RU2159227C2 - Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма - Google Patents
Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма Download PDFInfo
- Publication number
- RU2159227C2 RU2159227C2 RU97108129/04A RU97108129A RU2159227C2 RU 2159227 C2 RU2159227 C2 RU 2159227C2 RU 97108129/04 A RU97108129/04 A RU 97108129/04A RU 97108129 A RU97108129 A RU 97108129A RU 2159227 C2 RU2159227 C2 RU 2159227C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- compound
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- GWHABAVIHQZMSK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propanamide Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCC(N)=O)C=C1OC GWHABAVIHQZMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanamide Chemical compound NC(=O)CCCl JQDXZJYAUSVHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RNYJYWQMEZWWPT-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNYJYWQMEZWWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCN)C=C1OC JWANNLXCVGJLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFHVQRXGDHOFE-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropropyl)-4-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)NCCCCl)C=C1 CRFHVQRXGDHOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVRZBVCDMIKFN-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PBVRZBVCDMIKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEAKAKKNLOUHDV-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XEAKAKKNLOUHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-4-nitrobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QLUVAVFNMRXIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000008510 paroxysmal tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые нитробензамиды, представленные формулой I, их соль или сольват, где Ar означает арил, возможно замещенный С1-6 алкилом, ОН, С1-6 алкоксилом; А означает С1-4 н-алкилен, возможно замещенный 1 или 2 С1-6 алкилом; R - водород, С1-6 алкил, один из R2, R3 и R4 означает нитро, а остальные - атом водорода, Х означает -СО-NH-, Z означает -(СН2)3-. Соединеня формулы I проявляют антиаритмическую активность и обладают улучшенными фармакологическими характеристиками в сравнении с известными антиаритмическими средствами. Описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I и способ ее получения, а также способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма, включающий введение эффективного количества соединения формулы I. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 2 ил.
Description
Изобретение относится к некоторым новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способу получения таких соединений и способу использования таких соединений в качестве терапевтических средств.
Антиаритмические средства классифицированы в соответствии с их электрофизиологическими действиями на клетки сердца (Vaugham-Williams, 1970, 1989): препараты I группы блокируют быстрые натриевые каналы, препараты II группы являются блокаторами бета-адренэргических рецепторов, препараты III группы блокируют калиевые каналы, препараты IV группы блокируют кальциевые каналы и препараты V группы специфично подавляют синусовый узел.
Большинство вентрикулярных и артериальных аритмий связаны с циркуляцией возбуждения. Удлинение рефрактерности миокарда в пределах или в окружении такой циркуляции возбуждения является потенциальным механизмом для лечения сердечных аритмий.
Так как препараты III группы антиаритмических средств блокируют калиевые каналы в сердце, они пролонгируют процесс реполяризации и увеличивают рефрактерность. Следовательно, препараты класса III представляют наиболее специфичную группу для лечения аритмий циркуляции возбуждения.
Однако из-за их механизма действия, т.е зависящего от концентрации увеличения продолжительности потенциала сердечного сокращения, более высокие дозы антиаритмических средств III группы могут вызывать (провоцировать) аритмии. Такие аритмии, называемые мерцательными, представляют собой главный побочный эффект для всех соединений чисто III группы, разрабатываемых в настоящее время.
В Европейской патентной заявке N 0245997 раскрыты некоторые аминоэтилсульфоанилиды, которые, как установлено, имеют свойства антиаритмических средств чисто III группы.
Было открыто, что некоторые новые замещенные 4-нитробензамидиновые производные индуцируют самоограничивающееся увеличение продолжительности потенциала сердечного сокращения, связанное с двойной блокадой калиевых и кальциевых каналов сердца. В соответствии с этим считают, что они применимы в качестве антиаритмических средств, обладающих улучшенными фармакологическими характеристиками по сравнению с антиаритмическими средствами чисто III группы, в частности, считают, что они проявляют низкий проаритмический потенциал и легко восстанавливают сократительную функцию ишемического миокарда. Считают, что они особенно полезны при лечении предсердных и желудочковых сердечных аритмий.
Соответственно изобретение относится к новым нитробензамидам формулы (I):
или его соль, или его сольват, где
Ar представляет замещенный или незамещенный арил, причем при необходимости заместители выбираются из C1-6алкила, гидроксила, C1-6алкоксила;
A представляет C1-4 н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода является при необходимости замещенным одним или двумя C1-6 алкильными группами;
R1 представляет водород, C1-6-алкил,
один или два из группы R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют атомы водорода;
X представляет -CO-NH- составляющую;
Z представляет собой -CH2-CH2-CH2 -группу.
или его соль, или его сольват, где
Ar представляет замещенный или незамещенный арил, причем при необходимости заместители выбираются из C1-6алкила, гидроксила, C1-6алкоксила;
A представляет C1-4 н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода является при необходимости замещенным одним или двумя C1-6 алкильными группами;
R1 представляет водород, C1-6-алкил,
один или два из группы R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют атомы водорода;
X представляет -CO-NH- составляющую;
Z представляет собой -CH2-CH2-CH2 -группу.
Подходящими заместителями для Ar являются 1, или предпочтительно 2 алкоксильные группы, особенно метоксильные группы, причем заместители, предпочтительно, присоединены в 3- и 4-положениях относительно присоединения Ar к переменному A.
