ES2551299T3 - 2-Quinolinonas y 2-quinoxalinonas 6-sustituidas como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula (I), **Fórmula** una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que n es 0, 1 o 2; X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula - CH>=CH-CH>=CH-; R1 es alquilo C1-6 o tienilo; R2 es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R3 o R4 puede formar >=O; R3 es un radical seleccionado entre -(CH2)s-NR6R7 (a-1), -O-H (a-2), u -O-R8 (a-3) en el que s es 0, 1, 2 o 3; R6 es -CHO, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquil C1-6carbonilo, di(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6, alquiloxi C1-6alquilo C1-6, alquil C1-6carbonilaminoalquilo C1-6, piperidinilo, piperidinilalquilo C1-6, piperidinilalquil C1-6aminocarbonilo, alquiloxi C1-6, tienilalquilo C1-6, pirrolilalquilo C1-6, arilalquil C1-6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C1-6, haloindozolilpiperidinilalquilo C1-6, o arilalquil C1-6(alquil C1-6)aminoalquilo C1-6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R8 es alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo o di (alquil C1-6) aminoalquilo C1-6, o R3 es un grupo de fórmula -Z- (b-1), en el que Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre**Fórmula** en el que cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 **Fórmula**o alquiloxi C1-6alquil C1-6amino; R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, furanilo, piridinilo, arilalquilo C1-6 o ; arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6; con la condición de que cuando n es 0, X es N, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) o (c-4) en el que dicho sistema de anillos heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R10 40 es hidrógeno; entonces R4 es distinto de alquilo C1-6 o piridinilo; y con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: **Fórmula**

Description

2-Quinolinooas y 2-quinoxalinonas 6-sustituidas como inhibidores de poli(AOP-ribosa) polimerasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos desvelados. Además, la presente invención proporciona métodos de uso de los inhibidores de PARP desvelados por ejemplo en forma de una medicina.
Antecedentes de la invención
La enzima nuclear poli(AOP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP que consiste en PARP-1 y varias enzimas poli(AOP-ribosilantes) nuevas identificadas recientemente. PARP se denomina también poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa) polimerasa o PARS (poli(AOP-ribosa) sintetasa).
PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kOa que consiste en tres dominios: el dominio de unión de AON Nterminal que contiene dos dedos de cinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-terminaL Está presente en casi todos los eucariotas. La enzima sintetiza poli(AOP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir en más de 200 unidades de AOP-ribosa. Los aceptores proteicos de poli(AOP-ribosa) están directa o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad del AON. Incluyen histonas, topoisomerasas, AON y ARN polimerasas, AON ligasas, y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2'. La proteína PARP se expresa en un alto nivel en numerosos tejidos, lo más particularmente en el sistema inmune, corazón, cerebro y células de línea germinal. En condiciones fisiológicas normales, existe una actividad mínima de PARP. Sin embargo, el daño del AON causa una activación inmediata de PARP en hasta 500 veces
Entre las numerosas funciones atribuidas a PARP, y especialmente a PARP-1 , su papel principal es facilitar la reparación del AON mediante AOP-ribosilación y por lo tanto coordinar numerosas proteínas reparadoras de AON. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAO+ disminuyen significativamente. La activación generalizada de PARP conduce a una importante disminución de NAO+ en las células que padecen de daño masivo
de AON. La corta semivida de la poli(AOP-ribosa) da como resultado una rápida velocidad de renovación. Una vez se forma la poli(AOP-ribosa), se degrada rápidamente mediante la poli(AOP-ribosa) glioohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con fosfocliesterasa y (AOP-ribosa) proteína liasa. PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAO' en AOP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede causar una caída de NAO+ y ATP a menos que un 20 % del nivel normal. Tal escenario es especialmente pe~udicial durante una isquemia cuando la carencia de oxígeno ya ha comprometido drásticamente la producción de energía celu lar. Se supone que la producción posterior de radicales libres durante la reperfusión es la causa principal del daño tisular. Parte de la caída del ATP, que es habitual en numerosos órganos durante isquemia y reperfusión, se podría asociar a la reducción de NAO+ debida a la renovación de poli(AOP-ribosa). De ese modo, se espera que la inhibición de PARP o PARG conserve el nivel de energía celular potenciando de ese modo la supervivencia de los tejidos isquémioos después de la agresión.
La síntesis de la poli(ADP-ribosa) también está implicada en la expresión inducida de numerosos genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en los macrófagos, seleclina de tipo P Y molécula de adhesión intracelular de tipo 1 (ICAM-1) en células endoteliales. Tal actividad subyace los potentes efectos antiinflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP es capaz de reducir la necrosis al evitar la translocación e infiltración de neutrófilos en los tejidos dañados
PARP se activa por los fragmentos del AON dañado y, una vez activada, catalizada la unión de hasta 100 unidades de AOP-ribosa a una diversidad de proteínas nucleares, incluyendo hislonas y la propia PARP. Durante el estrés celular principal la activación de PARP puede conducir rápidamente a daño o muerte celular a través de la reducción de los almacenes de energía. Dado que se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAO+ regenerada, NAO' se reduce por la activación masiva de PARP y, en los esfuerzos por resintetizar NAO+, el ATP también se puede reducir.
Se ha demostrado que la activación de PARP desempeña un papel principal en la neurotoxicidad inducida tanto por NMDA como por NO. Esto se ha demostrado en cultivos corticales y en cortes de hipocampo en los que la prevención de la toxicidad cOfrelaciona directamente con la potencia de inhibición de PARP. De ese modo, se ha reconocido el papel potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y traumatismos de la cabeza incluso aunque el mecanismo exacto de acción aún no se haya dilucidado
De forma análoga, se ha demostrado que las inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una inyección individual de 3-amino-benzamida (10 mg/kg ), un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño de infarto en el corazón (32-42 %) mientras que 1 ,5-dihidroxiisoquinolina (1 mglkg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño de infarto en un grado comparable (3848 %). Estos resultados hacen razonable suponer que los inhibidores de PARP podrían recuperar el corazón previamente isquémico o la lesión por re perfusión del tejido del músculo esquelético
La activación de PARP también se usa como medida del daño que sigue a agresiones neurotóxicas que son resultado de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores tales como glutamato (a través de estimulación del receptor de NMDA), compuestos intermedios de oxígeno reactivo, proteína amiloide [3, N-metil-4-fenil-1,2,3,6tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4 fenilpiridina (MPP+), que participan en afecciones patológicas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado para explorar el papel de la activación de PARP en células granulosas del cerebelo in vitro y en neurotoxicidad por MPTP. La exposición neuronal excesiva al glutamato, que sirve como neurotransmisor principal del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, ocurre en la mayoría de las ocasiones como resultado de apoplejía u otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas carentes de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante agresión cerebral isquémica tal como durante una apoplejía o ataque al corazón. Este exceso de liberación de glutamato causa a su vez sobreestimulación (excitotoxicidad) de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y MGR, que abren los canales iónicos y permiten un flujo de iones incontrolado (por ejemplo, Ca 2+ y Na+ en las células y K+ fuera de las células) conduciendo a la sobreestimulación de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas segregan más glutamato, creando un bucle de retroalimentación o efecto dominó que finalmente da como resultado daño o muerte celular a través de la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato se ha visto implicada en diversas enfermedades y afecciones neurológicas que incluyen epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal después de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, traumatismo, y la agresión nerviosa. La exposición y estimulación de glutamato también se ha visto implicada como la base de trastomos compulsivos, particularmente dependencia de fármacos. Las evidencias incluyen hallazgos en numerosas especies animales, así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (es decir, compuestos que bloquean al glutamato para que se una a, o active, su receptor) bloquean el daño neuronal que sigue a apoplejía vascular. Los intentos de prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR ha probado ser difícil debido a que cada receptor tiene múltiples sitios para que se pueda unir el glutamato y por lo tanto ha sido difícil descubrir una mezcla eficaz de antagonistas o un antagooista universal que evite la unión del glutamato a la totalidad de los receptores y permita someter a ensayo esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son eficaces en el bloqueo de receptores también son tóxicas para los animales. Como tal, en la actualidad no existe ningún tratamiento eficaz conocido para las anomalías del glutamato
La estimulación de los receptores de NMDA mediante el glutamato, por ejemplo, activa la enzima neuronal óxido nítrico sintasa (nNOS), que conduce a la formación de óxido nítrico (NO), que también media neurotoxicidad. La neurotoxicidad por NMOA se puede prevenir por tratamiento con inhibidores de óxido nítrico sintasa (NOS) o a través de disrupción genética dirigida de nNOS in vitro.
Otro uso de los inhibidores de PARP es el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas, y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como el inducido por lesión por constricción crónica (CCI) del nervio ciático común y en la alteración transináptica del cuerno dorsal de la médula espinal caracterizada por que se produce hipercromatosis de citoplasma y nucleoplasma (denominadas neuronas ~oscuras~).
