MXPA06014542A - Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i. - Google Patents

Derivados de ftalazina como inhibidores de poli(adp-ribosa) polimerasa-i.

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MXPA06014542A
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alkyl
hydrogen
compound
compounds
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MXPA06014542A
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Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Laurence Anne Mevellec
Jacobus Alphonsus Josephus Dun
Maria Victorina Francisca Somers
Walter Boudewijn Leopold Wouters
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de la formula (I), su uso como inhibidores de PARP, asi como composiciones farmaceuticas que comprenden a los compuestos de la formula (I) (ver formula (I)): donde R1, R2, L1, L2, X, Y, Q y Z tienen significados definidos.

Description

DERIVADOS DE FTALAZ1NA COMO INHIBIDORES DE POLKADP- RIBOSA POLIMERASA-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de PARP y proporciona compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Además, la presente invención proporciona métodos para el uso de los inhibidores de PARP descritos, por ejemplo, como un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1 ) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta familia de enzimas en crecimiento consiste de PARP's tales como, por ejemplo: PARP-1 , PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP; y tanquirasas (TANK's) tales como, por ejemplo: TANK-1 , TANK-2 y TANK-3. PARP también se denomina poli(adenosina 5'-difosfo-ribosa) polimerasa, o PARS (poli(ADP-ribosa) sintetasa). PARP-1 es una proteína nuclear principal de 116 kDa, que consiste de tres dominios: el dominio de unión de ADN N-terminal que contiene dos dedos de zinc; el dominio de automodificación; y el dominio catalítico C-terminal. Se presenta en casi todas las eucariotas. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede consistir de más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los aceptores de proteína de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente comprometidos en el mantenimiento de la integridad del ADN. Estos incluyen histonas, topoisomerasas, polimerasas de ADN y ARN, ligasas de ADN y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg +. La proteína PARP se expresa en alto nivel en muchos tejidos, especialmente en el sistema inmunológico, corazón, cerebro y células de línea germinativa. En condiciones fisiológicas normales, hay mínima actividad PARP. Sin embargo, el daño del ADN provoca una activación inmediata de PARP, que puede ser de hasta 500 veces más potente. Las tanquirasas (TANK) se identificaron como componentes del complejo telomérico humano. También se ha propuesto que cumplen una fundón en el tráfico vesicular, y pueden servir como andamiajes para proteínas involucradas en varios otros procesos celulares. Los telómeros, que son esenciales para el mantenimiento y estabilidad de los cromosomas, se mantienen por medio de la telomerasa, una transcriptasa inversa especializada. Las TANK son (ADP-ribosa)transferasas con algunas características tanto de proteínas de señalización como citoesqueléticas. Estas contienen el dominio PARP, que cataliza la poli-ribosilación de ADP de proteínas de sustrato; el motivo alfa estéril, que es compartido con ciertas moléculas de señalización; y el dominio ANK, que contiene 24 repeticiones de anquirina homologas a la anquirina de proteína citoesquelética. El dominio ANK interactúa con una proteína telomérica, Factor-1 de Unión de Repetición Telómera (TRF-1 ). Estas proteínas, por lo tanto, se denominaron ADP-ribosa polímerasas relacionadas con anquirina, con interacción de TRF-1 (TANK). Una de las funciones más específicas de TANK es la ribosilación de ADP de TRF-1. La función del telómero humano requiere dos proteínas de unión de ADN específicas de telómero: TRF-1 y TRF-2. La TRF-2 protege los extremos cromosómicos, y TRF-1 regula la longitud del telómero. La ríbosílación de ADP inhibe la capacidad de TRF-1 para unirse al ADN telomérico. Esta poli-ribosílación de ADP de TRF-1 libera el TRF-1 de los telómeros, abriendo el complejo telomérico para permitir el acceso a la telomerasa. Por lo tanto, las TANK funcionan como un regulador positivo de la longitud del telómero, para permitir la elongación de los telómeros a través de la telomerasa. Entre las muchas funciones atribuidas a las PARP, y especialmente, a la PARP-1 , su principal papel es facilitar la reparación del ADN mediante la ribosilación de ADP, y por lo tanto coordinar una cantidad de proteínas de reparación de ADN. Como resultado de la activación de PARP, los niveles de NAD+ declinan significativamente. La activación extensiva de PARP lleva a una grave disminución de NAD+ en células que sufren de daño masivo de ADN. La corta semivida de la poli(ADP-ribosa) da como resultado un rápido índice de recambio. Una vez que se forma la polí(ADP-ríbosa), es rápidamente degradada por la poli(ADP-ribosa) glicohídrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con la fosfodiesterasa y la Nasa de la proteína (ADP-ribosa). PARP y PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de PARP puede provocar una caída de NAD+ y ATP a menos del 20% del nivel normal. Este escenario es especialmente dañino durante la isquemia, cuando la privación de oxígeno ya ha comprometido drásticamente la salida energética celular. Se da por hecho que la posterior producción de radicales libres en la reperfusión es una causa principal de daño tisular. Parte de la caída de ATP, típica en muchos órganos durante la isquemia y reperfusión, podría estar ligada con la disminución de NAD+ debida al recambio de poli(ADP-ribosa). En consecuencia, se espera que la inhibición de PARP o PARG preserve el nivel energético celular, y potencie la supervivencia de los tejidos isquémicos después del ataque. La síntesis de poli(ADP-ribosa) también está involucrada en la expresión inducida de una cantidad de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa (¡NOS) inducible en macrófagos, de selectina tipo P y de molécula-1 de adhesión intercelular (ICAM-1 ) en células endoteliales. Dicha actividad subyace en los fuertes efectos antiinflamatorios exhibidos por los inhibidores de PARP. La inhibición de PARP puede reducir la necrosis, evitando la traslocación e infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados. Las PARP son activadas por fragmentos de ADN dañados, y una vez activadas, catalizan la unión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares, incluyendo a las histonas y a las propias PARP. Durante el estrés celular importante, la activación extensiva de PARP puede conducir rápidamente al daño o muerte celular, por medio de la disminución de las reservas energéticas. Como se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ regenerada, el NAD+ disminuye por la activación masiva de PARP, y en ei esfuerzo por resintetizar el NAD+, también puede agotarse el ATP. Se ha reportado que la activación de PARP cumple una función clave tanto en la neurotoxicidad inducida por NMDA como en la inducida por NO. Esto ha sido demostrado en cultivos corticales y en láminas de hipocampo, donde la prevención de la toxicidad se correlaciona directamente con la potencia de inhibición de PARP. Por lo tanto, se ha reconocido la función potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y en traumatismo craneal, aun cuando el mecanismo exacto de acción todavía no se ha dilucidado. De modo similar, se ha demostrado que las inyecciones individuales de inhibidores de PARP han reducido el tamaño del infarto causado por isquemia y reperfusión del corazón o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión, o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño del infarto en el corazón (32%-42%), mientras que la 1 ,5-dihidroxíisoquinolina (1 mg/kg), otro inhibidor de PARP, redujo el tamaño del infarto un grado comparable (38%-48%). Estos resultados, hacen razonable el asumir que los inhibidores de PARP podrían rescatar el corazón previamente isquémico o el daño de reperfusión del tejido muscular esquelético. La activación de PARP también puede usarse como una medida del daño después de ataques neurotóxicos resultantes de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores, como glutamato (por medio de la estimulación del receptor de NMDA), intermediarios reactivos de oxígeno, proteína ß-amiloide, N-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo, N-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que participan en condiciones patológicas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheímer y enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado explorando la función de la activación de PARP en granulocitos de cerebelo in vitro, y en la neurotoxicidad de MPTP. La excesiva exposición neural al glutamato, que sirve como neurotransmisor predominante del sistema nervioso central, y que actúa sobre los receptores de N-metil D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, la mayoría de las veces se produce como resultado de la apoplejía o de otros procesos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante el ataque cerebral isquémico, tal como durante una apoplejía o un ataque cardíaco. Esta liberación excesiva de glutamato produce a su vez la sobreestimulación (excitotoxicidad) de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, cainato y MGR, que abren canales iónicos y permiten el flujo iónico descontrolado (por ejemplo, Ca2+ y Na+ en las células y K+ fuera de las células), lo que conduce a la sobreestimulación de las neuronas. Las neuronas sobreestimuladas secretan más glutamato, creando un círculo de retroalímentación o efecto dominó, que en última instancia, produce daño o muerte celular por medio de la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La excesiva activación de los receptores de glutamato ha sido implicada en varias enfermedades y condiciones neurológicas, incluyendo epilepsia, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, esquizofrenia, dolor crónico, isquemia y pérdida neuronal como consecuencia de hipoxia, hipoglucemia, isquemia, traumatismo y ataque nervioso. La exposición al glutamato y su estimulación también se han considerado como una base para los desórdenes compulsivos, particularmente la farmacodependencia. La evidencia incluye los hallazgos, en muchas especies animales así como en cultivos corticales cerebrales tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (es decir, compuestos que bloquean la aglutinación del glutamato con su receptor, o la activación del receptor por el glutamato) bloquean el daño neural como consecuencia del apoplejía. Los intentos por prevenir la excitotoxicidad bloqueando los receptores de NMDA, AMPA, cainato y MGR han sido difíciles, debido a que cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales puede unirse el glutamato; en consecuencia, ha sido difícil encontrar una mezcla efectiva de antagonistas, o un antagonista universal, que prevenga la unión del glutamato a todo el receptor, y que permita evaluar esta teoría. Además, muchas de las composiciones que son efectivas en el bloqueo de los receptores también son tóxicas para los animales. De esta manera, actualmente no hay tratamiento efectivo conocido para las anormalidades de glutamato. La estimulación de receptores de NMDA por el glutamato, por ejemplo, activa la enzima sintasa neuronal (nNOS) de óxido nítrico, lo que conduce a la formación de óxido nítrico (NO), que también media la neurotoxicidad. La neurotoxicidad de NMDA puede prevenirse mediante el tratamiento con inhibidores de sintasa (NOS) de óxido nítrico, o por medio de la interrupción genética dirigida de nNOS in vitro. Otro uso de los inhibidores de PARP es en el tratamiento de lesiones nerviosas periféricas y el síndrome de dolor patológico resultante conocido como dolor neuropático, así como del inducido por la lesión de constricción crónica (LCC) del nervio ciático común, y en el cual se produce la alteración transináptica del asta dorsal de la médula espinal, caracterizada por la ocurrencia de hipercromatosis de citoplasma y nucleoplasma (conocidas como neuronas "oscuras"). También existe evidencia de que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de desórdenes inflamatorios del intestino, tales como colitis. Específicamente, se indujo la colitis en ratas por medio de la administración intraluminal de ácido sulfónico de trinitrobenceno hapteno en etanol al 50%. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y restauró la morfología y el estado energético del colon dístal.