Предпочтительно Ar представляет собой 3,4-диметоксифенил.
А может представлять собой незамещенную C1-4 н-алкиленовую группу.
Предпочтительно A представляет собой -CH2-CH2.
Когда R1 является алкилом, он предпочтительно является C2-6 алкилом, таким как C2 алкил, C3 алкил, C4 алкил, C5 алкил или C6 алкил.
В одном аспекте R1 является алкиленом или циклоалкилом.
Предпочтительно R1 является водородом.
Соответственно любой один из R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а оставшиеся члены группы из R2, R3 и R4 представляют собой атомы водорода.
Предпочтительно R2 представляет собой 4-нитрогруппу.
Предпочтительно R3 и R4 каждый представляет собой атом водорода.
Z может быть незамещенной C2-4 н-алкиленовой группой.
Соответственно Z может быть CH2CH2CH2.
Особенно предпочтительно соединение с формулой N-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил] амино] пропил]-4-нитробензамид или его соль, такая как гидрохлоридная соль, или его сольват.
Как он использован здесь, если не указано иначе, термин "алкил" включает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и будет включать такие алкильные группы, которые образуют часть других групп, таких как алкоксильные или арилалкильные группы.
Как он использован здесь, термин "алкилен" включает алкиленовые группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 12, предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода.
Как он использован здесь, термин "циклоалкил" включает C3-8 циклоалкильные группы, предпочтительно из C5-6 атомов углерода.
Как он использован здесь, если не указано иначе, термин "арил" включает фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Как он использован здесь, если не указано иначе, "галоген" включает фтор, хлор или бром.
Как он использован здесь, термин "сердечная аритмия" относится к любому отклонению от нормального ритма сокращений сердца, включая без ограничения синусовую аритмию, преждевременные сокращения сердца, блокаду сердца, фибрилляцию, трепетание, тахикардию, пароксизмальную тахикардию и преждевременные сокращения желудочков.
Соединения по формуле (I) могут иметь хиральный атом углерода (например, когда Z представляет собой алкиленовую группу с разветвленной цепью) и поэтому может существовать в более, чем одной стереоизомерной форме. Это изобретение распространяется на любые стереоизомерные формы, включая энантиомеры соединений по формуле (I) и их смеси, включая рацематы. Эти стереоизомерные формы могут быть разделены одна от другой или разложены общепринятыми методами, или данный изомер может быть получен с помощью обычных методов стереоспецифического или асимметричного синтеза.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по формуле (I) включают соли с присоединением кислоты с фармацевтически приемлемыми минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, борная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, и фармацевтически приемлемыми органическими кислотами, такими как уксусная, винная, малеиновая, лимонная, янтарная, бензойная, аскорбиновая, метансульфоновая, α-кетоглютаровая, α-глицерофосфорная и глюкозо-1-фосфорная кислоты. Предпочтительно солью с присоединением кислоты является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые N-оксиды, и изобретение распространяется и на них.
Соединения по формуле (I) и их соли могут также образовывать сольваты, особенно фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и изобретение распространяется на эти сольваты и особенно на фармацевтически приемлемые сольваты.
Соли и/или сольваты соединений по формуле (I), которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут использоваться в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтически приемлемых солей соединений по формуле (I) или самих соединений по формуле (1), и как таковые составляют один из аспектов данного изобретения.
Соединение по формуле (I), или его соль, или его сольват могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II):
где A, Ar, R1 и Z определены в формуле (I), с соединением формулы (III):
где R2, R3 и R4 определены в формуле (I), и L1 представляет собой удаляемую группу; и согласно этому, если необходимо, осуществлением одной или более следующих необязательных стадий:
(I) превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);
(II) получения соли соединения формулы (I) и/или ее фармацевтически приемлемого сольвата.
где A, Ar, R1 и Z определены в формуле (I), с соединением формулы (III):
где R2, R3 и R4 определены в формуле (I), и L1 представляет собой удаляемую группу; и согласно этому, если необходимо, осуществлением одной или более следующих необязательных стадий:
(I) превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);
(II) получения соли соединения формулы (I) и/или ее фармацевтически приемлемого сольвата.
Соединения формулы (III) являются известными, коммерчески доступными соединениями.
Реакция между соединениями формул (II) и (III) может осуществляться в любом подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, обычно органического основания, например триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно от низкой до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной.
Предпочтительной удаляемой группой L1 является атом галогена, такой как атом хлора.
Соединения формулы (II) являются известными соединениями и могут быть получены по методу, описанному в Offenlegun-gsschrift 2345423.
Соединения формулы (II) можно также получить путем восстановления соединения формулы (IV):
где A, Ar, и R1 определены для соединения формулы (I), a Z1 представляет собой C1-3 н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода при необходимости замещен C1-6 алкильной группой.
где A, Ar, и R1 определены для соединения формулы (I), a Z1 представляет собой C1-3 н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода при необходимости замещен C1-6 алкильной группой.
Восстановление соединений формулы (IV) может осуществляться с использованием восстанавливающих веществ и в условиях, например путем использования металлогидридного восстанавливающего вещества, такого как литийалюминийгидрид, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, или диэтиловый эфир, или их смеси, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно при повышенной температуре и более удобно при температуре кипения растворителя.
Соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (V):
где A, Ar и R1 определены для соединения формулы (I), с соединением формулы (VI):
H2N-CO-Z1-L2 (VI)
Реакция между соединениями формул (V) и (VI) проводится в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта обычно при повышенной температуре и удобнее при температуре кипения растворителя; предпочтительно реакция проводится в присутствии основания, обычно органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, или комплекса, такого как фторид калия на целите (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p. 45).
где A, Ar и R1 определены для соединения формулы (I), с соединением формулы (VI):
H2N-CO-Z1-L2 (VI)
Реакция между соединениями формул (V) и (VI) проводится в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта обычно при повышенной температуре и удобнее при температуре кипения растворителя; предпочтительно реакция проводится в присутствии основания, обычно органического основания, такого как триалкиламин, например триэтиламин, или комплекса, такого как фторид калия на целите (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p. 45).
Предпочтительной удаляемой группой L2 является атом галогена, такой как атом хлора.
Соединениями формулы (V) являются известные, коммерчески доступные соединения.
Соединениями формулы (VI) являются известные соединения или их получают, используя методы, аналогичные тем, которые применяются для получения известных коммерчески доступных соединений.
В дополнительном аспекте это изобретение представляет способ получения соединения формулы (I), способ, который включает деметилирование соединения формулы (VII):
где A, Ar, R2, R3, R4, X и Z имеют те же определения, что и в формуле (I), и затем, если необходимо, превращение любой -NH-группы, образованной таким образом, в группу NR5, где R5 представляет собой C2-6 алкил, алкенильную или циклоалкильную группу.
где A, Ar, R2, R3, R4, X и Z имеют те же определения, что и в формуле (I), и затем, если необходимо, превращение любой -NH-группы, образованной таким образом, в группу NR5, где R5 представляет собой C2-6 алкил, алкенильную или циклоалкильную группу.
Деметилирование соединений формулы (VII) можно осуществлять путем использования общепринятого способа деметилирования, например путем использования методов, описанных в J. Org. Chem., 1975, 40, 1850, ibid, 1984, 49, 2081, или тех методов, которые описаны в Synthesis 1991, 318.
Превращение любой -NH-группы в группу NR5, где R5 представляет собой C2-6 алкил, алкенильную или циклоалкильную группу, может быть осуществлено с помощью обычных методов алкилирования, алкенилирования или циклоалкилирования путем использования соответствующего алкилгалогенида, алкенилгалогенида или циклоалкилгалогенида, более подходит йодид, в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
В дополнительном аспекте изобретение представляет соединение формулы (VII), или его соль, или его сольват в качестве промежуточного соединения.
Соединение формулы (I), или его соль, или его сольват можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (VIII):
где R2, К3, R4, X и Z имеют те же определения, что и в формуле (1), и LS является удаляемой группой, такой как галоген, с соединением формулы (IX):
где A, Ar, R1 имеют те же определения, что и в формуле (I); и затем, если необходимо, путем проведения одной или более следующих необязательных стадий:
(I) превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);
(II) получения соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.
где R2, К3, R4, X и Z имеют те же определения, что и в формуле (1), и LS является удаляемой группой, такой как галоген, с соединением формулы (IX):
где A, Ar, R1 имеют те же определения, что и в формуле (I); и затем, если необходимо, путем проведения одной или более следующих необязательных стадий:
(I) превращения соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I);
(II) получения соли соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата.
Реакция между соединениями формул (VIII) и (IX) может быть проведена в любом инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, обычно органического основания, например триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя.
Более подходящим значением для L3 является атом хлора.
Соединение формулы (VIII) может быть получено путем взаимодействия соединения вышеприведенной формулы (III) и соединения формулы (X):
H2N-Z-L3 (X)
где Z имеет то же определение, что и в формуле (I), и L3 имеет то же определение, что и в формуле (VII).
H2N-Z-L3 (X)
где Z имеет то же определение, что и в формуле (I), и L3 имеет то же определение, что и в формуле (VII).
Реакция между соединениями формул (III) и (X) может быть проведена в соответствующих условиях ацилирования, например в инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, обычно органического основания, например триэтиламина, при температуре, которая обеспечивает соответствующую скорость образования необходимого продукта, обычно от низкой до комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре. Соединения формулы (X) являются известными, коммерчески доступными соединениями. Соответствующее превращение одного соединения формулы (I) в следующее соединение формулы (I) включает промежуточное превращение переменного R1 в соединения формулы (I), например превращение соединений, в которых R1 является H, в соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкил, более приемлемо C2-6 алкил, алкенил или циклоалкил, или вышеупомянутое превращение соединений, где R1 является метилом, в соединения, где R1 является водородом, C2-6 алкилом, алкенилом или циклоалкилом.
Будет ясно, что при любых вышеупомянутых реакциях и превращениях любая реактивная группа в субстратной молекуле может быть защищена в соответствии с общепринятой практикой в химии. Методы создания и удаления таких защищающих групп представляют собой общепринятые методы, которые подходят для молекулы, которую нужно защитить.
Как упомянуто выше, показано, что соединения этого изобретения обладают полезными терапевтическими свойствами. Это изобретение, соответственно, представляет соединение по формуле (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват в качестве активного терапевтического средства.
Более конкретно, данное изобретение представляет соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват, используемое для лечения и/или профилактики аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как вентрикулярная аритмия, а также ишемических нарушений ритма.
Соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват можно вводить в чистом виде или, предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, включающей также фармацевтически приемлемый носитель.
