KR870001065B1

KR870001065B1 - 인돌리진 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001065B1
Application number: KR1019830002707A
Authority: KR
Inventors: 길버트 로젤; 피터 폴스터
Original assignee: 사노피(소시에떼 아노님); 원본미기재
Priority date: 1982-06-17
Filing date: 1983-06-17
Publication date: 1987-05-27
Also published as: IE831408L; IE55429B1; ES523389A0; HU189298B; DD210046A5; YU43313B; FI74000B; DK158000B; DK158000C; JPS5980682A; EP0097636A1; DK276183A; NO159723C; PT76876B; NZ204608A; SU1194272A3; GR78285B; DE3360609D1; FI832209L; ES8403900A1

Abstract

내용 없음.

Description

인돌리진 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 인돌리진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 인돌리진 유도체는 다음 일반 구조식으로 나타내진다.

상기식에서, R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼 또는 페닐라디칼이고, R₁은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼이며, X₁은 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고, n은 1 또는 2이며, A는 하기 구조식의 라디칼이다.

(상기에서 X₂는 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시임)

본 발명은 또한 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 옥살레이트 같이 약리적으로 허용될 수 있는 구조식 Ⅰ화합물의 산 부가염을 제공한다.

상기 구조식 Ⅰ에서 R은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 3차-부틸라디칼이고, R₁은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3차 부틸, n-펜틸, 이소펜틸 또는 네오펜틸 라디칼일 수 있다.

더우기 구조식 Ⅰ의 양호한 화합물은 R₁이 측쇄 알킬라디칼(예, 3차-부틸 또는 네오펜틸)인 화합물이다. 본 발명의 인돌리진 유도체는 세포막의 수준에서 칼슘 전위를 억제하는데 특히 유용한 약리작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.

이러한 성질 때문에 본 화합물들은 심장 질환, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥 및 뇌 혈액순환 부족을 치료하는데 각광을 받게되었다. 항암분야에 있어서, 본 발명의 화합물은 항암제의 작용을 증강하는 데에 유용하다.

본 발명의 또 다른 목적은 약리적 담체 또는 그의 부형제와 함께 주성분으로서 적어도 하나의 구조식 Ⅰ의 인돌리진 유도체 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염을 함유하는 약제 또는 수의약제 조성물을 제공하는데 있다. 선정되는 투여 경로에 따라, 체중이 60kg인 사람에 대한 1일 투여량은 활성성분 2∼500mg이다.

본 발명에 따라 구조식 Ⅰ의 화합물은 불활성 매체(예, 벤젠 또는 톨루엔) 존재하에 하기 구조식 Ⅱ의 브로모알콕시-벤조일-인돌리진과 하기 구조식 Ⅲ의 1급 아민을 축합하므로써 제조될 수 있다.

상기에서, R,R₁,X,A 및 n은 상기 구조식 Ⅰ에서 규정한 바와 같다.

필요하다면, 상기 구조식 화합물을 적당한 유기 또는 무기산과 반응시켜 약리적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제조한다. 축합반응은 실온 내지 75℃에서 양호하게 실시된다. 구조식 Ⅱ의 화합물은 영국특허 제1518443호 및 제2064536호에 기술된 공지 화합물이다.

최근 의학계에서는 협심증의 병리생리학이 순수 고정 아테롬성동맥경화 병변으로부터 순수 관 동맥 강직(Spam)까지 여러가지가 있다고 믿고 있다. 그러나, 많은 환자들은 병변과 강직이 조합된다고 믿고 있다.

순수 고정병변으로 인한 앙기나(angina)는 산소수요를 감소하므로써 방지될 수 있다. 관 동맥 강직으로 인한 앙기나는 강직 그 자체를 방지하여 산소공급을 증가시키므로써 치료될 수 있다. 이와 같이 앙기나에 대한 새로운 이해로서, 앙기나를 최고 적절하게 치료하려면 상기 이중 작용, 즉 산소공급을 증가시키는 반면 산소수요를 감소해야 한다.

세포 수준에서 작용하는 칼슘 이온은 혈관 수축도를 조절하므로써 앙기나 퇴치에 중요한 역할을 한다. 칼슘-길항 화합물은 세포막에서 동맥세포의 수축과정에 칼슘이 접촉하는 것을 선택적으로 방지하는 작용을 한다.

이러한 작용을 통해, 상기 화합물들은 다음과 같은 병리생리학적 현상을 갖는다. 심근 산소공급을 증가시키기 위해 관 동맥을 확장하고 관 동맥 강직을 방지하므로써 발생되는 혈관경렬 앙기나, 후증량 및 심근 산소 수요를 감소시키기 위해 말초동맥을 확장하므로써 발생되는 성취-관련 앙기나, 상기 2성분을 포함하는 혼합된 앙기나, 앙기나를 장시간 방지하는데 사용되는 생성물 중에는 β-수용제 차단제가 있다.