Otras evidencias sugieren que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de la artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser de utilidad para tratar la diabetes. Se ha demostrado que los inhibidores de PARP son útiles para tratar el choque endotóxico o el choque septicémico. Los inhibidores de PARP también se han usado para prolongar la vida y capacidad de proliferación de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como envejecimiento de la piel, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicativa, degeneración muscular relacionada con la edad, senescencia inmune, SIDA y otras enfermedades de senescencia inmune; y para alterar la expresión de genes de células senescentes. Se sabe también que los inhibidores de PARP, tales como 3-amino benzamida, afectan la reparación general del ADN en respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. La función central de PARP en la reparación de las roturas de hebras de ADN se encuentra bien establecida, especialmente cuando causadas directamente por la radiación ionizante, o indirectamente después de la reparación enzimática de lesiones de ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasas I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatina y bleomicina. Una variedad de estudios donde se usaron ratones de noqueo, modelos de inhibición transdominante (sobreexpresión del dominio de aglutinación de ADN), inhibidores de contrasentido e inhibidores de poco peso molecular, han demostrado la función de PARP en la reparación y supervivencia celular después de la inducción del daño de ADN. La inhibición de la actividad enzimática de PARP debería conducir a una sensibilidad mejorada de las células tumorales hacia los tratamientos dañinos para el ADN. Se ha informado que los inhibidores de PARP han sido efectivos en la radíosensibilización de células tumorales (hipóxicas), y que son efectivos para evitar que las células tumorales se recuperen del daño al ADN potencialmente letal y subletal posterior a la terapia de radiación, supuestamente por su capacidad para prevenir la reunión de la rotura de la hebra de ADN y por la afectación a varias vías de señalización del daño de ADN. Los inhibidores de PARP se han usado para tratar cáncer. Además, la Patente US No. 5,177,075 discute varias isoquinolinas empleadas para mejorar los efectos letales de la radiación ionizante o de los agentes quimioterapéuticos en células tumorales. Weltin y col., "Effect of 6(5-Phenanthridinone), an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), analizan la inhibición de la actividad de PARP, la proliferación reducida de células tumorales y el marcado efecto sinérgico cuando las células tumorales son tratadas en forma conjunta con un fármaco alquilante.
Li y Zhang, en IDrugs 2001, 4 (7): 804-812; Ame y col., en Bioassays 2004, 26: 882-883; y Nguewa y col., en Progress in Biophysic & Molecular Biology 2005, 88: 143-172, han publicado revisiones del estado de la técnica. Continúa existiendo la necesidad de inhibidores de PARP efectivos y potentes, y más particularmente de inhibidores de PARP-1 que produzcan efectos colaterales mínimos. La presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos para inhibir la actividad de PARP en el tratamiento de cáncer, o prevenir el daño celular, tisular y/u orgánico, resultante del daño o muerte celulares debidos, por ejemplo, a necrosis o apoptosis. Los compuestos y composiciones de la presente invención son especialmente útiles para mejorar la efectividad de la quimioterapia y de la radioterapia, donde un efecto primario del tratamiento es el de causar el daño del ADN en las células meta. La síntesis de derivados de aminoftalacinona es descrita por Komendy y col., en Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae 1981, 106 (2): 155-66, y en Acta Chimica Hungarica 1983, 112(1 ): 65-82. La Patente EP 156433, publicada el 2 de octubre de 1985, describe piridacinaminas. Los compuestos descritos tienen propiedades antivirales. Más en particular, se describen los compuestos No. 77; No. 78; No. 79; No. 80; No. 81 ; No. 82; No. 83; y No. 84 de la presente solicitud.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I): sus formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3; y cuando n es 0 entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=O)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de C1-6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C?-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C-?-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C -6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 ó aril-alquilo de C?-6; la porción central también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclíca) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxí de C1-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamíno de C?-6 o benztiazolíl(alquilo de C1-6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (»-i) (•-2) (»-*) (*4) *" ) (*S) (*-7) (*-t) (»-9) (a-I0) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de entre hidrógeno, halo, alquilo de C?-6, alquiloxi de d-ß ó trihalometílo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de entre halo, alquilo de C-?-6 ó alquiloxí de C1-6; con la condición de que cuando Q es -C(=O)- y X es -N< y Y es -CH< o -CH2- y L1 es un enlace directo y L2 es un enlace directo, o el radical bivalente-alcanodiilo de C1-6- o -alcanodiilo de C1-6 sustituido con hídroxi y R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquilo de C?-6, entonces Z es distinto de hidrógeno, hidroxi o alquilo de C-?-6; y cuando n es 1 y X es -N< y Y es -N< y L1 y L2 son un enlace directo y R1 y R2 son hidrógeno y Q es -CR3- donde R3 es cloro, entonces Z es distinto del sistema de anillo (a-3). Los compuestos de la fórmula (I) también pueden presentarse en sus formas tautoméricas. Si bien no explícitamente indicadas en la fórmula anterior, se tiene la intención de que dichas formas se incluyan dentro del alcance de la presente invención. A continuación se explican una cantidad de términos utilizados en las definiciones anteriores y en adelante. Estos términos a veces se usan como tales, o en términos compuestos. Tal como se emplea en las definiciones anteriores y en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo; tríhalometilo define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo, trifluorometilo; alquilo de C?-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 2-metilpentilo y similares; -alcanodiilo de C1-6- define radicales hidrocarburo bivalentes saturados de cadena recta y ramificada, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos, tales como 2-metilpentanodülo, 3-metilpentanodiilo, 2,2-dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo y similares; -alquenodiilo de C2-6- define radicales hidrocarburo bivalentes de cadena recta y ramificada, que contienen un doble enlace y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenodiilo, 2-propenodiilo, 3-butenodiilo, 2-pentenodiilo, 3-pentenodiilo, 3-metíl-2-butenodiilo y similares. El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de adición de base o ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables arriba mencionadas pretenden comprender las formas de sales de adición de ácidos no tóxicos y de bases no tóxicas, activas terapéuticamente, que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hídroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (esto es, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades acidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de la forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, ?/-metil-D-glucamína, hidrabamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. El término "sal de adición de ácido o base" también comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. El término "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I)", como se emplea anteriormente, define todos los compuestos posibles conformados por los mismos átomos ligados por la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de la fórmula (I). Salvo que se mencione o se indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímícamente isoméricas posibles que pueda poseer ese compuesto. Dicha mezcla puede contener todos diastereómeros o enantiómeros de la estructura molecular básica del compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), tanto en forma pura como en mezcla entre sí, tienen la intención de ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Se pretende que las formas de ?/-óxido de los compuestos de la fórmula (I) comprendan aquellos compuestos de la fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados hasta el llamado ?/-óxido, en particular, aquellos ?/-óxidos donde están ?/-oxidados uno o más de los nitrógenos de piperidína o piperacina. De aquí en adelante, cada vez que se usa la expresión "compuestos de la fórmula (I)" se tiene la intención de incluir también las formas de ?/-óxido, las sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras. En Komendy y col., sólo se describe la síntesis de derivados de aminoftlacinona. Los compuestos descritos en la Patente EP 156433 poseen propiedades antivirales. Más en particular, se han descrito los compuestos No. 77, No. 78, No. 79, No. 80, No. 81 , No. 82, No. 83, y No. 84 de la presente solicitud. Inesperadamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibitoria de PARP.
