KR870001795B1 - 벤조푸란 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조푸란 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조푸란 유도체의 제조방법
본 발명은 헤테로 고리화합물 특히 벤조푸란 유도체의 제조방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 벤조푸란 유도체는 일반식(I)로 나타낼 수 있는 화합물이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸라디칼을 나타내며,
R1은 4-7개의 탄소원자를 갖는 측쇄의 알킬라디칼을 나타내는데 이때 최소한 하나의 탄소원자는 수소원자를 가지지 않으며,
R2는 수소, 염소 또는 브롬을 나타내고, n은 1 또는 2이다.
또한 본 발명은 염산염과 같이 약학적으로 허용될 수 있는 식(I) 화합물의 산부염에 관한 것이다.
본 발명의 벤조푸란 유도체는 주목할만한 약리학적인 특성, 특히 항아드레날린 성질 뿐만 아니라 칼슘 전위 억제제의 성질을 가지고 있음을 알았다.
이러한 성질들로 인해 본 발명의 화합물이 심장 혈관계의 병적인 증세, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥 및 대뇌순환 부전등의 치료에 매우 효과적으로 이용된다.
항종양 분야에서도 본 발명의 화합물은 항암제로 유용하게 쓰일 수 있다.
결과적으로 본 발명은 약학적인 캐리어 또는 부형제와 혼합하여 최소한 하나의 식(I)의 벤조푸란 유도체 또는 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 필수 활성 성분으로 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 더 중요한 목적은 적어도 하나의 본 발명의 벤조푸란 유도체를 유효량으로 투여하여 심장혈관계의 병적인 증세를 치료하는 것이다.
투여 경로에 따라 조금씩 다르지만 체중이 60kg인 사람의 일일 투여량은 2-500mg의 필수 활성성분이 될 것이다.
본 발명에 따라 식(I)의 화합물은 벤젠, 톨루엔, 에탄올 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 불활성 매질에서 일반식(II)의 벤조푸란 화합물을 일반식(III)의 아민과 축합시키므로서 제조되며 식(I)의 벤조푸란 유도체는 유기 또는 무기산과 반응하여 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 생성한다.
상기 축합 반응은 실온 또는 실온 -80℃ 사이의 온도에서 이루어진다.
Figure kpo00002
여기서 R, R1및 R2는 식(I)에서와 같은 뜻이고, X는 할로겐 원자, 특히 브롬원자 또는 p-톨루엔 설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
식(II)의 화합물을 다음과 같이 제조될 수 있다.
a) X가 할로겐 일때 일반식(IV)의 벤조푸란 유도체를 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염의 존재하에 메틸에틸케톤 또는 디메틸포름 아미드와 같은 용매에서 일반식(V)의 디할로겐화 알칸과 축합시키므로서 제조될 수 있거나,
Figure kpo00003
여기서 R, R2및 n은 식(I)에서와 같은 뜻이고, Hal은 할로겐 원자 특히 브롬원자를 나타낸다.
b) X가 p-톨루엔 설포닐옥시 그룹일 때는 염화 p-톨루엔 설포닐을 피리딘에서 일반식(VI)의 벤조푸란 유도체와 축합시키므로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
여기서 R, R2, n은 식(I)에서와 같은 뜻이다.
식(VI)의 화합물은 식(IV)의 벤조푸란 유도체를 탄산칼륨과 같은 알칼리금속 탄산염의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 일반식(VII)의 할로겐화 알코올과 축합시키므로서 제조될 수 있다.
Hal-CH2-(CH2)n-OH (VII)
여기서 Hal과 n은 식(V)에서와 같은 뜻이다.
다른 방법으로는 X가 할로겐을 나타내는 식(II)의 화합물은 프리텔-그래프츠 반응에 의해 식(VIII)의 염화아실을 일반식(IX)의 벤조푸란 유도체와 축합시키므로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
여기서 R, R2및 n은 식(I))에서와 같은 뜻이다.
X는 할로겐 원자, 특히 브롬원자를 나타낸다.
식(IX)의 화합물은 프랑스 특허 제1,260,578호에 공지된 화합물이고 반면에 식(IV)의 화합물은 상기 프랑스 특허에 공지된 화합물이거나, 이 특허에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
모노알킬아미노 알킬옥시 벤조일 사슬로 치환되어 협십증의 치료에 유용한 약리학적 활성을 지닌 벤조푸란 유도체는 이미 공지되어 있다.
