JPH10508013A - 抗不整脈剤として有用なニトロ−ベンズアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（I）［式中、Ａｒは置換または未置換アリールを表し、ここに、所望により存在していてもよい置換基は、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択されるか、あるいは隣り合った炭素原子に結合する場合には２個の置換基はそれらが結合している炭素原子と一緒になって５個ないし６個の原子の縮合複素環を形成してもよく、該原子のうち２個または３個は酸素または窒素であり；ＡはＣ_{1 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよく；Ｒ₁は水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを表し；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち１個または２個の基はニトロを表し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の残りのものは水素を表し；Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−部分を表し；ＺはＣ_{2 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよい］で示される化合物またはその塩、またはその溶媒和物；かかる化合物の製造方法；かかる化合物を含む医薬組成物；および医薬におけるかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 抗不整脈剤として有用なニトロ−ベンズアミド類 本発明はある種の新規化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、かかる化 合物の製造方法および治療薬としてのかかる化合物の使用に関する。 抗−不整脈剤は心臓細胞に対する電気生理学的効果によって分類されている（ Vaugham-Williams,1970,1989）。クラスIの剤は早いナトリウムの流れをブロッ クし、クラスIIの剤はベータ−アドレナリン作動性ブロッカーであり、クラスII Iの剤はカリウムの流れをブロックし、クラスIVの剤はカルシウムの流れをブロ ックし、クラスVは特異的洞結節阻害剤である。 心室性および心房性不整脈の大部分はリエントリー回路に関連している。かか るリエントリー回路中またはその周辺の心筋不応答性の延長は、心臓不整脈の管 理のための可能な機構である。 クラスIII抗不整脈剤は心臓のカリウムの流れをブロックするので、それらは 再分極過程を延長させ、不応答性を増大させる。結果的に、クラスIIIの剤は、 リエントリー不整脈を治療する最も特異的なクラスである。 しかしながら、それらの作用機構のため、すなわち心臓活動電位持続時間の濃 度依存的増加のため、より高用量のクラスIIIの抗不整脈剤は不整脈の引き金を 引く。トルサード・ド・ポワントと呼ばれるかかる不整脈は、現在開発中のすべ ての純粋なクラスIIIの化合物に関する主たる副作用である。 欧州特許出願公開第０２４５９９７号には、ある種のアミノエチルスルホアニ リドが開示されており、純粋なクラスIIIの抗不整脈特性を有すると述べられて いる。 ある種の新規置換４−ニトロベンズアミド誘導体が心臓のカリウムチャンネル およびカルシウムチャンネルの二重ブロックに関連して心臓活動電位持続時間の 自己制限的増加を誘導するということが今回見いだされた。結果的に、それらは 有用な抗−不整脈剤であると考えられ、詳細には、それらは低い前不整脈電位を 示し、虚血性心筋層の収縮機能を容易に回復させると考えられる。それらは心房 性または心室性の心臓不整脈の治療に特に有用であると考えられる。 したがって、本発明は式（I）： ［式中、Ａｒは置換または未置換アリールを表し、ここに、所望により存在して いてもよい置換基は、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択されるか 、あるいは隣り合った炭素原子に結合する場合には２個の置換基はそれらが結合 している炭素原子と一緒になって５個ないし６個の原子の縮合複素環を形成して もよく、該原子のうち２個または３個は酸素または窒素であり； ＡはＣ_{1 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または ２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ₁は水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを表し； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち１個または２個の基はニトロを表し、Ｒ₂、Ｒ₃およ びＲ₄の残りのものは水素を表し； Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−部分を表し； ＺはＣ_{2 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または ２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよい］ で示される化合物またはその塩、またはその溶媒和物に関する。 Ａｒに適する置換基は１個または好ましくは２個のアルコキシ基、特にメトキ シ基であり、好ましくは、該置換基は変数Ａに対するＡｒの結合位置に対して３ −および４−位に結合する。 好ましくは、Ａｒは３,４−ジメトキシフェニルを表す。 