KR880001008B1 - 알킬설폰아미도페닐알킬아민 및 이의 제조방법 - Google Patents

알킬설폰아미도페닐알킬아민 및 이의 제조방법 Download PDF

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Description

알킬설폰아미도페닐알킬아민 및 이의 제조방법
본 발명은 항부정맥 특성을 갖는 것으로 밝혀진 신규의 설폰아미도 유도체의 부류에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,389,787호에는 항부정맥제로서 유용하며 심장 조직의 활동 가능 기간(action potential duration)을 연장시키는데 효과적인 페닐알킬 4급 암모늄 염의 그룹이 기술되어 있다. 이들 그룹중 한 화합물인 4-클로로-N, N-디에틸-N-헵틸벤젠부탄아미늄 포스페이트는 광범위한 생물학적 평가를 행한 결과 현재 클로필륨(clifillium)으로 공지되어 있다.
이 화합물의 효능이 하기 문헌에 요약되어 있다 〔참조 : New Drugs Annual : Cardiovascular Drugs, vol.2, 103,Alexander Scriabine, Raven Press, New York(1984)〕.
클로필륨, 및 클로필륨의 구조와 유사한 4급 암모늄 염은 매우 효능있는 항부정맥제인 것으로 밝혀졌으며, 이들의 임상적 유용성은 경구적인 생물학적 효능의 한계성 때문에 다소 제한되어 왔다. 분자의 4급 암모늄 부분의 하전된 성질 때문에 경구적인 생물학적 효능이 비교적 낮은 것으로 생각된다.
미합중국 특허 제4, 289, 787호에 기술되어 있는 4급 암모늄 화합물은 일반적으로 이들이 유도된 상응하는 2급 및 3급 아민보다 훨씬 효능있는 항부정맥제이며, 특정의 2급 및 3급 아민은 클로필륨과 같은 제제와 비교해 볼때 대단히 우수한 항부정맥 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다 〔참조 : 미합중국 특허 제4,336,269호〕. 상기 특허에 청구된 특정 그룹의 화합물들은 페닐그룹에 파라-니트로 치환제가 함유되어야 하는 페닐 알킬아민이다.
파라-니트로 페닐알킬아민은 심장조직의 활동 가능 기간을 연장시키는 매우 효능있는 항부정맥제이며, 이러한 니트로 화합물은 특정의 생물계(예 : 의식있는 개 모델)에 의해 그 효능이 헌저히 감소된 제제로 신속히 대사된다고 밝혀졌다. 가능한 대사 생성물중 한 가지는 항부정백제로서는 거의 불활성이라고 밝혀진, 상응하는 아미노 치환된 페닐알킬아민일 수 있다.
본 발명자들은 근래에, 효능있는 항부정맥제이며, 우수한 경구적 생물학적 유용성을 가지며, 생체내에서 전술한 제제와 같이 신속히 불활성화되지 않는 것으로 밝혀진 페닐알킬아민의 그룹을 발견하였다. 그러므로 본 발명의 목적은 재-돌입성 심장 부정맥을 임상적으로 치료하는데 사용될 수 있는 신규의 페닐알킬아민 부류를 제공하는 것이다.
본 발명은 알킬설폰아미도 치환된 페닐알킬아민으로 특징지워지는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 더욱 특히 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 C1-C6알킬이고 ;
R1는 수소, 메틸 또는 에틸이며 ;
R2는 수소 또는 C1-C3알킬이고 ;
R3는 수소 또는 C1-C8알킬이며 ;
R4는 C1-C10알킬이고 ;
n은 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물도 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양은 부정맥에 걸린 포유류 또는 부정맥이 나타날 가망성이 있는 포유류에게 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 포유류의 심장 부정맥을 치료하는 방법이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서, 용어 C1-C6알킬은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 대표적인 C1-C6알킬 그룹에는 메틸, 에틸, n-프로필 , 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실이 포함된다.
용어 C1-C3알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 나타낸다.
C1-C8 알킬에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-헥실, 1, 1-디메틸헥실, 1, 2-디메틸펜틸 및 n-옥틸과 같은 직쇄 및 측쇄 알킬이 포함된다.
C1-C10알킬에는 메틸, 에틸, n-펜틸, 이소헥실, 2-에틸헵틸, n-헵틸, 3-메틸헵틸, 1,2-디메틸헵틸, 1,2디메틸옥틸, 1, 1-디메틸헵틸, n-노닐, n-대실 및 관련 알킬그룹이 포함된다.
바람직한 태양에서, R은 메틸이고, n은 3이며, R1은 수소 또는 메틸이고, R2는 수소이며, R3는 C2-C4알킬이고 R4는 C2-C10알킬이다. R3는 이상적으로는 에틸 또는 부틸이고, R4는 바람직하게는 헵틸이다. 설폰아미드 그룹은 바람직하게는 페닐환의 4-위치에 존재한다.
상술한 바와같이, 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 2급 및 3급 아민으로 본래 염기성이며 따라서 여러가지 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성한다.이러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 산에는 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 팔라톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련 무기 및 유기산이 포함된다. 약제학적으로허용되는 바람직한 산 부가염에는 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과 함께 형성된 염, 및 옥살산 및 시트르산과 같은 유기산과 함께 형성된 염이 포함된다.
본 발명 화합물은 니트로페닐 유도체를 상응하는 아미노페닐 유도체로 환원시키고 이를 알킬설포닐 아실화제로 아실화시키는 방법으로 합성하는 것이 바람직하다. 이 반응은 다음 도식으로 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00002
상기식에서, R, R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와같고 X는 할로(예 : 클로로 또는 브로모)와 같은 이탈그룹이다.
