cm¹ (C = O) (2) 1,3-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-1 -(4-pipcridinyl)-2//-imidazol-2-όη

IR (KBr): 1 670 cm’¹ (C = O)

MS : M⁺ = 273 (3) l,3-dihydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-l-(4-piperidinylj-2/7-imidazol-2-ón

IR (KBr): 1 687,6 cm'¹ (C = O) (4) 1,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl-1 -(4-piperidinyl)-2/-/-imidazol-2-όη

Výťažok : 76,2 % teoretického výťažku IR (KBr): 1 679,9 cm’¹ (C = O) MS:M⁺ = 257 (5) 1,3 -dihydro-4-(3 -nitrofenyl)-1 -(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-όη

Výťažok : 94 % teoretického výťažku

IR (KBr): 1 677,8 cm’¹ (C = O); 1 137,8, 1 197,6, 1 349,9 cm'(NO₂);

(6) 4-(3-brómfenyl)-1,3 -dihydro-1 -(4-piperidinyl)-277-imidazol-2-όη

Výťažok: kvantitatívny IR(KBr): 1 676 cm¹ (C = O) (7) 1,3-dihydro-4,5-difenyl-l-(4-piperidinyl)-2/7-imidazol-2-ón

Výťažok : 76,2 % teoretického výťažku

IR (KBr): 1 670 cm'¹ (C = O)

MS:M⁺ = 319 (8) 1,3-dihydro-4-(4-fluórfenyl)-1 -(4-pipcridiny l)-2//-imidazol-2-όη

Výťažok : 30 % teoretického výťažku

R_f : 0,2 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9/1/0,3, objemovo) IR (KBr): 1 682 cm'¹ (C = O)

MS : M⁺ = 319 (9) 4-(4-bifenylyl)-1,3-dihydro-1 -(4-piperidinyl)-2/7-imidazol-2-ón

Výťažok : kvantitatívny

IR (KBr) trifluóracetátov: 1 679,9 cm’¹ (C = O) (10) 1,3 -dihydro-4-(2-naftyl)-1 -(4-piperidinyl)-27/-imidazol-2-ón

Výťažok : 28,2 % teoretického výťažku R_f: 0,03 (FM1)

IR (KBr) trifluóracetátov: 1 678 cm'¹ (C = O) (11) 7-(2-metoxyfenyl)-l-(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-ón Výťažok : 18,8 % teoretického výťažku

R_f: 0,22 (FM1)

IR (KBr) trifluóracetátov: I 681,6 cm¹ (C = O) (12) 4-(3,4-dichlórfenyl)-1,3-dihydro-1 -(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-όη

Výťažok: kvantitatívny

IR (KBr) trifluóracetátov: 1 685 cm'¹ (C = O), 3 197 cm'¹ (N-H) (13) 4-(3-chlórfenyl)-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-όη

Výťažok : 98 % teoretického výťažku

Rf : 0,25 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 9/1/0,3, objemovo) (14) 1,3-dihydro-4-(3 -hydroxyfenyl)-1 -(4-piperidiny 1)-2//-imidazol-2-όη

Výťažok : 90 % teoretického výťažku

R_f: 0,075 (FM1)

IR (KBr): 1 670 cm'¹ (C = O)

MS:M⁺ = 259 (15) 4-[3,5-bis-(trifluórmetyl)fenyl]-l,3-dihydro-l-(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-ón

Výťažok : 71 % teoretického výťažku

R_f: 0,15 (FM1)

IR (KBr): 1 701 cm'¹ (C = O)

MS:M⁺ = 379 (16) 4-(4-amino-3,5-dibrómfeny 1)-1,3 -dihydro-1 -(4-piperidinyl)-2//-imidazol-2-ón

Výťažok : 44 % teoretického výťažku R_f: 0,71 (FM1; hotové fólie pre DC podľa Macherey - Nagela POLYGRAM® SIL G/UV 254)

IR (KBr): 1 676 cm'¹ (C = O) MS : M⁺ = 379.

Príklad A2

1,3-Dihydro-5-fenyl-2-(4-piperidinyl)-3//-1,2,4-triazol-3-ón

a) 1 -(9//-Fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinon-( 1,1-dimetyletoxykarbonyl)-hydrazón

Zmes 16,0 g (0,05 molu) l-(9//-fluorcn-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinónu, 7,25 g (0,055 molu) terc-butylesteru hydrazínmravčej kyseliny a 250 ml etanolu sa 1 hodinu varila pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa rozotieral v dietyléteri. Pri tejto operácii vznikla kryštalická zrazenina, ktorá sa oddelila filtráciou na odsávačke a premyla malým množstvom dietyléteru. Po vysušení produktu vo vákuu sa získalo 21,7 g (99,7 % teoretického výťažku) bezfa rebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 156 až 158 °C (Z).

b) /7-(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-N ‘-[ 1 -(9//-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinyl]hydrazín

Roztok 21,7 g (0,05 molu) 1-(9//-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinon-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)hydrazónu v 200 ml kyseliny octovej za prítomnosti 2,0 g oxidu platiničitého sa pri teplote miestnosti a tlaku 0,3 MPa (3 barov) vodíka hydrogenoval, až sa dosiahla vypočítaná spotreba vodíka. Katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa zahustil vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v malom množstve dietyléteru. Po 3 hodinovom odstátí pri teplote miestnosti sa vylúčený kryštalický podiel odfiltroval s použitím odsávania, premyl malým množstvom dietyléteru a sušil sa pri teplote miestnosti vo vákuu. Získalo sa tak 21,8 g (96,8 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 135 až 137 °C a R_f = 0,235 (FM3), ESI-MS : (M + H)⁺ = 438.

c) Hydrochlorid [1-(9//-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinyl] -hydrazínu

21,8 g (0,0498 molu) A'-(l,l-dimetyletoxykarbotiyl)-N ‘ -[ 1 -(9//-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinyl]hydrazínu sa rozpustilo v 100 ml trifluóroctovej kyseliny a roztok sa 1 hodinu miešal pri teplote miestnosti. Nadbytočná kyselina trifluóroctová sa odstránila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 50 ml vody a zalkalizoval vodným roztokom uhličitanu sodného. Roztok sa dôkladne extrahoval dichlórmetánom, extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým a odparili vo vákuu. Získaný odparok sa vybral etylesterom kyseliny octovej a previedol sa na hydrochlorid pomocou éterového roztoku chlorovodíka. Po prekryštalizovaní z prostredia bezvodého etanolu sa získalo 6,2 g (33,3 % teoretického výťažku) bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 160 až 162 °C.

C_MH₂₃N_,O₂ + HC1 (373,88): Výpočet: 64,25 % C, 6,47 % H, 11,24 % N, 9,48 % Cl; Analýza: 64,14 % C, 6,46 % H, 10,99 % N, 9,46 % Cl.

d) 2,4-Dihydro-5-fenyl-2-[ 1 -(9//-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinyl-3//-1,2,4-triazol-3-ón

Roztoky 5,56 g (0,0165 molu) [l-(9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-hydrazínu v 60 ml tetrahydrofuránu a 3,7 g (0,0177 molu) TV-(etoxykarbonyl)-benztionamidu v 30 ml tetrahydrofuránu sa spolu zmiešali a varili pod spätným chladičom počas jednej hodiny; počas reakcie sa uvoľňoval sírovodík. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, olejovitý zvyšok sa rozvaril v acetonitrile, zmes sa nechala vychladnúť a ochladila sa zvonku ľadom a vodou. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Získalo sa 4,0 g (52 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 142 °C a Rf = 0,38 (FM4).

IR (KBr): 1 685,7 cm'¹ (C = O).

e) 1,3-Dihydro-5-fenyl-2-(4-piperidinyl)-3//-l ,2,4-triazol-3-ón

Zmes 9,0 g (0,0193 molu) 2,4-dihydro-5-fenyl-2-[l-(9//-fluoren-9-ylmetoxy-karbonyl)-4-piperidinyl-3//-l,2,4-triazol-3-ónu, 50 ml tetrahydrofuránu a 70 ml dietylamínu sa miešala pri teplote miestnosti až do skončenia reakcie, sledovanej chromatografiou v tenkej vrstve. Rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu, odparok sa rozmiešal s 100 ml vody a dispergoval sa 30 minút pomocou ultrazvuku. Nerozpustený podiel sa odfiltroval a vodný filtrát sa vo vákuu odparil. Získaný odparok sa varil s malým množstvom metanolu a po ochladení sa odfiltroval s odsávaním.

Po sušení sa získalo 0,58 g (12,3 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 294 °C (Z) aR_f=0,l (FM1).

IR(KBr): 1 681,8 cm’¹ (C = O)

Príklad A3

Príprava zlúčenín so všeobecnou štruktúrou:

3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l/f)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinón

a) N-(2-Pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamid

Do roztoku 94,1 g (1,0 molu) 2-aminopyrínu a 173 ml (1,25 molu) trietylamínu v 400 ml dichlórmetánu sa po kvapkách a za nepriameho chladenia ľadovou vodou pridalo 132,5 g (1,099 molu) pivaloylchloridu v 150 ml dichlórmetánu. Zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti a odfiltrovala od vzniknutého hydrochloridu trietylamínu. Filtrát sa dvakrát premyl 5 %-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa vysušil nad síranom sodným. Ďalším spracovaním bežným spôsobom sa získalo 157,5 g (88,4 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 74 až 76 °C.

Obdobne sa pripravil:

N-(4 pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamid Výťažok : 74 % teoretického výťažku Teplota topenia: 137 až 140 °C (diizopropyléter) IR (KBr): 1 687 cm^-1 (C = O).

b) Λ'-[3-F ormyl-2-pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamid

Pri udržiavaní reakčnej teploty na -78 °C sa k roztoku 89,1 g (0,5 molu) A'-(2-pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamidu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu po kvapkách pridával roztok 781 ml (1,25 molu) roztoku N-butyllítia s koncentráciou 1,6 molu.drri³ v n-hexáne. Reakčná zmes sa potom nechala zvoľna zohriať na 0 °C a pri tejto teplote sa miešala 3 hodiny. Zmes sa potom znova ochladila na -78 °C a do zmesi sa pri udržiavaní uvedenej teploty po kvapkách pridával roztok 109,6 g (1,5 molu) dimetylformamidu v 150 ml bezvodého terahydrofuránu. Potom sa zmes nechala zohriať na teplotu 0 °C a zamiešala sa do 1 000 ml ľadovej vody. Zmes sa najprv okyslila 12 %-nou kyselinou chlorovodíkovou, potom sa prídavkom tuhého uhličitanu draselného zalkalizovala a dokonale extrahovala dietyléterom. Spojené éterové vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili. Po rekryštalizácií z prostredia diizopropyléteru mal produkt teplotu topenia 83 °C. Výťažok: 94,0 g (91,2 % teoretického výťažku).

Obdobne sa pripravili:

(1) N-(4-formyl-3-pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamid Výťažok : 52 % teoretického výťažku

R_f: 0,5 (dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/0,1, objemovo)

IR (KBr) hydrochloridu: 1 695 cm ¹ ( C = O) MS : M⁺ = 206 (2) 'V-(3-Formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamid

Uvedená zlúčenina sa získala s kvantitatívnym výťažkom vo forme červenkastej olejovitej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku.

c) N-[3-[ [[ 1 -(Fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimetylpropán-amid

Roztok 8,2 g (0,0398 molu) N-(3-formyl-4-pyridinyl)-2,2-dimetylpropánamidu a 7,6 g (0,04 molu) 4-amino-l-(fenylmetyl)piperidínu v 80 ml metanolu sa po častiach zmiešal spolu s 1,7 g (0,045 molu) bórhydridu sodného a 24 hodín sa varil pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylester kyseliny octovej. Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa rozotieral s diizopropyléterom a odfiltroval. Získalo sa 6,0 g (39,6 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 138 °C.

Obdobne sa pripravili:

(1) N-[4-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-3-pyridinyl]-2,2-dimetylpropánamid

Výťažok : 94 % teoretického výťažku

Rf: 0,4 (dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/0,1, objemovo)

Do žlta sfarbená olejovitá látka sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.

(2) N-[3-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-4-pyridinyl]-2,2-dimetylpropánamid

Výťažok : 11,6 % teoretického výťažku IR(KBr): 1 689 cm’¹ (C = O).

d) 2-Amino-3-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metylj-pyridín

Zmes 6,0 g (0,0158 molu) N-[3-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-2-pyridinyl]-2,2-dimetylpropánamidu a 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa udržiavala pod spätným chladičom pri teplote varu. Potom sa zmes vo vákuu odparila, zvyšok po odparení sa rozpustil v malom množstve vody a reakcia roztoku sa prídavkom uhličitanu draselného upravila na alkalickú. Zmes sa dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej, spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa dôkladne rozotieral v dietyléteri a získalo sa 4,2 g (89,7 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 114 °C.

Obdobne sa pripravili:

(1) 3-Amino-4-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-pyridín

Výťažok ; 96 % teoretického výťažku R_f: 0,42 (dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/0,1, objemovo).

Do žlta sfarbená olejovitá látka sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.

(2) 4-Amino-3-[[[l -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-pyridín

Výťažok: kvantitatívny

Do žlta sfarbená olejovitá látka sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.

e) 3,4-Dihydro-3-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-2( 1 H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinón

Zmes 4,2 g (0,0142 molu) 2-Amino-3-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]-metyl]-pyridínu, 2,4 g (0,0148 molu) N,N‘-karbonyldiimidazolu a 50 ml dimetyl-formamidu sa 30 minút zahrievala pri teplote 100 °C. Ešte teplá zmes sa zamiešala do 300 ml ľadovej vody, vylúčená zrazenina sa oddelila filtráciou s odsávaním a prekryštalizovala z prostredia acetylnitrilu. Po sušení vo vákuu sa získalo 4,5 g (98,3 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 187 °C.

Obdobne sa pripravili:

(1) 3,4-dihydro-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-2(l//)-pyrido[3,4-d]-pyrimidinón

Výťažok : 33 % teoretického výťažku, bezfarebná kryštalická látka

IR (KBr): 1 676 cm'¹ (C = O) MS : M⁺ = 322 (2) 3,4-dihydro-3-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-2( 1 H)-py· rido[4,3-d]-pyrimidinón

Teplota topenia : 155 °C (Z) Výťažok : 99 % teoretického výťažku IR (KBr): 1 680 cnť¹ (C = O).

f) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(lH)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinón

Roztok 4,7 g (0,0146 molu) 3,4-dihydro-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl)-2( 1 H)-pyrido[2,3-d]-pyrimidinónu v 50 ml metanolu sa pri teplote 50 °C a v prítomnosti 2,0 g 20%-ného paládia na uhlíku hydrogenoval až do nasýtenia vodíkom. Po odstránení katalyzátora a rozpúšťadla sa získalo 3,3 g (97,3 % teoretického výťažku) bezfarebného oleja s R_f= 0,35 (FM1).

IR (KBr): 1 660,6 cnť¹ (C = O).

Obdobne sa pripravili:

(1) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(lJ/)-pyrido[3,4-d]-pyrimidinón

Výťažok : 95 % teoretického výťažku, bezfarebné kryštály IR (KBr): 1 662 cm¹ (C = O).

MS : M⁺ = 232 (2) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyľ)-2(lŕ/)-pyrido[4,3-d]-pyrimidinón

Výťažok : 97 % teoretického výťažku, žltastá živica IR(KBr): 1 672 cm‘'(C = O).

R_f= 0,12 (FM1).

Príklad A4

Metylester kyseliny l,4-dihvdro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-oxochinazolin-7-karboxylovej

a) (E)-1 -(dimetylamino)-2-[4-(metoxykarbonyl)-2-nitrofenyljetén

Zmes 98,3 g (0,504 molu) metylesteru kyseliny 4-metyl-3-nitrobenzoovej, 78,0 g (0,655 molu) dimetylacetálu A/A-dimetylformamidu a 1 000 ml dimetyl-formamidu sa zahrievala tri hodiny pri teplote 140 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo oddestilovaním vo vákuu a zvyšok sa dôkladne rozotieral v 1 000 ml metanolu. Po sušení vo vákuu sa získalo 119,5 g (97,7 % teoretického výťažku) červenej amorfnej látky, ktorá sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.

b) 4-(Metoxykarbonyl)-2-nitrobenzaIdehyd

K zmesi 119,5 g (0,478 molu) (E)-l-(dimetylamino)-2-[4-(metoxykarbonyl)-2-nitrofenyl]eténu a 1 300 ml zmesi vody a tetrahydrofuránu (v pomere 1:1, objemovo) sa po častiach pridávalo 308,0 g (1,44 molu) jodistanu sodného, pričom sa reakčná teplota udržiavala chladením ľadovou vodou zvonka pod +30 °C. Potom sa reakčná zmes miešala ešte 2,5-hodiny pri teplote miestnosti a následne filtrovala. Vylúčený podiel sa dôkladne premyl etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa potom oddelila, vodná sa dokonale extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Spojené octanové extrakty sa sušili nad síranom sodným a vo vákuu odparili. Po jednodňovej kryštalizácii olejového produktu sa tento bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

Výťažok : 87 g (87 % teoretického výťažku).

c) Metylester kyseliny 4-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinylJamino]metyl]-3-nitrobenzoovej

Do roztoku 41,0 g (0,215 molu) 4-amino-l-(fenylmetylj-piperidínu a 45,0 g (0,215 molu) 4-(metoxykarbonyl)-2-nitrobenzaldehydu v 1 000 ml metanolu sa pri teplote miestnosti po častiach pridalo 8,3 g (0,22 molu) bórhydridu sodného a po pridaní sa zmes pri rovnakej teplote miešala ešte 30 minút. Zmes sa potom zamiešala do 1 000 ml ľadovej vody a dôkladne extrahovala tor-butvlmctyléterom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v čo najmenšom množstve metanolu a zlúčenina sa pomocou metanolového roztoku chlorovodíka previedla do formy jej hydrochloridu. Kryštalická soľ sa oddelila filtráciou, premyla metanolom a dietyléterom, potom sa rozpustila vo vode a pomocou nasýteného roztoku uhličitanu draselného sa reakcia roztoku upravila na alkalickú. Získaná zmes sa extrahovala etylesterom kyseliny octovej, spojené octanové vrstvy sa sušili nad síranom sodným a odparili. Získalo sa tak 58,2 g (70,6 % teoretického výťažku) žltočcrvencj olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku.

d) Metylester kyseliny 3-amino-4-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyljaminojmetylj-benzoovej

Roztok 58,0 g (0,151 molu) metylesteru kyseliny 4-[[[l-(fenylmetyl)-4-pip^eridinyl]amino]metyl]-3-nitro-benzoovej v 800 ml metanolu sa v prítomnosti 10 g 5 %-ného rodia na uhlíku hydrogenoval počas 7 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu. Získalo sa tak 50,0 g (93,7 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku.

e) Metylester kyseliny 3,4-dihydro-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2(l/7)-oxo-chinazolín-7-karboxylovej

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3e) z metylesteru kyseliny 3-amino-4-[[[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-3-nitrobenzoovej a :V,A'‘-karbonyl-diimidazolu s výťažkom 66,3 % teoretického výťažku vo forme svetložltých kryštálov.

IR (KBr): 1 714,6; 1 664,5 cnť¹ (C = O).

f) Metylester 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(177)-oxochinazolin-7-karboxylovej

Roztok 35,5 g (0,0936 molu) metylesteru kyseliny 3,4-dihydro-3 -[ 1 -(fenyl-metyl)-4-piperidinyl] -2( 1 W)-oxochinazolin-7-karboxylovej v 400 ml metanolu sa v prítomnosti 5 g 10%-ného paládia na uhlíku hydrogenoval počas 5 hodín pri 50 °C. Potom sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu. Odparok sa rozotieral v 150 ml etylesteru kyseliny octovej a následne odfiltroval. Po vysušení vo vákuu sa tak získalo 20,4 g (75,3 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku.

IR (KBr): 1 718; 1 672,2 crrí¹ (C = O).

Obdobne sa pripravili:

(1) 3,4-dihydro-3 -(4-piperidiny 1)-2( 1 /7)-oxochinazolinón R_f=0,3 (FM1)

IR (KBr): 1 662,5 cm’¹ (C = O).

(2) 3,4-dihydro-8-metoxy-3-(4-piperidinyl)-2(lH)-oxochinazolinón

R_f=0,35(FMl) (3) 3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-3-(4-piperidinyl)-2(l/f)-oxochinazolinón

R_f=0,40 (FM1).

Príklad A5

3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-l/f-tieno[3,4-d]pyrimidin-2-ón-trifluóracetát

a) Metylester kyseliny 4-(etoxykarbonylamino)-tiofén-3-karboxylovej

Zmes 50,0 g (0,258 molu) hydrochloridu metylesteru kyseliny 4-aminotiofén-3-karboxylovej, 700 ml toluénu, 26 g (0,257 molu) trietylamínu a 27 ml (0,283 molu) etylestcru kyseliny chlóruhličitej sa udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa nerozpustný podiel odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a rekryštalizoval z prostredia petroléteru. Získalo sa tak 59,0 g (99,8 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 52 °C.

Obdobne sa z metylesteru 3-aminotiofén-2-karboxylovej kyseliny a etylesteru kyseliny chlóruhličitej pripravil kryštalický metylester 3-(etoxykarbonylamino)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny s výťažkom 98,7 % teoretického výťažku,

IR (KBr): 1 739,7; 1 622 cm¹ (C = O, C = C).

a) 4-(Etoxykarbonylamino)-tiofcn-3-karboxaldehyd

Do ľadom chladenej suspenzie 12,9 g (0,34 molu) hydridu hlinitolítneho v 600 ml /ere-butylmetyléteru sa pri reakčnej teplote približne 0 °C po kvapkách pridával roztok 59,1 g (0,258 molu) metylesteru kyseliny 4-(etoxykarbonylamino)-tiofén-3-karboxylovej v 200 ml /erc-butylmetyléteru. Zmes sa potom ešte 2 hodiny miešala pri 10 °C. Potom sa postupne a po kvapkách pridalo 13 ml vody, 13 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (c_Na0H = 2 moly.drrí³) a 39 ml vody a reakčná zmes sa jednu hodinu miešala pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala, k filtrátu sa v menších dávkach a za miešania pridalo 500 g aktivovaného oxidu manganičitého. Po skončení reakcie, ktorá sa sledovala chromatografiou v tenkej vrstve, sa zmes opäť odfiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Stuhnutý kryštalický zvyšok sa následne použil bez ďalšieho čistenia. Výťažok : 28,2 g (54,9 % teoretického výťažku).

Obdobne sa z metylesteru kyseliny 3-(etoxykarbonylamino)-tiofén-2-karboxylovej pripravil 3-(etoxykarbonylamino)-tiofén-2-carboxaldehyd s výťažkom 71,9 % teoretického výťažku.

b) 4-[[[ 1-(1,1 -Dimctylctoxykarbonyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-3-(etoxykarbonyl-amino)-tiofén

Zmes 28,2 g (0,142 molu) 4-(etoxykarbonylamino)-tiofén-3-karboxaldehydu, 28,2 g (0,141 molu) 4-amino-l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)piperidínu a 300 ml toluénu sa varila pod spätným chladičom so zariadením na oddelovanie vody až uvoľňovanie vody skončilo. Potom sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestilovalo, odparok sa rozpustil v 300 ml metanolu a pri teplote miestnosti sa po častiach pridalo 5,5 g (0,145 molu) bórhydridu sodného. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti ešte hodinu, potom sa odparila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a terc-butylmetyléter. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a vo vákuu sa zbavila rozpúšťadla. Olejovitý zvyšok sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku. Výťažok : 54,0 g (99,9 % teoretického výťažku).

Obdobne sa z 3-(etoxykarbonylamino)-tiofén-2-karboxaldehydu a 4-amino-1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)piperidínu pripravil 2-[[[l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-3-(etoxykarbonylamino)-tiofén so 100 %-ným výťažkom,

IR (KBr): 1 728,1; 1 693,4 cm'¹ (C = O).

c) 3,4-Dihydro-3 -[ 1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl] -1 H-ti eno [3,4-d]pyrimi-din-2-ón

Roztok 54,0 g (0,141 molu) 4-[[[ 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-amino]-metyl]-3-(etoxykarbonylamino)-tiofénu v 300 ml formamidu sa počas 4 hodín varil pod spätným chladičom. Po ukončení reakcie, ktorá sa sledovala chromatografický v tenkej vrstve, sa ešte teplá reakčná zmes zamiešala do 1 000 ml ľadovej vody. Vylúčený kryštalický podiel sa odfiltroval s odsávaním a sušil pri 30 °C v sušiarni s cirkuláciou vzduchu. Výťažok bol 47,5 g (99,8 % teoretického výťažku).

Obdobne sa z 2-[[[ 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]amino]metyl]-3-(etoxykarbonylamino)-tiofénu pripravil 3,4-dihydro-3 -[ 1 -(1,1 -dimetyl-etoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-l/Z-tieno[3,2-ď|pyrimidin-2-ón s výťažkom 71 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 200 °C (acetonitril). IR (KBr): 1 683,8; 1 654,8 cm’¹ (C = O).

d) 3,4-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-1 W-tieno[3,4-d]pyrimidin-2-ón-trifluóracetát

Zmes 10,0 g (0,0296 molu) 3,4-dihydro-3-[l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl] -1 H-tieno[3,4-d]pyrimidin-2-ónu a 50 ml trifluóroctovej kyseliny sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Zvyšok po odstránení nadbytku kyseliny trifluór-octovej sa rozotieral v dietyléteri a odfiltroval. Získalo sa tak 5,8 g (55,8 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku. IR (KBr): 1 664,5 cm'¹ (C = O).

Obdobne sa z 3,4-dihydro-3-[l-(l,l-dimetyl-etoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-lf/-tieno[3,2-d]pyrimidin-2-ónu a kyseliny trifluóroctovej pripravil 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-l/f-tieno[3,4-d]pyrimidin-2-ón-trifluóracetát s výťažkom 100 % teoretického výťažku.

IR (KBr): 1 685,7; 1 656,8 cm’¹ (C = O).

Príklad A6

Hydrochlorid 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-chinolónu

Zmes 1,1 g (4,949 milimolu) 3-(4-pyridinyl)-2(l H)-chinolónu (D. R. Bragg a D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 5 074 až 5 077 (1961)), 5 ml (5 mmolov) kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol.dnf³ a 0,2 g oxidu platiničitého sa hydrogenovala počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu, odparok sa rozotieral s izopropanolom, vylúčený kryštalický podiel sa odsal na filtri, premyl sa izopropanolom a éterom a vysušil vo vákuu. Výťažok bol 0,64 g (56,2 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1 666,4 cm'¹ (C = O). MS : M⁺ = 146,84.

Príklad A7

3-(4-Piperidinyl)-2(177)-chinolón

Zmes 8,6 g (0,0387 molu) 3-(4-pyridinyl)-2( 1 /V)-chinolónu, 1 200 ml etanolu, 39 ml (0,039 molu) kyseliny chlorovodíkovej s koncentráciou 1 mol.drri³ a 8,0 g 10 %-ného paládia na uhlíku sa hydrogenovala pri teplote 40 °C až sa dosiahol prírastok 0,08 molu vodíka. Zmes sa potom zbavila katalyzátora a filtrát sa vo vákuu odparil, odparok sa vybral 200 ml vody a upravil roztokom amoniaku do alkalickej reakcie. Potom sa pridala kuchynská soľ až do nasýtenia a zmes sa kontinuálne extrahovala dichlóretánom s použitím perkolátora. Dichlórmetánová fáza sa odparila, zostatok po odparení sa oddelil od vedľajších produktov na géli kyseliny kremičitej s použitím FM1 ako elučného chromatografického činidla. Vhodné frakcie sa spojili, zbavili rozpúšťadla, zvyšok sa rozpustil v malom množstve izopropanolu a etanolovým roztokom chlorovodíka sa látka previedla na formu hydrochloridu. Bezfarebná kryštalická látka sa získala s výťažkom 2,68 g (26,2 % teoretického výťažku).

MS:M⁺ = 228.

IR(KBr): 1 651 cm¹ (C = O).

Príklad A8 5-Chlór-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l/7)-chinazolinón

Do ľadom chladeného roztoku 6,3 g (0,0177 molu) 5-chlór-3,4-dihydro-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2(l//)-chinazolinónu (získaného obdobne ako v príklade A4e) v 50 ml dichlórmetánu sa pri udržiavaní reakčnej teploty 0 °C po kvapkách pridávalo 3,34 g (0,0234 molu) a-chlóretylesteru kyseliny chlóruhličitej; potom sa zmes nechala pomaly zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vo vákuu zahustila, zvyšok sa vybral 50 ml metanolu a zmes sa varila počas 4 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa vylúčená bezfarebná zrazenia odfiltrovala. Výťažok bol 2,0 g (42,5 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1 666,4 cm’¹ (C = O).

Príklad A9

Hydrobromid 6-bróm-3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(1//)-chinazolinónu

Do roztoku 6,16 g (0,075 molu) octanu sodného a 11,565 g (0,05 molu) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(177)-chinazolinón v zmesi 150 ml ľadovej kyseliny octovej a 35 ml vody sa za miešania po kvapkách pridával roztok 8,8 g (0,055 mol) bezvodého brómu v 20 ml ľadovej kyseliny octovej pri udržiavaní reakčnej teploty od 13 do 15 °C. Potom sa zmes filtrovala, filtrát sa odparil vo vákuu. Na odstránenie anorganických podielov sa odparok päťkrát rozmiešal vždy v 50 mi dichlórmetánu, odfiltroval a odparil. Zvyšok sa rozotíeral s malým množstvom acetonitrilu, pričom nastala kryštalizácia. Zmes sa odfiltrovala s odsávaním, premyla zmesou acetonitrilu a dietyléteru (1 : 1, objemovo) a po sušení vo vákuu sa získalo 5,5 g bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 288 °C (Z). Spracovaním materských kryštalizačných lúhov sa získalo ďalších 4,5 g látky rovnakej akosti. Celkový výťažok bol 10,0 g (51 % teoretického výťažku).

Ci₃H₁₇Br₂N₃O (391,10)

Výpočet: 39,92 % C, 4,38 % H, 40,86 % Br, 10,74 % N; Analýza: 39,72 % C, 4,36 % H, 41,56 % Br, 10,24 % N. ÍR (KBr): 1 670,3 cm'¹ (C = O).

Príklad A10

3- (4-Piperidinyl)-2,4-(1//,3//)-chinazolindión

a) 2-Amino-jV-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzamid

Do ľadom chladeného roztoku 28 ml (134 milimolov)

4- amino-l-(fenylmetyl)-piperidínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa po častiach pridávalo 21,9 g (134 mmolov) anhydridu kyseliny izatovej. Vzniknutá suspenzia sa miešala 2,5-hodiny pri teplote miestnosti a ďalšie 2 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo, odparok sa rozpustil v 100 ml horúceho etanolu, vzniknutý roztok sa po prídavku 5 g aktívneho uhlia filtroval. Po ochladení sa vylúčená kryštalická látka oddelila filtráciou s odsávaním, premyla diizopropyléterom a sušila pri 50 °C vo vákuu. Získalo sa 28,3 g bezfarebnej kryštalickej látky. Zo spojených kryštalizačných lúhov sa izolovalo ďalších 5,1 g produktu rovnakej akosti. Celkový výťažok bol 33,4 g (80,6 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1 620 cm’¹ (C = O).

MS:M⁺ = 309.

b) 3-[l-(Fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2,4-(17/, 37/)-chinazo- indián

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3e) z

2- amino-[l-(fenylmctyl)-4-piperidinyl]-benzamidu a V,N‘-karbonyldiimidazolu s výťažkom 97,8 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 223 °C.

IR (KBr): 1 720; 1 647 cm’¹ (C = O). MS:M⁺ = 335

c) 3-(4-Piperidinyl)-2,4( 17/,3//)-chinazolindión

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z

3- [l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2,4(17/,3//)-chinazolindiónu hydrogenolýzou v prítomnosti paládia na uhlíku s výťažkom 70 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 223 °C.

R_f= 0,075 (FM1)

IR (KBr) : 1 703; 1 657 cm’¹ (C = O).

Príklad Al 1

3.4- Dihydro-3-[l-(4-piperidinyl)-4-piperidinyl]-2(l W)-chinazolinón

a) 3,4-Dihydro-3-[ 1 -[1 -(fenylmety))-4-piperidinyl]-4-piperidinyl] -2( 17/)-chinazolinón

Zmes 5,75 g (0,0249 molu) 3,4-dihydro-3-(4-pipcridinyl)-2(l//)-chinazolinónu, 4,75 g (0,0251 molu) 1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu a 100 ml etanolu sa vystavila 30 minútovej sonifikácii v ultrazvukovom kúpeli, potom sa pridalo 9,5 ml (0,031 molu) izopropylátu titaničitého, pričom sa po 10 minútach začal vylučovať kryštalický podiel. Reakčná zmes sa opäť sonifikovala v ultravukovom kúpeli

2.5- hodiny tak, aby teplota bola najviac 35 °C, potom sa zmes ochladila na teplotu miestnosti a po častiach sa pridalo 1,05 g (0,0167 molu) kyanbórhydridu sodného, pH sa nastavilo pomocou zriedeného metanolového roztoku chlorovodíka na hodnotu 5 až 6 a zmes sa ponechala 24 hodín stať pri teplote miestnosti. Po uplynutí tohto času sa opäť pridalo 1,05 g (0,0167 molu) kyanbórhydridu sodného a zmes sa spracovala rovnako ako pri prvom pridaní hydridu. Po spolu 48 hodinách reakčného času sa zastavila reakcia prídavkom vody a zmes sa spracovala bežným spôsobom. Vylúčený surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím FM4 na elúciu. Získalo sa 7,05 g (70 % teoretického výťažku) kryštalickej bezfarebnej látky.

Obdobne sa z tropinónu a l-(fenylmetyl)piperazínu pripravil exo-4-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-l-(fenylmetyljpiperazin s výťažkom 48,9 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_r= 0,36 (FM1).

b) 3,4-Dihydro-3-[l -(4-piperidinyl)-4-piperidinyl]-2(l//)-chinazolinón

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z

3,4-dihydro-3-[l-[l-(fenylmetyl)-4-pipcridinyl]-4-piperidinyl]-2(l//)-chinazolinónu hydrogenolýzou v prítomnosti Pearlmansovho katalyzátora s výťažkom 92 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s Rf = 0,48 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/-cyklohexán/koncentrovaný roztok amoniaku = 68/20/10/5, objemovo; hotové fólie pre DC podľa Machereya - Nagela, POLYGRAM® SÍL G/UV 254).

IR (KBr): 1 660,6 cm’¹ (C = O), MS:M⁺=314

Príklad A12

3-(4-Piperidinyl)-3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a -oktahydro-2(lŕ/)-chinazolinón acetát

Roztok 5,0 g (17,17 mmolov) 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-chinazolinón acetátu v 70 ml metanolu sa hydrogenoval pri teplote miestnosti a za prítomnosti 1,0 g RJi(III)Pt(ÍV)-oxidhydrátového katalyzátora (46,45 % rhódia, 20,15 % platiny) až do ukončenia príjmu vodíka. Reakčná zmes sa potom zbavila katalyzátora a rozpúšťadla, zvyšok sa rozotieral s 10 ml diizopropyléteru s jednou kvapkou propanolu a vzniknutý kryštalický podiel sa odfiltroval. Po vysušení vo vákuu sa získalo 4,4 g produktu (86,2 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebných kryštálov s Rf = 0,3 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5, objemovo).

IR (KBr): 1 641 cm'¹ (C = O), MS:M⁺=237.

Príklad Al 3 l,l-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4//)-l, 2, 4-benztiadiazinón

a) Amid 2-nitro-7V-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénsulfónovej kyseliny

Za chladenia ľadovou vodou sa do roztoku 38,0 g (0,2 molu) 4-amino-l-(fenylmetyl)piperidínu a 22,0 g (0,22 molu) trietylamínu v 250 ml chloroformu sa po kvapkách pridával roztok 44,3 g (0,2 molu) 2-nitrobenzénsulfonylchloridu v 250 ml chloroformu. Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa reakčná zmes ešte 30 minút miešala pri teplote miestnosti, potom sa dvakrát extrahovala, vždy s 1 000 ml vody. Vodné podiely sa ešte raz extrahovali 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa potom sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu. Výťažok bol 75,0 g (99,9 % teoretického výťažku) vo forme vysoko viskóznej svetlohnedej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku.

IR (KBr): 3 363,7 cm’¹ (NH); 1 541,0 cm'¹ (NO2); 1 365,5 cm'¹ (NO2 alebo SO₂); 1 346,2 cm'¹ (NO₂ alebo SO₂);

346,2 cm'¹ (NO2 alebo SO2); 1 168,8 cm'¹ (SO2).

b) Amid 2-amino-A-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénsulfónovej kyseliny

Do roztoku 75,0 g (0,2 molu) amidu 2-mtro-.V-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-benzénsulfónovej kyseliny v

000 ml etanolu sa pri teplote miestnosti a po kvapkách pridával roztok 174,0 g (0,828 molu) dihydrátu ditioničitanu sodného v 700 ml vody. Po ukončení exotermickej reakcie sa zmes zahrievala 4,5-hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa oddestiloval etanol a zvyšná vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa sušili nad síranom sodným a odparili. Odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím elučného činidla (dichlórmetán/metanol/- koncentrovaný roztok amoniaku = = 80/20/0,25, objemovo). Získalo sa 6,5 g (8,6 % teoretického výťažku) vysoko viskóznej olejovitej látky.

IR (KBr): 1 319,2; 1 153,4 cm'¹ (SO₂).

c) l,l-Dioxido-2-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-3(477)-l, 2, 4 - benztiadiazinón

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3e) z amidu 2-amino-.V-[l-(fenylmetyl)-4-pipcridinyl]-benzénsulfónovej kyseliny a N,N‘-karbonyldimidazolu s výťažkom 78 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 169 až 171 °C.

IR (KBr) : 1 693,4 cm ¹ (C = O); 1 359,7, 1 340,4, 1 188,1 cm'¹ (SO₂).

d) l,l-Dioxido-2-(4-piperidinyl)-3(4/7)-l,2,4-benztiadiazinón

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f), ale s použitím Perlmansovho katalyzátora miesto paládiového uhlia s výťažkom 90 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

IR(KBr): 1 705,0 cm'' (C = O).

Príklad A14

3.4- Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-2,l,3-benztiadiazín

a) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2,1,3-benztiadiazín

Pri teplote varu sa k roztoku 3,4 g (0,0354 molu) sulfamidu v 200 ml pyridínu v priebehu 1,5-hodiny po kvapkách pridal roztok 11,0 g (0,0354 molu) 2-amino-/V-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]benzénmetánamínu v 200 ml pyridínu a zmes sa potom ešte 6 hodín varila pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím etylesteru kyseliny octovej a metanolu (v pomere 9:1, objemovo). Získalo sa tak 5,5 g (43,5 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky.

IR (KBr): 1 344,3 1 166,9 cm’¹ (SO₂).

b) 3,4-Dihydro-2,2-dioxido-3-(4-piperidinyl)-3(4//)-2,1,3-benztiadiazín

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z

3.4- dihydro-2,2-dioxido-3-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2,1,3-benztiadiazínu katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládia na uhlíku. Výťažok bol kvantitatívny. Produkt bol amorfný a bezfarebný.

IR (KBr): 1 263,3,1 105,1 cm'¹ (SO₂).

Príklad Al 5 D,L-4-Fenyl-l-(4-piperidinyl)-imidazolidin-2,5-dión

a) N²-( 1,1 -dimetyletoxykarbony 1)-Λ-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylglycínamid

Zmes 10,0 g (0,0398 molu) ,V²-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)- D,L-fenylglycínu, 7,37 g (0,0398 molu) 4-amino-l-(fenylmetyl)piperidínu, 10 ml trietylamínu, 12,8 g (0,0399 molu) TBTU a 5,4 g (0,0353 molu) hydrátu N-hydroxybenztriazolu v 200 ml zmesi THF - DMF (1:1, objemovo) sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa vybral etylesterom kyseliny octovej a premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného; roztok sa sušil nad síranom sodným a vo vákuu sa odparil. Získalo sa tak 14,8 g (87,8 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky.

IR(KBr): 1 701,1, 1 676,0,1 653,9 cm'¹ (C = O).

Obdobne sa z N²-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalanínu a 4-amino-l-(fenylmetyl)piperidínu pripravil V²-(l ,1-dimetyletoxykarbonyl)-1 -[1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalanínamid s výťažkom 85 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,83 (elučné činidlo: dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 70/15/15/2, objemovo).

IR (KBr): 1 683,8, 1 651,0 cm'¹ (C = O).

b) A'-[l-(Fenylmetyl)-4-piperidmyl]-D,L-fenylglycínamidbis-trifluóracetát

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A5e) z N²-( 1,1 -dimetyl-etoxykarbonyl)-1 -[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperi21

SK28S631B6 dinyl]-D,L-fenylglycínamidu a trifluóroctovej kyseliny. Výťažok bol kvantitatívny. Produkt bol amorfný a bezfarebný s R_f= 0,56 (FM1).

Obdobne sa z /V²-( 1,1-dimetyletoxykarbonyl)-1-[ l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalanínamidu pripravil A-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalanínamid-bis-trifluóracetát s výťažkom 92 % teoretického výťažku. IR (KBr): 1 670,3 cm'¹ (C = O).

c) D,L-4-Fenyl-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dión

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3e) z A-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-D,L-fenylglycínamidu a N,N‘-karbonyldiimidazolu s výťažkom 57,3 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s Rf = 0,68 (FM1).

IR (KBr): 1 774,4, 1 712,7 cm’¹ (C = O).

Obdobne sa z A-[l-(fenylmetyI)-4-piperidinyl]-D,L-fenylalanínamidu získal D,L-4-(fenylmetyl)-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dión s výťažkom 93 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s Rf = 0,6 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol/cyklohexán/koncentrovaný roztok amoniaku = = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo).

IR (KBr): 1 764,8,1 708,8 cnť¹ (C = O) MS:M⁺ = 363.

d) D,L-4-Fenyl-1 -(4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-dión

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z D,L-4-Fenyl-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-diónu hydrogenoiýzou za prítomnosti paládia na uhlíku ako katalyzátora a pri výťažku 84,3 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,5. IR (KBr): 1 766,7,1 706,9 cnť¹ (C = O).