Соответственно, данное изобретение представляет также фармацевтическую композицию, содержащую соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват обычно вводятся в одноразовой дозированной форме.
Количество, эффективное для лечения заболевания, описанного здесь ранее, зависит от таких факторов, как эффективность соединения формулы (I), конкретной природы выбранных фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемого сольвата, природы и тяжести заболеваний, которые нужно лечить, и веса млекопитающего. Однако одноразовая доза будет обычно содержать 0,1 - 500 мг, например 2-50 мг соединения этого изобретения. Одноразовые дозы обычно вводятся один или более раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, более обычно 2 - 4 раза в день, так что общая суточная доза обычно находится в интервале, для веса взрослого человека 70 кг, от 0,1 до 2500 мг, более обычно от 1 до 1000 мг, например 1 - 200 мг, то есть в интервале, составляющем примерно 0,02 - 3 мг/кг/сутки, более обычно 0,1 - 3 мг/кг/сутки, например 0,15 - 2 мг/кг/сутки.
В вышеуказанном интервале доз для соединений согласно изобретению никакого токсического влияния не выявлено.
При таком лечении соединение может вводиться любым подходящим путем, например перорально, парентерально или местно. В этом случае соединение обычно применяется в форме фармацевтической композиции в сочетании с медицинским или ветеринарным фармацевтическим носителем, растворителем и/или наполнителем, хотя точная форма композиции будет, естественно, зависеть от способа введения.
Композиции получают путем смешивания, и они соответственно приспособлены для перорального, парентерального введения или местного применения и, как таковые, могут быть в форме таблеток, капсул, жидких пероральных препаратов, порошков, гранул, пастилок, растворенных порошков, растворов или суспензий для инъекций и вливаний, суппозиториев и трансдермальных препаратов. Предпочтительны перорально вводимые композиции, так как они более удобны для обычного применения.
Таблетки и капсулы для перорального введения обычно представлены в одноразовой дозировке и содержат обычные вспомогательные вещества, такие как связывающие вещества, наполнители, растворители, таблетирующие средства, скользящие вещества, дезинтегранты, подкрашивающие вещества, вещества, улучшающие вкус, и увлажняющие вещества. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с хорошо известными в этой области методами.
Подходящие для использования наполнители включают целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные вещества. Подходящие дезинтегранты включают крахмал, поливинилпирролидон и производные крахмала, такие как крахмал-гликолят натрия. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Подходящие фармацевтически приемлемые смачивающие вещества включают лаурилсульфат натрия.
Твердые пероральные композиции могут быть получены общепринятыми методами смешивания, заполнения, таблетирования и тому подобное. Повторные операции смешивания можно использовать для распределения активного вещества в этих композициях с применением больших количеств наполнителей. Такие операции, конечно, известны в этой области технологии.
Пероральные жидкие препараты могут, например, быть в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для растворения водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие вещества, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия или гидрогенизированные пищевые жиры, эмульгирующие вещества, например лецитин, сорбитана моноолеат или акациевую камедь. Неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, масляные эфиры, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта, консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту и, если желательно, обычные улучшающие вкус и запах и подкрашивающие вещества.
Для парентерального введения получают жидкие одноразовые дозированные формы, содержащие соединения данного изобретения и стерильный носитель. Это соединение, в зависимости от носителя и концентрации, может быть или суспендировано, или растворено. Парентеральные растворы обычно готовят путем растворения активного соединения в носителе и стерилизации фильтрованием перед заполнением подходящих сосудов или ампул и герметизацией.
Адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества, также целесообразно растворять в носителе. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения сосуда, и вода может быть удалена под вакуумом.
Парентеральные суспензии получают по существу таким же образом, за исключением того, что активное соединение суспендируется в носителе вместо растворения и стерилизуется путем экспозиции с этиленоксидом перед суспендированием в стерильном носителе. Целесообразно включать в композицию поверхностно-активное вещество или смачивающее вещество, чтобы облегчить равномерное распределение активного соединения.
Для местного применения композиция может быть в форме трансдермальной мази или пластыря для системной доставки соединения и может быть изготовлена обычным способом, например, как описано в стандартных руководствах, таких как "Дерматологические лекарственные формы" - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) или Harrys Cosmetiсology (Leonard Hill Books).
Кроме того, такие композиции могут содержать дополнительные активные вещества, такие как антигипертензивные средства и диуретики.
В соответствии с обычной практикой композиции обычно сопровождаются письменными или печатными указаниями по применению для рассматриваемого лечения в медицине.
Как он использован здесь, термин "фармацевтически приемлемый" охватывает соединения, композиции и ингредиенты как для использования в медицине для лечения человека, так и в ветеринарии: например, термин "фармацевтически приемлемая соль" охватывает соли, приемлемые для ветеринарии.
Данное изобретение, кроме того, представляет способ лечения и/или профилактики аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как вентрикулярная аритмия, а также ишемических нарушений ритма у людей и других млекопитающих, который включает введение эффективного, нетоксичного количества соединения общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата человеку или млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Удобно, что активный ингредиент может применяться в виде фармацевтической композиции, которой дано определение здесь ранее, и это образует особый аспект данного изобретения.
При лечении и/или профилактике аритмии и/или ишемических нарушений ритма соединение общей формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват может приниматься в дозах, таких как описанные выше.