상술한 반응과정의 첫단계는 니트로페닐 유도체를 상응하는 아미노페닐 유도체로 전환시키는 것을 포함하며 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법으로 수행한다. 니트로 화합물은 통상적으로 수소 가스 및 촉매적 충분량의 적절한 촉매(예 : 라니 닉켈, 팔라듐 및 특히 탄소상팔라듐) 존재하에서 아미노 화합물로 수소화 시킨다. 촉매의 촉매적 충분량은 촉매 1중량부에 대해 니트로 페닐유도체 약 1/10중량부 내지 약 100중량부 범위 일 수 있다. 필요한 경우 특정 조건에 따라 더 많은 량 또는 더 적은 량의 촉매를 사용할 수 있다는 것을 주지해야 한다.
환원은 수소 가스 존재하에서 일반적으로 평방인치당 약 표준 압력 내지 대략 100파운드의 압력 범위에서 수행한다. 약 15℃내지 약 100℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃내지 약 50℃의 온도에서 수행하는 경우 반응은 약 1내지 24시간 후에 거의 완결된다.
일단 반응이 완결되면, 생성물을 표준방법에 따라 분리시킬 수 있다. 통상적으로 반응 혼합물을 적층토를 통해 여과하여 잔류 촉매를 제거한다. 이어서 여액을 통상적으로 감압하에서 농축시켜 적절한 아미노 페닐 유도체를 수득한다. 이렇게 하여 분리된 생성물을 필요한 경우 통상적인 용매(예 : 에틸 아세테이트 또는 클로로포름)로 부터의 결정화 또는 고체 지지체(예 : 실리카겔 또는 알루미나)상에서의 칼럼 크로마토그래피와 같은 여러가지 통상적인 기술중 하나를 사용하여 더 정제할 수 있다.
아미노페닐 중간체를 본 발명의 상응하는 알킬설폰아미도 치환된 페닐알킬아민으로 전환시키는 것은 본 분야에 공지된 방법으로 수행한다. 아미노페닐 유도체는 바람직하게는 유기용매, 및 산 스캐빈저로서 작용할 수 있는 적절한 염기 존재하에서 알킬설포닐 할라이드와 반응시킨다. 통상적인 유기용매에는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, DMF, 벤젠, 톨루엔 및 유사한 다른 비양자성 용매가 포함된다. 적절한 염기에는 트리에틸아민과 같은 유기 염기 및 중탄산 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기가 포함된다. 피리딘과 같은 용매를 사용하는 경우, 산 스캐빈저를 더 가할 필요가 없으므로 바람직하다. 약 0℃내지 약 150℃범위의 온도에서 수행하는 경우, 통상적으로 반응은 약 1내지 72시간후에 거의 완결된다.
이렇게하여 제조된 생성물은 표준 방법으로 분리할 수 있다. 통상적으로 휘발성물질은 감압하에서 증발 시키고 잔류물은 물중에서 교반하다. 생성된 슬러리를 예를들어 수산화암모늄과 같은 여러가지 염기 중 하나를 가하여 pH 약 8내지 10이 되도록 염기성화 한다. 생성물은 편리하게는 알칼리 수용액을 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 적절한 수혼화성 유기용매로 추출하고 추출물로부터 용매를 증발시킴으로써 분리시킬수 있다. 이렇게하여 분리된 생성물은 표준 방법에 따라 예를들어 고압액체 크로마토그래피 하거나 결정화시킴으로써 더 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 알킬설폰아미도 치환된 페닐알킬아민은 다른 여러가지 일반적인 화학적 방법으로 제조할 수도 있다. 대표적인 방법은, 예를들어 우선 1급 또는 2급 알킬설폰아미도 치환된 페닐알킬아민을 아실화시켜 상응하는 아미드를 형성시킨 다음 아미드를 디보란, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 리듐 알루이늄 등과 같은 환원제와 반응시켜 환원시키는 방법이다.
예를들어, N-[4-[4-(메틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드와 같은 아민은 아세틸클로라이드와 같은 아실화제와 반응시킴으로써 아실화 되어 상응하는 아세트 아미드 유도체를 형성할 수 있다. 아미드를 환원시켜 상응하는 본 발명의 아민, 즉, N-[4-[4-(메틸에틸아미노)부틸]페닐]메탄 설폰아미드를 수득한다. 또는, n-헵틸아민과 같은 아민을 3-(4-에틸설폰아미도 페닐)프로파노일 클로라이드와 같은 페닐알카노일 할라이드로 아실화시켜 상응하는 프로피온 아미드 유도체를 형성시킬 수 있다. 이 아마드를 환원시켜 상응하는 본 발명의 아민을 수측한다. 적절한 아실화제, 예를들면 아세틸 브로마이드로 더 아실화시킨 다음 환원시켜 본 발명의 3급 아민, 예를들면, N-[4-[3-(에틸헵틸아미노)프로필]페닐]-메탄설폰아미드를 수득한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 통상적으로 본 발명의 2급 또는 3급 아민을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 반응물을 일반적으로 디에틸에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 중에서 혼합하면 염이 일반적으로 약 1시간 내지 약 10일 내에 용액으로부터 침전되는데, 이를 여과하여 분리할 수 있다.