Obdobne sa z D,L-4-(fcnylmetyl)-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-imidazolidin-2,5-díónu získal D,L-4-(fenylmetyl)-l-(4-piperidinyl)imidazolidin-2,5-dión s Rf = 0,24 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol/cyklohexán/koncentrovaný roztok amoniaku = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo). IR (KBr): 1 766,7, 1 705,0 cm'¹ (C = O)

Príklad A16 l,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2//)-imidazo[4,5-c]chinolón

a) 1 -[2-(Acetylamino)fenyl]-2-brómetanón

Do vriaceho roztoku 50,0 g (0,282 molu) l-[2-(acetylamino)fenyl]etanónu v 400 ml chloroformu sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridalo 45,0 g (0,282 molu) suchého brómu. Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo, odparok sa rozdelil medzi dichlórmetán a ľadom vychladený nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila na síranom sodným a odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozoberal v dietyléteri a odfiltroval s použitím odsávania. Po vysušení vo vákuu sa získalo 35,4 g (49 % teoretického výťažku) bezfarebných kryštálov s R_f = 0,48 (elučné činidlo: petroléter/etylester kyseliny octovej = 2/1, objemovo). IR (KBr): 1 685,69, 1 664,47 cnť¹ (C = O) MS : M⁺ = 255/257.

b) 4-[2-(Acetylamino)fenyl]-l,3-dihydro-l-[l-(fenyImetyl)-4-piperidinyl]-2//-imidazol-2-ón

Do roztoku 26,3 g (0,138 molu) 4-amino-1-(fenylmetyl)-piperidínu a 17,8 g (0,138 molu) DIEA v 300 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridával roztok 35,4 g (0,138 molu) l-[2-(acetylamino)fenyl]-2-brómetanónu v 150 ml dichlórmetánu a získaná zmes sa potom ešte 2 hodiny nechala stať pri teplote miestnosti. Za nepriameho chladenia ľadom sa pridalo 13,5 g (0,20 molu) kyanatanu sodného a 12 ml ľadovej kyseliny octovej a zmes sa miešala cez noc na kúpeli z topiaceho sa ľadu. Po premytí vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného sa roztok sušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo. Odparok sa rozotieral v prostredí zmesi etylesteru kyseliny octovej a metanolu (9/1, objemovo) a vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli octanovým esterom a vysušili vo vákuu. Získalo sa 37,0 g (68,7 % teoretického výťažku) bezfarebných kryštálov s R_f = 0,41 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol 9/1, objemovo).

IR (KBr): 1 678 cm’¹ (C = O) MS:M⁺ = 390.

c) 4-(2-Aminofenyl)-1,3 -dihydro-1 -[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2//-imidazol-2-ón

Zmes 3,0 g (7,68 mmolov) 4-[2-(acetylamino)fenyl]-l,3-dihydro-l-[l-(fenyl-metyl)-4-piperidinyl]-2//-imidazol-2-ónu, 50 ml roztoku hydroxidu sodného (c_NaQH = = 5 mol.dm’³) a 25 ml etanolu sa varila 3 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa oddelila organická fáza, sušila nad síranom sodným, odparila vo vákuu. S kvantitatívnym výťažkom sa získala bezfarebná amorfná látka s Rf = 0,53 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol = 9/1, objemovo).

d) 1,3-Dihydro-3-[ 1 -(Fény I mety I )-4-piperidinyl ]-2(2//)-imidazo[4,5-c]chinolón

Roztok 2,67 g (7,66 mmolu) 4-(2-aminofenyl)-1,3-dihydro-l-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2//-imidazol-2-ónu v 50 ml chloroformu sa zmiešal s 3,0 g paraformaldehydu a varil sa 3,5-hodiny pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa odparok vybral 100 ml metanolu a okyslil metanolovým roztokom chlorovodíka. Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vliala do 300 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom dôkladne extrahovala etylesterom kyseliny octovej, spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a odparili sa vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím FM4 ako elučného činidla. Z vhodných frakcií sa izolovalo 0,5 g (18,2 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,24 (FM4).

IR (KBr): 1 689 cnť¹ (C = O) MS:M⁺ = 358.

e) l,3-Dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(2H)-imidazo[4,5-c]chinolón

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z 1,3-dihydro-3-[l -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-2(2ŕ/)-imidazo[4,5-c]chinolónu hydrogenoiýzou za prítomnosti paládia na uhlíku s výťažkom 98,5 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov s R_f = 0,63 (FM1).

Príklad A17

Príprava 3-(metoxykarbonyl)-arénbutánových kyselín

3,5-Dibróm-4-hydroxy-P-(metoxykarbonyl)-bcnzénbutánová kyselina

a) 4-(Fenylmetoxy)-benzaldehyd

Do roztoku 36,6 g (0,3 molu) 4-hydroxybenzaldehydu v 100 ml etanolu sa po kvapkách postupne pridal roztok 12,0 g (0,3 molu) hydroxidu sodného v 100 ml vody a roztok 36,5 ml (0,307 molu) benzylbromidu v 100 ml etanolu. Zmes sa nechala stáť 1 hodinu pri 50 °C. Etanol sa potom čo najviac oddestiloval, nakoniec aj s použitím vákua. Zvyšok bol vo forme vodnej emulzie a rozdelil sa medzi vodu a etylester kyseliny octovej. Octanová vrstva sa sušila síra nom sodným a odparila vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizoval rozotieraním v petroléteri a rekryštalizoval sa z prostredia diizopropyléteru. Získalo sa 48,0 g (75,4 % teoretického výťažku) bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 118 až 122 °C.

b) 3-(Metoxykarbonyl)-4-[(4-fenylmetoxy)fenyl]-3-buténová kyselina

Do čerstvo pripraveného roztoku 2,3 g (0,1 molu) sodíka v 300 ml bezvodého rnetanolu sa pridalo 14,6 g (0,1 molu) dimetylesteru kyseliny jantárovej a po polhodinovom miešaní sa po kvapkách pridal roztok 21,2 g (0,1 molu) 4-(fenylmetoxyj-bcnzaldehydu v 100 ml bezvodého metanolu. Zmes sa potom varila 6 hodín pod spätným chladičom, metanol sa oddestiloval pri atmosférickom tlaku. Zvyšok vo forme kalu sa udržiaval 30 minút pri teplote 80 °C. Hustý zvyšok sa rozmiešal v 1 000 ml zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody (1/1, objemovo), zmes sa dôkladne extrahovala etylesterom kyeliny octovej. Spojené octanové vrstvy sa znova extrahovali nasýteným roztokom uhličitanu draselného. Uhličitanové extrakty sa opatrne okyslili kyselinou octovou a následne extrahovali opäť etylesterom kyseliny octovej, premyli vodou, sušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok po odparení sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi dichlórmetán/petroéter/ľadová kyselina octová = 25/74/1 (objemovo). Získala sa bezfarebná čiastočne kryštalická zmes diastereomérov s výťažkom 16,0 g (49 % teoretického výťažku). R_f = 0,68 /elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/petroléter = 1/2 (objemovo).

IR (KBr): 1 699,2 cm'¹ (C = O)

Obdobne sa pripravili:

(1) Z 3-(trifluórmetyl)benzaldehydu a dimetylesteru kyseliny jantárovej 3-(metoxykarbonyl)-4-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-buténová kyselina s výťažkom 21 % teoretického výťažku.

IR (KBr): 1 738,1 726 cm’¹ (C = O)

ESI - MS : (M - H)' = 287; (M - H)⁺ = 289; (M+Na)⁺ = = 311.

(2) Z 1-naftylaldehydu a dimetylesteru kyseliny jantárovej 3-(metoxykarbonyl)-4-(l-naftyl)-3-buténová kyselina s výťažkom 60 % teoretického výťažku.

IR (KBr): 1 712, cm’¹ (C = O) MS : M⁺ = 270.

(3) Z 3,5-dimetyl-4-fenylmetoxybenzaldehydu a dimetylesteru kyseliny jantárovej sa pripravila 3-(metoxykarbonyl)-4-[3,5-dimetyl-4-fenylmetoxyfenyl]-3-buténová kyselina s výťažkom 66 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku.

(4) Z 4-amino-3,5-dibrómbenzaldehydu a dimetylesteru kyeliny jantárovej sa pripravila 4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-3-metoxykarbonyl)-3-buténová kyselina s výťažkom 21 % teoretického výťažku.

(5) Z 3-fenylmetoxybenzaldehydu a dimetylesteru kyseliny jantárovej sa pripravila 3-(metoxykarbonyl)-4-(3-fenylmetoxyfenyl)-3-buténová kyselina s výťažkom 37 % teoretického výťažku.

c) 4-Hydroxy-p-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová kyselina

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A3f) z 3-(metoxykarbonyl)-4-[(4-fenylmetoxy)fenyl]-3-buténovej kyseliny hydrogenolýzou za prítomnosti paládia na uhlíku s výťažkon 96 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej olejovitej látky s R_f = 0,5 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/petroléter/ľadová kyselina octová = 66,3/33,3/0,4 (objemovo).

Obdobne sa pripravili:

(1) Z 3-(metoxykarbonyl)-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-buténovej kyseliny sa pripravila p-(metoxykarbonyi)-3-(tnfluórmetylj-benzénbutánová kyselina s výťažkom 80 % teoretického výťažku. R_f = 0,59 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/pctroléter = 1/1 (objemovo).

ESI-MS: (M - H)' = 289.

(2) Z 3-(metoxykarbonyl)-4-(l-naftyl)-3-buténovej kyseliny, ale s použitím oxidu platičitého ako katalyzátora sa pripravila P-(metoxykarbonyl)-l-naftylbutánová kyselina s výťažkom 31 % teoretického výťažku.

IR(KBr): 1 734,1 711 cm‘(C = O)

MS: M⁺ = 272.

Ako vedľajší produkt sa s výťažkom 8,4 % teoretického výťažku izoloval p-(mctoxykarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftylbutánová kyselina

IR (KBr): 1 736,1 7121 cm'¹ (C = O) MS: M⁺ = 276.

(3) Z 3-(metoxykarbonyl)-4-[3,5-dimetyl-4-fenylmetoxyfenyl]-3-buténovej kyseliny sa pripravila 3,5-dimetyl-4-hydroxy-P-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová kyselina s výťažkom 48 % teoretického výťažku. R_f = 0,11 (FM1). IR(KBr): 1 716 cnť¹ (C = O).

MS: M⁺ = 266.

(4) Z 3-(metoxykarbonyl)-4-(3-fenylmetoxyfenyl]-3-buténovej kyseliny sa pripravila 3-hydroxy-P-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová kyselina s výťažkom 59 % teoretického výťažku. Rf = 0,24 (petroléter/etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 6/4/0,2, objemovo). IR(KBr): 1 714 cm’¹ (C = O).

MS: M⁺ = 238.

(5) Z 3-(metoxykarbonyl)-4-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-3-buténovej kyseliny sa za prítomnosti trietylaminu pripravila 4-amino-P-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová kyselina s kvantitatívnym výťažkom. R_f = 0,53 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = 90/10/ 1,5, objemovo).

IR(KBr): 1 728 cm’¹ (C = O). MS: M⁺ = 237.

d) 3,5-Dibróm-4-hydroxy-p-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová kyselina

Do roztoku 12,0 g (0,05 molu) 4-hydroxy-P-(metoxykarbonyl)-benzén-butánovej kyseliny v 200 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridalo 150 ml vody a 8,0 g octanu sodného a po kvapkách sa pridával roztok 15,58 g (0,0975 molu) brómu v 60 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa potom nechala ešte jednu hodinu miešať pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparila vo vákuu na dve tretiny objemu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylester kyseliny octovej. Octanové extrakty sa premyli vodou, sušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Po rozmiešaní zvyšku v diizopropyléteri sa získala bezfarebná kryštalická látka s výťažkom 12,0 g (62,2 % teoretického výťažku). R_f = 0,4 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/petroléter/ľadová kyselina octová = 49,8/49,8/0,4, objemovo).

IR (KBr) : 1 724 cm’¹ (C = O). MS: M⁺ = 394/396/398 (Br₂).

Príklad A18

-(3-Pyridinyl)piperazín

a) l-(Fenylmetyl)-3-(3-pyridinyl)piperazín

Do roztoku 5,0 g (0,0515 molu) 3-fluórpyridínu a 43,5 ml l-(fenylmetyl)-piperazínu v 300 ml bezvodého dietyléteru sa po kvapkách v priebehu 2,5-hodiny pri teplote varu pridalo 56 ml (0,112 molu) roztoku fenyllitia (koncentrácia roztoku fenyllitia: 2 mol.dm'⁵) v zmesi cyklohexánu a dietyléteru (7/3, objemovo). Reakčná zmes sa následne udržiavala ešte 4 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Bežným spôsobom získaný olejovitý surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím FMl/cyklohexánu (7/3, objemovo) ako elučného činidla. Získalo sa 12,0 g (92 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky s R_f = 0,52 (vopred povlakom upravené plastové vrstvy pre TLC, FM4 ; Macherey - Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254).

MS : M⁺ = 253.

b) l-(3-Pyridinyl)piperazin

Zlúčenina sa pripravila z l-(fenylmetyl)-3-(3-pyridinyl)pipcrazínu obdobne ako v príklade A3f) hydrogenolýzou za prítomnosti paládia na uhlíku s výťažkom 55 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej olejovitej látky s R_f=0,35 (FM1).

IR (KBr): 1 652,9 cm'¹ (C = N).

Príklad A19

-(1 -Cyklohexyl-4-piperidinyl)piperazín-tris-trif1uóracetát

a) 1-(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-4-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyljpiperazín

Roztok 15,0 g (0,08054 molu) l-(l,l-dimetyletoxykarbonylpiperazínu a 14,26 ml (0,08053 molu) l-(fenylmetyl)-4-piperidinónu v 250 ml metanolu sa prikvapkávanim kyseliny octovej nastavilo na pH 5 až 6 a po častiach sa pridalo spolu 4,13 g (0,0624 molu) 95 %-ncho kyanborhydridu sodného, pričom sa ďalším prikvapkávanim kyseliny octovej udržiavalo pH na hodnote 5 až 6. Po 18 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes odparila vo vákuu, odparok sa upravil do alkalickej reakcie uhličitanom sodným a rozdelil sa medzi vodu a etylester kyseliny octovej. Po bežnom spracovaní octanovej fázy sa získalo 21,76 g (75,2 % teoretického výťažku) vysoko viskóznej olejovitej látky s R_f = 0,66 (FM1).

b) 1 -(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperazín

Zlúčenina sa pripravila z l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-[(l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]piperazínu obdobne ako v príklade A3f) hydrogenolýzou, ale za prítomnosti Pearlmansovho katalyzátora miesto paládia na uhlíku, s výťažkom 79,7 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s Rf = 0,3 (FM1).

c) 1-(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-4-( 1 -cyklohexyl-4-piperidinyljpiperazín

Zlúčenina sa pripravila z 1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl]-piperazínu a cyklohexanónu obdobne ako v príklade A 19a) s výťažkom 99 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej vysoko viskóznej olejovitej látky.

MS:M⁺ = 251.

d) 1 -(1 -Cyklohexyl-4-piperidinyl)piperazín-tris-trifluóracetát

Zlúčenina sa pripravila z 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-(l-cyklohexyl-4-piperidinyl]piperazinu a trifluoroctovej kyseliny obdobne ako v príklade A3f) s kvantitatívnym výťažkom vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s Rf = 0,2 (FM1).

Príklad A20

Trihydrochlorid 1 -(1 -etyl-4-piperidinyl)piperazínu

a) l-(l-Etyl-4-piperidinyl)-4-(fenylmetyl)piperazín

Zlúčenina sa pripravila z l-etyl-4-piperidinónu a 1-(fenylmetyl)piperazínu obdobne ako v príklade A19a) s výťažkom 71 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,46 (FM4).

b) Trihydrochlorid l-(l-etyl-4-piperidinyl)piperazinu

Zmes 36,3 g (0,126 molu) l-(l-etyl-4-piperidinyl)-4-(fenylmetyl)piperazínu, 300 ml kyseliny chlorovodíkovej (chci ⁼ 1 mol.dm'⁵) a 200 ml metanolu sa pri teplote miestnosti a za prítomnosti 4,0 g 10 %-ného paládia na uhlíku hydrogenovala až do ukončenia príjmu vodíka. Zvyčajným spracovaním sa získalo 22,9 g (59,3 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

MS : M⁺ = 197.

Obdobne sa z exo-4-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1)-1-(fenylmetyl)piperazínu hydrogenolýzou za prítomnosti paládia na uhlíku (pozri príklad Al la) získal trihydrochlorid exo-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)piperazínu s výťažkom 91 % teoretického výťažku.

MS : M⁺ = 209.

Príklad A21 l-Etyl-4-(4-piperidinyl)piperidín

a) 1 -(Fenylmetoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)piperidín

Do zmesi 72,375 g (0,3 molu) dihydrochloridu bipiperidínu, 1 500 ml metanolu, 75 ml vody a 100 mg brómfenolovej modrej sa za miešania po kvapkách a pri teplote miestnosti pridával súčasne roztok 51,18 g (0,3 molu) benzylesteru kyseliny chlóruhličitej v 75 ml toluénu a roztok hydroxidu sodného (c_Na0H = 6 mol.dm'⁵) (približne 80 ml) až do zmeny farby indikátora. Po skončení pridávania, ktoré vyžadovalo asi 4 hodiny sa reakčná zmes zriedila 300 ml vody a organické rozpúšťadlo sa oddestilovalo vo vákuu. Zvyšná vodná fáza sa za nepriameho chladenia okyslila kyselinou chlorovodíkovou, dôkladne extrahovala dietyléterom a potom sa upravila na alkalickú reakciu pomocou hydroxidu draselného. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom, spojené dichlórmetánové vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a odparili vo vákuu. Zostatok vo forme bezfarebnej, olejovitej, pomaly kryštalizujúcej látky sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia. Výťažok : 87,3 g (96,2 % teoretického výťažku). IR(KBr): 1 701,1 cm'¹ (C = O).

b) 1 -Etyl-4-[ 1 -(fenylmetoxykarbonyl)-4-(4-piperidiny 1 )p iperidín

Do roztoku 18,14 g (0,061 molu) 1 -(fenylmetoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-piperidínu v 450 mi zmesi metanolu a vody (1/1, objemovo) sa za miešania pridalo 10,05 g (0,152 molu) 95%-ného kyanborhydridu sodného a 50 mg brómkrezolového purpuru, pričom sa teplota udržiavala od 15 do 20 °C. Potom sa po kvapkách striedavo pridával roztok 10,57 g (0,24 molu) acetaldehydu v 50 ml metanolu a kyselina chlorovodíková (c_Hci ~ 1 mol.dm'⁵) tak, aby sa farba menila z modrej do žltej. Po ukončení pridávania a ukončení reakcie sa zmes nastavila na pH 2 pomocou kyseliny chlorovodíkovej a dva razy sa extrahovala dietyléterom, vždy po 200 ml dietyléteru. Vodná fáza sa potom upravila do alkalickej reakcie a extrahovala dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým a odparili vo vákuu. Kryštalizujúci zvyšok po odparení bol bezfarebný a mal teplotu topenia 93 až 96 °C. Výťažok bol: 7,9 g (39,2 % teoretického výťažku).

IR (KBr): 1 699,2 cm¹ (C = O).

c) 1 -Etyl-4-(4-piperidinyl)piperidín

Roztok 7,6 g (0,023 molu) l-etyl-4-[l-(fenylmetoxykarbonyl)-4-(4-piperidinyl)-piperidínu v zmesi 70 ml metanolu, 30 ml vody a 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa za prítomnosti 10 %-ného paládia na uhlíku pri teplote miestnosti a tlaku 0,3 MPa (3 bar) vodíka hydrogenoval až do ukončenia príjmu vodíka. Po bežnom spracovaní sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebného oleja v kvantitatívnom výťažku.

Príklad A22

Hexahydro-1 -metyl-4-(4-piperidinyl)-\H-1,4-diazepin

a) Hexahydro-l-metyl-4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinylj-1/7-1,4-diazepín

Zlúčenina sa pripravila z hexahydro-1-metyl-1/7-1,4-diazepínu a 1-(fenyl-metyl)-4-piperidónu obdobným spôsobom ako v príklade Al la) s výťažkom 35 % teoretického výťažku vo forme bezfarebného viskózneho oleja. MS : M⁺ = 287.

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

(1) 1 -metyl-4-[l -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-piperazín z 1 -metylpiperazínu a l-(fenylmetyl)-4-piperidónu s výťažkom 39,9 % teoretického výťažku vo forme bezfarebného viskózneho oleja (2) 1 -acetyl-4-[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidmyl]-piperazín z 1-acetylpiperazínu a 1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu s výťažkom 24,2 % teoretického výťažku vo forme bezfarebného oleja s R_f = 0,46 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 50/50/2, objemovo).

IR (KBr): 1 647 cm'¹ (C = O)

MS :M⁺ = 301 (3) 4-(dimetylamino)-l -[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín z 4-(dimetylamino)piperidínu a 1-(fenylmetyl)-4-piperidinónu s výťažkom 28,9 % teoretického výťažku vo forme bezfarebného viskózneho oleja s R_f = 0,58 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 50/50/2, objemovo).

MS:M⁺ = 301 (4) 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-[4-(fenylmetyl)-1 -piperazinyljpiperidín z l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinónu a l-(fenylmetyl)piperazínu s výťažkom 86,6 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,58 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol = 9/1, objemovo).

b) Hexahydro-1 -metyl-4-(4-piperidinyl)-\H-1,4-diazepin

Zlúčenina sa pripravila z hexahydro-l-metyl-4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl-1 H-1,4-diazepínu hydrogenolýzou, ale za prítomnosti Perlmansovho katalyzátora miesto paládia na uhlíku. Výťažok bol kvantitatívny. Produkt tvoril bezfarebnú olejovitú látku.

MS:M⁺ = 301.

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

(1) 1 -metyl-4-(4-piperidinyl)piperazín z l-metyl-4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-piperazínu s kvanatitaívnym výťažkom vo forme bezfarebnej viskóznej olejovitej látky.

MS:M⁺= 183 (2) 1 -acetyl-4-(4-piperidinyl)-piperazín z l-acetyl-4-[l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-piperazínu s výťažkom 81,9 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

IR(KBr): 1 631 cm'¹ (C = O) (3) 4-(dimetylamino)-1 -(4-piperidinyl)-piperi dín z 4-(dimetylamino)-1 -[ 1 -(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidínu s výťažkom 76,8 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

(4) hydrochlorid l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-(l-piperazinyljpiperidínu z hydrochloridu l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-[4-(fenylmetyl)-l-piperazinyl]-piperidínu s výťažkom 96 % teoretického výťažku vo forme bezfarebných kryštálov. R_f = = 0,23 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol = 9/1, objemovo).

Príklad A23

4-[(4-Metyl-1 -piperazinyl)karbonyl]-piperidin-bis-trifluóracetát

a) Kyselina l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinkarboxylová

Do zmesi 25,9 g (0,2 molu) kyseliny piperidín-4-karboxylovej, 200 ml (0,2 molu) roztoku hydroxidu sodného (CNaOH ⁼ 1 mol.dm'³) a 200 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 48,0 g (0,22 molu) di-te-c-butylesteru kyseliny pyrouhličitej a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa oddestiloval, nakoniec vo vákuu a zvyšok vo forme vodného roztoku sa okyslil kyselinou citrónovou. Vylúčené bezfarebné kryštály sa odsali a vysušili v sušiarni s cirkulujúcim vzduchom pri 40 “C. Výťažok bol 45,5 g (99,2 % teoretického výťažku).

ÍR (KBr): 1 733,9,1 662,5 cm'¹ (C = O).

c) 1-(1,1 -Dimetyletoxykarbonyl)-4- [(4-mctyl-1 -piperazi- nyl)karbonyl]-piperidín

Zlúčenina sa pripravila z kyseliny l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidín-karboxylovej a 1-metylpiperazínu za prítomnosti TBTU s výťažkom 76 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s Rf = 0,64 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 50/50/1, objemovo) IR (KBr): 1 693, 1 678 cm'¹ (C = O).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

(1) 1 -metyl-4-[[4-(l, 1 -dimetyletoxykarbonyl)-1 -piperazinyl]karbonyl]-piperidín z 1-metyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny a l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-piperazínu s výťažkom 97 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr) : 1 683,8,1 629,8 cm’¹ (C = O) (2) 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-(izonikotinoyl)piperazín z 1-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)piperazínu a 4-pyridínkarboxylovej kyseliny s výťažkom 76,8 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 139,2 až 140,2 °C a R_f = 0,84 (elučné činidlo: dichlóretán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/1, objemovo).

IR (KBr): 1 68í,5, 1 625,9 cm’¹ (C = O).

c) 4- [(4-Metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-piperidin-bis-trifluóracetát

Zlúčenina sa pripravila z 1 -(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-[(4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl] -piperidínu a trifluóroctovej kyseliny s výťažkom 89 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

(1)1 -metyl-4-[( 1 -piperazinyl)karbonyl]-piperidín z 1 -metyl-4-[[4-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-1 -piperazinyl]karbonyljpiperidínu a tri-fluóroctovej kyseliny s výťažkom 57 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

SK 285631 Β6

IR (KBr) : 1 679,9 1 645,2 cm'¹ (C = O).

MS : M⁺ = 211 (2)4-(izonikotinoyl)piperazín-trifluóracetát z 1 -(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-(izonikotinoyl)piperazínu a kyseliny trifluóroctovej s výťažkom 98,3 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

IR (KBr): 1 676,0 cm'¹ (C = O)

Príklad A24

Príprava zlúčenín so všeobecnou štruktúrou:

Boe - A -NR³R⁴

-[/V-( 1,1 -dimetyletoxykarbonylj-V'-Ifenylmctoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Do roztoku 18,8 g (0,0494 molu) Boc-Lys(Z)-OH, 6,5 g (0,05 molu) DIEA, 16 g (0,05 molu) TBTU, 6,6 g (0,049 molu) HOBt a 100 ml dimetylformamidu sa po kvapkách a za miešania pridalo 8,1 g (0,0494 molu) l-(4-pyridinyljpiperazínu, rozpusteného v 40 ml DMF. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa vybral etylesterom kyseliny octovej. Octanová fáza sa postupne trikrát premývala vždy so 70 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, potom sa sušila nad síranom sodným a zahustila vo vákuu. Získalo sa tak 24,2 g (93,2 % teoretického výťažku) nažltlej olejovitej kvapaliny, ktorá sa bez čistenia použila v ďalšom reakčnom kroku.

IR (KBr): 1 650, 1 713 cm'¹ (C = O).

R_f=0,59(FMl).

Obdobne sa pripravili:

A	NR3R4	Poznámky	Výťažok %	Rf	Elučné činidlo	IR [cm1] (KBr) (C=O):
A9	Cl	THF ako rozpúšťadlo, KHSO4/NaCl roztok	63,2	0,4	FM1	1705,0/1649
A4	Cl		93,2	0,59	FM1	1647,7/1712,7
A5	Cl		66	0,55	FM1	1655/1709
A5	C8		54	0,8	FM1	1653 /1713
A6	C8		91	0,8	FM1	1645/1710,8
A10	Cl		63	0,5	FM1	1665/1695
A10	C8		30	0,41	FM4	1662/1699

Príklad A25

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom:

Cbz-A-NR’R⁴

-[/V²-(fenyl metoxykarbony l)-M-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

K zmesi 100 g (0,263 molu) Z-Lys(Boc)-OH, 86,1 g (0,268 molu) TBTU a 36,3 g (0,263 molu) HOBt v 600 ml dimetylformamidu sa za miešania pridalo 43,0 g (0,263 molu) 1-(4-pyridinyl)-piperazínu a 47,2 ml (0,268 molu) DIEA a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reačná zmes zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylester kyseliny octovej a vodný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa ešte dva razy extrahovala zmesou esteru kyseliny octovej a metanolu (10/1, objemovo) a spojené organické vrstvy sa raz premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa po sušení nad síranom sodným odparila vo vákuu. Odparok sa vybral do 750 ml etylesteru kyseliny octovej a premyl sa štyri razy, vždy 100 ml vody, potom šesť razy, vždy 100 ml 1 %-ného roztoku hydrogensíranu draselného, raz 100 ml vody, dva razy vždy 100 ml 3 %-ného vodného roztoku amoniaku a dva razy vždy 100 ml vody. Organická fáza sa po sušení nad síranom sodným zahustila. Získalo sa tak 120 g (87 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

IR (KBr): 1 709 cm’¹ (C = O).

R_f=0,59(FMl).

EI - MS : M⁺ = 525.

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

A	NR3R4	Poznámky	Výťažok %	Rf	Elučné činidlo	IR [cm1] (KBr) (C=O):
A3	C4		100
A3	C3	Trietylamín ako zásada	100	0,80	FM1	1643,3 /1710,8
All	Cl		98,8	0,5	FM1	1705,0 /1643,3
A3	Cl	*	81	0,59	FM1	1708,8
A3	C5	LC/SiO2FM4, **	95	0,67	FM4
A3	C6	THF,LC/SiO2/FM4	92	0,82	FM4	1710,8/1641,3
A3	C8	ako surový produkt použitý na ďalšiu reakciu	30	0,41	FM4	1662/1699

Pozn.: */MS-EI: M⁺ = 525 **/ YED: M = 525

Príklad A26

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom:

H - A - NR³R⁴ l-[A^<-(fenylmetoxykarbonyl)-Ľ-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazín

Do zmesi 24,2 g (46 mmolu) 1 -[/V²-(l,1 -dimetyletoxykarbonyl)-/V^ó-(fenyl-metoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu a 150 ml metylénchloridu sa pridalo 50 ml trifluóroctovej kyseliny a reakčná násada sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom neutralizovala prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa sušila a odparila vo vákuu. Získalo sa tak 12 g (62 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

Obdobne sa pripravili:

A	NR3R4	Poznámky	Výťažok %	Rf	Elučné činidlo	IR [cnť1] (KBr) (C=O):
A9	Cl		100	0,4	FM2	1676,0/1645,2
A4	Cl		61,5	0,48	FM1	1647,7 /1712,7
A5	Cl		55	0,42	FM1	1651
A5	C8	ako surový produkt použitá v ďalšej Teakcii	100	0,19	FM1
A6	Cl		82	0,3	FM1	1647/1676
A6	C8	ako surový produkt použitá v ďalšej reakcii	100	0,23	FM1	1674
A10	Cl		38	0,55	FM1	1643
A10	C8	ako surový produkt použitá v ďalšej reakcii	100	0,15	FM1

Príklad A27

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom:

H - A -NR³R⁴

1,1 -Dimetyletoxykarbonylj- L-lyzy l]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Roztok 120 g (0,228 molu) l-[W²-(fenylmetoxykarbonylj-A⁶-) 1,1 -dimety letoxy-karbonyl)-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyljpiperazínu v 1 000 ml metanolu a 240 ml vodného roztoku hydrogensíranu draselného (Ckj_IS04 = 1 mol.dm’³)

IR (KBr): 1 648 cm'¹ (C = O).

R_f=0,5(FMl).

sa za prítomnosti 30 g paládia na uhlíku (10 %-né paládium) pri 20 °C a tlaku 0,3 MPa (3 bary) vodíka hydrogenoval až do ukončení príjmu vodíka. Katalyzátor sa potom odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu, zvyšok sa vybral izopropanolom/metanolom a prídavkom koncentrovaného vodného roztoku amoniaku nastavil na pH 7 až 8. Roztok sa filtroval a odparil do sucha. Získalo sa 87 g (97 % teoretického výťažku) olejovitej látky.

IR (KBr): 1 634, 1 701 cm’¹ (C = O).

Rf = 0,79 (elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = = 6/4/1, objemovo).

Obdobne sa pripravili

A	NR3R4	Poznámky	Výťažok %	Rf	Elučné činidlo	IR [cm’1] (KBr) (C=O):
A3	C4	*	93	0,6	FM1	1637,5 /1706,9
A3	C3		100	0,30	FM1	1641,3/1705
All	Cl		78,5	0,2	FM1	1701,1 /1641,3
A7	Cl	bez KHSO4	80,2	0,2	FM7
A3	Cl		97	0,79	***	1633,6/1701,1
A3	C5	bez KHSO4	53	0,39	FM4	1733,9 /1624,0
A3	C6	bez KHSO4	89	0,38	FM4	1706,9 /1645,2
A3	C8	ako surový produkt použitá ďalej	100	0,3	FM1

Pozn.: */MS-ESI: M+H = 391 (M+Na) = 413;

***/ elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 6/4/1, objemovo).

Príklad A28

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom:

-[A'²-[íV-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-Ä/⁶-(fenylmetoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyljpiperazín

Do roztoku 2,58 g (5,88 molu) .V-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozínu, 4,03 g (8 mmolov) DIEA, 1,93 g (6 mmolov) TBTU, 0,79 g (5,8 mmolov) HOBt a 100 ml dimetylformamidu sa za miešania a po kvapkách pridávalo 2,5 g (5,88 mmolu) 1-[//'-[(fenyl metoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu, rozpusteného v 50 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa vybral etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa dva razy premyla vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz vodným nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila a vo vákuu zahustila. Čistenie sa vykonalo stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý, stupeň aktivity III, (obsah vody 6 %)) (ICN Biomedicals), elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/amoniak = 8/2/0,5 (objemovo), potom metanol/amoniak = 7/3 (objemovo). Získali sa tak 4,0 g (80 % teoretického výťažku) amorfnej látky.

IR(KBr): 1 643,1 709 cnť¹ (C = O).

R_f=0,52(FMl).

ESI - MS: (M+H)⁺ = 845/847/849 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr: C=O
AS7	AO	C4	LM:THF;zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	100
ASI	AO	CH	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	69
AS4	AO	C20		59	ES1:(M+H)+=600 /2/4(Br2)			163 9; 1707
AS4	AO	CH		53		0,5	FM1
AS7	AO	Cl	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	100				1644
AS4	A7	Cl	NEt3 ako zásada, zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	100		0,4	FM8
ASI	A4	Cl		80	ESI:(M+H)+=845 /7/9(Br2)	0,52	FM1	1643,3; 1708,3
AS4	AO	C5	Boc-AS4 LC/SiO2/FM5	83	EI: M*- 581/3/5(Br2)	0,69	FM5	1706,9;1641, 3
AS4	AO	C15	LC/SiO2/FM4	86	EI: M+= 382/4/6(Br2)	0,83	FM4	1706,9;1641, 3
ASI	AO	C5	LC/SíO2/FM5	81		0,5	FM5	1705,0;1637, 5
AS4	AO	C16	LC/SiO2/FM4 THF	85	ESI:(M+H)+=582 /4/6(Br2)	0,42	FN4	1706,9; 1643,3
ASI	AO	C15	LC/SiO2/FM4 THF	76		0,53	FM4	1701,1; 1637,5
AS4	AO	C3	LC/SiO2/FM6	83	ESI:(M+H)+=598 /600/2 (Br2)	0,71	FM6	1706,9; 1641,3
ASI	AO	C16	LC/SíO2/FM4	85		0,35	FM1	1705; 1641,3
ASI	AO	C6	LC/SiO2/FM6	84		0,54	FM6	1701,1; 1635,5
AS4	AO	C18	LC/SÍO2/FM4	95		0,66	FM4	1705; 1641,3
ASI	AO	C37		90		0,43	FM1	1645; 1714,5
AS4	AO	C37		95		0,51	FM4	1643,3; 1705
AS4	AO	C22		75				1635,5; 1708,8
AS4	AO	C21		92	M+= 582/4/6(Br2)	0,42	FM4	1643; 1705
AS4	A5	Cl		69	ESI:(M+H)+=939 /41/43 (Br2)			1653;1709
AS4	AO	C23		85				1645; 1709
AS4	A1O	Cl		65	M+: 652/4/6			1649;1707
AS4	AO	C24		79	M+:589/91/93			1643; 1707
AS4	A5	C8		76				1643;1713
AS4	A6	Cl		95				1645; 1710,8
AS4	A6	C8		88	M+:657/9/61			1628; 1713
AS4	A1O	C8		46	ESI:(M+H)+=858 /60/62 (Br2)			1647; 1707;
AS4	AO	C26		46				1637,5; 1707
ASI	AO	Cl	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	100
ASI	AO	C8		55		0,3	dichlórmetán/metanol 9/1	1632

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr . C=O
ASI	AO	C18		84	ESI:(M+H)+=613/ 5/7 (Br2)	0,4	FM4	1641; 1707
ASI	AO	C3		81				1643; 1701
ASI	AO	C21		70		0,28	FM4	1643; 1707
AS4	AO	C6		47				1639; 1707
AS4	AO	C19		90				1639; 1707;
AS9	AO	Cl	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	47
ASI	A7	Cl	NEt3 ako zásada, zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	83		0,28	FM1
AS4	AO	C38		67		0,5	FM1
AS4	AO	C37		84
AS4	AO	C39		100 (v surovom stave)		0,68	FM1
AS4	AO	C40		36
ASI	AO	C42		90		0,43	FM1	1645;1715
AS4	AO	C42		100		0,51	FM4	1643;1705
ASI	AO	C43		78		0,9	EE/ MeOH 95/5	1636; 1676; 1659;
ASI	AO	C44		47		0,9	EE/ MeOH 95/5	1638; 1701
ASI	AO	C45		72	El M+ = 591/3/5 (Br2)	0,9	EE/ MeOH 9/1	1638; 1695
ASI	AO	C47		80	EIM+ = 596/98/600 (Br2)	0,95	EE/ MeOH 9/1	1636;1705
ASI	AO	C49		89		0,9	EE/ MeOH 9/1	1636;1684
AS4	AO	C44		69		0,9	EE/ MeOH 9/1	1643; 1707; CN 2235
ASI	AO	C50		93	El M+ = 598/600/602 (Br2)	0,9	EE/ MeOH 9/1	1636; 1705
ASI	AO	C51		100		0,1	EE/ MeOH/ NH4OH 5/5/0,1	1638; 1707
AS4	AO	C52		63		0,56	FM1	1641; 1705
AS4	AO	C53		83	El M+ = 601/3/5 (Br2)			1638; 1705
AS4	AO C64			41	ESI:(M+H)+=610/ 12/14 (Br2)			1639;1701
ASI	AO	C53		66		0,45	CH2C12/Me- OH/NH4OH 70/30/1	1639; 1709
AS4	AO	C51		88		0,35	CH2C12/Me- OH/NH4OH 50/50/0,5	1641; 1691
AS4	AO	C66		77	El M+ = 629/31/33 (Br2)	0,75	CH2C12/Me- OH/NH4OH 9/1/0,1	1641;1707
AS16	AO	C8		100		0,8	FM1
AS16	AO	Cl		56		0,5	EE/MeOH/ NH4OH 9/1/1	1695
AS4	AO	C8		100
ASI	AO	C53		70,0	El M+ = 502/4/6 (Br2)	0,10	CH2C12/Me- OH/NH4OH 70/30/1	1676

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rt	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C=O
AS4	A0	C70		47,0				1645; 1707
ASI	A0	C64		31,0		0,50	CH2C12/Me- OH/NH4OH 90/10/1	1639; 1707
ASI	A0	C70		20,0
AS4	A0	C72		50,0		0,50	CH2C12/Me- OH/NH4OH 90/10/1
AS19	A0	C8		98
AS35	A0	C8		92		0,70	FM1
AS36	A0	C8		65,0

Príklad A29

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca

l-(4-Amino-3,5-dibróm-D-fenylalanyl)-4-(4-pyridinyl)piperazin

Zmes 39 g (0,089 molu) 4-amino-3,5-dibróm-A'-[(l,1-dimetyletoxy)karbonyl]-D-alanínu, 35,7 g (0,111 molu) TBTU, 12,3 g (0,089 molu) HOBt, 14,5 g (0,089 molu) 1-(4-pyridnyl)piperazínu a 19,6 g (0,111 molu) DIEA v 1 000 ml tetrahydrofuránu sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vytrepala raz s nasýteným vodným roztokom kuchynskej soli a dvakrát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy sa vyextrahovali tetrahydrofuránom a spojené tetrahydrofuránové vrstvy sa raz premyli nasýteným vodným roztokom kuchynskej soli. Po sušení síranom sodným sa organická fáza zahustila vo vákuu a zvyšok sa vybral etylesterom kyseliny octovej. Octanová fáza sa po opätovnom sušení filtrovala a vo vákuu skoncentrovala. Získalo sa tak 52,5 g medziproduktovej zlúčeniny vo forme vysoko viskózneho oleja, ktorý sa zmiešal s 300 ml metylénchloridu a 80 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, odparok sa rozotieral v éteri. Získalo sa tak 45,8 g (72 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného produktu vo forme bielej amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 643, 1 674 cm'¹ (C = O),

R_f= 0,36 (octanový ester/metanol = 6/4, objemovo).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = I):

R2	A	nr’r4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm·1), KBr: C=O
AS7	A0	C8	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt; odštiepenie Boe s čistou TFA	84
AS4	A0	C8	zlúčenina použitá ďalej ako surový produkt	63	ESI:(M+H)+=486/88/90 (Br2)			1632
AS4	A0	C4		63	ESI:(M+H)+=481/3/5 (Br2)			1620
ASI	A9	Cl		55		0,25	FM2	1674,1; 1643,3
AS4	A0	C8		81	ESI:(M+H)+=486/88/90 (Br2)	0,6	FM2	1629,8
AS4	A0	Cl		72		0,38	EE/MeOH 6/4 (objemovo)	1643,3; 1674,1
ASI	A0	C20		30
AS4	A0	C65		41	EI M* = 515/17/19 (Br2)			1618
ASI	A0	C65		15	ESI: (M+H)+=517/19/21 (Br2)	0,08	FM1	1635
AS4	A0	C78		77,0	ESI:(M+H)+=529/31/33 (Br2)	0,30	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1	1674
ASI	A0	C78		60,0	ESI:(M+H)+=531/33/35 (Br2)	0,10	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/20/1	1670
AS4	AO	C71		43,0		0,20	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1	1678
AS31	A0	C20		39,0	EIM+=382	0,30	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80/20/1	1678
AS31	A0	C53		83,0	EI M+ = 383			1678

Príklad A30

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca '^O'^N'V'^A'· ’ ^{4 0} N Y NR'R H O

I-[X²-[A'-(9-Fluorenylmetoxykarbonyl)-3,5-dibróm-D-tyrozyl] -/7-( 1,1 -dimetyletoxy-karbonyl)-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyl)piperazín

Zmes 63 g (0,1123 molu) A'-[(9-fluorenylmetoxy)karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozínu, 44 g (0,1123 molu) 1 -(//-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu, 39,7 g (0,1235 molu) TBTU, 15,5 g (0,1123 molu) HOBt, 21,7 ml (0,1135 molu) DIEA a 600 ml dimeObdobne sa pripravili:

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr: C=O
ASI	A3	Cl		48	ESI:(M+H)+=933/35/37 (Br2)	0,46	EE/MeOH 6/4 (objemovo)	1641,3; 1705,0
ASI	A3	C5	THF/SiO2/FM4	80	ESI:(M+H)+=933/5/7 (Br2)	0,72	FM1	1701,1; 1635;5
ASI	A3	C6	THF	60	ESI:M+= 960/2/4 (Br2)	0,47	FM4	1712,7; 1631,7
AS5	A3	Cl	THF/SiO2/FM4 diasteromér	61	ESI:(M+H)+=917/19/21 (Br2)	0,36	FM4	1708,8; 1645,2
AS10	A0	Cl	THF	90		0,52	FM4
ASI	A3	C18		73		0,46	FM1	1635,5; 1712,7
AS10	A3	Cl	THF	85				1643,3; 1708,8
AS10	A3	C4	THF	82				1639,4; 1710,8
AS10	A3	Cl	THF	85				1643; 1709
AS4	A3	C18		94	ESI:(M+H)+=963/5/7 (Br2)			1633,6; 1711
AS15	A0	C8		90				1635,5; 1617,5
AS12	A0	C8		44	ESI:(M+H)+=577			1630; 1714,6
AS10	A0	C4		88		0,49	FM4	1635,5; 1716,5
ASI	A3	Cl		70	0,7	FM7

Príklad A31

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom

- [TV²-(3,5 -Dibróm-D-tyrozy Ij-A⁶-/1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin

Do zmesi 63 g (0,1123 molu) /V-[(9-fluorenylmetoxy)karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozínu, 44 g (0,1123 molu) 1 -[//-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyljpiperazínu, 39,7 g (0,1235 molu) TBTU, 15,5 g (0,1123 molu)HOBt a 1 500 ml tetrahydrofuránu sa pomaly po kvapkách pridávalo 21,7 g (0,1235 molu) DIEA a reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Po pridaní 200 ml dietylamínu sa reakčná zmes cez tylformamidu sa miešala počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylester kyseliny octovej/metanol (10/1, objemovo) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyla raz nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení sa vo vákuu skoncentrovala. Zvyšok sa dvakrát rekryštalizoval z prostredia izopropanolu (získalo sa 22,6 g produktu; 22 % teoretického výťažku). Kryštalizačné lúhy sa spojili, odparili a čistili stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = 8/2). Získalo sa tak ďalších 28,0 g (26,7 % teoretického výťažku) konečného produktu. Celkový výťažok bol 49 % teoretického výťažku.