También existen evidencias de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios intestinales, tales como colitis. Específicamente, se indujo colitis en ratas mediante administración intraluminal del hapteno ácido trinitrobencenosulfónico en etanol al 50 %. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y reestableció la morfología y el estado energético del colon distal
Otras evidencias sugieren que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para el tratamiento de diabetes. Se ha mostrado que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de choque endotóxico, o choque séptico.
Los inhibidores de PARP también se han usado para prolongar la longevidad y capacidad proliferativa de células incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmune, SIDA, y otras enfermedades de senescencia inmune; y para alterar la expresión de los genes de células senescentes.
También se conoce que los inhibidores de PARP, tales como 3-aminobenzamida, afectan a la reparación global del ADN en respuesta, por ejemplo, a peróxido de hidrógeno o radiaciones ionizantes.
El papel principal de PARP en la reparación de las rupturas de la cadena de ADN está bien establecido, especialmente cuando está causado directamente por radiaciones ionizantes o indirectamente después de
reparación enzimática de lesiones de ADN inducidas por agentes de metilación, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatillO y bleomicina. Una diversidad de estudios que usan ratones "knockouf, modelos de inhibición transdominante (sobreexpresión del dominio de unión a ADN), antisentido e inhibidores de bajo peso molecular han demostrado el papel de PARP en la reparaciórJ y la supervivencia celular después de inducción de daño de ADN. La inhibición de la actividad enzimática de PARP conduciría a una mejoría de la sensibilidad de las células tumorales hacia tratamientos que dañan el ADN
Se ha informado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización (hip6xica) de células tumorales y eficaces en prevenir que las células tumorales se recuperen del daño potencialmente letal y subletal del ADN después de terapia de radiación, presumiblemente mediante su capacidad para evitar que la cadena de ADN rota se una nuevamente y afectando va rias rutas de señalización de daño de ADN
Los inhibidores de PARP se han usado para tratar cáncer. Además, el documento de Patente de Estados Unidos N°
5.177.075 discute varias isoquinolinas usadas para potenciar los efectos letales de la radiación ionizante o los agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Weltin et al., "Effect of 6(5-Phenantridinone, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", OncoL Res., 6:9, 399-403 (1994), discuten la inhibición de la actividad de PARP, reducción de la proliferación de células tumorales, y un marcado efecto sinérgico cuando las células tumorales se tratan conjuntamente con un fármaco alquilante
Li YZhang en IDrugs 2001,4(7): 804-812, han publicado una revisión exhaustiva reciente del estado de la técnica
Existe la continua necesidad de inhibidores de PARP eficaces y potentes, y más particularmente inhibidores de PARP-1, que produzcan efectos secundarios minimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para la inhibición de la actividad de PARP para su uso en el tratamiento de cáncer yfo prevención del daño celular, tisular yfo orgánico resultante del daño o la muerte celular debidos a, por ejemplo, necrosis o apoptosis. Los compuestos y las composiciones de la presente invenciórJ son especialmente útiles en la mejora de la eficacia de la quimioterapia y la radioterapia donde un efecto principal del tratamiento es el de causar daño al ADN en las células diana.
Antecedentes de la técnica anterior
El documento de Patente EP 371564, publicado el6 de junio de 1990, desvela derivados de quillOlina, quinazolina o quinoxalina (IH-azol-l -ilmetil) sustituidos. Los compuestos descritos suprimen la eliminación de plasma de ácidos retinoicos. Más en particular, se desvelaron los compuestos 3-etil-6-¡2-metil-l-(IH-l,2, 4-triazol-1-il)propil]-2(1H}quinoxalinona (compuesto N° 20 en la presente solicitud), 3--etil-6-¡I-(IH-imidazol-l -ilr 2-metilpropil]-2(1H)
quinoxalinona (compuesto N° 21 en la presente solicitud), 6-¡2-metil-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]-3-(2-tienilr 2(1 H)quinoxalillOna (compuesto N° 22 en la presente solicitud), 6-[2-metil-l -(IH-l , 2,4-triazol-l -il)propil]-3-(tienilr2(1H)quinoxalillOna (compuesto N° 23 en la presente solicitud), 6-[I-(IH-imidazol-l-il)-2-metilpropil]-3-(3-tienilr2(1H}quinoxalinona (compuesto N° 24 en la presente solicitud) y 6-¡I-(IH-imidazol-l-il)pentil)-3-metil-2(IH}-quinoxalinona (compuesto N° 25 en la presente solicitud)
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1)
(1)
las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, en la que nesO, 102; X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno o tomado junto con R' puede formar un rad ical divalente de fórmula CH=CH-CH=CH-; R' es alquilo C'.6 o tienilo; R2 es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R3 o R4 puede formar =0;
R3
es un radical seleccionado entre -(CH2)s-NR6R7 (a-1), -O-H (a-2), u _0 _R8 (a-3),
en el que sesO, I , 203; RO es -CHO, alquilo Cl-6, hidroxialquilo Cl-6, alquil Cl-6carbonilo, di(alquil Cl.a)aminoalquilo Cl-6, alquiloxi C l.aalquilo
Cl.a, alquil Cl_ecarbonilaminoalquilo Cl.a, piperidinilo, piperidinilalquilo Cl_e, piperidinilalquil Cl.eaminocarbonilo,
alquiloxi Cl-6, tienilalquilo Cl-6, pirrolilalquilo Cl_e, arilalquil Cl_spiperidin ilo, arilcarbonilalqu ilo Cl.a,
arilca rbooi Ipiperidin ila Iqui lo Cl-6,
5 haloindozolilpiperidinilalquilo Cl_e, o
arilalqu il Cl.a(alquil Cl.a)aminoalquilo Cl.e;
R7es hidrógeno o alquilo Cl-6; y
R8es alquilo Cl_s, alquil Cl_ecarbonilo o di (alquil Cl-6) aminoalquilo Cl.a,
o R3 es un grupo de fórmula
-z-(b-1),
en la que
Z es un sistema de anillos heterocíclico selecciooado entre
HN~~
H~~ R10
\ i R"
l=rJ
(c-2) (c-4)
en el que cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo Cl-6 o alquiloxi Cl.aalquil Cl_6amino;
20 R4 es hidrógeno, alquilo C1.a, furanilo, piridinilo, arilalquilo Cl.a o ()
arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo Cl-t1 o alquiloxi Cl -t1 ;
con la condición de que cuando
n es O, X es N, R2es hidrógeno, R3es un grupo de fórmula (b-1), Z es el sistema de anillos heterociclico (c-2) o (c-4)
en el que dicho sistema de anillos heterociclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R10 25 es hidrógeno; entonces R4 es distinto de alquilo Cl-6 o piridinilo;
y
con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos
o
vU::c
A
o
HJv:::c ~::c
o A
'1
o
o
o
o
o
'H
o
Hooe
o
)
o r
Siempre que el sistema de anillos helerocíclico Z contenga un resto -CH2-, -eH=, o -NH-el sustituyente R10 o el resto de la molécula pueden estar unidos al átomo de carbono o de nitrógeno en cuyo caso se reemplazan uno o los 5 dos átomos de hidrógeno.
Los compuestos de fánnula (1) también pueden existir en sus formas tautoméricas Aunque tales formas no se indican explícitamente en la fórmula anterior se pretende que se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
10 A cootinuación se explican diversos términos usados en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en el presente documento. Estos términos se usan en ocasiones como tales o en térnlinos compuestos
Como se usa en las definiciones anteriores y en lo sucesivo en el presente documento, halo es genérico para flúor,
15 cloro, bromo y yodo; alquilo C l-6 define rad icales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono !ales como, por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1·metiletilo, 2metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; alcanodiilo Cl -6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada diva lentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1,2e!anodiilo, 1,3-propanodiilo 1,4-bu!anodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los
20 mismos tales como, 2-metilpentanodiilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo y similares; alqueni lo Cz-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, peor ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; cicloalquilo C 3-10 incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 10 carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloocl ilo y similares.
La expresión "sal de adición" comprende las sales de los compuestos de fónnula (1) que son capaces de fonnar con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal alcalino y bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio cuatemario, o con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como ácidos minerales, ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos que contienen fósforo.
La expresión "sal de adición" comprende además sales farmacéuticamente aceptables, complejos metálicos y solvatos y las sales de los mismos, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (1).
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente pretenden comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxico y base no tóxica terapéutica mente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (1). Los compuestos de fórmula (1) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéutica mente aceptables por tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, citrico, melanosulfónico, elanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, Paminosalicílico, pamoico y ácidos similares. Los compuestos de fórmula (1) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
Las expresiones sal de adición de ácido o base también comprenden los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de fórmula (1) son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares
La expresión "complejos metálicos" significa un complejo formado entre un compuesto de fórmula (1) y una o más sal
o sales orgánicas o inorgánicas de metal. Algunos ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas comprenden halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ejemplo metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y similares de los metales del segundo grupo principal de la tabla periódica, por ejemplo las sales de magnesio o calcio, del tercer o cuarto grupo principal, por ejemplo aluminio, estaño, plomo así como del primer al octavo grupos de transición de la tabla periódica tales como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, cinc y similares
La expresión formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (1), como se ha usado anteriormente en el presente documento, define todo los posibles compuestos que están compuestos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que puedan poseer los compuestos de fórmula (1). A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de un compuesto incluye la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmu la (1) tanto en forma pura como en una mezcla entre sí se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la presente invención
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmu la (1) se pretende que comprendan los compuestos de fórmu la (1) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que están N-oxidados uno o más de los nitrágenos de piperidina, piperazina o piridazinilo
Siempre que se use en lo sucesivo en el presente documento, la expresión "compuestos de fónnula (1)" pretende incluir también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas.