適当には、Ａは未置換Ｃ_{1 〜4}ｎ−アルキレン基を表す。 好ましくは、Ａは−ＣＨ₂−ＣＨ₂を表す。 Ｒ₁がアルキルである場合には、好ましくは、それはＣ₂アルキル、Ｃ₃アルキ ル、Ｃ₄アルキル、Ｃ₅アルキルまたはＣ₆アルキルのごときＣ_{2 〜6}アルキルであ る。 １の態様において、Ｒ₁はアルキレンまたはシクロアルキルである。 好ましくは、Ｒ₁は水素である。 適当には、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうちのいずれか１個はニトロを表し、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＲ₄の残りのものは水素を表す。 好ましくは、Ｒ₂は４−ニトロを表す。 好ましくは、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ水素を表す。 適当には、Ｚは未置換Ｃ_{2 〜4}ｎ−アルキレン基を表す。 適当には、ＺはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂を表す。 特に好ましい式（I）の化合物はＮ−［３−［［２−（３,４−ジメトキシフェ ニル）エチル］アミノ］プロピル］−４−ニトロベンズアミドまたはその塩、例 えば塩酸塩、またはその溶媒和物である。 特に断らないかぎり、本明細書の用語「アルキル」は１ないし１２個、好まし くは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を包含し、さら にアルコキシまたはアラルキル基のごとき他の基の一部を形成する場合のかかる アルキル基を包含する。 本明細書の用語「アルキレン」は２ないし１２個、好ましくは２ないし６個の 炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン基を包含する。 本明細書の用語「シクロアルキル」はＣ_{3 〜8}シクロアルキル基、好ましくはＣ_{5 〜6} シクロアルキル基を包含する。 特に断らないかぎり、本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチル を包含し、好ましくはフェニルである。 特に断らないかぎり、本明細書の用語「ハロゲン」はフッ素、塩素または臭素 を包含する。 本明細書の用語「心臓不整脈」は、正常な心臓の調律の変化に関する語であり 、洞性不整脈、期外収縮、心臓ブロック、細動、粗動、頻脈、発作性頻脈および 期外心室収縮を包含するが、これらに限らない。 式（I）の化合物はキラル炭素原子を有していてもよい（例えば、Ｚが分枝ア ルキレン基である場合）、それゆえ、式（I）の化合物は１種よりも多い立体異 性体として存在してもよい。本発明は、式（I）の化合物のエナンチオマーを包 含する立体異性体を含み、さらにラセミ体を包含するそれらの混合物を含む。慣 用的方法により異なる立体異性体を互いに分離または分割することができ、慣用 的な立体特異的合成または不斉合成によりいずれかの異性体を得ることができる 。 式（I）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン 酸、硫酸のごとき医薬上許容される無機酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、 クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケト −グルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬 上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。好ましくは、酸付加塩は塩酸塩で ある。 医薬上許容される塩は医薬上許容されるＮ−オキシド類を包含し、本発明はこ れらを包含する。 式（I）の化合物およびそれらの塩は溶媒物、特に水和物のごとき医薬上許容 される溶媒和物を形成してもよく、本発明はこれらを包含し、特に医薬上許容さ れる溶媒和物を包含する。 医薬上許容されない式（I）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（I） の化合物の医薬上許容される塩または式（I）の化合物自体の製造における中間 体として有用でありうるし、そのようなものとして本発明の１態様を形成する。 式（II）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₁およびＺは式（I）に関する定義に同じ］ で示される化合物を式（III）： ［Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（I）に関する定義に同じであり、Ｌ₁は脱離基を表す ］ で示される化合物と反応させ、次いで、必要ならば下記工程の１つまたはそれ以 上を行うことにより式（I）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を製 造することができる： （i） 式（I）の化合物をさらなる式（I）の化合物に変換する （ii） 式（I）の化合物の塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を 製造する。 式（III）の化合物は知られている市販化合物である。 化合物（II）と（III）との間の反応を、ジクロロメタンのごとき適当な不活 性溶媒中、通常には有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、所望生成物の 適当な生成速度が得られる温度、一般的には低温ないし周囲温度、好ましくは周 囲温度において行うことができる。 好ましい脱離基Ｌ₁は塩素原子のごときハロゲン原子である。 