JPH0560462B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規な２−フエニルインドール誘導体
に関し、さらに詳しくは式 式中、 R₁は低級アルキル基を表わし； R₂及びR₃は各々直鎖状の低級アルキル基を表わ
し； R₄，R₅及びR₆は各々水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アル
キルチオ基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシル
基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もし
くはジ−（低級アルキルもしくはアラルキル）ア
ミノ基、又は式

【式】もしくは

【式】 の基を 表わし、ここで、R₇は炭素原子数２個以上の低
級アルキレン基を表わし、R₈及びR₉の一方は水
素原子又は低級アルキル基を表わし且つ他方は低
級アルキル基を表わし、そしてR₁₀は水素原子又
は低級アルキル基を表わすか、或いはR₄，R₅及
びR₆のうちの隣接する２つは一緒になつて低級
アルキレンジオキシ基を表わし； Y₁は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいベンジルもしくはベンゾ
イル基、又は式

【式】（ここで、R₇，R₈及びR₉は上記 の意味を有する）の基を表わし； Y₂は水素原子、アミノ基もしくはカルボキシル
基で置換されていてもよい低級アルカノイル基、
−PO（OH）₂、又は式

【式】 （ここで、R₇，R₈及びR₉は上記の意味を有する）
の基を表わす、ただし、Y₁及びY₂が共に水素原
子を表わし、且つR₄，R₅及びR₆のうちの１つが
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基又はヒドロキシル基を表わし、そし
て残りの２つが共に水素原子を表わす場合を除
く、 で示される化合物及びその塩に関する。 ２−フエニルインドール誘導体としては、従来、
例えば、特開昭51−11762号公報には２−（３，５
−ジメチル−４−ヒドロキシフエニル）インドー
ルが塩化ビニル系重合体の安定剤として有用であ
ることが開示されており、たまワイ・イソラム他
ケミカル・アンド・フアーマシユーテイカル・ビ
ユレテイン（Y.Isomura et al.，Chem.Pharm.
Bull.）、31巻3168−3178頁（1983年）には或る種
の２−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシフエニル）インドール誘導体が抗炎症作用を
有していることが開示されている。 一方、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有する
インドール誘導体として、本発明者らは先に、１
−位がC₅−C₁₂アルキル基又はアルケニル基で置
換され、そして２−位にｐ−置換フエニル基が結
合した或る種のインドール誘導体を開示した（特
開昭58−162573号公報）。 また、本発明者らは、３−位がｎ−ブチルチ
オ、フエニルチオ又はピリジルチオ基で置換され
た２−フエニルインドール誘導体がリポキシゲナ
ーゼ阻害作用及びシクロオキシゲナーゼ阻害作用
を有していることを開示した（特開昭60−130567
号公報）。 今回、本発明者らは、前記式（）で示される
２−フエニルインドール誘導体は従来の文献に未
載の新規な化合物であり、且つ多価不飽和脂肪酸
のリポキシゲナーゼ阻害作用に優れていることを
見い出し本発明を完成するに至つたものである。 多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
（例えば、起炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）
等）により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このうち５−リポキシゲナーゼによつて代謝生成
されるスロー・リアクテイング・サブスタンス・
オブ・アナフイラキシス〔slow reacting
substamce of anaphylaxis（SRS−Ａ）〕は、ア
レルギー反応に関与するアレルギー症状の原因物
質の１つであると考えられている。また、多価不
飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である過
酸化脂肪酸は、生体組織の防御に重要な役割を果
すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど、生
体に悪影響を及ぼす。 従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−
アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−２−ピラゾリン〔BW755C〕及び５，８，11，
14−エイコサテトライン酸等が知られているが、
共に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみならず
シクロオキシゲナーゼをも阻害するものであつ
た。 しかるに、本発明により提供される前記式
（）の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼ、殊に５−リポキシゲナーゼを特異的に
阻害し、特に経口投与する場合にも優れた阻害作
用を発揮するという従来にないユニークな作用を
有し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、食品アレルギー等のアレルギー反応を効果
的に抑制し、及び／又は過酸化脂肪酸の産生を抑
制して生体組織をこれら過酸化物から防御するの
に極めて有用である。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。 前記式（）において「低級アルキル基」とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙
げられ、「低級アルコキシ基」としては、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ基等が包含される。また、「低級
アルカノイルオキシ基」としてはアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ基等が挙げられ、「アラ
ルキル基」としては例えばベンジル、フエネチル
基等が包含される。さらに、「低級アルキルチオ
基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ基
等が含まれ、「低級ハロアルキル基」にはトリフ
ルオロメチル基等が挙げられる。 「モノ−もしくはジー（低級アルキルもしくはア
ラルキル）アミノ基」の例には、ジエチルアミ
ノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ基等が含ま
れ、また、式

【式】

【式】

【式】の基の例には次のものが挙げ られる。 等。 他方「ハロゲン原子」にはフツ素、塩素及び臭
素原子が包含される。 さらに、「ハロゲン原粒で置換されていてもよ
いベンジルもしくはベンゾイル基」としては例え
ばベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベ
ンジル、ベンゾイル、４−クロロベンソイル、
３，４−ジクロロベンゾイル、４−ブロモベンゾ
イル基等が挙げられ、「アミノ基もしくはカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルカノイ
ル基」としては例えばアセチル、プロピオニル、
ブチリル、グリシル、アラニル、β−アラニル、
バリル、ロイシル、イリロイシル、２−カルボキ
シアセチル、３−カルボキシプロピオニル、４−
カルボキシブチリル基等を挙げることができる。 しかして、本発明により提供される前記式
（）の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。

【表】

【表】

【表】 これら式（）の化合物の中、R₁としてはメ
チル又はエチル基が好適であり、また、R₂及び
R₃としてはメチル又はエチル基、殊にメチル基
が好適である。 また、式（）の化合物中、好適な化合物とし
ては、下記式 式中、 R₁₁はメチル基又はエチル基を表わし； R₄₁，R₅₁及びR₆₁のうちの１つ又は１つは水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、アミノ基、又は式

【式】もしくは

【式】の基を表わし、ここで R₇₁はC₂又はC₃アルキレン基を表わし、R₈₁及
びR_{9 1}は各々低級アルキル基を表わし、そして
残りは水素原子又は低級アルコキシ基 を表わ
し、 Y₁₁は水素原子又はハロゲン原子で置換されて
いてもよいベンゾイル基を表 わし； Y₂₁は水素原子又はアミノ基で置換されている
低級アルカノイル基を表わす 、ただし、Y₁₁及
びY₂₁が共に水素原子を表わし、且つR₄₁， R₅₁
及びR₆₁のうちの１つが水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒド
ロキシル基を表わし、そして残りの２つが共に水
素原子を表わす場合を除く、 の化合物が挙げられる。上記式（Ｉ−１）におい
て、R₄₁，R₅₁及びR₆₁のうちの１つが水素原子、
メチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、iso−プロポキシ基、アセチルオキシ基、
ベンジルオキシ基、メチルチオ基、アミノ基、

【式】

【式】 であり、そして残りが水素原子又はメトキシ基を
表わすものが好適であり、就中、R₆₁は水素原子
であるのが望ましい。 また、上記式（Ｉ−１）において、Y₁₁は水素
原子又はベンゾイル基を表わし、Y₂₁は水素原子
又はアラニル基を表わすものが特に好ましい。 後述する薬理効果の観点からすれば、上記（Ｉ
−１）において、R₄₁が水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はアミノ基を表わし、そ
してR₅₁及びR₆₁が水素原子又は低級アルコキシ
基を表わすのが有利であり、中でも、次に挙げる
化合物が好ましい： ５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール、 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルインド
−ル、 １−ベンゾイル−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール、 ２−（４−アラニルオキシ−３，５−ジメチル
フエニル）−５−メトキシ−３−メチルインドー
ル。 また、式（）の化合物は塩として存在するこ
とができ、そのような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム等の金属塩又は塩酸、硫酸、リン酸
等の無機酸或いは酢酸、クエン酸等の有機酸との
塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩
が好ましい。 前記式（）の化合物は、それ自体公知のフイ
ツシヤーインドール合成法に従つて製造すること
ができ、具体的には、例えば式 式中、R₄，R₅，R₆及びY₁は前記の意味を有す
る、 のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式 式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基、アラル
キル基、低級アルカノイル基又は式