Сходные режимы дозирования пригодны для лечения и/или профилактики и животных-млекопитающих.
В следующем аспекте данное изобретение представляет способ использования соединения по формуле (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и/или его фармацевтически приемлемого сольвата для производства медикамента для лечения аритмии, особенно сердечной аритмии, такой как вентрикулярная аритмия, а также ишемических нарушений ритма.
Никаких токсикологических эффектов не выявлено, когда соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, и/или его фармацевтически приемлемый сольват применяется в вышеупомянутых интервалах дозирования.
Последующие описания и примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Описание 1
3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино]пропанамид
6,42 г (60 ммолей) 3-Хлорпропанамида, 5,85 г (30 ммолей) N- метил-3,4-диметоксибензолэтанамина и 7,7 г (75 ммолей) триэтиламина в 100 мл ацетонитрила перемешивали при кипячении в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола: 92/8 с получением 5,12 г (64, 1%) желаемого соединения в виде оранжевого масла.
3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино]пропанамид
6,42 г (60 ммолей) 3-Хлорпропанамида, 5,85 г (30 ммолей) N- метил-3,4-диметоксибензолэтанамина и 7,7 г (75 ммолей) триэтиламина в 100 мл ацетонитрила перемешивали при кипячении в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола: 92/8 с получением 5,12 г (64, 1%) желаемого соединения в виде оранжевого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ = 2,40 (с, 3H, NCH3); 2,46 (т, 2H, J=5,9 Гц, CH2); 2,74 - 2,79 (ср, 6H, 3CH2); 3,85 и 3,87 (2с, 6H, 2CH3O); 6,70 - 6,78 (ср, 3H, 3Ar); 7,71 (шир. полоса, 2H, обм. D2O, NH2) м.д.
Описание 2
N-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-М-метил-1,3-пропандиамин
1,5 г (5,6 ммоля) 3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино] пропанамида (D1) в безводном тетрагидрофуране по каплям добавляли к суспензии 0,64 г (1,7 ммоля) литийалюминийгидрида в 20 мл безводного диэтилового эфира при перемешивании. Смесь нагревали при кипении в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали на бане с ледяной водой перед тем, как добавляли осторожно по каплям 0,65 мл воды,1 0,65 мл 15% водного раствора NaOH, затем 1,95 мл воды. Смесь сушили над MgSO4, концентрировали в вакууме и остаток очищали дважды с помощью хроматографии на основной окиси алюминия с использованием метиленхлорида/метанола: 95/5, затем метиленхлорида/метанола/30% водного аммония: 90/10/0,1 с получением 0,86 г (60,8%) желаемого соединения.
N-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]-М-метил-1,3-пропандиамин
1,5 г (5,6 ммоля) 3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино] пропанамида (D1) в безводном тетрагидрофуране по каплям добавляли к суспензии 0,64 г (1,7 ммоля) литийалюминийгидрида в 20 мл безводного диэтилового эфира при перемешивании. Смесь нагревали при кипении в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали на бане с ледяной водой перед тем, как добавляли осторожно по каплям 0,65 мл воды,1 0,65 мл 15% водного раствора NaOH, затем 1,95 мл воды. Смесь сушили над MgSO4, концентрировали в вакууме и остаток очищали дважды с помощью хроматографии на основной окиси алюминия с использованием метиленхлорида/метанола: 95/5, затем метиленхлорида/метанола/30% водного аммония: 90/10/0,1 с получением 0,86 г (60,8%) желаемого соединения.
1Н ЯМР (CDCl3) δ = 1,65 (ср, 2H, CH2); 2,15 (шир. полоса, 2H, обм. D2O, NH2); 2,30 (с, 3Н, NCH3); 2,47 (т, 2H, J1 - 7,4 Гц, CH2), 2,53 - 2,79 (ср, 6H, 3CH2); 3,85 и 3,87 (2с, 6H, 2CH3O); 6,71 - 6,82 (ср, 3Н, 3Ar) м.д.
Описание 3
N-(3-Хлорпропил)-4-нитробензамид
Раствор 6,43 г (49 ммолей) 3-хлорпропиламина и 13,6 мл (98 ммолей) триэтиламина в 220 мл метиленхлорида охлаждали на ледяной бане и частями добавляли 9 г (48,5 ммолей) 4-нитробензоилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре органическую фазу дважды промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 10,68 г (91%) бежевых кристаллов. 1Н ЯМР соответствовал желаемой структуре.
N-(3-Хлорпропил)-4-нитробензамид
Раствор 6,43 г (49 ммолей) 3-хлорпропиламина и 13,6 мл (98 ммолей) триэтиламина в 220 мл метиленхлорида охлаждали на ледяной бане и частями добавляли 9 г (48,5 ммолей) 4-нитробензоилхлорида. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре органическую фазу дважды промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 10,68 г (91%) бежевых кристаллов. 1Н ЯМР соответствовал желаемой структуре.
Пример 1
N-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил] метиламино] пропил]-4- нитробензамида хлорид
800 мг (3,17 ммоля) N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N -метил-1,3-пропандиамина (D2), 630 мг (3,33 ммоля) 4- нитробензоилхлорида и 0,35 г (3,49 ммоля) триэтиламина в 30 мл метиленхлорида перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток дважды очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола: 97/3, затем 94/6, получая 700 мг (55%) желаемого соединения в виде основания. Это соединение превращали в соль в метиленхлориде путем добавления раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире, получая 594 мг (43%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества: т.пл. = 80 - 90oC (см. фиг. 1).