본 발명의 바람직한 방법에서 출발물질로서 사용되는 니트로페닐 유도체는 본 분야에 공지되어 있으며, 본 명세서에 참고로 인용한 미합중국 특허 제 4,289,787호에 약술된 방법중 하나로 제조할 수 있다. 본 발명에 사용되는 다른 출발물질은 시판되고 있거나 공지되어 있으며 선행기술 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명 화합물의 합성을 더 설명해 준다. 본 발명을 이들 실시예로 제한하려는 것은 아니며 그렇게 이해해서도 안된다.
[실시예 1]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페틸]메탄설폰아미드 에탄디오에이트
A. N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부탄아미드
부가 깔대기 및 황산 칼슘 건조 튜브가 장치된 500ml 들이 환저 플라스크에 사염화탄소 180ml중의 4-(4-니트로페닐)부티르산 8.0g(0.03몰)을 넣는다. 이러한 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 16.5ml(0.19몰)를 적가한다. 부가 깔대기 제거하고 플라스크에 냉각기를 장치한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에서 증발시킨다. 이 용액에 무수 디에틸 에테르 약 100ml를 가한 다음 얼음 중에서 냉각시킨다. 이러한 냉각 용액에 디에틸 에테르 약 60ml중에 용해된 에틸헵틸아민 16.3g(0.115몰)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 일야 교반하고 물과 디에틸 에테르의 혼합물로 희석한다. 수성상을 분리하고 디에틸 에테르로 3회 더 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물, 염산, 물(2X), 10%탄산나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화용액으로 세척한다. 유기 상을 분리하고 무수 황산 나트륨 중에서 건조시키고 감압하에서 증발 건고시켜 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부탄아미드 12.847g을 오일로서 수득한다.
B. N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부틸 아미늄 옥살레이트
유리솜 건조튜브, 온도계 및 부가깔대기가 장치된 500ml들이 3-구 환저 플라스크에 THF(Aldrich chemical)중의 디보란 114ml(0.114몰)를 넣는다. 외부 수욕을 사용하여 반응 혼합물의 온도를 30℃이하로 유지시키면서 THF 50ml중의 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부탄아미드 12.847g(0.038몰)용액을 상기 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 일야 교반하고 얼음 중에서 냉각시킨다. 얼음 중에서 냉각된 용액에 충분량의 2N 염산을 가해 과량의 디보란을 분해시키고 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔류물을 2N 염산 150ml와 혼합하고 약 30분 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 5N 수산화나트륨으로 염기성화 한다. 알칼리성 용액을 디에틸 에테르로 3회 추출하고 유기추출물을 합한 다음 물로 2회, 2N 황산으로 2회, 물로 4회, 5N 수산화 나트륨으로 1회 및 염화 나트륨 포화용액으로 1회 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발 건고시켜 물질 2.33g을 수득한 다음 이를 경사시켜 제거한다. 황산 추출물을 5N 수산화 나트륨으로 염기성화 시키고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 생성된 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켜 박층 크로마토그래피상에 두개의 반점을 갖는 물질 10.547g을 수득한다. 이 물질을 무수 아세트산 60ml에 용해시키고, 여기에 아세트산 10방울을 가한다.
반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음 빙수 500ml에 서서히 붓는다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 용해시키고 5N 수산화 나트륨으로 염기성화 시킨다. 이 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고 생성된 유기 추출물을 합한 다음 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하고 건조시키고, 농축시켜 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부탄아민 10.334g을 오일로서 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트에 용해된 옥살산 2.92g과 혼합한다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트 약 300ml로부터 재결정화시켜 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠 부틸아미늄 옥살레이트 8.963g을 수득한다. 융점=115°내지 117℃ 4.
C21H34H2O6에 대한 원소분석
이론치 : C, 61.44 ; H, 8.35 ; N, 6.82 ;
실측치 : C, 61.67 ; H, 8.48 ; N, 6.98.
C. 4-아미노-N-에틸-N-헵틸벤젠부탄아민
상기와 같이 제조한 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부틸아미늄 옥살레이트 4.4g을 수산화 암모늄을 사용하여 유리 염기로 전환시킨다. 수용액을 디에틸 에테르로 추출하고 유기상을 진공중에서 농축시켜 유리 염기 3.466g을 수득한다. 유리 염기를 에탄올 95ml에 용해시키고 5% pd/c 1g 존재하에 실온에서 30분 동안 수소화 시킨다. 100%의 수소가 흡입된 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 여액을 감압하에서 증발 건고시켜 4-아미노-N-에틸-N-헵틸벤젠부탄아미드 3.114g을 수득한다. 부가적인 량의 이 물질은 상술한 방법으로 제조한다.
D. 온도계, 부가 깔대기 및 황산 칼슘 건조 튜브가 장치된 250ml 들이 3-구 환저 플라스프에 4-아미노-N-에틸-N-헵틸벤젠부탄아민 4.292g(0.015몰)및 피리딘 50ml를 넣는다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각 시키고 메탄설포닐 클로라이드 1.5ml(0.019몰)를 적가한다. 혼합물을 실온에서 일야 교반하고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 생성된 현탁액의 pH를 농수산화 암모늄을 사용하여 약 5.5내지 약 9.5로 조정한다. 염기성 혼합물을 클로로포름으로 4회 추출하고 유기 추출물을 합한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 감압하에서 증발 건고시켜 N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드를 함유하는 물질 5.916g을 오일로서 수득한다. 물질을 박층 크로마토그래피하면 출발 물질이 없는 것으로 나타난다.