IR(KBr): 1 641,1 705 cm’¹ (C = O),

Rf= 0,46 (octanový ester/metanol = 6/4, objemovo).

ESI -MS: (M+H)⁺ = 933/935/937 (Br₂).

noc opäť miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmiešala s 1 000 ml nasýteného roztoku kuchynskej soli, zmes sa dobre premiešala a vodná fáza sa oddelila. Po trojnásobnom vytrepaní vodnej fázy vždy s 500 ml tetrahydrofuránu a po spojení sa všetky organické vrstvy spolu trikrát premyli, vždy s 500 ml nasýteného vodného roztoku kuchynskej soli, trikrát vždy s 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a raz s 500 ml nasýteného vodného roztoku kuchynskej soli. Organická fáza sa sušila a následne sa skoncentrovala vo vákuu. Odparok sa čistil stĺpcovou chomatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 8/1/0,25, objemovo). Získalo sa tak 40,0 g (50 % teoretického výťažku) konečného produktu.

IR (KBr): IR (KBr): 1 641, 1 699 cm’¹ (C = O),

Rf = 0,2 (octanový ester/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 6/4/1, objemovo).

ESI -MS: (M+H)⁺ = 711/713/715 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

R2	A	nrr4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr: C=O
AS4	A3	C8	v surovom stave	43
AS4	A3	Cl	V surovom stave	100		0,4	FM1
AS4	A3	C4		79	ESI:(M+H)+=709/11/13 (Br2)	0,7	FM7	1637,5; 1705
AS4	AO	C69		82	ES1:(M+H)'=587/89/91 (Br2)			1618; 1645; 1690
AS4	A0	C46		38		0,55	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1	1614; 1639
AS4	AO	C48		54	EI: M+ = 522/4/6 (Br2)	0,52	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/2	1638
AS11	AO	C53		71,0	EI: M’= 469	0,20	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1	1637;1732
AS11	AO	C20		45,0	EI: M ' = 468	0,40	CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1	1635; 1732
AS31	AO	C72		100,0	EI: M+ = 411	0,45	FM1	1664
AS11	AO	C72		33,0	EI: M+ = 497	0,30	FM1	1630; 1641

Príklad A32

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca

l-[/V²-f3,5-DÍbróm-D-tyrozyl]-A'^<’-(fenylnietoxykarbony])-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Do zmesi 4 g (4,7 milimolu) l-[A'² -[7V-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-/V^ó-(fenylinetoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu a 80 ml metylénchloridu sa pridalo 20 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes neutralizovala prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organické fázy sa sušili síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 2,2 g (64 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky. IR (KBr): 1 643,1 680 cm’¹ (C = O), R_f=0,5 (FM1)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 745/747/749 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr: C=O
AS7	A0	C4	Surový produkt, TFA čist.	51		0,30	FM1
ASI	A0	CU		95	ESI:(M+H)+=503 /5/7 (Br2)			1676
AS4	A0	C20		100	ESI:(M+H)+=500 /2/4 (Br2)
ASI	A0	C4		100	ESI:(M+H)+=481 /3/5 (Br2)			1678
AS4	A0	CU		74
AS7	A0	Cl	zlúčenina sa použila ako surový produkt	100
AS4	A7	Cl	zlúčenina sa použila ako surový produkt	100		0,40	EE/ MeOH 7/3 (objemovo)
ASI	A4	Cl		64	ESI:(M+H)+=745 /7/9 (Br2)	0,50	FM1	1643,3; 1679,9
AS4	A0	C5		89		0,32	FM4	1637,5
AS4	A0	C15		93		0,33	FM4	1618,2
ASI	A0	C5	Fp produktu = 154- 157 °C	89		0,25	FM4	1639,4
AS4	A0	C16	LC/SiO2/ FM4	90		0,30	FM4	1635,5

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C-0
ASI	AO	C15	Fp produktu = 160-164 °C	89		0,20	FM4	1639,4
AS4	AO	C3	LC/SiO2/ FM4	98		0,37	FM4	1683,8
AS4	AO	C6		89		0,28	FM4	1637,5
ASI	AO	C16		95		0,57	FM1	1683,8
ASI	AO	C6	LC/SiO2/ FM4	56	EI: M+ = 511/3/5 (Br2)	0,24	FM4	1637,5
AS4	AO	C18		90	EI: M+ = 512/4/6 (Br2)	0,50	FM1	1624,0
AS4	AO	C37		93		0,24	FM4	1635,5; 1684
AS4	AO	C22		88	EI: M+ = 502/4/6 (Br2)			1635,5; 1684
AS4	AO	C21		52	EI: M+ = 482/4/6 (Br2)	0,55	FM1	1681,8
ASI	AO	C37		89		0,32	FM1	1681,8
AS4	A5	Cl		surový materiál				1645; 1676
AS4	AO	C23		88				1643
AS4	A1O	Cl		47	ESI:(M+H)+=553 /5/7 (Br2)			1653
AS4	A5	C8		67	M+ = 543/5/7			1645
AS4	A6	Cl		59				1643
AS4	AO	C24		94	M+ = 489/91/93			1618; 1637,5
AS4	A6	C8		70				1639,4
AS4	A1O	C8		82	M+ = 557/9/61			1651
AS4	AO	C26		88				1626
ASI	AO	Cl		96	ESI:(M+H)+=483 /5/7 (Br2)	0,18	FM1	1680
ASI	AO	C8	surový materiál	69
ASI	AO	C18		82		0,27	FM1	1684
ASI	AO	C3		100		0,38	FM1	1682
ASI	AO	C21		89		0,26	FM1	1595;1615
AS4	AO	C3		99		0,37	FM4	1618;1636; 1683
AS4	AO	C19		98	ESI:(M+H)+=498 /500/502 (Br2)	0,47	FM4	1638;1682
AS9	AO	Cl	surový produkt	96
ASI	A7	Cl		37		0,42	FM7
AS4	AO	C38		80		0,25	FM1
AS4	AO	C37		86
AS4	AO	C39		73
AS4	AO	C40		92	EI: M+ = 515/7/9			1674
ASI	AO	C42	surový produkt	100		0,32	FM1	1682
AS4	AO	C42		95		0,24	FM4	1636;1684
ASI	AO	C43		66		0,1	FM7	1659
ASI	AO	C44		59		0,15	CH2Cl2/MeO H/NH4OH 90/10/1	1676
ASI	AO	C45		82	ESI:(M+H)+=492 /4/6 (Br2)	0,10	EE / MeOH 9/1	1678
ASI	AO	C47		89		0,52	FM7	1636;1666
ASI	AO	C49		84		0,15	CH2Cl2/MeO H/NH4OH 90/10/1	1678
AS4	AO	C40		93	EI: M+= 504/6/8 (Br2)	0,45	EE / MeOH 9/1	1653; CN 2239
ASI	AO	C5O		100	EI: M+ = 498/500/502 (Br2)	0,10	EE / MeOH 9/1	1636

R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR/cm’1), KBr: C=O
ASI	A0	C51		100	El: M+ = 530/2/4 (Br2)	0,05	CH2Cl2/MeO H/NH4OH 50/50/1	1678
AS4	A0	C52		97		0,15	FM1	1620;1688
AS4	A0	C53		58	ESI:(M+H)+=502 /4/6 (Br,)	0,05	CH2Cl2/MeO H/NH4OH 50/50/1	1678
AS4	AO	C64		100				1647; 1678
ASI	A0	C53		70	El: M+ = 502/4/6 (Br2)	0,15	CH2Cl2/MeO H/NH4OH 70/30/1	1676
AS4	A0	C51		100		0,05	CH2Cl2/McO H/NH4OH	1680
AS4	A0	C65		100		0,27	CH2Cl2/MeO H/NH4OH
AS16	A0	C8		76		0,40	FM1
AS16	A0	Cl		28		0,20	EE / MeOH / NH4OH 9/1/1
AS4	A0	C70		96		0,20	EE/ MeOH/ NH4OH 80/20/0,5	1676
ASI	A0	C64		100	El: M 510/12/14 (Br2)			1674
ASI	A0	C70		100				1674
AS4	A0	C72		100	ESI;(M+H)-53O /32/34 (Br2)	0,10	EE / MeOH / NH4OH 80/20/1	1678
AS19	A0	C8		100
AS35	A0	C8		72		0,60	FM1
AS36	A0	C8		80		0,52	FM1	1674

Príklad A33

Hydrochlorid 4-(4-pyridínyl)-l-[3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-piperazínu

16,4 g (0,04 molu) l-[W-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-3-(4-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu rozpusteného v 100 ml metanolu sa zmiešalo s 20 ml éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zohriala na 40 °C. V nadpise uvedená zlúčenina vykryštalizovala z reakčnej zmesi. Výťažok produktu bol 9,2 g (60 % teoretického výťažku). Teplota topenia 198 až 200 °C. R_f=0,l (FM1).

Príklad A34 l-[A'²-(3,5-Dibróm-D-tyrozyl]-N⁶-(dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Zmes 50 g (53,5 milimolov) l-[V²-[A'-(9-fluorcnylmctoxykarbonyl)-3,5-dibróm-D-t_vrozyl]-//-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu a 300 ml dietylamínu sa za miešania zohriala na 60 °C. Pridalo sa 100 ml metanolu a miešalo sa ďalších 5 hodín pri teplote 60 °C. Reakčná zmes sa potom vo vákuu skoncentrovala a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = 6/4). Získalo sa tak ďalších 26 g (68 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej peny. IR (KBr): 1 641,1 691 cm¹ (C = O),

R_f = 0,2 (octanový ester/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 6/4/1, objemovo).

ESI -MS: (M+H)⁺ = 710/712/714 (Br₂).

Obdobne sa pripravili:

R2	A	NRR4	n	Poznámky	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr: C=O
ASI	A3	C4	1		85	ESI:(M+H)+=710/12/14 (Br2)	0,2	FM1	1635,5; 1695,3
ASI	A3	C8	1		98				1635; 1705
ASI	A3	Cl	1		68	EI:M+= 710/12/14 (Br2)	0,2	EE/ MeOH/ NH4OH = 6/4/1 (objemovo)	1641,3; 1691,5
ASI	A3	C5	1	THF ako rozpúšťadlo; čistenie stĺpcovou chromatografiou: SiO2-gél, FM1	56	ESI:(M+H)+=711/13/15 (Br2)	0,3	FM1	1695,3; 1635,5
ASI	A3	C6	1	THF ako rozpúšťadlo; čistenie stĺpcovou chromatografiou: SiO2-gél, FM1	90	ESI:(M+H)+=739/41/43 (Br2)	0,49	FM1	1695,3; 1629,8
AS5	A3	Cl	1	THF ako rozpúšťadlo; čistenie stĺpcovou chromatograftou:SiO2-gél, FM1, diastereomér	93		0,25/ 0,37	FM4	1705,0; 1643,3
AS10	A3	Cl	1		71		0,5	FM1	1641,3
ASI	A3	C18	1		94				1722,5
AS10	A3	Cl	1		49	M+ = 694/6/8 (Br2)			1643; 1703
AS10	A3	C4	1		46	ESI:(M+H)= 694/6/8 (Br2)			1639,4; 1705
AS10	A3	C4	1		46	ESI:(M+H)= 694/6/8 (Br2)			1639,4; 1705
AS10	A3	Cl	1		49	M+ = 694/68/70 (Br2)			1643; 1703
AS4	A3	C18	1		46	ESI:(M+H)= 741/3/5 (Br2)			1641,3; 1705
AS15	A0	C8	1		100	M+:321			1637,5
AS12	A0	C8	1		81				1630
AS10	A0	C4	1	rozpúšťadlo THF	68		0,38	FM4	1635,5
ASI	A3	Cl	0	surový produkt	100		0,3	FM7

Príklad A35 l-[/V²-[/V-[[[2-(2-Metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-/V⁶-(fenyl-metoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazín

Do roztoku 1,0 g (1,34 milimolu) l-[N²-(3,5-dibróm-D-tyrozyl]-N⁶-(fenyl-metoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu v 80 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 0,28 g (1,6 milimolu) 2-metoxyfenetylizokyanátu a zmes sa tri dni miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vo vákuu skoncentrovala a odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 μιη (70 až 230 mesh,, ASTM); elučné činidlo: metylénchlorid/metanol/-cyklohexán/amoniak = = 350/75/75/10, objemovo). Získalo sa tak 0,5 g (40 % teoretického výťažku) produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 639 cm’' (C = O),

Rf= 0,49 (FM1)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 922/924/926 (Br₂).

Príklad A36

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca

Metylester 4-amino-3,5-dibróin-/V²-[[(2-fenyletyl)amino]karbonyl]-D-fenylalanínu

Zmes 1,27 g (7,73 milimolu) CDT v 150 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia ľadom zmiešala s 0,72 ml (5,15 milimolu) trietylamínu a 2,0 g (5,15 milimolu) hydrochloridu metylesteru 4-amino-3,5-dibróm-D-fenylalanínu. Zmes sa za chladenia ľadom miešala ďalšiu polhodinu a potom ešte hodinu pri teplote miestnosti. Pridalo sa 0,82 ml (6,44 milimolu) benzénetánamínu a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom, potom sa skoncentrovala vo vákuu, odparok sa vybral etylesterom kyseliny octovej a premyl sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení organickej fázy sa odstránilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozmiešal s éterom a zrazenina sa odfiltrovala. Získalo sa tak 1,69 g (66 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 632,1 329 cm’¹ (C = O),

Rf = 0,63 (octanový ester) ESI-MS: (M+H)⁺ = 498/500/502 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy rovné 1):

RCO	Ri	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	ÍR (cm1), KBr.· C=O
N6	ASI	zlúčenina sa použila ďalej ako surovina	100		0,60	FM1
N15	AS6	rozpúšťadlo : DMF/THF/= 1/1 (objemovo)	100	ESI:(M+H)+=517/19 (Br)	0,65	FM1	1745,5; 1676
N2	ASI		99		0,53	FM1	1716,5
N8	AS4		66	ESI:(M+H)+=498/500/502 (Br2)	0,63	ester kyseliny octovej	1631,7; 1732,0
N15	AS4		92		0,85	ester kyseliny octovej / metanol 8/2 (objemovo)	1620,1; 1737,8
N23	AS4		95	EI: M+ = 572/4/6/8 (Br2,Cl)		ester kyseliny octovej / metanol 8/2 (objemovo)	1732,0; 1641,3
N2	AS2		100	EI: M+=406	0,86	FM1	1629,8; 1722,3; 1741,6
N15	ASI	DIEA	47		0,75	FM1
N15	AS3		38		0,60	t-butyl-metyléter/ petroléter = 9/1 (objemovo)	1695,5
N66	AS21		76		0,60	EE	1734
N66	ASI		100
N66	AS4		63		0,56	FM1
N122	ASI		95
N122	AS4		88
N66	AS17		22	ESI:(M+H)+=623/5/7 (Br2)	0,25	FM1	1663;1740
N66	AS18		65		0,53	EE
N66	AS19		79		0,50	FM1	1663; 1734
N66	AS5		90	ESI:(M+H)+=607/09/l 1 (Br2)	0,78	FM1	1663; 1740
N66	AS22		68		0,74	FM1
N66	AS23		100				1738; 1662
N66	AS25		100	ESI:(M+H)+=472	0,52	FM1
N66	AS49		100		0,80	FM1

Príklad A37

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca o _(rrR^x ji ⁿ

R-'S-yCn

O

4-Amino-3,5-dibróm-N²-[[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanín

Do roztoku 2,8 g (4,9 milimolu) metylesteru 4-amino-3,5-dibróm-A/²-[[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanínu v zmesi 30 ml metanolu a 20 ml vody sa pridalo 0,25 g (10,0 milimolov) hydroxidu lítneho a zmes sa miešala tri hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 2,0 g (50 milimolov) hydoxidu sodného sa reakčná zmes zriedila vodou (50 ml). Zmes sa miešala 15 minút v ultrazvukovom kúpeli, potom cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s 100 ml vody a vodná fáza sa dvakrát, vždy s 50 ml extrahovala éterom. Pridaním kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci = 2 mol.dm'³) sa pH vodnej fázy upravilo na hodnotu 3 až 4 a vodná fáza sa trikrát extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Spojené octanové fázy sa raz premyli vodou a skoncentrovali vo vákuu. Získalo sa tak 1,6 g (58 % teoretického výťažku) žltohnedej olejovitej látky.

IR (KBr): 1 616, 1 724 cm¹ (C = O),

Rf = 0,33 (ctylester kyseliny octovej/metanol = 8/2, objemovo),

ESI-MS: (M+H)⁺ = 557/559/563 (Br₂, Cl).

Obdobne sa pripravili (n sa vždy rovná 1):

RCO	Z	R2	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr: C=O
N8	N-H	AS4		62	ESI:(M-H)’=482/4/6 (Br2)	0,61	ester kys. octovej/ metanol 6/4 (objemovo)	1612,4; 1724,3; OH, -NH- 3386,8; 3483,2

RCO	Z	R2	Poznámky	Výťažok, %	MS	Rt	Elučné činidlo	IR(cm‘), KBr: 00
N15	N-H	AS4		64	ESI:(M+H)+=580/2/4 (Br2); (Μ-H)’= 578/80/82; (M+Na)+ = 602/4/6 (Br2)	0,10	ester kys.octovej/ metanol 8/2 (objemovo)	1703,0
N23	N-H	AS4		58	ESI:(M-H) = 557/59/61/63 (Br2,Cl)	0,33	ester kys.octovej/ metanol 8/2 (objemovo)	1616,3; 1724,3
N15	N-H	ASI	bez prídavku hydroxidu sodného	59	ESI:(M-H) = 579/81/83 (Br2)	0,72	EE / MeOH / NH4OH = 6/4/1 (objemovo)	1695,3
N66	N-H	AS21		95		0,48	EE/AcOH 10/0,02 (objemovo)	1639
N66	ch2	ASI		85		0,38	CH2C12 / MeOH / AcOH 9/1/0,15 (objemovo)
N71	ch2	ASI		66,6	ESI: (M+H)+ = 606/08/10 (Br2)	0,38	CH2C12 / MeOH / AcOH 9/1/0,15 (objemovo)	1622; 1680
N66	N-H	AS18		100	ESI:(M-H) = 557	0,26	EE/AcOH 9/0,01 (objemovo)
N66	N-H	AS19		98		0,22	CH2C12 / MeOH / AcOH 9/1/0,15 (objemovo)	1665; 1740
N66	N-H	AS5		73	ESr.(M-H) = 577/79/81 (Br2)	0,23	FM1	1632;1705
N66	N-H	AS22		78		0,30	FM1	1668; 1739
N66	ch2	AS21		79		0,34	EE/AcOH 9/0,01 (objemovo)	1643; 1703
N66	ch2	ASI		90		0,30	EE/MeOH 9/1 (objemovo)
N15	ch2	ASI		78	ESI:(M-H) = 578/80/82 (Br2)	0,30	EE/AcOH 9/0,01 (objemovo)	1728; 1672
N66	N-H	AS25		99
N66	ch2	AS2		100				1645;1712
N66	ch2	AS23		70
N139	ch2	AS2		50				1630; 1662;1707
N66	ch2	AS27		93		0,20	FM1
N66	ch2	AS28	LiOH	100		0,30	FM1
N66	ch2	AS4		72		0,53	FM1	1639; 1701
N66	ch2	AS36		74	ESI:(M-H)'=434	0,36	FM1	1645; 1701
N66	ch2	AS38		69
N66	ch2	AS48		47	EI: M+ = 489	0,30	FM1	1645
N66	N-H	AS49		47		0,10	FM1
N66	ch2	ASI 8		60		0,15	EE
N66	ch2	AS39		96
N109	ch2	AS21		81
N113	ch2	AS21		76		0,20	EE / AcOH 99/1
N134	ch2	AS21		89		0,15	EE/AcOH 99/1
N66	ch2	AS47		100	ESI: (M+H)+ = 476			1645; 1716
N66	ch2	AS7		60		0,20	FM1	1649;1722
N66	ch2	AS52		95	ESI: (M+H)+ = 480	0,15	FM1	1643; 1722

Príklad A38

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca ⁰ trT^Rl o

3,5-Dibróm-/V-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-D-tyrozín

Zmes 24 g (46,3 milimolu) metylesteru 5-dibróm-N-[[[2-(3-metoxyfenyl)-etyl]-amino]karbonyl]-D-tyrozínu a 5,0 g (50 milimolov) hydroxidu lítneho v 200 ml vody sa miešala jednu hodinu pri 60 °C. Tuhý podiel sa odsal a filtrát sa premyl 200 ml esteru kyseliny octovej. Pridaním kyseliny chlorovodíkovej (c_HC| = 1 mol.dm'³) sa pH vodnej fázy upravilo na hodnotu 3 až 4 a vodná fáza sa trikrát ex37 trahovala, vždy s 150 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené octanové fázy sa raz premyli vodou, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral v éteri. Získalo sa tak 9,1 g (38 % teoretického výťažku) bezfarebnej tuhej látky.

IR(KBr): 1 719 cnť¹ (C = O),

R_f = 0,57 (etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová = 9,5/0,5/0,2, objemovo),

Obdobne sa pripravili (n sa vždy rovná 1):

RCO	Z	R2	Poznámky	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr: C=O
N6	N-H	ASI		100		0,20	FM1	1625,9; 1730
N15	N-H	AS6	rozpúšťadlo H2O/MeOH = 1/1 (obj.)	85	ESI:(M-H)’= 504/3 (Br)	0,53	EE/ MeOH/ AcOH = 9/1/0,1 (objemovo)	1695,3
N2	N-H	ASI		75		0,57	EE / metanol / ľad. kys. octová = 935/0,5/0,2 (objemovo)	1718,5
N2	N-H	AS2		71		0,20	FM1	1625,9; 1693,4; 1718,5;-NH- 3357,9
N66		ASI		75		0,05	EE/ MeOH = 8/2
N66		AS4		85
N122		ASI		44
N122		AS4		85
N66	n-ch3	ASI		58	ESI:(M-H)’ = 607/09/11 (Br2)	0,20	EE	1607; 1655; 1711
N66	N-H	AS17		55		0,03	FM1
N15	ch2	ASI		78	ESI:(M-H)’= 578/80/82 (Br2)	0,30	EE / MeOH 9/1 (objemovo)	1672; 1728
N66	N-H	AS23		79		0,22	FM1	1738;1664

Príklad A39

Metylester V³-[(l.l-dimctylctoxy)karbonyl]-A'²-[A-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]-karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzínu

Do zmesi 10 g (19,4 milimolu) 3,5-díbróm-/V-[[[2-(3-metoxyfenyl)ety]]-amino]-karbonyl]-D-tyrozínu, 2,6 g (20 milimolov) DIEA, 6,4 g (20 milimolov) TBTU, 2,64 g (19,5 milimolov) HOBt a 200 ml dimetylformamidu sa po kvapkách a za miešania pridával roztok 5,04 g (19,4 milimolov) H-lys(Boc)-OMe v 50 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa skoncentrovala vo vákuu a odparok sa vybral do 250 ml esteru kyseliny octovej. Octanová fáza sa potom dvakrát premyla, vždy s 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, raz 100 ml 20 %-ného vodného roztoku kyseliny citrónovej a nakoniec 100 ml nasýteného vodného roztoku kuchynskej soli. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným, skoncentrovala sa vo vákuu a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/petroléter = = 2/1, objemovo). Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok rozotieral v éteri a získaná amorfná látka (9,5 g, 66 % teoretického výťažku) sa oddelila filtráciou a sušila. IR (KBr): 1 632, 1 657, 1 682, 1 734 cm’¹ (C = O), Rf = 0,64 (etylester kyeliny octovej) ESI -MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Br2), (M+Na)⁺= 779/781/783 (Br₂).

Príklad A40 JV⁶-[(l,l-Dimetyletoxy)karbonyl]-A²-[/V-[[[2-(3-metoxyfenyl)ety]]-amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzín

Zmes 7,75 g (10,4 milimolu) metylesteru M-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-.V²[A'-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyljamino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzínu, 3,5 g (140 milimolov) hydroxidu lítneho a 150 ml vody sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa raz premyla esterom kyseliny octovej a pridaním roztoku hydrogensíranu draselného (ckhsO4 ⁼ 1 mol.dm’³) sa reakcia zmesi upravila na kyslú. Potom sa zmes extrahovala esterom kyseliny octovej. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 609 g (91 % teoretického výťažku) do žlta sfarbenej olejovitej látky, IR(KBr): 1 653 cm’¹ (C = O),

R_f = 0,7 (etylester kyseliny octovej/metanol/kyselina octová = 90/0,5/0,5, objemovo)

ESI -MS: (M+H)’ = 741/743/745 (Br₂),

Príklad A41 l-[A²-[A^r-(Fenylmetoxykarbonyl)-3,5-dichlór-D-tyrozyl]-3/-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Zmes 5 g (13,0 milimolov) 3,5-dichlór-N-[(fenylmetoxy)karbonyí]-D-tyrozínu, 5,1 g (13,0 milimolov) 1 -N⁶-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu, 1,81 g (14 milimolov) DIEA, 4,17 g (13 milimolov) TBTU, 1,75 g (13,0 milimolov) HOBt a 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti miešala cez noc, potom sa vo vákuu skoncentrovala. Zvyšok sa vybral roztokom esteru kyseliny octovej a metanolu (95/5) a dvakrát premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila, skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanolu = = 6/4, objemovo). Získalo sa 6,0 g (61 % teoretického výťažku) do žlta sfarbenej oleiovitej látky.

Rf=0,47 (FM1)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 757/759/761 (Cl₂).

Príklad A42

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

l-[A'²-[,V-[[[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl)-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-A^í<i-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazm

Do zmesi 1,1 g (1,5 milimolu) N⁶-[(1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-W²-[A^,-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzínu, 0,79 g (6,1 milimolu) DIEA, 0,52 g (1,6 milimolu) TBTU, 0,2 g (1,5 milimolu) HOBt a 100 ml dimetyl-formamidu sa pri teplote miestnosti po kvapkách a za miešania pridával roztok 0,44 g (1,5 milimolu) l-(l-metyl-4-piperidinyl)piperazínu v 30 ml dimetylformamidu; zmes sa potom miešala cez noc a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa vybral zmesou esteru kyseliny octovej a metanolu (95/5), roztok sa dvakrát premyl vždy 70 ml vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad síranom sodným a skoncentroval vo vákuu. Získalo sa tak 1,1 g (81 % teoretického výťažku) bezfarebnej peny.

Rf = 0,34 (ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 7/2/1, objemovo).

Obdobne sa pripravila zlúčeniny (n = 1):

RCO	R2	A	NR3R4	Poznámky	Výťažok, %	Rr	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C=O
N15	ASI	All	Cl	roztok KHSO4	70	0,40	FM3	1697,3; 1641,3

Príklad A44

Príklad A43 l-[/V²-(3,5-Dichlór-D-tyrozyl]-7V⁶-[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Roztok 6 g (7,9 milimolu) l-[A²-[A'-(fenylmetoxykarbonyl)-3,5-dichlór-D-iy'rozyl]-/V⁶-[(l, 1 -dimetyletoxyjkarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu v zmesi 200 ml metanolu a 20 ml vodného roztoku hydrogensíranu draselného (Ckh^ = 1 mol.dm³) sa v prítomnosti 0,5 g paládiovej černe ako katalyzátora hydrogenoval 40 minút pri teplote miestnosti pod tlakom vodíka 0,3 MPa (3 bary). Katalyzátor sa potom odfiltroval, reakčná zmes sa vo vákuu odparila do sucha a zvyšok sa pridaním 2 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku nastavil na hodnotu pH približne 10. Produkt sa viacnásobne extrahoval izopropanolom, spojené izopro-panolové vrstvy sa vo vákuu skoncentrovali a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (LiChroprep, Si60, veľkosť zŕn: 20 až 40 pm, Merck (Darmstadt); elučné činidlo: metylénchlorid/metanol/amoniak = 350/75/75/10, objemovo). Získalo s2,5 g (51 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 641, 1 705 cm¹ (C = O), Rf=0,27 (FM1).

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

Fmoc - A -NR³R⁴ l-[7V²-[(9-Fluorenylmetoxy)karbonyl]-A'^G-(2,2,5,7,8-pentametylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)piperazín

Do zmesi 7,0 g (10,6 milimolu) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1,42 g (11,0 milimolov) DIEA, 3,53 g (11,0 milimolov) TBTU, 1,35 g (11,0 milimolov) HOBt a 50 ml dimetylformamidu sa za miešania po kvapkách pridával roztok 1,74 g (10,6 milimolov) l-(4-pyridinyl)piperazínu v 20 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa ďalej 3,5-hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa pri 40 °C vo vysokom vákuu skoncentrovala. Zvyšok sa rozpustil v etylesteri kyseliny ovtovej, organická fáza sa dvakrát premyla nasýteným vodným roztokom síranu sodného a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral v prostredí dietyléteru, odfiltroval a sušil. Získalo sa 7,85 g (96 % teoretického výťažku) konečného produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil na ďalšiu syntézu.

Rf=0,5 (FM1)

Obdobne sa pripra vila zlúčenina:

A	NR3R4	Výťažok, %	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C=O
A3	C18	60	0,55	FM4	1643;1711

Príklad A45

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

H - A - NR³R⁴

1-(71^-(2,2,5,7,8-Pentametylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)piperazín

Roztok 8,5 g (11,1 milimolu) l-[A²-[(9-fluorcnylmctoxy)karbonyl]-A-(2,2,5,7,-8-pentametylchroman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu v 100 ml tetrahydrofuránu sa zmiešal s 16 ml dietylamínu a potom sa 2,5

-hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey -Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: MF1). Získalo sa 3,3 g (54 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

R_f=0,19(FMl)

IR (KBr): 1 637 cm¹ (C = O).

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

A	nr3r4	Výťažok, %	IR (cm’1), KBr: C=O
A3	C18	80	1637,5; 1705

Príklad A46 l-[>V',V^é-Dimctyl-/V²-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyÍ]-4-(4-pyridinyl)piperazín

9,6 g (18,3 milimolov) l-[A'^č-dimetyletoxy)karbonyl]-V^ľ2-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu v 200 m 5%-ného roztoku trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne sa miešalo cez noc. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 13,47 g (97 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny l-A²-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu vo forme soli trifluór-octanu. Potom sa 7,0 g (9,1 milimolu) uvedeného surového produktu rozpustilo v 200 ml vody a za chladenia v ľadovom kúpeli sa pridalo 4,1 ml 40 %-ného roztoku formaldehydu (45,6 milimolu). Reakčná zmes sa miešala 10 minút pri teplote miestnosti, potom za chladenia v ľadovom kúpeli sa opatrne pridalo 4,5 g (40 milimolov) bórhydridu sodného a potom za nepriameho chladenia ľadom zasa 4,1 ml 40 %-ného roztoku formaldehydu (45,6 milimolov), a zmes sa znova miešala 10 minút pri teplote miestnosti a potom zasa za chladenia v ľadovom kúpeli sa pridalo 1,5 g (40 milimolov) bórhydridu sodného. Pritom sa pH reakčnej zmesi stále kontrolovalo a prikvapkávaním trifluóroctovej kyseliny sa udržiavalo medzi hodnotami 3 a 6. Zmes sa potom 30 minút miešala pri 5 °C, pridaním uhličitanu draselného sa nastavilo pH zmesi na 10 a štyri razy, vždy s 50 ml etylesteru kyseliny octovej sa zmes extrahovala. Spojené organické vrstvy sa sušili a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa potom chromatograficky čistil (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = = 6,5/3/0,3, objemovo). Získalo sa 2,3 g (56 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky. IR(KBr): 1 711,1 649 cm'¹ (C = O).

R_f=0,2 (FM7)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 454.

Príklad A47

Metylester (R,S)-4-amino-3,5-dibróm-y-oxo-p-[[4-(4-pyridinyl)-1 -piperidinyl]metyl]-benzénbutánovej kyseliny o °y^R 0K/Lnr³r⁴ čh3

Zmes 10 g (27 milimolov) metylesteru 4-amino-3,5-dibróm-y-oxo-benzénbutánovej kyseliny, 5,4 g (27 milimolov) 4-(4-pyridinyl)piperidínu a 1,5 g (45 milimolov) paraformaldehydu sa suspendovala v 20 ml ľadovej kyseliny octovej a zohrievala za miešania na olejovom kúpeli. Teplota kúpeľa bola 100 °C. Po troch hodinách sa ešte raz pridalo 1,5 g (45 milimolov) paraformaldehydu a zmes sa miešala ďalšie tri hodiny pri 100 °C a potom jednu hodinu pri 125 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa vybral do 800 ml vody. Vodná fáza sa pridaním uhličitanu sodného upravila do alkalickej reakcie a dva razy sa extrahovala esterom kyseliny octovej, vždy sa použilo 500 ml octanu. Spojené octanové extrakty sa sušili, skoncentrovali vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatograficky (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až

230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = 9/1, objemovo). Získal sa 1,0 g (6,8 % teoretického výťažku) konečného produktu vo forme olejovitej látky.

IR(KBr): 1 716,5 cm'¹ .

R_f=0,7 (FM1).

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

R2	nr3r4	Výťažok, %	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C=O
AS4	C8	35	0,68	FM1	1672,2; 1733,9

Príklad A48

Kyselina (Ä,5)-4-amino-3,5-dibróm-Y-oxo-3-[[4-(4-pyridinyl)-1 -piperídinyljmetylj-benzénbutánová o°/

h.qKXnrW

Zmes 1,0 g (1,9 milimolu) metylesteru (Ä,S)-4-amino-3,5-dibróm-Y-oxo-p-[[4-(4-pyridinyl)-l-piperidinyl]metyl]-benzénbutánovej kyseliny, 5 ml roztoku hydroxidu sodného (c_Na0H = 1 mol.dm'³) a 50 ml dioxánu sa cez noc miešala pri teplote miestnosti a potom ešte 1 hodinu pri 60 °C. Reakčná zmes sa potom neutralizovala pridaním 5 ml kyseliny chlorovodíkovej (c_HC| = 1 mol.dm'³) a skoncentrovala vo vákuu. Odparok sa sušil vo vákuovej sušiarni. Získalo sa 0,97 g (100 % teoretického výťažku) produktu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom kroku.

R_f=0,15(FM1)

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

R2	NR3R4	Výťažok, %	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr: C=O
AS4	C8	96	0,2	FM1	1660

Príklad A49

Kyselina 3,5-dibróm-4-hydroxy-P-(metoxykarbonyl)-benzénbutánová

Do roztoku 12 g (0,043 molu) kyseliny 4-hydroxy-[J-(metoxykarbonyl)-benzén-butánovej v 200 ml kyselín octovej sa pridalo 150 ml vody a 8 g octanu sodného; potom sa po kvapkách a za miešania pridalo 5 ml brómu v 60 ml kyseliny octovej a reakčná zmes sa odparila vo vákuu a odparok sa rozmiešal vo vode. Vodná fáza sa znova extrahovala kyselinou octovou, spojené organické fázy sa premyli vodou a sušili; potom sa skoncentrovali vo vákuu a tuhý odparok sa rekryštalizoval z prostredia diizopropyléteru. Získalo sa 12 g (70 % teoretického výťažku) vyžadovaného konečného produktu.

R_f = 0,4 (ester kyseliny octovcj/petroléter/ľadová kyselina octová = 5/5/0,4, objemovo)

ESI-MS: (M + H)⁺ = 394/396/398 (Br₂).

Príklad A50

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

Metylester (R,5)-((3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)metyl]-4-[4-(1,3 -dihydro-2(2/ŕ)-oxo-benzimidazol-1 -yl)-1 -p iperidinyl]-4-oxo-butánovej kyseliny

Roztok 2,0 g (5 milimolov) kyseliny 3,5-dibróm-4-hydroxy-p-(metoxykarbonyl)-benzénbutánovej v 80 ml tetrahydrofuránu sa za miešania nechal reagovať s 1,6 g (5 milimolov) TBTU, 0,76 g (5 milimolov) HOBt, 1,25 g (5 milimolov) 4-(l,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazolu-l-yl)piperidínu a 1,03 g (8 milimolov) DIEA. Reakčná zmes sa miešala počas 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Odparok sa zmiešal s nasýteným vodným roztokom hydrogenhličitanu sodného a viacnásob ne sa extrahoval esterom kyseliny octovej. Spojené organické vrstvy sa postupne premývali nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, sušili nad síranom sodným a skoncentrovali sa vo vákuu. Získalo sa 3,0 g (50 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

IR(KBr): 1 714,8 cm'¹ (C = O).

Rf = 0,7 (ester kyseliny octovej/petroléter = 7/3, objemovo).

Obdobne sa pripravili:

RCO	R2	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr: C=O
N66	ASI	98		0,66	FMl	1660
N66	AS2	100		0,77	FM1	1664; 1734;
N139	AS2	100	EI: M+ = 486	0,30	FMl	1643;1672;1732
N66	AS4	28	EI: M+ = 606/08/10 (Br2)	0,33	FM4	1666;1734
N66	AS36	63		0,56	FM4
N66	AS38	92
N66	AS48	100		0,68	FMl
N66	ASI 8	22
N66	AS39	100
N109	AS21	39		0,35	EE	1639;1734
N113	AS21	57		0,15	EE/PE= 95/5
N134	AS21	80		0,15	EE
N66	AS7	100		0,75	FMl
N66	AS53	40

Príklad A51 (R)-l-[2-Amino-3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(1 -piperidinyl)-pi perid í n

Do suspenzie 3,8 g ( (100 milimolov) hydridu hlinitolítneho v 400 ml tetrahydrofuránu sa za miešania a pri teplote miestnosti po častiach v priebehu 30 minút pridávalo 14,4 g (20 milimolov) 1-(3-,5-dibróm-D-tyrozyl)-4-(l-piperidinyl)-piperidíriu. Reakčná zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote miestnosti a 2 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom; po ukončení varu sa starostlivým pridaním 1 ml vody a 5,1 ml koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej zmes neutralizovala. Po pridaní 100 ml metanolu sa vytvorená zrazenina odsala a fíltrát sa vo vákuu skoncentroval. Odparok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučnc činidlo: metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 8/2/0,2, objemovo). Získalo sa 5,4 g (57 % teoretického výťažku) konečného produktu vo forme amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 3 420 cm’¹ (NH₂).

R_f= 0,4 (FM2).

ESI-MS: M ⁺ = 473/475/477 (Br₂).

Obdobne sa z l-(4-amino-3,5-dibróm-D-fenylalanyl)-4-(1-piperidinyl)piperidínu pripravila zlúčenina (Ä)-l-[2-amino-3 -(4-amino-3,5-dibrómfcnyl)propyl] -4-( 1 -piperidinyl)-piperidín s výťažkom 56,5 % teoretického výťažku, ktorá mala R_f = 0,12 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/cyklohexán /koncentrovaný roztok amoniaku = = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo).