이를 β-차단제는 심근 산소 수요를 감소하므로써 일차적으로 앙기나를 방지한다.

이들 차단제와 마찬가지로, 니페디핀 같은 칼슘 길항제는 심근 산소 수요를 감소하지만, 관동맥 강직이 존재하는 심근 산소 공급을 증가하므로써 앙기나를 퇴치한다. 더우기, 칼슘 길항제가 강직을 방지함과 동시에 β-차단제는 강직을 유발할 수 있다.

칼슘 길항제가 보통 및 후협착 부분에 대한 심근 환류를 증가시킴과 동시에 β-차단제는 후협착 부분에 심근 환류를 감소한다. β-차단제 치료는 심근장해, 천식, 번들 브랜치(bundle branch) 차단 및 당뇨병 환자에게는 제한된다.

칼슘 길항제는 모든 환자에게 안전하게 제공될 수 있다. 더우기, 어떤 저자는 심근 수축에서 칼슘 길항제의 심기능 억제 작용이 반사기구(mechanism)에 의해 어느 정도 조절된다고 주장한다. 주요 작용이 β-아드레날린계를 통해 일어난 반사기구는 심장 수축력과 속도를 증가시킨다.

이와 같이, 동맥압력이 과잉으로 떨어질 때는 언제든지, 반사작용이 야기되어 내인성 교감신경 전달체를 유리시킨다. 이 계통이 차단될 때, 심장장해 상태가 악화된다. 이러한 카테콜 아민의 방출로 칼슘 길항제의 심기능억제 작용을 부분적으로 중화할 수 있다.

아드레날린 억제제와는 달리, 칼슘-길항제는 사실상 β-아들레날린 카테콜아민에 대한 심근 반응을 억제하지 못한다. 이러한 아드레날린 대상성(Compensatory)기구를 통해, β-아드레날린 차단체와는 달리 칼슘-길항제는 동맥압력 강하와 같은 바람직하지 못한 현상을 어느정도 완화시킬 수 있다.

인돌리진 유도체는 α- 및 β-아드레날린 반응을 부분적으로 억제할 뿐만 아니라(영국특허 제1518443호)칼슘-길항 작용(생화학 약제학-Vol 30 No 8, 897-90 19, 1981)을 제공하는 것으로서 이미 알려진 부토프로진 또는 2-에틸-3-[4-(3- 디-n-부틸아미노-1-프로필)옥시-벤조일]-인돌리진이다.

그러나, 본 발명에 따라서, 구조식 Ⅰ이 화합물 뿐만 아니라 약리적으로 허용할 수 있는 그의 산부가염은 칼슘-길항 작용을 갖는 반면 부토프로진으로는 항아드레날린 작용이 결핍되어 있다.

본 발명의 화합물의 아드레날린 계통에 대한 억제 작용은 매우 약하거나 전혀 없기 때문에, 상기 기구에 따라 이들 화합물을 사용하면 장점이 많은 것으로 믿어진다. 그러므로, 본 발명에서와 같은 칼슘-길항제가 아드레날린 계통의 반응을 억제하지 않는 것이 양호한 경우에 협심증을 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 심장혈관 성질을 측정하기 위해서 실시된 약학적 실험결과는 하기와 같다.

Ⅰ. 칼슘-길항작용

본 발명의 화합물에 의해 세포막의 수준에서 칼슘 이동에 대한 억제작용은 쥐 동맥에서의 칼슘 유도 감극화(depolarization)에 대한 수축반응에 대해 길항작용을 측정하므로써 결정되었다. 부드러운 근육막의 칼륨에 의한 감극작용으로 칼륨으로 하여금 특수세포 칼슘으로 침투하게 하며 근육수축을 유발한다는 것은 잘 알려져 있다.

그러므로, 칼륨-유발 감극작용에 대한 긴장성 수축 또는 칼륨-유발 감극작용에 대한 수축성 반응의 억제율을 측정하는 것은 Ca⁺⁺이온에 대한 세포막 침투를 억제하는 화합물의 효능을 평가하는 수단으로 구성될 수 있다. 다음 기술이 이용되었다.

체중이 약 300g인 위스타(Wistar) 쥐 숫놈의 흉곽동맥을 제거한 후 길이 40m m, 폭 3mm의 띠모양으로서 나선형으로 잘랐다. 이 시료를 변형된 크렙스(Krebs) 중탄산염 용액(NaCl 112mM; KCl 5mM; NaHCO₃25m M; KH₂PO₄1mM; MgSo₄1.2M; CaCl₂2.5mM; 글루코스 11.5mM; 증류수로 1000ml까지 채움)을 포함하는 25ml들이 축장기에 넣었다.