Un primer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde aplican una o más de las siguientes restricciones: a) n es 0, 1 , ó 2; b) R2 es hidrógeno o aril-alquílo de C-i-ß; c) Z es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquíloxi de C?-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de C^; o benztiazolil(alquilo de C1-6)amino; o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10). Un segundo grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) Q es -CR3-, donde R3 es halo o alquilo de C-i-ß; b) cada X es -CH<; c) cada Y es independientemente -N< o -NH-; d) L1 es un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiílo de C1-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de d.6-NH-; e) L2 es un radical bivalente seleccionado de entre -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C?-6- sustituido con arilo; f) R es nitro, halo o amino; g) R2 es aril-alquilo de C?-6; h) Z es alquíloxi de C?-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de C?-6 o benztiazolil(alquilo de C?-6)am¡no, o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10). Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) n es 0, 2 ó 3; b) Q es -C(=O)- o -CR3-, donde R3 es alquilo de d-6; c) cada X es -CH<; d) cada Y es independientemente -CH< o -CH2-; e) L1 es un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C1-6-NH-; f) L2 es un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C?-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C?-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxí o arilo; g) R1 es nitro, halo o amino; h) R2 es alquilo de C?-6 o aril-alquílo de d-ß; i) Z es hidrógeno, hídroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de d.6 o benztiazolil(alquilo de C?.6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-1 ), (a-2), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10).
Un grupo de compuestos preferidos consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) n es 1 ó 2; b) Q es -C(=O)-; c) Y es -N<, -NH- o -CH<; c) L1 es un enlace directo o el radical bivalente -NH-; d) L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre carbonilo, -alcanodiilo de d-6- o -alcanodiilo de d-6- sustituido con hidroxi; e) R1 es hidrógeno; f) R2 es hidrógeno; aril-alquilo de d-ß; g) Z es hidrógeno, alquiloxi de C1-6, ariloxi, amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-2) o (a-3); h) R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o halo. Un grupo de compuestos más preferidos consiste de aquellos compuestos de la fórmula (I) donde n es 1 ó 2; Q es -C(=O)-; Y es -N<, -NH-o -CH<; L1 es un enlace directo o el radical bivalente -NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre carbonilo, -alcanodiilo de C?-6- o -alcanodiílo de C?-6- sustituido con hidroxi; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; aril-alquilo de C1-6; Z es hidrógeno, alquíloxi de d-6, ariloxi, amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-2) o (a-3); y R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o halo. Los compuestos más preferidos son los compuestos No. 41 , No. 13, No. 62, No. 26, No. 64, No. 2, No. 8, No. 9, No. 34, No. 11 , No. 15, y No. 10, Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales que se describen en la Patente EP 156433. Los materiales iniciales y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos, y se pueden obtener comercíalmente o prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos en la técnica. Algunos métodos de preparación se describirán más adelante con mayor detalle. En los ejemplos se describen otros métodos para obtener los compuestos finales de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) donde L1 es un enlace, X es -CH- y Q es -C(=O)-, que se mencionan aquí como compuestos de la fórmula (I-a), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (II), con hidracina. La reacción se puede efectuar en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol y similares.
Los compuestos de la fórmula (I) donde Y es -N< y L2 es un radical bivalente -alcanodiílo de d-6- sustituido con hidroxi, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-b), se pueden preparar por medio de la reacción de un intermediario de la fórmula (V), donde t es un entero con valor 0, 1 , 2, 3 ó 4, con un compuesto de la fórmula (I) donde L2 es un enlace directo y Z es hidrógeno, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-c). La reacción se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformam¡da y similares, o un alcohol, por ejemplo, propanol y similares. Se puede usar la adición de una base apropiada, tal como un carbonato o carbonato de hidrógeno metálico alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio.
Los compuestos de la fórmula (I) donde Y es -N< y L2 es el radical bivalente -alcanodiilo de C1-6- opcionalmente sustituido, aquí llamados compuestos de la fórmula (l-d), se pueden preparar por medio de la N-alquilación reductora de los compuestos de la fórmula (l-c), donde r es un entero con valor 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5, con un intermediario carbonilo apropiado de la fórmula (VIII). Dicha reacción de N-alquilación reductora se puede llevar a cabo de modo conveniente por hidrogenación catalítica de una mezcla agitada y calentada de los reactivos, en un solvente orgánico adecuado inerte a la reacción, de acuerdo con procedimientos de hidrogenación catalítica conocidos en la técnica. Los solventes adecuados son, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, 2-propanol y similares; éteres cíclicos tales como 1 ,4-dioxano y similares; hidrocarburos halogenados tales como triclorometano y similares; N,N-dimetilformamida; dimetiisulfóxido y similares; o una mezcla de 2 ó más de estos solventes. La expresión "procedimientos de hídrogenación catalítica conocidos en la técnica" significa que la reacción se lleva a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo, paladio sobre carbón, platino sobre carbón y similares. Para prevenir la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y en los productos de reacción, puede ser ventajoso agregar un veneno de catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno y similares.
Los procedimientos de hidrogenación catalítica conocidos en la técnica, como se describen anteriormente, también se pueden utilizar para la preparación de compuestos de la fórmula (l-c) (por ejemplo), o de compuestos de la fórmula (I) donde L2 es un enlace directo o el radical bivalente -alcanodiílo de C -6-, y Z es amino, iniciando a partir de los compuestos de la fórmula (I) donde Z-L2- es aril-alquilo de C1-6 (por ejemplo), o aril-alquílamino de C1.6, referidos aquí como compuestos de la fórmula (I-e).
Los procedimientos de hidrogenación catalítica también se pueden emplear para la preparación de compuestos de la fórmula (I) donde Z-L2- es amino-alquilo de d.6, referidos aquí como compuestos de la fórmula (I-i), mediante la conversión de compuestos de la fórmula (I) donde Z-L2- es ciano-(CH2)r - donde s es un entero con valor 1 , 2, 3, 4 ó 5, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-j). La reacción se lleva a cabo bajo atmósfera de hidrógeno y en presencia de Níquel Raney en una mezcla de metanol y amoniaco.
Los compuestos de la fórmula (l-c) se pueden preparar también mediante la desacilación de los compuestos de la fórmula (I) donde Z-L2- es -alquiloxicarbonilo de d-6, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-f), por medio de la reacción del material inicial con una solución acida o básica apropiada, tal como ácido clorhídrico o bromuro de hidrógeno, en un solvente adecuado, por ejemplo un alcohol, tal como propanol.
Los compuestos de la fórmula (I) donde Q es -C(=O)-, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-g), se pueden preparar mediante la conversión de los compuestos de la fórmula (I) donde Q es -CR3-, R3 es halo y la línea de puntos representa un enlace, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-h), por medio del tratamiento de una mezcla de los compuestos de la fórmula (l-h), acetato de sodio y ácido acético con una solución acida apropiada, tal como ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I) donde Y es -N<, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-k), se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (l-c) con un intermediario de la fórmula (XI), donde W es un grupo saliente apropiado, tal como halo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, o un radical sulfoniloxi tal como metilsulfoníloxi, 4-metilfenilsulfoniloxi y similares. La reacción se puede efectuar en un solvente inerte a la reacción, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, propanol, butanol y similares; un éter, por ejemplo, 4,4-dioxano, 1 ,1 '-oxibispropano y similares; una cetona, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona; N,N-dimetilformamida; o nitrobenceno, y similares. Se puede emplear la adición de una base apropiada tal como un carbonato o carbonato de hidrógeno metálico alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, trietílamina o carbonato de sodio, para recoger el ácido liberado durante el curso de la reacción. Se puede agregar una pequeña cantidad de un yoduro metálico apropiado, por ejemplo, yoduro de sodio o potasio, para promover la reacción. La agitación puede mejorar la velocidad de reacción. Convenientemente, la reacción se puede realizar a una temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción puede efectuarse a presión aumentada.