Príklad A52 (Ä)-1 -[3-(4-Amino-3,5-dibrómfenyl )-2-[A-( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]-amino]propyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín

Do roztoku 10 g (0,017 molu) l-(4-amino-3,5-dibróm-A^r-[(l,l-dimetyletoxy)-karbonyl]-D-fenylalanyl)-4-(l-piperidinyl)piperidínu v 350 ml dioxánu sa pridalo 3,1 g (0,082 molu) bórhydridu sodného a reakčná zmes sa ochladila na 5 °C. Za miešania sa po kvapkách pridal roztok 4,92 g (0,082 molu) kyseliny octovej v 100 ml dioxánu. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti a 3 hodiny pri teplote 85 °C. Zmes sa potom zmiešala s ľadovou vodou, organické rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou vákua a ostávajúci vodný zvyšok sa opakovane extrahoval metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušili a vo vákuu skoncentrovali. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: metylénchlorid/metanol/cyklohexán/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 3 600/150/150/20, objemovo). Získalo sa 4,1 g (42 % teoretického výťažku) konečného produktu vo forme bezfarebnej peny.

IR (KBr): 1 705 cm’¹ (C = O).

Príklad A53 (Ä)-1 -[2-Amino-3 -(4-amino-3,5-dibrómfenyl)propyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperidín

Do zmesi 4 g (7 milimolov) (R)-l-[3-(4-amino-3,5-dibrómfenyl)-2-[N-(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-amino]propyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu a 100 ml metylén-chloridu sa pri 10 °C za miešania pomaly po kvapkách pridala kyselina trifluór-octová. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovala vo vákuu.

Zvyšok sa zmiešal s ľadovou vodou, pridaním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku sa reakcia zmesi upravila na alkalickú a zmes sa trikrát extrahovala, vždy s 200 ml dietyléteru. Spojené éterové vrstvy sa sušili a skoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 3,4 g (100 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 683,8, 1 616,3 cm ' (C = O). R_f=0,02 (FM4).

Príklad A54

Metylester (/?,5)-4-(4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]butánovej kyseliny

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A15a) z metylesteru (Ä,5)-3-karboxy-2-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metyljpropánovej kyseliny a 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-oxochinazolinu s výťažkom 27,3 % teoretického výťažku vo forme amorfnej látky s R_f = 0,25 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej).

MS: M⁺ = 503.

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

Metylester (Ä,5)-4-(4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolin-3-yl] -1 -piperidinyl] -4-oxo-2-[(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)metyljbutánovej kyseliny z metylesteru (Ä,S)-3-karboxy-2-[3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)metyl]propánovej kyseliny a 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-oxochinazolinu s výťažkom 98 % teoretického výťažku produktu s Rf = 0,66 (elučné činidlo: dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo).

Príklad A55 (A,5)-4-[4-[3,4-Dihydro-2(l/f)-oxochmazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)metyl]butánová kyselina

Zmes 3,0 g (4,92 milimolov) metylesteru (R,5)-4-(4-[3,4-dihydro-2(lŕ/)-oxo-chinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-4-oxo-2-[(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)metyl]-butánovej kyseliny, 30 ml (30 milimolov) roztoku hydroxidu sodného (^cNaOH = 1 mol.dm'³) a 20 ml metanolu sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti, potom sa zriedila 100 ml vody a po kvapkách sa pridalo 30 ml kyseliny chlorovodíkovej (c_Hci⁼ = 1 mol.drrí³). Zrazenina sa odfiltrovala s odsávaním a sušila pri 50 °C v sušiarni s cirkuláciou vzduchu. Získala sa bezfarebná amorfná látka s Rf = 0,38 (elučné činidlo dichlórmetán/metanol/ľadová kyselina octová = 9/1/0,15, objemovo). Výťažok produktu bol 2,5 g (85,4 % teoretického výťažku).

Obdobne sa pripravila zlúčenina:

(R, 5)-4-(4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolin-3-yl]-l -piperidinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]butánová kyselina z metylesteru (R, 5)-4-(4-(3,4-dihydro-2(17/)-oxochinazolin-3-ylj-1 -piperidinyl]-4-oxo-2-[[3-(trifluórmetyl)fcnyi]metylj-butánovej kyseliny s výťažkom 79 % teoretického výťažku produktu s R_f = 0,34 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 99,8/0,2, objemovo).

IR (KBr): 1 703, 1 643 cm’¹ (C = O).

Príklad A56

Metylester 3,5-dibróm-<V-[[4-[3,4-dihydro-2( l/7)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-7V-metyl-D-tyrozínu

a) 1 -(Chlórkarbonyl)-4-[3,4-dihydro-2( 1 //)-oxochi nazol i n-3-yl]piperidín

Do zmesi 7,0 ml (približne 14 milimolov) 20 %-ného roztoku fosgénu v toluéne a 2,02 g (20 milimolov) trietyl amínu v 300 ml tetrahydrofuránu sa po častiach a pri udržiavaní teploty približne 0 °C pridávala suspenzia 1,5 g (5,60 milimolov) hydrochlorídu 4-[3,4-dihydro-2(177)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidínu v 100 ml tetrahydrofuránu. Potom sa zmes miešala ešte jednu hodinu pri teplote medzi 0 °C a 5 °C, odfiltrovala sa od hydrochlorídu trietylamínu a filtrát sa zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa rozotieral v diizopropyléteri a odfiltroval. Po sušení vo vákuu sa získalo 0,7 g (42,6 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky sRf = 0,17 (elučné činidlo: dichlórmetán/acetón = = 9,5/0,5, objemovo), ktorá sa použila v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.

b) Metylester 3,5-dibróm-7V-[[4-[3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolm-3-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-7V-metyl-D-tyrozínu

Do roztoku 4,9 g (13,3 milimolu) metylesteru 3,5-dibróm-.V-metyl-D-tyrozínu a 4,04 g (40 milimolov) trietylamínu v 500 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti po kvapkách v priebehu troch hodín pridával roztok 3,92 g (13,34 milimolov) 1-(chlórkarbonyl)-4-(3,4-dihydro-2(lf/)-oxo^chiⁿazolin-3-yl]piperidínu v 1 000 ml tetrahydrofuránu. Potom sa reakčná zmes zahrievala 12 hodín pri teplote varu pod spätným chladičiom, nechala sa vychladnúť a vylúčený trietylamín sa odfiltroval. Filtrát sa odparil, zvyšok sa rozdelil medzi etylester kyseliny octovej a 20 %-ný vodný roztok kyseliny citrónovej. Organická fáza sa sušila síranom sodným a potom sa odparila vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím etylesteru kyseliny octovej/petroléteru (9/1, objemovo) ako elučného činidla. Spracovaním vhodných frakcií sa získalo 3,2 g (38,5 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky R_f = 0,45 (elučné činidlo: etyl-ester kyseliny octovej).

IR (KBr): 1 739,7, 1 660,6 cm¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 623/625/627 (Br₂), (M+Na)⁺ = 645/647/649 (Br₂), (M+K)⁺ = 668/663/665 (Br₂).

Príklad A57

Metylester 3,5-dibróm-4-metoxy-D-fcnylalanínu

Do zmesi 5,5 g (14,14 milimolov) hydrochlorídu 3,5-dibróm-4-metoxy-D-fenylalanínu a 55 ml metanolu sa pridalo 150 ml nasýteného metanolového roztoku chlorovodíka a zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozmiešal v 50 ml vody a pH zmesi sa upravilo nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 8. Zrazenina sa odfiltrovala s odsávaním, rozmiešala v 10 ml izopropanolu a nechala sa stáť cez noc. Nerozpustený podiel sa odfiltroval a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa použil ako východisková surovina pre ďalšiu reakciu. Výťažok produktu bol 1,0 g (28,7 % teoretického výťažku). Produkt bol vo forme bezfarebnej olejovitej látky s R_f = 0,55 (elučné činidlo: dichlórmetán/etylester kyseliny octovej/cyklohexán/metanol = = 300/80/25/25/3, objemovo).

Príklad A5 8 l-(4-Amino-3,5-dibróm-D-fenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazín

a) 1 -(2-Chlór-4-pyrimidinyl)-4-(fenylmetyl)piperazin Zmes 9,9 g (0,0664 molu) 2,4-dichlórpyrimidínu, 200 ml vody a 11,7 ml (0,0673 molu) l-(fenylmetyl)piperazínu sa zohrievala v ultrazvukovom klúpeli na 40 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa upravila reakcia zmesi na alkalickú pomocou uhličitanu draselného a zmes sa extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Po bežnom spracovaní extraktov sa surový produkt čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím elučného činidla zmesi FM2 a FM4 (2/1, objemovo). Spracovaním vhodných frakcií sa získalo 7,4 g (38,6 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky s Rf = 0,51 (FM4; hotové fólie pre DC podľa Macherey - Nagela POLYGRAM® SIL G/UV254). MS: (M)⁺ = 288/290 (Cl).

b) l-(4-Pyrimidinyl)piperazín

Roztok 7,4 g (0,0256 molov) l-(2-chlór-4-pyrimidinyl)-4-(fenylmetyl)-piperazínu v 100 ml etanolu sa v prítomnosti 2 g 10%-ného paládia na uhlíku hydrogenoval počas 4 hodín pri 40 °C a tlaku 0,5 MPa (5 barov) vodíka. Po bežnom spracovaní sa surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím FM1/cyklohexánu (9/1, objemovo) ako elučného činidla. Získala sa bezfarebná kryštalická látka s R_f = = 0,3 elučné činidlo: FMl/cyklohexán = 9/1, objemovo; hotové fólie pre DC podľa Macherey - Nagela POLYGRAM® SIL G/UV254). Výťažok produktu bol 1,7 g (40,7 % teoretického výťažku).

c) l-[4-Amino-3,5-dibróm-N-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-D-fenylalanyl]-4-(4-pyrimidinyl)piperazín

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A15a) z 4-amino-3,5-dibróm-A-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-D-fenylalanínu a l-(4-pyrimidinyl)piperazinu za prítomnosti TBTU s výťažkom 92 % teoretického výťažku. Produktom bola bezfarebná amorfná látka s R_f = 0,42 (FM4; hotové fólie pre DC podľa Macherey - Nagela POLYGRAM® SÍL G/UV254).

IR (KBr): 1 705,0,1 643,3 cm'¹ (C = O), MS: (M)⁺ = 582/584/586 (Br₂).

d) 1 -(4-Amino-3,5 -dibróm-D-fenylalanyl)-4-(4-pyrimidinyl)piperazín

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade Alb) z 1 -[4-amino-3,5 -di bróm-/V-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-D

-fenylalanyl]-4-(4-pyrimidinyl)piperazínu s výťažkom 52 % teoretického výťažku. Získala sa bezfarebná amorfná látka s R_f = 0,55(FMl; hotové fólie pre DC podľa Macherey - Nagela POLYGRAM® SIL G/UV254).

IR (KBr): 1 681,8 cm’¹ (C = O), MS: (M)⁺ = 482/484/486 (Br₂).

Príklad A59

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom

(Ä,S)-4-[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-2-[[4-(l,l-dimetyl-etyl)fenyl]metyl]-4-oxo-butánová kyselina

Zmes 4,8 g (8,3 milimolov) etylesteru 4-[4-[3,4-dihydro-2( 1 ŕ/)-oxochinazolin-3 -yl]-1 -piperi dinyl]-2-[ [4-( 1,1-dimetyletyl)fenyl]metyl]-2-(etoxykarbonyl)-4-oxo-butánovej kyseliny, 200 ml etanolu a 41,5 ml roztoku hydroxidu sodného (c_Na0H = 1 mol.dm'³) sa varila 3 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu odstránil etanol, zvyšok sa zriedil 50 ml vody a upravil vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'³) na pH 3. Vylúčená látka sa odsávaním odfiltrovala a dôkladne premyla vodou. Získalo sa tak 3,8 g (96 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 139 až 141 a Rf = 0,65 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová = 90/10/1, objemovo). IR (KBr): 1 724, 1 647 cm'¹ (C = O), MS: žiaden (M)⁺, m/e = 246, 231,147.

Obdobne sa pripravili:

R2	Poznámka	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr: C=O
AS29		100
AS16		17	ESI: (M+H)+ = 488/90/92 (Cl2)	0,30	EE / MeOH /AcOH = 80/10/1
AS5	AS29	62		0,60	CH2C12 / MeOH / NH4OH = 90/10/1
AS32	AS16	100	ESI: (M+Na)+ = 614/6/8 (Br2)	0,67	CH2C12 / MeOH / NH4OH = 90/10/1	1645; 1728
AS33		90	El: M+ = 525	0,20	CH2CI2 / MeOH / NH4OH = 90/10/1	1643; 1701
AS31		100		0,20	CH2C12 / MeOH / NH4OH = 80/20/1
AS17		100	ESI: (M+H)+ = 608/10/12 (Br2)	0,50	EE/MeOH/AcOH = 90/10/1	1643
AS34		76	ESI: (M-H)' = 506	0,65	EE / MeOH / AcOH = 90/10/1
AS19		70		0,46	EE / MeOH / AcOH = 9/1/0,5	1643; 1701
AS46		78	ESI: (M-H)' = 471	0,20	FM1	1647
AS50		97		0,05	EE
AS2	LiOH miesto NaOH	86	ESI: (M+H)+ = 472			1643; 1705
AS29		100	ESI: (M-H)' = 472			1645; 1705
AS31		87

SK 285631 Β6

Príklad A60

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca

Etylester 4-[4-(3,4-dihydro-2( 1 ŕ/)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]-2-[[4-(l, 1 -dimetyl-etyl)fenyl]metyl]-2-(etoxykarbonyl)-4-oxobutánovej kyseliny

Zmes 2,31 g (10 milimolov) 4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidínu, 3,64 g (10 molov) β,β-bis-(etoxykarbonyl)-4-( 1,1 -dimetyletyl)benzénbutánovej kyseliny, 5 ml trietylamínu, 3,5 g (11 milimolov) TBTU, 200 ml tetrahydrofuránu a 30 ml dimetylformamidu sa miešalo pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstránilo, zvyšok sa vybral dichlórmetánom, vzniknutý roztok sa sušil nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa opäť odparilo. Po čistení stĺpcovou chromatograŕiou na 400 g gclu kyseliny kremičitej (Amicon, 35 až 70 pm, etylester kyseliny octovej ako elučné činidlo) sa získalo

4,8 g (83 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky s Rf = 0,63 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej).

IR (KBr): 1 734,1 668, 1 653 cm’¹ (C = O),

MS: žiaden (M)⁺ = 577 (Br₂).

Obdobne sa pripravili:

R2	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR(cm·'), KBr: C=O
AS29	75		0,8	FM1
AS16	59		0,5	EE
AS5	65	EI:M+= 677/79/81 (Br2)	0,7	FM4	1649; 1668; 1734
AS32	74		0,5	FM4	1647; 1668; 1734
AS33	85		0,5	EE	1649;1734
AS31	62	EI:M+ = 574	0,5	CH2C12 / MeOH / NH4OH = 90/10/1	1658;1741
AS17	93	EI:M+= 707/09/11 (Br2)	0,5	EE	1645; 1666; 1736; 1759;
AS34	75	EI:M+ = 607	0,8	EE	1649; 1668; 1736
AS19	67		0,8	FM1	1647; 1668; 1734
AS46	80	EI:M+ = 572	0,8	FM1	1737
AS50	78	EI:M+= 677/79/81 (Br2)	0,6	EE	1645; 1666; 1730
AS2	51

Príklad A61

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

P,P-Bis-(etoxykarbonyl)-l-metyl-l//-indol-3-butánová kyselina

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade Alb) z Zerc-butylesteru kyseliny β,β-bis-íctoxykarbonyl)-l-metyl-l//-indol-3-butánovej pôsobením kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne s výťažkom 63,5 % teoretického výťažku. Produktom bola bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 127 až 130 °C (diizopropyléter). IR (KBr): 1 738,1 712 cm’¹ (C = O).

Obdobne sa pripravili:

R2	Výťažok, %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR(cm-'), KBr: C=O
AS29	100
AS16	100		0,7	EE / MeOH / AcOH = 97,5/2,2/0,25
AS5	100		0,5	PE/EE = 2/1
AS32	100		0,58	PE/EE = 2/1	1759; 1711
AS33	100				1736
AS17	52				1707; 1726; 1755
AS34	90		0,8	EE / MeOH / AcOH = 97,5/2,2/0,25	1705;1743
AS19	100		0,76	PE/EE/AcOH = 6/3/1	1738
AS46	92		0,35	FM1	1732
AS50	71				1712; 1734; 1759
AS2	31	EI:M+= 272	0,42	PE/EE/AcOH = 6/4/0,2	1711;1734

Príklad A62

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

íerc-Butylester bis-(etoxykarbonyl)-3,5-dimetylbenzénbutánovej kyseliny

Do roztoku 13,8 g (50,2 milimolov) dietylesteru [(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-metyl]-malónovej kyseliny v

400 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa za nepriameho chladenia ľadovou vodou pridá 2,3 g (52,7 milimolov) hydridu sodného. Po polhodinovom miešaní sa po kvapkách a pri udržiavaní reakčnej teploty od 0 °C do +5 °C pridával roztok 10,0 g (50,2 milimolov) 3,5-dimetylbenzylbromidu v 80 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom nechala v priebehu 14 hodín zohriať na teplotu miestnosti. Z reakčnej zmesi sa potom odstránilo rozpúšťadlo vo vákuu, zvyšok sa vybral 200 ml 10 %-ného roztoku kyseliny citrónovej a dokonale sa vyextrahoval etylesterom kyseliny octovej. Spojené extrakty sa spracovali bežným spôsobom a získalo sa 19,7 g (100 % teoretického výťažku) bezfarebnej olejovitej látky s Rf = 0,67 (elučné činidlo: dichlórmetán). Produkt sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.

Obdobne sa pripravili:

R2	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm''), KBr: C=O
AS29		100
AS16		62		0,6	CH2C12
AS5		91	ESI: (M+H)+= 521/23/25 (Br2)	0,8	PE/EE2/1	1734
AS32		96		0,76	PE/EE2/1	1734
AS33		78		0,55	CH2C12	1736
AS31	s použitím 3-(dimetylaminometyl)-1 -metyl-1/Aindol-metylj odídu	74	EI:M+ = 417	0,7	toluén / t-BME = 4/1	1734
AS17		70	EI:M+= 550/52/54 (Br2)	0,5	CH2C12	1734
AS34		93	EI:M+ = 450	0,5	CH2C12/PE= 1/1	1736
AS19		87		0,89	CH2C12	1736
AS46		54	E1:M+ = 415	0,7	FM4
AS50		60	EI:M+= 520/22/24 (Br2)	0,7	CH2C12	1734

Príklad A63 (Fenylmetyl)ester kyseliny 3,p-bis-(etoxykarbonyl)-4-(l,l-dimetyletyl)-benzénbutánovej

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A62 z dietylesteru [(fenylmetoxykarbonyl)metyl]malónovej kyseliny a 4-(l,l-dimetylletyl)-benzylbromidu za prítomnosti hydridu sodného s výťažkom 53 % teoretického výťažku. Produkt bol vo forme bezfarebnej olejovitej látky s R_f = = 0,21 (elučné činidlo: dichlórmetán/-petroléter = 2/1, objemovo).

IR(KBr): 1 738 cm'¹ (C = O).

Príklad A64 Metylester kyseliny 4-[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyl ]-2-[[3-( 1-metyletoxy)fenyl]metyl]-4-oxobutánovej

Do roztoku 2,0 g (4,43 milimolu) etylesteru 4-[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxo-chinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-2-[(3-hydroxyfenyl)metyl]-4-oxobutánovej kyseliny v 30 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridalo 0,2 g (4,4 milimolu) 55 %-nej suspenzie hydridu sodného v parafínovom oleji. Po 30 minútovom miešaní rekčnej zmesi pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridalo 0,5 ml (4,8 milimolu) izopropyljodídu a zmes sa udržiavala po dve hodiny pri teplote miestnosti a dve hodiny pri 70 °C. Po odstránení prchavých podielov sa zvyšok rozdelil medzi vodu a etylester kyseliny octovej. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom chloridu sodného, sušila nad síranom horečnatým a znova odparila. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej (60 pm) s použitím najskôr dichlórmetánu, potom metanolu/-koncetrovaného roztoku amoniaku (9/1, objemovo) ako elučného činidla pri stĺpcovej chromatografii. Získalo sa 0,9 g (42 % teoretického výťažku) bezfarebnej amorfnej látky s Rf = 0,32 (FM4).

IR (KBr): 1 734, 1 668 cnť¹ (C = O), MS:M⁺ = 493.

Obdobne sa pripravil metylester kyseliny 4-[4-(3,4-dihydro-2(l //)-oxo-ch inazolin-3-yl] -1 -piperidinyl]-2-[ (3-etoxyfenyl)metyl]-4-oxobutánovej z metylesteru kyseliny 4-[4-(3,4-dihydro-2(lŕ/)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-2-[(3-hydroxy-fenyl)metyl]-4-oxobutánovej a etyljodidu s výťažkom 67 % teoretického výťažku. Produktom bola bezfarebná amorfná látka s Rf = 0,29 (FM4).

IR (KBr): 1 734, 1 666 cm'¹ (C = O), MS: M⁺ = 479.

Príklad A65 p,P-Bis-(etoxykarbonyl)-4-(l, 1 -dimetyletyl)-benzénbutánová kyselina

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako sa uvádza v príklade A58b) z metyl-esteru kyseliny P,P-bis-(etoxykarbonyl)-4-(l,l-dimetyletyl)-benzénbutánovej katalytickou hydrogenáciou s výťažkom 95 % teoretického výťažku. Produktom bola bezfarebná, vysoko viskózna, olejovitá látka s

R_f= 0,16 (elučné činidlo: dichlórmetán).

IR (KBr): 1 739 cm'¹ (C = O).

Príklad A66

-Metyl-4-[( 1 -piperazinyl)karbonyl]piperazín-bis-(trifluóracetát)

a) 4-[[4-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-l-piperazinyl]karbonylj-l-metylpiperazín

Do roztoku 1,1 g trifosgénu (3,7 milimolov) v 20 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút pridala zmes 1,2 g (10 milimolov) 1-metylpiperazínu, 0,38 ml (22 milimolov) DIEA a 35 ml dichlórmetánu a v jednej dávke sa potom pridal roztok 1,9 g (10 milimolov) I-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-piperazínu a 0,38 ml DIEA v 20 ml dichlórmetánu. Pojednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa nerozpustný podiel odfiltroval a filtrát sa odparil vo vákuu. Po čistení surového produktu na géli kyseliny kremičitej (Amicon, 35 až 70 gm) s použitím dichlórmetánu/metanolu/koncentrovaného roztoku amoniaku (80/20/1, objemovo) ako elučného činidla sa získalo 700 mg (22 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 130 °C.

IR (KBr): 1 691,1 641 cnť¹ (C = O).

b) 1 -Metyl-4-[( 1 -piperazinyl)karbonyl]piperazin-bis-(trifluóracetát)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade Alb), ale s vynechaním spracovania s vodným roztokom amoniaku, z 4-[[4-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-l-metylpiperazínu a kyseliny trifluóroctovej s výťažkom 99,6 % teoretického výťažku. Produktom bola bezfarebná amorfná látka s R_f - 0,17 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = = 50/50/0,5).

IR (KBr): 1 678 cm'¹ (C = O), MS:M⁺ = 212.

Príklad A68

Dihydrochiorid 1 -[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazínu

a) Amid kyseliny iV,A-dimetyl-4-fluór-y-oxobenzénbutánovej

Do roztoku 30,5 g (0,155 molu) kyseliny 4-fluór-y-oxobenzénbutánovej v 470 ml terahydrofuránu sa za miešania pri teplote miestnosti pridalo 35,0 g (0,216 molu) A.'V'-karbonyldiimidazolu a zmes sa udržiavala ďalšie 2,5-hodiny pri teplote miestnosti. Za účinného vonkajšieho chladenia zmesou etanolu a ľadu sa potom pridalo 13,7 g (0,304 molu) dimetylamínu. Po 12 hodinovom ponechaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu, zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a 10 %-ný vodný roztok kyseliny citrónovej, organická fáza sa sušila nad síranom sodným a potom sa vo vákuu odparila. Po čistení stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej) na géli kyseliny kremičitej sa získalo 30,22 g (87 % teoretického výťažku) produktu vo forme bezfarebných kryštálov s R_r= 0,31 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/ľadová kyselina octová = 99,99/0,01).

IR (KBr): 1 680,1 647 cm'¹ (C = O).

b) Amid kyseliny A',N-dimetyl-y-oxo-4-[4-(fcnylmetyl)-l-piperazinylj-benzénbutánovej

Zmes 33,48 g ((0,15 molu) amidu kyseliny N,H-dimetyl-4-fluór-y-oxo-benzénbutánovej, 29,6 g (0,168 molu) 1 -(fenylmetyl)piperazínu a 6 ml DIEA sa varilo 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa pridalo ešte raz 30 g (0,17 molu) (fenylmetyl)piperazinu a zmes sa zahrievala ďalších 7 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa vybrala malým množstvom dichlórmetánu a čistila sa stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu/-metanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (99/1/0,5, objemovo) ako elučného činidla. Z vhodných frakcií získaný odparok sa rozmiešal v diizopropyléteri a vzniknuté kryštály sa potom «kryštalizovali z prostredia etanolu. Získalo sa tak 42,22 g (74 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s R_f = = 0,69 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 95/5/0,5, objemovo).

ÍR (KBr): 1 662,1 643 cnť¹ (C = O).

c) 4-[4-[4-(Dimetylamino)-1 -hydroxybutyl]fenyl]-l-(fenylmetyljpiperazín

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A51 z amidu kyseliny A^f,A-dimetyi-y-oxo-4-[4-(fcnylmetyl)-l-piperazinylj-benzénbutánovej redukciou hydridom hlinitolítnym s výťažkom 61 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f= 0,62 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol = 1/1, objemovo). MS: M⁺ = 367.

d) Dihydrochiorid l-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazínu

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A20b) z 4-[4-[4-(dimetylamino)-l-hydroxybutyl]fenyl]-l-(fenylmetyl)piperazi'nu katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládia na uhlíku a kyseliny chlorovodíkovej. Výťažok bol kvantitatívny vo forme bezfarebnej amorfnej látky s Rf = = 0,17 (elučné čindlo: etylester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 50/50/0,5, objemovo).

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad 1

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

O

-[A-[4-( 1,3-D ihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 - y 1) -1 -pi peridinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín (číslo zlúčeniny 83)

Zmes 2 g (3,44 milimolov) 3,5-dibróm-A'’ -[4-(l,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyljkarbonyl]-D-tyrozínu, 0,59 g ((3,6 milimolu) l-(4-pyridinyl)- piperazínu, 1 027 g (3,96 milimolu) TBTU, 0,47 g (3,44 milimolu) HOBt, 0,7 ml (3,96 milimolu) DIEA a 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti miešala cez noc. Potom sa reakčná zmes pretrepala raz s nasýteným vodným roztokom kuchynskej soli, dva razy s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a opäť raz nasýteným vodným roztokom kuchynskej soli. Organická fáza sa sušila, skoncentrovala vo vákuu a surový produkt sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 gm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = = 9/1, objemovo). Získalo sa tak 550 mg (22 % teoretického výťažku) amorfného tuhého konečného produktu. IR (KBr): 1 601,1 636,1 696 cnť¹ (C = O),

R_f=0,67 (FM2),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 726/728/730 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy =

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr, C=O
	N6	N-H	ASI	A3	C4		88	ESI: (M+H)+= 928/30/32 (Br2)	0,8	FM1	1629,8; 1708,8
193	N15	N-H	AS6	A0	C7	Rozpúšťadlo DMF	26	ESI: (M+H)+ = 647/9 (Br)	0,9	EE /MeOH / AcOH 75/23/2 (objemovo)	1693,4; 1622
194	N66	N-H	ASI	A0	C67		49	ESI: (M+H)4 = 828/30/32 (Br2)	033	FM1	1622; 1664
202	N15	N-H	ASI	A0	C36	rozpúšťadlo DMF;DIEA	9	ESI: (M+H)+ = 733/5/7 (Br2)	0,49	FM1	1695,3; 1622,0; NH 3417,7
203	N15	N-H	ASI	A0	C29	rozpúšťadlo DMF,DIEA	41	ESI: (M+H)+ = 718/20/22 (Br2)	0,58	EE /MeOH = 9/1 (objemovo)	1695,3
204	N15	N-H	ASI	A0	C30	rozpúšťadlo DMF;DIEA	27	ESI: (M+H)+ = 691//3/5 (Br2)	0,1	FM1	1695,3; 1624,0
205	N15	N-H	AS6	A0	C8	rozpúšťadlo DMF;DIEA	23	ESI: (M+H)+= 653/5 (Br)	0,46	FM1	1695,3; 1622,0
206	N15	N-H	ASI	A0	C31	rozpúšťadlo DMF;DIEA	33	ESI: (M+H)+ = 717/19/21 (Br2)	0,25	FM1	1695,3; 1624,0
207	N15	N-H	ASI	A0	C32	rozpúšťadlo DMF;DIEA	55	ESI: (M+H)+ = 780/2/4 (Br2)	0,46	FM1	1690; 1650
212	N15	N-H	ASI	A7	Cl	rozpúšťadlo DMF;DIEA	37	ESI: (M+H)+ = 882/4/6 (Br2)	0,27	FM1	1697,3; 1639,4; NH 3423,4
217	N15	N-H	AS6	A3	Cl		51		0,9	FM1	1693,4; 1641,3
222	N15	N-H	ASI	A0	C27	THF/DMF 1/1 ako rozpúšťadlo, NEt3 ako zásada	10	ESI: (M+H)+ = 774/6/8 (Br2)	0,35	FM1	1695,3
286	N15	N-H	ASI	A0	C28	THF/DMF 1/1 ako rozpúšťadlo, NEt3 ako zásada	9	ESI: (M+H)+ = 706/8/10 (Br2)	0,4	FM1	1699,2
81	N15	N-H	AS4	A0	C4		64	ESI: (M+H)+ = 724/6/8 (Br2); (M+Na)+ = 746/48/50	0,75	FM1	1618,2; 1703,0
82	N15	N-H	AS4	A0	Cl		53	ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Br2)	0,55	FM3	1620,1; 1703,0
84	N65	N-H	AS21	A0	C68		31	ESI: (M+H)+=683	0,52	FM1	1608; 1628; 1666
85	N15	N-H	AS4	AO	C7		42	ESI: (M+H)+ = 724/6/8 (Br2); (M+Na)+ = 746/48/50	0,8	FM1	1618,2; 1697,3; NH-, -NH2 3379,1
90	N15	N-H	ASI	AO	C8		40	ESI: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2)	0,78	FM2	1624,0; 1697,3
	N2	N-H	AS2	A3	Cl	rozpúšťadlo DMF;DIEA	73	ESI: (M+H)+=766	0,42	FM1	1654,2; 1708,8

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
354	N15	N-H	ASI	AO	C4		21	ESI: (M+Hf = 725/7/9 (Br2); (M+Na)+ = 747/49/51 (Br2)	0,76	FM2	1622,0; 1695,3; -OH, -NH 3417,7
98	N15	N-H	ASI	AO	C9		60	ESI: (M+H)+ = 580/2/4 (Br2); (M-H) = 578/80/82; (M+Na)+ = 602/4/6 (Br2)	0,41	FM2	1624,0; 1685,7; -OH, -NH -3421,5
102	N15	N-H	ASI	AO	C12		43	ESI: (M+H)4 = 636/38/40 (Br2); (M+Na)+ = 658/60/62 (Br2)	0,76	FM2	1622,0; 1695,3
99	N15	N-H	ASI	A0	C10		54	ESI: (M+H)+ = 663/5/7 (Br2)	0,61	FM2	1622,9; 1700,9; -OH, -NH 3421,5
100	N15	N-H	ASI	AO	Cll		54	ESI: (M+H)+= 746/48/50 (Br2)	0,5	FM2	1624,0; 1695,3; -NH-, -OH 3423,4
101	N15	N-H	ASI	AO	C7		62	ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Br2); (M+Na)' = 747/49/51 (Br2)	0,82	FM2	1622,0; 1695,3; -OH, -NH 3253,7
103	N15	N-H	ASI	AO	C13		37	ESI: (M-H)'679/81/83 (Br2)	0,72	FM2	1625,9; 1693,4; 1666,4; -OH, -NH3409,9
106	N15	N-H	ASI	AO	C14		72	ESI: (M+H)+ = 832/34/36 (Br2); (M+Na)+ = 854/6/8 (Br2)	0,66	FM1	1674,1; 1689,5
104	N15	N-H	AS6	AO	C4		36	ESI: (M+H)+ = 647/49/51 (Br); (M-H)‘= 645/7 (Br); (M+Na)+ = 669/71 (Br)	0,71	FM1	1695,3
105	N15	N-H	AS6	AO	Cl		25	ESI: (M+H)+ = 648/50 (Br)	0,25	FM3	1695,3
	N2	N-H	ASI	A12	Cl	rozpúšťadlo DMF, DIEA	72	ESI: (M+H)4 1082/4/6 (Br2)	0,4	FM1	1641
199	N15	N-H	AS3	AO	C8	rozpúšťadlo THF/DMF = 9/1 (objemovo)	86	ESI: (M+H)+ = 643/5/7 (Br2)	0,37	EE/MeOH/ PE= 1/2/1 (objemovo)	1697; 1624
200	N15	N-H	AS3	AO	Cl		40	ESI: (M+H)+ = 638/40/42 (Br2)	0,45	EE/ MeOH/ PE= 1/2/1 (objemovo)	1695; 1636

Zlúčenina číslo	RCO	Z	RJ	A	NR’-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr, c-o
419	N66	N-H	AS21	AO	C38		28	ES1: (M+H)’=682	o,l	FM1	1628; 1662
425	N66	N-H	ASI	AO	C36		42	ESI: (M+H)+ = 747/49/51 (Br2)	0,4	FM1	1624; 1657
426	N66	N-H	AS4	AO	C30		66	ESI: (M+H)+ = 704/6/8 (Br2)	0,45	FM1	1618; 1663
427	N66	N-H	ASI	AO	C31		38	ESI: (M+H)+ = 731/35/37 (Br2)	0,2	FM1	1630; 1653
428	N66	N-H	AS4	AO	C36		40	ESI: (M+H)+= 746/48/50 (Br2)	0,6	FM1	1618; 1662
429	N66	N-H	ASI	AO	C30		47	ESI: (M+H)+ = 705/7/9 (Br2)	0,15	FM1	1635; 1653
435	N66	N-H	AS4	AO	C31		20	ESI: (M+H)+= 730/2/4 (Br2)	0,55	FM1	1608; 1631
436	N66	N-H	ASI	AO	Cll		15	ESI: (M+H)+ = 760/2/4 (Br2)	0,1	FM1	1624; 1653
437	N66	N-H	AS4	AO	Cll		25	ESI: (M+H)+= 759/61/63 (Br2)	0,5	FM1	1622; 1661
438	N66	N-H	AS4	AO	C54		13	ESI: (M+H)+= 744/6/8 (Br2)	0,7	FM1	1620; 1660
439	N66	N-H	ASI	AO	C54		31	ESI: (M+H)+= 745/7/9 (Br2)	0,5	FM1	1626; 1661
439	N66	N-H	ASI	AO	C54		31	ESI: (M+H)+ = 745/7/9 (Br2)	0,5	FM1	1626; 1661
443	N122	N-H	ASI	AO	Cll		44	ESI: (M+H)+ = 790/2/4 (Br2)	0,1	FM1	1624; 1680
444	N122	N-H	ASI	AO	C8		62	ESI: (M+H)+ = 775/7/9 (Br2)	0,18	FM1	1624; 1678
445	N122	N-H	ASI	AO	Cl		60	ESI: (M+H)+= 770/2/4 (Br2)	0,2	FM1	1630; 1680
446	N122	N-H	ASI	AO	C20		59	ESI: (M+H)+ = 789/91/93 (Br2)	0,15	FM1	1622; 1680
447	N122	N-H	AS4	AO	Cl		54	ESI: (M+H)+ = 769/71/73 (Br2)	0,6	FM1	1622; 1682
448	N122	N-H	AS4	AO	C20		68	ESI: (M+H)+ = 788/90/62 (Br2)	0,5	FM1	1620; 1682
449	N122	N-H	AS4	AO	C8		59	ESI: (M+H)+= 774/76/78 (Br2)	0,58	FM1	1620; 1682
450	N66	Nch3	ASI	AO	C4		36	ESI: (M+H)+ = 753/55/57 (Br2)	0,39	FM1	1653

SK 285631 Β6

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	NR3-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
451	N66	ch2	ASI	A0	Cl		20	ESI: (M+H) = 739/41/43 (Br2)	0,3	FM1	1638
452	N71	ch2	ASI	A0	Cl		16	ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2)	0,4	FM1	1638; 1680
453	N66	ch2	ASI	A0	Cll		17	ESI: (M+H)+ = 758/60/62 (BrJ	0,13	FM1	1636
454	N66	ch2	ASI	A0	C20		33	ESI: (M+H)+= 757/59/61 (Br2)	0,23	FM1	1632
455	N71	ch2	ASI	A0	C8		35	ESI: (M+H)+= 755/57/59 (Br2)	0,42	FM1	1624; 1684
457	N71	ch2	ASI	A0	C4		49	ESI: (M+H)+ = 750/2/4 (Br2)	0,77	FM1	1626; 1682
458	N71	ch2	ASI	AO	C37		25	ESI: (M+H)+ = 769/71/73 (Br2)	0,2	FM1	1638; 1682
459	N66	ch2	ASI	A0	C37		50	ESI: (M+H)+= 757/59/61 (Br2)	0,2	FM1	1636
460	N66	N-H	ASI	AO	C55		72	ESI: (M+H)+= 759/61/63 (Br2)	0,27	EE/ MeOH/ NH4OH = 8/1,5/0,1 (objemovo)	1626; 1661
461	N66	N-H	ASI	AO	C56		77	ESI: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2)	0,77	FM1	1626; 1661
462	N66	N-H	AS17	AO	C8		51	ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)	0,44	FM1	1628; 1663
463	N66	N-H	AS18	AO	Cl		59	ESI: (M+H)+=704	0,7	FM1	1661
464	N66	N-H	ASI 8	AO	C8		51	ESI: (M+H)+=709	0,76	FM1	1628; 1663
465	N66	N-H	AS18	AO	C37		73	ESI: (M+H)+=723	0,7	FM1	1628; 1663
469	N66	N-H	AS19	AO	C8		34	ESI: (M+H)+ = 651/53 (Br)	0,34	FM1	1626; 1664
471	N66	N-H	AS20	AO	C8		41	ESI: (M+H)+=649	0,68	FM1	1624; 1684
472	N66	N-H	AS5	AO	C8		26	ESI: (M+H)+ = 729/31/33 (Br2)	0,73	FM1	1626; 1664
475	N66	N-H	ASI 8	AO	C20		58	ESI: (M+H)+=723	0,22	FM1	1628; 1664
476	N66	N-H	AS18	AO	Cll		44	ESI: (M+H)* =724	0,27	FM1	1630; 1662
478	N66	N-H	AS19	AO	C37		62	ESI: (M+H)+= 665/7 (Br)	0,8	FM1	1626; 1662
479	N66	N-H	AS19	AO	C20		55	ESI: (M+H)' = 665/7 (Br)	0,64	FM1	1664
480	N66	N-H	AS19	AO	C4		55	ESI: (M+H)+= 645/7 (Br)	0,77	FM1	1628; 1662

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	NR3-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
506	N66	N-H	AS21	AO	C20		46	ESI: (M+H)+=655	0,75	FM1	1626; 1664
507	N66	N-H	AS22	A0	C8		65	ESI: (M+H)+= 607/9 (Cl)	0,78	FM1	1624; 1664
508	N66	ch2	AS21	AO	C20		15	ESI: (M+H)+=654	0,15	MeOH	1639; 1670
246	N15	ch2	ASI	A0	C8		19	ESI: (M+H)+= 730/32/34 (Br2)	0,35	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1635; 1707
285	N15	ch2	ASI	AO	C4		42	ESI: (M+H)+ = 724/26/28 (Br2)	0,45	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1684; 1711
289	N66	ch2	ASI	AO	C8		40	ESI: (M+H)+ = 744/46/48 (Br2)	0,38	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1635; 1668
290	N66	ch2	ASI	AO	C4		30	ESI: (M+H)+ = 738/40/42 (Br2)	0,45	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1634; 1664
511	N66	N-H	AS23	AO	C8	DMF	80	ESI: (M+H)+=603	0,57	FM1	1664; 1626
512	N66	N-H	AS23	AO	Cll	DMF	60	ESI: (M+H)+=618	0,30	FM1	1645
513	N66	N-H	AS23	AO	Cl	DMF	54	ESI: (M+H)+=598	0,50	FM1	1662; 1712
514	N66	N-H	AS23	AO	C38	DMF	65	ESI: (M+H)+=644	0,20	FM1	1664; 1626; 1712
515	N66	N-H	AS23	AO	C40	DMF	7	ESI: (M+H)+=632	0,40	FM1	1630; 1662
527	N66	N-H	AS25	AO	C8		49	ESI: (M+H)+=594	0,48	FM1	1647
528	N66	N-H	AS25	AO	Cl		29	ESI: (M+H)+=589	0,48	FM1	1646
529	N66	CH2	AS2	AO	C8		27	ESI: (M+H)+=622	0,50	FM1	1635; 1668; 1716
530	N66	ch2	AS2	AO	C20		5	El: M+ = 635	0,49	FM1	1637; 1668; 1714
531	N66	ch2	AS23	AO	C8		30	EI:M+ = 631	0,50	FM1
	N66	ch2	AS23	AO			95			FM1
538	N139	ch2	AS2	AO	C20		49	El: M+ = 636	0,30	FM1	1635; 1674
539	N139	ch2	AS2	AO	C53		52	El: M+ = 637	0,30	FM1	1637; 1674
540	N139	ch2	AS2	AO	C8		60		0,37	FM1	1635; 1674
541	N66	ch2	AS27	AO	C53		32	El: M+ = 630	0,65	FM1	1639; 1670
542	N66	ch2	AS27	AO	C8		32	El: M+ = 615	0,80	FM1	1639; 1670
543	N66	ch2	AS27	AO	C20		21	El: M+ = 629	0,59	FM1	1639; 1672
544	N66	ch2	AS28	AO	C20		35	El: M+ = 643	0,50	FM1	1641; 1670
545	N66	ch.	AS28	AO	C53		54	El: M+ = 644	0,50	FM1	1639; 1670