Los compuestos que se describen en el documento de Patente EP 371 S64 suprimen la eliminación de plasma de ácidos retinoicos. Los compuestos 3-etil-6-[2-metil-1-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil]-2(1 H}-quinoxalinona (compuesto N° 20 en la presente solicitud), 3-etil-6-[1-(1H-imidazol-1-il)-2-metilpropil]-2(1H}-quinoxalinona (compuesto N° 21 en la presente solicitud), 6-[2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propil]-3-(2-tienil)-2(1H}-quinoxalinona (compuesto N° 22 en la presente solicitud), 6-[2-metil-1-(1 H-1 ,2 ,4-triazol-1-il)propil]-3-(tienil)-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto N° 23 en la presente solicitud), 6-[1-(1 H-imidazol-1-il)-2-metilpropil]-3-(3-tienil)-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto N° 24 en la presente solicitud) y 6-[1-(1H-imidazol-1-il)pentil)-3-metil-2(1H}-quinoxalinona (compuesto N° 25 en la presente solicitud) se han desvelado en el documento de patente EP 371564. Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP.
Un primer grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (1) en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones·
a) nes001 ,
10 b) X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno; c) R3 es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-3) o es un grupo de fórmula (b-1) es decir -Z-; d) sesO, 1 02; e) R6 es -CHO, alquilo C'-6, piperidinilalquilo C'-6, arilcarbooilpiperidinilalquilo C'-6 o arilalquil C,.a(alquil C,.
6)aminoalquilo C,-6; 6
15 f) Res alquilo C'.6; g) cuando R3 es un grupo de fórmula (b-1 ) entonces Z es un sistema de anillos heterocíciico seleccionado entre (c-2) o (c-4); y h) cada R'o es independientemente hidrógeno, alquilo C'-6 o alquiloxi C,-6alquil C'-6amino
20 Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de fórmula (1) en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) n es O; b) X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno;
25 c) R' es alquilo Cl-6; d) R2 es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R4 puede formar =0; e) R3 es un radical seleccionado entre (a-1 ) o (a-2); f)ses001 ; g) R6 es --CHO o alquilo C,-6; y
30 h) R4 es hidrógeno, alquilo C'-6 o b
Un grupo de compuestos preferentes consiste en los compuestos de fórmula (1) en la que n es O o 1; X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno; R3 es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-3) o es un grupo de fórmula (b-1), es decir, -Z-; s es O, 1 02; R6 es -CHO, alquilo C'-6, piperidinilalquilo C'-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo C'.6 o arilalquilo 35 C'-6(alquil C'-6)aminoalquilo C,-6; R6 es alquilo C,-6; cuando R3 es un grupo de fórmula (b-1) entonces Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre (c-2) o (c-4); y cada R'o es independientemente hidrógeno,
alquilo C'-6 o alquiloxi C l-6alquil Cl-6amino.
Un grupo adicional de compuestos preferentes consiste en los compuestos de fórmula (1) en la que n es O; X es N o 40 CR5, en el que R5 es hidrógeno; R' es alquilo Cl-6; R2 es hidrógeno o hidroxi o lomado junto con R4 puede formar =0; R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2); R6 R4
s es O o 1; es -CHO o alquilo C'-6; y es hidrógeno, alquilo C'-6 o
45 Los compuestos más preferentes son el compuesto N° 1, el compuesto N° 5, el compuesto N° 7, el compuesto N° 3 Y el compuesto N° 17.
,) iU:x:H
compuesto l ~ro;c compuesto5
I~/ " , O "
compuesto7 I ~N ...... N O compuesto3H
dvxI '" I N O H
compuesto 17
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales que se describen en el documento de Patente EP 371564 5 A continuación en el presente documento se describirán con mayor detalle diversos de tales métodos de preparación. otros métodos para obtener los compuestos de fórmula (1) finales se describen en los ejemplos
Los compuestos de fórmula (1) en la que R2 es hidrógeno y R3 es _NR1 _CHO en el que R7 es hidrógeno o metilo, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-b), se pueden preparar partiendo de los
10 compuestos de fórmula {Il, en la que R2 lomado junto con R3 forma :::0, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-a), en presencia de formamida o metilformamida, indicados aquí como compuestos intermedios de fÓfmula (11 ), y ácido fórmico.
-
(l-b)
15 Los compuestos de fónnula (1), en la que R3 es hidroxi, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (1-e), se pueden preparar por conversión del resto cetona de los compuestos de fórmula (I-a) en un grupo hidroxi, coo un reductor adecuado, por ejemplo, bomhidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol y tetrahidrofurano
Los compuestos de fórmula (l-a) se pueden preparar por conversión de los compuestos de fórmula (1-e), en la que R2 es hidrógeno, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (1-c-1), en presencia de un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo y un ácido tal como ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado tal como 2propanona
HQ X Rl
R{--(CH,J,,-f""( X--~~ }_<CH,,-ocXX" ~N O
O
~ H
(l-c-1) (I-a)
Los compuestos intermedios de fórmula (IV), en la que W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo,
cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-c1) por tratamiento de dichos compuestos con un reactivo adecuado, por ejemplo cloruro de metanosulfoniloxi o cloruro de bencenosulfon iloxi, o un reactivo halogenante tal como por ejemplo POCb o SOCl2
1-(CH''"-CX1
"y.,
% NAO
1,
(IV)
Los compuestos de fórmula (1), definidos como compuestos de fórmula (1) en la que Rb es como se define en Re y RC es como se define en R7, o Rb y RC tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos heterocíclico apropiado como se define en Z, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (l-h), se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fÓfmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte para la reacción tal como dimetilformamida o acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina
,~ ,
-CXXX'
}--(CHR'
I,,¡ •
~
N , O
"
(IV)
(V)
Los compuestos de fórmula (1) también se pueden convertir entre sí mediante reacciones o transformaciones de grupos funcionales conocidas en la técnica. Ya se han descrito anterionnente en el presente documento diversas de tales transformaciones. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos en los correspondientes ácidos carboxílico o alcohol; hidrólisis de amidas en los correspoodientes ácidos carboxílicos o aminas; hidrólisis de nitrilos en las correspondientes amidas; los grupos amino en imidazol o fenilo se pueden reemplazar con un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo con hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar en el correspondiente enlace senci llo; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster mediante inserciÓfl de mOflÓxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (1), (I-a), (I-b), (I-c), (1-c-1 ), (I-h), (I-i), (I-j) Y(l-k) pueden ser opcionalmente el objeto de una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado:
(i)
conversión de un compuesto de fónnula (1 ) en un compuesto de fórmula (1) diferente ;
(ii)
conversión de un compuesto de fórmula (1) en la correspondiente sal aceptable o el N-óxido del mismo;
(iii) conversión de una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de un compuesto de fórmula (1) en el compuesto de fónnula (1) precursOf;
(iv) preparación de una forma estereoquímica isomérica de un compuesto de fÓfmula (1) o una sal farmacéutica mente aceptable o N-óxido de la misma
Los compuestos intermedios de fórmula (VII), en la que Rd y Re son radicales apropiados o tomados junto con el carbono al que están unidos, forman un sistema de anillos heterocíclico apropiado como se define en Z, se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fónnula (VI), en la que R3 es un grupo de fónnula (b-1) o un radical de fórmula (a-1) en la que s es distinto de O, denominados en el presente documento RO, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intennedio (VI) en una solución acuosa de ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula (1) en la que R2 es hidrógeno y RO es como se ha definido anteriormente, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-k), se pueden preparar partiendo de los compuestos
intermedios de fórmula (VII), mediante una hidrogenación selectiva de dicho compuesto intermedio con un agente de reducción apropiado tal como, por ejemplo con un catalizador de metal noble, tal como platino sobre carbón vegetal, paladio sobre carbón vegetal y similares, y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol.