De manera análoga, los compuestos de la fórmula (I) donde X es >N- o L1 es -alcanodiílo de d-6-NH-, -NH- (por ejemplo) o -NH-alcanodiilo de d-6-NH-, referidos aquí como compuestos de la fórmula (l-l), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (IX) con un intermediario de la fórmula (X) donde W es como se describió arriba.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir uno en el otro, por medio de reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de los grupos funcionales. Algunas de estas transformaciones ya se han descrito arriba. Otros ejemplos son: la hidrólisis de esteres carboxílicos hasta el correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de amidas hasta los correspondientes ácidos carboxílícos o aminas; la hidrólisis de nitrilos hasta las correspondientes amidas; los grupos amino en imidazola o fenilo se pueden reemplazar con un hidrógeno, por medio de reacciones de diazoación conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en esteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse hasta el correspondiente enlace sencillo; un radical yodo en un grupo fenilo se puede convertir en un grupo éster por medio de la inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado. Los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (lll) con una 1(3/-/)-isobenzofuranona adecuada de la fórmula (IV), en una mezcla de sodio y un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo, etanol y similares.
La presente invención se relaciona además con compuestos para el uso como un medicamento, donde dichos compuestos son compuestos de la fórmula (I): las formas de N-?xido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando n es 0, entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=O)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de d.6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de d-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C1.6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C?.6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de d-6 o aril-alquilo de d.6; la porción central también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclica) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hídroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de C1-6 o benztiazolil(alquilo de d-6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (•-1) (»-2) (*-3) (-4) C*5) (** (^ (*_t) 5 C»-9) (»-i?) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno, halo, alquilo de d-6, alquiloxi de C1-6 o trihalometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de halo, alquilo de C1-6 o 0 alquiloxí de C1-6; con la condición de que cuando n es 1 y X es -N< y Y es -N< y L1 y L2 son un enlace directo y R1 y R2 son hidrógeno y Q es -CR3- donde R3 es cloro, entonces Z es distinto del sistema de anillo (a-3).
Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibitorias de PARP, como puede observarse en la sección experimental, más adelante. El término "PARP" se usa aquí con el significado de una proteína que tiene actividad de poli-ribosilación de ADP. Dentro del significado de este término, PARP abarca todas las proteínas codificadas por un gen parp, los mutantes y las proteínas de corte alternativas de las mismas. Adicionalmente, como se usa aquí, el término "PARP" incluye análogos de PARP, homólogos y análogos de otros animales. El término "PARP" incluye, pero no se limita a, PARP-1. Dentro del significado de este término se pueden incluir PARP-2, PARP-3, Vault-PARP (PARP-4), PARP-7 (TiPARP), PARP-8, PARP-9 (Bal), PARP-10, PARP-11 , PARP-12, PARP-13, PARP-14, PARP-15, PARP-16, TANK-1 , TANK-2 y TANK-3. Los compuestos que inhiben tanto PARP-1 como tanquirasa 2 pueden tener propiedades ventajosas, ya que poseen actividades mejoradas de inhibición del crecimiento en células cancerosas. La presente invención también contempla el uso de compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades y desórdenes aquí descritos en un animal, donde los compuestos son compuestos de la fórmula (I): las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cuando n es 0, entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=O)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de C1-6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiílo de d-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodíilo de C1-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-, -alquenodülo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiílo de C-?-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxí o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de d-6 o aril-alquilo de Cí e; la porción central puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclica) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de d-6 o benztiazolil(alquilo de C1-6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (»-i) (»-2) (--3) (a C*"5) (**) *7 (,-*) (•-9 (a.i0) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, alquiloxí de d-6 ó trihalometilo; y arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de halo, alquilo de d_6 ó alquiloxi de d-ß- En vista de sus propiedades de aglutinación de PARP, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos de referencia o compuestos marcadores, en cuyo caso, uno de los átomos de la molécula se puede reemplazar, por ejemplo, con un isótopo radiactivo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva de un compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas, según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan deseablemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para administración oral, rectal, percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o portadores sólidos tales como féculas, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas más convenientes de dosificación unitaria oral, en cuyo caso se emplearán obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador en general comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para auxiliar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza, en proporciones menores; aditivos que no causan un efecto nocivo significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo, como un parche transdérmico, como un producto para aplicación local, o como un ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas en formas de dosificación unitaria, para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, se refiere aquí a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son las tabletas (incluso las tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de las mismas. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño de tejido resultante del daño o muerte celular debido a la necrosis o apoptosis; pueden mejorar el daño de tejido neural o cardiovascular, incluyendo el producido por la isquemia focal, infarto de miocardio y lesión por reperfusión; pueden tratar varias enfermedades y condiciones causadas o exacerbadas por la actividad de PARP; pueden prolongar o aumentar la vida o capacidad de proliferación de las células; pueden alterar la expresión de genes de células senescentes; pueden radiosensibilizar y/o quimiosensibilizar células. En general, la inhibición de la actividad de PARP evita que las células pierdan energía, y previene, en el caso de las células neurales, la despolarización irreversible de las neuronas, y en consecuencia, proporcionan neuroprotección. Por todas las razones anteriores, la presente invención se refiere además a un método para la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados, en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño al tejido resultante del daño o muerte celular debidos a necrosis o apoptosis; para efectuar una actividad neuronal no mediada por la toxicidad de NMDA, para efectuar una actividad neuronal mediada por la toxicidad de NMDA; para tratar el daño de tejido neural resultante de isquemia y lesión por reperfusión, desórdenes neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; para prevenir o tratar la apoplejía; para prevenir o tratar desórdenes cardiovasculares; para tratar otras condiciones y/o desórdenes tales como la degeneración muscular relacionada con la edad, el SIDA y otras enfermedades de senescencia inmune, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que involucran senescencia replicatíva, diabetes, traumatismo craneal, desórdenes inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartritis, osteoporosis, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), falla renal, isquemia retiniana, choque séptico (tal como choque endotóxico) y envejecimiento de la piel, para prolongar la vida y la capacidad de proliferación de células; para alterar la expresión de genes de células senescentes; para quimiosensibilízar y/o radiosensibilizar células tumorales (hipóxicas). La presente invención también se refiere al tratamiento de enfermedades y condiciones en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados. En particular, la presente invención se refiere a un método para tratar, prevenir o inhibir un desorden neurológico en un animal, que comprende la administración a dicho animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos arriba identificados. El desorden neurológico se selecciona de entre grupo que consiste en: neuropatía periférica causada por lesión física o estado de enfermedad; lesión cerebral traumática; daño físico de la médula espinal; apoplejía asociada con daño cerebral; isquemia focal; isquemia global; lesión por reperfusión; enfermedad desmielinizante; y desorden neurológico relacionado con neurodegeneración. La presente invención también contempla el uso de compuestos de la fórmula (I) para inhibir la actividad de PARP; para tratar, prevenir o inhibir el daño de tejido resultante del daño o muerte celulares debidos a necrosis o apoptosis; para tratar, prevenir o inhibir un desorden neurológíco en un animal. La expresión "prevención de la neurodegeneración" incluye la capacidad para prevenir la neurodegeneración en pacientes recién diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para prevenir la neurodegeneración adicional en pacientes que ya sufren o que tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratamiento" como aquí se emplea, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad o condición en un animal, en particular en un humano, e incluye: (i) la prevención de la ocurrencia de una enfermedad o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o la condición, pero a quien aún no se le ha diagnosticado; (ii) la inhibición de la enfermedad y/o la condición, esto es, la detención de su desarrollo; (iii) el alivio de la enfermedad y/o la condición, esto es, provocar la regresión de la enfermedad y/o la condición. El término "radiosensibilizador", como aquí se emplea, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a anímales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se tratan con radiación ionizante. Las enfermedades que pueden tratarse con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento de radiación ionizante de otras enfermedades no citadas aquí. El término "quimiosensibilizador", como aquí se emplea, se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente efectivas para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia, y/o para promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterapéuticos. Las enfermedades que pueden tratarse con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásicas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. La presente invención también contempla el tratamiento de quimioterapia de otras enfermedades no citadas aquí. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o prevención del daño de tejido resultante de la muerte o del daño celular debidos a necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser "agentes anticáncer"; este término abarca también "agentes contra el crecimiento de células tumorales" y "agentes antineoplástícos". Por ejemplo, los métodos de la invención son útiles para el tratamiento de cánceres y células tumorales de quimiosensibilidad o radiosensibilídad, en cánceres tales como tumores productores de ACTH, leucemia linfocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de cérvico uterino, leucemia linfocítíca crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing, cáncer de la vesícula biliar, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkín, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de pulmón (de célula pequeña y no pequeña), derrame peritoneal maligno, derrame pleural maligno, melanoma, mesotelioma, míeloma múltiple, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de ovario (célula germinativa), cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejido blando, carcinomas de célula escamosa, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmas trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. En consecuencia, los compuestos de la presente invención se pueden usar como "radiosensíbilizadores" o "quimiosensibilizadores". Se sabe que los radiosensibilizadores aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. En la literatura se han sugerido varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibílizadores, que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazola y compuestos de dióxido de benzotriacina) que imitan oxígeno o alternativamente se comportan como agentes biorreductores bajo condiciones de hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de bases de ADN y preferentemente se incorporan en el ADN de las células cancerosas y con ello promueven la ruptura de las moléculas de ADN inducida por la radiación y/o previenen los mecanismos normales de reparación de ADN; y se han formulado hipótesis de varios otros mecanismos de acción potenciales para radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. Muchos protocolos de tratamiento de cáncer actualmente emplean radiosensibilizadores en conjunto con radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazola, misonidazol, desmetilmisonidazola, pimonidazola, etanidazola, nimorazola, mitomícina C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-yododeoxiuridina (lUdR), bromodeoxicitidína, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y los análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT, por sus siglas en inglés) de cánceres, emplea luz visible como el activador de radiación del agente sensibilizador. Los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámícos comprenden, pero no se limitan a, los siguientes: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbída-a, bacterioclorofila-a, naftalocianínas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y los análogos y derivados terapéuticamente efectivos de loas mismos. Los radiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos que incluyen, pero no se limitan, a: compuestos que promueven la incorporación de los radiosensibilizadores en las células meta; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno en las células meta; agentes quimioterapéutícos que actúan sobre el tumor, con radiación adicional o sin ella; u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de los agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar junto con los radiosensíbilízadores incluyen, pero no se limitan, a: 5-fluoruracilo, leucovorina, 5'-amino-5'-deoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de eritrocitos, perfluorocarburos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores del canal de calcio, pentoxifilina, compuestos antiangiogénicos, hidralacina y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden usar junto con los radiosensibilízadores incluyen, pero no se limitan, a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alta, beta, gamma), interleuquina 2, irinotecano, paclitaxel, topotecano y sus análogos y derivados terapéuticamente efectivos. Los quimiosensibilizadores se pueden administrar en conjunto con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de otros compuestos que incluyen, pero no se limitan, a: compuestos que promueven la incorporación de los quimíosensibilizadores en las células meta; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y oxígeno en las células meta; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor, u otros compuestos terapéuticamente efectivos para el tratamiento de cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden usar en conjunto con los quimiosensibilizadores incluyen, pero no se limitan, a: agentes metilantes, inhibidores de topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos, tales como el cisplatino y la bleomicina. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden usarse para detectar o identificar el PARP, y más en particular el receptor de PARP-1. Para este propósito, los compuestos de la fórmula (I) se pueden etiquetar. La etiqueta se puede seleccionar del grupo que consiste de un radioisótopo, una etiqueta spin, etiqueta de antígeno, grupo fluorescente de etiqueta enzimática o un grupo quimioluminiscente. Los expertos en la técnica podrán determinar con facilidad la cantidad efectiva, a partir de los resultados de los ensayos que se presentan a continuación. En general, se contempla que una cantidad efectiva sería desde 0.001 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal; y en particular, desde 0.005 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis necesaria como dos, tres, cuatro o más subdosis, en intervalos apropiados durante el día. Las subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, que contienen 0.05 a 500 mg, y en particular de 0.1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Sección experimental De aquí en adelante, "DCM" se define como diclorometano; "DIPE" se define como éter diisopropílico; "DMF" se define como N,N-dimetílformamida; "EtOH" se define como etanol; "EtOAc" se define como acetato de etilo; "MeOH" se define como metanol; "TEA" se define como trietilamina; y "THF" se define como tetrahidrofurano.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 Preparación del intermediario 1 Se agregaron 1-(fenilmetil)-4-píperidinona (0.2 mol) y 1 (3A7)-isobenzofuranona (0.2 mol) a una mezcla disuelta de sodio (0.2 mol) en EtOH absoluto (400 ml). La mezcla se entibió hasta reflujo, y se sometió a reflujo durante la noche. Se evaporó la mezcla, se agregó agua y la mezcla se extrajo con tolueno. Se neutralizó la capa acuosa con ácido acético y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó, produciendo 30.3 g (51.7%) del intermediario 1.
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 2 Se agregó tetrakis(ísopropanolato)titan¡o (50 ml), a temperatura ambiente, a una mezcla de éster etílico de ácido 4-oxo-2-(fenilmetil)-1-piperidinocarboxílico (0.14 mol) y bencilamina (0.14 mol) en EtOH (300 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó una solución de hidroborato de sodio (5.3 g) en EtOH (150 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante de 18 horas. Se hidrolizó la mezcla con agua, se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo se recogió en DCM y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (38.5 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: cidohexano/EtOAc, 60/40). Las fracciones puras se recogieron, y se evaporó el solvente, produciendo 10 g (27%) del intermediario 2. b) Preparación del intermediario 3 Se hidrogenó el intermediario 2 (0.0571 mol) en EtOH (300 ml) a 50°C, con Pd/C (10 g) como catalizador, durante una noche, a una presión de 3 bar en un aparato de Parr. Después de recoger el H2 (1 eq.), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con EtOH, y el filtrado se evaporó, produciendo 13.4 g (93%) del intermediario 3.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Una mezcla de intermediario 1 (0.098 mol) e hidracína, monohidrato (0.22 mol) en EtOH (350 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se evaporó, se le agregó agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CHCI3/MeOH, 98.5/1.5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. Una parte (2.5 g) del residuo (10.5 g, 33.5%) se cristalizó a partir de 2-propanol, dando rendimiento de 1.5 g (20.1 %) de compuesto 1 ; punto de fusión: 222°C.
EJEMPLO B2 a) Preparación del compuesto 23 Una mezcla de compuesto 1 (0.028 mol) en MeOH (150 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador, a 50°C. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró sobre hyflo, y el filtrado se evaporó produciendo 6.8 g (100%) de compuesto 23. b) Preparación del compuesto 2 Una mezcla de [(4-fluorfenoxí)metil]-oxirano (0.011 mol) y compuesto 23 (0.01 mol) en 2-propanol (150 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió con agitación y se cristalizó. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2.4 g (60.3%) de compuesto 2; punto de fusión: 226.9°C.
EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 15 Una mezcla de compuesto 11 (0.08 mol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (400 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se agitó en 2-propanol (300 ml), se filtró y se secó. Una parte (2 g) del residuo (28 g) se recristalizó a partir de MeOH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.8 g (40%) de compuesto 15, aislado como una sal de ácido bromhídrico; punto de fusión: >229°C. b) Preparación del compuesto 3 Una mezcla de 4-fluoro-?-(4-fluorofenil)-bencenobutanal (0.045 mol), compuesto 15 (0.045 mol) y acetato de potasio (6 g) en MeOH (250 ml) se hidrogenó durante la noche a 50°C, con Pd/C al 10% (3 g) como catalizador, en presencia de solución de tiofeno al 4% (1 ml). Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con amoniaco acuoso, se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH, 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron, y el solvente se evaporó. Una parte (3 g) del residuo (18 g, 78%) se disolvió en 2-propanol y se convirtió en sal de ácido (E)-2-butenodioico (1 :1 ). El precipitado se filtró y se secó, para producir 2.9 g (60%) de compuesto 3; punto de fusión: 164.4°C.
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 Una mezcla de compuesto 1 (0.028 mol) en MeOH (150 ml) se hidrogenó con Pd/C al 10% (2 g) como catalizador, a 50°C. Después de la absorción de H2 (1 eq.), el catalizador se filtró, y el filtrado se evaporó. Una parte (1.5 g) del residuo (6.8 g, 100%) se disolvió en 2-propanol y se convirtió en sal de ácido (E)-2-butenodioico (2:1 ) en 2-propanol, produciendo 0.7 g (37.2%) de compuesto 4; punto de fusión: 264.9°C.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 Se agregó ácido acético, anhídrido (0.00523 mol), por goteo, a temperatura ambiente, a una mezcla de compuesto 4 (0.00436 mol) y TEA (0.00872 mol) en DCM (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en agua helada. Se agregó DCM; la mezcla se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se alcalinízó con carbonato de potasio al 10%, se secó (MgSO4), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo (1 g, 85%) se cristalizó a partir de acetonitrilo. El precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.88 g (75%) de compuesto 5; punto de fusión: 222°C.