N-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил] метиламино] пропил]-4- нитробензамида хлорид
800 мг (3,17 ммоля) N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N -метил-1,3-пропандиамина (D2), 630 мг (3,33 ммоля) 4- нитробензоилхлорида и 0,35 г (3,49 ммоля) триэтиламина в 30 мл метиленхлорида перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь промывали водой, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток дважды очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием метиленхлорида/метанола: 97/3, затем 94/6, получая 700 мг (55%) желаемого соединения в виде основания. Это соединение превращали в соль в метиленхлориде путем добавления раствора хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире, получая 594 мг (43%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества: т.пл. = 80 - 90oC (см. фиг. 1).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ = 2,00 (ср, 2H, CH2); 2,79 (с, 3H, NCH3); 2,90 (ср, 2H, CH2): 2,95 (ср, 2H, CH2); 3,20 (ср, 2H, CH2); 3,35 (ср, 2H, CH2); 3,72 и 3,74 (2с, 6H, 2CH3O); 6,80 - 6,96 (ср., 3H, Ar); 8,12 (д, 2H, J - 7,9 Гц, Ar); 8,33 (д, 2H, J - 7,9 Гц, Ar); 9,05 (ушир. полоса, 1H, обм. D2O, NH); 10,45 (шир. полоса, 1H, обм. D2O, NH) м.д.
Пример 2
N-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида хлорид
Раствор 10,62 г (44 ммоля) М-(3-хлорпропил)-4- нитробензамида (D3), 8,1 г (45 ммолей) гомовератриламина и 6,26 мл триэтиламина в 200 мл метиленхлорида нагревали при температуре кипения в колбе с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водную фазу сначала промывали метиленхлоридом, затем доводили до щелочной реакции водным раствором NaOH и, наконец, дважды экстрагировали метиленхлоридом. Эту вторую органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 12 г неочищенного остатка. Этот остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 85/10/5 с получением 4,4 г соединения заголовка в виде желтого масла (свободное основание).
N-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]амино]пропил]-4-нитробензамида хлорид
Раствор 10,62 г (44 ммоля) М-(3-хлорпропил)-4- нитробензамида (D3), 8,1 г (45 ммолей) гомовератриламина и 6,26 мл триэтиламина в 200 мл метиленхлорида нагревали при температуре кипения в колбе с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водную фазу сначала промывали метиленхлоридом, затем доводили до щелочной реакции водным раствором NaOH и, наконец, дважды экстрагировали метиленхлоридом. Эту вторую органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 12 г неочищенного остатка. Этот остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 85/10/5 с получением 4,4 г соединения заголовка в виде желтого масла (свободное основание).
Это соединение растворяли в метаноле и подкисляли раствором безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире, получая после высушивания 4,4 г соединения заголовка в виде легких бежевых кристаллов. Т. пл. 141-2oC (см. фиг. 2).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ = 1,93 (cp, 2H, CH2); 2,89 - 3,16 (ср., 6H, 3xCH2); 3,40 (ср, 2H, CH2); 3,72 и 3,75 (2с, 6H, 2xOCH3); 6,74 - 6,91 (ср., 3H, Ar); 8,12 (д. , 2H, J - 8,6 Гц, Ar); 8,32 (д, 2H, J = 8,6 Гц, Ar); 9,12 (шир. полоса, 2H, обм. D2O, NH2+); 9,15 (т, 1H, обм. D2O, NH) м.д.
Фармакологические данные
Методология
Морским свинкам (300 - 350 г) делали анестезию путем внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (60 мг/кг). После торакотомии сердце быстро иссекали и помещали в оксигенированный раствор Тироде. Папиллярные мышцы из правого желудочка удаляли. Препараты затем фиксировали на силастиковой основе 5 мл органной бани и заливали оксигенированным раствором Тироде с поддерживаемой температурой 37±1oC.
Методология
Морским свинкам (300 - 350 г) делали анестезию путем внутривенной инъекции пентобарбитала натрия (60 мг/кг). После торакотомии сердце быстро иссекали и помещали в оксигенированный раствор Тироде. Папиллярные мышцы из правого желудочка удаляли. Препараты затем фиксировали на силастиковой основе 5 мл органной бани и заливали оксигенированным раствором Тироде с поддерживаемой температурой 37±1oC.
Модифицированный раствор Тироде (pH 7,35) содержал следующее (мМ): NaCI 125, KCl 4,0, MgCI2 0,5, CaCl2 1,8, NaHCO3 24, NaH2PO4 0,9 и глюкозу 5,5. Раствор уравновешивали газовой смесью из 95% O2 - 5% CO2. После периода стабилизации (по крайней мере 1 час) измеряли трансмембранные потенциалы действия с помощью общепринятых микроэлектродов (10 МОм), соединенных с высокоомным входом усилителя (BIOLOGIC VF 180). Внешние стимулы подводили к препарату с помощью биполярных платиновых электродов, помещенных на конце мышцы. Продолжительность импульса составляла 1 мс, и амплитуда была в два раза больше пороговой. Продолжительность основного цикла составляла 1000 мс (стимулятор PULSAR 6i). Сигналы наблюдали на запоминающем осциллоскопе (GOULD 1602) и одновременно регистрировали на цифровом записывающем устройстве (BIOLOGIC DTR 1200) для дальнейшего анализа.