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	NR3-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr, C=O
546	N66	ch2	AS28	AO	C8		53	El: M+ = 629	0,60	FM1	1639; 1672
547	N66	CHj	AS29	A0	C8		14	El: M+ = 599	0,53	FM1	1630
548	N66	ch2	AS29	AO	C53		12	El: M+ = 614	0,48	FM1
549	N66	ch2	AS29	AO	C20		15	El: M+ = 613	0,48	FM1	1637; 1668
550	N66	ch2	AS30	AO	C53		4		0,48	FM1
574	N66	ch2	AS16	AO	C20		55	El: M+ = 653/5/7 (Cl2)	0,80	CH2C12 / Me- OH/NH4OH = 80/20/1 (objemovo)	1635; 1670
575	N66	ch2	AS16	AO	C53		54	El: M* = 654/6/8 (cy	0,20	EE / MeOH / NH4OH = 70/30/3 (objemovo)	1635; 1668
578	N66	ch2	AS5	AO	C53		32	El: M+ = 742/4/6 (Br2)	0,30	FM5FM5	1637; 1670
579	N66	CHj	AS5	AO	C20		37	El: M' - 741/3/5 (Br2)	0,50	FM5	1635; 1670
589	N66	ch2	AS32	AO	C53		49	El: M+ = 756/58/60 (Br2)	0,33	FM5	1639; 1670
590	N66	ch2	AS32	AO	C20		36	El: M+ = 755/7/9 (Brj)	0,47	FM5	1658; 1672
591	N66	ch2	AS33	AO	C20		43	El: M+ = 689	0,40	EE/MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1637; 1670
592	N66	CHj	AS33	AO	C53		52	El: M+ = 690	0,20	EE/MeOH/ NH4OH = 70/30/3 (objemovo)	1633; 1668
593	N66	ch2	AS16	AO	C29		11	El: M* = 628/30/32 (Cl2)	0,65	EE / MeOH 9/1	1606; 1637; 1668; 1728
594	N66	ch2	AS16	AO	C73		48	El: M' = 628/30/32 (Cl2)	0,50	EE/MeOH 9/1	1637; 1668; 1736
595	N66	CHj	AS16	AO	C74 ,		10	El: M' = 597/99/601 (Cl2)	0,30	EE/ MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)
597	N66	CHj	AS31	AO	C53		25	EI:M+ = 639	0,30	CHjCl2 / Me- OH/NH4OH = 90/10/1 (objemovo)	1635; 1668
598	N66	CHj	AS31	AO	C20		31	El: M'= 638	0,10	CH2C12 / Me- OH/NH4OH = 90/10/1 (objemovo)	1635; 1668
600	N73	CHj	AS31	AO	C20		10	ESI: (M+H)+=551	0,15	CH2C12/Me- OH / NH4OH = 90/10/1 (objemovo)	1628
602	N66	CHj	AS17	AO	C53		56	El: M’ = 772/74/76 (Br2)	0,25	EE/MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1637; 1668
603	N66	CHj	AS16	AO	C33		93	El: M’ = 600/02/04 (Br2)	0,75	EE/ MeOH/ AcOH = 70/30/1 (objemovo)	1635; 1716

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
604	N66	ch2	AS17	A0	C20		47	EI: M+ = 771/73/75 (Br2)	0,20	EE/ MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1635; 1668
605	N66	ch2	AS34	A0	C53		70	EI: M+ = 672	0,25	EE/ MeOH/ NH4OH = 60/40/0,5 (objemovo)	1633; 1666
606	N66	CHj	AS34	A0	C20		45	EI: M = 671	0,15	EE/ MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1635; 1668
607	N66	N-H	AS21	A0	C40		27	ESI: (M+H)+=670	0,65	FM1	1608; 1628
608	N66	N-H	AS21	A0	CH		34	ESI: (M+H)+=656	0,50	FM1	1606; 1628; 1664
609	N66	N-H	AS21	AO	C8		30	ESI: (M+H)+=641	0,80	FM1	1626; 1664
610	N66	N-H	AS21	AO	Cl		55	ESI: (M+H)+=636	0,80	FM1	1635; 1662
611	N66	N-H	AS21	AO	C4		80	ESI: (M+H)+=635	0,70	FM1	1606; 1628; 1664
612	N66	ch2	AS4	AO	C8		43	EI:M+ = 742/44/46 (Br2)	0,85	FM1	1668; 1631; 1606
613	N66	N-H	AS22	AO	C20		62	ESI: (M+H)+ = 621/23 (Cl)	0,73	FM1	1626; 1664
614	N66	N-H	AS22	AO	C37		55	ESI: (M+H)+ = 621/23 (Cl)	0,68	FM1	1626; 1664
615	N66	N-H	AS22	AO	C56		77	ESI: (M+H)+=593	0,76	FM1	1628; 1664
616	N73	CHj	AS36	AO	C8		32	ESI: (M+H)+=585	0,76	FM1	1637; 1668
617	N66	ch2	AS21	AO	C37		15	EI:M+ = 653	0,15	MeOH	1639; 1670
618	N66	ch2	AS21	AO	C38		24	EI: M+ = 680	0,10	MeOH	1639; 1670
628	N66	ch2	AS21	AO	C8		31	EI: M+ = 639	0,25	MeOH	1639; 1670
629	N66	ch2	AS21	AO	Cll		43	EI: M+ = 654	0,10	MeOH	1641; 1668
630	N66	ch2	AS21	AO	Cl		74	EI: M+ = 634	0,10	MeOH	1641; 1668
631	N73	ch2	AS21	AO	C28		63	E1:M+ = 614	0,30	MeOH	1666
634	N66	CH,	AS38	AO	C8		35	EI: M+ = 622	0,25	MeOH	1635; 1668
635	N66	CH2	AS48	AO	C8		40	EI: M+ = 639	0,68	FM1	1643; 1670
636	N66	N-H	AS49	AO	C20		25	ESI: (M+H)+=632	0,40	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1664
637	N66	CH2	AS4	AO	C20		11	ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2)	0,60	FM1	1635; 1668
638	N73	ch2	AS48	AO	C20		11	ESI: (M+H)+=654	0,66	FM1	1641; 1668

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
639	N66	CH2	AS18	A0	C20		4	EI: M+ = 721	0,10	MeOH	1637; 1670
640	N66	ch2	AS39	A0	C20		38	EI: M+ = 645	0,80	CH2CI2 / Me- OH/NH4OH = 8/2/0,3 (objemovo)	1635; 1670
641	N66	ch2	AS38	A0	C20		49	EI: M+ = 635	0,80	CH2CI2/Me- OH / nh4oh = 8/2/0,3 (objemovo)	1635; 1668
642	N66	ch2	AS39	AO	C8		45	EI: M+ = 631	0,10	EE/ MeOH/ NH4OH = 9/1/0,5 (objemovo)	1635; 1670
	N66	ch7	AS21	AO	C69		70	EI: M+ = 739			1684
644	N109	ch2	AS21	AO	C20		46	ESI: (M+H)+=659	0,10	MeOH	1643
645	N66	ch2	AS19	AO	C20		21	EI: M+ = 763/5 (Br)	0,53	FM1	1669; 1634
646	N66	ch2	AS19	AO	C8		45	EI: M+ = 649/51 (Br)	0,60	FM1	1637; 1668
653	N113	ch2	AS21	AO	C20		55	EI: M+ = 666	0,60	FM1	163; 1701
654	N134	ch2	AS21	AO	C20		22	EI:M+ = 690	0,60	FM1	1714
655	N66	ch2	AS46	AO	C20		43	EI: M+ = 636	0,50	FM1	1630; 1664
656	N66	ch2	AS46	AO	C8		71	EI:M+ = 622	0,60	FM1	1635
657	N66	ch2	AS47	AO	C20		63	EI:M+ = 639	0,50	FM1	1635; 1668; 1716
658	N66	ch2	AS50	AO	C20		70	ESI: (M+H)+ = 741/3/5 (Br2)	0,20	EE/ MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1635; 1668
659	N66	ch2	AS50	AO	C53		60	ESI: (M+H)+ = 743/5/7 (Br2)	0,20	EE/MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1635; 1668
660	N66	ch2	AS46	AO	C53		41	EI: M+ = 637	0,65	FM1	1630;
661	N66	ch2	AS7	AO	C8		75	EI: M+ = 615	0,70	FM1	1626; 1660
662	N66	ch2	AS7	AO	C53		41	EI: M+ = 630	0,55	FM1	1628; 1662
663	N66	ch2	AS7	AO	C20		78	EI:M' = 629	0,60	FM1	1628; 1662
664	N66	ch2	AS52	AO	C8		66	EI: M+ = 629	0,75	FM1	1635
665	N66	ch2	AS52	AO	C53		37	EI: M+ = 644	0,70	FM1	1633; 1664
666	N66	ch2	AS52	AO	C20		61	EI: M+ = 643	0,80	FM1	1635; 1664
667	N66	ch2	AS2	AO	C53		47	EI: M+ = 636	0,60	FM1	1630; 1664
	N66	ch2	AS2	AO	C69		78		0,75	FM1
669	N66	ch2	AS32	AO	C71		44	ESI: (M+H)+ = 834/6/8 (Br2)	0,20	EE / MeOH / NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1641, 1670
670	N66	ch2	AS51	AO	C20	prípravný stupeň -osobitný prípad	47	EI: M+ = 641	0,15	EE / MeOH / NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1635; 1664

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R5	A	NR3-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
671	N66	ch2	AS51	A0	C53		45	El: M+ = 642	0,15	EE/ MeOH/ NH4OH = 50/50/0,5 (objemovo)	1637; 1670
672	N66	ch2	AS16	A0	C76		55	ESI: (M+H)+= 689/91/93 (Cl2)	0,66	FM1	1635

Príklad 2

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca :

H O

-[/V²-[4-Amino-/V-[[4-(2-chlórfenyl)-1 -piperazinyl] karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenyl-alanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín-bis-(trifluóracetát) (číslo zlúčeniny 61)

Zmes 0,56 g (1,0 milimol) 4-amino-Ä^í2-[[4-(2-chlórfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanínu, 0,41 g ((1,05 milimolu) 1-[?/-(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)piperazínu, 0,35 g (1,10 milimolu) TBTU, 0,14 g (1,0 milimolu) HOBt, 0,2 g (1,10 milimolu) DIEA a 100 ml dimetylformamidu sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a rozdelila medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom premyla raz nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a pretrepala s vodou, sušila a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt produkt sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = = 8/2, objemovo), získaný produkt sa zmiešal s 30 ml metylénchloridu a s 3 ml kyseliny trifluóroctovej a miešal sa 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparila vo vákuu, odparok sa rozotieral v prostredí éteru a výsledná amorfná tuhá látka (0,43 g, 37 % teoretického výťažku) sa odfiltrovala

IR (KBr): 1 643,1 678 cm’¹ (C = O),

R_f=0,6 (FM1),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 832/834/838 (Br₂,Cl).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny (n je vžd;

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
48	N6	ASI	Al	C3	79	ESI: (M+H) =946/48/50 (Br2)	0,3	FM1	1652,9; 1674,1
213	N15	AS6	Al	C8	14,7	ESI: (M+H) =781/3 (Br)	0,45	FM2	1691,5; 1629,8
49	N8	AS4	Al	Cl	57,14	ESI: (M+H) = 757/59/61 (Br2)	0,5	FM1	1643,3; 1676,0
58	N15	AS4	Al	C4	21	ESI: (M+H) = 852/4/6 (Br2)	0,57	FM1	1635,5; 1695,3
59	N15	AS4	Al	Cl	45,6	ESI: (M+H)= 853/5/7 (Br2)	0,44	FM1	1635,5; 1695,3
60	N23	AS4	Al	C4	19,2	ESI: (M+H) =831/3/7 (Br2,Cl)	0,65	FM1	1633,6
61	N23	AS4	Al	Cl	36,6	ESI: (M+H) = 832/4/6/8 (Br2,Cl)	0,6	FM1	1643,3; 1678,0

Príklad 3

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca :

l-|W²-[3,5-Dibróm-V-[[[(2-metoxyfenyl)mctyl]amino]karbonyl]-D,L-tyrozyl]-M-(fenyl-metoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Roztok (50 ml) 1,0 g (1,34 milimolu) 1 -[/V²-[3,5-dibróm-D-tyrozyl)-N⁶-(fcnyl-metoxykarbonyl)-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu v tetrahydrofuráne sa počas 40 minút po kvapkách za miešania pridával k suspenzii 0,33 g (2,01 milimolu) CDT v 50 ml tetrahydrofuránu, chladenej na -10 °C. Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti počas 2 hodín a pridalo sa 0,22 ml (1,675 milimolu) 2-metoxybenzénmetánaminu. Reakčná zmes sa potom udržiavala 2 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom a následne sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu skoncentrovala, zvyšok sa rozotieral v prostredí éteru a vylúčená tuhá látka sa oddelila filtráciou a sušila. Získalo sa 1,1 g (90 % teoretického výťažku) produktu. IR (KBr): 1 641, 1 717 cm¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 908/910/912 (Br₂), (M+H+Na)⁺⁺ = 466,7 (Br₂).

Obdobne sa pripravili zlúčeniny:

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm·1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

195

N15

ASI

1

0

A3

C8

21

ESI: (M+H)+ = 959/61/63 (Br2)

0,8

FM7

1699,2; 1635,5

196

N51

ASI

1

0

A3

C8

26,1

ESI: (M+H)+= 929/31/33 (Br2)

0,85

FM7

1710; CN 2219,8

201

N101

AS4

1

0

A0

C8

DIEA

34

ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (Br2)

0,58

FM1

1693,4; 1618,2

215

N15

ASI

1

0

A0

C34

NEt3 ako zásada

92

ESI: (M+H)+ = 778/80/82 (Br2)

0,36

FM1

1695,3

216

N15

ASI

1

0

A0

C35

NEt3 ako zásada

69

ESI: (M+H)+= 779/81/83 (Br2)

0,3

FM1

1701,1

221

N15

AS4

1

0

A7

Cl

NEt3 ako zásada

39

ESI: (M+H)+ = 881/83/85 (Br2)

0,38

FM1

1697,3; 1637,5

288

N85

ASI

1

0

A0

C8

THF/DMF ako LM; NEt3 ako zásada

30

ESI: (M+H)+ = 749/51/53 (Br2)

0,3

MeOH

1623,8; 1624,0; OH 3429,2

293

N66

ASI

1

0

A9

Cl

DIEA

11

ESI: (M+H)+ = 910/12/14 (Br2)

0,4

FM1

1645,2

295

N66

ASI

1

0

A7

Cl

NEt3 ako zásada

70

ESI: (M+H)+ = 896/98/900 (Br2)

0,45

FM1

1716,5; 1647,1

303

N86

AS4

1

0

A0

C8

DIEA

20

ESI: (M+Hf = 747/49/51 (Br2)

0,7

FM2

1618,2

304

N87

AS4

1

0

A0

C8

THF ako rozpúšťadlo; NEt3 ako zásada

30

ESI: (M+H)+ = 802/4/6 (Br2)

0,75

FM1

1720,4; 1668,3; 1620,1; nh,nh2 3431,2; 3379,1

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR(cm'‘), KBr, C=O

Teplota topenia °C

305

N88

AS4

1

0

AO

C8

DIEA

45

ESI: (M+H)+ = 782/4/6 (Br2)

0,6

FM1

1616; SO2 1323,1; 1151,4

308

N90

AS4

1

0

AO

C8

DIEA

27

ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2)

0,5

FM1

1637,5

80

N15

ASI

1

0

A3

Cl

62

ESI: (M+H)+ = 954/56/58 (Br2)

0,8

FM2

1697,3; 1369,4;

N8

ASI

1

0

A3

Cl

66

ESI: (M+H)+ = 858/60/62 (Br2)

0,22

EE/MeOH = 6/4 (objemovo)

1641,3

N9

ASI

1

0

A3

Cl

59

ESI: (M+H)+= 888/890/92 (Br2)

0,22

EE / MeOH = 6/4 (objemovo)

1652,9

N2

ASI

1

0

A4

Cl

40

ESI: (M+H)+= 922/4/6 (Br2); (M+Na)+ = 944/6/8 (Br2)

0,45

FM1

1641,3; 1710,8; ΟΗ,ΝΗ 3396,4

N4

ASI

1

0

A4

Cl

73

ESI: (M+H)+= 952/54/56 (Br2)

0,13

FM1

1641,3; 1714,6

62

N15

ASI

1

0

A3

C5

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

65

ESI: (M+H)+ = 1003/5/7 (Br2); (M+Na)+ = 1025/7/9 (Br2)

0,27

FM1

1685,7; 1635,5; ΟΗ,ΝΗ 3419,6

N15

ASI

1

0

A3

C6

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

86

ESI: (M+H)+ = 983/85/87 (Br2)

0,45

FM1

1695,3; 1633,6

73

N15

AS5

1

0

A3

Cl

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4; diastereoméry

64

ESI: (M+H)+= 938/40/42 (Br2)

0,75

FM1

1699,2; 1641,3

78

N45

AS5

1

0

A3

Cl

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4; diastereoméry

44

ESI: (M+H)+ = 952/54/56 (Br2)

0,73

FM1

1712,7; 1637,5; -NH- 3300,0

110

N15

AS4

1

0

AO

C5

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

82

ESI: (M+H)+ = 725/7/9 (Br2)

0,79

FM1

1620,1; 1514,0

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

111

N15

AS4

1

o

AO

C15

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

58

ESI: (M+H)+ = 726/28/30 (Br2)

0,77

FM1

1697,3; 1620,1

114

N45

AS4

1

0

AO

C5

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

75

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)

0,78

FM1

1710,8; 162,1

112

N15

ASI

1

0

AO

C5

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

45

ESI: (M+H)+= 726/28/30 (Br2)

0,33

FM1

1695,3; 1624,0

115

N45

ASI

1

0

AO

C5

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

28

ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Br2)

0,35

FM1

171,8; 1622

113

N15

AS4

1

0

AO

C16

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

56

ESI: (M+H/= 726/28/30 (Br2)

0,68

FM1

1699,2; 1618,2

173 - 176

119

N45

AS4

1

0

AO

C16

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

81

ESI: (M+H)+ = 762/64/66 (Br2)

0,69

FM1

1710,8; 1618,2

148-152

120

N15

ASI

1

0

AO

C15

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

27

ESI: (M+H)+ = 749/51/53 (Br2)

0,31

FM1

1695,3

173-175

128

N15

AS4

1

0

AO

C3

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

61

ESI: (M+H)+ = 764/66/68 (Br2)

0,72

FM1

1699,2; 1618,2

174 -177

130

N15

AS4

1

0

AO

C6

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

60

ESI: (M+H)+= 754/56/58 (Br2)

0,7

FM1

1703; 1620,1

150-154

129

N15

ASI

1

0

AO

C16

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

18

ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2)

0,27

FM1

1693,4; 1627,8

173-176

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

131

N45

AS4

1

0

AO

C6

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

69

ESI: (M+H)+= 768/70/72 (Br2)

0,73

FM1

1712,7; 1620,1

159-162

132

N45

AS4

1

0

AO

C3

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

27

ESI: (M+Na)+ = 778/80/82 (Br2)

0,72

FM1

1712,7; 1618,2;

142-146

133

N15

ASI

1

0

AO

C6

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

24

ESI: (M+H)+= 755/57/59 (Br2)

0,33

FM1

1697,3; 1624,0

161 - 164

134

N15

AS4

1

0

AO

C18

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

69

ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (Br,)

0,59

FM1

1699,2; 1618,2

171 -174

135

N15

ASI

1

0

AO

C18

čistenie stĺpcovou chromatografiou na kremičitom géli / FM4

17

ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2)

0,25

FM1

1691,5; 1625,9

74-77

N29

ASI

1

0

A3

Cl

61

ESI: (M+H)+= 903/05/07 (Br2)

0,62

FM7

1641,3

N36

ASI

1

0

A3

Cl

33

ESI: (M+H)+ = 915/17/19 (Br2)

0,49

FM7

1641,3

44

N34

ASI

1

0

A3

Cl

35

ESI: (M+H)+= 936/38/40 (Br2)

0,3

FM1

1641,3

378

N15

ASI

0

0

A3

Cl

30

ESI: (M+H)+ = 940/42/44 (Br2)

0,13

FM1

1701,1; 1641,3

N48

ASI

1

0

A3

Cl

52

0,58

FM7

1641,3

N77

ASI

1

0

A3

C4

32

ESI: (M+H)+ = 955/57/59 (Br2)

FM1

1645; 1713

294

N66

AS4

1

0

A7

Cl

zásada: NEt3

31

ESI: (M+H)+ = 895/97/99 (Br2)

0,3

FM1

1653; 1772,5

323

N104

ASI

1

0

AO

C4

DIEA

18

ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (Br2)

0,4

FM1

1624

324

N105

ASI

1

0

AO

C4

DIEA

24

ESI: (M+H)+ = 773/75/77/79 (Br2,Cl)

0,38

FM1

1624; 1667

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

nr3-r4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

325

N106

ASI

1

0

AO

C4

DIEA

22

ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2)

0,35

FM1

1626; 1662,5

326

N71

ASI

1

0

AO

Cl

DIEA

20

ESI: (M+H)' = 752/54/56 (Br2)

,16

FM1

1624; 1680

327

N71

AS4

1

0

AO

C4

DIEA

24

ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2)

0,48

FM1

1618; 1682

328

N107

ASI

1

0

AO

C4

DIEA

17

ESI: (M+H)+= 769/71/73 (Br2)

0,38

FM1

1651

329

N108

AS4

1

0

AO

C4

DIEA

16

ESI: (M+H)+ = 781/83/85 (Br2)

0,31

FM1

1620; 1674

330

N108

AS4

1

0

AO

Cl

DIEA/ DMF

15

ESI: (M+H)+ = 781/83/85 (Br2)

0,45

FM1

1620; 1678

331

N108

AS4

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

15

ESI: (M+H)+ = 800/802/804 (Br2)

0,4

FM1

1616; 1680

332

N109

ASI

1

0

AO

C4

DIEA/ DMF

39

ESI: (M+H)+ = 745/47/49 (Br2)

0,32

FM1

1665

333

N110

ASI

1

0

AO

C4

DIEA/ DMF

52

ESI: (M+H)' = 745/47/49 (Br2)

0,34

FM1

1636

334

Nlll

AS14

1

0

AO

Cl

DIEA/ DMF

18

ESI: (M+H)+=649

0,5

FM1

1626; 1688

335

N109

AS4

1

0

AO

C4

DIEA/ DMF

46

ESI: (M+H)+ = 744/46/48 (Br2)

0,47

FM1

1618

336

N110

ASI

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

25

ESI: ÍM+H)*731/33/35 (Br2)

0,22

FM1

1645

337

N109

ASI

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

32

ESI: (M+H)+ = 731/35/37 (Br2)

0,21

FM1

1645

338

N109

AS4

1

H2

AO

C8

DIEA/ DMF

38

ESI: (M+H)+ = 736/3840 (Br2)

0,44

FM1

1653

339

N110

AS4

1

H2

AO

C8

DIEA/ DMF

39

ESI: (M+H)+ = 736/38/40 (Br2)

0,44

FM1

1653

340

N66

ASI

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

33

ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)

0,12

FM1

1618; 1657

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

341

N71

ASI

1

0

A0

C20

DIEA/ DMF

31

ESI: (M+H)+ = 771/73/75 (Br2)

o,l

FM1

1620; 1680

342

NI 12

AS4

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

27

ESI: (M+H)+ = 776/78/80 (Br2)

0,47

FM1

1618; 1682

343

NI 12

ASI

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

26

ESI: (M+H)+ = 777/79/81 (Br2)

0,11

FM1

1624; 1678

344

N71

ASI

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

52

ESI: (M+H)+ = 771/73/75 (Br2)

0,65

FM1

1622; 1680

345

N66

ASI

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

50

ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)

0,7

FM1

1626; 1659

346

N71

AS4

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

37

ESI: (M+H)+ = 770/72/74 (Br2)

0,75

FM1

1620; 1682

347

N6

AS4

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

45

ESI: (M+H)+ = 758/60/62 (Br2)

0,8

FM1

1620; 1663

348

NI 13

AS4

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

24

ESI: (M+H)+ = 771/73/75 (Br2)

0,8

FM1

1616; 1701

349

NI 13

AS4

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

40

ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2)

0,8

FM1

1616; 1699

350

NI 11

AS4

1

0

AO

C20

33

ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (Br2)

0,63

FM1

1620; 1688

351

NI 11

AS4

1

0

AO

C8

39

ESI: (M+H)+ = 824/26/28 (Br2)

0,64

FM1

1620; 1688

352

NI 11

ASI

1

0

AO

C8

36

ESI: (M+H)+ = 825/27/29 (Br2)

0,37

FM1

1644; 1688

353

NI 12

ASI

1

0

AO

C8

24

ESI: (M+H)+ = 763/65/67 (Br2)

0,28

FM1

1624; 1684

355

NI 13

AS4

1

0

AO

CH

DIEA/ DMF

6

ESI: (M+H)+ = 772/74/76 (Br2)

0,5

FM1

1620; 1697

356

N66

AS4

1

0

AO

C38

DIEA/ DMF

31

ESI: (M+H)+ = 785/87/89 (Br2)

0,23

FM1

1624; 1664

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

nr3-r“

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

357

N112

AS4

1

0

AO

Cll

DIEA/ DMF

5

ESI: (M+H)+= 777/79/81 (Br2)

0,37

FM1

358

Nlll

ASI

1

0

AO

Cll

DIEA/ DMF

13

ESI: (M+H)+= 840/42/44 (Br2)

0,09

FM1

1624; 1686

359

Nlll

AS4

1

0

AO

Cll

DIEA/ DMF

24

0,39

FM1

1622; 1686

360

N109

AS4

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

25

ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2)

0,7

FM1

1618; 1657

361

Ν110

AS4

1

0

AO

Cll

DIEA/ DMF

35

ESI: (M+H)+ = 750/52/54 (Br2)

0,5

FM1

1622; 1649

362

N110

AS4

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

24

ESI: (M+H)+ = 752/54/56 (Br2)

0,5

FM1

1649

363

Nlll

AS4

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

25

0,53

FM1

1622; 1688

364

Nlll

ASI

1

0

AO

C37

DIEA/ DMF

24

ESI: (M+H)+ = 839/41/43 (Br2)

0,3

FM1

1624; 1686

366

N66

AS4

1

0

AO

C39

67

ESI: (M+H)+ = 772/74/76 (Br2)

0,53

FM1

1618; 1665

367

N71

AS4

1

0

AO

C39

DIEA/ DMF

12

ESI: (M+H)+ = 784/86/88 (Br2)

0,52

FM1

1618; 1684

368

Nlll

AS4

1

0

AO

C39

DIEA/ DMF

37

ESI: (M+H)+ = 852/54/56 (Br2)

0,8

FM1

1618; 1686

369

N114

AS4

1

0

AO

C8

15

ESI: (M+H)' = 824/26/28 (Br2)

0,58

FM1

1618; 1686

370

N66

AS4

1

0

AO

C40

DIEA/ DMF

35

ESI: (M+H)+ = 773/75/77 (Br2)

0,44

FM1

1622; 1660

371

Nlll

AS4

1

0

AO

C40

DIEA/ DMF

58

ESI: (M+H)' = 853/55/57 (Br2)

0,44

FM1

1622; 1687

373

N115

AS4

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

43

ESI: (M+H)+ = 822/24/26 (Br3)

0,7

FM1

4620; 1670

374

N116

AS4

1

o

AO

C20

27

ESI: (M+H)+= 784/86/88 (Br)

0,53

FM1

1618; 1680

Zlúčenina číslo

RCO

R1

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

375

NI 17

AS4

1

0

A0

C20

23

ESI: (M+H)+ = 815/17/19 (Br)

0,52

FM1

1620; 1687

376

NI 18

AS4

1

0

A0

C20

30

0,56

FM1

1620; 1684

377

N119

AS4

1

0

A0

C20

74

ESI: (M+H)+ = 848/50/52 (Br3)

0,61

FM1

1616; 1685

418

NI 11

AS4

1

0

AO

C38

DIEA/ DMF

23

ESI: (M+Hf865/67/69 (Br)

0,27

FM1

1622; 1687

490

NI 13

ASI

1

0

AO

C20

DIEA/ DMF

37

ESI: (M+H)+ = 772/74/76 (Br2)

0,1

FM1

1622; 1699

491

NI 13

ASI

1

0

AO

C8

DIEA/ DMF

94

ESI: (M+H)+ = 758/60/62 (Br2)

0,37

FM1

1624; 1691

492

NI 13

ASI

1

0

AO

Cll

DIEA/ DMF

42

ESI: (M+H)+= 773/75/77 (Br2)

o,l

FM1

1678

495

N133

AS4

1

0

AO

C20

45

ESI: (M+H)+ = 846/48/50 (Br2)

0,5

FM1

1620; 1682

379

N71

ASI

1

0

AO

C3

39

ESI: (M+H)+= 769/71/73 (Br2)

0,41

FM4

1680

380

N71

AS4

1

0

AO

C3

40

ESI: (M+H)+ = 768/70/72 (Br,)

0,47

FM4

1618; 1682

381

N71

ASI

1

0

AO

C42

11

ESI: (M+H)+= 752/54/56 (Br2)

0,53

FM

1624; 1682

382

N66

ASI

1

0

AO

C42

18

ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Br2)

0,16

FM4

1630; 1653

383

N66

AS4

1

0

AO

C42

47

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br,)

0,25

FM4

1626; 1659

384

N93

ASI

1

0

AO

Cl

11

ESI: (M+H)+= 790/92/94 (Br2)

0,2

FM7

1636; 1705

385

N71

AS4

1

0

AO

C42

37

ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br,)

0,3

FM4

1620; 1680

386

N71

AS4

1

0

AO

C18

26

ESI: (M+H)+ = 782/84/86 (Br2)

0,27

FM4

1620; 1682

Zlúčenina číslo	RCO	R*	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
387	N66	AS4	1	0	AO	C5		62	ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)	0,38	FM4	1626; 1663
388	N71	AS4	1	0	AO	C5		55	ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2)	0,39	FM4	1618; 1684
389	N66	ASI	1	0	AO	C43		59	ESI: (M+H)+ = 796/98/800 (Br2)	0,32	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1653
390	N135	AS4	1	0	AO	C18		5	ESI: (M+H)+ = 853/55/57 (Br2)	0,71	FM1	1622; 1653
391	N135	ASI	1	0	AO	C18		6	ESI: (M+H)+ = 754/56/58 (Br2)	0,54	FM1	1659
392	N120	ASI	1	0	AO	C4		12	ESI: (M+H)+= 763/65/67 (Br2)	0,41	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1618; 1639
393	N66	ASI	1	0	AO	C44		28	ESI: (M+H)+ = 763/65/67 (Br2)	0,5	CH2CI2 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1659
394	N66	AS4	1	0	AO	C21		37	ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Br2)	0,35	EE / Me- OH/ AcOH 75/25/0,5	1659
396	N71	ASI	1	0	AO	C21		49	ESI: (M+H)+= 753/55/57 (Br2)	0,3	EE/MeOH/ AcOH 75/25/0,5	1622; 1678
397	N66	ASI	1	0	AO	C21		62	ESI: (M+H)+ = 741/43/45 (Br2)	0,35	EE / Me- OH/ AcOH 75/25/0,5	1649
398	N121	AS4	1	0	AO	C8		80	ESI: (M+H)+ = 743/45/47 (Br2)	0,55	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1618; 1668
399	N122	AS4	1	0	AO	C18		40	ESI: (M+H)+ = 800/802/804 (Br2)	0,62	FM1	1622; 1682
400	N136	AS4	1	0	AO	C8		11	ESI: (M+H)+= 741/43/45 (Br2)	0,65	FM1	1622; 1653
401	N66	ASI	1	0	AO	C45		19	ESI: (M+H)+ = 749/51/53 (Br2)	0,65	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1659
402	N136	AS4	1	0	AO	Cl		10	ESI: (M+H)+ = 736/38/40 (Br2)	0,42	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1649

Zlúčenina číslo	RCO	R5	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
403	N121	AS4	1	0	AO	Cl		25	ESI: (M+H)+ = 738/40/42 (Br2)	0,43	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1626; 1676
404	N66	AS4	1	0	AO	C46		58	ESI: (M+H)+= 766/68/70 (Br2)	0,29	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1624; 1663
405	N66	ASI	1	0	AO	C47		40	ESI: (M+H)+ = 752/54/56 (Br2)	0,3	EE/MeOH 9/1	1659
406	N136	ASI	1	0	AO	Cl		16	ESI: (M+H)+ = 737/39/41 (Br2)	0,34	FM7	1645
407	N121	ASI	1	0	AO	Cl		15	ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)	0,36	FM7	1638
408	N71	AS4	1	0	AO	C48		47	ESI: (M+H)+ = 792/94/96 (Br2)	0,17	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1620; 1680
409	N66	AS4	1	0	AO	C48		31	ESI: (M+H)+ = 780/82/84 (Br2)	0,43	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1665; 1736
410	N66	ASI	1	0	AO	C49		51		0,24	EE / MeOH 9/1	1661
411	N71	AS4	1	0	AO	C44		45	ESI: (M+Na)+ = 796/798/800 (Br2)	0,35	EE/MeOH 9/1	1728
412	N66	ASI	1	0	AO	C50		58	ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (Br2)	0,47	EE / MeOH 9/1	1642; 1661
413	N66	ASI	1	0	AO	C51		16	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,47	EE/MeOH/ NH4OH 5/5/0,1	1631
414	N66	AS4	1	0	AO	C52		34	ESI: (M+H)+ = 747/49/51 (Br2)	0,54	FM1	1622; 1662
415	N71	AS4	1	0	AO	C52		35	ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)	0,52	FM1	1620; 1682
416	N66	AS4	1	0	AO	C53		53	ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)	0,45	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1620; 1664
417	N71	AS4	1	0	AO	C53		39	ESI: (M+H)+ = 771/73/75 (Br2)	0,43		1620; 1684
496	N66	AS4	1	0	AO	C64		57		0,5	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1635

Zlúčenina číslo	RCO	R2	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
497	N66	ASI	1	0	AO	C53		60	ESI; (M+H)+ = 760/62/64 (Br2)	0,31	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1676
498	N66	ASI	1	0	AO	C65		60	ESI: (M+H)+ = 760/62/64 (Br2)	0,39	FM1	1676
499	N66	AS4	1	0	AO	C65		53	ESI: (M+H)+ = 785/87/89 (Br2)	0,39	FM1	1618; 1684
500	N71	AS4	1	0	AO	C51		71	ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)	0,15	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 9/1/0,1	1628
501	N66	ASI	1	0	AO	C53		71	ESI: (M+H)+ = riunm (Br2)	0,25	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1676
502	N71	ASI	1	0	AO	C65		42	ESI: (M+H)+ = 774/76/78 (Br2)	0,15	FM1	1626; 1657
503	N66	ASI	1	0	AO	C65		48	ESI: (M+H)+ = 786/88/90 (Br2)	0,12	FM1	1620; 1682
504	N71	AS4	1	0	AO	C66		67	ESI: (M+H)' = 787/89/91 (Br2)	0,65	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1624
297	N71	AS4	1	0	AO	C8		9	ESI: (M+H)* = 742/44/46 (Br2)	0,20	FM1	1684
298	N66	AS13	1	0	AO	C8		6	ESI: (M+H)+ = 664/666 (Br)	0,16	FM1	1622; 1682
299	N66	AS4	1	0	AO	C8		21	ESI: (M+H)+ = 730/32/34 (Br2)	0,25	FM1	1666
300	N71	AS13	1	0	AO	C8		14	ESI: (M+H)+ = 652/654 (Br)	0,19	FM1	1666
301	N87	ASI	1	0	AO	C8		26	ESI: (M+H)+= 743/45/47 (Br2)	0,20	FM1	1682
420	N87	ASI	1	0	AO	C4		45	ESI: (M+H)+ = 797/99/801 (Br2)	0,50	FM1	1624; 1665; 1719
422	N125	ASI	1	0	AO	C8		35	ESI: (M+H)+ = 805/807/809 (Br2)	0,54	FM1	1828; 1668; 1720
431	N125	AS4	1	0	AO	C8		89	ESI: (M+H)+= 722/24/26 (Br2)	0,75	FM1	1713; 1773

Zlúčenina číslo	RCO	R2	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
432	N126	ASI	1	0	AO	C4		59	ESI: (M+H)+ = 767/69/71 (Br2)	0,65	FM1	1622; 1711; 1773
433	N126	AS4	1	0	AO	C4		33	ESI: (M+H)+ = 780/82/84 (Br2)	0,65	FM1	1709; 1769
434	N127	ASI	1	0	AO	C8		53	ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)	0,53	FM1	1626; 1707
440	N127	AS4	1	0	AO	C8		67	ESI: (M+H)+ = 780/82/84 (Br2)	0,67	FM1	1618
441	N127	AS4	1	0	AO	C20		89	ESI: (M+H)+ = 794/96/98 (Br2)	0,24	EE / Me- OH/ NH4OH 8/1,5/0,3	1618
442	N127	AS4	1	0	AO	C4		83	ESI: (M+H)+ = 774/76/78 (Br2)	0,37	EE/MeOH/ NH4OH 8/1,5/0,3	1616; 1732
456	N66	AS16	1	0	AO	C8		83	ESI: (M+H)+ = 641/43/45 (Cl2)	0,32	EE/MeOH/ NH4OH 8/1,5/0,3	1624; 1665
466	N128	AS4	1	0	AO	C8		13	ESI: (M+H)+ = 832/34/36 (Br2)	0,63	FM1	1684
467	N129	AS4	1	0	AO	C8		16	ESI: (M+H)+ = 806/08/10 (Br2)	0,63	FM1	1618; 1682
468	N129	ASI	1	0	AO	C8		28	ESI: (M+H)+ = 807/09/11 (Br2)	0,29	FM1	1630; 1680
470	N128	ASI	1	0	AO	C8		81	ESI: (M+H)+ = 835/37/39 (Br2)	0,63	FM1	1684
473	N130	ASI	1	0	AO	C8		40	ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)	0,51	FM1	1624; 1678
474	N130	AS4	1	0	AO	C8		17	ESI: (M+H)+ = 786/88/90 (Br2)	0,71	FM1	1618; 1684
477	N66	AS16	1	0	AO	Cl		33	ESI: (M+H)+ = 636/38/40 (Cl2)	0,53	EE/Me- OH/ NH4OH 9/1/1 (objemovo)	1661
481	N131	AS4	1	o	AO	C37		30	ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (Br2;Cl2)	0,15	CH2CI2 / MeOH 7/3 (objemovo)	1618; 1685

Zlúčenina číslo

RCO

R2

n

x

A

NR3-R4

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm-1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

482

N131

AS4

1

0

A0

C20

24

ESI: (M+H)1 = 838/40/42 (Br2;Cl2)

0,15

CH2C12 / MeOH 7/3 (objemovo)

1618; 1685

483

N132

AS4

1

0

A0

C20

62

ESI: (M+H)' = 838/40/42 (Br2;CI2)

0,55

FMl

1684

484

N132

AS4

1

o

A0

C37

85

ESI: (M+H)' = 804/06/08 (Br2;Cl)

0,60

FMl

1616; 1686

505

N134

AS4

1

0

A0

C8

81

ESI: (M+H)+ = 804/06/08 (Br2;Cl)

0,74

FMl

1616; 1714

292

N66

ASI

1

H2

A0

C8

6

ESI: (M+H)+ = 731/33/35 (Br2)

0,25

FMl

1607; 1664

245

N72

AS4

1

H2

AO

C8

19

ESI: (M+H)' = 731/33/35 (Br2)

0,30

FMl

1668

220

N15

ASI

1

H2

AO

C8

6

ESI: (M+H)+ = 717/19/21 (Br2)

0,30

FMl

1697,3

307

N87

AS4

1

0

AO

C4

27

ESI: (M+H)+ = 796/98/800 (Br2)

0,50

FMl

1618; 1670; 1718

178

N74

ASI

1

0

AO

C4

33

ESI: (M+H)+ = 679/81/83 (Br2)

0,60

EE / MeOH/ AcOH 50/50/1 (objemovo)

1624

395

N71

AS4

1

0

AO

C21

22

ESI: (M+H)+ = 752/54/56 (Br2)

0,25

EE / MeOH/ AcOH 50/25/0,5 (objemovo)

509

N119

AS4

1

0

AO

C38

45

ESI: (M+H)+ = 875/77/79/81 (Br3)

0,20

FMl

1687; 1618

510

N118

AS4

1

0

AO

C38

34

ESI: (M+H)+ = 827/29/31 (Br2)

0,40

FMl

1682; 1620

519

N137

AS4

1

0

AO

C20

62

ESI: (M+H)+ = 786/88/90 (Br2)

0,10

FMl

1618; 1678

520

N138

AS4

1

0

AO

C20

THF/DMF

31

ESI: (M+H)+ = 906/08/10 (Br2)

0,45

FMl

1693

N66

AS4

1

0

AO

C69

DMF

100

533

N139

ASI

1

O

AO

C8

44

ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (Br2)

0,1

FM5

1628

SK 285631 Β6

Zlúčenina číslo	RCO	R2	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rr	Elučné činidlo	IR (cm-1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
534	N139	AS4	1	0	AO	C20		60	ESI: (M+H)+ = 759/61/63 (Br2)	0,2	FM5	1618; 1672
535	N139	ASI	1	0	AO	C53		34	ESI: (M+H)+= 761/63/65 (Br2)	0,1	FM5	1624; 1670
536	N140	AS4	1	0	AO	C8		40	ESI: (M+H)+= 745/47/49 (Br2)	0,37	FM1	1616; 1676
537	N140	ASI	1	0	AO	C8		33,4	ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (Br2)	0,3	FM1	1614; 1672
551	N66	ASI	1	0	AO	C66		41	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,3	EE/MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1628
552	N66	AS4	1	0	AO	C78		83	ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)	0,6	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1620
553	N66	ASI	1	0	AO	C78		30	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,5	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1626
554	N71	AS4	1	0	AO	C78		67	ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (Br,)	0,5	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1622; 1684
555	N71	ASI	1	0	AO	C78		26	ESI: (M+H)+ = 800/802/804 (Br,)	0,5	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1624; 1684
556	N66	AS4	1	0	AO	C70		71	ESI: (M+H)+= 788/90/92 (Br,)	0,6	CH,C12/ MeOH / NH4OH 50/50/0,5	1653
557	N71	AS4	1	0	AO	C70		27	ESI: (M+H)+= 800/802/804 (Br,)	0,8	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 50/50/0,5
558	N66	ASI	1	0	AO	C64		61	ESI: (M+H)+ = 790/92/94 (Br,)	0,3	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 90/10/1	1635
559	N141	AS4	1	0	AO	C20		80	ESI: (M+H)+= 626/28/30 (Br,)	0,3	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 90/10/1	1618; 1714
560	N66	AS4	1	0	AO	C71		59	ESI: (M+H)+ = 837/39/41 (Br2)	0,3	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 90/10/1	1628; 1662
561	N71	AS4	1	0	AO	C71		56	ESI: (M+H)+ = 849/51/53 (Br2)	0,2	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 90/10/1	1618; 1684

