JP3333878B2 - セロトニン５ｈｔ２拮抗剤としての４‐イミドメチル‐１‐［２’フェニル‐２’オキソエチル‐］ピペリジン類，それらの製法及び治療用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい部類のセロトニン拮抗剤、幾つかの病
気の処置へのそれらの使用、及びそれらを含有する製剤
組成物類に関する。

本発明に従って、新しい部類のセロトニン5HT₂拮抗剤
が発見され、これを次式によって表わすことができる。

式中Ｒは水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキ
シ、−CF₃、−OH、又は−OCF₃を表わし；またＡは以下
のイミド誘導体類の一つを表わす。

式中R₁とR₂は各々独立に水素、ハロゲン、C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシ、−CF₃、−OH、又は−OCF₃を表わ
す。また、製薬上受け入れられるその塩類も含まれる。

式Ｉ化合物類はセロトニン5HT₂拮抗剤であるから、こ
れらは幾つかの病気症状の処置に有効である。これらの
病気症状は、不安、狭心症、神経性食欲不振、レイノー
現象、間欠性跛行、冠状又は末梢血管けいれん、筋繊維
痛、精神病、薬物乱用、血栓症、緑内障を包含し、また
神経弛緩療法と関連する錐体外路系の症状の制御に有効
である。

本出願に使用される用語について： ａ） 用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、又は臭素原子
を指す。

ｂ） 用語「C_1-4アルキル」は１−４個の炭素原子を含
有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル等を指す。

ｃ） 用語「C_1-4アルコキシ」は１−４個の炭素原子を
含有する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ等を指す。

ｄ） 用語「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基を指す。

式Ｉ化合物類の幾つかは、製薬上受け入れられる塩基
付加塩として存在する。「製薬上受け入れられる塩基付
加塩」という表現は、式Ｉで表わされる化合物又はその
中間体の任意のものの無毒性の有機又は無機塩基付加塩
に適用することが意図されている。適当な塩類を形成す
る塩基の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化バリウ
ム；アンモニア、及び脂肪族、脂環式、又は芳香族有機
アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメ
チルアミン、及びピコリンを包含する。

式Ｉ化合物類の幾つかは製薬上受け入れられる酸付加
塩として存在する。「製薬上受け入れられる酸付加塩
類」という表現は、式Ｉで表わされる塩基化合物類又は
その中間体の任意のものの無毒性の有機又は無機酸付加
塩類を指すことを意図する。適当な塩類を形成する無機
酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオ
ルトリン酸一水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのよう
な酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する有機酸
類の例はモノ−、ジ−、及びトリ−カルボン酸類を包含
する。このような酸類の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルター
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエタン
スルホン酸のようなスルホン酸類を包含する。一般に、
これらの化合物類の酸付加塩類は、水と種々の親水性有
機溶媒類に可溶性であり、また塩類はその遊離塩基型に
比べて、一般に高めの融点を示している。

Ｒについて可能な定義に示すように、ピペリジン環の
１−位置に隣接するフェニル環は、置換されることもで
きる。Ｒは３個までの水素以外の置換基を表わす。これ
らの置換基は、フェニル環のオルソ、メタ、又はパラ位
置の任意の位置に存在できる。

Ａの定義に示すように、ピペリジン環の４−位置は、
幾つかのイミド誘導体で置換できる。これらの種々の誘
導体、それらの名前と数は、本発明をさらに例示するた
めに下に提示されている。

式I aのフタルイミド誘導体類、式I bのジフェニルマ
レイミド、式I cのナフタルイミド誘導体類、及び式I h
のベンゾイレンユリア誘導体類は、R₁及びR₂置換基で描
かれるように、さらに置換できる。式I aのフタルイミ
ド誘導体では、R₁は３個までの水素以外の置換基を表わ
し、これはフタルイミド構造上の位置３−６の任意の位
置に存在できる。式I bのジフェニルマレイミド誘導体
では、R₁とR₂は各々独立に、３個までの水素以外の置換
基を表わし、これは各フェニル上の位置２−６に位置で
きる。同様に、ナフタルイミドでは、R₁は３個までの水
素以外の置換基を表わし、これらはこの構造の位置２−
７に存在できる。また、ベンゾイレンユリアでも、R₁は
３個までの水素以外の置換基を表わし、これらはこの構
造の位置５−８に位置できる。

式I dとI eのシクロヘキサンジカルボキシミド誘導体
類は、立体配置異性体型として存在する。これらの化合
物類について述べるときは、トランス異性体、シス異性
体、又はこれらの異性体の混合物を指すものとして考え
るべきである。個々の立体配置異性体類は、所望の異性
体構造をもつ出発材料を使用して得られる。

式Ｉに含まれる化合物類の例は、以下を包含する。

ａ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3
a,4,7,7a−テトラヒドロ−4,7−エタノ−1H−イソイン
ドール−1,3（2H）−ジオン； ｂ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−1H
−イソインドール−1,3（2H）−ジオン； ｃ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3
a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2
H）−ジオン； ｄ） シス−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオン； ｅ） トランス−２−［［１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メ
チル］ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）
−ジオン； ｆ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3
a,4,7,7a−テトラヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソイン
ドール−1,3（2H）−ジオン； ｇ） １−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3,
4−ジフェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン； ｈ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−５
−メチル−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン； ｉ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−1H
−ベンズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジオン； ｊ） ２−［［１−［２−フェニル−２−オキソエチ
ル］−４−ピペリジニル］メチル］−1H−イソインドー
ル−1,3（2H）−ジオン； ｋ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−４
−フルオロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオ
ン；及び ｌ） ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−ベ
ンゾイレンユリア。

式Ｉ化合物類は、この技術で類推的に知られた合成法
を利用して調製できる。一つの適当な方法は、下の反応
経路Ｉに描かれている。式中すべての置換基は、他に注
意がなければ、すでに定義された通りである。

段階Ａで、イミド化は構造２で定義される適当な環式
無水物を構造１の４−（アミノメチル）ピペリジンで処
理することによって実施され、構造３で定義される所望
の環式イミドを生ずる。段階Ｂで、環式イミドを構造４
の適当なアルキルハライドで温和な塩基性条件下にＮ−
アルキル化すると、式Ｉの所望の化合物を生ずる。

例えば段階Ａで、キシレンのような適当な有機溶媒、
又はキシレン:2−ペンタノンのような溶媒混合物中で、
構造１の４−（アミノメチル）ピペリジンを、構造２で
定義される適当に置換された環式無水物、例えば無水フ
タル酸１当量で処理する。水を除きながら、反応物を約
12−24時間加熱還流させる。次に反応物を濾過し、濾液
を濃縮する。この技術で知られた種々の手法を使用し
て、粗製材料を単離、精製すると、構造３で定義される
所望の環式イミドを生ずる。

必要なら、段階Ａで、構造１の４−（アミノメチル）
ピペリジンを１当量の構造２で定義される適当な置換さ
れた環式無水物、例えば無水フタル酸で処理し、約170
℃に約１時間加熱する。この技術で知られた種々の手法
を用いて、粗製材料を単離、精製すると、構造３で定義
される所望の環式イミドを生ずる。