【式】の基を表わし；R₁，R₂及びR₃は 前記の意味を有する、の化合物と反応させ、得ら
れる式 式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，Y₁及びＺ
は前記の意味を有する、 の化合物を還化して式 式中、R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，Y₁及びＺ
は前記の意味を有する、 の化合物を生成させ、次いでＺが低級アルキル基
又はアラルキル基である場合の式（）の化合物
から該基Ｚを離脱させ、そして必要に応じてY₁
が水素原子である場合の式（）の化合物のイン
ドール環の１位に低級アルキル基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいベンジル基又は式

【式】の基を導入し、さらに必要に応じ てＺが水素原子である場合の式（）の化合物の
インドール環の２位のフエニル基のパラ位のヒド
ロキシル基を式−OY₂₂（ここで、Y₂₂はY₂の定義
から水素原子を除いたものを表わす）の基に換え
ることにより製造することができる。 上記反応において、式（）の化合物又はその
塩と式（）の化合物との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノールの如きアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の二種以上の混合溶媒等の中で行
なうことができる。反応温度は臨界的ではなく使
用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広
範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混
合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうこ
とが望ましい。かかる温度条件下に反応は通常数
分乃至５時間程度で終らせることができる。 また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えばトリフルオロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸；塩
酸、硫酸の如き無機酸等が挙げられ、これら触媒
は一般に式（）の化合物１モル当り1/1000〜
10、好ましくは1/10〜１モル程度の量で使用する
ことができる。尚、上記式（）の化合物を塩酸
塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒は
特に必要はない。 式（）の化合物又はその塩に対する式（）
の化合物の使用量も特に制限されるものではない
が、式（）の化合物又はその塩１モル当り式
（）の化合物は通常１〜２モル、特に１〜1.1モ
ルの割合で使用するのが有利である。 上記反応において出発原料として使用する式
（）の化合物は大部分既知のものである。また、
該化合物と反応せしめられる式（）の化合物も
また少なくとも部分的には既知であり〔例えば、
ビルタン・デ・ラ・ソシエテ・シミク・デ・フラ
ンス（Bull.Soc.Chim.France），1966年640頁参
照〕、また、新規なものであつても既知の方法、
例えばフリース転位又はフリーデルクラフト反応
を用いて製造することができる。 上記の反応により前記式（）の化合物が生成
し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反
応混合物から分離した後、環化反応に付すことが
できる。 式（）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又
は適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化炭化水素類等の中で、式（）の化合物を
ポリリン酸（五酸化リンとリン酸の任意の割合の
混合物も含む）又はその有機エステル（例えば、
ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸の
低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチル
シリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキ
ルシリルエステル）、又はルイス酸例えば４塩化
スズ、４塩化チタン等で処理するか、或いは式
（）の化合物を酸性アルコール溶媒で処理する
ことにより行なうことができる。前者のポリリン
酸もしくはその有機エステル又はルイス酸では処
理は一般に40〜150℃、好ましくは60〜120℃の温
度で行なうことができ、後者の酸性アルコール溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコールの
如きアルコール類中に無水塩化水素を飽和させた
もの等）による処理は一般に室温乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度で行なうことができる。 上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式
（）の化合物に対して少なくともほぼ等重量、
好ましくは５〜50倍重量の過剰量で使用するのが
有利である。また、上記酸性アルコール溶媒は該
アルコール溶媒中の酸の当量として、式（）の
化合物１モル当り少なくともほぼ１当量、好まし
くは大過剰量の割合で使用することができる。 上記環化反応により前記式（）の化合物が良
好な収率で得られる。 かくして得られる前記式（）の化合物におい
てＺが低級アルキル基を表わす場合には、脱アル
キル反応に付して該基Ｚを離脱させることにより
本発明の式（）の化合物に導くことができる。
該脱アルキル反応はそれ自体公知の方法で行なう
ことができ、例えば、式（）の化合物を通常、
溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒、例えばテト
ラリン、キノリン等の中で、ピリジニウムハライ
ド（例えば塩化ピリジニウム）やハロゲン化水素
酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等と共に加
熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理するこ
とにより行なうことができる。 また、Ｚがアラルキル基を表わす場合の式
（）の化合物からの該アラルキル基の離脱は、
それ自体既知の方法、例えば、エタノール、プロ
パノール等の不活性有機溶媒中、パラジウム触
媒、ニツケル触媒等の存在下に常圧乃至数気圧の
圧力において水素添加することにより行なうこと
ができる。 さらに、前記式（）の化合物においてY₁が
水素原子を表わす場合は、必要に応じてその水素
原子を低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいペンジル基又は式

【式】の 基に換えることができる。 該変換は、例えば式（）の化合物を先ず水素
化ナトリウムで処理してインドール環の１位の水
素原子をナトリウム原子で置換しておいて、しか
る後低級アルキルハライド、ハロゲン原子で置換
されていてもよいベンジルハライド又は式

【式】（ここで、Halはハロゲン原 子を表わす）の化合物と反応させることにより行
なうことができる。この反応に用いられる式
（）の化合物としては、Ｚが水素原子以外の基
であるものが好ましく、Ｚが低級アルキル基又は
アラルキル基である場合にはこのＺは上記変換の
後、前記と同様にして離脱せしめられる。 さらにまた、前記式（）の化合物においてＺ
が水素原子を表わす場合にも、必要に応じてその
水素原子をアミノ基もしくはカルボキシル基で置
換されていてもよい低級アルカノイル基、−PO
（OH）₂の基又は式

【式】の基に換えるこ とができる。 未置換の低級アルカノイル基への変換は、式
（）の化合物を例えば低級アルカノイルハライ
ド又は低級アルカン酸無水物と反応させることに
より行なうことができ、カルボキシル基で置換さ
れている低級アルカノイル基への変換は、例えば
水素化ナトリウムで処理された式（）の化合物
を低級アルキルジカルボン酸無水物と反応させる
ことにより行なうことができる。 また、アミノ基で置換されている低級アルカノ
イル基への変換は、例えば式（）の化合物をブ
ロモ置換低級アルカノイルハライドと反応させ、
次いで該ブロモ基を亜硝酸ナトリウムで処理して
ニトロ基に換え、しかる後該ニトロ基を接触還元
することにより行なうことができ、−PO（OH）₂の
基への変換は、例えば水素化ナトリウムで処理さ
れた式（）の化合物をジベンジルクロロホスホ
ネートと反応させ、得られるジベンジルエステル
を接触還元することにより達成することができ
る。さらに、式（）の化合物に式

【式】 の化合物を反応させることによつて該水素原子を

【式】の基に変換することもできる。 かくして得られる式（）の化合物はそれ自体
公知の方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー等の方法により反応混合物から分離し
及び／又は精製することができる。 上記の如くして得られる式（）の化合物にお
いて、R₄，R₅及びR₆のうちの少なくとも１つが
水素原子である場合には、該水素原子を通常の芳
香環のニトロ化法に従い〔例えばジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.），31巻65−69頁（1966年）参照〕、例え
ば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させることに
よりニトロ基と置換することができ、また、R₄，
R₅又はR₆がニトロ基である場合には、常法に従
い〔例えば、オーガニツク・シンセシス・コレク
テイブ・ボリウム（Org.Synth.Coll.）、240
−241頁（1948年）参照〕該ニトロ基を接触還元
することによりアミノ基に換えることができ、さ
らに、R₄，R₅又はR₆が臭素原子である場合には、
該臭素原子はそれ自体既知の反応を用い〔例えば
テトラヘドロン（Tetrahedron），23巻3823−
3827頁（1967年）参照〕、シアン化銅（）で処
理することによりシアノ基に換えることができ
る。 R₄，R₅及びR₆の少なくとも１つが低級アルコ
キシ基を表わす場合の式（）の化合物は、前述
したと同様の脱アルキル化反応に付すことによ
り、該低級アルコキシ基をヒドロキシル基に変え
ることができる。また、式（）のインドール環
上のヒドロキシル基は通常のアシル化法により、
例えば低級アルカノイルハライド又は低級アルカ
ン酸無水物と反応させることにより低級アルカノ
イルオキシ基に変えることができ、また、式

【式】の化合物と反応させることに よつて該ヒドロキシル基を式

【式】 の基に変えることもできる。 さらにまた、式（）のインドール環上のアミ
ノ基は、通常のアミノ基のアルキル化法〔例えば
アンナーレン・デル・ヘミー（Ann.）、598巻174
−185頁（1956年）参照〕により、該アミノ基を
モノ−もしくはジ−（低級アルキルもしくはアラ
ルキル）アミノ又は式