상기에서 제조한 물질 5.916g은 고압 액체 크로마토그래피하면 사용하여 정제한다. 용매 구배는 메틸렌 클로라이드 내지 2.5% 메탄올/메틸렌 클로라이드/1% 수사나화 암모늄이다. 분획 26내지 32를 합하고 이로부터 용매를 증발 제거시켜 물질 4.069g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기게 에틸 아세테이트에 용해된 옥살산 1g(0.012몰)을 가한다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트/메탄올로 부터 재결정화시켜 N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 에탄디오에이트 3.667g을 수득한다. 융점=120°내지 122℃
C22H38N2O6S에 대한 원소분석
이론치 : C, 57.62 ; H, 8.35 ; N, 6.11 ; S, 6.99
실측치 : C, 57.71 ; H, 8.22 ; N, 5.92 ; S, 6.92
[실시예 2]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카복실레이트
A. 4-니트로스티렌
500ml들이 3-구 환저 플라스크에 온도계 및 증기 증류 장치를 설치한다. 이 플라스크에 4-니트로펜에틸 브로마이드 12.5g(0.054몰), 트리에탄올아민 75ml(0.565몰) 및 물 50ml를 넣는다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 혼합물을 서서히 증기 증류 되도록 한다. 수득된 증류액에 하이드로퀴논 약 100mg을 가하여 중합화를 방지한다. 증류액을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 차례로 물, 1N염산, 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발 건고시켜 4-니트로스티렌 7.193g을 오일로서 수득한 다음, 이를 냉각시켜 고체화 한다. 부가적인 량의 이 물질은 상술한 일반적인 방법으로 제조한다.
B. α-아세틸-4-니트로벤젠부타노산, 에틸 에스테르
나트륨 금속 700mg을 온도계, 콘덴서 및 황산 칼슘 건조 튜브가 장치된 500ml들이 4-구 환저 플라스크 내에서 질소 대기하에 교반하면서 무수 에탄올 65ml에 가한다. 혼합물을 약 70℃로 가열하여 나트륨 금속을 완전히 용해시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 혼합물에 에틸 아세토아세테이트 19.5g(0.091몰) 및 4-니트로스티렌 14.1G(0.095몰)을 가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 환류시키고 실온에서 일야 교반한다. 혼합물을 농염산 4ml을 함유하는 물 1ℓ에 붓는다. 수용액을 디에틸에테르로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하여, 물로 2회 및 염화 나트륨 포화 용액으로 1회 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축 건고시켜 생성물 26.101g을 오일로서 수득한다. 오일을 디에틸 에테르 100ml에 용해시키고 약 60시간 동안 약 0℃로 냉각시킨다. 소량의 고체를 여과하여 수거하고 여액을 진공중에서 농축시켜 α-아세틸-4-니트로벤젠부타노산, 에틸 에스테르 22.3g을 정제된 형태의 오일로서 수득한다.
C. 5-(4-니트로페닐)-2-펜탄온
THF 500ml중의 α-아세틸-4-니트로벤젠부타노산, 에틸 에스테르 22.3g(0.080몰)의 혼합물에 6N염산 250ml를 가한 다음 일야 환류 시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 분리하고, 1N 수산화 나트륨으로 2회, 물로 3회 및 염호나트륨 포화 용액으로 1회 세척한다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 4-클로로부탄올을 제거한다. 이 증류액의 잔류물을 6인치 재킷 비그레욱수컬럼(vigreaux column)을 통과시켜 더 증류시키고 분획 2로부터 5-(4-니트로페닐)-2-펜탄온 6.681g을 수득한다.
D. N-에틸-α-메틸-4-니트로벤젠부탄아민
황산칼슘 건조 튜브가 장치된 300ml 들이 환저 플라스크에 메탄올 100ml중의 5-(4-니트로페닐)-2-펜탄온 6.681g(0.0322몰)을 넣는다. 이 혼합물에 에틸아민 하이드로클로라이드 13.2g(0.161몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 2.03g(0.0322몰)을 가한다. 생성된 현탁액을 실온에서 주말(약 72시간)에 걸쳐 교반하고 농염산으로 산성화시킨다. 휘발성 물질을 감압하면서 증발시키고 잔류물에 물 300ml를 가한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 추출하고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시킨다. 이 물질을 경사시켜 제거한다. 수성상을 5N 수산화 나트륨으로 염기성화 시키고 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 N-에틸-α-메틸-4-니트로벤젠 부탄아민 6.838g을 수득한다.
E. N-에틸-N-[1-메틸-4-(4-니트로페닐)부틸]헵탄아미드
온도계 및 부가 깔대기가 장치된 500ml 들이 3-구 환저 플라스크에 탄산나트륨 7.65g 및 물 70ml를 넣는다. 이 혼합물에 N-에틸-α-메틸-4니트로벤젠 부탄아민 6.8g(0.029몰) 및 아세톤 70ml를 가한다. 생성된 혼합물을 25℃보다 조금 낮은 온도로 냉각시키고 혼합물의 온도를 약 20°내지 25℃범위로 유지시키면서 헵타노일 클로라이드 4.5ml(0.029몰) 및 아세톤 70ml를 가한다. 현탁액을 실온에서 일야 교반하교 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔류물을 슬러리화 시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합하고 물, 2N 염산, 물(2회), 마지막으로 염화 나트륨 포화용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 증발 건조시켜 N-에틸-N-[1-메틸-4-(4-니트로페닐)부틸]헵탄아미드 7.723g을 오일로서 수득한다.