段階Ｂで、テトラヒドロフラン：水のような適当な溶
媒混合物中で、構造３で定義される環式イミドを過剰量
の温和な塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は炭酸水素カ
リウムで処理する。この混合物を短時間かきまぜ、１当
量の構造３で定義される適当に置換されたアルキルハラ
イド、例えば２−クロロ−4'−フルオロアセトフェノン
を混合物に加える。次に、反応を約２時間、加熱還流さ
せる。この技術で知られた種々の手法を用いて、粗製材
料を単離、精製すると、式Ｉで定義される所望の生成物
を生ずる。

式Ｉ化合物類を調製するもう一つの適当な方法は、下
の反応経路IIに描かれている。ここで他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義された通りである。

段階Ａで、温和な塩基性条件下に、構造５のイソニペ
コタミドを構造４の適当なアルキルハライドでＮ−アル
キル化すると、構造６の第三級アミンを生ずる。段階Ｂ
で、適当な還元剤を使用して、構造６上のカルボニル及
びアミド官能基を第一級アミンおよび第二級ヒドロキシ
ルに還元すると、構造７で定義される化合物を生ずる。
段階Ｃで、イミド化は反応経路Ｉの構造２で定義される
適当に置換された環式無水物に第一級アミンを反応させ
ることによって実施され、構造８で定義される環式イミ
ドを生ずる。段階Ｄで、適当な酸化剤を利用して、第二
級ヒドロキシル基を酸化すると、式Ｉで定義される所望
の生成物を生ずる。

例えば段階Ａで、２−プロパノールのような適当な有
機溶媒中で、構造５のイソニペコタミドを１当量の構造
４の適当に置換されたアルキルハライド、例えば２−ク
ロロ−4'−フルオロアセトフェノンと一緒にする。次
に、混合物を重炭酸ナトリウムのような過剰量の温和な
塩基で処理し、反応物を約４時間還流させる。次に、反
応物を水で希釈し、適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムのような適当な乾燥剤
で乾燥し、濾過し、濃縮すると、構造６で定義されるＮ
−アルキル化された第三級アミンを生ずる。

段階Ｂで、上からのＮ−アルキル化された化合物を適
当な非プロトン性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
に溶解し、２当量の適当な還元剤、例えば水素化アルミ
ニウムリチウムで処理する。反応物を約24時間還流す
る。この技術で知られた種々の手法を用いて、粗製材料
を単離、精製すると、構造７で定義される所望の第一級
アミンを生ずる。

段階Ｃで、テトラヒドロフランのような適当な有機溶
媒中で、上からの第一級アミンを反応経路Ｉの構造２で
定義される適当な環式無水物１当量と一緒にし、室温で
短時間かきまぜる。次に溶媒を除去し、反応物を真空下
に約180℃で約１時間加熱する。この技術で知られた種
々の手法を用いて、粗製材料を単離、精製すると、構造
８で定義される所望の環式イミドを生ずる。

段階Ｄで、上からの環式イミドをジクロロメタン：ア
セトンのような有機溶媒混合物に溶解し、約０℃に冷却
する。次に、溶液をジョーンズ試薬［フィーザー及びフ
ィーザー、Ｉ巻142頁によって調製］のような適当な酸
化剤で処理し、冷却を続けながら約45分かきまぜる。こ
の技術で知られた種々の手法を用いて、粗製材料を単
離、精製すると、式Ｉで定義される所望の生成物を生ず
る。

Ａがベンゾイレンユリア誘導体の場合の式Ｉ化合物類
の適当な製法は、下の反応経路IIIに描かれている。こ
こで、他に注意がなければ、すべての置換基はすでに定
義された通りである。

段階Ａで、イミド化は、構造10で定義される適当な環
式無水物を構造９の４−（アミノメチル）ピリジンで処
理することによって行なわれ、構造11で定義される所望
のアミドを生ずる。

例えば段階Ａで、ジメチルホルムアミドのような適当
な有機溶媒中で、構造９の４−（アミノメチル）ピリジ
ンを構造10で定義される１当量の適当に置換された環式
無水物で処理する。反応混合物を約１−５時間、加熱還
流させる。再結晶化のような、この技術で知られた種々
の手法を用いて、粗製材料を単離、精製すると、構造11
で定義される所望のアミドを生ずる。

段階Ｂで、構造11で定義される適当なアミドを1,1'−
カルボニルジイミダゾールて処理することによって環化
を行なうと、構造12で定義される所望のピリジノ環式イ
ミドを生ずる。

例えば段階Ｂで、テトラヒドロフランのような適当な
有機溶媒中で、構造11で定義される適当なアミドを、ほ
ぼ同じモル量の1,1'−カルボニルジイミダゾールで処理
する。反応混合物を約10−40時間、不活性雰囲気下に加
熱する。再結晶化のような、この技術で知られた種々の
手法を用いて、粗製材料を単離、精製すると、構造12で
定義される所望のピリジノ環式イミドを生ずる。

段階Ｃで、水素添加条件下に、構造12で定義される適
当なピリジノ環式イミドを還元することによって還元を
行なうと、構造13で定義される所望のピペリジノ環式イ
ミドを生ずる。

例えば段階Ｃで、酢酸のような適当な酸性有機溶媒中
で、構造12で定義される適当なピリジノ環式イミドを触
媒量の適当な水素添加触媒、例えばPtO₂で処理する。次
に、反応混合物を約５−30分、水素雰囲気下に置く。反
応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。再結晶化のよう
な、この技術で知られた種々の手法を用いて、粗製材料
を単離、精製すると、構造13で定義される所望のピペリ
ジノ環式イミドを生ずる。

段階Ｄで、構造13で定義されるピペリジノ環式イミド
を構造４で定義される適当に置換されたアルキルハライ
ドで処理することによってＮ−アルキル化を行なうと、
Ａがベンゾイレンユリア誘導体である場合の式Ｉの所望
化合物を生ずる。

例えば段階Ｄで、テトラヒドロフラン：水のような適
当な溶媒混合物中で、構造13で定義される適当なピペリ
ジノ環式イミドを重炭酸ナトリウムや炭酸水素カリウム
のような過剰量の温和な塩基で処理する。この混合物を
短時間かきまぜ、２−クロロ−4'−フルオロアセトフェ
ノンのような、構造４で定義される適当に置換されたア
ルキルハライドの１当量を混合物に添加する。次に、反
応物を約２時間、加熱還流する。この技術で知られた種
々の手法を用いて、粗製材料を単離、精製すると、Ａが
ベンゾイレンユリア誘導体である場合の式Ｉで定義され
る所望の生成物を生ずる。

反応経路Ｉ、II、及びIIIに使用される出発材料と試
薬は、当業者に容易に入手できる。

以下の実施例は、反応経路Ｉ、反応経路II、及び反応
経路IIIに述べた典型的な合成を提示している。これら
の実施例は、例示的なものとしてのみ理解され、いかな
る形でも本発明の範囲を制限する意図のものではない。
以下の実施例で使用される以下の用語は、指定された意
味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mg」はミリ
グラムを指す。「mol」はモルを指す。「mmol」はミリ
モルを指す。「Ｌ」はリットルを指す。「mL」はミリリ
ットルを指す。「μＬ」はマイクロリットルを指す。
「℃」は摂氏の度数を指す。「TLC」は薄層クロマトグ
ラフィを指す。「IC₅₀」は50％の阻止率での化合物の濃
度を指す。