【式】の基に 変えることができる。 以上に述べた方法で製造される式（）の化合
物は、必要に応じて、その塩に変えることができ
る。式（）の化合物の塩への転換は、それ自体
公知の方法により、例えば溶媒の不在下又は適当
な不活性溶媒中で、常法に従い、酸又は無機の塩
基により処理することにより行なうことができ
る。 以上に説明した本発明により提供される前記式
（）の化合物は、生体膜中に存在する多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、殊に５−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害することにより、リポキ
シゲナーゼ系代謝産物の生成を阻害する作用を有
している。従つて、本発明の式（）の化合物
は、リポキシゲナーゼ系代謝産物の関与により引
き起こされる、生体にとつて望ましくない種々の
生理作用を抑制するのに有用である。 特に本発明の化合物は経口投与した場合にも上
記の如き作用を強力に発揮するという特徴があ
り、極めて有用である。 従つて、本発明により提供される式（）の化
合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃腸管
アレルギー、食品アレルギー等の予防、治療）、
抗リユウマチ剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、
くも膜下出血時の晩期攣縮治療剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療
剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤、潰瘍性大
腸炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等として使用する
ことができる。 本発明の前記式（）の化合物が多価不飽和脂
肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
は、以下の動物実験により立証することができ
る。 (1) A₂₃₁₈₇誘発胸膜炎の作成 ラツト（ウイスター系、雄性、11周令、絶食下
体重280〜400ｇ）を用い、エーテル麻酔下で、
100μM A₂₃₁₈₇（2mM A₂₃₁₈₇エタノール溶液に注
射用蒸留水を加えて調整）を0.2ml胸腔内に投与
した。投与20分後に、ラツトをエーテル麻酔下で
瀉血死させ、胸腔浸出液を採取した。なお、被検
薬は、２％ツイーン含有0.5％カルボキシメチル
セルロース溶液に懸濁又は溶解し、A₂₃₁₈₇を胸腔
内に投与する60分前に、経口投与した。 (2) SRS−Ａ様活性物質の測定 (1)で得た浸出液に４倍量の氷冷エタノールを加
え、よく混和した後遠心分離し、上清画分を減圧
下に濃縮した。濃縮残渣に0.01M酢酸緩衝液（PH
5.9）1.0mlを加えて溶解し、SEP−PAK C₁₈を用
いて部分精製した。60％エタノール−0.01M酢酸
緩衝液（pH5.9）５mlで溶出した画分を採取し、
減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで、浸出液量に相
当する量の精製水を加え溶解した。 得られた溶液中のSRS−Ａ様活性物質はモルモ
ツト（ハートレー系、雄性、体重400〜500ｇ）の
滴出回腸を用い、アトロピン及びピリラミンの存
在下で、その収縮活性を指標として定量した。な
お、SRS−Ａであることの確認は、被検溶液によ
る摘出回腸の収縮が、SRS−Ａの特異的拮抗剤で
あるFPL−55712で拮抗されることにより行なつ
た。 結果を下記表に示す。なお、SRS−Ａ様活性物
質の生成阻害作用は、溶媒投与対照群に対する抑
制率（％）で表わした。