이것과 관련된 2-n-부틸-3-[4-(3-메틸아미노-또는 3-에틸아미노-또는 3-n-부틸아미노-프로폭시-벤조일]-벤조푸란이 염산염의 형태로 프랑스 특허 제2,242,087호에 기술되어 있다.
그러나 상기 특허에는 모노알킬 유도체에 대한 약리학적인 시험-결과가 설명되어 있지 않다.
더우기, 2-n-부틸-3-[4-(2-에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오드-벤조일]-벤조푸란이 헬레닉 바이오 케미칼 앤드 바이오 피지칼 소사이어티스 뉴스레터, 1981년 6월, 제16호, 6-8페이지에 언급되어 있지만 약리학적인 활성에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
본 발명의 범위내에서 시행된 실험으로써 상기 공지의 화합물은 항아드레날린 성질이 없거나 실제적으로 치료에는 도움이 되지 않을 정도로 경미하게 나타내고 있다.
본 발명에 의하면 공지 화합물에서 모노알킬아미노 알콕시 벤조일 사슬 중의 직쇄의 모노알킬 라디칼을 탄소원자 중 최소한 하나는 수소원자를 가지지 않는, 예를 들자면 t-부틸 또는 네오펜틸 라디칼과 같은 측쇄의 모노알킬 라디칼로 치환시키므로서 얻어진 화합물이 공지의 화합물 보다 훨씬 더 강한 α-및 β-항 아드레날린 성질을 가지게 되는 것으로 밝혀졌다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 칼슘-길항 작용은 공지의 화합물로 실시한 시험에서 얻은 것들 보다 크지는 않더라도 최소한 대등하다는 것을 알 수 있다.
공지의 화합물과 비교해서, 본 발명의 화합물로서는 칼슘-길항 인자와 α- 및 β-항 아드레날린 성분 각각의 활성정도의 감정(생체내에서 물질이 평형을 유지하는 상태) 이 협심증의 치료에 좋다는 약리학적인 면을 수립할 수 있게 된다.
더우기 본 발명의 화합물은 상기 뉴스레터에 언급된 에틸아미노-벤조푸란 유도체 및 항 협심증과 항부정맥 성질로 잘 알려진 생성물인 아미오다론 또는 2-n-부틸-3--[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3,5-디요오도벤조일]-벤조푸란과는 달리 요오드 원자가 없다.
요오드를 포함한 물질을 정기적으로 투여하면 갑상선에 대하여 특히 바람직하지 않은 부작용을 유발하므로 다른 비-요오드화 활성 화합물을 요구하게 된다.
또한 이러한 물질은 갑상선의 정확한 진찰을 매우 어렵게 할 수 있다.
마지막으로 본 발명의 화합물은 저독성이기 때문에 의약으로 사용 가능하다.
"브뤼셀 메디칼"·제9호·9월 1969년·543-560 페이지, 에서 알·찰리어가 보고한 바에 따르면 항 협심증 약제는 아드레날린 형태의 심장혈관 작용을 길항하기 위한 능력을 갖추어야 한다고 되어 있다.
이 때문에 α-수용체를 차단하는 약품이 제안되어 왔지만 협심증을 치료하는데 이러한 화합물을 임상적으로 사용하는 것은 효과적이지 못한데, 그 이유는 대부분 α-수용체의 길 근이 아드레날린 계의 부분적인 중화만 유발했을 뿐 β-수용체의 활성에는 영향을 미치지 못했기 때문이다.
고통스럽 협심증이 발작할 동안 일어나는 가장 바람직하지 않은 혈액 동력 발현은 주로 심장에 대한 특성이며 따라서 β-수용체와 관련이 있다는 것이 사실이다.
동시에 β-아드레날린 수용체의 길항제가 제안되어 왔다.
임상적으로 중요하다는 것을 부인할 수 없는 이러한 형태의 화합물은 심장의 박동을 천천히 감소시켜 심장이 해야 할 일을 감소시키므로서 협심증의 공격을 감소시킨다.
하지만 말초 동맥압은 감소하지 않고 오히려 α-긴장의 해탈로 인하여 증가한다.