EJEMPLO B6 Preparación de compuesto 6 Se agregó isocíanotrimetil-silano (0.00523 mol), por goteo, a temperatura ambiente, a una mezcla de compuesto 4 (0.00436 mol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el solvente hasta sequedad; el residuo se recogió en MeOH tibio. Se filtró el precipitado y se secó al vacío. El residuo (0.8 g; 67%) se recogió en MeOH y DCM. Se agitó la mezcla, y el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.55 g (46%) de compuesto 6; punto de fusión: >300°C.
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7 Una mezcla de compuesto 4 (0.013 mol), cloro-acetonitrilo (0.014 mol) y carbonato de sodio (0.065 mol) en DMF (150 ml) se agitó a 70°C durante 3 horas, se enfrió, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se separó, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (6.1 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0.1 ). Las fracciones puras se recogieron, y el solvente se evaporó. El residuo se recogió en MeOH; el precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.33 g (10%) de compuesto 7; punto de fusión: 259°C.
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 Una mezcla de compuesto 7 (0.0027 mol) en MeOH/NH3 7 N (30 ml) se hidrogenó a una presión de 3 bar durante 24 horas, con níquel Raney (0.73 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (2 eq.), el catalizador se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó. El residuo (0.48 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH, 85/14/1 a 83/15/2). Las fracciones puras se recogieron, y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0.3 g (40.5%) de compuesto 8; punto de fusión: 202°C.
EJEMPLO B9 a) Preparación de compuesto 17 Una mezcla de 1 ,4-dicloroftalazina (0.05 mol), 4-piperídinocarbonítrilo, monoclorhidrato (0.045 mol) y carbonato de sodio (0.301 mol) en DMF (100 ml) se agitó a 130°C durante 5 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo (16 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH, 98/2). Se recogieron las fracciones puras, y el solvente se evaporó produciendo 7.5 g (61.1 %) de compuesto 17. b) Preparación del compuesto 18 Una mezcla de compuesto 17 (0.024 mol) y acetato de sodio (0.036 mol) en ácido acético (77 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad. Se recogió el residuo en agua, y la mezcla se alcalinizó con carbonato de potasio sólido. Se agregó DCM; se separó un sólido por filtración y se secó, produciendo 4.67 g (76%) de compuesto 18; punto de fusión: 253°C.
Preparación del compuesto 9 Una mezcla de compuesto 18 (0.016 mol) en MeOH/NH3 7 N (150 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de 3 bar durante 18 horas, con níquel Raney (4.2 g) como catalizador. Después de la absorción de H2 (2 eq.), el catalizador se filtró a través de celite, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo (5.3 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH, 88/12/1 ). Las fracciones puras se recogieron, y se evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2.8 g (67.7%) de compuesto 9; punto de fusión: 182°C.
EJEMPLO B10 a) Preparación del compuesto 19 Una mezcla de 1 ,4-dicloroftalazina (0.00502 mol), intermediario 3 (0.00452 mol) y carbonato de sodio (0.01004 mol) en DMF (15 ml) se agitó a 130°C durante 5 horas, se llevó a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo (1.2 g) se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH, 99/1/0.1 a 85/15/0.1 ). Se recogieron las fracciones puras, y el solvente se evaporó. El residuo (0.7 g, 33%) se cristalizó a partir de acetonitrilo y éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.32 g (15%) de compuesto 19, punto de fusión: 161°C. b) Preparación del compuesto 16 Una mezcla de compuesto 19 (0.0087 mol) y acetato de sodio (0.01306 mol) en ácido acético (40 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad; se agregó ácido clorhídrico al 10% (40 ml), y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora; luego se llevó a temperatura ambiente. Se agregó DCM, y la mezcla se alcalinizó con solución de NH4OH diluido y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH, 97.5/2.5). Se recogieron las fracciones deseadas, y el solvente se evaporó. El residuo (1.4 g, 40%) se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.95 g (27%) de compuesto 16, punto de fusión: 140°C. c) Preparación del compuesto 10 Una mezcla de compuesto 16 (0.00492 mol) en HCl 12 N (50 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, y luego se llevó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta sequedad; el residuo se recogió en EtOAc. La mezcla se alcalínizó con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con EtOAc y una pequeña cantidad de EtOH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó el solvente. El residuo se recogió en acetonitrilo; el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 1.29 g (79%) de compuesto 10; punto de fusión: 238°C.
EJEMPLO B11 a) Preparación del compuesto 24 Una mezcla de éster etílico de ácido 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0.25 mol), 1 ,4-dicloroftalazina (0.25 mol) y carbonato de sodio (0.25 mol) en DMF (600 ml) se agitó durante 4 horas a 130°C. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, luego se disolvió en DCM. La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol/DIPE. Se filtró el precipitado y se secó, para obtener 65 g (72%) de compuesto 24. b) Preparación del compuesto 11 (ENDO) Una mezcla de compuesto 24 (0.16 mol) y acetato de sodio (0.16 mol) en ácido acético (800 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas.
Se evaporó el solvente; se agregó ácido clorhídrico al 10% (800 ml) al residuo, y la mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora; luego, se enfrió hasta temperatura ambiente, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y luego se secó. Una parte (4 g) del residuo (30 g) se cristalizó a partir de 2-propanol. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 2.5 g (34%) de compuesto 11 ; punto de fusión: 218.6°C.
EJEMPLO B12 Preparación del compuesto 12 O X a a . HCl (1 :2) .H20 (1 :1 ) Una mezcla de 1 ,4-dicloroftalazina (0.13 mol), 1 -(fenilmetil)-3-pirrolidinamina (0.12 mol) y carbonato de sodio (0.26 mol) en DMF (150 ml) se agitó bajo N2 a 130°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCI, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH, 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. Una parte del residuo (38 g, 93.5%) se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1 :2) en 2-propanol, produciendo 2.43 g de compuesto 12; punto de fusión: 171.8°C.
EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 13 Una mezcla de 1 -(3-cloropropoxi)-4-fluoro-benceno (0.025 mol), compuesto 23 (0.02 mol) y carbonato de sodio (0.06 mol) en DMF (150 ml) se agitó a 60°C durante 12 horas La mezcla se enfrió, se vertió en agua helada, se acidificó con HCl y se neutralizó con NH3. El precipitado se filtró y se cristalizó a partir de MeOH. El precipitado se filtró y se secó a 60°C. El residuo (2.1 g) se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1 :1 ) en 2-propanol. El precipitado se filtró y se lavó con 2-propanol y DIPE. Se secó el residuo a temperatura ambiente, produciendo 1.2 g (14.4%) de compuesto 13; punto de fusión: 227.6°C.
EJEMPLO B14 a) Preparación del compuesto 20 Una mezcla de 1 ,4-dicloro-6-nitro-ftalazína (0.0557 mol), éster etílico de ácido 4-amino-1-píperidinocarboxílíco (0.0501 mol) y carbonato de sodio (0.0836 mol) en DMF (150 ml) se agitó a 130°C durante la noche, y luego se llevó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgS0 ), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH, 98/2/0.4). Se recogieron las fracciones puras, y el solvente se evaporó. El residuo (6.5 g) se cristalizó a partir de éter dietílico. El precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 6.2 g (29%) de compuesto 20, punto de fusión: 199°C. b) Preparación del compuesto 21 Una mezcla de compuesto 20 (0.0155 mol) y acetato de sodio (0.0233 mol) en ácido acético (50 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó hasta sequedad; se agregó ácido clorhídrico al 10% (50 ml), y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 1 hora; luego se llevó a temperatura ambiente, se vertió en agua helada, se alcalinizó con solución concentrada de NH OH y se agitó. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego con 2-propanona y éter dietílico y se secó al vacío, produciendo 5.3 g (95%) de compuesto 21 , punto de fusión: 286°C. c) Preparación del compuesto 22 Una mezcla de compuesto 21 (0.11 mol) en ácido clorhídrico 10 N (100 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante la noche, y se llevó a temperatura ambiente. El solvente se evaporó hasta sequedad; el residuo se recogió en MeOH y EtOH, y la mezcla se agitó. El precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 3.5 g (98%) de compuesto 22; punto de fusión: 300°C. d) Preparación del compuesto 14 Se hizo bullir N2 a través de una mezcla de compuesto 22 (0.00614 mol) en MeOH (30 ml) y THF (30 ml). Se agregó níquel Raney (2 g) en porciones. Se hizo bullir N2 a través de la mezcla, y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente a 3 bar de presión, durante 2 horas. Después de la absorción de H2 (3 eq.), el catalizador se filtró a través de celite, se lavó con DCM y MeOH, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Luego el residuo se recogió en MeOH y EtOH. El precipitado se filtró y se secó al vacío. Se recogió el residuo en MeOH tibio, el precipitado se filtró y se secó al vacío, produciendo 0.47 g (24%) de compuesto 14; punto de fusión: >300°C. El Cuadro F-1 enlista los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores.