(VII) (I·k)
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (VIII ), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo los compuestos intermedios de fórmula (VIII) a los reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano
R' /<;jCII'¡'-CXXYR ,
R R "::::,. Á
N if
(Voo (1)
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar partiendo de N-óxidos de fórmula (IX) por conversión de los compuestos intermedios de fórmula (IX) en presencia de un reactivo adecuado tal como carbonato sódico o anhídrido acético y cuando sea apropiado en un disolvente tal como diclorometano
(IX)
(1)
Los compuestos de fórmula (1) en la que X es CH denominados en el presente documento compuestos de fórmula (1j), también se pueden obtener por delación de un compuesto intermedio de fórmula (X). La reacción de ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (X) se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos de ciclación conocidos en la técnica. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio puro o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno y similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano, tetraclorometano y similares; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares; o las mezclas de tales disolventes. Las temperaturas algo elevadas, preferentemente entre 70-100 OC, Y la agitación pueden aumentar la velocidad de reacción
(X) (¡.j )
Los compuestos de fórmula (1), en la que X es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (ti) se pueden obtener por condensación de una orlo-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en la que Rh es alquilo Cl-6. La condensación de la orto-diamina sustituida de fórmula (XI) y el éster de fórmula (XII) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético y similares, un ácido mineral tal como, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico y similares. Las temperaturas algo elevadas pueden ser apropiadas para aumentar la velocidad de reacción yen algunos casos la reacción se puede llevar a cabo incluso a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El agua que se libera durante la condensación se puede retirar de la mezcla mediante destilación azeotrópica, destilación y métodos similares
R" l l' 'ORh
o
(XO (XII)
Los compuestos intermedios de fórmula (XI) se pueden preparar mediante una reacción de reducción de nitro a amina partiendo de un compuesto intermedio de fórmula (X11I) en presencia de un catalizador metálico tal como níquel Raney y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol.
(XI)(XIII)
Los compuestos intermedios de fórmula (XIII) se pueden preparar por hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (XIV), de acuerdo COfl métodos conocidos en la técnica, tales como agitación del compuesto intermedio
(XIV) en una solución acuosa de ácido en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo 15 tetrahidrofurano Un ácido apropiado es por ejemplo ácido clorhídrico
(XIII)(X IV)
Los compuestos intermedios de fórmula (X) se pueden preparar de forma conveniente por reacción de una anilina de
20 fórmula (XV) con un haluro de fórmula (XVI) en presencia de una base tal como piridina en un disolvente adecuado tal como diclofOmetano.
(XV)
(X)
25 Los compuestos intermedios de fórmula (VIII) en la que n es O, R2 es hidrógeno o hidroxi y cuando R2 es hidrógeno entonces R3 es hidroxi, denominados en el presente documento compuestos intermedios de fórmula (VIII-a) se queden preparar por tratamiento de un compuesto intermedio de fórmula (XVII), en la que W es halo, con un reactivo de organolitio tal como, por ejemplo n-butillitio en un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y posteriormente reacción de dicho compuesto intermedio con un compuesto intermedio de fórmula (XVIII) en la que
30 R' es hidrógeno o un radical como se define en R3
(VIlI-a)
(XV ') (XVIII)
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (1) como se ha definido anteriormente para su uso como una medicina
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades de inhibición de PARP como se puede observar a partir de la parte experimental expuesta posteriormente en el presente documento
La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y trastomos en un animal que se describen en el presente documento, en el que dichos compuestos son compuestos de fórmula (1)
las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las fomas estereoquimicamente isoméricas de los mismos, en la que nesO, 102;
l
X es N o CRs, en el que RS es hidrógeno o tomado junto con Rpuede formar un radical divalente de fórmula CH=CH-CH=CH-; R1es alquilo Cl_eo tienilo; R2 es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R3 o R4 puede formar =0;
R3
es un radica l seleccionado entre
-(CH2~-NR6R1 (a-1 ), -O-H (a-2), u _0_R8 (a-3)
en el que sesO, 1, 203;
R6
es -CHO, alquilo Cl-6, hidroxialquilo Cl-6, alquil Cl-6carbonilo, di(alquil C1.a)aminoalquilo Cl.a, alquiloxi C 1.aalquilo Cl.a, alquil Cl_ecarbonilaminoalquilo Cl.fj, piperidinilo, piperidinilalquilo Cl_e, piperidinilalquil Cl.aaminocarbonilo, alquiloxi Cl.a, tienilalquilo Cl.a, pirrolilalquilo Cl_e, arilalquil Cl_epiperidinilo, arilcarbonilalquilo Cl.a, arilcarbonilpiperidinilalquilo Cl.a, haloindozolilpiperidinilalquilo Cl.a, o arilalquil Cl.a(alquil C1.a)aminoalquilo Cl.e;
Res hidrógeno o alquilo Cl.a; y RSes alquilo Cl_e, alquil Cl_ecarbonilo o di (alquil Cl.a) aminoalquilo Cl.fj,
o R3 es un grupo de fórmula
-z-(b-1 ).
en la que Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre
HN'A.~ HN"'-N" RIO
\ i R 'O
'=J
(e-4)
(c-2)
en el que cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo Cl.ao alquiloxi C1.tialquil C1.tiamino;
R4
es hidrógeno, alquilo Cl.a, furanilo, piridinilo, alquilarilo C1.eo O;arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo C1.a o alquiloxi C1.e_
A la vista de sus propiedades de unión a PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos trazadores en cuyo caso uno de los átomos de la molécula se puede reemplazar, por ejemplo, con un isótopo radiactivo_
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como principio activo, en mezcla íntima con un vehículo farmaceuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para la administración por via oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolin, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en una gran parte, aunque se pueden emplear otros ingredientes para ayudar en la solubilidad, por ejemplo. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en cuyo caso el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar soluciones inyectables en cuyo caso se emplean vehículos liquidos apropiados y agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opciooalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que no producen un efecto perjudicial significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciooes se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, en forma de un parche transdérmico, en forma de unción dorsal puntual, o en forma de una pomada. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una foona de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. Foona de dosificación unitaria, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento, se refiere a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas.
Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño tisular neuronal o cardiovascular, incluyendo el que sigue a isquemia focal, infarto del miocardio, y lesión por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y afecciones causadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden prolongar o aumentar la longevidad o la capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión génica de células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar células. Generalmente, la inhibición de la actividad de PARP evita la pérdida de energía de las células, previniendo, en el caso de las células neuronales, la despolarización irreversible de las neuronas y, de ese modo, proporciona neuroprotección.
Por las razones anteriores, la presente invención también se refiere a un método para la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos identificados anteriormente en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, para efectuar una actividad neuronal no mediada mediante toxicidad por NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada mediante toxicidad por NMDA, para tratar daño tisular neuronal resultante de isquemia y lesión por repertusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar apoplejía vascular; para tratar o prevenir trastornos cardiovasculares; para tratar otras afecciones y/o trastomos tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA u otras enfermedades de senescencia inmune, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, traumatismos de la cabeza, trastornos inflamatorios intestinales (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (tal como choque endotóxico), y envejecimiento de la piel, para prolongar la longevidad y la capacidad proliferativa de las células; para alterar la expresión génica de células senescentes; radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar (hipóxica) células tumorales. La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones en un animal que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos identificados anteriormente. En particular, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastomo neurológico en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéutica mente eficaz de los compuestos identificados anteriormente. El trastorno neurológico se selecciona entre el grupo que consiste en neuropatía periférica causada por lesión física o patología, lesión cerebral traumática, daño físico en la espina dorsal, apoplejía asociada con daño cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con neurodegeneración.
La presente invención también contempla el uso de los compuestos de fórmula (1) para inhibir la actividad de PARP, para tratar, prevenir o inhibir el daño tisular resultante del daño o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis, para tratar, prevenir o inhibir un trastomo neurológico en un animal
La expresión "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad de prevenir la neurodegeneración en pacientes a los que se ha diagnosticado recientemente que tienen una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para prevenir además la neurodegeneraciÓf'l en pacientes que ya padecen, o tienen síntomas, de una enfermedad neurodegenerativa
El térm ino ~tratamiento" , como se usa en el presente documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad ylo afección en un animal, particulannente un ser humano, e incluye: (i) prevenir que se produzca una enfermedad ylo afección en un sujeto que puede estar pred ispuesto a la enfermedad ylo afección pero al que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir la enfermedad ylo afecciÓf'l, es decir, detener su desarrollo; (iii) aliviar la enfermedad ylo afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad ylo afección.
El térm ino ~radiosensibi l izar~, como se usa en el presente documento, se define como el suministro de una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para estimular el tratamiento de enfermedades que son tratables con radiación ionizante. Las enfermedades que son tratables con radiación ionizanle incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos, y células cancerígenas. La presente invención también contempla el tratamiento mediante radiación ionizanle de otras enfermedades no enumeradas en el presente documento.
El término ~quimiosensibilizar", como se usa en el presente documento, se define como la administración de una molécula, preferenlemenle una molécula de bajo peso molecular, a animales en canlidades lerapéuticamenle eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia ylo estimular el tratamiento de enfermedades que son tratables con compuestos quimioterapéuticos. Las enfermedades que son tratables con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerígenas. La presente invenciórl también contempla el tratamiento mediante quimioterapia de otras enfermedades no enumeradas en el presente documento
Los compuestos, las composiciones y los métodos de la presente invención son particularmente útiles para tratar o prevenir el dafio tisular que resulta del dafio o la muerte celular debidos a necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser ~agentes anticancerígenos~, cuya expresión también incluye ~agentes anticrecimiento de células tumorales~ y ~agentes antineoplásicos~. Por ejemplo, los métodos de la
invención son útiles para tratar cánceres y quimiosensibilizar ylo radiosensibilizar células tumorales en cánceres tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda no linfocítica, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer del cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocilica crónica, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de vesícula, lricoleucemia, cáncer de la cabeza y el cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmÓfl (microcílico ylo no microcítico), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, mela noma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, neoplasias trofoblásticas, cáncer de útero, cáncer de vagina, cáncer de la vulva y tumor de Wilm.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar como ~radiosensibilizador~ ylo ~quimiosensibilizador~.