実施例１ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3a,4,7,7
a−テトラヒドロ−4,7−エタノ−1H−イソインドール−
1,3（2H）−ジオン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 500mLの丸底フラスコにキシレン（200mL）、２−ペン
タノン（50mL）及び無水エンド−ビシクロ［2.2.2］オ
クト−５−エン−2,3−ジカルボン酸（7.8g,43.8mmol）
を仕込んだ。これに４−（アミノメチル）ピペリジン
（5.0g,43.8mmol）を加えた。フラスコにディーン＝ス
ターク・トラップを取り付け、一夜加熱還流させた。次
に、熱を除き、反応混合物を熱いうちに珪藻土に通して
濾過した。次に溶媒を真空下に除去した。酢酸エチルを
残留物に添加した。塩化アセチル（約１当量）とメタノ
ールを一緒にし、溶液に添加した。粗製塩酸塩を濾過
し、メタノール／酢酸エチルから再結晶化させると、環
式イミド（7.5g,55％）を生じた。融点263−265℃。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 500mLの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（150m
L）、水（50mL）、重炭酸ナトリウム（4.05g,48.2mmo
l）及び上で調製された環式イミド（5.0g,16.1mmol）を
仕込んだ。これに２−クロロ−4'−フルオロアセトフェ
ノン（2.8g,16.1mmol）を加えた。混合物を還流まで２
時間加熱した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、
反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナト
リウムで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し
た。塩化アセチル（約１当量）とメタノールを一緒に
し、溶液に添加した。粗製塩酸塩を濾過し、メタノール
／酢酸エチルから再結晶化させると、表題化合物（4.8
g,67％）を白色固体として生じた。融点250℃（分
解）。

IC₅₀＝48nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₄H₂₇FN₂O₂・HClの計算値:C,62.78;H,6.23;N,
6.66.測定値:C,62.80;H,6.31;N,6.66. 実施例２ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−1H−イソ
インドール−1,3（2H）−ジオンの調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） ４−（アミノメチル）ピペリジン（8.0g,70.2mmol）
と無水フタル酸（10.4g,70.2mmol）の混合物を170℃に
１時間加熱した。濃いオレンジ色のペーストを冷却し、
メタノール性塩化水素で処理し、濃縮した。粗生成物を
メタノール/2−ブタノンから再結晶化させると、環式イ
ミド（12.0g）をオフホワイト色の粉末として生じた。
融点234−237℃。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 上で調製された環式イミド（6.0g,21.4mmol）をテト
ラヒドロフラン（150mL）と水（50mL）中で、２−クロ
ロ−4'−フルオロアセトフェノン（3.7g,21.4mmol）と
一緒にした。これに重炭酸ナトリウム（5.4g,64.3mmo
l）を加え、反応物を２時間還流させた。冷却後、水（2
00mL）を加え、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃
縮した。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサンから再結
晶化させると、表題化合物（6.2g）を白色固体として生
じた。融点110−113℃。

IC₅₀＝13nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₁FN₂O₃の計算値:C,69.46;H,5.56;N,7.36.
測定値:C,69.63;H,5.60;N,7.28. 実施例３ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3a,4,7,7
a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジ
オン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１の段階Ａと同様な方法で、無水シス−1,2,3,
6−テトラヒドロフタル酸（6g,39.4mmol）と４−（アミ
ノメチル）ピペリジン（4.5g,39.4mmol）から、環式イ
ミド（2.75g,9.7mmol）を塩酸塩として調製した。融点1
79−180℃。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（1.5g,5.3mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセトフ
ェノン（0.91g,5.3mmol）とから、表題化合物（0.95g,4
3％）を白色固体として調製した。融点＞235℃（分
解）。

IC₅₀＝206nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₅FN₂O₃・HClの計算値:C,62.78;H,6.23;N,6.6
6。測定値:C,62.80;H,6.31;N,6.66。

実施例４ シス−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−
２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］ヘキ
サヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン一
塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水シス−1,2−
シクロヘキサンジカルボン酸（8.1g,52.5mmol）と４−
（アミノメチル）ピペリジン（6.0g,52.5mmol）とか
ら、環式イミド（9g,31.4mmol）を塩酸塩として調製し
た。融点148−150℃。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（5.0g,17.4mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（3.01g,17.4mmol）とから、表題化合物（5.1
g,69.2％）を白色固体として調製した。融点246−248
℃。

IC₅₀＝162nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₇FN₂O₃・HClの計算値:C,62.48;H,6.67;N,6.6
2。測定値:C,62.49;H,6.88;N,6.54。

実施例５ トランス−２−［［１−［２−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソエチル］−４−ピペリジニル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−
ジオン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水トランス−1,
2−シクロヘキサンジカルボン酸（8.1g,52.5mmol）と４
−（アミノメチル）ピペリジン（6g,52.5mmol）とか
ら、環式イミド（5g,17.4mmol）を塩酸塩として調製し
た。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（5.0g,17.4mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（3.01g,17.4mmol）とから、表題化合物（5.3
g,71.9％）を白色固体として調製した。融点242−243
℃。

IC₅₀＝76nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₇FN₂O₃・HClの計算値:C,62.48;H,6.67;N,6.6
2。測定値:C,62.53;H,6.76;N,6.64。

実施例６ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3a,4,7,7
a−テトラヒドロ−4,7−メタノ−1H−イソインドール−
1,3（2H）−ジオン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水シス−５−ノ
ルボルネン−エンド−2,3−ジカルボン酸（7.2g,43.8mm
ol）と４−（アミノメチル）ピペリジン（5g,43.8mmo
l）とから環式イミド（5g,16.8mmol）を塩酸塩として調
製した。融点280℃（分解）。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（5.0g,16.8mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（2.9g,16.8mmol）とから、表題化合物（4.0g,
54.8％）を白色固体として調製した。融点242−244℃。

IC₅₀＝172nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₃H₂₅FN₂O₃・HClの計算値:C,63.81;H,6.05;N,
6.47。測定値:C,63.78;H,6.17;N,6.06。

実施例７ １−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−3,4−ジ
フェニル−1H−ピロール−2,5−ジオン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水2,3−ジフェ
ニルマレイン酸（5g,19.9mmol）と４−（アミノメチ
ル）ピペリジン（2.3g,19.9mmol）とから環式イミド
（2.0g,5.2mmol）を塩酸塩として調製した。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（1.8g,4.7mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセトフ
ェノン（0.81g,4.7mmol）とから、表題化合物（1.25g,5
1％）を薄黄色の固体として調製した。融点217−218
℃。

IC₅₀＝307nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₃₀H₂₇FN₂O₃・HClの計算値:C,69.42;H,5.44;N,5.4
0。測定値:C,69.45;H,5.39;N,5.24。

実施例８ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−５−メチ
ル−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン一塩酸塩
の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水４−メチルフ
タル酸（7.1g,43.8mmol）と４−（アミノメチル）ピペ
リジン（5g,43.8mmol）とから、環式イミド（8.2g,27.8
mmol）を塩酸塩として調製した。融点225−226℃。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（5.0g,16.96mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（2.93g,16.96mmol）とから、表題化合物（2.8
g,38％）をオフホワイト色の固体として調製した。融
点、224〜226℃。IC₅₀＝116nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₃H₂₃FN₂O₃・HClの計算値:C,64.11;H,5.61;N,6.5
0。測定値:C,64.25;H,5.77;N,6.28。