CUADRO F-1 EJEMPLO FARMACOLÓGICO Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para la actividad inhibitoria de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro sobre la base de tecnología de SPA (propiedad de Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA bien establecida para la detección de poli(ADP-ribosil)ación de proteínas meta bíotiniladas, esto es, histonas. Esta ribosilación es inducida usando la enzima PARP-1 activada por ADN cortado y dinucleótido de [3H]-nicotinamida adenina ([3H]-NAD+) como donante de ADP-ribosilo. Se preparó ADN cortado como inductor de la actividad de enzima PARP-1. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de regulador de ADNasa (10 mM Tris-HCl, pH 7.4; 0.5 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA); MgCI2 5 mM.6H2O y KCl 1 mM), a lo que se agregó solución de ADNasa 50 µl (1 mg/ml en NaCI 0.15 M). Después de una incubación de 90 minutos a 37°C, la reacción se terminó agregando 1.45 g de NaCI, y luego se realizó otra incubación a 58°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se dializó a 4°C durante, respectivamente, 1.5 y 2 horas contra 1.5 I de KCl 0.2 M, y dos veces contra 1.5 I de KCl 0.01 M durante 1.5 y 2 horas, respectivamente. La mezcla se dividió en alícuotas y se almacenó a -20°C. Las histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, proveedor: Sigma) se biotinilaron usando el equipo de biotinilación de Amersham, y se almacenaron en alícuotas a -20°C. Se preparó una solución de alimentación de 100 mg/ml de perlas de SPA poli(vinil tolueno) (PVT) (proveedor: Amersham) en PBS. Se preparó una solución de alimentación de [3H]-NAD+ agregando 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: NEN) a 6 ml de regulador de incubación (Tris 50 mM/HCI, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). Se preparó una solución de NAD+ 4 mM (proveedor: Roche) en regulador de incubación (de una solución de alimentación 100 mM en agua almacenada a -20°C). Se produjo la enzima PARP-1 usando técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, clonación y expresión de la proteína iniciando a partir de ADNc de hígado humano. Puede hallarse información concerniente a la secuencia de proteína utilizada de la enzima PARP-1 , incluso referencias de literatura, en la base de datos Swiss-Prot, con el número de acceso primario P09874. Las histonas biotíniladas y las perlas de PVT-SPA se mezclaron y se preincubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (la concentración dependió del lote) con el ADN cortado, y la mezcla se preincubó durante 30 minutos a 4°C. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/perlas de PVT-SPA y de solución de enzima PARP-1/ADN, y se agregaron 75 µl de esta mezcla junto con 1 µl de compuesto en DMSO y 25 µl de [3H]-NAD+ por platina, en una charola de microtitulación de 96 platinas. Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las histonas biotiniladas; 2 mg/ml para las perlas de PVT-SPA; 2 µg/ml para el ADN cortado, y entre 5 y 10 µg/ml para la enzima PARP-1. Después de la incubación de la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregando 100 µl de NAD+ 4 mM en regulador de incubación (concentración final: 2 mM), y las charolas se mezclaron. Las perlas se dejaron en sedimentación durante por lo menos 15 minutos, y las charolas se transfirieron a un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para recuento de centelleo; los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos evaluados se disolvieron y finalmente se diluyeron aun más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10~5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron en concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimática PARP-1 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. En caso de ser apropiado, se computaron los valores IC5o (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima PARP-1 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50%, y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como plC50 (el valor log negativo del valor IC50). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftal¡m¡da, para validar el ensayo de SPA. Los compuestos evaluados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de prueba inicial de 10~5 M (ver Cuadro-2).
Prueba de filtración in vitro para actividad inhibitoria de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo de filtración in vitro evaluando la actividad de PARP-1 (disparada en presencia de ADN cortado) por medio de su actividad de poli(ADP-ribosil)ación de histona, usando [32P]-NAD como donante de ADP-ribosilo. Las hístonas ribosiladas radiactivas se precipitaron por medio de ácido tricloroacétíco (TCA) en charolas filtro de 96 platinas, y se midió el [32P] incorporado empleando un contador de centelleo. Se preparó una mezcla de histonas (solución de alimentación: 5 mg/ml en H20), NAD+ (solución de alimentación: 100 mM en H20) y [32P]-NAD+ en regulador de incubación (Tris 50 mM/HCI, pH 8; DTT 0.2 mM; MgCI2 4 mM). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5-10 µg/ml) y ADN cortado. El ADN cortado se preparó como se describe en el ensayo in vitro SPA para la actividad inhibitoria de PARP-1. Se agregaron 75 µl de la mezcla de enzima PARP-1/ADN, junto con 1 µl de compuesto en DMSO y 25 µl de mezcla de hístonas-NAD+/[32P]-NAD+, por platina de una placa filtro de 96 platinas (0.45 µm, proveedor: Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron 2 µg/ml para las histonas; 0.1 mM para el NAD+; 200 µM (0.5 µC) para el [32P]-NAD+ y 2 µg/ml para el ADN cortado. Las charolas se incubaron durante 15 minutos a temperatura ambiente, y la reacción se terminó agregando 10 µl de TCA al 100% helado, y luego 10 µl de solución de BSA helada (1 % en H20). Se dejó que la fracción de proteína se precipitara durante 10 minutos a 4°C, y las charolas se filtraron al vacío. Luego se lavaron las charolas con 1 ml de TCA helado al 10%, 1 ml de TCA helado al 5% y 1 ml de TCA al 5% a temperatura ambiente, para cada platina. Finalmente, se agregaron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada platina, y las charolas se transfirieron a un instrumento TopCountNXT™ (proveedor: Packard) para recuento de centelleo y los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima PARP-1 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y eventualmente se diluyeron aún más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron en concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimática PARP-1 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando era apropiado, se calcularon los valores IC50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima PARP-1 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50% y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como plC50 (el valor log negativo del valor IC5o). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftalimida para validar la prueba de filtración. Los compuestos probados mostraron actividad inhibitoria en la concentración de prueba inicial de 10"5 M (ver Cuadro-2).
Ensayo de proximidad de centelleo in vitro (SPA) para actividad inhibitoria de TANK-2 Los compuestos de la presente invención se probaron en un ensayo in vitro sobre la base de tecnología de SPA, con charolas de Ni de destello (96 o 384 platinas). En principio, el ensayo se basa en la tecnología de SPA para la detección de autopoli(ADP-ríbosil)ación de proteína TANK-2, usando dinucleótido de [3H]-nicotinamida adenína ([3H]-NAD+) como donante de ADP-ribosilo. Se preparó una solución de alimentación de [3H]-NAD+/NAD agregando 64.6 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor: Perkin Elmer) y 46.7 µl de NAD-alimentación (10.7 mM, almacenado a -20°C, proveedor: Roche) a 1888.7 µl de regulador de ensayo (Tris 60 mM/HCI, pH 7.4; DTT 0.9 mM; MgCI2 6 mM). Se produjo la enzima TANK-2 como se describe en la Patente EP 1238063. Se agregaron 60 µl de regulador de prueba, junto con 1 µl de compuesto en DMSO, 20 µl de [3H]-NAD+/NAD y 20 µl de enzima TANK-2 (concentración final de 6 µg/ml) por platina, en una charola de destello revestida con Ni, de 96 platinas (Perkin Elmer). Después de la incubación de la mezcla durante 120 minutos a temperatura ambiente, la reacción se terminó agregando 60 µl de solución de detención (42.6 mg de NAD en 6 ml de H20). Las charolas se cubrieron con un sellador de charolas y se colocaron en un instrumento TopCountNXT™ (Packard) para recuento de centelleo; los valores se expresaron como perlas por minuto (cpm). Para cada experimento, se ejecutaron en forma paralela los controles (que contenían enzima TANK-2 y DMSO sin compuesto), una incubación en blanco (que contenía DMSO, pero no contenía enzima TANK-2 ni compuesto) y las muestras (que contenían enzima TANK-2 y compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos probados se disolvieron y eventualmente se diluyeron aun más en DMSO. En primera instancia, los compuestos se probaron en una concentración de 10"5 M. Cuando los compuestos mostraron actividad a 10"5 M, se trazó una curva de dosis y respuesta, donde los compuestos se probaron a concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada prueba, el valor en blanco se sustrajo tanto de los valores de control como de las muestras. La muestra de control representó la actividad enzimática TANK-2 máxima. Para cada muestra, la cantidad de cpm se expresó como un porcentaje del valor cpm medio de los controles. Cuando era apropiado, se computaron los valores IC50 (concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad de enzima TANK-2 al 50% del control), usando interpolación lineal entre los puntos experimentales justo sobre el nivel del 50% y por debajo del nivel del 50%. Aquí, los efectos de los compuestos de prueba se expresaron como pICso (el valor log negativo del valor IC50). Como compuestos de referencia, se incluyeron 3-aminobenzamida y 4-amino-1 ,8-naftalimida, a fin de validar el ensayo de SPA. El ensayo se describió aquí usando charolas de 96 platinas. En el ensayo donde se usaron charolas de 384 platinas, se emplearon las mismas concentraciones finales, y los volúmenes se adaptaron. Si los resultados con las charolas de 96 platinas estaban disponibles, estos resultados se incorporaron en el Cuadro 2; en el caso contrario, se mostraron los resultados del ensayo con charolas de 384 platinas.