Se conoce que los radiosensibilizadores aumenta la sensibilidad de las células cancerígenas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores en la bibliografia que incluyen: los radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol, y compuestos de dióxido de benzotriazina) mimetizan el oxígeno o alternativamente se comportan como agentes biorreductores en condiciones de hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y se incorporan preferentemente al ADN de las células cancerígenas y estimulan de ese modo la ruptura inducida por la radiación de las moléculas de ADN ylo evitan los mecanismos de reparación normales del ADN; y se han formulado hipótesis de otros mecanismos de acción potenciales diversos para los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. En la actualidad, numerosos protocolos de tratamiento de cáncer emplean radiosensibilizadores junto con radiación de rayos X. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina e, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromoclesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de cánceres emplea luz vísible como aclivador de radiación del agente sensibilizador. Algunos ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos distintos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que estimulan la incorporación de los
radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, ylo oxigeno en las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radiosensi bilizadores incluyen, pero no se limitan a: 5fluorooracilo, leucovorina, 5'-amino-5'desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, pertluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, 8W12C, bloqueantes de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénicos, hidralazina, y LBSO. Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con radiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleuquina 2, irinotecán, paclitaxel, topotecán, y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que estimulan la incorporación de los quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de compuestos terapéuticos, nutrientes, ylo oxígeno en las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan en el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar cáncer u otra enfermedad. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los quimiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan a: agentes de metilación, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino y bleomicina
Los compuestos de fónnula (1) también se pueden usar para detectar o identificar la PARP, y más en particular el receptor de PARP-1 Para este fin, los compuestos de fórmula (1) se pueden marcar. Dicho marcaje se puede seleccionar entre el grupo que consiste en un radioisótopo, marcaje giratorio, marcaje de antígeno, marcaje enzimático de grupo fluorescente o un grupo quimioluminiscente.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de los ensayos que se presentan posteriormente en el presente documento. En general, se contempla que una cantidad eficaz podría ser de 0,01 mglkg a 100 mglkg de peso corporal, yen particular de 0,05 mg/kg a 10 mglkg de peso corporal. Podría ser apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como fOfmas de dosificación unitaria que contienen, por ejemplo, de 0,5 a 500 mg, y en particular de 1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental
En lo sucesivo en el presente documento, ~BuLi~ se define como butil-litio, ~DCM" se define como diclorometano, ~DIPE~ se define como diisopropil éter, "DMF~ se define como N,N-dimetilformamida, ~EtOAc" se define como acetato de etilo, "EtOH" se define como etanol, "MEK" se define como metil etil cetona y "THF" se define como tetrahidrofurano
A Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
al Preparación del compuesto intermedio 1
) y.
' o·
Yo
NlIl
Una mezcla de 1-(4-amino-3-nitrofenil)-2-melil-1 -propanona (0,0144 mol) en ácido fórmico (4,93 mi) y formamida (18,2 mi) se agitó a 160 ~C durante 15 horas, a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua enfriada con hielo, se basificó con una solución de hidróxido de amonio concentrada y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad para producir 4,8 g del compuesto intermedio 1.
bl Preparación del compuesto intermedio 2
Una mezcla del compuesto intermedio 1 (0,01 44 mol) en MeOH (50 mi) se hidrogenó con una presión de 3 bar durante una hora con Niquel Raney como catalizador (3,4 g). Después de la captación de H2 (3 equiv.), el 5 catalizador se filtró a través de celite, se lavó con MeOH y el filtrado se evaporó hasta sequedad El producto se utilizó sin una purificación adicional, para producir 4,7 g del compuesto intermedio 2
Ejemplo Al
10 Preparación de los compuestos intermedios 3 y 4
o,Jl___/'Oo./'__
~
-U NÁo' el N
H
intermedio 3 intermedio 4
Se añadió cloruro de aluminio (0 ,6928 mol) en porciones a una solución de cloruro de cloroacetilo (0,5196 mol) en
15 DCM (50,2 mi) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30 oC. Se añadió 3---etil-2(1H)-quinolinona (0,1732 mol) mientras la temperatura se mantenía por debajo de 30 oC. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas, se enfrió y se vertió sobre agua enfriada con hielo. El precipitado se separó por fi ltración, se lavó con agua y se recogió en DCM. La solución orgánica se agitó y se filtró. El precipitado se secó, para producir 33,5 g del compuesto intermedio 3. El filtrado se extrajo. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente
20 se evaporó hasta sequedad, para producir 20,46 g del compuesto intermed io 4.
Ejemplo A3
al Preparación del compuesto intermedio 5
Una mezcla de 6-bromo-2-cloro-3-metilquinolina (0,04483) y CH30Na (0 ,224 mol) en MeOH (200 mi) se agitó a 70
oC durante 36 horas. La mezcla se enfrió, se vertió sobre hielo, se añadió EtOAc y la mezcla se extrajo con EtOAc.
Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó, para producir 11 g (97%)
del compuesto intermedio 5
bl Preparación del compuesto intermedio 6
Se añadió gota a gota BuLi 1,6 M en hexano (0,0619) a -60 oC en un flujo de N2 a una mezcla del compuesto intermedio 5 (0,0476 mol) en THF (200 mi). La mezcla se agitó a --60 oC durante 1 hora. Una mezcla de 3(dimetilamino)-1-(2-furanil)-1-propanona (0,0571 mol) en THF (100 mi) se añadió gota a gota a --60 oC. La mezcla se agitó a --60 oC durante 2 horas y a continuación a -40 oC durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre una solución 40 saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó el disolvente El producto se utilizó sin purificación adicional, para producir 16,2 9 del compuesto intermedio
cl Preparación del compuesto intermedio 7
,¡~
" Una mezcla del compuesto intermedio 6 (0,0476 mol) en ácido clorhídrico 3N (254 mi) y THF (128 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se vertió sobre hielo, se basificó con una solución concentrada de hidróxido de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 ~m) (eluyente DCMlMeOHfNH40H 9Sf5/0 ,2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, para producir 4 9 (27%) del compuesto intermedio 7
Ejemplo A4
Preparación del compuesto intermedio 8
Se añadió gota a gota n-BuLi 1,6 M en hexano (0,129 mol) a -60 QC en un flujo de N2 a una mezcla de 6-bromo-3elil-2-metoxiquinolina (0,0996 mol) en THF (265 mi). La mezcla se agitó a --60 ~C durante 1 hora. Se añadió la mezcla de 2-etilbutanal (0,119 mol) en THF (100 mi) gota a gota a --60 oC. La mezcla se agitó a --60 QC durante 2 horas, a continuación a -40 QC durante 1 hora, se vertió sobre una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se utilizó sin purificación adicional, para producir 28,62 9 del compuesto intermedio 8.
Ejemplo AS
al Preparación del compuesto intermedio 9
Una solución de (2-bromoetil)benceno (0,174 mol) en éter dietílico (125 mi) se añadió gota a gota a O QC a una suspensión de virutas de Mg (0,21 mol) en éter dielilico (125 mi) y la mezcla se agitó a O ~C durante 1 hora. Se añadió una solución de 3-metil-6--quinolinocarboxaldehido (0,116 mol) en THF (200 mi) gota a gota a O ~C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió sobre agua enfriada con hielo, se filtró a través de celite y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó en EtOAcléter dietilico, para generar 19 g (59%) del compuesto intermedio 9
bl Preparación del compuesto intermedio 10
Se añadió permanganato de potasio (19 g) gota a gota a 5 oC en N2 a una solución del compuesto intermedio 9 (0,069 mol) en DCM (300 mi) y tris[2-(2-metoxietoxi}etiI1amina (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó, para producir 17 g (90%) del compuesto intermedio 10.