이러한 의약은 근본적인 입장에서 볼때 특히 협심증 피검자와 일반적으로 심장병 피검자에게 좋지 못한 역효과를 일으키는 방법으로 혈액순환 변수를 조절한다. 만약 β-차단제의 항아드레날린 면을 고려한다면 동맥고혈압이 β-길항근이 영향을 미치지 못하는 α-수용체의 자극에 의존하기 때문에 빠른 심장수축 및 힘의 증가와 빈맥은 중화될 수 있다는 것이 명백하게 된다.
비록 β-수용체의 자극으로 유발된 심장 혈관 장해가 협심증 환자에게는 가장 나쁜 요인이지만, 중요한 사실은 동맥고혈압 역시 적지 않은 작용을 한다는 것이다.
이외에도 β-수용체를 저지하는 것은 혈액순환 부전증을 경계하기 위하여 정상적으로 움직이게 하는 대상 매카니즘을 심 기능 부전증 피검자로 부터 박탈하는 위험을 수반하게 된다.
β-아드레날린 계통 과정에서 일어나는 주요한 성분인 반사 메카니즘은 특히 빠른 심장 수축과 힘의 증가를 일으킨다.
결과적으로 이 게통이 차단된다면 심 기능부전증 피검자의 기능이 더욱 악화된다.
그러므로 작용이 순수하고 완전한 β-차단제를 사용하는 것은 항상 심장병의 위험을 수반한다고 할 수 있겠다.
결과적으로 실제 임상에서 일어날 수 있는 부작용으로 볼 때 완전한 α-또는 β-길항 성질을 바란다는 것은 바람직하지 않다.
이와 같은 면을 전체적으로 볼 때 아드레날린 계통의 과잉자극을 나타내는 심장 혈관 장해를 억제하는 것보다는 줄이는 것을 목표로 하는 것이 보다 더 타당할 것이다.
본 발명의 화합물은 이 화합물의 α- 및 β-아드레날린 성질이 불완전하기 때문에 상기와 같은 목적을 이룰 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 β-차단제로서가 아니라 부신 조절제 즉, β-차단제의 상술한 결점을 보유하지 않은 α- 및 β-아드레날린 반응의 부분적인 길항근으로 간주할 수 있다.
더우기 본 발명의 화합물에서 결정된 칼슘-길항 성분은 심장혈관의 약리학적인 범위를 상당히 증가시킬 것이다.
그것에 의하여 세포의 층에서 작용하는 칼슘 이온은 혈관 수축의 정도를 조절하므로서 협심증 발작에서 결정적인 역할을 하는 것은 사실이다.
칼슘 길항 화합물은 동맥세포에서 칼슘이 수축과정에 개입하는 것은 선택적으로 저지하므로서 세포막에서 작용한다.
현재로서는 칼슘-길항근과 β-아드레날린 길항근을 각각 투여했을 때보다 같이 조합시킨 임상 결과가 더욱 좋다는 것이 명백하다.
더우기 현재로서는 칼슘 전위에 대하여 어느 정도의 길항 작용을 갖는 β-차단제는 알려져 있지 않다.
이러한 관점에서 볼 때 본 발명의 화합물이 칼슘-길항 성분과 α- 및 β-항 아드레날린 성분을 모두 가지고 있다는 사실은 β-저지물 또는 칼슘-길항근 자체만으로 보다 치료에 광범위하게 응용할 수 있으므로 훨씬 더 중요하다는 것을 나타낸다.
예를 들자면 종래의 β-차단제로 처치할 수 있는 협심증으로 고생하는 환자에게 치료적인 효과를 가져올 수 있는 산소 보존 작용을 겸하여 α- 및 β-항 아드레날린 성분을 가진 2-n-부틸-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에톡시)벤조일]-벤조푸란을 들 수 있다.
그러나 이 화합물의 가장 중요한 잇점은 화합물의 칼슘-길항 성분으로 인하여 딜티아젬, 베라파밀과 니페디핀과 같은 화합물로 억제되는 관상의 범위에서 경련의 발작으로 야기되는 증세인 협심증의 치료에 이용될 수 있다는 사실에 바탕을 두고 있다.
본 발명의 화합물의 심장 혈관 성질을 결정하기 위하여 실시한 약학적인 시험의 결과가 아래에 설명되어 있다.