CUADRO 2 Los compuestos se pueden evaluar adicionalmente en un ensayo de quimio- o radiosensibilización celular, un ensayo que mide la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en líneas de células cancerosas, y eventualmente en una prueba de radiosensibilización in vivo.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): sus formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3; y cuando n es 0 entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=O)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de C?-6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independíente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C1-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C?-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C1-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 ó aril-alquilo de Cirila porción [ X *~ central ' ~~ también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclíca) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?. 6, alquiloxi de C?.6, ariloxi, amíno, cíano, aril-alquilamino de d.6 o benztiazolil(alquilo de C?.6)am?no, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (*->) (*2) W (»4) ^ *6 (*-T) (*t) (*"9) ( 10) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de entre hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6 ó trihalometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de entre halo, alquilo de -6 ó alquiloxi de C1-6, con la condición de que cuando Q es -C(=O)- y X es -N< y Y es -CH< o -CH2- y L1 es un enlace directo y L2 es un enlace directo, o el radical bívalente-alcanodiilo de C?-6- o -alcanodiilo de C 6 sustituido con hidroxi y R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquilo de d-6, entonces Z es distinto de hidrógeno, hidroxi o alquilo de d-6; y cuando n es 1 y X es -N< y Y es -N< y L1 y L2 son un enlace directo y R1 y R2 son hidrógeno y Q es -CR3- donde R3 es cloro, entonces Z es distinto del sistema de anillo (a-3).
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: n es 1 ó 2; Q es -C(=0)-; Y es -N<, -NH- o - CH<; L1 es un enlace directo o el radical bivalente -NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre carbonilo, -alcanodiílo de C?-6- o -alcanodiilo de -6- sustituido con hidroxi; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, aril-alquílo de -ß; Z es hidrógeno, alquiloxi de -ß, ariloxí, amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre (a-2) o (a-3); y R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno o halo.
3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque el compuesto es: compuesto No. 41 ; No. 13; No. 62; No. 26; No. 64; No. 2; No. 8; No. 9; No. 34; No. 11 ; No. 15; y No. 10.
4.- Un compuesto para el uso como un medicamento, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I): las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando n es 0, entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=0)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de d-6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C?-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de d-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de d-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6 o aril-alquilo de d-6;la porción Y ^CH^ A *— central también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclica) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d- 6, alquiloxi de C1.6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de C?-6 o benztiazolil(alquílo de d-6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (•-5) (**) (*- (^1) (*-2) (»-*) *4 (..9) (--10) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno, halo, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1.6 o trihalometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de halo, alquilo de d.6 o alquiloxi de d-6; con la condición de que cuando n es 1 y X es -N< y Y es -N< y L1 y L2 son un enlace directo y R1 y R2 son hidrógeno y Q es -CR3- donde R3 es cloro, entonces Z es distinto del sistema de anillo (a-3).
5.- Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
6.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 se mezclan íntimamente.
7.- Uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un desorden mediado por PARP, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I): las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3 y cuando n es 0, entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=0)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de d-6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de d-6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C?-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C?.6-sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amino; R2 es hidrógeno, alquilo de C?-6 o aril-alquilo de C?-6; la porción A ' A- central también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclica) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de C1.6 o benztiazolil(alquilo de examino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: (*-l) C»-2) C»-3) (* ) (*5) (**) (•-7) **) i*9) MríO) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno, halo, alquilo de C?-6, alquiloxi de C1-6 o trihalometilo; y arilo es fenílo, o fenílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independiente, de halo, alquilo de d.6 o alquiloxi de d-6.
8.- El uso que se reclama en la reivindicación 7 de un inhibidor de PARP de la fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un desorden mediado por PARP-1.
9.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 7 y 8, en donde el tratamiento involucra quimiosensibilización.
10.- El uso que se reclama en las reivindicaciones 7 y 8, en donde el tratamiento involucra radiosensibilización.
11.- Una combinación de un compuesto con un agente quimioterapéutico, donde el compuesto es un compuesto de la fórmula (I): las formas de ?/-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: la línea de puntos representa un enlace opcional; n es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando n es 0, entonces se pretende un enlace directo; Q es -C(=0)- o -CR3- donde R3 es halo o alquilo de d.6; y cuando Q es -CR3-, la línea de puntos representa un enlace; cada X es, de manera independiente, -N< o -CH<; y cuando X es - CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; cada Y es, de manera independiente, -N<, -NH-, -CH< o -CH2-; excepto cuando X es -CH<, entonces Y es -N<, o -NH-; L1 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de C1.6-NH-, -NH- o -NH-alcanodiilo de C?-6-NH-; L2 es un enlace directo o un radical bivalente seleccionado de entre -alcanodiilo de d-6-, -alquenodiilo de C2-6-, carbonilo o -alcanodiilo de C?-6- sustituido con un sustituyente seleccionado de entre hidroxi o arilo; R1 es hidrógeno, nitro, halo o amíno; R2 es hidrógeno, alquilo de d-6 o aril-alquilo de d-ß; la porción central también puede estar puenteada (esto es, formando una porción bicíclica) con un puente etileno; Z es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d. 6, alquiloxi de d-6, ariloxi, amino, ciano, aril-alquilamino de d-6 o benztiazolil(alquilo de C1.6)amino, o un sistema de anillo seleccionado de entre: *5) (*« (*7) (» ) (^9) (.-.Q) donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno de manera independiente, de hidrógeno, halo, alquilo de C?-6, alquiloxi de d-6 o trihalometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno de manera independíente, de halo, alquilo de C1-6 o alquíloxi de C1-6.
12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado por: a) la reacción de un intermediario de la fórmula (II) con hidracína, con la formación de un compuesto de la fórmula (I-a): b) la reacción de un intermediario de la fórmula (V), donde t es un entero con valor 0, 1 , 2, 3 0 4, con un compuesto de la fórmula (l-c): c) la N-alquilación reductora del compuesto de la fórmula (l-c), donde r es un entero con valor 0, , 2, 3, 4 ó 5, con un intermediario carbonilo apropiado de la fórmula (VIII) Z-Í d) la preparación de los compuestos de la fórmula (l-c) (por ejemplo), o de compuestos de la fórmula (I) donde L2 es un enlace directo o el radical bivalente -alcanodnlo de d-6- y Z es amino, iniciando a partir de compuestos de la fórmula (I-e) donde Z-L2- es aril-alquilo de d 6 (por ejemplo) o apl-alquilamino de d-6 e) la conversión de compuestos de la fórmula (l-j) en los compuestos de la fórmula (I-i) f) la desacilación de los compuestos de la fórmula (l-f) con la formación de compuestos de la fórmula (l-c) g) la conversión de los compuestos de la fórmula (l-h) en los compuestos de la fórmula (l-g) h) la reacción de un compuesto de la fórmula (l-c) con un intermediario de la fórmula (XI), donde W es un grupo saliente apropiado, con la formación de compuestos de la fórmula (l-k) o bien, i) la reacción de un intermediario de la fórmula (IX) con un intermediario de la fórmula (X), con la formación de un compuesto de la fórmula (l-l)
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