実施例９ ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−1H−ベン
ズ［de］イソキノリン−1,3（2H）−ジオン一塩酸塩の
調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水1,8−ナフタ
レンカルボン酸（3.5g,17.5mmol）と４−（アミノメチ
ル）ピペリジン（2.0g,17.5mmol）とから、環式イミド
（3.0g,9.1mmol）を調製した。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（1.2g,3.6mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセトフ
ェノン（0.69g,4.0mmol）とから、表題化合物（0.7g）
を明るい黄色固体として調製した。融点260−262℃。

IC₅₀＝96nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₆H₂₃FN₂O₃・HClの計算値:C,66.88;H,5.18;N,
6.00.測定値:C,66.57;H,5.16;N,5.72. 実施例10 ２−［［１−［２−フェニル−２−オキソエチル］−４
−ピペリジニル］メチル］−1H−イソインドール−1,3
（2H）−ジオン一塩酸塩の調製 反応経路Ｉ、段階Ａ） 実施例１、段階Ａと同様な方法で、無水フタル酸（5
0.0g,338.0mmol）と４−（アミノメチル）ピペリジン
（38.5g,338.0mmol）とから、環式イミド（51.6g,184.3
mmol）を調製した。

反応経路Ｉ、段階Ｂ） 実施例１、段階Ｂと同様な方法で、上の環式イミド
（4.0g,14.25mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（2.98g,14.96mmol）とから、表題化合物（3.7
0g,65％）をベージュ色の固体として調製した。融点209
−211℃。

IC₅₀＝13nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₂N₂O₃・HClの計算値:C,66.24;H,5.81;N,7.
02.測定値:C,65.94;H,6.03;N,6.98. 実施例11 ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−４−フル
オロ−1H−イソインドール−1,3（2H）−ジオン一塩酸
塩の調製 反応経路II、段階Ａ） ２−プロパノール（300mL）中のイソニペコタミド
（8.0g,62.5mmol）と２−クロロ−4'−フルオロアセト
フェノン（10.7g,62.5mmol）の混合物に、重炭酸ナトリ
ウム（10.5g,125mmol）を加えた。反応物を４時間還流
させ、冷却し、珪酸マグネシウムに通して濾過した。濾
液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノール
から再結晶化させると、構造６のＮ−アルキル化カルボ
キサミド（12.1g）を生じた。融点169−172℃。

反応経路II、段階Ｂ） 上のカルボキサミド（3.0g,11.3mmol）をテトラヒド
ロフラン（150mL）に溶解し、水素化アルミニウムリチ
ウム（0.86g,22.7mmol）で処理した。反応物を24時間還
流させた。冷却後、反応物を水（3mL）と1N水酸化カリ
ウム（5mL）で30分処理した。スラリーを珪藻土に通し
て濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮した。残留物をそのｐ−トルエンスル
ホン酸塩に転化し、メタノール／酢酸エチルから再結晶
化させると、構造７の第一級アミン（2.3g）を生じた。
融点195−197℃。

反応経路II、段階Ｃ） 上の第一級アミン（4.8g,19.0mmol）をテトラヒドロ
フラン（200mL）中の無水３−フルオロフタル酸（3.2g,
19.0mmol）と一緒にし、室温で３時間かきまぜた。生ず
るスラリーを真空（1mm Hg）下に180℃で１時間濃縮し
た。反応物を冷却し、残留物を酢酸エチル／シクロヘキ
サンから再結晶化させると、構造８の環式イミドを白色
固体（6.7g）として生じた。融点179−181℃。

反応経路II、段階Ｄ） 上の環式イミド（2.1g,5.2mmol）をジクロロメタン
（60mL）とアセトン（40mL）の混合物に溶解した。溶液
を０℃に冷却し、ジョーンズ試薬（フィーザー及びフィ
ーザーＩ巻142頁に記載されたとおりに調製した2.6M溶
液5mL）で処理した。０℃で45分かきまぜた後、反応物
を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。有機相をメタノール性塩化水素で処理し、真
空下に濃縮した。生ずる固体を酢酸エチル／メタノール
から再結晶化させると、表題化合物（1.9g）をオフホワ
イト色の固体として生じた。融点253−256℃。

IC₅₀＝33nM（5HT₂結合親和力） 実施例12 ２−［［１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オ
キソエチル］−４−ピペリジニル］メチル］−ベンゾイ
レンユリアの調製 反応経路III、段階Ａ） ４−（アミノメチル）ピリジン（15.0g,138.7mmol）
をジメチルホルムアミド（200mL）に溶解し、無水イサ
ト酸（22.71g,138.71mmol）を加える。1.5時間加熱還流
し、室温に冷却し、水混合物中に注ぐ。酢酸エチル／ト
ルエン（2:1）中に抽出し、水（2X）、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、及び塩水（3X）で洗う。乾燥（MgSO₄）
し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、ベージュ色
の固体25gを生ずる。再結晶化（２−ブタノン／シクロ
ヘキサン）させると、アミドを生ずる。融点153−155
℃。

分析:C₁₃H₁₃N₃Oの計算値:C,68.70;H,5.76;N,18.49.測
定値:C,68.85;H,5.79;N,18.46. 反応経路III、段階Ｂ） 上で調製されるアミド（10.0g,43.9mmol）をテトラヒ
ドロフラン（400mL）に溶解し、1,1'−カルボニルジイ
ミダゾール（7.83g,48.28mmol）を加える。窒素雰囲気
下に一夜還流まで加熱し、室温に冷却し、10％塩酸水溶
液（20mL）を加える。10分かきまぜ、酢酸エチルを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして次に塩水で洗
う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、白色固体9gを生ずる。再結晶化（２−ブタノン
／シクロヘキサン）させると、ピリジノ環式イミドを生
ずる。融点250℃。

分析:C₁₄H₁₁N₃O₂の計算値:C,66.39;H,4.38;N,16.59.
測定値:C,66.19;H,4.47;N,16.63. 反応経路III、段階Ｃ） 上で調製されるピリジノ環式イミド（7.6g,30.0mmo
l）を酢酸（150mL）に溶解し、PtO₂（1.5g,6.6mmol）を
加える。H₂を満たしたバルーンを反応容器上に置き、室
温、大気圧で20時間かきまぜる。バルーンを除き、フィ
ルター助剤に通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる
と、ベージュ色の油を生ずる。酢酸エチルを加え、生ず
る沈殿物を濾過する。再結晶化（メタノール／酢酸エチ
ル）させると、ピペリジノ環式イミドを生ずる。融点24
3−245℃。

分析:C₁₄H₁₇N₃O₂・C₂H₄O₂の計算値:C,60.14;H,6.63;
N,13.16.測定値:C,60.30;H,6.52;N,13.13. 反応経路III、段階Ｄ） 上で調製されたピペリジノ環式イミド（4.0g,12.5mmo
l）、２−クロロ−4'−フルオロアセトフェノン（2.16
g,12.5mmol）、炭酸水素ナトリウム（3.16g,37.6mmol）
テトラヒドロフラン（120mL）及び水（25mL）を混合す
る。還流下に1.5時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加える。酢酸エチル中に抽出し、塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で
蒸発させる。クロマトグラフィ（７％メタノール／クロ
ロホルム）で精製すると、表題化合物をベージュ色の固
体（2.5g）として生ずる。融点197−200℃。