cl Preparación del compuesto intermedio 11
~
6·
Una solución de ácido 3-cloroperbenzoico (0,123 mol) en DCM (200 mi) se añadió a 5 oC en N2 a una solución del
5 compuesto intermedio 10 (0,062 mol) en DCM (200 mi), la mezcla se agitó a 5 oc durante 1 hora y a continuación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió carbonato de potasio acuoso al 10% y el producto se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El producto se utilizó sin purificación adicional, para producir 18 9 (100%) del compuesto intermedio 11
10 dl Preparación del compuesto intermedio 12
Se añadió carbonato de potasio al 10% (250 mi) a temperatura ambiente a una solución del compuesto intermedio
15 11 (0,062 mol) en DCM (250 mi) y la mezcla se agitó durante 10 mino Se añadió doruro de tasilo (0,093 mol) en porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas_ El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo (10,1 g) se recristalizó en 2-propanona, para producir 2 ,8 g (72%) del compuesto intermedio 12
20 B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto final 1
Una mezcla del compuesto intermedio 2 (0,011 mol) y 2-oxobutallOato de etilo (0 ,022 mol) en EtOH (40 mi) se agitó a 60 GC durante seis horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. El residuo 30 se recogió en una solución saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de sílice (15-40 IJm) (eluyente: DCMlMeOH/NH40H 99f1fO, 1 y 85f15fO, 1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (1 ,9 g) se purificó de nuevo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 IJm) (eluyente: ciclohexanof2-propanol/NH40H 88/12f1). Las fracciones puras se recogieron y el 35 disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se separó por fi ltración y se secó, para
producir 0,33 g (11%) del compuesto 1, punto de fusión 204 oC
Ejemplo B2
40 Preparación del compuesto final 2 Se añadió cloruro de aluminio (0,234 mol) en porciones a una solución de N-[4-[1-(1H-imidazol.1.il)-2. metilpropil]fen il]-2-metil-3-fenil-2-propenamida (0,026 mol) en clorobenceno (60 mi) y la mezcla se agitó a 100 oC durante 3 horas. La mezcla se vertió sobre agua enfriada con hielo, se basificó con NH40H y se extrajo con DCM. La mezcla se filtró a través de celite y se decantó el filtrado. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografia en columna sobre gel de silice (35-70 ¡..1m) (eluyente: DCMfMeOHfNH40H 95/5fO,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo (4 g) se cristalizó en MEK, para producir: 2,12 g (29%) del compuesto 2, punto de fusión 211,4 oC.
Ejemplo BJ
Preparación del compuesto final 3
)~
"
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (0,3 mol) en porciooes a temperatura ambiente en un flujo de N2 a una suspensión de carbonato de potasio (0,3603 mol) en DMF (300 mi). La mezcla se agitó durante 30 mino Se añadió cuidadosamente una mezcla del compuesto intermedio 3 (0,06 mol) y el compuesto intennedio 4 (0,06 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino Se añadió agua enfriada con hielo. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y el filtrado se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (16,6 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice (20-45 ¡..1m) (eluyente: DCM/MeOH/NH40H 95f5/0 ,2). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo (4,9 g) se cristalizó en 2-propanona y MeOH. El precipitado se separó por filtración y se secó, para producir 1,2 g del compuesto 3, punto de fusión 180 oc
Ejemplo B4
Preparación del compuesto final 4
'1 9
~o
"
Una mezcla del compuesto intermedio 7 (0,0113 mol) en MeOH (60 mi) se hidrogenó a 40 oC con una presión de 4,8 bar durante 6 h con Pd/C a110% (0,35 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 equiv.), el catalizador se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó. El residuo se recogió en agua y una solución concentrada de hidróxido amonio y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre gel de sílice (15-40 ¡..1m) (eluyente: DCI\I1IMeOHfNH40H 95/510 ,3 y 93/7/0,5). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2propanona y éter dietílico. El precipitado se separó por filtraciÓfl y se secó, para producir 0,69 g (20%) del compuesto 4
Ejemplo 85
Preparación del compuesto fina l 5
Una mezcla del compuesto intermedio 8 (0,0996 mol) en ácido clorhídrico 3N (426 mi) y THF (274 mi) se agitó a 70 oC durante toda la noche, a continuación se vertió sobre hielo, se basificó con una solución concentrada de NH40H y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se crista lizó en DCM. El precipitado se separó por filtración y se secó, para producir: 15, 21 9 (56%) del compuesto
Ejemplo 86
Preparación del compuesto fina l 6
Una mezcla del compuesto intermedio 12 (0,013 mol) en formamida (61 ,8 mi) y ácido fórmico (30 mi) se agitó y se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió sobre agua enfriada con hielo y se filtró. El precipitado se lavó con agua, 2-propanona y éter dietílico. El precipitado se secó y se recristalizó en MeOHfTHF, para producir 1,74 g (40%) del compuesto 6, punto de fusión 221 ,3 oC.
Ejemplo 87
Preparación del compuesto final 7
Se añadió hidroborato de sodio (0,0151 mol) a O QC en un flujo de N2 a una solución del compuesto 3 (0,0116 mol) en MeOH (50 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora y se vertió sobre agua. El disolvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se recogió en DCM yagua y la mezcla se extrajo. La fase orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en 2-propanooa y MeOH. El
15 precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó, para producir 1,2 g del compuesto 7, punto de fusión 131 °C
La Tabla F· l lista los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores Se usan las siguientes abreviaturas en las tablas
T bla F 1
a
IJ) YuX' "
d ,')o , I..,¡n
Comp. N° 1, Ej. [81]; p.f. 204 oC
Comp. N° 2; Ej. [82]; p.f. 211,4 oC
)~ ,
" ~ I l' o "
Comp N° 3; Ej [83]; p.f 180 oC
Comp. N° 4; Ej [B4[
l'/)' U~=lo
n)xxY'vH
Comp. N° 5; Ej. [85]
Comp. N° 6; Ej. [86]; p.f. 221 ,3 oC
~OroX' o "'
)~O
IN O
H
Comp. N° 7; Ej. [B7]; p.f. 131 °C
Comp. N° 8; Ej. [81); p.f. 163 OC
do
IlNf F
~X'
m ::c
H
Comp_ N° 9; Ej. [81]: p.f. 215 oC
Comp_N° 10; Ej. {B3]: p.f. 125°C
QI
H
H
N~N~
N~N~
N o
N o
H
"
Comp. N° 11, Ej. [B3];p.f. 100OC
Hel (1 :2); Comp. N° 12; Ej. [83]; p.f. > 260 OC
O flNI
m:x:
H
]v
HN
Y'ccX' ¿ N O H
C2H20 4 (2:5). H20 (1: 1); Comp_N° 13; Ej _[83]: p_f. 126 OC
C2H20 4 (1:2) Comp_N° 14; Ej. [83]
%~~~
N
"'?
H
Comp_N° 15; Ej. (B5]
O 'N~ .--.,~ 1 ,1, J N::le ~ N O
en ,I N H O
H
Comp. N° 16; Ej. [B5]
Comp. N° 17; Ej. (BS]: p.f. 212 oC
I~H
I '" ¿ ) H OHYo)::'H
Comp. N° 18; Ej. [B6); p.f. 212,7 oC
Comp. N° 19; Ej. (B7]: p.f. 165°C
_
~:c?)"N'../N H..__.._-_._.__._-_._.__.._-EP037 1564; Ca. No. 20 :r::c1ON .._.__.._~-_.._-_._._._-EP0371564; Ca. No. 21
-
ry:d,'''N N./, 11 ---------------EP037 1564; Ca. No. 22 CX':C?)~:)" o N11 --------------EP0371564; Ca . No. 23
_
O;r:d'o 11 ..__.._-_._.__._-_._.__.._-EP0371564; Ca. No. 24. x:dON H.. _.__..__._--_..__._._._-EP0371564; Ca. No. 25
Ejemplo farmacológico
Ensayo de oroximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-l
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en un ensayo in vitro basado en tecnologia SPA (patentada por Amersham Pharmacia Biotech)
En principio, el ensayo se basa en la bien establecida tecnología SPA para la detección de poli(AOP-ribosil)ación de proteínas diana biotin iladas, es decir, histonas. Esta ribosilación se induce usando enzima PARP-l activada por AON con muesca y rHj-nicotinamida adenina dinucleótido ([3H]_NAO+) como donador de ADP-ribosilo.