Zlúčenina číslo	RCO	R2	n	x	A	NR3-R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	ÍR (cm1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
562	N66	ASI	1	0	A0	C70		15	ESI: (M+H)+ = 789/91/93 (Br2)	0,6	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1676
563	N71	ASI	1	0	A0	C70		27	ESI: (M+H)+ = 801/03/05 (Br2)	0,6	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 70/30/1	1678
565	N66	AS4	1	0	A0	C72		51	ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)	0,2	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 80/20/1	1622; 1658
566	N71	AS4	1	0	A0	C72		65	ESI: (M+H)+ = 799/801/803 (Br2)	0,2	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1620; 1682
567	N136	AS4	1	0	A0	C53		65	ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (Br2)	0,5	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1641
568	N136	AS4	1	0	AO	C72		76	ESI: (M+H)~ = 784/86/88 (Br2)	0,2	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 80/20/1	1637
569	N136	ASI	1	0	AO	C53		63	ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2)	0,4	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 80/20/1	1643
570	N66	AS31	1	0	AO	C20		88	ESI: (M+H)+=640	0,6	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 80/20/1	1622; 1664
571	N66	AS31	1	o	AO	C53		82	ESI: (M+H)+=641	0,8	CH2C12 / MeOH / nh4oh 80/20/1	1664
572	N71	AS31	1	0	AO	C20		100	ESI: (M+H)+=652	0,4	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1620; 1684
573	N71	AS31	1	0	AO	C53		48	ESI; (M+H)+=653	0,4	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1622; 1684
576	N66	AS11	1	0	AO	C53		35	ESI: (M+H)+=727	0,65	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 80/20/1	1664; 1732
577	N71	AS11	1	0	AO	C53		73	ESI: (M+H)+=739	0,18	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 50/50/0,5	1684; 1734
580	N66	AS11	1	0	AO	C20		65	ESI: (M+H)+=706	0,5	CH2C12/ MeOH/ NH4OH 80/20/1	1664; 1732
581	N71	AS11	1	0	AO	C20		38	ESI: (M+H)+=738	0,2	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 90/10/1	1684; 1734

Zlúčenina číslo	RCO	R2	n	x	A	nr3-r4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
582	N143	AS4	1	0	A0	C20		61	ESI: (M+H)+ = 758/60/62	0,5	CH2C12 / MeOH/ NH4OH 90/10/1	1615
583	N66	AS31	1	0	A0	C72		50	ESI: (M+H)+ = 669	0,35	FM1	1664
584	N71	AS31	1	0	A0	C72		68	ESI: (M+H)+=661	0,35	FM1	1622; 1684
585	N144	AS4	1	0	A0	C8		50	ESI: (M+H)+ = 927/29/31/33 (Br4)	0,43	FM5	1616; 1684
586 Ί	N144	AS4	1	0	A0	C53		85	ESI. (M+H)+ = 942/44/46/48 (Br4)	0,67	FM1	1680
587	N66	AS11	1	0	A0	C72		37	ESI: (M+H)+=755	0,35	FM1	1622; 1658; 1732
588	N71	AS11	1	0	A0	C72		81	ESI: (M+H)+-767	0,5	FM1	1684; 1732
619	N71	AS19	1	0	A0	C8		27,9		0,3	EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,3	1622; 1684
620	N66	AS35	1	0	A0	C8		36	ESI: (M-H)=598	0,25	MeOH	1628; 1664
621	N66	AS36	1	0	A0	C8		32	ESI: (M-H)’ = 587	0,56	FM1	1626; 1666
622	N71	AS36	1	0	A0	C8		32	ESI: (M-H)=599	0,44	FM1	1622; 1684
623	N109	AS36	1	0	A0	C8		37	ESI: (M-H)=593	0,6	FM1	1626; 1649
624	Nl 18	AS36	1	0	A0	C8		55	ESI: (M-H)=629	0,6	FM1	1622; 1684
625	Nl 11	AS36	1	0	A0	C8		47	ESI: (M-H)=667	0,61	FM1	1624; 1687
626	Nl 11	AS19	1	0	A0	C8		20	ESI: (M-H)’= 731/33 (Br)	0,28	EE / MeOH/ NH4OH 9/1/0,3	1624; 1687
627	N109	AS19	1	0	A0	C8		16	ESI: (M-H) = 657/59 (Br)	0,28	EE / Me- OH/ NH4OH 9/1/0,3	1653
633	Nl 18	AS19	1	0	A0	C8		20	ESI: (M-H) = 693/95 (Br)	0,18	EE/MeOH/ NH4OH 9/1/0,3	1622; 1684
	N66	ASI	1	0	A0	C69		100		0,3	FM4	1668

Príklad 4

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

-[4- Amino-3,5-dibróm-A'4[4-(l,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín (číslo zlúčeniny 91)

Zmes 0,35 g (2,1 milimolu) CDT, 1,0 g (1,4 milimolu) 4-(l,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2W)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinu, 0,5 ml (2,8 milimolu) DIEA a 100 ml tetrahydrofuránu sa miešala za chladenia ľadom počas jednej hodiny a potom ešte 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa za miešania pridalo 0,46 g (1,75 milimolu) l-[4-ami71 no-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu a 0,32 g (1,8 milimolu) DIEA a reakčná zmes sa udržiavala 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom zriedila 100 ml esteru kyseliny octovej a organická fáza sa dvakrát premyla vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené vodné vrstvy sa potom extrahovali raz zmesou esteru kyseliny octovej s tetrahydrofuránom (1/1, objemovo) a spojené organické fázy sa raz premyli vodným nasýteným roztokom kuchynskej soli. Po vysušení organickej fázy a po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol = 9/1, objemovo). Získalo sa 120 mg produktu (12 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej peny. IR (KBr): 1 626, 1 686 cm’¹ (C = O),

R_f=0,62 (FM3),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br₂), (M+H+Na)^,+ = 377/378/379 (BrJ.

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

nr3-r4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm'1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

N16

ASI

A3

Cl

1

zásada: trietylamín

31

ESI: (M+H)+ = 974/76/78 (Br2)

0,2

FM1

1641,3; 1695,3

86

N53

AS4

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

23

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)

0,5

FM1

1641,3; 1697,3

87

N54

AS4

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

81

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)

0,5

FM1

1620,1; 1697,3

92

N57

AS4

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

60

ESI: (M+H)+= 712/14/16 (Br2)

0,6

FM1

1597; 1635,5

93

N47

AS4

A0

Cl

1

23

ESI: (M+H)+ = 636/38/40 (Br2)

0,4

FM1

1622;1675

94

N45

AS4

A0

Cl

1

45

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)

0,6

FM1

1598,9; 1620,1

95

N57

ASI

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

13

ESI: (M+H)+ = 713/15/17 (Br2)

0,2

FM1

1637,5

96

N53

ASI

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

15

ESI: (M+H)+ = 720/22/24 (Br2)

0,2

FM1

1633,6; 1687,6

97

N54

ASI

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

31

ESI: (M+H)+ = 720/22/24 (Br2)

0,2

FM1

1635,5; 1695,3

107

N59

AS4

A0

Cl

1

76

ESI: (M+H)+ = 694/96/98 (Br2)

0,7

FM1

1597; 1635,5

108

N45

ASI

A0

Cl

1

37

ESI: (M+H)+= 740/42/44 (Br2)

0,3

FM1

1633,6; 1708,8

109

N59

ASI

A0

Cl

1

30

ESI: (M+H)+ = 695/97/99 (Br2)

0,3

FM1

1647,4

116

N60

AS4

A0

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

80

ESI: (M+H)+ = 753/55/57 (Br2)

0,6

FM1

1623,7; 1676,1; 1712,7

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

NR3-R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm'1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

117

N60

ASI

AO

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

50

ESI: (M+H)+ = 754/56/58 (Br2)

0,4

FM1

1617; 1650; 1670; 1712,7

118

N47

ASI

AO

Cl

1

29

ESE (M+H)+ = 637/39/41 (Br2)

OJ

FM1

1639,4

121

N61

ASI

AO

Cl

1

12,4

ESI: (M+H)+ = 727/29/31 (Br2)

0,2

FM1

1635,5; 1705

122

N61

AS4

AO

Cl

1

42

ESI: (M+H)+ = 726/28/30 (Br2)

0,6

FM1

1620,1; 1706,9

125

N15

AS7

AO

Cl

1

zásada: NEt3

4,4

ESI: (M+H)+=598

0,6

FM1

1708,8

126

N15

AS7

AO

Cl

1

zásada: NEt3

57

ESI: (M+H)+=597

0,6

FM1

1622; 1708,8

188,0

127

N15

AS7

AO

C8

1

zásada: NEtj

16

ESI: (M+H)+=603

0,6

FM1

1622; 1697,3

168 - 170

137

N94

AS4

AO

C4

1

42

ESI: (M+Hf708/10/12 (Br2)

0,8

FM1

1618

138

N95

AS4

AO

C8

1

zásada: NEt3

29

ESI: (M+H)+ = 743/45/47 (Br2)

0,8

FM1

1713

139

N61

ASI

A3

Cl

1

41

ESI: (M+H)+ = 955/57/59 (Br2)

0,4

FM1

1640;1709

140

N60

ASI

A3

Cl

1

66

ESI: (M+H)+ = 982/84/86 (Br2)

0,5

FM1

1645;1712

143

N66

ASI

AO

C4

1

rozpúšťadlo: DMF

69

ESI: (M+H)+ = 739/41/43 (Br2)

0,4

FM1

1624;1659

144

N96

ASI

AO

C4

1

54

ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2)

0,54

FM1

1616

145

N61

ASI

AO

C4

1

48

ESI: (M+H)+ = 724/26/28 (Br2)

0,6

FM1

1624;1709

146

N15

ASI 4

AO

Cl

1

rozpúšťadlo: DMF

53

ESI: (M+H)+=555

0,15

FM1

1636;1701

147

N61

AS4

AO

Cll

1

30

ESI: (M+H)+ = 746/48/50 (Br2)

0,7

FM1

1620;1713

148

N66

ASI

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

58

ESI: (M+H)+ = 745/47/49 (Br2)

0,68

FM1

1628; 1663

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

nr3-r4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

ÍR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

149

N69

ASI

AO

C4

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

61

ESI: (M+H)+= 739/41/43 (Br2)

0,68

FM1

1624; 1675

150

N97

ASI

AO

C4

1

rozpúšťadlo: THF/DMSO

32

ESI: (M+H)+= 783/85/87 (Br,)

0,4

FM1

1709

152

N71

ASI

AO

C4

1

40

ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2)

0,68

FM1

1622;1684

153

N65

ASI

AO

C4

1

51

ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2)

0,68

FM1

1626;1678

N66

ASI

A3

Cl

1

37

225

N66

ASI

AO

Cl

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

48

ESI: (M+H)+ = 740/42/44 (Br2)

0,35

FM1

1650; 1670

226

N66

AS4

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

88

ESI: (M+H)+ = 744/46/48 (Br2)

0,6

FM1

1618; 1661

227

N69

AS4

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

72

ESI: (M+H)+ = 744/46/48 (Br2)

0,6

FM1

1618; 1680

228

N69

ASI

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

69

ESI: (M+H)+ = 745/47/49 (Br2)

0,45

FM1

1628

229

N70

ASI

AO

C4

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

39

ESI: (M+H)+ = 727/29/31 (Br2)

0,3

FM1

1730

230

N66

AS4

AO

C20

1

49

ESI: (M+H)+ = 758/60/62 (Br2)

0,55

FM1

1614

231

N99

AS4

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

68

ESI: (M+H)+= 758/60/62 (Br2)

0,6

FM1

1624

239

N71

ASI

AO

C8

1

rozpúšťadlo: THF/DMF

59

ESI: (M+H)+ = 757/59/61 (Br2)

0,45

FM1

1626;1680

240

N71

AS4

AO

Cll

1

35

ESI: (M+H)+= 771/73/75 (Br2)

0,68

FM1

1615;1684

241

N71

AS4

AO

C8

1

88

ESI: (M+H)+ = 756/58/60 (Br2)

0,68

FMI

1620; 1682

242

N71

AS4

AO

Cl

1

40

ESI: (M+H)+ = 751/53/55 (Br2)

0,64

FM1

1615;1684

Zlúčenina číslo

RCO

R*

A

NR3-R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

243

N71

AS4

AO

C20

1

38

ESI: (M+H)+ = 770/72/74 (Br2)

0,65

FM1

1618; 1684

244

N71

ASI

AO

Cll

1

35

ESI: (M+H)+ = 772/74/76 (Br2)

0,35

FM1

1622;1684

N5

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

24

ESI: (Μ-Η)' = 890/92/94 (Br2)

0,06

FM1

1641,3

N10

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

55

ESI: (M+H)+ = 874/76/78 (Br2)

0,38

FM1

1641,3

N12

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

19,2

ESI: (M+H)+902/04/06 (Br2)

0,43

FM1

1639,4

N22

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

35,5

0,5

FM1

N23

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

31

0,5

FM1

N24

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

26,6

0,5

FM1

N46

ASI

A3

Cl

1

zásada: NEt3

36,2

0,5

FM1

1641,3

83

N15

ASI

AO

Cl

1

36,7

ESI: (M+H)+ = 726/28/30 (Br2)

0,62

FM2

1641,3; 1695,3

84

N15

ASI

AO

C4

1

36,3

ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2) (M + Na)+ = 747/49/51 (Br2)

0,69

FM2

1624; 1699,2

88

N55

AS4

AO

Cl

1

93,6

ESI: (M+H)+ = 793/95/97/99 (Br2,Cl2)

0,75

FM3

1641,3; 1708,8

89

N56

AS4

AO

Cl

1

30

ESI: (M+H)+ = 797/99/ 801 (Br2)

0,81

FM1

1641,3; 1697,3; 1749,3

136

N15

AS9

AO

Cl

1

16,6

ESI: (M+H/-570

0,55

FM3

1635,5; 1701,1

91

N64

AS4

AO

Cl

1

11,7

ESI: (M+H)+ = 731/33/35

0,62

FM3

1625,9; 1685,7

N16

ASI

A3

C5

1

čistenie stĺpcovou chromatogra-fíou na kremičitom géli / FM4

74

ESI: (M+H)+ = 974/976/978 (Br2)

0,48

FM4

1685,7; 1635,5

155

N15

ASI

AO

C3

1

34

ESI: (M+H)+ = 743/45/47 (Br2)

0,45

FM1

1626;1695

165 - 169

156

N15

ASI

AO

C19

1

40

ESI: (M+H)+= 743/45/47 (Br2)

0,47

FM1

1624;1695

155- 159

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3-R4	n	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm’1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
157	N15	AS4	AO	C19	1		54	ESI: (M+H)+ = 742/44/46 (Br2)	0,79	FM1	1616; 1697	151 - 154
158	N79	AS4	AO	Cl	1		15	ESI: (M+H)+ = 727/29/31 (Br2)	0,63	FM1	1616; 1695; 1732	132 - 135
159	N77	AS4	AO	C8	1		34	ESI: (M+H)+ = 732/34/36 (Br2)	0,63	FM1	1632
160	N73	ASI	AO	C4	1		12	ESI: (M+H)+ = 649/51/53 (Br2)	0,14	FM1	1626
170	N15	AS4	AO	C37	1		62	ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2)	0,45	FM1	1620;1701	165 - 170
171	N79	ASI	AO	Cl	1		60	ESI: (M+H)+= 728/30/32 (Br2)	0,21	FM1	1637,5	193 - 197
172	N79	ASI	AO	C8	1		27	ESI: (M+H)+ = 733/35/37 (Br2)	0,32	FM1	1622	163- 169
185	N77	AS4	AO	C4	1		66	ESI: (M+H)+ = 726/28/30 (Br2)	0,49	FM1	1624
186	N77	AS4	AO	Cl	1		76	ESI: (M+H)+= 727/29/31 (Br2)	0,63	FM1	1635,5
187	N77	ASI	AO	C4	1		67	ESI: (M+H)+ = 727/29/31 (Br2)	0,33	FM1	1627,8
188	N78	ASI	A3	Cl	1		63	ESI: (M+H)+ = 955/57/59 (Br2)	0,45	FM1	1637,5; 1774,4; 1701
189	N103	AS4	AO	C8	1		50	ESI: (M+H)+ = 713/15/17 (Br2)	0,71	FM1	1616,3
192	N77	ASI	AO	Cl	1		47	ESI: (M+H)+ = 728/30/32 (Br2)	0,2	FM1	1643,3
247	N15	AS10	AO	C4	1		60	ESI: (M+H)+ = 937/39/41 (Br2)	0,6	FM1	1639,4; 1701
249	N15	AS4	AO	C22	1		52	ESI: (M+H)+ = 744/46/48 (Br2)	0,59	FM1	1695,3

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3-R4	n	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IRCcm1), KBr, C=O	Teplota topenia °C
161	N15	AS4	AO	C21	1		32	ESI: (M+H)+= 726/28/30 (Br2)	0,61	FM1	1622;1701	163 - 167
162	N78	ASI	AO	C4	1		15	ESI: (M+H)+= 726/28/30 (Br2)	0,48	FM1	1624; 1772,5
163	N73	ASI	AO	Cl	1		43	ESI: (M+H)+= 752/54/56 (Br2)	0,07	FM1	1637,5
164	N79	AS4	AO	C8	1		48	ESI: (M+H)+ = 732/34/36 (Br2)	0,6	FM1	1616,3	127 - 132
165	N15	ASI	AO	C21	1		27	ESI: (M+H)+= 727/29/31 (Br2)	0,26	FM1	1697,3	184- 189
166	N76	ASI	AO	C4	1		17	ESI: (M+H)+ = 665/67/69 (Bh)	0,23	FM1	1616; 1734
167	N75	ASI	AO	C4	1		20	ESI: (M+H)+ = 665/67/69 (Br2)	0,18	FM1	1624
168	N73	ASI	A3	C4	1		39	ESI: (M+Hf679/81/83 (Br2)	0,15	FM1	1631,7
169	N15	ASI	AO	C37	1		17	ESI: (M+H)+ = 726/28/30 (Br2)	0,31	FM1	1627,8; 1897,3	156- 161
173	N15	AS10	AO	C4	1		66	ESI: (M+H)+ = 709/11/13 (Br2)	0,68	FM1	1627,8; 1656,8; 1695,3	283 - 184
174	N15	ASICi	AO	Cl	1		42	ESI: (M+H)+ = 710/12/14 (Br2)	0,61	FM1	1706,9	266- 169
175	N77	ASI	AO	C8	1		36	ESI: (M+H)+ = 733/35/37 (Br2)	0,24	FM1	1641,3
175	N76	ASI	A3	C4	1		47	ESI: (M+H)+ = 893/95/97 (Br2)	0,21	FM1	1635,5
177	N75	ASI	A3	C4	1		53	ESI: (M+H)+ = 893/95/97 (Br2)	0,14	FM1	1637,5
180	N74	ASI	A3	C4	1		44	ESI: (M+H)+ = 907/909/911 (Br2)	0,26	FM1	1631,7; 1689,5

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

NR3-R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm’1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

190

N15

ASI

A3

C18

1

44

ESI: (M+H)+ = 985/87/89 (Br2)

0,38

FM1

1635,5; 1695,3

191

N15

AS10

A3

Cl

1

64

ESI. (M+H)+ = 938/40/42 (Br2)

0,56

FM1

1645,2; 1701

N15

AS10

A3

C4

1

91

ESI: (M+H)+= 937/39/41 (Br2)

1643,3; 1701

N15

AS10

A3

Cl

1

64

ESI: (M+H)+ = 938/40/42 (Br2)

1645; 1701

254

N77

ASI

A3

Cl

1

37

ESI: (M+H)+ = 956/58/60 (BrJ

0,3

FM1

1641

N15

AS4

A3

C18

1

90

ESI: (M+H)+ = 984/86/88 (Br2)

1641,3; 1699

257

N15

AS4

A5

Cl

1

17

ESI: (M+H)+ = 782/84/86 (Br2)

FM1

1643;1697

258

N100

AS4

AO

Cl

1

69

ESI: (M+H)+ = 755/57/59 (Br2)

FM1

1627,8; 1705

259

N100

AS4

AO

C8

1

70

ESI: (M+H)+ = 760/62/64 (Br2)

FM1

1695

260

N15

AS4

AO

C23

1

39

ESI: (M+H)+ = 796/798/ 800 (Br2)

FM1

1635,5; 1699

261

N15

AS4

Al 0

Cl

1

26

ESI: (M+H)+ = 796/798/ 800 (Br2)

FM1

1631,4; 1701

265

N15

AS4

A5

C8

1

20

ESI: (M+H)+ = 787/89/91 (Br2)

FM1

1635,5; 1697

266

N15

AS4

A6

Cl

1

24

ESI: (M+H)+ = 796/798/ 800 (Br2)

FM1

1647; 1689,5

262

N80

AS4

AO

Cl

1

25

ESI: (M+H)+ = 803/805/ 807 (Br2)

FM1

1637,5

263

N15

AS15

AO

C8

1

64

ESI: (M+H)+=565

FM1

1627,8; 1707

264

N15

AS4

AO

C24

1

62

ESI: (M+H)+ = 733/35/37 (Br2)

FM1

1622;1701

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

NR3-R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

267

N81

AS4

A3

C8

1

46

ESI: (M+H)+= 974/76/78 (Br2)

FM1

1641;1707

268

N15

AS4

A6

C8

1

27

ESI: (M+H)+ = 801/803/ 805 (Br2)

FM1

1633,6; 1697

269

N82

AS4

AO

C8

1

86

ESI: (M+H)+ = 742/44/46 (Br2)

FM1

1620;1649

270

N82

AS4

AO

Cl

1

56

ESI: (M+H)+= 737/39/41 (Br2)

FM1

1641

272

N15

AS11

AO

C8

1

76

ESI: (M+H)+=698

FM1

1627,8; 1714,6

273

N15

AS4

Al 0

C8

1

68

ESI: (M+H)+ = 801/803/ 805 (Br2)

FM1

1637,5; 1701

274

N102

AS4

AO

Cl

1

76

ESI: (M+H)+ = 738/40/42 (Br2)

FM1

1664,5

275

N102

AS4

AO

C8

1

55

ESI: (M+H)+ = 743/45/47 (Br2)

FM1

1618; 1664,5

276

N83

AS4

AO

Cl

1

30

ESI: (M+H)+= 745/47/49 (Br2)

FM1

1633,6

277

N84

AS4

AO

C8

1

63

ESI: (M+H)* = 744/46/48 (Brz)

FM1

1616; 1691,5

278

N84

AS4

A3

C4

1

88

ESI: (M+H)+= 966/68/70 (Br2)

FM1

1633,6; 1691,5

279

N15

AS4

AO

C26

1

75

ESI: (M+H)+ = 732/34/36 (Br2)

FM1

1618;1709

281

N15

ASI 2

AO

C8

1

21

ESI: (M+H)+=598

FM1

1697

282

N66

ASI

AO

C18

1

19

ESI: (M+H)+= 770/72/74 (Br2)

FM1

1624; 1660,6; 1734

284

N66

ASI

AO

C18

1

29

ESI: (M+H)+= mmns (Br2)

FM1

1630;1655

314

N93

AS4

AO

C8

1

81

ESI: (M+H)+ = 794/96/98 (Br2)

FM1

1618;1701

Zlúčenina číslo

RCO

R2

A

NR3-R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm'1), KBr, C=O

Teplota topenia °C

315

N93

AS4

A0

Cl

1

77

ESI: (M+H)+= 789/91/93 (Br2)

FM1

1627,6; 1705

316

N65

ASI

A0

C18

1

15

ESI: (M+H)+ = 783/85/87 (Br2)

FM1

1624; 1681,5

317

N66

AS4

A0

C3

1

51

ESI: (M+H)+ = 778/80/82 (Br2)

FM1

1627,5; 1662,5

318

N66

ASI

A0

C3

1

40

ESI: (M+H)+ = 557/59/61 (Br2)

FM1

1659

319

N66

AS4

A0

C18

1

55

ESI: (M+H)+ = 778/80/82 (Br2)

FM1

1664,5

320

N65

AS4

A0

C19

1

61

ESI; (M+H)+ = 768/70/72 (Br2)

FM1

1618; 1682

321

N93

ASI

A0

C4

1

29

ESI: (M+H)+ = 789/91/93 (Br2)

FM1

1622;1705

N15

ASI

A3

C5

1

47

FM1

N19

ASI

A3

Cl

1

80

ESI: (M+H)+ = 933/935/937 (Br2)

FM1

1641,3

Príklad 5

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

⁰ (rr ^r2

H 0 l-[V²-[V-[(4-fenyl-l-piperazinyl)karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín (číslo zlúčeniny 17)

Do roztoku 800 mg (0,86 milimolu) l-[A^,2-[/V-[(4-fenyl-1 -piperazinyl)karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-jV⁶-[( 1,1-dimetyletoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu v metanole sa pridali 2 ml metanolu, nasýteného chlorovodíkom a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Na úplné vylúčenie hydrochloridu sa pridal ester kyseliny octovej a vylúčená zrazenina sa odfiltrovala. Po premytí éterom sa zrazenina čistila stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 5/5/0,5, objemovo). Získalo sa 0,38 g ( 55 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 639 cm'¹ (C = O),

R_f= 0,55 (FM2),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br₂), (Μ=2Η)' = 400/401/402 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	n	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr, C=O
11	N8	ASI	Al	Cl	1	70	ESI: (M+H)+ = 758/760/762 (Br2)	0,43	FM2	1656,8
12	N9	ASI	Al	Cl	1	60	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,46	FM2	1642,3

Zlúčenina číslo	RCO	RJ	A	NR3R4	n	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr, C=O
8	N5	ASI	Al	Cl	1	53,7	ESI: (M+H)+= 790/2/4 (Br2)	0,2	metanol / ľadová kyselina octová / voda= 9/1/1 (objemovo)	1641,3
15	Nll	ASI	Al	Cl	1	56	ESI: (M+H)+= 773/5/7 (Br2)	0,4	FM2
6	N2	ASI	Al	Cl	1	66,4	ESI: (M+H)+= 808/10/12 (Br2)	0,39	FM2	1656,8
7	N2	ASI	Al	Cl	1	46,2	ESI: (M+H)+= 794/6/8 (Br,)	0,13	FM2	1637,5
13	N2	AS2	Al	Cl	1	84,7	ESI: (M+H)+=666	0,46	FM2	1641,3

Príklad 6

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

⁰ (ď^R2

-[4-Amimo-3,5-dibróm-[A²-[A-[4-(2-chlórfenyl)-l -piperazinyl]karbonyl]-D-fenyl-alanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín-bis-trifluóracetát (zlúčenina čislo 61)

Do zmesi 0,42 g (0,45 milimolu) l-[4-amimo-3,5-dibróm-[A²-[7V-[4-(2-chlór-fenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-A⁶-[l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu v 30 ml metylénchloridu sa pridali 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 3 hodín, potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral s éterom a získaná béžovo sfarbená tuhá látka (0,43 g; 37 % teoretického výťažku) sa odfiltrovala.

IR (KBr): 1 643,1 678 cm¹ (C = O),

R_f=0,6 (FM1),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 832/834/836/838 (Br,,Cl),

Obdobne sa pripravili:

Zlúčenina číslo

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cnť1), KBr, C=O

21

N6

N-H

ASI

Al

C4

1

65

ESI: (M+H)+ = 828/30/32 (Br2)

0,3

FM1

1635,5

22

N16

N-H

ASI

Al

Cl

1

98

ESI: (M+H)+ = 874/76/78 (Br2)

0,2

FM1

1643,3; 1676

141

N61

N-H

ASI

Al

Cl

1

46

ESI: (M+H)+ = 855/57/59 (Br2)

0,1

FM1

1634; 1705

142

N60

N-H

ASI

Al

Cl

1

50

ESI: (M+H)+ = 882/84/86 (Br2)

0,1

FM1

1643; 1711

154

N66

N-H

ASI

Al

Cl

1

60

ESI: (M+H)+ = 868/70/72 (Br2)

0,1

FM1

1645;1653

197

N15

N-H

ASI

Al

C8

1

21

ESI: (M+H)+ = 859/61/63 (Br2)

0,18

FM7

1678; 1201,6; CF31180,4; 1134,1

198

N51

N-H

ASI

Al

C8

1

27

ESI: (M+H)+ = 829/31/33 (Br2)

0,22

FM7

1676; CN 2221,9; CFj 1203,5; 1180,4; 1132

SK 285631 Β6

Zlúčenina číslo

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IRCcm1), KBr, C=O

218

N15

N-H

AS6

Al

Cl

1

25,7

ESI: (M+H)+ = 776/78/80 (Br2)

0,45

FM1

1698,3; 1635,5

287

N15

N-H

ASI

A8

Cl

1

36,5

ESI: (M+H)+ = 840/42/44 (Br2)

0,5

FM2

1695,3; 1637,5

19

N15

N-H

ASI

Al

Cl

1

44

ESI: (M+H)+= 854/56/58 (Br2)

0,43

FM2

1695.3; 1637,5

14

N12

N-H

ASI

Al

Cl

1

25,5

ESE (M+H)+ = 774/76/78 (Br2)

0,33

FM2

1683,8

16

N22

N-H

ASI

Al

Cl

1

64,4

ESI: (M+H)+ = 802/04/06 (Br2)

0,55

FM2

1639,4

29

N23

N-H

ASI

Al

Cl

1

91,2

ESI: (M+H)+ = 867/69/71 (Br2)

0,5

FM2

-NH3427,3; C=O 1643,3; 1678,0

30

N24

N-H

ASI

Al

Cl

1

83,3

ESI: (M+H)+ = 833/35/37/ 39 (Br2,Cl)

0,5

FM2

1643,3; 1676,0

31

N46

N-H

ASI

Al

Cl

1

100

ESI: (M+H)+= 843/45/47 (Br2)

0,51

FM2

1645,2 1676

63

N15

N-H

ASI

Al

Cl

1

100

ESI: (M+H)+ = 764/66/68 (Br2)

0,58

FM2

1643,3; 1676,0

68

N15

N-H

ASI

Al

C6

1

80

ESI: (M+H)+ = 833/35/37 (Br2)

0,18

FM1

1683,8

69

N15

N-H

ASI

Al

C5

1

74

ESI: (M+H)+ = 854/56/58 (Br2)

0,18

FM1

1683,8; 1639,4

70

N45

N-H

ASI

Al

C6

1

89

ESE (M+H)+ = 897/99/901 (Br2)

0,2

FM1

1695,3; 1676,0

71

N16

N-H

ASI

Al

C5

1

82

ESI: (M+H)+ = 874/76/78 (Br2)

0,22

FM1

1678,0; 1639,4

72

N15

N-H

AS5

Al

Cl

1

97

ESI: (M+H)+ = 838/40/42 (Br2)

0,16/ 0,2

FM1

1685,7; 1643,3

77

N45

N-H

AS5

Al

Cl

1

66

ESI: (M+H)+ = 852/54/56 (Br2)

0,33 / 0,4

FM1

1638,8; 1645,2; nh3 3427,3

Zlúčenina číslo

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

24

N18

N-H

ASI

Al

Cl

1

94

ESI: (M+H)+= 775/77/79 (Br2)

0,11

FM1

1676,0; 1643,3

25

N19

N-H

ASI

Al

Cl

1

92

ESI: (M+H)+ = 833/35/37 (Br2)

0,13

FM1

1676,0; 1643,3

26

N20

N-H

ASI

Al

Cl

1

98

ESI: (M+H)+ = 762/64/66 (Br2)

0,11

FM1

1676,0; 1643,2

27

N21

N-H

ASI

Al

Cl

1

98

ESI: (M+H)+= 814/16/18 (Br2)

0,04

FM1

1676,0; 1645,2

41

N34

N-H

ASI

Al

Cl

1

97

ESI: (M+H)+= 835/37/39 (Br2)

0,08

FM1

1676,0; 1643,3

42

N35

N-H

ASI

Al

Cl

1

83

ESI: (M+H)+= 803/05/07 (Br2)

0,09

FM1

1676,0; 1643,3

43

N36

N-H

ASI

Al

Cl

1

87

ESI: (M+H)+= 815/17/19 (Br2)

0,04

FM1

1676,0; 1645,2

53

N42

N-H

ASI

Al

Cl

1

89

ESI: (M+H)+= 805/07/09 (Br2)

0,11

FM1

1676,0; 1643

54

N43

N-H

ASI

Al

Cl

1

84

ESI: (M+H)+= 835/37/39 (Br2)

0,11

FM1

1678,0; 1643,3

55

N44

N-H

ASI

Al

Cl

1

95

ESI: (M+H)+ = 796/798/80 0(Br2)

0,07

FM1

1676,0; 1643,3

67

N48

N-H

ASI

Al

Cl

1

90

ESI: (M+H)+= 797/799/80 1 (Br2)

0,08

FM1

1682,9; 1643,3

184

N77

N-H

ASI

Al

C4

1

88

ESI: (M+H)+= 855/57/59 (Br2)

0,11

FM1

1637,5; 1676

248

N78

N-H

ASI

Al

Cl

1

97

ESI: (M+H)+ = 855/57/59 (Br2)

0,14

FM1

1643,3; 1676; 1772,5

181

N75

N-H

ASI

Al

C4

1

95

ESI: (M+H)+ = 793/95/97 (Br2)

0,04

FM1

16357,5; 1676

182

N76

N-H

ASI

Al

C4

1

93

ESI: (M+H)+793/95/97 (Br2)

0,04

FM1

1637,5; 1678

SK 285631 Β6

Zlúčenina číslo

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rf

Elučné činidlo

ÍR (cm’1), KBr, C=O

183

N74

N-H

ASI

Al

C4

1

91

ESI: (M+H)+ = 807/809/81 1 (Bt2)

0,08

FMl

1635,5; 1678

250

N15

N-H

ASI

Al

C18

1

98

ESI: (M+H)+ = 885/57/59 (Br2)

0,14

FMl

1633,6; 1680

251

N15

N-H

AS10

Al

C4

1

84

ESI: (M+H)+ = 837/39/41 (Br2)

0,27

FMl

1635,5; 1693,4

252

N15

N-H

AS10

Al

C4

1

87

ESI: (M+H)+= 837/39/41 (Br2)

0,31

FMl

1637,5; 1685,7

253

N15

N-H

AS10

Al

Cl

1

82

ESI: (M+H)+ = 838/840/84 2 (Br2)

0,18

FMl

1690

255

N77

N-H

ASI

Al

Cl

1

94

ESI: (M+H)+= 856/58/60 (Br2)

0,08

FMl

1645;1676

256

N15

N-H

AS4

Al

C18

1

74

ESI: (M+H)+ = 884/86/88 (Br2)

0,28

FMl

1633,6; 1683,8

271

N81

N-H

AS4

Al

C8

1

76

ESI: (M+H)+ = 874/76/78 (Br2)

0,2

FMl

1674

280

N84

N-H

AS4

Al

C4

1

66

ESI: (M+H)+ = 866/68/70 (Br2)

0,26

FMl

1635,5; 1685,7

N15

N-H

ASI

Al

Cl

1

98

ESI: (M+H)+ = 840/42/44 (Br2)

0,2

ButOH /AcOH /H2O = 4/1/1 (objemovo)

1643;1680

179

N73

N-H

ASI

Al

C4

1

86

ESI: (M+H)+= 779/81/83 (Br2)

0,03

FMl

1642,8; 1676

N66

N-H

AS4

AO

1

75

ESI: (M+H)* = 744/46/48 (Br2)

0,3

FMl

1620;1666

516

N66

N-H

ASI

Al

Cl

1

izomér k zlúčenine číslol54

82

0,1

FMl

517

N66

N-H

ASI

Al

Cl

1

izomér k zlúčenine čislol54

80

0,1

FMl

518

N66

N-H

ASI

Al

Cl

1

izomér k zlúčenine číslo 154

89

0,1

FMl

521

N66

N-H

AAS 4

AO

C17

1

THF/ DMF

75

ESI: (M+H)* = 744/46/48 (Br2)

0,15

FMl

1666;1620

Zlúčenina číslo

RCO

Z

R2

A

NR3R4

n

Poznámka

Výťažok %

MS

Rr

Elučné činidlo

IR (cm1), KBr, C=O

522

N66

N-H

ASI

A0

C17

1

THF/ DMF

100

ESI: (M+H)+ = 745/47/49 (Br2)

0,15

FM1

1624;1655

643

N66

CH2

AS21

A0

C17

1

53

ESI: (M+H)+ = 640

0,35

FM1

1635; 1668

N66

ch2

AS2

A0

C17

1

100

ESI: (M+H)+ = 621

0,35

FM1

1670

Príklad 7

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

H O

-[N²-[N-[[[(2-Metoxyfenyl)rnetyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D,L-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín

Zmes 910 mg (1,0 milimol) l-[V'²-[.V-[[[2-í2-metoxyfenyl)metyl] amino]-karbonyl]-3,5 -dibróm-D,L-tyrozyl] -A'⁶-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu, 50 ml kyseliny octovej, 25 ml 33 %-ného roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej a 2 ml anizolu sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozmiešala do dietyléteru a vylúčená lepkavá zrazenina sa odfiltrovala. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 8/2/0,2, objemovo). Získalo sa 0,37 g (48 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 630 cm’¹ (C = O),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 774/776/778 (Br₂), (Μ+2ΗΓ = 387,7/388,7/389,7 (Br₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo	RC O	R2	A	NRJR4	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	ÍR (cm1), KBr, C=O
1	N1	ASI	Al	Cl	46,9	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,36	FM1	1627,8
2	N2	ASI	Al	Cl	100	ESI: (M+H)+ = 788/90/92 (Br2)	0,48	FM2	1641,3; NH.NH+ 3419,6
4	N4	ASI	Al	Cl	2,8	ESI: (M+H)+ = 818/20/22 (Br2)	0,52	FM2

Príklad 8

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

Jŕ 'C R N-^Y^A'_NR3_R4

H O l-[N²-[/V-[4-(4-Fluorfenyl)-l-oxobutyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyI]-_JV⁶-[( 1,1 -dimetyletoxy)-karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinylj-piperazín

Do roztoku 0,18 g (0,001 molu) 4-(4-fluórfenyl)butánovej kyseliny v zmesi 4 ml dimetylformamidu a 10 ml tetrahydrofuránu sa za miešania pridala zmes 0,71 g (0,001 molu) l-[,V²-(3,5-dibróm-D-tyrozyl)- //-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 0,32 g (0,001 molu) TBTU a 0,13 g (0,001 molu) DIEA a reakčná zmes sa miešala 2 dni v ochrannej atmosfére dusíka. Zmes sa potom vo vákuu skoncentrovala a zvyšok sa vybral dichlórmetánom. Organická fáza sa pretrepávala najprv s 20 %-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej a potom 10 %-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušila nad síranom sodným, filtrovala a vo vákuu sa opäť skoncentrovala. Po rozmiešaní zvyšku s éterom ostalo 0,68 g (77 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme amorfnej látky.