이 용액을 37℃로 유지하면서 산소화하였다. 제제를 동장력 변환기(isometric force transducer)에 연결한 다음, 수축 반응이 증폭후 기록되었다. 변형된 크렙스-중탄산염 용액중에서 60분 동안 유지된 기관에 2g의 인장력을 가하였다.

크렙스-중탄산염 용액 대신 크렙스-칼륨 용액(NaCl 17mM; KCl 100mM ; NaHCO₃25mM ; KH₂PO₄1mM ; CaCl₂2.5mM ; 글루코스 11.5mM; 증류수로 1000 ml까지 보충)을 사용하여 수축이 유발되었다.

수축반응이 재생할 수 있는 것으로 밝혀졌을 때, 본 발명의 화합물의 주어진 투여량을 욕조에 도입하였다. 60분 후, 새로운 경직이 칼륨 감극 작용에 의해 유발되었다. 각각의 실험 동맥에서 얻어진 결과는 실험된 화합물과 혼합전에 기록되는 최대 수축효율의 %로 나타내졌다. 이렇게 해서 얻어진 결과의 예는 하기에 나타냈다.

Ⅱ. 혈액동력작용

5-10mg/kg의 투여량으로 개에 정맥투여된 본 발명의 화합물은 심박도수를 15∼40%까지 감소시켰으며 동맥압력을 점진적으로 떨어뜨렸다. 더우기, 영국특허 제1518443호에 기술된 방법에 따라 5mg/kg의 투여량으로 개에 정맥주사하여 실시된 실험결과, 본 발명의 화합물은 대체적으로 50% 이하로 α-항아드레날린 성질을 가지며 β-항아드레날린 성질을 전혀 또는 거의 갖고 있지 않다는 것을 알아냈다.

한편, 부토프로진은 똑같은 조건하에서 50% 이상의 -α-항아드레날린 작용과 약 50%의 β-항아드레날린 작용을 갖는다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 부토프로진에 비해서 보다 제한적인 항아드레날린 작용을 갖고 어떤 화합물들은 전혀 그러한 작용을 갖지 않는다.

동시에, 본 발명의 화합물들은 부토프로진과 유사한 칼슘-길항 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 치료목적을 위해 투여하기에 적당한 투여 단위 형태로 될 수 있는 약제 또는 수의 약제 조성물로 투여될 수 있다.

이와 같이, 약제 또는 수의약제 조성물은 경구 투여에 적당한 투여단위 형태, 예를 들면 피복되거나 피복되지 않은 정제, 단단하거나 부드러운 젤라틴 캡슐, 포장된 분말 또는 현탁액 또는 시럽으로 제조될 수 있다.

조성물은 또한 항문 투여를 위한 좌약형태 또는 비경구 투여를 위한 현탁액 또는 용액형태로 제조될 수 있다. 투여단위 형태로 제조될 때, 조성물은 활성성분 15∼50 중량%(경구투여용), 활성성분 3∼15% 중량(항문투여용) 그리고 활성성분 3∼5% 중량(비경구투여용)를 함유할 수 있다.

조성물이 제조되는 형태에 관계없이, 본 발명의 약제 또는 수의 약제 조성물은 적어도 하나의 구조식 Ⅰ화합물 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염을 적당한 담체 또는 그 부형제(예:우유, 설탕, 전분, 활석, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐, 피롤리돈, 알긴산, 콜로이드 실리카, 증류수, 벤질알콜 또는 향료)와 혼합하므로써 보통 제조된다.

다음 실시예에서는 본 발명을 예증하나 그 한계를 규정하는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-에틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일] 인돌리진산 옥살레테이트

4.2g(0.11몰)의 2-에틸-3-[4-(3-브로모-프로필)옥시-벤조일] 인돌리진, 2.4g(0.033몰)의 3차-부틸아민과 40ml의 톨루엔으로 구성된 용액을 50℃의 플라스크 안에서 50시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후 혼합물을 정지시킨 다음, 물 40ml에 부은 후, 10% 수산화나투륨 수용액으로 알카리성을 만들었다.

유기상을 혼합한 후 물로 세척하여 중화하였다. 그 결과 형성된 용액을 증발 건조한 후, 기름 잔류물은 용출제로서 1,2-디클로로에탈을 사용하여 산화알루미늄 위에서 용리크로마토 그라피하므로써 정제되었다. 정제된 기름 생성물을 에틸에테르에 용해한 후, 무수옥살산의 에테르성 용액을 첨가한 다음, 얻어진 고체 생성물을 메탄올로 재결정하였다.