【表】

【表】 毒 性 SD系雄性ラツト（体重100〜115ｇ）を一群５
匹とし、被験薬を10％アラビアゴム溶液に懸濁さ
せて経口投与し、２週間観察した。この結果実施
例８の化合物は５ｇ／Kgの投与量でさえも死亡例
が見られなかつた。 かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の処置または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口投与、非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）
又は局所投与することができる。 本発明の式（）の化合物は、薬剤として用い
る場合、経口、非経口投与又は局所投与に適した
種々の形態に製剤することができる。例えば、本
発明の化合物は、この種薬剤の通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等
の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調整する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 本発明の式（）化合物の投与量は、対象とす
る人間をはじめとする温血動物の種類、投与経
路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に１日当り、0.1〜50
mg／Kg、好適には0.2〜20mg／Kgとすることがで
きる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない
量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ
ん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に
分けて投与することができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例１ （参考例） (a) ２，６−ジメチルアニソール13.6ｇを塩化メ
チレン30mlに溶解し、無水塩化アルミニウム16
ｇを加える。次いで、水冷しながらプロピオン
酸クロリド11ｇを滴下し、室温で１時間撹拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離、
水洗後溶媒を留去して、２，６−ジメチル−４
−プロピオニルアニソールを得た。 IR，ν^film _nax（cm^-1）：1690 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.19（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），233
（6H，ｓ），2.93（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz）、3.73
（3H，ｓ），7.62（2H，ｓ） (b) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール５ｇ及びフエニルヒドラジン28ｇをエタノ
ール30mlに溶解し、少量の酢酸を加え30分間還
流する、冷却後、反応混合物に20％塩化水素エ
タノール溶液10mlを加え1.5時間還流する。反
応混合物を冷却後水に注ぎ、ベンゼンで抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られる
残渣をベンゼン−ヘキサンより結晶化して、２
−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）
−３−メチルインドールを得た。 融点108.0−109.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3285，2930，2890，1440，
1235，730 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ），
3.73（3H，ｓ），7.0−7.70（6H，ｍ），7.9
（1H） (c) ２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール4.3ｇを塩化ピリ
ジニウム13ｇと200℃で1.5時間反応させる。反
応混合物を冷却後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥する。溶媒を留去し、得られる
残渣をベンゼン−ヘキサンより再結晶して、２
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。 融点143.1−143.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3470，3390 NMR，δ^ppm _CDCl3：23（6H，ｓ），2.42（3H，ｓ），
4.68（1H），7.0−7.7（6H，ｍ），7.85（1H，
ｓ） 実施例２ （参考例） (a) ２，６−ジメチルアニソール及びｎ−ブチリ
ルクロリドを実施例１の(a)行程と同様に処理し
て、４−ｎ−ブチリル−２，６−ジメチルアニ
ソールを得た。 IR，ν^KBr _nax（cm^-1）： 2950，1670，1590，1145，
1020，730 NMR，δ^ppm _CDCl3： 1.0（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），1.75
（2H，sextet，Ｊ＝7Hz），2.32（6H，ｓ），
2.90（3H，ｓ），5.30（1H，ｓ），7.65（2H，
ｓ）， (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)行程と同様に処理して、３−エ
チル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル
フエニル）インドールを得た。 融点126.3−127.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3310，2955，1475，1445，
1235，1000，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.33（3H，ｔ，Ｊ＝8Hz），2.35
（6H，ｓ），2.89（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），3.77
（3H，ｓ），7.05−7.8（4H，ｍ），7.20（2H，
ｓ），7.90（1H） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、３−エチル−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）インドール
を得た。 融点106.8−107.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3400，3200，2950，1480，
1450，1220，1180，870，740 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝8Hz），2.29
（6H，ｓ），2.88（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），4.68
（1H），7.0−7.7（6H，ｍ），7.82（1H） 実施例３ （参考例） (a) ２，６−ジメチルアニソール及びｎ−ヘキサ
ノイルクロリドを実施例１の(a)行程と同様に処
理して、４−ｎ−ヘキサノイル−２，６−ジメ
チルアニソールを得た。 IR，ν^film _nax（cm^-1）：2930，2860，1675，1595，
1480，1455，1410，1320，1305，1225，
1150，1010 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.0（7H，ｍ），2.32（6H，
ｓ），2.91（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz），3.76（3H，
ｓ），7.65（2H，ｓ） (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)行程と同様に処理して、３−ｎ
−ブチル−２−（４−メトキシ−３，５−ジメ
チルフエニル）インドールを得た。 融点76.8−77.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3330，2930，1450，1225，
995，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.1（7H，ｍ）2.35（6H，ｓ）
，
2.90（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz），3.78，（3H，ｓ），
7.0−7.8（4H，ｍ），7.20（2H，ｓ），7.9（1H） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、３−ｎ−ブチル−２−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）インド
ールを得た。 融点83.1−84.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3420，3380，2920，1600，
1480，1450，1340，1225，1180，1080，750，
735 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.7−2.0（7H，ｍ），2.3（6H，ｓ）
，
2.87（2H，ｔ，Ｊ＝8Hz），4.68（1H），7.0−
7.7（6H，ｍ），7.82（1H） 実施例４ （参考例） (a) ２，６−ジエチルアニソール及びプロピオン
酸クロリドを実施例１の(a)行程と同様に処理し
て、２，６−ジエチル−４−プロピオニルアニ
ソールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：2900，1680，1595，1455，
1280，1150，1005 (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)行程と同様に処理して、２−
（３，５−ジエチル−４−メトキシフエニル）−
３−メチルインドールを得た。 融点95.7−96.1℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3330，2960，1600，1450，
1335，1005，745 (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、２−（３，５−ジエチル−４−
ヒドロキシフエニル）−３−メチルインドール
を得た。 融点112.2−112.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3370，2950，1450，1330，
1220，740 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.29（6H，ｔ，Ｊ＝7.7Hz），2.44
（3H，ｓ），2.7（4H，ｑ，Ｊ＝7.7Hz）4.73
（1H，ｓ），7.0−8.1（7H，ｍ） MAS，ｍ／ｅ：279 実施例５ （参考例） (a) ２，６−ジ−ｎ−プロピルアニソール及びプ
ロピオン酸クロリドを実施例１の(a)行程と同様
に処理して、４−プロピオニル−２，６−ジ−
ｎ−プロピルアニソールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：2950，2920，2860，1680，
1595，1455，1270，1145，1050，800 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.97（6H，ｔ，Ｊ＝5Hz），1.2
（3H，ｔ，Ｊ＝5Hz），1.65（4H，ｍ），2.65
（4H，ｍ）2.94（2H，ｑ，Ｊ＝5Hz），3.73
（3H，ｓ），7.61（2H，ｓ） (b) 上で得たアニソール及びフエニルヒドラジン
を実施例１の(b)行程と同様に処理して、２−
（４−メトキシ−３，５−ジ−ｎ−プロピルフ
エニル）−３−メチルインドールを得た。 IR，ν^NaCl _nax（cm^-1）：3390，2945，1455，1235，
1000，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.02（6H，ｔ，Ｊ＝5Hz），1.7
（4H，ｍ），2.43（3H，ｓ），2.66（3H，ｍ），
3.76（3H，ｓ），7.20（2H，ｓ），7.35（4H，
ｍ），7.90（1H） (c) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−ｎ−プロピルフエニル）−３−メチルイ
ンドールを得た。 融点101.7−101.9℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3460，3390，2920，1450，
1335，1205，735 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.01（6H，ｔ，Ｊ＝5Hz），1.70
（4H，ｍ），2.40（3H，ｓ），2.60（4H，ｍ），
4.69（1H，ｓ），7.14（2H，ｓ），7.3（4H，
ｍ），7.85（1H） 実施例６ （参考例） (a) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−クロロフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)行程と同様に処理して、５−クロロ−
２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。 融点120.6−120.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3320，2900，1445，1220，
995，785 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.35（6H，ｓ），2.36（3H，ｓ），
3.75（3H，ｓ），7.15（2H，ｓ），7.3（3H，
ｍ），7.9（1H） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、５−クロロ−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−３−メチ
ルインドールを得た。 融点125.9−126.3℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3410，3320，2920，1460，
1330，1205，1185，775 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.3（6H，ｓ），23.5（3H，ｓ），4.
7
（1H，ｓ），7.12（2H，ｓ），7.3（3H，ｍ），
7.85（1H） 実施例７ （参考例） (a) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−メチルフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)行程と同様に処理して、２−（４−メ
トキシ−３，５−ジメチルフエニル）−３，５
−ジメチルインドールを得た。 融点142.6−143.0℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3325，2900，1460，1435，
1220，1000 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ），
2.45（3H，ｓ），3.73（3H，ｓ），7.16（2H，