IC₅₀＝14.9nM（5HT₂結合親和力） 分析:C₂₂H₂₂FN₃O₃＋0.3mol H₂Oの計算値:C,65.92;H,
5.68;N,10.48.測定値:C,65.73;H,5.69;N,10.37. 上記の様に、式Ｉの化合物はセロトニン5HT₂拮抗剤で
ある。その化合物がセロトニンの効果を5HT₂受容体に於
て拮抗する能力は、ペロウトカ等によってMol.Pharmaco
l.16巻,687−699（1979）中に記載されるように、スピ
ロペリドール結合試験によって実証できる。この試験で
5HT₂受容体は（受容体に特異的な親和性を有することが
知られている物質である）［³H］スピロペリドール及び
試験化合物の両方に暴露される。受容体に対する［³H］
スピロペリドールの結合の減少が存在する程度は、試験
化合物の5HT₂受容体に対する親和性を示している。

これらの化合物が5HT₂受容体に於て、セロトニンの効
果を封じる能力を示す投与範囲は、投与される特定の化
合物、処置される特定の病気又は症状及びそのひどさ、
患者、他のもとにある患者のかかっている症状、及び患
者に投与されている他の投薬に依存して広く変化し得
る。一般にこれらの化合物は約0.1mg/患者体重kg/日〜
約100mg/患者体重kg/日の投与範囲でセロトニン5HT₂拮
抗剤性質を示すであろう。化合物は典型的には毎日１〜
４回投与される。別の方法として、連続注入により投与
できる。化合物はこれらの効果を達成する為に経口的又
は非経口的に投与できる。

式Ｉの化合物はセロトニン５−HT₂拮抗剤として作用
するので、これらは５−HT₂拮抗剤の処置と関連する種
々の病気の状態及び症状の処置に有用である。これら
は、不安、異型狭心症、神経性食欲不良、レイノー現
象、間欠性跛行症、及び冠状又は末梢の血管痙攣の処置
に有用であり得る。これらの症状及び病気は、上記又は
症状を処置するのに十分な量（即ち、不安解消量、抗食
欲不良量、抗狭心症量などで、式Ｉの化合物を必要とす
る患者に投与することによって軽減できる。この量は化
合物がセロトニン５−HT₂拮抗性を示す投与範囲内であ
ろう。

化合物類は筋繊維痛の処置にも有用である。本出願で
使用される時、筋繊維痛とは、例えば広範囲の一般化さ
れた筋肉骨格痛、疼痛、疲労、朝の体のこわばり、及び
４期睡眠の不適切として特長づけられる睡眠障害などの
多くの症状を伴う慢性的な病状を指す。抗筋繊維痛量の
この化合物を投与すると、患者に現れている症状が軽減
される。抗筋繊維痛量は、上記の適量範囲内にあり、そ
の範囲でこの化合物はそのセロトニン5HT₂拮抗剤効果を
示す。

化合物類はまた、ハロペリドール、クロルプロマジン
等のような神経弛緩剤の投与にしばしば伴う錐体外症状
の処置に使用できる。これらの錐体外副作用（EPS）は
種々の形で現われる。ある患者はパーキンソン様の症候
群を経験し、その場合は筋肉の硬直と震えを経験する。
他の患者は静座不能を経験し、これは患者が絶えず動く
ことへの強迫的な必要として特長づけられる。顔のゆが
みや、斜頸のような急性のジストニー反応を経験する患
者も多少いる。これらの化合物を必要な患者に抗EPS量
で投与すると、患者が経験している症状が軽減する。こ
の抗EPS効果を生ずる化合物量は、この化合物がそのセ
ロトニン5HT₂拮抗剤効果を示す適量範囲内の量である。

本出願で使用される ａ）「不安、バリアントアンギナ、神経性食欲不良、レ
イノー現象、冠状血管痙攣」という用語は、ドルランズ
イラストレーテッド メディカル ディクショナリ
（Dorland's Illustrated Medical Dictionary）の第27
版に定義された通りに使用される。

ｂ）「患者」という用語は、温血動物、例えばラット、
マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒト等の霊長類
をさす。

ｃ）「処置する」という用語は、患者の病気又は症状を
軽減させること又は快方にむかわせることをさす。

ｄ）「5HT₂結合親和性」とのべる場合は全てペロウトカ
等によってMol.Pharmacol.16巻、687−699（1979）中に
記載されるスピロペリドール結合試験のことをさしてい
る。

式Ｉ化合物類は血栓症の処置にも有用である。血栓
は、血液因子、主に血小板とフィブリンの凝集したもの
で、血液の他の構成要素もからめ取られている。血栓
は、主として血小板凝集体からなるものでもありうる。
典型的には、血栓は傷ついた血管からの過度の出血を防
ぐために形成される。血栓は、典型的には、次のように
形成される。

血管内皮は体内を絶えず循環する血液中の血小板と、
主にコラーゲンであるプロ凝集性の内皮下成分との間の
防壁としての役目を果たす。物理的な防壁としての役目
を果たすほか、内皮ライニングの細胞膜は負に荷電され
た成分を含有し、これが血小板と血管ライニングとの間
の静電気的な反発作用をつくるように作用する。血管へ
の外傷はこの内皮ライニングを破壊し、血小板を下部の
コラーゲン及びフィブロネクチンと接触させる。これ
が、血小板を内皮下の表面に接着させる。この最初の接
着が、アデノシン二燐酸、セロトニン、及びトロンボキ
サンA₂のような幾つかの化学物質の、血小板からの放出
を起こさせる。これらはすべて、初期の血小板凝集体な
いしプラグへのプロ凝集効果をもち、新たに形成された
このプラグへ他の循環血小板が接着するように促す。こ
れらの血小板の追加接着は、これらのプロ凝集性化学物
質の放出を更に促し、これがなおも血小板プラグの成長
をもたらす。このように、自己永続的なサイクルが開始
されて、プラグ成長を促進する。

損傷血管壁への接着と凝集体形成のほか、活性化され
た血小板は血漿蛋白フィブリノゲンをフィブリンへ転化
する働きをするトロンビンの発生を加速化し、それによ
って血栓を安定化し、その成長を促進する。フィブリノ
ゲンのフィブリンへの転化に先立って、一連の酵素的転
化が血小板表面で起こり、究極的にフィブリン形成に至
る。血小板表面上の負に荷電された燐脂質とカルシウム
が、Ｘ因子の最大活性化に必須である。Ｘ因子が活性化
されてしまえば、プロトロンビンはトロンビンに転化さ
れ、これがフィブリノゲンをフィブリンに開裂し、XIII
因子を活性化する。この因子はフィブリンの架僑反応を
触媒し、これが血小板塊を安定化する。しかも、トロン
ビンは強力な血小板活性化剤であって、この過程を永続
化する働きをする。

このように、血小板が内皮下表面と接触したら、反応
が開始され、幾つかの陽性フィードバック制御系が血栓
をつくる働きをし、これが影響を受けた血管系をふさ
ぐ。全過程（すなわち血小板凝集、フィブリン発生、及
び重合化）はホメオスタシスと呼ばれ、傷口からの過度
の出血を防ぐ上で重要である。