I. 칼슘-길항 성질
세포막에 대한 본 발명 화합물의 칼슘 전위 억제성질은 쥐의 적출 대동맥에서 칼륨으로 소극된 탈분극에 대한 수축반응에 대하여 길항작용을 측정하므로서 결정된다.
칼륨에 의하여 평활근의 막이 탈분극 되어 막을 세포의 칼슘으로 삼투함으로써 근육 수축이 일어난다는 것은 명백한 사실이다.
결과적으로 칼륨에 의해 생긴 탈분극에 대한 수축반응의 억제측정, 또는 칼륨으로 유도된 탈분극에 의해 일어난 긴장성 수축의 이완 측정은 Ca++이온에 세포막의 삼투를 억제하기 위한 화합물의 능력을 측정하는 수단이 될 수 있다.
다음과 같은 기술이 사용되었다.
대동맥을 무게 300g인 위스타 숫컷쥐로 부터 제거하여 가로 3mm 세로 40mm의 조각으로 자른다.
이러한 조각들을 변형된 크렙스 중탄산염 용액(112mM NaCl, 5mM KCl, 25mM NaHCO3, 1mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 2.5mM CaCl2, 11.5mM 글루코오스·총 중량이 1000ml이 되도록 증류수를 첨가)이 들어있는 적출 장기관에 놓고 37℃의 온도에서 이산화탄소로 씻는다.
표본을 동력 변환기에 연결하여 증폭한 뒤 수축반응을 기록계에 기록하였다.
변형된 크렙스 중탄산염 용액에 60분 동안 놓아둔 장기에 2g의 장력을 가하고 크렙스 중탄산염 용액을 크렙스 칼륨 용액(17mM NaCl, 100mM KCl, 25mM NaHCO3, 1mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 2.5mM CaCl2, 11.5mM 글루크오스, 총용량이 1000ml이 되도록 증류수를 첨가)으로 대치하니 수축이 일어났다.
장기의 수축반응이 다시 있자마자 본 발명의 화합물 10-6몰을 배드(bath)에 첨가한다.
60분 뒤에 새로운 경축이 칼륨 탈분극에 의해 일어났다.
실험에 사용된 대동맥 조각으로 얻은 결과는 시험될 화합물로 처리하기 전에 관찰된 최대 수축효과의 %로 나타냈다.
염산염의 형태로 얻어진 식(I)의 화합물의 예가 아래에 나타나 있다.
Figure kpo00006
비교를 위해서 아래의 공지 화합물로 실시한 결과는 다음 표와 같았다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
이러한 결과는 본 발명의 화합물 대부분이 칼슘-길항근으로 알려진 화합물 보다 훨씬 더 활성이 있다는 것을 나타내고 있다.
II. 항아드레날린 성질
이 시험의 목적은 먼저 펜토바르비탈과 아트로핀을 주사하여 마취시킨 개에서 에피네프린으로 자극시킨 혈바의 증가(항-α 효과)와 (에피네프린으로 유도시킨 심장맥동의 가속화(항-β 효과)를 줄이기 위한 본 발명 화합물의 능력을 결정하는 것이다.
-항-α 효과
일단계로 각 개에 대하여 약 100mmHg의 동맥압을 재생 가능하게 증가시키기 위하여 필요한 에피네프린의 투여량(5-10㎍/ag)을 결정하는 것이다.
이러한 식으로 결정된 에피네프린의 투여량을 연구 대상 화합물 10mg/kg을 정맥주사한 뒤 투여한다.
이 화합물로 얻어진 고혈압증의 감소를 먼저 유도된 고혈압증(약 100mmHg)의 %로 기록한다.
-항-β 효과
상술한 바와 같은 시험을 할 동안 에피네프린은 약 70박동/분의 재생 가능한 심박도수 증가를 일으켰다.
연구 대상 화합물로 얻어진 심박도수 가속화의 감소를 먼저 유발된 빈박(약 70박동)의 %로 기록한다.
상기 두 경우에 있어서 얻어진 감소정도를 다음과 같이 표시했다.
(+) 사실상의 감소는 없음
+<50%의 감소
++
Figure kpo00009
50%의 감소
+++ 소계감소(거의 완전히 감소)
기록된 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00010
비교를 위하여 다음의 공지 화합물로 비슷한 시험을 하여 얻은 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00011
이러한 결과들은 본 발명 화합물의 α- 및 β-아드레날린 활성이 공지 화합물의 활성보다 훨씬 더 크다는 것을 나타내고 있다.