ｓ），7.18（3H，ｍ），7.85（1H） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３，５−ジメチルイン
ドールを得た。 融点143.2−143.7℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3440，3350，2900，1450，
1330，1205，1190，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ），
2.45（3H，ｓ），4.54（1H，ｓ），7.12（2H，
ｓ），7.15（3H，ｍ），7.72（1H） 実施例８ （参考例） ２，６−ジメチル−４−プロピオニルフエノー
ル及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実施例
１の(b)行程と同様に処理して、２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−５−メトキ
シ−３−メチルインドールを得た。 融点158.2−158.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3440，3300，2905，1480，
1290，1210 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
3.3（1H），3.75（3H，ｓ），6.62（1H，ｑ，Ｊ
＝8Hz，3Hz），６，９（1H，ｄ，Ｊ＝
3Hz），7.15（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），7.17（2H，
ｓ），8.3（1H） 実施例９ （参考例） (a) ２，６−ジメチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−クロロフエニルヒドラジンを実施
例１の(b)行程と同様に処理して、５−クロロ−
２−（３，５−ジエチル−４−メトキシフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。 IR，ν^neat _nax（cm^-1）：3400，2960，2920，1455，
1140，1000，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.28（2H，ｔ，Ｊ＝8Hz），2.37
（3H，ｓ），2.72（4H，ｑ，Ｊ＝8Hz），3.76
（3H，ｓ），7.08−7.48（5H，ｍ），7.91（1H） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、５−クロロ−２−（３，５−ジ
エチル−４−ヒドロキシフエニル）−３−メチ
ルインドールを得た。 融点137.5−138.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3390，2960，1455，790 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.28（6H，ｔ，Ｊ＝8Hz），2.35
（3H，ｓ），2.65（2H，ｑ，Ｊ＝8Hz），4.73
（1H，ｓ），7.07−7.48（5H，ｍ），７，86
（1H） 実施例10 （参考例） ２，６−ジエチル−４−プロピオニルフエノー
ル及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実施例
１の(b)行程と同様に処理して、２−（３，５−ジ
エチル−４−ヒドロキシフエニル）−５−メトキ
シ−３−メチルインドールを得た。 融点121.6−124.0℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3390，2950，1470，1445，
1205 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.27（6H，ｔ，Ｊ＝8Hz），2.38
（3H，ｓ），2.65（4H，ｑ，Ｊ＝8Hz），3.84
（3H，ｓ），4.79（1H，ｓ），6.68−7.72（5H，
ｍ），7.80（1H） 実施例11 （参考例） (a) ２，６−ジエチル−４−プロピオニルアニソ
ール及び４−メトキシフエニルヒドラジンを実
施例１の(b)行程と同様に処理して、２−（３，
５−ジエチル−４−メトキシフエニル）−５−
メトキシ−３−メチルインドールを得た。 融点131.4−132.2℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3340，2960，1630，1465，
1300，1210 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.3（6H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），2.45
（3H，ｓ），2.76（4H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），3.8
（3H，ｓ），3.89（3H，ｓ），6.72−7.35（4H，
ｍ），7.26（2H，ｓ），7.88（1H） (b) 上で得たインドールを実施例１の(c)行程と同
様に処理して、２−（３，５−ジエチル−４−
ヒドロキシフエニル）−５−ヒドロキシ−３−
メチルインドールを得た。 融点181.4−182.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3320，2960，1620，1450，
1250，1195 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.3（6H，ｔ，Ｊ＝7Hz），2.37
（3H，ｓ），2.70（4H，ｑ，Ｊ＝7Hz），4.52
（1H，ｓ），4.76（1H，ｓ），6.6−7.4（3H，
ｍ），7.19（2H，ｓ），7.8（1H，ｓ） 実施例 12 ２，６−ジメチル−４−プロピオニルフエノー
ル及び３，４−ジメトキシフエニルヒドラジン塩
酸塩をイソプロパノールに分散し、窒素気流中20
時間還流する。反応混合物に水を加え、析出した
結晶を取する。この結晶を酢酸エチルに溶か
し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水及び2N−
塩酸で洗う。有機層を乾燥後溶媒を留去し、得ら
れる粗結晶をエタノール−ヘキサンより再結晶し
て、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルイン
ドールを得た。 融点196.3−198.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3488，1482，1298，1248，
1214，1156 NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.23（6H，ｓ），2.31（3H，ｓ）
，
3.76（6H，ｓ），6.79（1H，ｓ），6.90（1H，
ｓ），7.12（2H，ｓ），8.22（1H），10.50（1H） 実施例12と同様にして、実施例13〜37の化合物
を合成した。 実施例13 （参考例） ４−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点167.2−168.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.3（6H，ｓ），2.60（3H，ｓ），
4.68（1H），7.1（2H，ｓ），6.9−7.3（3H，
ｍ），7.9（1H） 実施例14 （参考例） ４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点170.7−171.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.61（3H，ｓ），
4.70（1H，ｓ），6.75−7.31（5H，ｍ），7.90
（1H） 実施例15 （参考例） ５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点102.0−103.8℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ），2.34（3H，ｓ），
4.71（1H），7.05（3H，ｍ），7.12（2H，ｓ），
7.80（1H） 実施例16 （参考例） ５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点126.0−126.3℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
3.26（1H，ｓ），7.18（2H，ｓ），7.15（1H，ｄ
−ｄ，Ｊ＝10Hz，2.0Hz），7.24（1H，ｄ，
Ｊ＝10Hz），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
8.34（1H，ｓ） 実施例17 （参考例） ５−エトキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点135.4−136.0℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：1.33（3H，ｔ，ｄ＝7Hz），2.26
（6H，ｓ），2.33（3H，ｓ），3.32（1H），4.00
（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.64（1H，ｑ，Ｊ＝
9Hz，3Hz），6.90（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），
7.16（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），7.19（2H，ｓ），
8.29（1H） 実施例18 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−５−ジメチルフエニル）−３
−メチル−５−イソプロポキシインドール 融点 125.1−125.8℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3448，1480，1208 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.35（6H，ｄ，Ｊ＝6Hz），2.26
（6H，ｓ），2.33（3H，ｓ），4.50（1H，
septet，Ｊ＝6Hz），4.73（1H），6.75（1H，
ｑ，Ｊ＝9Hz），7.01（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），
7.12（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），7.09（2H，ｓ），
7.71（1H） 実施例19 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−５−ｎ−プロポキシインド
ール 融点 124.2−124.4℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7Hz），1.85
（2H，sixtet，Ｊ＝7Hz），2.30（6H，ｓ），
2.37（3H，ｓ），3.97（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz），
6.78（1H，ｑ，Ｊ＝9Hz，3Hz），6.98（1H，
ｄ，Ｊ＝3Hz），7.12（2H，ｓ），7.16（1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz），7.7（1H） 実施例 20 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−５−メチルチオインドール 融点 159.6−160.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ），２，37（3H，ｓ）
，
2.50（3H，ｓ），4.69（1H），7.1−7.2（4H，
ｍ）7.52（1H，ｍ），7.85（1H） 実施例21 （参考例） ６−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点136.6−137.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.27（6H，ｓ），2.36（3H，ｓ），
4.68（1H），7.12（2H，ｓ），6.6−7.55（3H，
ｍ），7.75（1H） 実施例22 （参考例） ６−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 171.0−171.1℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ），
4.69（1H），7.12（2H，ｓ），6.95−7.50（3H，
ｍ），7.85（1H） 実施例23 （参考例） ６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 158.1−158.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ），
4.70（1H，ｓ），7.08−7.45（5H，ｍ），7.82
（1H） 実施例24 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３，６−ジメチルインドール 融点 123.0−124.1℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.27（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ），
2.43（3H，ｓ），4.61（1H），6.91（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝8.1Hz，1.8Hz），7.00（1H，ｄ，Ｊ
＝1.8Hz），7.10（2H，ｓ），7.40（1H，ｄ−
ｄ，Ｊ＝8.1Hz，1.8Hz），7.65（1H） 実施例 25 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−６−トリフルオロメチルイ
ンドール 融点 9.00−90.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.31（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ），
4.72（1H，ｓ），7.15（2H，ｓ），7.14−7.67
（3H，ｍ），8.02（1H） 実施例26 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３，７−ジメチルインドール 融点 128.3−130.0℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.39（3H，ｓ），
2.48（3H，ｓ），4.65（1H），7.05（3H，ｍ），
7.18（2H，ｓ），7.75（1H） 実施例27 （参考例） ７−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 98.2−99.8℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ），
4.70（1H），6.75−7.4（3H，ｍ），7.17（2H，
ｓ），8.0（1H） 実施例28 （参考例） ７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 118.0−118.8℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.39（3H，ｓ），
4.70（1H），7.0（1H，ｔ，Ｊ＝6Hz），7.13
（1H，ｑ，Ｊ＝6Hz，3Hz）7.42（1H，ｑ，