血栓形成は出血する血管では望ましいものであるが、
無傷の血管では病的なものである。血栓が無傷の血管で
起こるのは、内皮ライニングの破壊をもたらす内皮細胞
表面のわずかな変化や損傷のためである。比較的小さな
変化でも、血小板がコラーゲンと接触するようになり、
上記の過程を開始させる。これらの小さな変化は種々の
原因から起こる。これらの原因は、うっ血（すなわち心
臓の心室心房や血管での血液流動の減少）を包含してお
り、酸素欠乏による損傷を誘発し、血小板相互作用を通
常は妨害するような剪断力を低下させる。もう一つの原
因は、アテローム硬化症の過程が内皮ライニングに対し
て与える損傷である。内皮ライニングは、アテローム硬
化症の病変部で破壊されることが知られている。

このため、内皮ライニングで一般に見出される小さな
変化によって血小板が凝集することを予防するような薬
剤の発見に、相当量の研究が焦点を合わせた。研究の一
部は、血小板が初期に凝集を始める時に放出されるプロ
凝集性物質の一つであるセロトニンの拮抗剤を投与する
ことによって、どんな効果が得られるかの探求に向けら
れた。セロトニンは比較的弱いプロ凝集性因子である
が、セロトニンが基本的なプロ凝集性凝血因子のADPに
対して相乗効果をもつことが発見された。このため、セ
ロトニンはADPのプロ凝集効果を増強する。

ケタンセリンはセロトニン拮抗剤である。これは5HT₂
受容体で反応する。ブッシュ（Bush）らは、セロトニン
拮抗活性についての選定用に考えられた犬モデルで、こ
の化合物が血栓形成の予防に極めて有効であることを報
告した。Drug Development Research 7巻319−340頁（1
986年）。

式Ｉ化合物類も、急性血栓症、特に冠状動脈のものの
予防に有効であることが発見された。本化合物は血管系
の内皮ライニングでの小さな変化の結果として血小板が
凝集する速度を低下させ、従って急性の病的血栓形成を
予防する。

化合物は抗血栓剤として有効であるから、患者に病的
な急性血栓を形成する危険性がある場合の、種々の臨床
的状況において、これを利用できる。上記のように、す
でに起きた血栓を溶解するのでなく、急性血栓エピソー
ドの発生を予防するための予防基盤で、これを投与すべ
きである。

例えば、組織プラスミノゲン活性剤のような薬剤での
血栓崩壊を受けた患者には、それに続く急性冠状動脈血
栓症にかかる高い危険性がある。これらの化合物は、追
加的な急性冠状動脈血栓症エピソード及び続いて起こる
任意の心筋梗塞を予防するために、これらの患者に投与
できる。

本化合物はまた、急性血栓症エピソードを予防するか
ら、血栓崩壊による自由な血流を再確立するための時間
を減少させるのに使用できる。急性血栓症エピソード
は、血栓崩壊を受けた患者で定常的に起こり、自由な血
流を再確立するために要する時間を長引かせる。冠状バ
イパス手順や血管形成手術を受けた患者も、典型的に
は、血栓症にかかる危険性が大きく、本化合物での処置
で恩恵を得る。療法がで恩恵を得るその他の患者は、伏
在血管バイパス移植を有する患者、冠状血管形成術後の
急性閉塞に対する予防療法、卒中再発の二次予防、血液
透析患者での動静脈カヌーレの血栓症、及び心房細動患
者で卒中及び冠状血栓症発生の予防を包含する。

化合物はまた、一時的虚血発作（TIA）の発生を予防
するために、患者に投与できる。これらの発作は、重症
のアテローム性動脈硬化症の動脈、通常は頸動脈の一つ
での血小板塞栓形成から起こり、これらの発作は脳血
栓、すなわち卒中の前ぶれである。

このように、化合物は病的な急性血栓症又は塞栓症エ
ピソードの発生を予防するために使用できる。この結果
を達成するためには、抗血栓量の化合物を患者に投与す
る必要がある。本化合物がこの抗血栓効果を示す適量範
囲は、血栓症エピソードの程度、患者、患者がかかって
いる他の根底的な病状、及び患者に同時投与される他の
薬剤によって変わりうる。しかし一般的には、化合物は
１日当たり患者体重kg当たり約0.1mgないし約100mgの適
量範囲で抗血栓効果を示すであろう。投与予定は、広く
変わるであろうが、典型的には、１日１−４回であろ
う。本化合物は種々の経路で投与できる。化合物は、経
口的又は非経口的に投与されると有効である。

所望により、化合物を他の抗凝集物質、例えばアスピ
リン（300−1200mg/日）、ジピリダモール（300−400mg
/日）、チクロピジン（50−500mg/日）、ウォーファリ
ン（25−300mg/日）、ヒルジン（0.1−100mg/kg/日）、
又はMDL28,050と組み合わせて投与できる。化合物はま
た、例えばオザグレル、ダズメグレル、SQ 29,548、又
はSQ 30,741のようなトロンボキサン合成酵素阻害剤と
組み合わせても投与できる。これらのトロンボキサン合
成酵素阻害剤は、典型的には、0.5−50mg/kg/日の適量
範囲で投与される。化合物とトロンボキサン合成酵素阻
害剤は、単一適量形成へコンパウンドでき、また組合わ
せ製剤としても投与できる。このような適量形式の製法
は、この技術で周知である。

本出願で使用される用語「抗血栓」は、急性の病的血
栓又は塞栓の形成を予防又は減少する能力を指すものと
了解すべきである。すでに形成された血栓を溶解する能
力を指すものと解釈すべきでない。本出願の目的にとっ
て、血栓と塞栓の相違は、塞栓が血栓全体又は血栓の一
部であって、他の循環部分から閉塞部位へ移動すること
によって閉塞を生じさせるという点である。塞栓は、血
栓のように閉塞部位でつくられるものではない。

薬物乱用と関連する重要問題の一つは、薬物リハビリ
テーション・プログラムで患者の再発率が高いことであ
る。これらのプログラムを受けた患者の大きな割合が、
リハビリテーション・センターから退所後、薬物乱用傾
向に再び陥る。式Ｉ化合物類が、再発と薬物再常習の傾
向を低下させるために、薬物乱用から回復中の患者に使
用できることが発見された。現在の研究は、これらの患
者が薬物乱用によって生ずる陽性の情動性状態に戻ろう
として、常習状態に戻ることを示している［ジェイ・ス
チュワート（J.Stewart）ら、Psychological Reviews 9
1巻251−268頁、1984年、及びエム・エイ・ボザース
（M.A.Bozarth）とアール・エイ・ワイズ（R.A.Wis
e）、NIDA Res.Monogr.67巻190−６頁、1986年］。

また、ある乱用薬物が、脳の（中隔？）側坐核（nucl
eus accumbens）領域［中間縁（meso limbic）区域］で
ドパミン放出を起こすことによって、この陽性の情動性
の状態をつくりだすことを、最近の研究は示している
［カルボーニ・イー（Carboni,E.）、アクアス・イー
（Acquas,E.）、フラウ・アール（Frau,R.）及びディ・
キアラ・ジー（Di Chiara,G.）（1989年）European Jou
rnal of Pharmacolgy,164巻515−519頁；ディ・キアラ
・ジー及びインペラート・エイ（Imperato,A.）、Journ
al of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2
44巻1067−1080頁；エッチ・シー・フィビジャー（H.C.
Fibiger）ら、Annals of the New York Academy of Sci
ences 537巻206−215頁（1988年）、及びシー・ジェイ
・シュミット（C.J.Schmidt）ら、J.Pharmacol.Exp.The
r.256巻230−235頁（1991年）］。側坐核のドパミン放
出は継続的な薬物乱用の誘因であるから、脳のこの区域
でのドパミン放出やその生理学的影響を遮断する化合物
は、患者が薬物乱用による満足感を得ることを予防する
はずである。脳のこの区域でドパミンに干渉する化合物
類は、薬物の習慣を再継続する動機を除くために利用で
きる。