式（II）の化合物は知られた化合物であり、Offenlegungsschrift 2345423に 記載された方法により製造することができる。 式（IV）： ［式中、Ａ、ＡｒおよびＲ₁は式（I）の化合物に関する定義に同じであり、Ｚ₁ はＣ_{1 〜3}アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望によりＣ_{1 〜6}アルキル基に より置換されていてもよい］ で示される化合物を還元することにより式（II）の化合物を製造することができ る。 慣用的な還元剤および条件を用いて、例えば、またはジエチルエーテルまたは それらの混合物のごとき非プロトン性溶媒中、所望生成物の適当な生成速度が得 られる温度、一般的には昇温して、便利には溶媒の還流温度で、水素化アルミニ ウムリチウムのごとき水素化金属還元剤を用いることにより、式（IV）の化合物 の還元を行うことができる。 式（V）： ［式中、Ａ、ＡｒおよびＲ₁は式（I）の化合物に関する定義に同じ］ で示される化合物を式（VI）： ［式中、Ｚ₁は式（IV）の化合物に関する定義に同じであり、Ｌ₂は脱離基を表す ］で示される化合物と反応させることにより式（IV）の化合物を製造することが できる。 アセトニトリルのごとき非プロトン性溶媒中、所望の生成物の適当な生成速度 が得られる温度、一般的には昇温して、便利には溶媒の還流温度で、好ましくは 、塩基存在下、通常には、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン のごとき有機塩基の存在下またはセライト上のフッ化カリウム（Takashi Ando,J unko Yamawaki,Chemistry Letters,1979,p.45）のごとき複合体の存在下で、式 （V）の化合物と式（VI）の化合物との間の反応を行う。 好ましい脱離基Ｌ₂は塩素原子のごときハロゲン原子である。 式（V）の化合物は知られている市販化合物である。 式（VI）の化合物は知られている化合物であるかまたはそれらは知られている 市販化合物の製造に用いる方法と同様の方法を用いて製造される。 さらなる態様において、本発明は式（I）の化合物の製造方法であって、 式（VII）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＺは式（I）の化合物に関する定義 に同じ］ で示される化合物の脱メチル化を行い、次いで、必要ならば、そのようにして生 成された−ＮＨ−部分を基ＮＲ₅（式中、Ｒ₅はＣ_{2 〜6}アルキル、アルケニルまた はシクロアルキル基を表す）に変換することを含む方法を提供する。 慣用的な脱メチル化法、例えば、J.Org.Chem.,1975,40,1850、同雑誌1984,49, 2081に開示された方法またはSynthesis 1991,318に開示された方法を用いること により、式（VII）の化合物の脱メチル化を行うことができる。 慣用的なアルキル化、アルケニル化またはシクロアルキル化法を用いて、適当 なハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニルまたはハロゲン化シクロアルキル 、適当にはヨウ化物を用いることにより、テトラヒドロフランのごとき非プロト ン性溶媒中重炭酸カリウムのごとき塩基の存在下で、−ＮＨ−部分の基ＮＲ₅（ 式中Ｒ₅はＣ_{2 〜6}アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル基を表す）への変 換を行うことができる。 さらなる態様において、本発明は、式（VII）の化合物またはその塩またはそ の溶媒和物を中間体として提供する。 式（VIII）： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＺは式（I）に関する定義に同じであり、Ｌ₃ はハロゲンのごとき脱離基である］ で示される化合物を式（IX）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₁は式（I）に関する定義に同じ］ で示される化合物と反応させ、次いで、必要ならば下記工程： （i） 式（I）の化合物をさらなる式（I）の化合物に変換する （ii） 式（I）の化合物の塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を 製造する のうち１つまたはそれ以上を行うことによっても、式（I）の化合物、またはそ の塩、またはその溶媒和物を製造することができる。 ジクロロメタンのごとき適当な不活性溶媒中、塩基の存在下、通常には例えば トリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下で、所望生成物の適当な生成速度が 得られる温度で、一般的には溶媒の還流温度のごとき昇温して、式（VIII）の化 合物と式（IX）の化合物との間の反応を行うことができる。 Ｌ₃に適するものは塩素である。 上記定義の式（III）の化合物と式（X）： ［式中、Ｚは式（I）に関する定義に同じであり、Ｌ₃は式（VII）に関する定義 に同じ］ で示される化合物との間の反応により、式（VIII）の化合物を製造することがで きる。 慣用的なアシル化条件下、例えば、ジクロロメタンのごとき不活性溶媒中、塩 基の存在下、通常には、例えばトリエチルアミンのごとき有機塩基の存在下で、 所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、一般的には低温ないし周囲温度で 、好ましくは周囲温度で式（III）および（X）の化合物間の反応を行うことがで きる。 式（X）の化合物は知られている市販化合物である。 １の式（I）の化合物のさらなる式（I）の化合物への適当な変換は、例えば、 Ｒ₁がＨである化合物のＲ₁がアルキル、適当にはＣ_{2 〜6}アルキル、アルケニルま たはシクロアルキルである式（I）の化合物への変換、あるいはＲ₁がメチルであ る化合物のＲ₁が水素、Ｃ_{2 〜6}アルキルまたはシクロアルキルである化合物への 上記変換を包含する。 上記反応および変換において、慣用的な化学的慣習に従って基質分子中の反応 性基を保護してもよい。かかる保護基の生成および除去方法は、保護される分子 に適した慣用的方法である。 上記のごとく、本発明化合物は有用な治療特性を有することが示されている。 したがって、本発明は、活性治療物質として用いる式（I）の化合物、またはそ の医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する 。 より詳細には、本発明は、不整脈、特に心室性不整脈のごとき心臓不整脈、さ らに虚血性調律障害の治療および／または予防に用いる式（I）の化合物、また はその医薬上許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和物を提供する 。 式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／または医薬上許容 される溶媒和物をそれ自体、あるいは好ましくは、医薬上許容される担体を含む 医薬組成物として投与することができる。 したがって、さらに本発明は、式（I）の化合物、またはその医薬上許容され る塩、またはその医薬上許容される溶媒和物、およびそのための医薬上許容され る担体を含む医薬組成物を提供する。 通常には、式（I）の化合物またはその医薬上許容される塩および／または医 薬上許容される溶媒和物を１回分の剤型として投与する。 上記疾患を治療するのに有効な量は、化合物（I）の有効性、選択される医薬 上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療される疾患 の性質および重篤性ならびに哺乳動物の体重のごとき因子による。しかしながら 、通常には、１回分の用量は０.１ないし５００ｍｇ、例えば２ないし５０ｍｇ の本発明化合物を含有する。通常には、１回分の用量を１日１回またはそれより も多く、例えば１日２、３、４、５または６回、より通常には１日２ないし４回 投与して、通常には１日の全用量が体重７０ｋｇの成人について０.１ないし２ ５００ｍｇ、より通常には１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし２００ｍｇ、 すなわち、約０.０２ないし３ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０.１ないし３ｍｇ ／ｋｇ／日、例えば０.１５ないし２ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。 上記用量範囲において、本発明化合物について毒物学的影響は示されない。 かかる治療において、化合物を適当な経路、例えば経口、非経口または局所経 路により投与することができる。かかる使用のために、通常には、ヒトまたは獣 医学上の医薬担体、希釈剤および／または賦形剤と混合された医薬組成物の形態 で化合物を使用するが、もちろん、組成物の正確な形態は投与経路による。 組成物を混合により製造し、適当には、経口、非経口また局所投与用とし、そ のようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠 剤、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液または懸濁液、坐薬なら びに経皮デバイスの形態であってよい。経口投与可能組成物が好ましく、詳細に は、一般的使用により便利であるために成型経口組成物が特に好ましい。 通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の用量として提供され、そ れらは結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、お よび湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野においてよく知られた方 法により錠剤をコーティングしてもよい。 使用する適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の 同様の剤を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉 グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例え ば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラ ウリル硫酸ナトリウムを包含する。 混合、充填、錠剤化等の慣用的方法により固体経口組成物を製造することがで きる。大量の充填剤を用いる繰り返し混合操作を用いて活性剤を組成物中に分散 させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。 