Ｊ＝6Hz，3Hz），8.05（1H） 実施例29 （参考例） ７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 125.3−126.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.28（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ），
4.68（1H），6.93（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝8.0Hz），
7.27（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝8.0Hz，2.0Hz）7.45
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝8.0Hz，2.0Hz），8.00
（1H） 実施例30 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−７−メトキシ−３−メチルインドール 融点 100.9−101.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.28（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ），
3.94（3H，ｓ），4.69（1H，ｓ），6.54−7.26
（5H，ｍ）8.16（1H） 実施例 31 ４，５−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 185.8−186.3℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.31（6H，ｓ），2.60（3H，ｓ），
7.12（2H，ｓ），7.16（2H，ｄ，Ｊ＝10.0Hz），
7.95（1H） 実施例 32 ５，６−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 171.9−172.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
4.72（1H，ｓ），7.12（2H，ｓ），7.33（1H，
ｓ），7.55（1H，ｓ），7.85（1H） 実施例 33 ５，７−ジクロロ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 177.4−179.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
4.71（1H），7.09（1H，ｄ，Ｊ＝2.1Hz），7.14
（2H，ｓ），7.36（1H，ｄ，Ｊ＝2.1Hz），8.00
（1H） 実施例 34 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−４，５，６−トリメトキシ−３−メチル
インドール 融点 177.5−178.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.28（6H，ｓ），2.50（3H，ｓ），
3.80（3H，ｓ），3.86（3H，ｓ），3.99（3H，
ｓ），4.76（1H，ｓ），6.52（1H，ｓ），7.08
（2H，ｓ），7.80（1H） 実施例 35 ４，５−エチレンジオキシ−２−（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメチルフエニル）−３−メチル
インドール 融点 159.2−161.2℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.23（6H，ｓ），2.46（3H，ｓ）
，
4.22（4H，ｓ），6.47（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），
6.72（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），7.10（2H，ｓ），
8.25（1H） 実施例 36 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−５，６−メチレンジオキシ−３−メチル
インドール 融点 161.8−162.1℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.25（6H，ｓ），2.28（3H，ｓ）
，
5.37（2H，ｓ），6.80（1H，ｓ），6.87（1H，
ｓ），7.13（2H，ｓ），8.26（1H） 実施例 37 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−５−メトキシ−３−メチル−６−トリフ
ルオロメチルインドール 融点 173.4−174.3℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ），
3.88（3H，ｓ），4.73（1H，ｓ），6.97（1H，
ｓ），7.07（2H，ｓ），7.39（1H，ｓ），7.82
（1H） 実施例 38 ５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
1.32ｇ、シアン化銅0.54ｇをＮ−メチルピロリド
ン10mlに加え４時間還流する。反応混合物に酢酸
エチルを加え、20％アンモニア水溶液及び水で洗
い乾燥する。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製して、得られる組生成物
をエーテル−石油エーテルから再結晶して、５−
シアノ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチ
ルフエニル）−３−メチルインドールを得た。 融点 184.8−185.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（6H，ｓ），2.40（3H，ｓ），
4.87（1H，ｓ），7.15（2H，ｓ），7.14−7.34
（2H，ｍ），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.27
（1H） 実施例 39 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール5.0ｇを濃硫酸100
mlに加え０℃で撹拌する。ついで硝酸ナトリウム
1.76ｇの濃硫酸50ml溶液を滴下し15分間撹拌す
る。反応液を氷−水に注ぎエーテルにて抽出し得
られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製する。エーテル−ヘキサンより再
結晶して、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
チルフエニル）−３−メチル−５−ニトロインド
ールを得た。 融点 229.4−230.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.27（6H，ｓ），2.42（3H，ｓ），
3.30（1H），7.24（2H，ｓ），7.39（1H，ｄ，Ｊ
＝8.0Hz），7.94（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝8.0Hz，
3.1Hz），8.40（1H，ｄ，Ｊ＝3.1Hz），8.50
（1H） 実施例 40 (a) ２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドールを実施例39と同
様にニトロ化して、２−（４−メトキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチル−５−ニ
トロインドールを得た。 融点 143.5−145.2℃ (b) 上で得た５−ニトロ化合物を酢酸に溶かし、
５％パラジウム−炭素を加え、６時間水素添加
を行なう。反応混合物から触媒を去し、溶媒
を留去する。得られた残渣を酢酸エチルに溶か
し、飽和重そう水及び水で洗い乾燥する。溶媒
を留去後ｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を
取して、５−アミノ−２−（４−メトキシ−
３，５−ジメチルフエニル）−３−メチルイン
ドールを得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.31（3H，ｓ），2.32（6H，ｓ），
3.72（3H，ｓ），6.56（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝
3.0Hz，12Hz），6.80（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz），
7.06（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），7.12（2H，ｓ）．
7.70（1H） (c) 上で得た５−アミノ−２−（４−メトキシ−
３，５−ジメチルフエニル）−３−メチルイン
ドールを実施例１の(c)行程と同様に処理して、
５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドールを
得た。 融点、184.1−184.9℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3385，3330，2900，1475，
1452，1325，1198，925 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ），2.33（3H，ｓ），
3.40（3H），5.59（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝9.0Hz，
2.7Hz），6.82（1H，ｄ，Ｊ＝2.7Hz），7.11
（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.14（2H，ｓ），7.68
（1H） 実施例41 （参考例） ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−５−メトキシ−３−メチルインドールを
実施例１の(c)行程と同様に処理して、５−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル
フエニル）−３−メチルインドールを得た。 融点 174.1−175.5℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.24（6H，ｓ），2.26（3H，ｓ）
，
6.3−7.05（3H，ｍ），7.15（2H，ｓ）8.2（1H） 実施例 42 60％水素化ナトリウム1.6ｇをジメチルホルム
アミド50mlに懸濁し、氷冷下５−ヒドロキシ−２
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）
−３−メチルインドールを加え30分撹拌したのち
２−ジメチルアミノエチルブロミド臭酸塩2.8ｇ
を加え２時間撹拌する。反応液を冷水に注ぎ酢酸
エチルで抽出する。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製後更に薄層クロマトグラ
フイーにて分取して、５−（２−ジエチルアミノ
エトキシ）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメ
チルフエニル）−３−メチルインドールを得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.08（6H，ｔ，Ｊ＝7.8Hz），2.26
（9H，ｓ），2.75（6H，ｍ），3.98（2H，ｍ），
6.06（1H），6.90（5H，ｍ），7.90（1H） 実施例 43 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
及びベンジルブロミドを実施例42と同様に処理し
て、５−ベンジルオキシ−２−（４−ヒドロキシ
３，５−ジメチルフエニル）−３−メチルインド
ールを得た。 融点 162.0−162.4℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.34（9H，ｓ）4.81（2H，ｓ），
6.67（1H，ｑ，Ｊ＝8Hz，3Hz），6.90（1H，
ｄ，Ｊ＝3Hz），7.12（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz），
7.17（2H，ｓ），7.40（5H，ｓ），7.75（1H） 実施例 44 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
0.8ｇをピリジン４mlに溶解し、氷冷下アセチル
クロリド0.26ｇを加え40℃で１時間撹拌する。反
応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、
水及び2N塩酸で洗いシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにて精製して、５−アセチルオキシ−
２−（４−ヒドロキシ３，５−ジメチルフエニル）
−５−メチルインドールを得た。 融点 161.4−162.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.21（6H，ｓ）2.30（6H，ｓ），
4.87（1H），6.65−7.25（3H，ｍ），7.05（2H，
ｓ），7.85（1H） 実施例 45 (a) ５−アミノ−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
1.85ｇをピリジン20mlにとかし、ｐ−トルエン
スルホン酸クロリド1.51ｇを加え、室温で１時
間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え５
％塩酸で洗い、水洗乾燥する。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
して、２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル
フエニル）−３−メチル−５−ｐ−トルエンス
ルホニルアミノインドールを得た。 融点 192.3−193.5℃ (b) 上で得たトシルアミノ化合物1.5ｇ、水酸化
カリウム0.28ｇをアセトン30mlにとかし、２−
ジエチルアミノエチルクロリド0.5ｇを加え室
温で20時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチル
を加え、５％塩酸、水で洗浄後乾燥する。溶媒
を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製して、５−〔Ｎ−（２−ジエチルアミノ
エチル）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ〕
−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドールを得た。 NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：1.13（6H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），
2.30（9H，ｓ），2.40（3H，ｓ），2.70−4.05
（8H，ｍ）3.68（3H，ｓ），6.55−7.48（9H，
ｍ），7.58（1H）、 (c) 上で得たトシル化合物0.70ｇ及びフエノール
0.37ｇを臭化水素の酢酸溶液８mlにとかし、密
栓をし70℃で３時間撹拌する。反応混合物を氷
水にあけ、酢酸エチルで抽出し、1N水酸化ナ
トリウム及び水洗い、乾燥する。溶媒を留去後
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
し得られた目的をエタノールにとかし、28％塩
酸−エタノール溶液を加え濃縮する。エーテル