シュミットらは、セロトニン5HT₂拮抗剤が中枢神経系
でドパミン放出を抑制することを示した。メールト（Me
ert）らは、5HT₂拮抗剤のリタンセリンが、げっ歯類の
薬物乱用モデルでアルコールとコカインに対する嗜好を
打消すことを示した［ティー・エフ・メールト（T.F.Me
ert）ら、European Journal of Pharmacology,183巻、1
924年］。

式Ｉ化合物類はセロトニン5HT₂拮抗剤である。これら
は、薬物乱用から得られる満足感を除き、再常習への傾
向を低下させるために、薬物乱用の処置に利用できる。
これらの化合物類はアルコール、ニコチン、アヘン剤、
及びコカイン、アンフェタミン、メトアンフェタミン、
デキストロアンフェタミン等のような精神刺激剤を再度
常用することから患者を守るために使用できる。

薬物乱用の処置での化合物類の有効性は、この技術で
知られた生体内動物モデルで立証できる。一つのこのよ
うなモデルは、アール・エイ・フランク（R.A.Frank）
ら、（1987年）Behavioral Neuroscience 101巻546−55
9頁に記載されているげっ歯類の自己刺激モデルであ
る。このモデルでは、ラットは脳の腹側被蓋（vental t
egremental）部に双極性刺激用電極を植込まれている。
ラットは自己を刺激するように訓練され、対照電流が確
定される。次に、この群に例えばコカインを与え、第二
の刺激水準が確定される。コカインのような乱用薬物
は、典型的には、自己刺激に要する電流水準を低下させ
る。次に、試験化合物が、コカイン又は別の乱用薬物の
存在下に投与される。化合物が中間縁（メゾリンビッ
ク）区域でドパミンの影響を予防する場合は、刺激に要
する電流水準が対照水準に戻る。他のモデルは、シー・
コーネツキー（C.Kornetsky）ら、Testing and Evaluat
ion of Drugs of Abuse、ニューヨーク、ウィリー・リ
ス社、1990年、及びジェイ・アール・ステラー（J.R.St
ellar）ら、「報酬の神経薬理学的基盤」英国オックス
フォード、クラレンドン・プレス、1989年、のものを包
含している。

この抗薬物乱用潜在力を示すために、脳の中間縁（メ
ゾリンビック）区域でのドパミン放出を抑制するのに十
分な量の化合物を投与する必要がある。これらの化合物
がこの効果を示す適量範囲は、特定の乱用薬物、患者の
常習程度、患者、投与経路、及び患者の体内の他の根底
的な病状の存在に応じて変わりうる。典型的には、化合
物類は１日当たり約0.1mg/kgないし約100mg/kgの適量範
囲で効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に
概略を示した条件に従って変化する。典型的には、化合
物類は１日１−４回投与されよう。

本出願で使用される「薬物乱用の処置」とは、薬物乱
用から得る満足感を無効にし、それによってかつての薬
物習慣を再開し、又は新たな習慣を始める動機を除く化
合物の能力を指す。

式Ｉ化合物類は中枢神経系でのドパミン放出を抑制す
るため、これらは精神分裂症、躁病等のような精神疾患
の処置に有効であろう。これらの化合物がこの抗精神病
効果を示す適量範囲は、処置される特定の病気、病気の
程度、患者、投与経路、及び患者の体内の他の根底的な
病状の存在に応じて変わりうる。典型的には、化合物類
は１日当たり約0.1mg/kgないし約100mg/kgの適量範囲で
効果を示す。毎日の反復投与が望ましく、上に挙げた条
件に応じて変わりうる。典型的には、化合物類は１日１
−４回投与されよう。

本出願で使用される用語について。

ａ） 用語「精神病」は、患者、例えばヒトが、人格の
錯乱及び現実との接触の喪失を特長とする器質的及び／
又は感情的起源の主要な精神障害を経験し、しばしば妄
想、幻覚、又は錯覚を伴う場合の状態を指す。本発明化
合物類で処置できる精神疾患の代表的な例は、精神分裂
症と躁病を含んでいる。

上記のように、化合物類は異型狭心症の処置に有用で
ある。異型狭心症になった患者は、冠状血管のけいれん
を経験し、これが典型的に狭心症と関連する胸部の痛み
を起こす。これらの血管けいれんは、典型的には、患者
の安静時に起こる。安定な狭心症にかかった患者は、運
動や感情に関連する心筋の酸素消費の増加に応じて、こ
れらの痛みを経験する。安定な狭心症患者は、典型的に
は、広範囲の冠状アテローム性動脈硬化症をもってい
る。

セロトニンは正常な冠状血管（すなわち有意のアテロ
ーム性動脈硬化症の損傷をもたないもの）で２相の応答
をつくりだす。低濃度のセロトニンは冠状血管の拡張を
起こすが、高濃度では狭窄を起こす。異型狭心症の患者
はセロトニンに対して異常の応答をし、正常な個人より
かなり低い投与量で狭窄を経験する。従って、セロトニ
ン5HT₂拮抗剤は、セロトニンに対するこの異常な応答を
遮断することにより、これらの患者に恩恵を与える。

マクファッデン（McFadden）らは最近、安定な狭心症
患者がセロトニンに対する２相応答を示さないことを報
告した。セロトニンの冠状血管内注入は、これらの患者
で試験された全濃度において、冠状血管の狭窄を誘発し
た。患者はまた、これらの注入中に狭心症発作を経験し
た［New England Journal of Medicine、1991年、324巻
648−654頁］。ゴリノ（Golino）らも同様な知見を報告
した［New England Journal of Medicine、1991年、324
巻641−648頁］。ゴリノらは、5HT₂拮抗剤のケタンセリ
ンが安定な狭心症患者で冠状血管の狭窄を遮断したこと
を報告した。マクファッデンらとゴリノらは、彼らの知
見から、血小板の冠状血管内活性化後に放出されるセロ
トニンが、冠状動脈病患者で心筋虚血に寄与するか、又
はその原因となることが示唆されると述べている。

式Ｉ化合物類はセロトニン5HT₂拮抗剤であるから、こ
れらは両方の異型狭心症、すなわち不安定狭心症と安定
狭心症（アンギナ・ペクトリス）の処置に有用である。
これらはまた、血栓又は塞栓エピソードによって誘発さ
れる狭心症の処置に使用できる。式Ｉ化合物類は予防基
盤で、狭心症の発生を予防するために使用でき、また狭
心症発作を終わらせるために、発作を起こした患者に投
与できる。この抗狭心症効果をもたらす化合物量は、化
合物がそのセロトニン5HT₂拮抗効果を示す適量範囲内の
量である。