Como inductor de la actividad de la enzima PARP-l , se preparó AON con muesca. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 mi de tampón de ADNsa (Tris-HCI 10 mM, pH 7,4; 0,5 mgtml de albúmina de suero bovino (BSA); MgC12.6H20 5 mM y KCI 1 mM) a lo que se añadieron 50 ~I de solución de ADNsa (1 mg/ml en NaCI 0,15 M). Después de una incubación de 90 min a 37 oC, la reacción se terminó por adición de 1,45 g de NaCI, seguido de una incubación adicional a 58 oC durante 15 mino La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se dializó a 4 oC durante respectivamente 1,5 Y 2 horas frente a 1,5 I de KCI 0,2 M, Y dos veces frente a 1,5 I de KCI 0,01 M durante 1,5 Y 2 h respectivamente. La mezcla se alicuotó y se almacenó a -20 oC. Se biotinilaron histonas (1 mg/ml, tipo II-A, proveedor: Sigma) usando el kit de biotinilación de Amersham y se almacenaroo en alícuotas a -20 oC. Se preparó una solución de reserva de 100 mglml de perlas de SPA pol i(viniltolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una solución de reserva de ¡3Hj-NAD+ por adición de 120 ~I de ¡3Hj-NAO+ (0,1 mCilml, proveedor: NEN) a 6 mi de tampón de incubación (TristHCI 50 mM, pH 8; OTT 0,2 mM; MgCi2 4 mM). Se preparó una solución de NAO' 4 mM (proveedor: Rache) en tampón de incubación (a partir de una solución de reserva 100 mM en agua almacenada a -20 OC). La enzima PARP-l se produjo usando técnicas conocidas en la técnica, es decir clonación y expresión de la proteína partiendo de AONc de higado humano. La información concerniente a la secuencia proteica usada de la enzima PARP-l incluyendo referencias bibliográficas se puede encontrar en la base de datos Swiss-Prot con el número de acceso principal P09874. Las histonas biotiniladas y las per1as de PVT-SPA se mezclaron y preincubaron durante 30 min a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-l (la concentración fue muy dependiente) con el ADN con muesca y la mezcla se preincubó durante 30 min a 4 oC. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/per1as de PVT-SPA y solución de enzima PARP-1fAON y se añadieron 75 ~I de esta mezcla junto con 1 ~I del compuesto en OMSO y 25 ¡JI de [3H]_NAO+ en cada pocillo en una microplaca de valoración de 96 pocillos. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 ~g/ml para las histonas biotiniladas, 2 mg/ml para las perlas de PVT-SPA, 2 ¡Jgtml para el AON con muesca y 5 -10 !J9tml para la enzima PARP-l . Después de incubación de la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, la reacción se terminó por adición de 100 !JI de NAO· 4 mM en tampón de incubación (concentración final 2 mM) y las placas se mezclaron
Se permitió que las perlas sedimentaran durante al mellOs 15 mino y las placas se transfirieron a un TopCountNXT'" (Packard) para la cuenta de centelleo, y los valores se expresaron como cuentas por minuto (cpm). Para cada experimento, se procesaron en paralelo controles (que contenían enzima PARP-l y OMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía OMSO pero no enzima PARP-l o compuesto) y muestras (que contenían enzima PARP-l y compuesto disuelto en OMSO). Todos los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron y se diluyeron además finalmente en OMSO. Al principio, los compuestos se sometieron a ensayo a una concentración de 10-6 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10-6 M, se preparó una curva de dosis-respuesta en la que los compuestos se sometieron a ensayo con concentraciones entre 10-5 M Y 10-6 M. En cada ensayo, el valor del blanco se restó tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representó la actividad máxima de la enzima PARP-l . Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de cpm de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon los valores de CJso (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a un 50 % del control) usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50 'Yo. En el presente documento, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como pCl so (valor del logaritmo negativo del valor de C1so). Se incluyó 4amino-l ,8-naftalimida como compuesto de referencia para validar el ensayo de SPA. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron actividad inhibitoria en la concentración de ensayo inicial de 10-6 M (véase la Tabla 2)
Ensayo de filtración in vitro para la actividad inhibitoria de PARP-l
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo en un ensayo de filtración in vitro para evaluar la actividad de PARP-l (desencadenada por la presencia de AON con muesca) por medio de su actividad de poli(AOPribosil)ación de histonas usando fPj-NAD como donador de ADP-ribosilo. Las histonas ribosiladas radiactivas se precipitaron en ácido trifluoroacético (TeA) en placas de filtro de 96 pocillos y se midió el ¡J2Pl incorporado usando un cootador de centelleo.
Se preparó una mezcla de histonas (solución de reserva: 5 mgtml en H20 ), NAO' (solución de reserva: 100 mM en H20 ), y [32p]_NAO+ en tampoo de incubación (Tris/HCI 50 mM, pH 8; OTT 0,2 mM; MgCI24 mM). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-l (5 -10 !Jg/ml) y AON con muesca. El ADN con muesca se preparó como se ha descrito en el ensayo de SPA in vitro de actividad ¡nhibitoria de PARP-1. Se añad ieron setenta y cinco ~I de la mezcla de enzima PARP-lIAON junto con 1 !JI del compuesto en DMSO y 25 ~I de mezcla de histonas-NAO+/r 2PjNAO· por pocillo a una placa de filtro de 96 pocillos (0,45 ~m, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 j.lgfml para las histonas, 0,1 mM para el NAO·, 200 j.lM (0,5 ~C) para el Fp]-NAO· y 2 ~gfml para el AON con muesca. Las placas se incubaron durante 15 min a temperatura ambiente y la reacción se termino mediante la adición de 10 ~I de TCA al 100 % enfriado en hielo seguido de la adición de 10 j.l1 de solución de
5 BSA enfriada en hielo (1 % en H20). La fracción de proteina se dejó precipitar durante 10 min a 4 OC Y las placas se filtraron al vacío. Las placas se lavaron posterionnente, para cada pocillo, con 1 mi de TCA al10 % enfriado en hielo, 1 mi de TCA al5 % enfriado en hielo y 1 mi de TCA al 5 % a temperatura ambiente. Finalmente, se añadieron 100 I;!! de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada pocillo y las placas se transfirieron a un TopCountNXT (proveedor: Packard) para la cuenta de centelleo y los valores se expresaron como cuentas por minuto (cpm). Para
10 cada experimento, se procesaron en paralelo controles (que contenian enzima PARP·1 y OMSO sin compuesto), una incubación de blanco (que contenía OMSO pero no enzima PARP-1 o compuesto) y muestras (que contenian enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos sometidos a ensayo se disolvieron y se diluyeron además finalmente en DMSO. Al principio, los compuestos se sometieron a ensayo a una concentración de 10.5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10.5 M, se preparó una curva de dosis-respuesta en la que
15 los compuestos se sometieron a ensayo con concentraciones entre 10-5 M Y 10-6 M. En cada ensayo, el valor del blanco se restó tanto del control como de los valores de las muestras. La muestra de control representó la actividad máxima de la enzima PARP-1 . Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor medio de cpm de los controles. Cuando fue apropiado, se calcularon los valores de CI50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de la enzima PARP-1 a un 50 % del control) usando interpolación lineal entre los
20 puntos experimentales justo por encima y por debajo del nivel del 50 %. En el presente documento, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan como pCI 50 (valor del logaritmo negativo del valor de CI 50). Se incluyó 4· amino-1 ,8-naftalimida como compuesto de referencia para validar el ensayo de filtración. Los compuestos sometidos a ensayo mostraron actividad inhibitoria en la concentración de ensayo inicial de 10.5 M (véase la Tabla 2).
25 Tabla 2
Comp. N'
SPA in vitrr. pCI50 Ensayo de filtración in vitro pCI50
1
6.656
2
6.282 5.272
3
6. 587 5.586
4
5. 983 5. 121
5
6.807 6.195
6
6. 114 5
7
6.674 6.112
8
6.011
9
6.129
10
6.1 31
11
6.485
12
6.163
13
6.434
14
6.302
15
5.901 5.441
16
6.328 5.665
17
6.704 5.834
18
5.99 5.196
19
6.127
20
6.359 5.642
21
6.644 5.958
22
6.077 5.364
23
5.844 5 .147
24
6.251 5.31 3
25
6 5.334
Los compuestos se pueden evaluar además en un ensayo de quimio ylo radiosensibilización celular, un ensayo que
mide la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en líneas de células cancerígenas y finalmente en un ensayo de radiosensibilización in vivo.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula (1),
    (1)
    una forma de N-6xido, una sal de adición farmacéuticamente aceplable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que nesO, 102; X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno o tomado junto con R' puede formar un radical divalente de fórmula
    10 CH=CH-CH=CH-; R' es alquilo C,_e o tienilo;
    R2
    es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R3 o R4 puede formar =0;
    R3
    es un radical seleccionado entre
    15 -(CHÚs-NReR7 (a-1 ),
    -O-H (a-2), u _O_Re
    (a-3)
    en el que
    20 sesO, 1, 203; Re es oCHO, alquilo C'-6, hidroxialquilo C'-6, alquil C'-6carbonilo, di(alquil Cl-6)aminoalquilo Cl-6, alquiloxi C l-6alquilo C'-6, alquil C,_ecarbonilaminoalquilo Cl-6, piperidinilo, piperidinilalquilo C,_e, piperidinilalquil Cl-6aminocarbonilo, alquiloxi C,-6, tienilalquilo C,-6, pirrolilalquilo C,_e, arilalquil C'_6piperidinilo, arilcarbonilalquilo C,-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo CM, haloindozolilpiperidinilalquil0 C,-6, o
    25 arilalquil C'-6{alquil C'-6)aminoalquilo C'-6;
    R7 es hidrógeno o alquilo Cl-6; y
    R6
    es alquilo C,_e, alquil C,_ecarbonilo o di (alquil C,-6) aminoalquilo Cl-6,
    o R3 es un grupo de fórmula
    30 -z-(b-1 ),
    en el que Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionado entre
    (c-2) (c-4)
    35 en el que cada R'o es independientemente hidrógeno, alquilo C'-6 o alquiloxi Cl-6alquil Cl-eamino;
    R4 es hidrógeno, alquilo Cl-6, furanilo, piridinilo, arilalquilo C'-6 o O; arilo es fenilo o fenil0 sustituido con halo, alquilo Cl-6 o alquiloxi Cl-6; con la condición de que cuando n es O, X es N, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (b-1), Z es el sistema de anillos heterocíclico (c-2) o (c-4)
    40 en el que dicho sistema de anillos heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R'o es hidrógeno; entonces R4
    es distinto de alquilo Cl-6 o piridinilo; y con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:
    ~"c(;:
    ~
    o
    HO~::C k~x
    o 7 o
    '" H
    '" I "" ""
    <# O
    N I
    ""
    O
    N
    I
    H
    O
    '" ""
    '" <# N
    <# O
    I
    H
    o
    )
    "H
    o
    HOOC
    o
    )
    o~
    o '/
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es O o 1; X es N o CR5, en el que RS es hidrógeno; s es O, 1 02; R6 es -CHO, alquilo G1_e, piperidinilalquilo G1_e,
    5 arilcarbooilpiperidinilalquilo C l-6 o arilalquil Cl.t1(alquil Cl-t1)amillOalquilo C'-6; Re es alquilo C'-6
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 en el que
    n es O; X es N o CR5, en el que R5 es hidrógeno; R' es alquilo C,-6;
    R2 es hidrógeno o hidroxi o lomado junto con R4 puede formar =0; R3 es un radical seleccionado entre (a-1) o (a-2);
    10 ;e, Oo 1; R' e, -CHO o alquilo C,.,; y R' e, hldcógeno, alquilo C,. o b.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 Y 3 en el que el compuesto se selecciona entre el compuesto N° 1, el compuesto N° 5, el compuesto N° 7, el compuesto N° 3 Y el compuesto N° 17 como se definen a continuación
    JoX',
    compuesto I ~ compuesto 5
    /~
    /~
    "
    compuesto 7 ro compuesto 3
    ~
    , o
    "
    compuesto 17.