F. N-에틸-N-헵틸-α-메틸-4-니트로벤젠부탄아민
500ml 들이 3-구 환저 플라스크에 콘덴서 및 유리솜 건조 튜브를 장치한다. 이 플라스크에 THF중의 1M 디보란 60ml를 넣고 THF 50ml중의 N-에틸-N-[1-메틸-4-(4-니트로페닐)부틸]헵탄아미드 7.7g(0.022몰)을 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 일야 환류시키고 냉각 시킨다. 2N 염산 25ml의 용액을 적가하여 과량의 디보란이 분해되도록 한다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고 2N 염산 150ml를 더 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 냉각시킨 다음, 5N 수산화 나트륨으로 염기성화 시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 3회 추출하고 유기상을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발 건고시켜 N-에틸-N-헵틸-α-메틸-4-니트로벤젠부탄아민 7.389g을 오일로서 수득한다.
G. N-에틸-N-헵틸-α-메틸-4-아미노벤젠부탄아민
에탄올 92ml중의 N-에틸-N-헵틸-α-메틸-4-니트로벤젠부탄아민 7.389g(0.022몰)의 혼합물을 5% pd/c 0.74g 존재하에 실온에서 일야 수소화 시킨다. 이론치의 총 87%의 수소가 흡입된 것으로 관찰되었다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 여과하고 감압하에서 증발건고시켜 N-에틸-N-헵틸-α-4-아미노벤젠부탄아민 6.312g을 오일로서 수득한다.
H. 온도계, 부가 깔대기 및 황산칼슘 건조튜브가 장치된 250ml들이 3-구 환저 플라스크에 N-에틸-N-헵틸-α-메틸-4-아미노벤젠부탄아민 6.3g(0.021몰) 및 무수 피리딘 90ml를 넣는다. 생성된 혼합물을 외부 빙욕을 사용하여 15℃까지 냉각시키고 대략 15℃ 이하의 온도를 유지시키면서 메탄설포닐 클로라이드 2.2ml(0.026몰)를 가한다. 외부 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 일야 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고 잔류물에 물을 가한다. 농수산화 암모늄을 사용하여 혼합물의 pH를 약 5.7내지 약 9로 조정한다. 수성상을 클로로포름으로 3회 추출하고 유기 추출물을 합하여 염화 나트륨 포화 용액으로 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 흑색 오일 9.045g을 수득한다.
생성된 물질을 고압 액체 크로마토그래피하여 정제한다. 물질 3.289g을 함유하는 분획 31내지 35를 에틸 아세테이트 중의 시트르산 일수화물 1.98g과 혼합한다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고 에탄올/아세톤(95 : 5V/V)으로 부터 재결정화시켜 N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카복실레이트 4,516g을 수득한다. 융점=73°내지 76℃
C27H38N2O9S에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.43 ; H, 8.07 ; N, 4.87 ; S, 5.58 ;
실측치 : C, 56.70 ; H, 7.86 ; N, 4.76 ; S, 5.34.
[실시예 3]
N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 에탄디오에이트
A. N-부틸-N-헵틸-4-아미노벤젠부탄아민
N-부틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부틸아미늄 옥살레이트(12.01g, 0.027몰)를 디에틸 에테르 및 수산화암모늄에 슬러리화 시킴으로써 유리 염기로 전환시킨다. 유기상을 분리하고 감압하에서 증발시켜 유리 염기 9.519(0.027몰)을 수득한다. 이 물질을 메탄올 139ml와 혼합하고 5%pd/c 1g 존재하에 실온에서 일야 수소화 시킨다. 관찰된 수소 흡입량은 이론치의 88%이다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 감압하에서 증발건고시켜 N-부틸-N-헵틸-4-아미노벤젠부탄아민 8.584g을 수득한다.
B. 온도계, 부가 깔대기 및 황산 칼슘 건조튜브가 장치된 250ml 들이 3-구 환저 플라스크에 N-부틸-N-헵틸-4-아미노벤젠부탄아민 8.5g(0.027몰) 및 무수 피리딘 90ml를 넣는다. 반응 혼합물을 약 10°내지 15℃의 온도로 냉각시키고 약 15℃ 이하의 온도를 유지하면서 메탄설포닐 클로라이드 2.6ml(0.034몰)를 가한다. 외부 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 일야 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고 물 및 농수산화 암모늄을 가하여 반응 혼합물의 pH를 약 9로 만든다. 수용액을 클로로포름으로 4회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 유기상을 농축시켜 N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 12.246g을 오일로서 수득한다.
상기와 같이 제조한 생성물을 고압 액체 크로마토그래피하여 정제한다. 분획 26내지 32를 합하고, 이로부터 용매를 증발시켜 물질 6.01g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트에 용해된 옥살산 1.43g을 가한다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트로부터 2회 재결정화시켜 융점 49°내지 52℃인 N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 에탄디오에이트 2.934g을 수득한다.
C24H42N2O6에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.23 ; H, 8.70 ; N, 5.76 ; S, 6.59 ;
실측치 : C, 59.47 ; H, 8.48 ; N, 5.74 ; S, 6.58
[실시예 4]
N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드
A. 4-아미노-N-부틸-N-헵틸-α-메틸벤젠부탄아민
에탄올 182ml 중의 N-부틸-N-헵틸-α-메틸-4-니트로벤젠부탄아민 16.2g(0.045몰)의 용액을 5% pd/c 1.6g 존재하에 실온에서 일야 수소화 시킨다. 관찰된 수소 흡입량은 이론치의 74%이다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 감압하에서 증발시킨다. 생성된 물질을 박층 크로마토그래피에 의해 하나의 반점의 존재로 확인되며 4-아미노-N-부틸-N-헵틸-α-메틸 벤젠부탄아민 13.56g이 오일로서 수득된다.