Производили измерения амплитуды потенциала действия (АПД) и продолжительности потенциала действия при 30 и 90% реполяризации (ППДЗО и ППД90 соответственно). Регистрацию производили через 30 мин после уравновешивания каждой концентрации. Для анализа использовали только те показания, при которых одни и те же границы сохранялись во время всего эксперимента.
Claims (12)
1. Нитробензамиды формулы I
или их соли или сольваты,
где Ar представляет замещенный или незамещенный арил, причем при необходимости заместители выбираются из C1-6алкила, гидроксила, C1-6алкокси;
A представляет C1-4н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода является при необходимости замещенным 1 или 2 C1-6алкильными группами;
R1 - водород, C1-6алкил,
один или два из группы R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют атомы водорода;
X представляет -CO-NH-,
Z представляет собой -CH2-CH2-CH2-группу.
или их соли или сольваты,
где Ar представляет замещенный или незамещенный арил, причем при необходимости заместители выбираются из C1-6алкила, гидроксила, C1-6алкокси;
A представляет C1-4н-алкиленовую группу, в которой каждый атом углерода является при необходимости замещенным 1 или 2 C1-6алкильными группами;
R1 - водород, C1-6алкил,
один или два из группы R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют атомы водорода;
X представляет -CO-NH-,
Z представляет собой -CH2-CH2-CH2-группу.
2. Соединение по п. 1, где Ar представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу.
3. Соединение по п.1 или 2, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную 1 или 2 C1-6алкоксильными группами.
4. Соединение по любому одному из пп.1 - 3, где R1 представляет собой водород.
5. Соединение по любому одному из пп.1 - 4, где один из R2, R3 и R4 представляет собой нитрогруппу, а остальные члены группы R2, R3 и R4 представляют собой атомы водорода.
6. Соединение по п.5, где R2 представляет собой 4-нитрогруппу, а R3 и R4 каждый представляет собой водород.
7. Соединение по п. 1, являющееся N-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил)] амино]пропил]-4-нитробензамидом, или его солью, или его сольватом.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват в эффективном количестве.
9. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват для использования в качестве активного терапевтического вещества.
10. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, обладающее антиаритмической активностью.
11. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью путем смещения активного ингредиента и фармацевтически приемлемого носителя, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват.
12. Способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма у людей и других млекопитающих, включающий введение эффективного нетоксичного количества вещества, нуждающемуся в этом человеку или млекопитающему, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412806A FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| FR9412806 | 1994-10-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97108129A RU97108129A (ru) | 1999-05-20 |
| RU2159227C2 true RU2159227C2 (ru) | 2000-11-20 |
Family
ID=9468229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97108129/04A RU2159227C2 (ru) | 1994-10-26 | 1995-10-24 | Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5977179A (ru) |
| EP (1) | EP0788474B1 (ru) |
| JP (1) | JPH10508013A (ru) |
| KR (1) | KR100369958B1 (ru) |
| CN (1) | CN1071740C (ru) |
| AP (1) | AP694A (ru) |
| AT (1) | ATE192428T1 (ru) |
| AU (1) | AU697357B2 (ru) |
| BG (1) | BG63367B1 (ru) |
| BR (1) | BR9509432A (ru) |
| CA (1) | CA2203814A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ290326B6 (ru) |
| DE (1) | DE69516708T2 (ru) |
| DK (1) | DK0788474T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1937A1 (ru) |
| ES (1) | ES2145306T3 (ru) |
| FI (1) | FI971755A7 (ru) |
| FR (1) | FR2726267B1 (ru) |
| GR (1) | GR3033748T3 (ru) |
| HU (1) | HU222889B1 (ru) |
| ID (1) | ID18094A (ru) |
| IL (1) | IL115732A (ru) |
| MA (1) | MA23706A1 (ru) |
| NO (1) | NO971955L (ru) |
| NZ (1) | NZ295368A (ru) |
| OA (1) | OA10478A (ru) |
| PL (1) | PL181936B1 (ru) |
| PT (1) | PT788474E (ru) |
| RO (1) | RO117174B1 (ru) |
| RU (1) | RU2159227C2 (ru) |
| SK (1) | SK281743B6 (ru) |
| TR (1) | TR199501320A2 (ru) |
| UA (1) | UA50722C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996013479A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA958984B (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2350323C2 (ru) * | 2002-10-11 | 2009-03-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ кардиопротекции и нейропротекции внутривенным введением галогенсодержащего летучего анестезирующего средства |
| RU2415128C2 (ru) * | 2009-05-07 | 2011-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Центр по химии лекарственных средств" (ООО "ЦХЛС-ВНИХФИ") | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность |
| RU2700263C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-09-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Средство, обладающее антиаритмическим действием |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| GB9706376D0 (en) * | 1997-03-27 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9923934D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9923933D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Lab | Novel pharmaceutical |
| KR20020080378A (ko) | 2000-01-20 | 2002-10-23 | 에자이 가부시키가이샤 | 신규 피페리딘 화합물 및 그의 의약 |
| US8044206B2 (en) | 2003-03-07 | 2011-10-25 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen—containing heterocyclic derivatives having 2,6-disubstituted styryl |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006458A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-09 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0285284A3 (en) * | 1987-03-20 | 1989-03-29 | Pfizer Limited | N-phenethylaminoalkyl-benzamide anti-arrhythmia agents |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE242344C (ru) | ||||