IR (KBr): 1 641,1 676 cm’¹ (C = O),

R_f= 0,65 (FM2),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 875/877/879 (Br2,Cl), (M+H+Na)⁺⁺= 449/450/451 (Br2).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo	RCO	Ri	A	NR’R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm'1), KBr, C=O
123	N62	ASI	AO	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	20	ESI: (M+H)+= 725/27/29 (Br2)	0,3	FM1	1641,3; 1691,5
124	N63	ASI	A0	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	53	ESI: (M+H)+ = 725/27/29 (Br2)	0,2	FM1	1641,3 1691,5
322	N63	ASI	A0	C8	rozpúšťadlo: DMF /THF	19	ESI: M+= 729/31/33 (Br2)	0,3	FM1	1629,8 1695,3
	Nll	ASI	A3	Cl		46	ESI: (M+H)+= 873/75/77 (Br2)			1625,9 1645,2
	N18	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	77	ESI: (M+H)+ = 875/77/79 (Br2)	0,78	FM7	1641,3
	N20	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	88	ESI: (M+H)4 = 863/65/67 (Br2)	0,67	FM7	1643,3
	N21	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	78	ESI: (M+H)+= 917/919/921 (Br2)	0,47	FM7	1643,3
	N46	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	80	ESI: (M+H)+ = 905/907/909 (Br2)	0,65	FM7	1643,3
	N43	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	75		0,75	FM7	1645,2
	N44	ASI	A3	Cl	rozpúšťadlo: DMF /THF	79	ESI: (M+H)+ = 896/898/900 (Br2)	0,65	FM7	1629,8

Príklad 9

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

j? _Δ R ⁿ'^A\^Anr³r⁴

H O l-[7V²-[7V-[[[(3-Metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dichlór-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin-bis-(trifluóracetát) (zlúčenina číslo 20)

Do suspenzie 0,33 g (2 milimoly) CDT a 1 ml trietylamínu v približne 30 ml tetrahydrofuránu, chladenej na -10 °C sa za miešania v priebehu 60 minút po kvapkách pridal 1,0 g (1,6 milimolu) l-[jV²-(3,5-dichlór)-D-tyrozyl]-A⁶-) 1,1 -dimetyl-etoxy)karbonyl] -L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom miešala najprv 1 hodinu pri 0 °C a potom 2 hodiny pri teplote miestnosti, zmiešala sa s roztokom 0,24 g (1,6 milimolu) (3-metoxyfenyl)-etánamínu v tetrahydrofuráne; reakčná zmes sa potom udržiavala 3 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom a následne sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: FM1). Takto pripravená medzizlúčenina sa rozmiešala v zmesi 5 ml trifluóroctovej kyseliny a 80 ml dichlórmetánu, miešala sa cez noc, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozotieral v prostredí éteru. Získalo sa 709 mg (43 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 643, 1 676 cm’¹ (C = O),

R_f=0,41 (FM2),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 700/702/704 (Br₂), (M+2H)⁺ = 350,7/35 í ,7/352,7 (Br,).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR’R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm-1), KBr, C=O
23	N17	ASI	Al	Cl	zásada: NRt3	55	ESI: (M+H)+ = 798/800/802 (Br2)	0,2	FM1	1643,3; 1676

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR(cm 1), KBr, C=O
47	N39	ASI	Al	Cl	zásada: NRt3	69,4	ESI: (M+H)+ = 676/78/80 (Br2)	0,1	FM1	1645,2; 1676
50	N64	ASI	Al	Cl	zásada: NRt3	76	ESI: (M+H)+ = 828/30/32 (Br2)	0,2	FM1	1643,3; 1678
51	N40	ASI	Al	Cl	zásada: NRt3; dehydratácia	79,7	ESI: (M+H)+ = 826/28/30 (Br2)	0,2	FM1	1643,3; 1678
52	N41	ASI	Al	Cl	zásada: NRt3	21,8	ESI: (M+H)+= 826/28/30 (Br2)	0,2	FM1	1645,2; 1679,9
56	N16	ASI	Al	C4	zásada: NRt3	5	ESI: (M+H)+= 873/75/77 (Br2)	0,3	FM1	1637,5; 1676
57	N45	ASI	Al	C4	zásada: NRt3	32	ESI: (M+H)+= 867/69/71 (Br2)	0,2	FM1	1635,5; 1678
66	N47	ASI	Al	C4	zásada: NRt3	28,4	ESI: (M+H)+= 764/66/68 (Br2)	0,	FM1	1635,5; 1676
46	N38	ASI	Al	Cl		86	ESI: (M+H)+ = 826/28/30 (Br2)	0,35	FM1	1645,2; 1684
232	N66	AS4	Al	C8	rozpúšťadlo: THF/DMF	69	ESI: (M+H)+ = 872/74/76 (Br2)	0,33	FM1	1645
233	N66	AS4	Al	Cl		16	ESI: (M+H)+ = 867/69/71 (Br2)	0,32		1653
234	N66	AS4	Al	C4		68	ESI: (M+H)+ = 867/69/71 (Br2)	0,42		1645
235	N66	ASI	Al	C8		26	ESI: (M+H)+ = 873/75/77 (Br2)	0,27		1645
236	N71	ASI	Al	Cl		30	ESI: (M+H)+= 880/82/84 (Br2)	0,22		1636;1678
237	N71	AS4	Al	C8		28	ESI: (M+H)+= 884/86/88 (Br2)	0,25
238	N71	AS4	Al	Cl		20	ESI: (M+H)+= 879/81/83 (Br2)	0,3		1641;1682
18	N14	ASI	Al	Cl	odštiepenie ochrannej Boc-skupiny metanolovým roztokom HCI	26,3	ESI: (M+H)+= 813/15/17 (Br2)	0,55	FM2	1641,3; 1716,5
17	N13	ASI	Al	Cl	odštiepenie ochrannej Boc-skupiny metanolovým roztokom HCI	55,2	ESI: (M+H)+= 799/801/803 (Br2)	0,55	FM2	1639,4
9	N6	ASI	Al	Cl	odštiepenie ochrannej Boc-skupiny metanolovým roztokom HCI	41,3	ESI: (M+H)+ = 829/31/33 (Br2)	0,44	FM2	1639,4

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	Poznámka	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
10	N7	ASI	Al	Cl	odštiepenie ochrannej Boc-skupiny metanolovým roztokom HC1	57,6	ESI: (M+H)' = 829/31/33 (Br2)	0,32	FM2	1639,4
20	N2	AS3	Al	Cl		43	ESI: (M+H)+ = 700/702/704 (Br2)	0,41	FM2	1643,3; 1676,0
283	N102	AS4	A3	C4	zásada: NEtj	65	ESI: (M+H)+ = 864/66/68 (Br2)	0,24	FM1	1637,5; 1676

Príklad 10

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

O

R N

H O l-[/V²-[V-[[4-(2,3-Dichlórfenyl)-l-piperazinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín-tris-(trifluóracetát) (zlúčenina číslo 74)

Do roztoku 0,35 g (2,1 milimolu) CDT v 50 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia (0 °C) a miešania pridal 1,0 g (1,4 milimolu) l-[A^í-(3,5-dibróm)-D-tyrozyl]-7V⁶-(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyl)-piperazínu a zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Po pridaní 0,47 g (1,75 milimolu) hydrochloridu l-(2,3-dichlórfenyl)piperazínu a 0,25 ml trietylamínu sa reakčná zmes 5 hodín udržiavala pri teplote varu pod spätným chladičom a po ochladení sa zmiešala so 70 ml vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa extrahovala dva razy, vždy s 50 ml tetrahydrofuránu. Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom kuchynskej soli a sušili nad síranom horečnatým, sfiltrovali a skoncentrovali vo vákuu. Zvyšok sa rozotieral éterom, odfiltroval a potom sa 2 hodiny miešal v zmesi 50 ml dichlórmetánu a ml trifluóroctovej kyseliny. Po skoncentrovaní reakčnej zmesi vo vákuu a rozotieraní zvyšku s éterom sa získalo 0,8 g (47 % teoretického výťažku) amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 643,3, 1 676 cm'¹ (C = O),

R_f = 0,78 (FM7),

ESI -MS: (M+H)⁺= 867/869/871/873/875 (Br2,Cl2), (M+2H)⁺⁺ = 434/435/436/437 (Br2,Cl₂).

Obdobne sa pripravili (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm·'), KBr, C=O
36	N29	ASI	Al	Cl	17,3	ESI: (M+H)+= 889/91/93 (Br2)	0,35	MeOH/ NH4OH = 9/1 (objemovo)	1643,3; 1674,1
208	N15	ASI	Al	Cl	53,5	ESI: (M+H)+= 854/56/58 (Br2)	0,43	FM2	1691,5; 1635,5
209	N15	ASI	Al	Cl	47,7	ESI: (M+H)+= 854/56/58 (Br2)	0,55	FM2	1695,3; 1637,5
210	N15	ASI	Al	Cl	28	ESI: (M+H)+= 854/56/58 (Br2)	0,48	FM2	1689,5; 1639,4
75	N50	ASI	Al	Cl	16,5	ESI: (M+H)+= 867/69/71/73/75 (Br2Cl2)	0,63	FM2	1643,3; 1676
74	N49	ASI	Al	Cl	47	ESI: (M+H)+= 867/69/71/73/75 (Br2,Cl2)	0,65	FM2	1643,3; 1676
76	N51	ASI	Al	Cl	13,4	ESI: (M+H)+= 824/26/28 (Br2)	0,58	FM2	1643,3; 1676,0; CN 2219,9
79	N52	ASI	Al	Cl	11,4	ESI: (M+H)+= 901/903/905/907 (Br2, Cl)	0,59	FM2	1645,2; 1676,3
45	N37	ASI	Al	Cl	43	ESI: (M+H)+ = 784/86/88 (Br2)	0,6	FM2	1643,3; 1678,0

Zlúčenina číslo	RCO	R2	A	NR3R4	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, C=O
39	N32	ASI	Al	Cl	48,3	ESI: (M+H)+ = 795/97/99 (Br2)	0,57	FM2	1643,3; 1678,0
38	N31	ASI	Al	Cl	54,1	ESI: (M+H)+= 844/46/48 (Br2)	0,6	FM2	1643,3; 1678,0; NO2 1543
37	N30	ASI	Al	Cl	61,6	ESI: (M+H)+= 813/15/17 (Br2)	0,6	FM2	1642,3; 1676,0
35	N28	ASI	Al	Cl	74,8	ESI: (M+H)+= 800/02/04 (Br2)	0,55	FM2	1639,4
34	N27	ASI	Al	Cl	36,8	ESI: (M+H)+= 800/02/04 (Br2)	0,43	FM2	1641,3; 1714,6; NH+ 3409,9
32	N25	ASI	Al	Cl	50,0	ESI: (M+H)+= 737/39/41 (Br2)	0,44	FM2	1645,2; 1678,3
33	N26	ASI	Al	Cl	42	ESI: (M+H)+= 767/69/71 (Br2)	0,33	FM2	1676,0
40	N33	ASI	Al	Cl	14,5	ESI: (M+H)+= 802/04/06 (Br2)	0,58	FM2	1643,3; 1676,0
28	N6	AS3	Al	Cl	67,2	ESI: (M+H)+= 741/43/45 (Cl2)	0,43	FM2	1641,3; 1716,5
64	N23	ASI	Al	C4	39	ESI: (M+H)+= 832/34/36 (Br2Cl)	0,68	FM2	1627,8; 1678,0
65	N15	ASI	Al	C4	41	ESI: (M+H)+= 853/55/57 (Br2)	0,61	FM2	1631,7; 1695,3
365	Nl 11	ASI	Al	Cl	36,9	ESI: (M+H)+= 839/41/43 (Br2)	0,09	FM1	1626;1676

Príklad 11

-[tV-[ä'-[[[2-(2,5-Dimetoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D,L-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín (zlúčenina číslo 3)

Zmes 0,8 g (0,84 milimolu) 1 -[A²-[N-[[[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]ami:no]-karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-A^,6-[(fenylmetoxy)karbonyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazinu, 50 ml ľadovej kyseliny octovej, 25 ml 33 %-neho roztoku bromovodíka v ľadovej kyseline octovej a ml anizolu sa miešala pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Potom sa reakčná zmes zamiešala do dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Tuhý zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagcl, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 8/2/0,2, objemovo). Získalo sa 0,3 g (44 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 643,3, cnť¹ (C = O),

R_f = 0,17 (ester kyseliny octovej/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 6/4/1),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 818/820/822 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 409,5/410,5/411,5 (Br2).

Príklad 12 l-[>V-[3,5-Dibróm-;V-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín-bis-(trifluóracetát) (zlúčenina číslo 4)

Za miešania sa do zmesi 20 ml trifluóroctovej kyseliny, 1,3 ml anizolu a 0,9 ml etánditiólu za chladenia ľadom pridalo 2,1 g (1,9 milimolu) 1 -[N²- [3,5-dibróm-N-[[[2-(3-metoxyfcnyll-ctylj-aminoJ-karbonylJ-D-tyrozylj-M'-^Ž.S/ľÁ-penta-metylchróman-6-sulfonyl)-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazínu a zmes sa ďalej miešala 45 minút za chladenia ľadom, potom 3 hodiny pri teplote miestnosti. Vytvorená zrazenia sa odstránila filtráciou s odsávaním, filtrát sa vo vákuu skoncentroval, zvyšok sa rozmiešal v toluéne a ešte raz odparil vo vákuu. Týmto spôsobom získaný tuhý zvyšok sa rozotieral v prostredí zmesi dietyléteru a acetónu a vzniknutá biela tuhá látka sa oddelila filtráciou s odsávaním a sušila. Získalo sa tak 1,7 g (65 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny, uvedenej v nadpise.

IR (KBr): 1 674, 1 645 cnť¹ (C = O),

R_f = 0,15 (elučné činidlo: BuOH/AcOH/H₂O = 4/1/1, objemovo),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 816/818/820 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 408,6/409,6/410,6 (Br2).

Príklad 13

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

(Ä,S)-l-[2-(4-Ammo-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-4-oxobutyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 291)

Zmes 0,97 g (1,8 milimolu) (R,S)-4-amino-3,5-dibróm-y-oxo-P-[[4-(4-pyridinyl)-l-piperidinyl]mctyl-benzénbutánovej kyseliny, 0,48 g (1,8 milimolu) 4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidínu, 2 ml trietylaminu, 0,58 g (1,8 milimolu) TETU, 0,24 g (1,8 milimolu) HOBt, 25 ml tetrahydrofuránu a 25 ml dimetylformamidu sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu, zvyšok sa vybral do zmesi etylesteru kyseliny octovej a metanolu (95/5, objemovo) a roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej MN 60, Macherey - Nagel, 63 až 212 pm (70 až 230 mesh, ASTM); elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 9/1, objemovo). Získalo sa 0,2 g (15 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme bielej amorfnej tuhej látky.

IR (KBr): 1 668,3 cm’¹ (C = O),

R_f= 0,5 (FM2)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 737/739/741 (Br₂), (M+Na)⁺ = 759/761/763 (Br₂).

Obdobne sa pripravili:

Zlúčenina číslo	RCO	R2	NR3R4	Výťažok %	MS	Rf	Elučné činidlo	IR (cm1), KBr, c-o
291	N66	AS4	C4	15	ESI: (M+H)4-737/39/41 (Br2)	0,36	CH2C12 / EtOH	1668
296	N66	AS4	C8	14	ESI: (M+H/= 743/45/47 (Br2)	0,66	FM1	1668
302	N71	AS4	C8	19	ESI: (M+H/ = 755/57/59 (Br2)	0,54	FM1	1682

Príklad 14 l-[4-Amino-,V-[[4-[7-(ammokarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 312)

a) 1 -[4-Amino-3,5-dibróm-,V-[[4-[3,4-dihydro-7-(metoxykarbonyl)-2(17/)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (číslo zlúčeniny 307)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 3 z metylesteru 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2( 1 /fj-oxochinazolin-7-karboxylovej kyseliny, l-[4-amino-3,5-dibróm-D-fcnylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-pipcridínu a CDT s výťažkom 27,2 % teoretického výťažku. Produkt tvoril bezfarebnú, amorfnú látku s Rf = 0,5 (elučné činidlo dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo).

IR (KBr): 1 718,5, 1 670,3, 1 618,2 cm·¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 796/798/800 (Br₂), (M+Na) =818/820/822 (Br₂).

Obdobne sa pripravili: l-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[3,4-dihydro-7-(metoxykarbonyl)-2(lÄ^f)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonylJ-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín (číslo zlúčeniny 304) z metylesteru 3,4 dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(l//)-oxochinazolin-7-karboxylovej kyseliny, l-[4-amino-3,5-dibróm]-D-fenylalanyl-4-(l-piperidinyl)piperidinu a CDT s výťažkom 30,3 % teoretického výťažku s R_f = 0,75 (FM1), [Ŕ (KBr): 1 730,4, 1 668,3, 1 62,1 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br₂), (M+Na)⁺ = 824/826/828 (Br₂). l-[3,5-dibróm-A-[[4-[7-(metoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2( 1 /7)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín (zlúčenina číslo 422) z metylesteru 3,4-dihydro-(3,4-piperidinyl)-2(l//)-oxochinazolin-7-karboxylovej kyseliny, l-[3,5-dibróm-D-tyrozyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu a CDT s výťažkom 35 % teoretického výťažku s R_r = 0,54 (elučné činidlo: dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 7/1,5/1,5/0,2, objemovo).

IR (KBr): 1 720,4, I 668,3,1 627,8 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 803/805/807 (Br₂), (M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br₂).

-[3,5-dibróm-7V-[[4-[7-(metoxykarbonyl)-3,4-díhydro-2( 1 //)-oxochinazolin-3-ylj-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 420) z metylesteru 3,4-dihydro-3-(4-piperidinyl)-2(lH)-oxochinazolin-7-karboxylovej kyseliny, 1 -(3,5-dibróm-D-tyrozyl)-4-(4-pyridinyl)-piperidínu a CDT s výťažkom 45 % teoretického výťažku s Rf= 0,56 (FM1).

IR (KBr): 1 718,5,1 664,5,1 624,0 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 797/799/801 (Br₂), (M+Na)⁺= 819/821/823 (Br₂).

b) l-[4-Amino-3,5-dibróm-jV-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2( 1 Z/)-oxochinazo lin-3-yl] -1 -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 309)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A37 z l-[4-amino-3,5-dibróm-A^r-[[4-[3,4-dihydro-7-(metoxykarbony))-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fcnylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu zmydelnením s hydroxidom lítnym s výťažkom 95 % teoretického výťažku. Produkt tvoril bezfarebnú amorfnú látku s Rf = 0,25 (elučné činidlo: dichórmetán/metanol/konccntrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5, objemovo). IR (KBr): 1 666,4,1 614,3 ot¹ (C = O), ESI -MS: (M+H/ = 780/782/784 (Br2).

Obdobne sa pripravili: l-[4-amino-3,5-dibróm-,V-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2( 1//)-oxochinazolin-3-yl]-1-piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín (zlúčenina číslo 306) z 1 -[4-amino-3,5-dibróm-ÍV-[[4-[3,4-dihydro-7-(metoxykarbonyl)-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidiny I] karbony 1] -D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu s výťažkom 60,2 % teoretického výťažku a s R_t = 0,15 (FM1).

IR (KBr): 1 635,5 cm ', široký (C = O), ESI -MS: (M+H/ = 788/790/792 (Br₂), (M+Na/ = 910/812/814 (Br₂), l-[3,5-dibróm-A-[[4-[7-(hydroxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín (číslo zlúčeniny 423) z 1 -[3,5-dibróm-A^,-[[4-[7-(metoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-( I-piperidinylj-piperidín s výťažkom 62 % teoretického výťažku a R_f = 0,03 (elučné činidlo: dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku '7/1,5/0,2/0,2, objemovo).

IR (KBr): 1 635,5 cm’¹, široký (C = O), ESI -MS: (M+H/ = 789/791/793 (Br₂), l-[3,5-dibróm-/V-[[4-(l,3-dihydro-5-(hydroxykarbonyl)-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -píperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 151) z 1 -[3,5-dibróm-jV-[[4-( 1,3-dihydro-5-(metoxykarbonyl)-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu s výťažkom 80 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky, IR (KBr): 1 701,1, 1 625,9 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 767/769/771 (Br₂), (Μ+2ΗΓ = 383/384/385 (Br₂), l-[3,5-dibróm-iV-[[4-[7-(hydroxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 421) z l-[3,5-dibróm-iV-[[4-[7-(mctoxykarbonyl)-3,4-dihydro-2(1 W)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu s výťažkom 82 % teoretického výťažku a R_f = 0,03 (FM1). Bezfarebná amorfná látka.

IR (KBr): 1 625 cm¹, široký (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 783/785/787 (Br₂), (M+Na)⁺ = 805/807/809 (Br₂).

d) 1 -[4-Amino-A'-[[4-[7-(aminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fcnylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 312)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z 1-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu a uhličitanu amónneho za prítomnosti TBTU s výťažkom 40,6 % teoretického výťažku. Bezfarebná amorfná látka s R_f = 0,8 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5, objemovo).

IR (KBr): 1 670,3, 1 616,3 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 781/783/785 (Br₂), (M+Na)⁺ = 803/805/807 (Br₂).

Obdobne sa pripravili: l-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[7-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidm (zlúčenina číslo 313) z 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(l/7)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidínyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidinu a etanolamínu s výťažkom 34,6 % teoretického výťažku a R_f = 0,7 (elučné činidlo: dichlór-metán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5 , objemovo).

IR (KBr): 1 662,5, 1 618,2 cm¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 825/827/829 (Br₂), (M+Na)⁺ = 847/849/851 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 413/414/415 (Br2), (M+H+Na)¹¹ = 424/425/426 (Br₂).

-[4-Amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[7-[(4-metyl-l -piperazinyl)karbonyl] -3,4-dihydro -2( 1//)-oxochinazolin-3 -yl]-1 -piper i dinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 430) z l-[4-amino-3,5-dibróm-7V-[[4-(3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2( 1 //)-oxoclnnazol m-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridmyl)-piperidínu a 1-metyl-piperazinu s výťažkom 44,9 % teoretického výťažku a Rf = 0,28 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/ koncentrovaný roztok amoniaku = 8/1,5/0,3, objemovo).

IR (KBr): 1 618,2 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 864/866/868 (Br₂), (M+Na)⁺= 886/888/890 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 432/433/434,7 (Br2),

-[4-amino-3,5-dibróm-2V-[[4-[7-(metylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2( l//)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyljkar bonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 424) z l-[4-amino-3,5-dibróm-A^r-[[4-(3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(l//)-oxo-chinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu a metylamóniumchloridu s výťažkom 37 % teoretického výťažku a s R_f = 0,49 (FM1).

IR (KBr): 1 662,5,1 622 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 795/797/799 (Br₂), (M+Na)⁺ = 817/819/821 (Br₂), l-[4-amino-/V-[[4-[7-(aminokarbonyl)-3,4-dihydro-2(1//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 310) z l-[4-amino-3,5-dibróm-N-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2( 1 //)-oxochinazolin-3-yl]-l -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu a uhličitanu amónneho s výťažkom 12 % teoretického výťažku a s Rf = 0,7 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5, objemovo).

IR (KBr): 1 670,3, 1 618,2 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 787/789/791 (Br₂), l-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[7-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-3,4-dihydro-2( 1 E/)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín (číslo zlúčeniny 311) z l-[4-amino-3,5-dibróm-7V-[[4-[3,4-dihydro-7-(hydroxykarbonyl)-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu a etanolamínu s výťažkom 11,4 % teoretického výťažku a s Rf = = 0,65 7 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 7,5/2,5/0,5 , objemovo).

IR (KBr): 1 660,6,1 620,1 cm·¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 831/833/835 (Br2), (M+2H)⁺⁺ =416/417/418 (Br2), (M+H+Na)⁺⁺ = 427/428/429 (Br₂).

Príklad 15 4-(l-Acetyl-4-piperidinyl)-l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochina-zolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-piperidín (zlúčenina číslo 372)

a) 1 -[4-Amino-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-[ 1-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidmyl]-piperidín

Zmes 5,60 g (0,01 molu) 4-amino-3,5-dibróm-jV²-(9-fluorenylmetoxykarbonyl)-D-fenylalanínu, 1,35 g (0,01 molu) HOBt, 3,21 g (0,01 molu) TBTU, 1,29 g (0,01 molu) DIEA, 2,68 g (0,01 molu) 4-[l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidínu a 150 ml tetrahydrofuránu sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa pridalo 20 ml dietylamínu a zmes sa ďalej miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu, odparok sa vybral 200 ml dichlórmetánu a postupne premyl vždy so 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom hydrogénuhličitanu sodného a roztok sa sušil nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla ostávajúci červenkastý olejovitý produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej 30 až 60 pm, elučné činidlo najprv dichlórmetán, potom FM4. Získalo sa 4,31 g (73,3 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme bezfarebnej amorfnej látky. IR (KBr): 1 687,6 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M)⁺ = 586/588/590 (Br₂),

b) l-[4-Amino-3,5-dibróm-7V-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[l-(I,l-dimetyletoxykarbonyí)-4-piperidinyl]-piperidín

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 4 z 1 -[4-amino-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-[l -(1,1 -dimctyletoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidín, CDT a 3,4-di-hydro-3-(4-piperidinyl)-2(lŕ/)-chinazolínu s kvantitatívnym výťažkom vo forme bezfarebnej amorfnej látky.

IR (KBr): 1 676 cm'¹ (C = O),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 844/846/848 (Br2), (M+Na)⁺ = 866/868/870 (Br2).

c) l-[4-Amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidin (zlúčenina číslo 521)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade Alb), ale s použitím hydroxidu sodného miesto amoniaku, z l-[4-amino-3,5-dibróm-'V-[[4-[3,4-dihydro-2íl//)-oxochinazoΙίη-3-yI)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[ 1-(1,1-dimetyl-etoxykarbonyl)-4-piperidinyl]-piperidínu pôsobením kyseliny trifluóroctovej s výťažkom 75 % teoretického výťažku. Produkt tvorila bezfarebná amorfná látka. IR (KBr): 1 666,4,1 620,1 cm'' (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 744/746/748 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 372/373/374,5 (Br2).

d) 4-( 1 -Acetyl-4-piperidinyl)-1 -[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-[3,4-dihydro-2(l //)-oxochi-nazolin-3-ylJ-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-piperidín (zlúčenina číslo 372)

Do roztoku 0,372 g (0,499 milimolu) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 Z/)-oxochinazolin-3-yl)-l -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidínu a 0,07 g (5,5 milimolu) DIEA v 50 ml dichlórmetánu sa za nepriameho chladenia ľadovou vodou po kvapkách pridávalo 0,043 g (5,48 milimolu) acetylchloridu a potom sa zmes miešala jednu hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal vo vode a filtroval. Zvyšok na filtri sa potom sušil vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím FM4 ako elučného činidla. Vhodné frakcie eluátu sa odparili, zvyšok sa rozotieral v prostredí dietyléteru a odfiltroval. Získalo sa 230 mg (58,5 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky. IR (KBr): 1 622 cm’¹ (C = O),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 766/768/770 (Br₂), (M+Na)* = 808/810/812 (Br₂).

Obdobne sa pripravila zlúčenina: l-[4-amino-3,5-dibróm-.V-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxoch:nazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-bcnzoyl-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 485) vo forme bezfarebných kryštálov s R_f = 0,74 (FM1),

IR (KBr): 1 626, 1668 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)* = 848/850/852 (Br₂).

Príklad 16 l-[4-Amino-3.5-dibróm-A'-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 486)

K roztoku 0,372 g (0,499 milimolu) l-[4-amino-3,5-dibróm-7V-[[4-[3,4-dihydro-2(lž/)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidínu a 0,07 g (5,5 milimolu) DIEA v 50 ml dichlórmetánu sa za nepriameho chladenia ľadovou vodou po kvapkách pridával metánsulfonylchlorid (0,063 g; 5,5 milimolu) a zmes sa potom miešala ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, zvyšok sa rozmiešal s vodou a odfiltroval. Zvyšok na filtri sa vysušil vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatogarfiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím najprv dichlórmetánu, potom FM4 na elúciu. Vhodné eluáty sa odparili, zvyšok sa rozotieral s dietyléterom a odfiltroval. Získalo sa tak 220 mg (53,5 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 1 668, 1 618 cm’¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 822/824/826 (Br2), (M+Na)⁺⁺ = 844/846/848 (Br2), (M+K)⁺ = 860/862/864 (Br₂).

Obdobne sa pripravili:

(1) l-[3,5-dibróm-Á-[[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolin-3-y]]-1 -piperidinyl]karbonyl]-4-(metylsulfonyloxy)-D-fenylalanyl]-4-[l-(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín (zlúčenina číslo 523) s výťažkom 12 % teoretického výťažku.

R_f=0,54(FMl)

IR (KBr): 1 668, 1 618 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 901/903/905 (Br₂);

(2) l-[3,5-dibróm-A^r-[[4-(3,4-dihydro-2(17f)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyI]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[ 1 -(metylsulfonyl)-4-piperidinyl]-piperidín (zlúčenina číslo 524) s výťažkom 12 % teoretického výťažku.

R_f=0,50(FMl)

ESI -MS: (M+H)⁺ = 823/825/827 (Br₂);

(3) (P,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-^oxocl¹inazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(l-naftyl)metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(l-metylsulfonyl-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 668) s výťažkom 56 % teoretického výťažku.

R_f=0,70 (FM1)

ÍR (KBr): 1 630,1 666 cm·¹ (C = O), MS: M⁺ = 699.

Príklad 17 l-[4-Amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(lF/)-oxochinazolín-3-ylj-1 -piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[ 1 -(3-karboxy-1 -oxopropyl)-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 487)

Zmes 0,372 g (0,499 milimolu) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 F/)-oxochinazolín-3-ylJ-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(4-piperidinyl)-pipcridínu, 0,11 g (1,1 milimolu) anhydridu kyseliny jantárovej a 150 ml terahydrofuránu sa udržiavala 1 hodinu pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vo vákuu zbavila rozpúšťadla a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím FM1 na elúciu. Vhodné eluáty sa odparili, zvyšok sa rozotieral s dietyléterom a odfiltroval s odsávaním. Získalo sa tak 175 mg (41,5 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 1 668, 1 608 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (Μ-H)’ = 842/844/846 (Br₂), (M+Na)⁺ = 868/870/872 (Br₂).

Príklad 18

-[4-Amino-3,5-dibróm-/v-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 //j-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidmyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[l-hexyl-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 488)

Zmes 0,372 g (0,499 milimolu) l-[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[3,4-dihydro-2(lŕ/)-oxochinazolín-3-yl]-1-piperidinyljkarbonyl] -D-fenylalanyl] -4-(4-piperidinyl)-piperidinu, 0,05 g (0,499 milimolu) hexanalu, 0,03 g (0,5 milimolu) ľadovej kyseliny octovej a 150 ml tetrahydrofuránu sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. Po pridaní 0,116 g (0,52 milimolu) 95 %-ného triacetoxybórhydridu sodného sa zmes miešala ďalšie 2,5-hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu odparilo rozpúšťadlo, zvyšok sa rozdelil medzi 20 %-ný vodný roztok uhličitanu sod ného a dichlórmetán, organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým a odparila. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím FM4 na elúciu. Vhodné eluáty sa odparili, zvyšok sa rozotieral s dietyléterom a odfiltroval s odsávaním. Získalo sa 100 mg (24,2 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky.

IR (KBr): 1 666, 1 620 cnť¹ (C = O),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 828/830/832 (Br2), (M+Na)⁺⁺ = 850/852/854 (Br2).

Obdobne sa pripravili:

(1) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-V-[[4-[3,4-dihydro-2( I //)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylala- nyl]-4-( 1 -cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 489) s výťažkom 23 % teoretického výťažku. R_f=0,65 (FM1),

IR (KBr): 1 622, 1 666 cnť¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 798/800/802 (Br₂);

(2) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-.V-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[l-(etoxykarbonylmctyl)-4-piperidinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 493) s výťažkom 43 % teoretického výťažku. R_f= 0,72 (FM1),

IR (KBr): 1 620, 1 666 cnť¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 730/732/734 (Br₂);

(3) 1 -[3,5-dibróm-A/-[[4-(3,4-dihydro-2(líf)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[l-(cyklopropylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín (číslo zlúčeniny 525) s výťažkom 46,5 % teoretického výťažku.

R_f= 0,50 (FM1),

IR (KBr): 1 622, 1 662 cm¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 799/801/803 (Br₂).

Príklad 19

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca:

O l-[Aľ-[[4-[3,4-Dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-3-ctenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-l/7-l-azepinyl)-piperidín - (číslo zlúčeniny 532)

Zmes 200 mg (3 milimoly) l-[3-bróm-yV-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-\-azepinyl)-piperidínu, 108 mg (0,33 milimolu) vinyl-tributylcínu (ALDRICH, číslo výrobku 27 143-8), 50 mg tetrakis(trifenylfosfín)-paládia (MERCK, číslo výrobku 818 193), stopové množstvo 2,6-di-Zerc-butyl-4-metylfenolu a 10 ml bezvodého toluénu sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Ochladená reakčná zmes sa filtrovala s aktívnym uhlím, filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok po odparení sa s použitím najprv čistého dichlórmetánu, potom zmesi metanolu/koncentrovaného roztoku amoniaku (9/1, objemovo) čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej. Vhodné eluáty sa odparili a zvyšok sa rozotieral s terc-butylmetyléterom a odfiltroval. Získalo sa tak 60 mg (32,6 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s Rf= 0,25 (FM1). MS: M⁺ = 612.

Obdobne sa pripravili zlúčeniny (n je vždy = 1):

Zlúčenina číslo	RCO	Z	R2	A	NR3R4	Výťažok %	MS	Elučné činidlo	Rf	IR (cm’1), KBr, C=O
647	N66	ch2	AS40	A0	C8	75	El: M+ = 611	FM1	0,6	1639;1668
648	N66	ch2	AS41	A0	C8	56	El: M+ = 647	FM1	0,7	1639;1668
648	N66	ch2	AS42	A0	C8	8	El: M+ = 648	FM1	0,6	1635;1668
650	N66	ch2	AS43	A0	C8	11	El: M+ = 654	FM1	0,6	1635;1666
651	N66	ch2	AS44	A0	C8	84	El: M+ = 637	FM1	0,6	1633;1664
652	N66	ch2	AS45	A0	C8	83	EI:M+ = 613	FM1	0,6	1637;1667

Príklad 20

Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom:

(Ä,5)-l-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(17/)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-(etoxykarbonyl)-2-[[l-metyl-lŕf-indol-3-yl]metyl]-l,4-díoxobutyl]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-piperidín - (zlúčenina číslo 599)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 1 z (R,S)-4-[4-(3,4-dihydro-2(lí/)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-(etoxykarbonyl)-2-[[ 1 -metyl-1 H-indo l-3-yl]mezyl]-4-oxobutánovej kyseliny, 4-(4-metyl-l-piperazinyl)piperidínu a TBTU s výťažkom 10 % teoretického výťažku vo forme amorfnej bezfarebnej látky s R_f = 0,2 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/1, objemovo).

IR (KBr): 1 722,1 662,1637 cm¹ (C = O), MS:M⁺ = 711.

Obdobne sa získala zlúčenina (R,5)-l-[4-[4-(aminokarbonylamino)-1 -piperidinyl] -2-(etoxykarbonyl)-2-[[ 1 -metyl-l//-indol-3-yl]metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-piperidín - (zlúčenina číslo 601) z (Ä,5)-[4-[4-(1,3 ,-dihydro-4-fcnyl-2(2//)-oxoi midazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]-2-(etoxykarbonyl)-2-[[ 1 -metyl- l//-indol-3-yl]-me tyl]-4-oxobutánovej kyseliny, 4-(4-metyl-l-piperazinyl)-piperidínu a TBTU s výťažkom 20 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s Rf = 0,25 (elučné činidlo: dichlórmetán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 90/10/1, objemovo).

ESI -MS: (M+H)⁺ = 624, (M+Na)⁺⁺ = 646, (M+H+Na)⁺⁺ = 323,8.

Príklad 21 l-[3,5-Dibróm-Ä'-[[4-(l,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(hydroxykarbonylj-piperidín; (číslo zlúčeniny 211)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A z 1-[3,5-dibróm-JV-[[4-(l,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(etoxykarbonyl)-piperidínu a vodného roztoku hydroxidu litneho s výťažkom 79 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,54 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol/ľadová kyselina octová = 9/1/0,3, objemovo).

IR (KBr): 1 624,0 cm ’ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 732/734/736 (Br₂).

Príklad 22 l-[3,5-Dibróm-7\?-[[4-(l,3-dihydro-2(2ŕ/)-oxobenzimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperazín; (zlúčenina číslo 214)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A24 z 3,5-dibróm-.'V-[[4-(l,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l-yl]-l -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozínu, 1 -(1,1-dimetyletoxykarbonyl)-4-(l-piperazinyl)piperidínu a TBTU a následnou premenou medziproduktu s trifluóroctovou kyselinou ako v prípade Alb) s výťažkom 4,2 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,25 (FM 1). IR (KBr): 1 624,0 cnT (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 732/734/736 (Br₂).

Príklad 23 (Ä)-1 -[2-[jV-[[4-( 1,3-Dihydro-2(2H)-oxobcnzimidazol-1 -yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-iV-metylamino]-3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(l-piperidinyl)-píperidín; (zlúčenina číslo 219)

a) 1 -(Chlórkarbonyl)-4-( 1,3-dihydro-2(2/7)-oxobcnzirniciazol-l-yl)-piperidín

Do roztoku 3,0 g (13,8 milimolu) 4-(l,3-dihydro-2(2F/)-oxobenzimidazol-l-yl]-l-piperidínu a 2,7 ml (15 milimolov) DIEA v 100 ml toluénu sa za nepriameho chladenia ľadovou vodou po kvapkách pridával roztok 1,8 ml (14,9 milimolov) difosgénu v 15 ml toluénu a potom sa ešte 17 hodín udržiaval pri teplote miestnosti. Vylúčený podiel sa odfiltroval s odsávaním, dôkladne premyl petroléterom a následne sa rozpustil v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa dvakrát pretrepal, vždy s 50 ml 7 %-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, sušil sa nad síranom sodným a odparil sa vo vákuu. Získali sa tak 3 g (78 % teoretického výťažku) bezfarebnej látky s R_f = 0,25 (elučné činidlo: dichlórmetán/acetón = 9/1, objemovo), ktorá sa bez čistenia použila ďalej.

b) (Λ)-1(3-(3,5 -Dibróm-4-hydroxy fenyl)-2-(V-metylamino)-propyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín

Do suspenzie 2,3 g (60 milimolov) hydridu hlinitolítneho v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa za miešania po kvapkách a pri teplote miestnosti pridával roztok 11,0 g (18,66 milimolov) l-[3,5-dibróm-V-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-D-tyrozyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidinu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Potom sa zmes 15 minút miešala pri teplote miestnosti a následne varila 3 hodiny pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa zmiešala s 3 ml 20%-ného vodného roztoku chloridu amónneho a potom sa sušila nad síranom horečnatým. Zmes sa sfiltrovala, filtračný koláč sa premyl spolu s 300 ml zmesi etylesteru kyseliny octovej a rnetanolu (1/1, objemovo) a spojené filtráty sa odparili vo vákuu. Zvyšok po odparení sa čistil stĺpcovou chroatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi etylesteru kyseliny octovej a rnetanolu (8/2, objemovo) ako elučného činidla. Z vhodných frakcií sa izolovali: (1.) 2,9 g (31 % teoretického výťažku) bezfarebnej tuhej látky s R_f = 0,13 (elučné činidlo: metanol), ktorá bola identifikovaná ako l-(3,5-dibróm-jV-mctyl-D-tyrozyl)-4-( 1 -piperidinylj-piperidín:

IR (KBr): 1 668,3 cm’¹ (C = O), MS: M⁺ = 501/503/505 (Br₂) a (2.) 1,8 g (20 % teoretického výťažku) bezfarebnej látky s R_f = 0,05 (elučné činidlo metanol), ktorá bola identifikovaná ako hľadaná látka:

ESI -MS: (M+H)⁺ = 488/490/492 (Br2), (M+2H)⁺⁺ = 244/245/246,5 (Br2).

c) (/?)-1 -[2-[A-[[4-( 1,3-Dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-A^r-mctylamino]-3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-propyl]-4-(l -piperidinylj-piperidín; (zlúčenina číslo 219)

Do zmesi 0,9 g (1,84 milimolu) (Ä)-l-[3-(3,5-dibróm-4-hydroxyfenyl)-2-(iV-metylamino)-propyl]-4-( 1 -piperidinyl)-piperidínu a 0,65 ml (3,7 milimolu) DIEA v zmesi 50 ml tetrahydrofuránu a 20 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pridával roztok 0,57 g (2,02 milimolu) 1-(chlórkarbonyl)-4-( 1,3-dihydro-2(2//)-oxo-benzimidazol-1 -yl)-piperidinu v 30 ml dimetylformamidu. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti a potom sa vo vákuu odparila. Zvyšok po odparení sa spracoval s 300 ml zmesi tetrahydrofuránu s etylesterom kyseliny octovej (1/1, objemovo) a vzniknutý roztok sa dvakrát vytrepal, vždy s 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušil nad síranom sodným a odparil sa vo vákuu. Zvyšok po odparení sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím dichlórmetánu/metanolu (8,5/1,5, objemovo). Z vhodných frakcií sa izolovalo 390 mg (29 % teoretického výťažku) bezfarebnej látky s Rf = 0,46 (elučné činidlo: dichlórmetán/cyklohexán/metanol/koncentrovaný roztok amoniaku = 75/15/15/2, objemovo).

IR (KBr): 1 695,3,1 624,0 cm ¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 731/733/735 (Br₂).

Príklad 24

-[3,5-Dibróm-/V-[[4-[5-[(4-morfol inyl jkarbonyl]-1 ,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín; (zlúčenina číslo 223)

Do roztoku 400 mg (0,5 milimolu) l-[3,5-dibróm-;V-[[4-(l,3-dihydro-5-(hydroxykarbonyl)-2(2//)-oxobenzimidazol-1 -yl]-1 -piperidiyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti pridalo 100 mg (0,6 milimolu) N,N‘-karbonyldiimidazolu, potom sa zmes zohriala na 50 °C a udržiaval sa pri tejto teplote 30 minút, potom sa pridalo 90 mg (1 milimol) morfolínu. Po dvojhodinovom zahrievaní pri teplote 50 až 60 °C sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyšok po odparení sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (30 až 60 pm) s použitím spočiatku dichlórmetánu, potom zmesi dichlórmetánu/metanolu (9/1, objemovo) a nakoniec dichlórmetánu/meta nolu/koncentrovaného roztoku amoniaku ( 9/1/0,2, objemovo) ako elučných činidiel. Z vhodných frakciií eluátu sa získalo 250 mg (60 % teoretického výťažku) amorfnej bezfarebnej látky.

IR (KBr): 1 712,7, 1 625,9 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 838/840/842 (Br₂), (M+2H)⁺⁺ = 419/420/421,5 (Br₂).

Obdobne sa pripravili: l-[3,5-dibróm-A^ľ-[[4-[5-[(4-metyl-l-piperazinyl)karbonyl]-1,3 -dihydro-2(2/7)-oxo-benzimidazol-1 -yl]-1 -piperidi nyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín (zlúčenina číslo 224) z l-[3,5-dibróm-/V-(l,3-dihydro-5-(hydroxykarbonyl)-2(2/Z)-oxobenzimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl] karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidínu, 1 -metylpiperazínu a A,A‘-karbonyldiimidazolu s výťažkom 52 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky. IR (KBr): 1 710,8, 1 625,9 cm'¹ (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 851/853/855 (Br₂), (M+2H)⁺⁺ = 426/427/428 (Br₂).

Príklad 25 l-[4-Amino-3,5-dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]-karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[l-(karboxymetyl)-4-piperidinyl)-piperidín; (zlúčenina číslo 494)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A37, ale s použitím tetra-hydrofuránu miesto metanolu z l-[4-amino-3,5-dibróm-Af-[[4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxo-chinaζοΙίη-3-yl] -1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[l -(etoxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl)-piperidínu pôsobením vodného roztoku hydroxidu litneho s výťažkom 51 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky. ESI -MS: (M+H) = 800/802/804 (Br₂), (M+H)⁺ = 802/804/806 (Br₂), (M+Na) = 824/826/828 (Br₂).