B. 온도계, 황산칼슘 건조튜브 및 부가 깔대기가 장치된 250ml 들이 3-구 환저 플라스크에 무수 피리된 175ml 중의 4-아미노-N-부틸-N-헵틸-α-메틸벤젠부탄아민13.56g(0.041몰)을 넣는다. 반응 혼합물을 대략 15℃ 까지 냉각시키고, 여기에 반응 혼합물의 온도를 약 15℃이하로 유지시키면서 메탄 설포닐 클로라이드 4.15ml(0.052몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 일야 교반하고 휘발성 물질을 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 슬러리화 하고 농수산화 암모늄을 사용하여 pH를 약 5.4내지 약10으로 조정한다. 수용액을 클로로포름으로 3회 추출하고 유기 추출물을 합한 다음, 물로 2회 및 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척한다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 오일 23.159g을 수득한다.
이렇게 하여 수득된 오일을 고압 액체 크로마토그래피 하여 정제한다. 주성분을 함우하는 분획을 합하고 이로부터 용매를 증발시킨다. 잔류물을 0.02mm 압력에서 증류하고 약 225℃ 내지 약 240℃로 비등하는 분획을 수거하여 N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드 4.619g을 수득한다.
C23H42N2O2S 에 대한 원소분석
이론치 : C, 76.27 ; H, 10.31 ; N, 6.82 ; S, 7.81;
실측치 : C, 67.09 ; H, 10.08 ; N, 6.93 ; S, 7.61.
[실시예 5]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 모노하이드로브로마이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조된 N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 (5.56g, 0.015몰)를 디에틸 에테르에 용해시킨다. 용액을 드라이아이스/아세톤 욕으로 냉각시키고, 여기에 브롬화 수소로 포화된 디에틸 에테르를 가한다. 휘발성 물질을 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 에틸 아세테이트 100ml를 가한다. 용액을 연마하고 결정 약 6g을 수거한다. 고체를 이소프로필 알콜로 재결정화시켜 융점이 98°내지 100℃인 N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 모노하이드로브로마이드 2.5g을 수득한다. 수율 : 37%.
C20H37BrN2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 53.44 ; H, 8.30 ; N, 6.23 ; S, 7.31 ; Br, 17.78 ;
실측치 : C, 53.66 ; H, 8.57 ; N, 6.23 ; S, 7.00 ; Br, 17.59.
상술한 방법에 따라 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 6]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 4-메틸벤젠설포네이트, 융점=101°내지 103℃.
C27H44N2O5S2에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.97 ; H, 8.20 ; N, 5.18 ; S, 11.86 ;
실측치 : C, 60.18 ; H, 8.03 ; N, 5.10 ; S, 11.85.
[실시예 7]
N-[3-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드, 비점=215℃/0.03mm.
C21H38N2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.17 ; H, 9.85 ; N, 7.60 ; S, 8.70 ;
실측치 : C, 64.92 ; H, 9.58 ; N, 7.73 ; S, 8.96.
[실시예 8]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]에탄설폰아미드, 비점=205°내지 220℃/0.03mm.
C21H38N2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 65.92 ; H, 10.01 ; N, 7.32 ;
실측치 : C, 65.89 ; H, 9.82 ; N, 7.03.
[실시예 9]
N-[4-[3-(디메틸아미노)프로필]페닐]메탄설폰아미드, 융점=108°내지 111℃.
C12H28N2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.22 ; H, 7.86 ; N, 10.93 ;
실측치 : C, 56.30 ; H, 7.86 ; N, 10.86.
[실시예 10]
N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드 모노하이드로클로라이드, 융점=99°내지 101℃.
C23H43BrN2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 56.20 ; H, 8.82 ; N, 5.70 ;
Br, 16.25 ; S, 6.52 ;
실측치 : C, 56.39 ; H, 8.64 ; N, 5.60 ;
Br, 16.48 ; S, 6.46.
[실시예 11]
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)펜틸]페닐]메탄설폰아미드 모노라이드로클로라이드, 융점-99°내지 101℃.
C20H37ClN2O2S에 대한 원소분석
이론치 : C, 59.31 ; H, 9.21 ; N, 6.92 ;
Cl, 8.75 ; S, 7.92 ;
실측치 : C, 59.55 ; H, 9.07 ; N, 7.01 ;
Cl, 8.95 ; S, 8.02.
상술한 바와같이, 본 발명 화합물은 재돌입성 부정맥을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 태양은 부정맥에 걸리고 치료할 필요가 있는 포유류 또는 부정맥이 발병할 가능성이 있는 포유류에게 약제학적 유효량의 본 발명 화합물을 투여함을 특징으로 하여 포유류의 부정맥을 치료하는 방법이다.