본 발명에 따른 약학적인 조성물은 사람 또는 가축의 의약에 적합한 투여형태로 나타낼 수 있다.
투여 단위는 예를 들어 경구 투여를 위해서 코팅한 또는 코팅하지 않은 정제·결질 또는 연질-젤라틴 캡슐·포장분말 또는 현탁액 또는 시럽·직장 투여를 위해서는 좌약 또는 비경구 투여를 위해서는 용액 또는 현탁액의 형태를 취하게 된다.
투여 단위는 경구 투여시 활성성분 50-500mg, 직장 투여시 활성성분 50-200mg 또는 비경구 투여시 활성성분 50-150mg을 포함한다.
투여경로에 따라 본 발명의 약학적 또는 수의학적 조성물은 최소한 하나의 식(I)의 화합물 또는 이에 따른 약학적으로 허용될 수 있는 산부가염을 다음의 물질 : 유당, 전분, 활성, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐피롤리딘, 알긴산, 콜로이드규산, 증류수, 벤젠 알코올 또는 향료로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 성분으로 이루어진 부형제와 혼합하므로서 제조될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 잘 나타내고 있지만 꼭 그것으로 국한되지는 않는다.
[실시예 1]
2-n-부틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
a) 2-n-부틸-3-[4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
2n-부틸-3-(4-히드록시-벤조일)-벤조푸란 93.5g(0.25몰), 미세하게 빻은 무수 탄산칼륨 69g(0.5몰)과 메틸에틸케톤 500ml의 혼합물을 저으면서 30분 동안 환류시킨다.
혼합물을 약 50℃로 차게 하고, 1,2-디브로모-에탄 187.8g(1몰)을 한번에 첨가한다.
다시 18시간 동안 저으면서 환류시키고 1,2-디브로모-에탄 47g을 더 첨가한다.
6시간 동안 더 환류시키면서 반응 도중 박층 크로마토 그래피(TLC)를 실시한다.
그리고 나서 여과하여 감압하에서 증발 건조시켜 에테르 용액을 먼저 물로 세척하고 다음 수산화 나트륨 10% 수용액으로 세척하고 또 다시 물로 세척한 다음 잔 여물을 디에틸에테르에 넣는다.
황산 나트륨으로 건조하고 나서 감압하에서 증발 건조한다.
이러한 방법으로 2-n-부틸-3-[4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 56.5g을 기름형태로 얻는다.
수율:60%
녹는점:46-47℃(이소프로판올)
적당한 반응 물질로 출발하여 상술한 방법을 이용하고 필요에 따라 실리카 칼럼으로 크로마토그래피 법을 이용해서 정제를 실시하여 적당한 용매에서 결정화하면 다음과 같은 화합물이 얻어진다.
2-이소프로필-3-[4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
수율:37%
크로마토그래피, 녹는점:102-103℃(석유 에테르, 80-100℃)
2-이소프로필-3-[4-(3-브로모-프로폭시) 벤조일]-벤조푸란
수율:49%
크로마토그래피, 유성생성물
비슷한 방법으로 실온에서 디메틸포름 아미드에서 또는 필요한 경우 50-90℃의 온도에서 다음과 같은 화합물이 제조된다.
2-에틸-3-[3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란
수율:80%
크로마토그래피 강점유
2-n-프로필-3-[4-(2-브ㅡ로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
수율:50%
크로마토그래피, 녹는점:68-70℃(n-헥산)
2-n-프로필-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란
수율:49%
크로마토그래피, 유성 생성물
2-이소프로필-3-[3-클로로-4-(3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란
수율:69%
크로마토그래피, 유성생성물
2-n-부틸-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란
수율:80%
크로마토그래피, 유성생성물
2-n-부틸-3-[3-브로모-4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
수율(조생성물):95%
2-n-부틸-3-[3-클로로-4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
수율(조생성물):94%
유성생성물
2-n-부틸-3-[3-클로로-4-(3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란
수율(조생성물):89%
유성생성물
b) 2-n-부틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일-벤조푸란 염산염
벤젠 100ml에 용해한 2-n-부틸-3-[4-(2-브로모-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 13.2g(0.0354몰)과 벤젠 60ml에 용해한 t-부틸아민 26g(0.355몰)의 혼합물을 50-80℃의 온도에서 20-24시간 동안 방치하여 반응 도중 TLC를 실시한다.