Príklad 26 l-[3,5-Dibróm-/V-[[4-(3,4-dihydro-2(17f)-oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[l-(hydroxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidín; (číslo zlúčeniny 526)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade 18 z 1-[3,5-dibróm-7V-[[4-(3,4-dihydro-2(lŕ/)-oxochinazolin-3-yl] -1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(4-piperidinyl)-piperidinu, etylesteru kyseliny glyoxálovej a acetoxybórhydridu sodného, ako aj nasledujúcim zmydelnením získaného medziproduktu, ktorý sa necharakterizoval, l-[3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-[l-(etoxykarbonylmetyl)-4-piperidinyl]-piperidínu s hydroxidom sodným ako v príklade A55. Získala sa bezfarebná amorfná látka vo výťažku 35 % teoretického výťažku.

IR (KBr): 1 625,9 cm’¹, široká (C = O), ESI -MS: (M+H) = 803/805/807 (Br₂), (M+Na)⁺ = 825/827/829 (Br₂).

Príklad 27

-[4-Amino-A'-[(4-amino-l-piperidinyl)karbonyl]-3,5-dibróm-D-fenylalanyl]-4-( 1 -metyl -4-piperidinyl)-piperidín; (číslo zlúčeniny 564)

K zmesi 930 mg (1,48 milimolu) l-[4-amino- 3,5-dibróm N-[(4-oxo-1 -piperidinyl)karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-metyl-4-piperidinyl)-piperidínu, 1 143 mg (14,8 milimolu) octanu amónneho (MERCK, číslo výrobku 1 115) a 30 ml bezvodého metanolu sa za miešania a pri teplote miestnosti pridalo 653 mg (10,4 milimolu) 95 %-ného kya nobórhydridu sodného (ALDRICH, číslo výrobku 15.615-9) a zmes sa miešala cez noc. Potom sa reakčná zmes pomocou koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej upravila na pH <2 a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok po odparení sa rozmiešal s vodou a 40 %-ným roztokom hydroxidu sodného a reakcia zmesi sa upravila na zásaditú. Zmes sa potom dôkladne extrahovala dichlór-metánom, spojené extrakty sa sušili nad síranom sodným a odparili vo vákuu. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (Amicon, 35 až 70 pm) s použitím zmesi dichlórmetánu/metanolu/koncentrovaného roztoku amoniaku (60/40/5, objemovo) ako elučného činidla. Z vhodných frakcií sa izolovalo 250 mg (27 % teoretického výťažku) vyžadovanej látky vo forme bezfarebného amorfného produktu s R_f = 0,15 (elučné činidlo: zmes dichlórmetán/metanol/-koncentrovaný roztok amoniaku = 50/50/0,5, objemovo).

IR (KBr): 1 618 cm'¹, široký, (C = O), ESI -MS: (M+H)⁺ = 627/629/631 (Br₂), (M+Na) = 649/651/653 (Br₂), (M+2H)* = 314/315/316 (Br₂).

Príklad 28 (Ä,S)-l-[4-[4-(3,4-Dihydro-2(lž/)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-(hydroxykarbonylmetyl)-piperidín; (zlúčenina číslo 596)

Zlúčenina sa pripravila obdobne ako v príklade A55 z (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2( lE/)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(etoxykarbonylmetyl)-piperidínu zmydelnením roztokom hydroxidu sodného s výťažkom 86 % teoretického výťažku vo forme bezfarebnej amorfnej látky s R_f = 0,76 (elučné činidlo: etylester kyseliny octovej/metanol /ľadová kyselina octová = 70/30/1, objemovo).

IR (KBr): 1 716, 1 635 cm’¹ (C = O),

ESI -MS: (M-H) = 613/615/617 (Br₂), (M+Na)⁺ = 637/639/641 (Br,), (M+H) = 615/617/619 (Br₂).

Príklad 29 l-[A-[[4-[3,4-Dihydro-2(lE/)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-3-(lH-tetrazol-5-yl)-D,L-fenylalanyí]-4-(l-piperidinyl)-piperidin; (zlúčenina číslo 632)

Do roztoku 1,6 g (2,68 milimolu) l-[kyano-/Y-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 W)-oxoch inazol in-3-yl)-1 -piperidinyljkarbonyl]-D,L-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidínu v 400 ml toluénu sa pridalo 8,5 g (35 milimolov) tributylciničitého azidu (Synthesis 1976, 330) a zmes sa varila 4 dni pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozmiešal v etylesteri kyseliny octovej, vytvorená zrazenina sa odfiltrovala s odsávaním a s použitím FM1 ako elučného činidla sa produkt čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej. Po bežnom ďalšom spracovaní sa zikalo 400 mg (24 % teoretického výťažku) bezfarebnej kryštalickej látky s R_f = 0,2 (FM1).

IR (KBr): 1 653 cm'¹ (C = O),

ESI -MS: (M+H)⁺ = 641, (M+Na) = 663.

Ďalej uvedené príklady opisujú prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku ktorúkoľvek zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I).

Príklad FI

Kapsuly na práškovú inhaláciu s 1 mg účinnej látky

Príklad F5

Nosný sprej s 1 mg účinnej látky

Zloženie:

kapsula na práškovú inhaláciu obsahuje:

účinná látka	1,0 mg
mliečny cukor	20,0 mg
kapsula z tvrdej želatíny	50,0 mg
Spolu	71,0 mg

Zloženie:

účinná látka	1,0 mg
chlorid sodný	0,9 mg
benzalkóniumchlorid	0,025 g
edetát disodný	0,05 g
V oda čistená do	0,1 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa pomelie na jemnosť častíc, ktorá sa vyžaduje pri inhalačných práškoch. Pomletá účinná látka sa homogénne zmieša s mliečnym cukrom. Zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl.

Príklad F2

Inhalačný roztok s 1 mg účinnej látky do zariadenia Respimat®

Zloženie:

Jeden zdvihový objem obsahuje

účinná látka	1,0 mg
banzalkóniumchlorid	0,002 mg
edetát disodný	0,0075 mg
čistená voda do	15,0 ml

Postup prípravy:

účinná látka a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode a naplnia sa do obalov pre zariadenie Respimat®.

Príklad F3

Inhalačný roztok s 1 mg účinnej látky na jemné rozprašovanie

Zloženie:

fľaštička obsahuje

účinná látka	OJ g
chlorid sodný	0,18 g
benzalkóniumchlorid	0,002 g
čistená voda do	20,0 ml

Postup prípravy:

účinná láka, chlorid sodný a benzalkóniumchlorid sa rozpustia vo vode.

Príklad F4

Aerosólový prípravok s 1 mg účinnej látky na dávkovanie s nosným plynom

Zloženie:

nádobka obsahuje

účinná látka	1,0 mg
lecitín	0,1 %
nosný plyn	do 50 μΐ

Postup prípravy:

mikronizovaná účinná látka sa homogénne suspenduje do zmesi lecitínu a nosného plynu. Suspenzia sa naplní do tlakovej zásobnej nádobky s dávkovacím ventilom.

Postup prípravy:

účinná látka a pomocné látky sa rozpustia vo vode a roztok sa naplní do zodpovedajúceho obalu.

Príklad F6

Injekčný roztok s 5 mg účinnej látky na 5 ml

Zloženie:

účinná látka	5,0 mg
glukóza	250 mg
humánny sérum-albumín	10 mg
glykofurol	250 mg
voda na injekčné účely do	5 ml

Postup prípravy:

glykofurol a glukóza sa rozpustia vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérum-albumín; účinná látka sa rozpustí zahriatím; vodou na injekčné účely sa doplní na vyžadovaný objem; pod ochrannou atmosférou dusíka sa roztok naplní do ampúl.

Príklad F7

Injekčný roztok s 100 mg účinnej látky v 20 ml

Zloženie:

účinná látka	100 mg
dihydrogenfosforečnan draselný, KH2PO4	12 mg
hydrogenfosforečnan disodný, Na2HPO4.2H2O	2 mg
chlorid sodný	180 mg
humánny sérum-albumín	50 mg
polysorbát 80	20 mg
voda na injekčné účely do	20 ml

Postup prípravy:

polysorbát 80, chlorid sodný, dihydrogenfosforečnan draselný a hydrogenfosforečnan disodný sa rozpustia vo vode na injekčné účely, pridá sa humánny sérum-albumín; účinná látka sa rozpustí za tepla; vodou na injekčné účely sa roztok doplní na vyžadovaný objem a naplní do ampúl.

Príklad F8

Lyofilizovaný prípravok s 10 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	10 mg
manit	300 mg
humánny sérum-albumín	20mg

Postup prípravy:

mannit sa rozpustí vo vode na injekčné účely; pridá sa humánny sérum-albumín; účinná látka sa rozpustí za tepla; vodou na injekčné účely sa doplní roztok na vyžadovaný objem; vysuší sa vymrazovaním.

Rozpúšťadlo pre lyoflizovaný prípravok:

polysorbát 80 = Tween 80	20 mg
manit	200 mg
voda na injekčné účely do	10 ml

Postup prípravy:

polysorbát 80 a mannit sa rozpustia vo vode na injekčné účely a roztok sa naplní do ampúl.

Príklad F9

Tablety s 20 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	20 mg
laktóza	120 mg
kukuričný škrob	40 mg
steran horečnatý	2 mg
Povidón K 25	18 mg

Postup prípravy:

účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa homogénne rozmiešajú; prášková zmes sa granuluje vodným roztokom povídónu; primieša sa stearan horečnatý; zmes sa na tabletovacom lise nalisuje; hmotnosť tablety 200 mg.

Príklad F10

Kapsuly s 20 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	20 mg
kukuričný škrob	80 mg
kyselina kremičitá, vysoko disperzná	5 mg
stearan horečnatý	5 mg

Postup prípravy:

účinná látka, kukuričný škrob a kyselina kremičitá sa homogénne rozmiešajú; primieša sa stearan horečnatý; zmes sa na plniacom stroji na kapsuly naplní do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 3.

Príklad Fll

Čapíky s 50 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	50 mg
tuhý tuk (adeps solidus) q.s., do	1 700 mg

Postup prípravy:

tuhý tuk sa pri približne 38 °C roztopí; pomletá účinná látka sa homogénne rozmieša do roztaveného ruku; po ochladení na asi 35 °C sa odlievajú čapíky do vopred vychladených foriem.

Príklad F12

Vodný roztok na nazálne aplikácie s 10 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	10 mg
kyselina chlorovodíková v množstve potrebnom na vznik neutrálnej soli
Metylester parahydroxybenzoovej kyseliny	0,01 mg
propylester parahydroxybenzoovej kyseliny	0,005 mg
voda čistená do	1,0 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa rozpustí v čistenej vode; potom sa pridá kyselina chlorovodíková, až je roztok číry; pridajú sa estery kyseliny parahydroxybenzoovej; objem roztoku sa upraví čistenou vodou na vyžadovaný objem; roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do vhodných obalov.

Príklad F13

Vodný roztok na nazálne aplikácie s 5 mg účinnej látky

Zloženie:

účinná látka	5 mg
1,2-propandiól	300 mg
hydroxyetylcelulóza	5 mg
kyselina sorbová	1 mg
voda čistená do	1,0 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiole; pripraví sa roztok hydroxyetylcelulózy v čistenej vode, obsahujúcej kyselinu sorbovú a pridá sa do roztoku účinnej látky;roztok sa sterilizuje filtráciou a plní sa do vhodných obalov.

Príklad F14

Vodný roztok s 5 mg účinnej látky na intravenózne použitie

Zloženie:

účinná látka	5 mg
1,2-propandiól	300 mg
manit	50 mg
voda na injekčné účely do	1 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa rozpustí v 1,2-propándiolu; roztok doplní takmer na vyžadovaný objem vodou, čistenou filtráciou; pridá sa manit a doplní sa do vyžadovaného objemu potrebným množstvom filtrovanej vody; roztok sa sterilizuje filtráciou; naplnia sa jednotlivé obaly a autoklávujú sa.

Príklad F15

Lipozomálna formulácia s 7,5 mg účinnej látky na intravenóznu injekciu

Zloženie:

účinná látka	7,5 mg
Ei-lecitín, napríklad Lipoid E 80	100 mg
cholesterol	50,0 mg
glycerol	50,0 mg
voda na injekčné účely do	1,0 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa rozpustí v zmesi lecitínu a cholesterolu; roztok sa pridá do zmesi glycerolu a filtrovanej vody a zmes sa homogenizuje pomocou vysoko-tlakového homogenizátora alebo mikrofluidizačnou technikou; získaná liposomálna formulácia sa v aseptických podmienkach plní do vhodných obalov.

(I),

Príklad F16

Suspenzia s 20 mg účinnej látky na nasálne použitie

Zloženie:

účinná látka	20 mg
karboxymetylcelulóza (CMC)	20 mg
Tlmivý roztok hydrogenfosforečnan disodný/dihydrogenfosforečnan sodný, pH 6,8	q.s.
chlorid sodný	8,0 mg
metylester kyseliny parahydroxybenzoovej	0,01 mg
propylester kyseliny parahydroxybenzoovej	0,003 mg
voda čistená do	1,0 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa suspenduje do vodného roztoku CMC; ostatné zložky sa postupne pridajú do suspenzie a suspenzia sa doplní na vyžadovaný objem vodou.

Príklad F17

Vodný roztok s 10 mg účinnej látky na subkutánne použitie

Zloženie:

účinná látka	10 mg
Tlmivý roztok hydrogenfosforečnan disodný/dihydrogenfosforečnan sodný, q.s.	do pH 7
chlorid sodný	4,0 mg
voda na injekčné účely do	0,5 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa rozpustí v tlmivom roztoku a po pridaní soli sa doplní vodou na vyžadovaný objem. Roztok sa sterilizuje filtráciou a po naplnení do vhodných obalov sa autoklávuje.

Príklad F18

Vodná suspenzia s 5 mg účinnej látky na subkutánne použite

Zloženie:

účinná látka	5,0 mg
polysorbát 80	0,5 mg
voda na injekčné účely do	0,5 ml

Postup prípravy:

účinná látka sa suspenduje do roztoku polysorbátu 80 a pomocou vhodnej dispergačnej techniky (napríklad mokrým mletím, vysokotlakovou homogenizáciou, mikrofluidizáciou a podobne) sa zdrobní na veľkosť častíc približne 1 pm. Suspenzia sa v aseptických podmienkach plní do vhodných obalov.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I) v ktorých

   R je nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, jednou 1 -naftylovou skupinou, 2-naftylovou skupinou alebo (4-bifenylylovou) skupinou, pričom uvedené aromatické zvyšky môžu byť navyše substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, amínovou skupinou alebo acetyl-amínovou skupinou, 2-pyrolylovou skupinou, 3-pyrolylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, l/f-indol-3-ylovou skupinou, chinolylovou alebo izochinolylovou skupinou, alebo znamená nerozvetvenú alkylaminovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne na dusíkovom atóme navyše substituovanú metylovou alebo etylovou skupinou, ktorá je v polohe ω substituovaná cykloalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá môže byť mono- alebo di substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, skupinami nitro-, metoxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami hydroxy-, amino- alebo acetyl amino-, alebo 2-pyrolylovou skupinou, 3-pyrolylovou skupinou, pyridinylovou skupinou, l/7-indoi-3-ylovou skupinou, chinolinylovou alebo izochinolinylovou skupinou, alebo zvyšok, ktorý má vzorec

   CY v ktorom p znamená číslo 1 alebo 2, o znamená číslo 2, alebo, pokiaľ Y¹ a Y² nie sú súčasne atómy dusíka, tiež číslo 1,

   Y¹ znamená dusíkový atóm, pokiaľ R⁵ znamená voľný elektrónový pár alebo atóm uhlíka,

   Y² znamená atóm dusíka alebo skupinu >CH-,

   R⁵ znamená voľný elektrónový pár, ak Y¹ znamená dusíkový atóm, alebo, ak Y¹ je uhlíkový atóm, potom R⁵ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, skupinu kyano- alebo fenylovú skupinu,

   R⁶ je vodíkový atóm, alebo, pokiaľ Y¹ nie je dusíkový atóm, tiež spolu s R⁵ znamenajú dodatkovú väzbu,

   R⁷ znamená vodíkový atóm, alebo, pokiaľ Y¹ nie je atóm dusíka a R⁵ a R⁶ spolu predstavujú dodatkovú väzbu, spolu s R^N znamenajú tiež 1,4-butadienylovú skupinu,

   Rⁿ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: jednou alebo dvomi fenylovými skupinami alebo pyridinylovými skupinami, alebo hydroxylovou skupinou, alebo metoxylovou skupinou, fenylovú skupinu, ktorá môže byť mono- alebo disubstituovaná rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, skupinami nitro-, metoxylovými skupinami, etoxylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, skupinami hydroxy- alebo skupinami kyano-, alebo fenylová skupina môže byť substituovaná skupinou metyléndioxy-, 2-pyridinylovú alebo 4-pyridinylovú skupinu, skupinu amino-, benzoylamino, aminokarbonylová skupinu, metylamino-karbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylaminoskupinu, metylaminokarbonylaminoskupinu, A'-(amino-karbonyl)-iV-metylarninoskupinu, N-(metylaminokarbonyl)-/V-metylaminoskupinu, 7V-(aminokarbonyl)-JV-(4-fluórfenyl)aminoskupinu, N-(metylaminokarbonyl)-N-fenyl-aminoskupinu, fenylaminokarbonylaminoskupinu, [N-fenyl(metylamino)]-karbonyl-aminoskupinu, A'-(fenylaminokarbonyl)-7V-metylamino-skupinu, M(fenylaminokarbonyl)-iV-fenylamino-skupinu, benzoylaminokarbonylamino-skupinu, A'-jatnino-karbonylj-V-fenylaminoskupinu, alebo vo fenylovom kruhu prípadne skupinou aminokarbonylamino- alebo metylsulfonylamino- substituovanú fenylamínovú skupinu,

   1.3- dihydro-4-fenyl-2ŕf-2-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu,

   1.3- dihydro-4-(3-tienyl)-2ŕ/-2-oxoimidazol-l-ylovú skupinu, l,3-dihydro-5-fenyl-2/7-2-oxoimidazol-l-ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(277)-oxobenzimidazol-l-ylovú skupinu, 1,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l-ylovú skupinu, 1/7-mdol-l -ylovú skupinu, 2,4(1 /V,3//)-dioxochinazolin-3-ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-b]pyridin-3-ylovú skupinu, l,3(2//)-dioxo-l//-izoindol-2-ylovú skupinu, lH-benzimidazol-1 -ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-ylovú skupinu,

   3.4- dihydro-2(l//)-oxochinazolin-l-ylovú skupinu, 2(3//)-oxobenzoxazol-3-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-2(2//)oxoimidazo[4,5-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2,3,4,5-tetrahydro-2(l//)-oxo-l,3-benzodiazepin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l//)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2(17/)-oxochinolin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l/í)-oxochinolin-3-ylovú skupinu, 2(l/7)-oxochinoxalin-3-ylovú skupinu, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2(177)-oxochinazolin-3-ylovú skupinu, l,l-dioxido-3(4ŕ/)-oxo-l,2,4-benzotiadiazin-2-ylovú skupinu, 2,4(1//,3//)-dioxotieno[3,4-d]-pyrimidin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l/7)-oxotieno-[3,4-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu, 2,4-dihydro-5-fenyl-3(3//)-oxo-l,2,4-triazol-2-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl-2(2//)-oxoimidazoI-1 -ylovú skupinu, 2,5-dioxo-4-fenyllimidazolidin-l -ylovú skupinu, 2,5-dioxo-4-(fenylmetyl)-imidazolidin-l-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazin-3-ylovú skupinu, 1,3-dihydro-4-(4-bifenylyl)-2(2f/)-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu, 1,3-dihydro-4-(2-naftyl)-2(2ŕ/)-oxoimidazol-1 -ylovú skupinu, l,3-dihvdro-4,5-difenyl-2(2//)-oxo-imidazol-1-ylovú skupinu, l,3-dihydro-2(2//)-oxoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylovú skupinu, 4-fenyl-2(l//)-oxopyrimidin-l-ylovú skupinu, 4-[3,4-dihydro-2(l//)-oxocinazolin-3-yl]-l-piperidinylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l//)-oxopyrido[3,4-dj-pyrimidin-3-ylovú skupinu, 3,4-dihydro-2(l/7)-oxopyrido[4,3-d]pyrimidin-3-ylovú skupinu alebo 2,3-dihydro-4( 1 Z/)-oxochinazoliη-3-ylovú skupinu, pričom uvedené mono- a bicyklické heterocykly môžu byť na atóme dusíka substituované metoxykarbonylmetylovou skupinou, a/alebo uvedené mono- alebo bicyklické heterocykly môžu byť v uhlíkovom reťazci a/lebo na fenylových skupinách s týmito reťazcami mono-, di- alebo tri- substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, metoxylovými skupinami, hydoxyskupinami, aminoskupinami, fenylovými skupinami, fenylmetylovými skupinami, karboxylovými skupinami, metoxykarbonylovými skupinami, etoxy-karbonylovými skupinami, aminokarbonylovými skupinami, metylaminokarbonylovými skupinami, hydroxyetylaminolkarbonylovými skupinami, (4-morfolinyl)-karbonylovými skupinami, (l-piperidinyl)karbonylovými skupinami alebo (4-metyl-l-piperazinyl)karbonylovými skupinami, pričom substitúcia môže byť rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu ajednou aminoskupinou, alebo, pokiaľ Y¹ znamená atóm uhlíka, R^N spolu s R⁵ so zahrnutím Y¹ znamenajú karbonylovú skupinu alebo nasýtený alebo raz nenasýtený päť alebo šesťčlenný 1,3-diazaheterokruh, ktorý v susedstve atómu dusíka môže v kruhu obsahovať karbonylovú skupinu, na jednom z dusíkových atómov môže byť substituovaný fenylovou skupinou a, v prípade, že je nenasýtený, môže byť na dvojitej väzbe benzo-kondenzovaný,

   X znamená atóm kyslíka alebo 2 vodíkové atómy,

   Z znamená metylénovú skupinu alebo skupinu -NR¹-, v ktorej

   R¹ znamená vodík alebo metylovú skupinu,

   R¹¹ znamená vodíkový atóm, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo metylovú skupinu, n znamená číslo 1 a m znamená číslo 0, alebo n znamená číslo 0 a m znamená číslo 1,

   R² znamená fenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylovú skupinu, ÍH-indol-3-ylovú skupinu, 1 -metyl-l/Aindol-3-ylovú skupinu, l-(l,l-dimetyl-etoxykarbonyl)-l//-indol-3-ylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, tiazolylovú skupinu alebo alkyltiazolylovú skupinu s 1 až tromi atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridinylovú skupinu alebo chinolinylovú skupinu, pričom uvedené fenylové a naftylové zvyšky môžu byť mono- alebo disubstituované rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi: atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo rozvetvenými, alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vinylovými skupinami, alylovými skupinami, trifluór-metylovými skupinami, skupinami metylsulfonyloxy-, skupinami 2-(dimetyl-amino)etoxy-, skupinami hydroxy-, kyano-, nitro- alebo aminoskupinami, skupinami tetrazolyl-, fenyl-, pyridinyl-, tiazolyl- alebo furylovými skupinami, pričom disubstitúcia poslednými uvedenými piatimi substituentmi je vylúčená, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a buď hydroxylovou skupinou, jednou aminoskupinou, jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo jednou metylsulfonyloxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami chlóru ajednou hydroxylovou skupinou, alebo trisubstituované dvomi alkylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami a buď jednou hydroxylovou skupinou, alebo jednou alkoxylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alebo trisubstituované dvomi atómami fluóru ajednou trifluórometylovou skupinou,

   A znamená väzbu alebo cez karbonylovú skupinu so skupinou -NR?R⁴ so všeobecným vzorcom (I) viazaný dvojväzbový zvyšok, ktorý má vzorec v ktorom

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu

   R⁹ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino-, aminoiminometylamino-, pričom v uvedených substitucntoch môže byť vodík, viazaný na atóm dusíka, nahradený terc-butyloxykarbonylovou skupinou,

   R³ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω prípadne substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo 4-(l-piperidinyl)-1 -piperidinylovou skupinou alebo 4-metyl-piperazín-l-ylovou skupinou,

   R⁴ znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo

   R³ a R⁴ vytvárajú spolu so zahrnutým atómom dusíka zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec v ktorom

   Y³ znamená uhlíkový atóm, alebo, ak R¹² predstavuje voľný elektrónový pár, môže byť Y³ tiež dusíkový atóm, rje číslo 1, q je číslo 1,

   R¹⁰ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, fenylaminokarbonylamínovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylmetylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo cykloalkylovu skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka v kruhu, benzoylovú, pyridinylkarbonylovú, fenylovú, pyridinylovú alebo diazinylovú skupinu, ktorá môže byť vždy v uhlíkovom reťazci substituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, acetylovou skupinou, metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo metoxylovou skupinou, cez dusíkový atóm viazanú 1,3-dihydro-2-oxo-2//-imidazolylovú skupinu, ktorá môže byť prostredníctvom dvojitej väzby kondenzovaná s benzénovým alebo pyridínovým kruhom,

   1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 4-(dimetylamino)-l-piperidinylovú skupinu, 4-piperidinylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom dusíkový atóm 4-piperidinylovej skupiny môže byť substituovaný alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo benzoylovou skupinou, metylsulfonylovou skupinou, 3-karboxypropionylovou skupinou, cyklopropyl-metylovou skupinou, alkoxykarbonylmetylovou skupinou alebo karboxymetylovou skupinou, alebo íerc-butyloxykarbonylovou skupinou, alebo môže znamenať hexahydro-1 W-l-az.epinylovú skupinu, 8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktylovú skupinu, 4-alkyl-l-piperazinylovú skupinu, hexahydro-4-alkyl-177-1,4-diazepin-l-ylovú skupinu, 1 -alkyl-4-piperidinyl-karbonylovú skupinu alebo 4-alkyl-l-piperazinylkarbonylovú skupinu, alebo

   R¹⁰ spolu s R¹² a Y³ vytvárajú 5-členný cykloalifatický kruh, v ktorom môže byť jedna metylénová skupina nahradená skupinou -NH- alebo skupinou -N(CH₃)-,

   R¹² znamená vodíkový atóm, alkylový zvyšok s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, pričom alkylový zvyšok môže byť v polohe ω substituovaný 1-pyrolidinylovou skupinou, 1-piperidinylovou skupinou alebo 4-metyl-l-piperazinylovou skupinou, metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú skupinu, alebo skupinu kyano-, voľný elektrónový pár, ak Y³ znamená dusík, a

   R¹³ a R¹⁴ sú vždy vodíkový atóm, alebo pokiaľ Y³ je atóm uhlíka, potom R¹² spolu s R¹⁴ znamenajú tiež ďalšiu väzbu uhlík-uhlík a R¹⁰ spolu s R¹³ a so zahrnutou dvojitou väzbou znamenajú indolovú skupinu, nakondenzovanú cez päťčlenný kruh, s výhradou, že

   A nemôže označovať väzbu, keď

   R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná v polohe ω, arylovou skupinou vybranou zfenylu, 1-naftylu a2-naftylu, pričom uvedené arylové skupiny môžu byť voliteľne substituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, aminoskupinou alebo acetylaminoskupinou,

   X znamená atóm kyslíka,

   Z znamená skupinu -NR¹-, kde R¹ znamená metylovú skupinu, m znamená číslo 2, n znamená číslo 1,

   R' znamená aromatickú skupinu vybranú z fenylu, 1 -naftylu a 2-naftylu, pričom uvedené aromatické skupiny môžu byť voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, rozvetvenými alebo nerozvetvenými alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxylovými skupinami s 1 až 3 uhlíkovými atómami, trifluorometyíovými skupinami, hydroxylovými skupinami, nitroskupinami, aminoskupinami alebo kyanoskupinami a substituenty môžu byť identické alebo odlišné,

   R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú v polohe ω aminoskupinou a R⁴ až R¹¹ označujú atómy vodíka, a ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
2. 2. Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých sa nachádza čiastkové aminokyselinové štruktúrne zoskupenie vyjadrené vzorcom

   100

   M, konfigurované ako D- prípadne (/?)- a vzhľadom na čiastkovú aminokyselinovú štruktúru zvyšku A, ktorý má vzo- sú konfigurované ako L- prípadne (S)-, alebo v ktorých vzhľadom na čiastkovú štruktúru vzorca (VI) sú podobne priestorovo vybudované ako (R)-konfigurovaná čiastková štruktúra vzorca (V).
3. 3. Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

   R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná atómomom fluóru, chlóru alebo brómu alebo metylovou skupinou, alebo metoxyskupinou, alebo nerozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 3 auhlíkovými atómami, ktorá je v polohe ω substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť dodatočne substituovaná atómomom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metoxyskupinou, alebo skupinu vzorca (II) v ktorom p znamená číslo 1, o znamená číslo 2,

   Y¹ znamená atóm uhlíka,

   Y² znamená atóm dusíka,

   R⁵, R⁶ a R⁷ každý znamená atóm vodíka,

   Rⁿ znamená N-(aminokarbonyl)-N-fenylamino skupinu alebo skupinu

   1,3 -dihydro-4-fenyl-2/L2-oxoimidazol-1 -yl-,

   1,3-dihydro-5-fcnyl-2//-2-oxoimidazol-l -yl-,

   1,3 -dihydro-2(2/f)-oxobenzoimidazol-1 -yl,

   3.4- dihydro-2( 1 H)-oxotieno[3,4-d]pyrimidín-3 -yl,

   3.4- dihydro-2(lH)-oxotieno[3,2-d]pyrimidín-3-yl,

   1 H-benzimidazol-1 -yl,

   3.4- dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl,

   3.4- dihydro-2( 1 H)-oxochinazolín-1 -yl, 2,3,4,5-tetrahydro-2(lH)-oxo-l,3-benzodiazepín-3-yl, 2(lH)-oxochinolin-3-yl,

   3.4- dihydro-2(l H)-oxochinolín-3-yl,

   1.3- dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl,

   1,1 -dioxido-3 (4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2-yl,

   3.4- dihydro-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3-yl,

   2.4- dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl alebo l,3-dihydro-5-metyl-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl, v ktorých uvedené mono- abicyklické heterocykly môžu byť monosubstituované v uhlíkovom reťazci a/alebo na fenylových skupinách obsiahnutých v týchto skupinách atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metylovou skupinou, trifuorometylovou skupinou, metoxyskupinou alebo hydroxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a jednou amínoskupinou,

   X znamená atóm kyslíka alebo 2 atómy vodíka,

   Z znamená metylénovú skupinu alebo skupinu -NR¹, kde

   R¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R¹¹ znamená atóm vodíka, n znamená číslo 1 a m znamená číslo 0 alebo n znamená číslo 0 a m znamená číslo 1, alebo

   R² znamená skupiny fenyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl, l-metyl-lH-inol-3-yl, l-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)-lH-indol-3-yl, 2-tienyl, 3-tienyl, tiazolyl alebo 4-pyridinyl, v ktorých uvedené fenylové alebo naftylové skupiny môžu byť mono- alebo disubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovou skupinou, metoxylovou skupinou, vinylovou skupinou, alylovou skupinou, trifluorometylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo amínoskupinou a substituenty môžu byť identické alebo odlišné, alebo trisubstituované dvomi atómami brómu a buď hydroxylovou skupinou, jednou amínoskupinou, jednou metylovou skupinou, jednou metoxyskupinou, alebo jednou metylsulfonyloxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami chlóru a jednou hydroxylovou skupinou, alebo trisubstituované dvomi metylovými skupinami a buď jednou hydroxyskupinou, alebo jednou metoxyskupinou, alebo trisubstituované dvomi atómami fluóru a jednou trifluorometylovou skupinou,

   A znamená väzbu alebo cez karbonylovú skupinu so skupinou -NR³R⁴ so všeobecným vzorcom (I) viazaný dvojväzbový zvyšok, ktorý má vzorec

   R⁹ v ktorom

   R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

   R⁹ znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná skupinou amino-, metylamino-, dimetylamino- alebo aminoiminometylamino-,

   R³ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω prípadne substituovaná skupinou amino-, metylamino- alebo dimetylamino-,

   101

   R⁴ znamená vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo R³ a R⁴ vytvárajú spolu so zahrnutým atómom dusíka zvyšok, ktorý má všeobecný vzorec v ktorom

   Y³ znamená uhlíkový atóm, alebo, ak R¹² predstavuje voľný elektrónový pár, môže byť Y³ tiež dusíkový atóm, rje číslo 1, q je číslo 1,

   R¹⁰ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť v polohe ω substituovaná dialkylaminoskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami v každom alkylovom zvyšku, alebo fenylovú, pyridinylovú alebo diazinylovú skupinu, ktorá môže vždy byť v uhlíkovom reťazci substituovaná metylovou alebo metoxylovou skupinou,

   1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu, 4-(dimetylamino)-l-piperidinylovú skupinu alebo 4-piperidinylovú skupinu, pričom dusíkový atóm 4-piperidinylovej skupiny môže byť substituovaný alkylovou skupinou, s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cyklopropylmetylovou skupinou, alebo môže znamenať hexahydro-lH-l-azepinylovú alebo 4-metyl-l-piperazinylovú skupinu,

   R¹² znamená vodíkový atóm alebo voľný elektrónový pár, ak Y³ znamená dusík, a

   R¹³ a R¹⁴ sú vždy vodíkový atóm, s výhradou, že

   A nemôže znamenať väzbu, keď

   R znamená nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná v polohe ω fenylovou skupinou voliteľne substituovanou atómami fluóru, chlóru alebo brómu, alebo metoxylovou skupinou,

   X znamená atóm kyslíka,

   Z znamená skupinu -NR¹-, kde R¹ znamená metylovú skupinu, m znamená číslo 0, n znamená číslo 1,

   R² znamená aromatickú skupinu vybranú z fenylu, 1-naftylu a 2-naftylu, pričom uvedené aromatické skupiny môžu byť voliteľne mono-, di- alebo trisubstituované atómami fluóru, chlóru alebo brómu, metylovými skupinami, metoxyskupinami, trifluorometylskupinami, hydroxyskupinami alebo aminoskupinami a substituenty môžu byť identické alebo odlišné,

   R³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, substituovanú v polohe ω aminoskupinou a

   R⁴ až R¹¹ označujú atómy vodíka, a ich tautoméry, diastereoméry, enantioméry a ich soli.
4. 4. Modifikované aminokyseliny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

   (A) 1 -[Y²-[3,5-dibróm-A'-[[4-í3.4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3 -yl)-1 -piperidinyl] -karbonyl] -D-tyrozyl]-L-lyzyl] -4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -|4-amino-3,5-dibróm-,V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /7)-oxo-l ,3 -benzodiazepin-3-yl]-1 -piperidinyl] karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (C) 1 -[W²-[4-amino-3,5-dibróm-Y-[[4-(3,4-dihydro-2(l//)-

   -oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (D) l-pV²-[4-amino-3,5-dibróm-Y-[[4-(3,4-dihydro-2(l/7)-

   -oxochinazolin-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperidín, (E) 1 -[,V²-[3,5-dibróm-ŤV-[[4-(l ,3-dihydro-4-fenyl-2(2/7)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (F) l-[₁V²-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-(l,3-dihydro-4-fcnyl-

   -2(2//)-oxoimidazol-1 -yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (G) l-[3,5-dibróm-ŤV-[[4-(3,4-dihydro-2(lE/)-oxotieno[3,4-

   -d]pyrimidin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-4-(1 -piperidinylj-piperidín, (H) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3//)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -mctyl-4-piperidinyl)-piperidin, (I) l-[4-amino-3,5-díbróm-A'-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3//)-oxo-l,2,4-triazol-2-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinylj-piperidín, (K) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3ŕ/)-oxo-1,2,4-triazol-2-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl] -4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-piperazin, (L) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-(3,4-dihydro-2(l/f)-oxotieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl] -4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (M) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometyl)fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-etyl-4-piperidinyl)-piperidín, (N) l-[N-[[4-(l,3-dihydro-4-[3-(trifluorometyl)-fenyl]-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-3-(4-pyridinyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (O) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-jV-[[4-[3,4-dihydro-2(l/7)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -hexyl-4-pi perid inylj-piperi di n, (P) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(lč/)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(1 -cyklopropylmetyl-4-piperidinyl)-piperidín, (Q) 1 -[N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 //)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-3-(2-metyl-4-tiazolyl)-D,L-alanyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (R) 1 -[N-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 /7)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-3-etenyl-D,L-fenylalanyl]-4-(hexahydro-1 H-1 -azepinyl)-piperidin, (S) (R,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(127)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-2-[(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl]metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (T) 1 -[A²-[jV-[4-(4-fluórfenyl)-1 -oxobutyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (Ú) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[N-(aminokyrbonyl)-N-fenylamino]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (V) 4-amino-3,5-dibróm-N²-[[4-(l ,3-dihydro-2(2//)-oxobenzimidazol-l-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-A-metyl-7V-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-D-fenylalanínamid, (W) l-[4-amino-3,5-dibróm-7Y[[4-(3,4-dihydro-2-(l H)-oxochinazolín-3-yl)-l-pipcridinyl]karbonyl]-D-feny)alanyl]-4-(5-metoxy-4-pyrimidinyl)-piperazín, (X) l-[4-amino-3,5-dibróm-A^f-[[4-(l,l-dioxido-3(4H)-oxo-1,2,4-benzotiadiazín-2-yl)-l -piperidinylkarbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinylj-piperidín, (Y) l-[4-amino-3,5-dibróm-<V-[[4-[2(lH)-oxochinolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l -piperidinylj-piperidín,

   102 (Z) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-iV-[[4-[3,4-dihydro-2( 1 H)-oxochinazolin-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[3-(dimetylamino)propyl]-piperazín, (AA) l-[4-amino-3,5-dibróm-7/-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochmazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AB) l-[4-amino-3,5-dibróm-7/-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[ 1 -metyl-4-piperidinyl)karbonyl]-piperazín, (AC) l-[4-amino-3,5dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[ 1 -metyl-4-piperazinyl)karbonyl]-piperazín, (AD) 1 -[4-amino-3,5-dibTÓm-lY-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-[4-(dimetylamino)butyl]fenyl]-piperazín, (AE) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-[4-(dimetylamino)-1 -p i perid i ny 1 ]-p i perid ín, (AF) 1 -[?/²-[[4-( 1,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N'-metyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-piperidín, (AG) l-[A²-[[4-(l,3-dihydro-4-fenyl-2(2H)-oxoimidazol-l-yl)-l -piperidinyl]karbonyl]-N'-( 1,1 -dimetyletoxykarbonyl-D-tryptyl]-4-(4-metyl-1 -piperidinyl)-piperidín, (AH) (Ä,S)-1 -[4-[4-(3,4-dihydro-2(l/j)-oxochinazolin-3-yl)-l -piperidinyl]-2-[(3,5-dibróm-4-metylfcnyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-piperidín, (Al) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihydro-2(lF/)^oxocl’i^nazol'ⁿ-3yD-l-piperidinyl]-2-[(3,5-dibróm-4-metoxyfenyl)metyl]-l,4-dioxobutyl] -4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, (AK) (Ä,5)-l -[4-[4-(3,4-dihydro-2(l //)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]-2-[(3,4-dibrómfenyl)metyl]-1,4-dioxobutyl]-4-(4-metyl-1 -p iperazinyl)-piperidín, (AL) 1 -[/V²-[N-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AM) l-|7V²-[N-[[[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-arginyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (ΑΝ) 1 -[jV²-[N-[ [4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-3,5-dibróm-D-tyrozyl]-L-ly^zyl]’4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AO) 3,5 -d i b ró m-/V^:!-[ [4-( 1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N,N-dietyl-D-tyrozínamid, (AP) 3,5-dibróm-A’²-[[4-(l,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-N-[(4-(dimetylamino)butyl]-D-tyrozínamid, (AQ) l-[4-amino-3,5-dibróm-A-[[4-[l,3-dihydro-6-hydroxy-2(2H)-oxobenzimidazol-l-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl] -D-fenylalanyl] -4-( 1 -piperidinyl)-pip er i dí n, (AR) 1 -[N²-[4-amino-3,5-dibróm-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oxobenzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N⁶,N⁶-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AS) 1 -[jV²-[4-amino-3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1 H)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-N⁶,N⁶-dimetyl-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (AT) (Ä,5)-l-[2-(4-amino-3,5-dibrómbenzoyl)-4-[4-(3,4-dihydro-2(l//)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]-4-oxobutyl] -4-( 1 -pi peridiny l)-piper i dí n, (AU) l-[4-amino-3,5-dibróm-A'-[[4-[3,4-dihydiO-2,2-dioxido-2,1,3-benzotiadiazín-3-yl)-1 -piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-(l-piperidinyl)-piperidín, (A V) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-/V-[[4-[l,3-dihydro-2(2H)-oxoimidazo[4,5-c]chinolín-3-yl]-l-piperidinyl]karbonyl]-D-fenylalanyl]-4-( 1 -piperidinyl)karbonyl]-piperidín, (AW) (R,S)-l-[[4-(2,4-dihydro-5-fenyl-3(3H)-oxotriazol-2-yl)-l-piperidmyl]-2-[[3-(triflórmetyl)fenyl]metyl]-l,4-dioxobutyl]-4-( 1 -metyl-4-piperidinyl)-piperidín, ich tautoméry, diastereoizoméry, enantioméry, ich zmesi a ich soli.
5. 5. Modifikované aminokyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1:

   (A) l-[/V²-[3,5-dibróm-N-[[4-(3,4-dihydro-2(lH)-oxochinazolin-3-yl)-l-piperidinyl]karbonyl]-D-tyrozyl]-L-lyzyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazín, (B) 1 -[4-amino-3,5-dibróm-.V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-

   -2( 1 //)-oxo-1,3 -benzodiazepin-3-yl] -1 -piperidinyljkarbonyl]-D-fenylalanyl] -4-( 1 -piper idinyl)-p iperi d í n, ich tautoméry, diastereoizoméry, enantioméry, ich zmesi a ich soli.
6. 6. Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podľa najmenej jedného z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5, alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 6 pripadne spolu s jedným alebo viacerými prítomnými inertnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
8. 8. Použitie zlúčeniny podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 6 na výrobu farmaceutického prostriedku na akútnu alebo profylaktickú liečbu bolestí hlavy, migrény alebo bodavých bolestí hlavy.