본 명세서에 사용되는 용어, "약제학적 유효량"은 재돌입성 부정맥을 치료하거나 예방할 수 있는 본 발명화합물의 양을 나타낸다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특정용량은 투여할 화합물, 투여경로, 치료해야할 특정 부정맥 등과 같은 특정·조건에 따라 결정될 수 있다. 화합물은 경구, 직장내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 비내 경로를 포함하는 여러가지 경로로 투여할 수 있다. 본 발명 화합물의 특징은 이들의 실질적으로 효능있는 항부정맥 효과가 손실됨이 없이 우수한 경구의 생물학적 효능을 갖는다는 것이다. 예방 치료용의 대표적인 단일용량 형은 경구 투여하는 경우에 본 발명의 활성 화합물 약 0.2mg/kg 내지 약 20mg/kg을 함유할 수 있다. 바람직한 경구 용량은 약 0.5내지 약 10mg/kg, 이상적으로는 약 1내지 약 5mg/kg일 것이다. 본 발명 화합물을 경구 투여하는 경우, 화합물을 하루에 1회 이상, 예를들어 약 매8시간 마다 투여할 수 있다. 거환제로 4회 투여하는 경우, 용량은 약 1.0㎍/㎏ 내지 약 300㎍/㎏, 바람직하게는 약 50㎍/㎏ 내지 약 500㎍/㎏이다.
본 발명 화합물은 심장조직의 활동 가능 기간을 연장시키는, 이들의 효능적이고도 선택적인 활성으로 인해 특히 중요하다. 따라서, 본 발명 화합물은 전기적 수축 시간을 연장시킴으로써 재-돌입성 심방 및 심실파 및 심방 및 실실세동에 대한 심장의 이손성을 감소시켜 부정맥을 치료하는데 유용하다. 본 화합물은 심장의 전기적 안정성을 증신시키므로 빈박성-부정맥, 예를들어 심실 빈맥 및 심실세동을 정지시키기 위한 외부의 전기적 장치를 혼용하기에 유용하다.
본 발명 화합물은 심방 및 심실 조직 모두의 무반응을 연장시킴으로써 심방 및 심실 조동, 세동 또는 급한 빈맥을 정상 동율동으로 바꾸는데 효과적이다. 본 화합물은 급한 심실파가 존재하는 경우, 특히 심실 조기 흥분 빈박성 부정맥의 경우에 유용하다. 본 화합물은 바람직하게는 인체의 재-돌입성 부정맥을 치료하고 심실세동으로 인한 급사를 방지하는데 유용하다. 따라서 본 화합물은 예방 치료용으로 가장 유용하다고 생각된다.
재분극이 균질할수록 재-돌입성 부정맥이 쉽게 재발하지 않는다고 밝혀졌다. Qtc 간격의 과도한 연장은 일반적으로 심장내의 심세포의 불-균질한 재분극을 일으킨다. 본 화합물의 잇점은 정맥내로 투여할 경우 이들 화합물에는 미합중국 특허 제4,289,787호에 기술된 클로필륨, 및 미합중국 특허 제4,277,501호에 기술된 제제와 같은 다른 공지된 항부정맥제와 비교해 볼때 불응성이 일정량 증가되도록 Qtc 간격의 연장을 감소시키는 활성이 있다는 점이다.
본 발명 화합물은 투여하기 전에 제형화하는 것이 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 태양은 본 발명 화합물 및 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 약제학적 조성물은 공지되어 있고 시판되고 있는 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분은 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캅셀, 사킷(Sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체내에 넣을 수 있다. 담체가 희석제로서 제공되는 경우, 이는 활성 성분에 대한 매질, 부형제 또는 비히클로 작용하는 액체, 반고체 또는 고체일 수 있다. 따라서 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 사킷제, 카킷(cachet)제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제(고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를들어 활성 화합물 10중량% 까지를 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사용 용액제 및 멸균 포장된 살제 형태일 수 있다.
적절한 담체, 부형제, 및 희석제의 예를들면 락토오즈, 덱스트로오즈, 슈크로오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정형 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽, 메틸셀룰로오즈, 메틸-및 프로필-히이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유가 있다. 제제는 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향료를 포함할 수 있다. 본 발명 조성물은 환자에게 투여된 후 활성성분이 신속히 방출되거나, 지속적으로 방출되거나, 서 방출되도록 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
본 조성물은 각 용량형이 약 5내지 약 500mg, 더욱 일반적으로는 약 25내지 약 300mg의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형으로 제형화 하는 것이 바람직하다. 용어 "단위용량형(unit dosage form)"은 인체 및 다른 포유류용 단위 용량형으로 적합한 물리적 개별 단위를 나타내며, 각 단위는 적절한 약제학적 담체와 혼합되어 바람직한 치료효과를 내도록 계산된 양의 활성물질을 함유한다.
다음 제형화 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제형화 실시예 1]
경질 젤라틴 캅셀제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다 :
양(mg/캅셀제)
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]
메탄설폰아미드 에탄디오에이트 250
건조된 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 460mg
상기 성분들을 혼합한 다음 460mg양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.
[제형화 실시예 2]
정제는 하기 성분들을 사용하여 제조한다 :
양(mg/정제)
N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)부틸]페닐]
메탄설폰아미드 에탄디오에이트 250
미세결정형 셀룰로오즈 400
발연 이산화실리콘 10
스테아르산 5
합계 665mg
상기 성분들을 혼합한 다음 중량이 각각 665mg인 정제로 압착 제형화 한다.
[제형화 실시예 3]
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다 :
중량%
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)펜틸]페닐]
메탄설폰아미드2-히이드록시-1, 2, 3- 0.25
프로판-트리카복실레이트
에탄올 29.75
프로펠런트 22(클로로디플루오로메탄) 70.00
합계 100.000
활성 화합물을 에탄올과 혼합한 다음 혼합물을 소량의 프로펠런트 22에 가하고, -30℃로 냉가시킨 후 충진 장치에 옮긴다. 이어서 필요량을 스텐레스스틸 용기에 넣고 나머지의 플로펠런트로 희석한다. 이어서 밸브 유니트를 용기에 장치한다.