진공에서 증발 건조하고 잔여물을 디에틸에테르와 물에 넣고 여기에 소량의 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가한다.
에테르로 추출하고 추출물을 물로 세척하며 이어서 무수 황산 나트륨으로 건조한다.
다시 진공에서 증발 건조하거 잔여물을 무수에테르에 넣어 염산의 에테르 요액으로 산성화 한다.
이렇게 하여 생성된 염산염을 메틸에틸케톤으로 결정화하고 다시 이소프로판올로 재결정화 한다.
이러한 방법으로 2-n-부틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염 5.3g을 얻는다.
수율:35%
녹는점:160-162℃
적당한 반응물질로 출발하여 밀폐용기에서 반응온도를 50-80℃로 가열하여 상술한 방법을 이용하면 다음과 같은 화합물이 제조된다.
2-n-프로필-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란염산염
수율:73%
녹는점:164-166℃(에틸아세테이트/메탄올)
2-n-프로필-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:26%
녹는점:139-140℃(메틸에틸케톤)
2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:88%
녹는점:198-201℃(이소프로판올)
2-이소프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:41%
녹는점:159-162℃(사이클로헥산/에틸아세테이트)
적당한 반응물질로 출발하여 필요한 경우 밀폐용기에서 50-600℃의 온도로 16-20시간 동안 에탄올 매질에서 상술한 방법을 이용하면 다음과 같은 화합물이 제조된다.
2-에틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:53%
녹는점:139-142℃(에틸아세테이트)
2-에틸-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란염산염
수율:10%
녹는점:125-128℃(에탈아세테이트)
2-n-프로필-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란염산염
수율:87%
녹는점:150-151℃(에틸아세테이트)
2-이소프로필-3-[4-(2-네오페틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:51%
녹는점:146-149℃(메틸에틸케톤)
2-이소프로필-3-[4-(3-네오페틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:56%
녹는점:153-156℃(이소프로판올)
2-이소프로필-3-[3-클로로-4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란염산염
수율:84%
녹는점:148-150℃(에틸아세테이트)
2-이소프로필-3-[3-클로로-4-(3-네오페틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란염산염
수율:44%
녹는점:138-141℃(에틸아세테이트)
2-n-부틸-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:45%
녹는점:152-154℃(물)
2-n-부틸-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일-벤조푸란 염산염
수율:33%
녹는점:142-144℃(이소프로판올)
2-n-부틸-3-[4-(3-네오펜틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염
수율:39%
녹는점:140-142℃(물)
[실시예 2]
2-에틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염의 제조
a) 2-에틸-3[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염의 제조
미세하게 빻은 무수 탄산칼륨 51.7g(0.379몰)의 현탁액을 2-에틸-3-(4-히드록시-벤조일)-벤조푸란 49.9g을 디메틸 포름 아미드 400ml에 용해한 용액을 넣어 실온에서 30분 동안 젓고 가서 약 50℃로 20분 동안 가열한다.
냉각한 뒤 2-브로모-에탄올 118g(0.937몰)을 한번에 넣는다.
60-70℃의 온도로 24시간 동안 젓고 가서 생성물을 냉각하여 냉수에 붓는다.
에테르로 추출하여 물로 세척하고 다음 수산화나트륨 10% 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한다.
생성물을 황상 나트륨으로 건조하고 나서 진공에서 증발 건조한다.
유성 잔여물을 석유에테르(40-60℃)로 넣고 저어서 여과한다.
이러한 방법으로 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 56.7g을 얻는다.
수율:97.4%
녹는점:78-83℃
적당한 반응물질로 출발하여 상술한 방법을 되풀이하면 2-n-부틸-3-[3-클로로-4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란(유성생성물)이 제조된다.
수율:97%
b) 2-에틸-3-[4-(2-p-톨루엔설포닐옥시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란
20℃ 이하의 온도에서 계속 저으면서 p-톨루엔설포닐 염화물 14g(0.074몰)을 2-에틸-3-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 20g(0.0644몰)을 피리딘 21ml에 용해한 용액에 조금씩 첨가한다.