| US3139456A (en) * | 1960-07-27 | 1964-06-30 | Searle & Co | Nu-(substituted phenoxyalkyl)-aralkylamines |
| DE3242344A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| ATE153660T1 (de) * | 1991-01-11 | 1997-06-15 | Glaxo Lab Sa | Acridinderivate |
| US5208252A (en) * | 1992-07-24 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aminoethylthiophene derivatives |
| DE4422517A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-04 | Dresden Arzneimittel | Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU2630095A (en) * | 1994-08-04 | 1996-03-04 | C & C Research Laboratories | Novel amine derivative, process for producing the same, and use thereof as antiarrhythmic |
| FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
-
1994
- 1994-10-26 FR FR9412806A patent/FR2726267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-24 RU RU97108129/04A patent/RU2159227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CZ CZ19971252A patent/CZ290326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 IL IL11573295A patent/IL115732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 AU AU38699/95A patent/AU697357B2/en not_active Ceased
- 1995-10-24 DZ DZ950119A patent/DZ1937A1/fr active
- 1995-10-24 AP APAP/P/1997/000965A patent/AP694A/en active
- 1995-10-24 MA MA24051A patent/MA23706A1/fr unknown
- 1995-10-24 EP EP95937849A patent/EP0788474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 ES ES95937849T patent/ES2145306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 ZA ZA958984A patent/ZA958984B/xx unknown
- 1995-10-24 DE DE69516708T patent/DE69516708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 NZ NZ295368A patent/NZ295368A/xx unknown
- 1995-10-24 PL PL95319904A patent/PL181936B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 WO PCT/EP1995/004203 patent/WO1996013479A1/en not_active Ceased
- 1995-10-24 CN CN95196835A patent/CN1071740C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 PT PT95937849T patent/PT788474E/pt unknown
- 1995-10-24 ID IDP952198A patent/ID18094A/id unknown
- 1995-10-24 RO RO97-00764A patent/RO117174B1/ro unknown
- 1995-10-24 KR KR1019970702734A patent/KR100369958B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 AT AT95937849T patent/ATE192428T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 UA UA97052397A patent/UA50722C2/ru unknown
- 1995-10-24 BR BR9509432A patent/BR9509432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 US US08/836,019 patent/US5977179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 CA CA002203814A patent/CA2203814A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-24 SK SK505-97A patent/SK281743B6/sk unknown
- 1995-10-24 DK DK95937849T patent/DK0788474T3/da active
- 1995-10-24 HU HU9702023A patent/HU222889B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 JP JP8514308A patent/JPH10508013A/ja not_active Withdrawn
- 1995-10-26 TR TR95/01320A patent/TR199501320A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-24 FI FI971755A patent/FI971755A7/fi unknown
- 1997-04-25 OA OA60996A patent/OA10478A/en unknown
- 1997-04-25 NO NO971955A patent/NO971955L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 BG BG101501A patent/BG63367B1/bg unknown
-
2000
- 2000-06-22 GR GR20000401443T patent/GR3033748T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/825,187 patent/US20010025054A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-30 US US10/060,760 patent/US6570037B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0006458A1 (de) * | 1978-06-24 | 1980-01-09 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Neue N1-Benzoyl-N2-phenyl-1,3-diaminopropan-2-ole und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0285284A3 (en) * | 1987-03-20 | 1989-03-29 | Pfizer Limited | N-phenethylaminoalkyl-benzamide anti-arrhythmia agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SIM, EDITH at al., BIOCHEM. J., 1988, 251(2), p.323 - 326. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2350323C2 (ru) * | 2002-10-11 | 2009-03-27 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способ кардиопротекции и нейропротекции внутривенным введением галогенсодержащего летучего анестезирующего средства |
| RU2415128C2 (ru) * | 2009-05-07 | 2011-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Центр по химии лекарственных средств" (ООО "ЦХЛС-ВНИХФИ") | Гидрохлорид n-1-[(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамид, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность |
| RU2700263C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-09-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Средство, обладающее антиаритмическим действием |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
| JPH09501404A (ja) | 新規化合物 | |
| RU2159227C2 (ru) | Нитробензамиды, фармацевтическая композиция, способ ее получения и способ лечения и/или профилактики аритмий и ишемических нарушений ритма | |
| JPH09501405A (ja) | 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン | |
| US4596827A (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| EP0719263B1 (en) | Heterocyclic carboxamide derivatives with antiarrhythmic activity | |
| JPH09500631A (ja) | 抗不整脈剤としてのアザリシクロオクタン誘導体 | |
| AU691075B2 (en) | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides | |
| US5874475A (en) | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides | |
| HK1002764B (en) | Nitro-benzamides useful as anti-arrhythmic agents | |
| MXPA97003112A (en) | Nitro-benzamides useful as agentesantiarritmi | |
| FR2705674A1 (fr) | Nouveaux composés et leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
| WO1996027595A1 (en) | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias | |
| FR2705675A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
| FR2729139A1 (fr) | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques | |
| FR2729143A1 (fr) | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques | |
| FR2708607A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041025 |