を加えて析出する結晶をろ取して、５−（２−
ジエチルアミノエチルアミノ）−２−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルフエニル）−３−メ
チルインドール・２塩酸塩を得た。 融点 197.4−198.2℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：1.28（6H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），
2.25（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ），3.21（4H，
ｑ，Ｊ＝8.0Hz），3.50−3.82（4H，ｍ），7.18
−7.45（7H，ｍ），7.75（1H） 実施例 46 実施例45と同様にして次の化合物を得た。 (a) ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチルフエニル）−３−メチルインドール 融点 197.0−198.5℃ (b) ５−ベンジルアミノ−２−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジメチルフエニル）−３−メチルイ
ンドール塩酸塩 融点 204.4−206.2℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.24（6H，ｓ），2.32（3H，ｓ）
，
4.50（2H，ｓ），7.13−7.60（10H，ｍ） 実施例 47 実施例45と同様にして次の化合物を得た。 (a) ２−（５−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−５−（Ｎメチル−Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニルアミノ）インドール 融点 184.1−185.2℃ (b) ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−３−メチル−５−メチルアミノイン
ドール塩酸塩 NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.25（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ）
，
2.97（3H，ｓ），7.21（2H，ｓ），2.97（3H，
ｓ），7.21（2H，ｓ），7.10−7.65（5H，ｍ），
11.27（3H，ｍ） 実施例 48 ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルプロピオフ
エノン ２−ニトロフエニルヒドラゾン6.26ｇ及
び塩化亜鉛60.6ｇを酢酸に加え、窒素気流下で２
時間還流する。反応混合物に酢酸エチルを加え
1N水酸化ナトリウム水溶液及び水で洗い乾燥す
る。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーより精製して、得られた目的物をエーテル
−ベンゼンより再結晶して、２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルフエニル）−３−メチル−
７−ニトロインドールを得た。 融点 178.4−178.9℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.28（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ）
，
3.28（1H，ｓ），7.14（1H，ｔ，Ｊ＝10Hz），
7.23（2H，ｓ），7.91（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝
10Hz，2.0Hz），7.99（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝
10Hz，2.0Hz）8.42（1H，ｓ） 実施例 49 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチル−７−ニトロインドールを実
施例40の(b)行程と同様に処理して、７−アミノ−
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドール塩酸塩を得た。 NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.26（6H，ｓ），2.39（3H，ｓ）
，
7.29（2H，ｓ），6.95−7.60（6H，ｍ） 実施例50 （参考例） ４−ｎ−ブチリル−２，６−ジメチルフエノー
ル及び４−メトキシフエニルヒドラジン塩酸塩を
実施例12と同様に処理して、３−エチル−２−
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）−
５−メトキシインドールを得た。 融点、176.4−177.5℃（アセトン−ヘキサンより
再結晶） IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3356，1482，1454，1386，
1206，1172，1078 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.29（3H，ｔ，Ｊ＝0.6Hz），2.28
（6H，ｓ），2.82（2H，ｑ，Ｊ＝0.6Hz），3.84
（3H，ｓ），4.68（1H，ｓ），6.6−7.3（3H，
ｍ），7.1（2H，ｓ），7.7（1H） 実施例51 （参考例） ４−ｎ−ブチリル−２，６−ジエチルフエノー
ル及びフエニルヒドラジン塩酸塩を実施例12と同
様に処理して、３−エチル−２−（３，５−ジエ
チル−４−ヒドロキシフエニル）インドールを得
た。 融点 96.3−96.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.27（6H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），1.31
（3H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），2.73（4H，ｑ，Ｊ＝
8.0Hz），2.86（2H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），4.68
（1H，ｓ），6.97−7.64（6H，ｍ），7.78（1H） 実施例 52 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール１ｇをピリジン10
mlに溶解して氷冷しながら340mgの塩化アセチル
を滴下する。室温で16時間撹拌後、反応混合物を
水にあけ酢酸エチルで抽出する。希塩酸及び水で
洗い乾燥後溶媒を留去する。残渣をベンゼン−ヘ
キサンより再結晶して、２−（４−アセトキシ−
３，５−ジメチルフエニル）−３−メチルインド
ールを得た。 融点 142.3−142.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.2（6H，ｓ），2.36（3H，ｓ）2.40
（3H，ｓ），7.0−7.7（6H，ｍ），7.87（1H） 実施例 53 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−５−メトキシ−３−メチルインドールを
実施例52と同様に処理して、１−（４−アセトキ
シ−３，５−ジメチルフエニル）−５−メトキシ
−３−メチルインドールを得た。 融点 197.2−198.1℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.19（6H，ｓ），2.37（6H，ｓ），
3.86（3H，ｓ），，6.73（1H，ｄ，Ｊ＝3Hz），
6.91（1H，ｑ，Ｊ＝8Hz，3Hz），7.14（2H，
ｓ），7.19（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz）7.79（1H） 実施例 54 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドール
を実施例52と同様に処理して、５−アセトキシ−
２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドールを得た。 融点 153.3−153.9℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.18（6H，ｓ），2.30（6H，ｓ），
2.34（3H，ｓ），6.7−7.15（3H，ｍ），7.1
（2H，ｓ），8.0（1H） 実施例 55 60％水素化ナトリウム2.4ｇを乾燥ジメチルホ
ルムアミド100mlにとかし、氷冷下撹拌しながら
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニ
ル）−３−メチルインドール15ｇを結晶のまま少
量ずつ加え、さらに１時間撹拌をづつける。この
溶液に水冷下撹拌しながら無水コハク酸６ｇのジ
メチルホルムアミド溶液を滴下する。滴下後室温
で５時間撹拌を続ける。反応液を水にあけ、希塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗後、飽和重曹水200mlで３回抽出する。これ
を酢酸エチル100mlで２回洗浄する。重曹水溶液
を希塩酸で酸性にし、酢酸エチル200mlで２回抽
出する。有機層を水洗後、乾燥し、溶媒を減圧留
去すると残渣は結晶化する。これを酢酸エチル−
ベンゼンより再結晶して、２−〔４−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）−３，５−ジメチルフ
エニル〕−３−メチルインドールを得た。 融点 144.7−145.7℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.2（6H，ｓ），2.4（3H，ｓ），
2.3−3.1（4H，ｍ）6.9−7.7（4H，ｍ）7.38
（2H，ｓ），11.02（1H） 実施例 56 ２−（４−ヒドロキシ３，５−ジメチルフエニ
ル）−５−メトキシ−３−メチルインドールを実
施例55と同様に処理して、２−〔４−（３−カルボ
キシプロピオニルオキシ）−３，５−ジメチルフ
エニル〕−５−メトキシ−３−メチルインドール
を得た。 融点 137.1−137.3℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.18（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ）
，
2.4−3.1（4H，ｍ），3.76（3H，ｓ），6.7（1H，
ｑ，Ｊ＝9Hz，3Hz），6.94（1H，ｑ，Ｊ＝
3Hz），7.21（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），7.35（2H，
ｓ），10.81（1H） 実施例 57 (a) ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−３−メチルインドール20.0ｇを水素
化ナトリウム2.0ｇのジメチルホルムアミド懸
濁液に加え、１時間室温で撹拌する。次に２−
ブロモプロピオニルブロミド20.7ｇを室温で滴
下し、２時間撹拌する。反応混合物を氷水にあ
け酢酸エチルで抽出後５％塩酸、水及び重そう
で洗い、乾燥する。溶媒を留去後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して、２−
〔４−（２−ブロモプロピオニルオキシ）−３，
５−ジメチルフエニル〕−３−メチルインドー
ルを得た。 融点 169.8−170.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.96（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），2.18
（6H，ｓ），2.34（3H，ｓ），4.60（1H，ｑ，
Ｊ＝8.0Hz），6.98−7.60（6H，ｍ），7.75
（1H） (b) 亜硝酸ナトリウム1.82ｇ及び無水フロログル
シノール3.91ｇをジメチルスルホキシドに溶解
し、２−〔４−（２−ブロモプロピオニルオキ
シ）−３，５−ジメチルフエニル〕−３−メチル
インドール6.09ｇを加え室温で５時間撹拌す
る。氷水にあけ、酢酸エチルで抽出後水洗し乾
燥する。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製して、３−メチル２
−〔３，５−ジメチル−４−（２−ニトロプロピ
オニルオキシ）フエニル〕インドールを得た。 融点 155.7−156.9℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.95（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），2.18
（6H，ｓ），2.37（3H，ｓ），5.42（1H，ｑ，
Ｊ＝8.0Hz），7.00−7.62（6H，ｍ），7.80
（1H） (c) ３−メチル−２−〔３，５−ジメチル−４−
（２−ニトロプロピオニルオキシ）フエニル〕
インドール3.0ｇを酢酸22mlに溶解し、５％パ
ラジウム−炭素0.3ｇを加え、オートクレーブ
中、60℃で１日水素添加を行なう。触媒を去
後溶媒を留去し、得られる残渣をエタノール−
エーテルから再結晶して、２−〔４−（２−アミ
ノプロピオニルオキシ）−３，５−ジメチルフ
エニル〕−３−メチルインドール酢酸塩を得た。 融点 109.4−110.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3OD：1.66（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），
1.98（3H，ｓ），2.20（6H，ｓ），2.40（3H，
ｓ），3.90−4.28（1H，ｍ），6.92−7.52（6H，
ｍ） 実施例 58 実施例57と同様にして次の化合物を得た。 (a) ２−〔４−（２−ブロモプロピオニルオキシ）
−３，５−ジメチルフエニル〕−５−メトキシ
−３−メチルインドール 融点 148.9−151.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.96（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），2.16
（6H，ｓ），2.31（3H，ｓ），3.82（3H，ｓ），
4.61（1H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），6.68−7.29（5H，
ｍ）7.76（1H） (b) ５−メトキシ−３−メチル−２−〔３，５−
ジメチル−４−（２−ニトロプロピオニルオキ
シ）フエニル〕インドール 融点 148.3−150.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.95（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），2.17
（6H，ｓ），2.33（3H，ｓ），3.84（3H，ｓ），
5.43（1H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），6.70−7.30（5H，
ｍ），7.75（1H） (c) ２−〔４−（２−アミノプロピオニルオキシ）
−３，５−ジメチルフエニル〕−５−メトキシ
−３−メチルインドール酢酸塩 融点 152.4−154.4℃ IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3424，2928，1754，1624，
1576，1482，1222 NMR，δ^ppm _CD3OD：1.80（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），1.85
（3H），2.20（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ），3.81