실온에서 4시간 더 젓고 반응물질을 농축염산 35ml를 포함한 빙수 120ml에 붓는다.
그리고 나서 생성물을 벤젠으로 추출하고 물로 조심스럽게 세척하여 황산나트륨으로 건조하여 진공에서 증발 건조시킨다.
잔여물을 석유에테르(40-60℃)에 넣어 젓고 원심 분리한다.
이러한 방법으로 2-에틸-3-[4-(2-p-톨루엔설포닐옥시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 26g을 얻는다.
수율:86.9%
녹는점:95-98℃
적당한 반응 물질로 출발하여 상술한 방법을 이용하면 2-n-부틸-3-[3-클로로-4-(2-p-톨루엔설포닐옥시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란(유성생성물)이 제조된다.
수율:100%
c) 2-에틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란염산염
벤젠 100ml에 2-에틸-3-[4-(2-p-톨루엔설포닐옥시-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 13g(0.028몰)과 t-부틸아미노 22g(0.29몰)을 용해한 용액을 밀폐 용기에서 50-70℃에서 20시간 동안 가열한다.
반응도중 TLC를 계속 실시한다.
생성물을 증발 건조하고 잔여물을 디에틸에테르에 넣어 에테르 용액을 물로 세척하고 나서 소량의 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가하고 다시 물로 세척한다.
황산나트륨으로 건조하여 염산염을 형성하고 이소프로판올에서 재결정화 한다.
이러한 방법으로 2-에틸-3-[4-(2-t-부틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란 염산염 6.6g을 얻는다.
수율:59%
녹는점:173-175℃
적당한 반응 물질로 출발하여 상기 방법을 이용하면 2-에틸-3-[4-(2-네오펜틸아미노-에톡시)-벤조일]-벤조푸란염산염이 제조된다.
수율:42%
녹는점:138-139℃
[실시예 3]
2-n-프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염기 및 그 염산염
a) 유리염기
벤젠 100ml에 용해한 2-n-프로필-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 14.2g(0.0354몰)과 벤젠 60ml에 용해한 t-부틸아민 26g(0.0355몰)의 혼합물을 반응도중 TLC를 계속 실시하면서 50-80℃로 20-24시간 동안 가열시킨다.
진공에서 증발 건조하여 잔여물을 디에틸에테르와 물에 넣어 소량의 수산화나트륨 10% 수용액을 첨가한다.
생성물을 에테르로 추출하고 추출물을 물로 적당히 세척하여 무수황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 증발 건조시킨다.
이러한 방법으로 2-n-프로필-3-[4-(3-t-부틸 아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란이 유리염기형태(유성생성물)로 얻어진다.
핵자기 공명 스펙트럼(CDCl3참조:테트라메틸실란)
Figure kpo00012
화학변위
δHAA':7.73ppm
δH방향성:7.13ppm(다중선)
δHBB':6.84ppm
δHOCH2:4.07ppm(삼중선)
Figure kpo00013
Figure kpo00014
δHNH(CH3)3:1.83ppm
δHCH2-CH3:0.91ppm(삼중선)
커플링 상수
JA,B=8.5cps
b) 염산염
상기에서 얻은 염기를 염화수소의 에테르용액으로 산성화한 무수 디에틸 에테르에 넣어 에틸아세테이트에서 재결정화 한다.
이러한 방법으로 2-n-프로필-3-[4-(3-t-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란 염산염 5.6g을 얻는다.
수율:37%
녹는점:133-135℃
공지의 약학적인 기술에 따라 다음과 같은 성분을 포함한 경질-젤라틴 캡슐을 제조한다.
Figure kpo00015

Claims (1)

  1. 일반식(II)의 벤조푸란 화하물을 불활성 매질에서 실온 -80℃ 사이의 온도로 일반식(III)의 아민과 축합시켜 일반식(I)의 벤조푸란 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    식중 R은 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 n-부틸라디칼을 나타낸다.
    R1은 4-7개의 탄소원자를 갖는 측쇄의 알킬 라디칼을 나타내는데 이때 적어도 하나의 탄소원자는 수소원자를 가지지 않는다.
    R2는 수소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
    n은 1 또는 2를 나타낸다.
    X는 할로겐 원자 또는 p-톨루엔 설포닐옥시 그룹을 나타낸다.
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