緑内障は、眼球内の圧力の高まりが視神経を損傷し、
それによって盲目をもたらす疾患である。緑内障には、
慢性開放角緑内障と急性狭隅角緑内障の２主要型があ
る。

眼球内圧は房水の動力学によって制御される。房水は
毛様体での分泌と限外濾過のプロセスによって血液に由
来する。次に、房水は目の後房から瞳孔を通り、前房を
満たす。前房は、角膜背後と虹彩及び瞳孔面との間の空
間である。房水は、角膜と虹彩との間の角に位置する小
柱状の網（trabecular meshwork）によって再吸収され
る。次に、房水はシュレンム管に入り、目から流れ去
る。

最も一般型の慢性開放角緑内障では、房水再吸収の欠
陥が小柱状の網の水準で存在する。眼球内圧は、過剰な
房水の存在のために正常な最大値の21mm HGより上昇す
る。急性狭隅角緑内障では、虹彩拡大がシュレンム管入
口の物理的な遮断、及び結果として過剰な房水に至る。

セロトニン5HT₂拮抗剤は眼球内圧を低下させ、緑内障
の処置に有用であることがわかった。欧州特許出願第04
34 021号を参照。式Ｉ化合物類はセロトニン5HT₂拮抗剤
であるから、これらは緑内障の処置に有用であろう。こ
れらの化合物がこの効果を示す適量範囲は、これらが5H
T₂拮抗剤効果を示す上記の適量範囲内にあろう。

この効果をもたらすために、化合物類を全身投与でき
る。また、点眼液、眼科用軟膏、及び眼科用ディスク等
のような眼科用適量形式により、局所的にも化合物類を
投与できる。本発明の点眼液は、式Ｉ化合物の一つを0.
1−10％（w/w）含有すべきである。典型的には、化合物
は殺菌防腐剤を含有する緩衝された等張溶液に溶解され
よう。眼科用軟膏も一般に、殺菌防腐剤とともに白色ワ
セリンや鉱油のような適当な基剤と混合された式Ｉ化合
物類の一つを0.1−10％（w/w）含有する。眼科用ディス
クは、典型的には、例えば疎水性エチレン／酢酸ビニル
共重合体のような重合体基剤に囲まれた活性成分の芯を
含有するように構成される。これらの適量形式をコンパ
ウンドする特定的な方法、並びに眼科用の適当な製薬担
体はこの技術で知られている。「レミントン製薬化学、
第16版」（マック出版社、1980年）。

典型的には、点眼液や眼科用軟膏は１日１−４回投与
される。眼科用ディスクは週１回投与されよう。

式Ｉ化合物類は、選ばれた種で周辺の5HT₂受容体に対
して優先的な選択性をもつようである。これらの種で効
果を生じさせるには、5HT₂受容体に対する化合物類の親
和性に基づく予想量よりも、中枢神経系に関わる条件下
ではかなり高めの投与量の化合物を必要としている。こ
れらの種では、中枢神経系への最少限の副作用で化合物
類を血栓形成の予防、狭心症の処置、又は緑内障の処置
に利用できる。

化合物は、この技術で周知の手法を用いて、薬剤適量
形式に処方できる。経口投与には、化合物類をカプセル
剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、
又は乳濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固
体単位適量形式はカプセル剤でありうる。これは通常の
硬殻又は軟殻ゼラチン型のもので、例えば表面活性剤、
潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉のよう
な不活性充填剤を含有しているか、又はこれらは除放性
製剤でありうる。別の態様では、本化合物を乳糖、庶
糖、及びトウモロコシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一
緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチ
ンのような結合剤；バレイショ澱粉やアルギニン酸のよ
うな崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤と組み合わせて錠剤化できる。液体
製剤は、この技術で知られたとおりに、懸濁剤、甘味
剤、風味剤、及び防腐剤をも含有する製薬上受け入れら
れる水性又は非水性溶媒中に活性成分を溶解することに
よって調製される。

非経口投与には、化合物又はその塩類を生理的に受け
入れられる製薬担体中に溶解し、溶液又は懸濁液として
投与できる。適当な製薬担体の例は、水、食塩水、デキ
ストロース溶液、果糖溶液、エタノール、又は動植物や
合成起源の油類である。製薬担体は、この技術で知られ
るとおりに、防腐剤、緩衝剤等を含有できる。

本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯液型と多孔膜型の、又は固体基材型
のパッチを使用して達成するのが好ましい。

幾つかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,95
1号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,894
号に記載されている。これらの装置は一般に、その表面
の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている
活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、活
性剤を含有する少なくとも一つの貯液層を含有してい
る。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複数
のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。
いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルか
ら、膜を通して、受容者の皮膚又は粘膜に接触している
活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。活性剤が皮
膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の
流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カ
プセル化剤は膜としても機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイス
では、生理活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は多孔性の流れによる化合物の放出に
対して透過性である。放出は速度調節的である。膜を必
要としないこのような系は、米国特許第3,921,636号に
記載されている。少なくとも２種の放出がこれらの系で
可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性の時に
生ずる。製薬上有効な化合物は基材自体の中に溶解し、
拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、製薬上有
効な化合物が基材の多孔中の液相を通して運ばれる時に
生ずる。

化合物を任意の不活性担体と混合し、この技術で知ら
れたとおりに、患者の尿、血清等の中の化合物の濃度を
測定するために、実験室での検定に使用できる。

本発明は特定的な態様と関連づけて記載されたが、一
般的に本発明の原則に従って本発明は更に変更可能であ
り、そして本出願が発明の任意の変化形、使用形、又は
適合化形を包含し、またそのような本開示からの変化し
たものも、本発明分野の既知の又は慣習的な実施態様と
して含める意図があることは理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 43/00 43/00 (72)発明者 ケーン，ジョン エイチ. アメリカ合衆国 45246 オハイオ州 シンシナチ イースト シャロン ロー ド 430 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中Ｒは水素、ハロゲン、C_1-4アルキル、C_1-4アルコ
   キシ、−CF₃、−OH、又は−OCF₃を表わし；またＡは以
   下のイミド誘導体類の一つを表わし、 式中R₁とR₂は各々独立に水素、ハロゲン、C_1-4アルキ
   ル、C_1-4アルコキシ、−CF₃、−OH、又は−OCF₃をあら
   わす］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩。
2. 【請求項２】Ｒがパラ−ハロゲン置換基である、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒがフッ素である、特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】式 ［式中ＲとＡは特許請求の範囲第１項で定義されたとお
   り］の化合物の製法であって、式 の環式イミドを、温和な塩基性条件下に、式 ［式中ＸはCl、Br、又はＩである］のアルキルハライド
   で処理することからなる方法。
5. 【請求項５】式 ［式中ＲとＡは特許請求の範囲第１項で定義されたとお
   り］の化合物の製法であって、室温でかきまぜながら、
   有機溶媒中で、式 の第一級アミンを、式 ［式中R₁とR₂は各々独立に水素、ハロゲン、C_1-4アルキ
   ル、C_1-4アルコキシ、−CF₃、−OH、又は−OCF₃をあら
   わす］ からなる群から選ばれる環式無水物と反応させ；続いて
   有機溶媒を除去し、式 の環式イミドを形成させるのに十分な時間反応混合物を
   加熱し；続いて環式イミドを有機溶媒中で酸化剤で処理
   することからなる方法。