이 방법에서, 2-에틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 산 옥살레이트 3.9g을 얻었다.

수율 : 75%

융점 : 207-208℃

상기 방법에 따라 다음 화합물들이 제조되었다.

2-에틸-3-[4-(3-에틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 184℃(에탄올)

2-에틸-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 155℃(에틸아세테이트/메탄올)

2-n-부틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 110℃ 및 143-145℃(메탄올/에틸에테르)

2-n-부틸-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 167-168℃(엔탄올/에틸 에테르)

융점 : 172-173℃(이소프로판올)

2-이소프로필-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 168-170℃(에탄올)

2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 195-197℃(에틸아세테이트/메탄올)

2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 하이드로클로라이드

융점 : 238℃(에틸 아세테이트/메탄올)

2-페닐-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 210-211℃(디메틸포름아마이드)

2-페닐-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 205℃(메탄올/에틸에테르)

2-n-부틸-3-[4-(3-메틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 132℃(메틸에틸케톤/메탄올)

2-n-부틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에틸)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 205-208℃(메탄올/에틸에테르)

2-에틸-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 210℃(디메틸포름아마이드)

2-n-부틸-3-[4-(3-n-프로필아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 155-157℃(이소프로판올)

2-n-부틸-3-[4-(3-에틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 171-172℃(메탄올)

2-n-부틸-3-[4-(3-이소프로필아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 159-160℃(이소프로판올)

2-n-부틸-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 190-191℃(메탄올)

2-n-부틸-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에틸)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 197-198℃(메탄올)

2-이소프로필-3-[4-(2-t-부틸아미노-에틸)-옥시-벤조일]-인돌리진하이드로브로마이드

융점 : 222℃(에탄올/에틸 에테르 2/1)

2-이소프로필-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에틸)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 205-207℃(메탄올)

2-이소프로필-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 206-207℃(메탄올)

2-메틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 215℃(메탄올)

2-n-프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 182-184℃(메탄올)

2-n-프로필-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 190-192℃(메탄올)

1-클로로-2-n-부틸-3-[4-(3-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 168℃(에탄올)

1-클로로-2-n-부틸-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 195-197℃(메탄올)

1-브로모-2-n-부틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에틸)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 220-222℃(메탄올)

1-브로모-2-n-부틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 168-170℃(메탄올)

1-브로모-2-n-부틸-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 하이드로브로마이드

융점 : 184-186℃(메틸에틸케톤/메탄올)

1-브로모-2-페닐-3-[4-(3-n-부틸아미노-프로필)-옥시-3-클로로-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 176-178℃(메탄올)

1-브로모-2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 하이드로클로라이드

융점 : 207-209℃(에틸에테르/메탄올 9/1)

2-n-부틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-3-메톡시-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 168℃(에탄올)

2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-3,5-디메틸-벤조일]-인돌리진산 옥살레이트

융점 : 244℃(메탄올)

2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 하이드로 클로라이드

융점 : 238℃(메탄올/에틸 에테르)

[실시예 2]

공지의 약학적 기술에 따라 다음 성분을 함유하는 단단한 젤라틴 캡슐이 제조되었다.

성 분 mg

본 발명의 화합물 100.00

전 분 99.5

콜로이드 실리카 0.5

200.0

Claims

(정정) 식(Ⅱ)의 브로모알콕시-벤조일-인돌리진을 불황성 매체 존재하에 실온 내지 75℃ 사이에서

식(Ⅲ)의 아민과 축합시키는 것을 특징으로 하여 식(Ⅰ)의 인돌리진 유도체 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법.

여기서, R은 탄소수 1-4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, R₁은 탄소수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼이며, X₁은 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이고, n은 1 또는 2이며, A는 다음 구조식의 라디칼이다.

이때 X₂는 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 메톡시이다.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 약리적으로 허용되는 산부가염이 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 또는 산 옥살레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 2-n-프부필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필 )-옥시-벤조일]-인돌리진 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 2-n-프로필-3-[4-(3-네오펜틸-아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 2-이소프로필-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로필)-옥시-벤조일]-인돌리진 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제1항에 있어서, 2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로필)-옥시-3-브로모-벤조일]-인돌리진 또는 약리적으로 허용되는 그의 산부가염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제3항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 약리적으로 허용되는 산부가염이 하이드로 클로라이드, 하이드로브로 마이드 또는 산옥살레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
(2회 정정) 제3항에 있어서, 약리적으로 허용되는 산부가염이 하이드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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