[제형화 실시예 4]
각각 활성 성분 60mg을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다 :
N-[4-[4-(부틸헵틸아미노)펜틸]페닐]
메탄설폰아미드 60mg
전분 45mg
미세결정형 셀룰로오즈 35mg
폴리비닐피롤리돈(물중의 10%용액) 4mg
나트륨카복시메틸 전분 4.5mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
탈크 1mg
합계 150mg
활성성분, 전분 및 셀룰로오즈를 45번 메쉬 유. 에스. 체(U, S, sieve)에 통과시키고 충분히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 이를 14번 메쉬 유. 에스. 체에 통과시킨다. 이렇게 하여 생성된 과립을 50°내지 60℃에서 건조시키고 18번 메쉬 유. 에스. 체에 통과시킨다. 이어서 과립제, 미리 60번 메시 유. 에스. 체에 통과시킨, 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 가하여 혼합한 후 정제기 상에서 압착하여 각각의 중량이 150mg인 정제를 수득한다.
[제형화 실시예 5]
약제 80mg을 함유하는 캅셀제는 하기와 같이 제조한다 :
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]
메탄설폰아미드 80mg
전분 59mg
미세결정형 셀룰로오즈 59mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
합계 200mg
활성성분, 셀룰로오즈, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 45번 유. 에스. 체에 통과시킨 다음 경질 젤라틴 캅셀에 200mg양으로 충진시킨다. 이러한 경구용 제제는 전기적 세동제거 장치로 치료받는 환자에게 적합하다.
[제형화 실시예 6]
각각 활성 성분 225mg을 함유하는 좌제는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]
에탄설폰아미드 225mg
포화된 지방산 글리세라이드 2.000mg
합계 2.225mg
활성 성분을 60번 메쉬 유. 에스. 체에 통과시키고 필요한 최저 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.
[제형화 실시예 7]
5ml 용량 당 약제 50mg을 함유하는 현탁제는 하기와 같이 제조한다 :
N-[4-[4-(디메틸아미노)프로필]페닐]
메탄설폰아미드 50mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향 료 적당량
색 소 적당량
정제된 물을 가하여 5ml로 만든다.
약제를 45번 메쉬 유. 에스. 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 고르게 섞인 페이스트를 제조한다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 약간의 물로 희석하여 교반하면서 가한다. 이어서 충분향의 물을 가하여 목적하는 용적으로 만든다.
[제형화 실시예 8]
정맥내 투여용 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다 :
N-[3-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]
메탄설폰아미드 100mg
등장 식염수 1000ml
상기 성분들의 용액을 분당 1ml의 속도록 심실성 세동에 걸린 환자에게 정맥내로 투여한다.
본 발명 화합물의 항부정맥 활성은 시험관내에서 35℃의 링겔 용액으로 과융해 시키고 일정한 주파수 1HZ에서 만든 정상적인 개 푸르키니에(purkinje) 섬유의 정지 가능, 활동 가능 진폭, 기간, 증가율 및 효과적인 불응기를 측정하는 표준 전기 생리학적 기술을 사용하여 측정한다. 표 1은 여러가지 본 발명 화합물에 이 실험을 행하여 수득된 데이타를 수록한 것이다. 이 데이타는 10-7M에서, 총 분극의 95%에서의 활동 가능 기간의 증가 퍼센트이다.
[표 1]
Figure kpo00003
본 화합물은 미합중국 특허 제4,277,501호에 기술된 호합물과는 대조적으로, 의식있는 개 모델에서도 활성이 있다.
유효 심실불응기를 증가시키는 화합물의 효과를 평가하기 위해 본 발명의 특정 화합물을 할로탄-마취시킨개에서 시험한다. 표 2는 정맥내 또는 십이지장 내로 투여할 경우 전술한 불응기를 30msec 증가시키는데 필요한 특정 화합물의 양(mg/kg)을 수록한 것이다. 화합물을 대조할 목적으로 클로필륨 및 N-에틸-N-헵틸-4-니트로벤젠부탄아민, 에탄디오산에 대해 시험한다.
[표 2]
Figure kpo00004

Claims (15)

  1. 하기 일반식(II)의 아민을 하기 일반식(III)의 알킬 설포닐 시약과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 C1-C6알킬이고 ; R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며 ; R2는 수소 또는 C1-C3알킬이며 ; R3는 수소 또는 C1-C8알킬이며 ; R4는 C1-C10알킬이고 ; n은 2, 3, 4 또는 5이며, X는 우수한 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 메틸인 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, n이 3인 방법.
  5. 제1항에 있어서, RSO2NH-그룹인 파라-치환제인 방법.
  6. 제1항에 있어서, N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 모노하이드로 클로라이드를 제조하는 방법.
  8. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
    Figure kpo00006
    상기식에서, R은 C1-C6알킬이고 ; R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며 ; R2는 수소 또는 C1-C3알킬이며 ; R3는 수소 또는 C1-C8알킬이며 ; R4는 C1-C10알킬이고 ; n은 2, 3, 4 또는 5이다.
  9. 제8항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
  10. 제8 또는 9항에 있어서, R1및 R2가 모두 수소인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, n이 3인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, RSO2NH-그룹인 파라-치환제인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, N-[4-[4-(에틸헵틸아미노)부틸]페닐]메탄설폰아미드 모노하이드로 클로라이드인 화합물.
  15. 제8내지 14항 중 어느 한 항에서 청구된 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형재와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
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