（3H，ｓ），6.71（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.0Hz，
12Hz），6.94（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz），7.19
（1H，ｄ，Ｊ＝12Hz），7.30（2H，ｓ） 実施例 59 (a) ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−３−メチルインドール４ｇを60％水
素化ナトリウム0.68ｇのジメチルホルムアミド
50ml懸濁液に加え、室温して１時間撹拌し、こ
れにジベンジルクロロホスホネートを滴下し
1.5時間撹拌する。反応混合物を冷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、水洗乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をエタノールより再結晶して、２−
（４−ジベンジルオキシホスホリルオキシ−３，
５−ジメチルフエニル）−３−メチルインドー
ルを得た。 融点 147.3−149.0℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.35（6H，ｓ），2.39（3H，ｓ），
5.07（4H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），7.12（2H，ｓ），
7.20（4H，ｍ），7.26（10H，ｓ），8.17（1H） (b) 上で得たジベンジルエステル化合物1.0ｇを
エタノール50ml及びテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、10％パラジウム−炭素100mgを加え水
素雰囲気中５時間撹拌する。触媒を去して、
３−メチル−２−（３，５−ジメチル−４−ホ
スホノオキシフエニル）インドールを非晶質固
体として得た。 IR，ν^KBr _nax（cm^-1）3380，1452，1220，1180，
1040，964 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.21（6H，ｓ），2.28（3H，ｓ），
3.65（2H），7.10（6H，ｍ） 実施例 60 (a) 60％水素化ナトリウム0.4ｇをジメチルホル
ムアミドに分散し、撹拌しながら２−（４−ア
セトキシ−３，５−ジメチルフエニル）−５−
メトキシ−３−メチルインドール3.23ｇを少量
ずつ加える。１時間室温で撹拌をつづけ再び水
冷下、ｐ−クロルベンジルクロリド1.69ｇを滴
下する。反応後、反応混合物に水にあけ、ベン
ゼンで抽出し水洗する。有機層を乾燥後溶媒を
留去して得られる結晶をエタノールより再結晶
して、２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチ
ルフエニル）−１−（４−クロロベンジル）−５
−メトキシ−３−メチルインドールを得た。 融点 153.6−154.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.95（3H，ｓ），2.09（3H，ｓ），
3.85（3H，ｓ），4.82（2H，ｓ），6.86（1H，
ｄ，Ｊ＝9Hz，3Hz），6.98（1H，ｄ，Ｊ＝
3Hz），7.00（2H，ｓ），7.33（4H，ｓ），8.27
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (b) ２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−１−（４−クロロベンジル）−５−メ
トキシ−３−メチルインドール２ｇをエタノー
ル200mlにとかし、水酸化ナトリウム0.7ｇを水
３mlにとかした水溶液を加え２時間還流する。
エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し水洗する。有機層を乾燥後溶媒を留去して得
られる結晶を塩化メチレン−ヘキサンから再結
晶して、１−（４−クロロベンジル）−２−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）−
５−メトキシ−３−メチルインドールを得た。 融点 186.3−186.4℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.31（6H，ｓ），2.38（3H，ｓ），
3.84（3H，ｓ），4.77（2H，ｓ），6.78（1H，
ｑ，Ｊ＝9Hz，3Hz），6.98（1H，ｄ，Ｊ＝
3Hz），7.15（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），7.16（2H，
ｓ），7.32（4H，ｓ），7.77（1H） 実施例 61 実施例60と同様にして次の化合物を得た。 (a) ２−（４−アセトキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチルイ
ンドール NMR，δ^ppm _CDCl3：1.94（3H，ｓ），2.08（3H，ｓ），
2.32（6H，ｓ），3.76（3H，ｓ），3.85（3H，
ｓ），6.89（1H，ｑ，Ｊ＝9Hz，3Hz），6.90
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），6.97（2H，ｓ），8.27
（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (b) ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−５−メトキシ−１，３−ジメチルイ
ンドール 融点 146.4−146.6℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：2.30（6H，ｓ），6.35（3H，ｓ）
，
3.68（3H，ｓ），3.76（3H，ｓ）．6.67（1H，
ｑ，Ｊ＝9Hz，3Hz），６，93（1H，ｄ，Ｊ
＝3Hz），7.18（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz），7.27
（2H，ｓ），10.75（1H） 実施例 62 (a) ２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール及び２−ジエチ
ルアミノエチルクロリド塩酸塩を実施例60の(a)
行程と同様に処理して、１−（２−ジエチルア
ミノエチル）−２−（４−メトキシ−３，５−ジ
メチルフエニル）−３−メチルインドールを得
た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：0.88（6H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），121
（3H，ｓ），2.32（6H，ｓ），2.5（6H，ｍ），
3.75（3H，ｓ），3.85−4.25（2H，ｍ），7.0
（2H，ｓ），7.05−7.65（4H，ｍ） (b) １−（２−ジエチルアミノエチル）−２−（４
−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）−３
−メチルインドールを実施例１の(c)行程と同様
に処理して、１−（２−ジエチルアミノエチル）
−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフ
エニル）−３−メチルインドールを得た。 融点 104.5−105.0℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：0.89（6H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），2.2
（3H，ｓ），2.28（6H，ｓ），2.5（6H，ｍ），
3.85−4.25（2H，ｍ），4.6（1H），6.96（2H，
ｓ），7.0−7.65（4H，ｍ） 実施例 63 ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドール及び２−ジエチル
アミノエチルクロリド塩酸塩を実施例60の(a)行程
と同様に処理して、１−（２−ジエチルアミノエ
チル）−２−〔４−ジエチルアミノエチル）−３，
５−ジメチルフエニル〕−３−メチルインドール
二塩酸塩を得た。 融点 182.3−183.4℃ NMR，δ^ppm _(CD3)2SO：1.05（6H，ｔ，Ｊ＝9.0Hz），
1.31（6H，ｔ，Ｊ＝9.0Hz），2.15（3H，ｓ），
2.36（6H，ｓ），2.7−3.75（8H，ｍ）3.28
（2H）、4.0−4.7（4H，ｍ），7.0−7.8（4H，
ｍ），7.12（2H，ｓ） 実施例 64 Ｎ−フエニルベンゾヒドラジド塩酸塩２ｇと
２，６−ジメチル−４−プロピオニルフエノール
1.6ｇを酸素10ml中70〜80℃にて５時間撹拌する。
反応混合物を冷水に注ぎエーテルにて抽出し薄層
クロマトグラフイーで分取して、１−ベンゾイル
ー２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）−３−メチルインドールを得た。 IR，ν^KBr _nax（cm^-1）：3495，1680，1456，1328，
1198 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.09（6H，ｓ），2.26（3H，ｓ），
4.58（1H），6.75（2H，ｓ），7.30（9H，ｍ） 実施例 65 Ｎ−フエニル−４−クロロベンゾヒドラジド塩
酸塩及び２，６−ジメチル−４−プロピオニルフ
エノールを実施例64と同様に処理して，１−（４
−クロロベンゾイル）−２−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメチルフエニル−３−メチルインドー
ルを得た。 融点 141.9−143.1℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.11（6H，ｓ），2.24（3H，ｓ），
4.58（1H），6.71（2H，ｓ），7.30（8H，ｍ） 実施例 66 Ｎ−（４−メトキシフエニル）−４−クロロベン
ゾヒドラジド塩酸塩及び２，６−ジメチル−４−
プロピオニルフエノールを実施例64と同様に処理
して、１−（４−クロロベンゾイル）−２−（４−
ヒドロキシ−３，５−ジメチルフエニル）−５−
メトキシ−３−メチルインドールを得た。 融点 132.3−134.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.11（6H，ｓ），2.21（3H，ｓ），
3.87（3H，ｓ），4.64（1H），6.69（2H，ｓ），
7.20（7H，ｍ） 実施例 67 Ｎ−メチル−Ｎ−フエニルヒドラジン塩酸塩及
び２，６−ジメチル−４−プロピオニルフエノー
ルを実施例64と同様に処理して、２−（４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメチルフエニル）−１，３−
ジメチルインドールを得た。 融点 84.3−84.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.23（3H，ｓ），2.26（6H，ｓ），
3.52（3H，ｓ），4.53（1H），6.94−7.60（6H，
ｍ） 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。 製造例Ａ：カプセル剤 処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳糖 27.8ステアリン酸マグネシウム 2.2 110mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳糖 55.6ステアリン酸マグネシウム 4.4 220mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
アアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。 製造例Ｂ：エアゾール 処方 ％ 活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.5１，２−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100％ ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 R₁は低級アルキル基を表わし； R₂及びR₃は各々炭素原子数１〜３個のアルキル
   基を表わし； R₄，R₅及びR₆は各々水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカ
   ノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アル
   キルチオ基、低級ハロアルキル基、ヒドロキシル
   基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もし
   くはジ−（低級アルキルもしくはアラルキル）ア
   ミノ基、又は式 【式】もしくは【式】 の基を表わし、ここで、R₇は炭素原子数２個以
   上の低級アルキレン基を表わし、R₈及びR₉の一
   方は水素原子又は低級アルキル基を表わし且つ他
   方は低級アルキル基を表わし、そしてR₁₀は水素
   原子又は低級アルキル基を表わすか、或いはR₄，
   R₅及びR₆のうちの隣接する２つは一緒になつて
   低級アルキレンジオキシ基を表わし； Y₁は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
   子で置換されていてもよいベンジルもしくはベン
   ゾイルもしくは、又は式 【式】（ここで、R₇，R₈及びR₉は上記 の意味を有する）の基を表わし； Y₂は水素原子、アミノ基もしくはカルボキシ
   ル基で置換されていてもよい低級アルカノイル
   基、−PO（OH）₂、又は式 【式】（ここで、R₇，R₈及びR₉は上記 の意味を有する）の基を表わす、ただし、Y₁及
   びY₂が共に水素原子を表わし、且つR₄，R₅及び
   R₆のうちの１つが水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ
   ル基を表わし、そして残りの２つが共に水素原子
   を表わす場合を除く、 で示される化合物及びその塩。 ２ R₁がメチル基又はエチル基を表わす特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₂及びR₃がメチル基を表わす特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ 式 式中、 R₁₁はメチル基又はエチル基を表わし； R₄₁，R₅₁及びR₆₁のうちの１つ又は２つは水素原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、ベンジルオキシ基、低級ア
   ルキルチオ基、アミノ基、又は式
   【式】もしくは 【式】の基を表わし、ここでR₇₁は C₂又はC₃アルキレン基を表わし、R₈₁及びR₉₁は
   各々低級アルキル基を表わし、そして残りは水素
   原子又は低級アルコキシ基を表わし； Y₁₁は水素原子又はハロゲン原子で置換されてい
   てもよいベンゾイル基を表わし； Y₂₁は水素原子又はアミノ基で置換されていても
   よい低級アルカノイル基を表わす、ただし、Y₁₁
   及びY₂₁が共に水素原子を表わし、且つR₄₁，R₅₁
   及びR₆₁のうちの１つが水素原子、ハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒド
   ロキシル基を表わし、そして残りの２つが共に水
   素原子を表わす場合を除く、 で示される化合物及びその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。