    5 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R3 es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-3)
  5. 6.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como una medicina.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéutica mente aceptables 'i como principio activo
    una cantidad terapéutica mente eficaz de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  7. 8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 en el que se mezclan
    5 intimamente los vehículos farmacéutica mente aceptables y un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5
  8. 9. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para quimiosensibilización o radiosensibilización, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula (1)
    una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéutica mente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que nesO, 102;
    15 X es N o CRs, en el que RS es hidrógeno o tomado junto con R1 puede formar un radical divalente de fórmula CH=CH-CH=CH-;
    R1
    es alqui lo C1•S o tienilo; R2 es hidrógeno o hidroxi o tomado junto con R3 o R4 puede formar =0; R3 es un radica l seleccionado entre
    -
    (CH2~-NR6R1 (a-1),
    -O-H (a-2), u _O_Rs
    (a-3),
    25 en el que sesO, 1, 203;
    R6
    es -CHO, alquilo Cl-6, hidroxialquilo Cl-6, alquil Cl-6carbonilo, di(alquil Cl.a)aminoalquilo Cl.a, alquiloxi C l.6alquilo C1.a, alquil C1•scarbonilaminoalquilo C1.a, piperidinilo, piperidinilalquilo C1.a, piperidinilalquil Cl-6aminocarbonilo, alquiloxi C1.a, tienilalquilo C1.a, pirrolilalquilo Cl-6, arilalquil Cl-6piperidinilo,
    30 arilcarbooilalquilo C1•S, arilcarbonilpiperidinilalquilo Cl-6, haloindozol ilpiperidinilalquilo Cl-6, o arilalquil Cl-6(alquil Cl-6)aminoalquilo C1..e; R7 es hidrógeno o alquilo Cl-6: y R8 es alquilo Cl-6, alquil Cl-6carbonilo o di (alquil Cl-6) aminoalquilo Cl-6,
    o R3 es un grupo de fórmula
    -z-(b.1 l.
    en el que Z es un sistema de anillos heterocíclico selecciooado entre
    HN"~ 10 H~'% R 10
    \ i n
    '=ti
    (c-2) (c-4)
    en el que cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo Cl-6 o alquiloxi Cl-6alquil Cl-6amino;
    45 R4 es hidrógeno, alquilo Cl -6, furanilo, piridinilo, arilalquilo Cl-6 o ()
    arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo, alquilo Cl-6 o alquiloxi Cl-6
    10 El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el medicamento es para la quimiosensibilización
  9. 11.
    El uso de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el medicamento es para la radiosensibilización.
  10. 12.
    Combinación de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un agente
    quimioterapéutico.
  11. 13. Uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento para la quimiosensibilización o la radiosensibilización
    5 14. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por
    a) la hidrólisis de los compuestos intermedios de fórmula (VIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo los compuestos intermedios de fórmula (VIII) a reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un disolvente inerte para la reacción, por ejemplo
    10 tetrahidrofurano.
    '
    .
    ~(CII21n~XXR,
    RR'
    0
    ~ 7 O
    (VIII)
    (1)
    b) la ciclación de los compuestos intermedios de fórmula (X), de acuerdo con procedimientos de ciclación conocidos en la técnica en los compuestos de fórmula (1) en la que X es CH, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-j), preferentemente en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio puro o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano, tetraclorometano; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o las mezclas de tales disolventes.
    ctla condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de fórmula (XI) con un éster de fórmula (XII) en la que R es alquilo Cl -6, en compuestos de fórmula (1), en la que X es N, denominados en el presente documento compuestos de fórmula (I-i), en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, un ácido mineral tal como, por ejemplo ácido clorhidrico, ácido sulfúrico, o un ácido sulfónico tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico
    (Xn)
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882549B (zh) 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
EP1687277B1 (en) 2003-11-20 2018-04-04 Janssen Pharmaceutica NV 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
AU2004299183B2 (en) * 2003-12-10 2010-09-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
RS51074B (sr) * 2004-01-23 2010-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati kvinolina i njihova upotreba kao mikobakterijskih inhibitora
AU2005259188B2 (en) 2004-06-30 2011-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors
EP1771175B1 (en) 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
NZ551801A (en) 2004-06-30 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
KR20080035630A (ko) 2005-07-18 2008-04-23 바이파 사이언스 인코포레이티드 암의 치료
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
EP2061479A4 (en) 2006-09-05 2010-08-04 Bipar Sciences Inc FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH
US8143447B2 (en) 2006-09-05 2012-03-27 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
AU2007305269A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Schering Corporation Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists
DK2134691T3 (da) 2007-03-08 2012-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinonderivativer som parp- og tank-inhibitorer
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
KR20100102609A (ko) 2007-11-12 2010-09-24 바이파 사이언스 인코포레이티드 Ｐａｒｐ 억제제를 단독으로 사용하거나 항종양제와 병용하여 유방암을 치료하는 방법
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
ATE513818T1 (de) 2008-03-27 2011-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinazolinonderivate als tubulinpolymerisationshemmer
EP2271626B1 (en) 2008-03-27 2014-11-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
JP6105594B2 (ja) * 2011-09-30 2017-03-29 エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 癌処置用ｃｙｐ１７阻害剤としてのイミダゾール誘導体
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
MX2014007093A (es) 2011-12-13 2014-10-13 Buck Inst For Res On Aging Metodos para mejorar terapias medicas.
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
PL2909192T3 (pl) 2012-10-16 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
CN105073729A (zh) 2012-10-16 2015-11-18 詹森药业有限公司 RORγt的苯基连接的喹啉基调节剂
WO2015057629A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv ALKYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10874641B2 (en) 2016-07-28 2020-12-29 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
RU2019114863A (ru) 2016-11-02 2020-12-03 Иммуноджен, Инк. Комбинированное лечение конъюгатами антитело-лекарственное средство и ингибиторами parp
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
CN109081828B (zh) 2017-06-14 2021-03-26 上海时莱生物技术有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途
WO2019175132A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
MX2022000711A (es) 2019-07-19 2022-02-23 Astrazeneca Ab Inhibidores de parp1.
US20230017948A1 (en) 2019-11-25 2023-01-19 The Research Foundation For The State University Of New York Combination therapy using fabp5 inhibitors with taxanes for treatment of cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
DE2355084A1 (de) * 1972-11-06 1974-05-16 Guidotti & C Spa Labor Verbindungen mit magensaeuresekretionshemmender wirkung und verfahren zu deren herstellung
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
KR0149162B1 (ko) * 1988-11-29 1998-10-15 구스타프 반 리이트 (1h-아졸-1-일메틸) 치환된 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 유도체
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
CA2134077C (en) * 1992-04-23 2002-05-21 Thaddeus R. Nieduzak 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
CA2262818A1 (en) * 1996-09-10 1998-03-19 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and methods for their production
US6417362B1 (en) * 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6723733B2 (en) * 2000-05-19 2004-04-20 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5H)phenanthridinones and their uses
MXPA03002907A (es) * 2000-10-02 2003-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas receptores metabotropicos de glutamato.
AUPR201600A0 (en) * 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
WO2002094790A1 (fr) * 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
WO2003000266A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinolines and uses thereof
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
EP1566380B1 (en) * 2002-11-22 2012-01-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
EP1687277B1 (en) * 2003-11-20 2018-04-04 Janssen Pharmaceutica NV 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CN1882549B (zh) * 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
NZ551801A (en) * 2004-06-30 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US7928126B2 (en) * 2005-04-28 2011-04-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US8153633B2 (en) * 2007-06-25 2012-04-10 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
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KR101159118B1 (ko) 2012-06-22
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JP4806353B2 (ja) 2011-11-02
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