経口液体調合物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シ ロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他 の適当な担体で復元される乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物 は、懸濁化剤、例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒド ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアレ ートゲルまたは水素添加された食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモ ノオレエートまたはアラビアゴム；非水性担体（食用油を包含しうる）、例えば アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルア ルコールのエステルのごとき油性エステル；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息 香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、さらに所望ならば慣用的な香料 または着色料のごとき慣用的添加物を含有していてもよい。 非経口投与には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体の１回分の剤型 を製造する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することがで きる。通常には、活性化合物を担体に溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに 充填する前にフィルター滅菌して密封することにより非経口溶液を製造する。有 利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントを担体に溶解 してもよい。安定性を向上させるために、組成物をバイアル中に充填後凍結して 減圧下で水分を除去することができる。 活性化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキ サイドに曝露すること以外は実質的に同じ方法で非経口懸濁液を製造する。有利 には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて活性化合物の均一な分散を 容易にする。 局所投与には、組成物は、化合物の全身的デリバリーのための経皮軟膏または パッチの形態であってもよく、慣用的方法、例えば、Dermatological Formulati ons-B.W.Barry(Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker)またはHarrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)のごとき標準的教科書に記載されたように して製造することができる。 さらに、かかる組成物は抗−高血圧剤および利尿剤のごときさらなる活性薬剤 を含有していてもよい。 通常の慣習であるが、普通は手書きまたは印刷された医学的処置における使用 説明書を組成物に添付する。 本明細書の用語「医薬上許容される」は、ヒト用および獣医学用の両方に使用 される化合物、組成物および成分を包含する。例えば、用語「医薬上許容される 塩」は獣医学的に許容される塩を包含する。 さらに本発明は、ヒトまたは非−ヒト哺乳動物における不整脈、特に心室性不 整脈のごとき心臓不整脈、ならびに虚血性調律障害の治療および／または予防方 法であって、有効かつ無毒の量の一般式（I）の化合物、またはその医薬上許容 される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療および／または 予防を必要とするヒトまたは非−ヒトに投与することを含む方法を提供する。 便利には、活性成分を上記医薬組成物として投与してもよく、このことは本発 明の特別な態様を形成する。 不整脈および／または虚血性不整脈疾患の治療および／または予防において、 一般式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／または医薬上許 容される溶媒和物を上記のごとき用量で投与する。 同様の投与規則は非−ヒト哺乳動物の治療および／または予防に適する。 さらなる態様において、本発明は、不整脈、特に心室性不整脈のごとき心臓不 整脈、ならびに虚血性調律障害の治療のための医薬の製造のための、式（I）の 化合物、またはその医薬上許容される塩および／または医薬上許容される溶媒和 物の使用を提供する。 式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／または医薬上許容 される溶媒和物を上記用量範囲で投与する場合、毒物学的効果は示されない。 下記記載例および実施例は本発明を説明するが、何ら本発明を限定しない。 記載例１ ３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロパン アミド １００ｍｌのアセトニトリル中の６.４２ｇ（６０ｍｍｏｌ）の３−クロロプ ロパンアミド、５.８５ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−３,４−ジメトキシベ ンゼンエタンアミンおよび７.７ｇ（７５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを還流 下で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、塩化メチレン／メタノール（ ９２／８）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して５.１ ２ｇ（６４.１％）の所望化合物をオレンジ色油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝２.４０（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ₃）；２.４６（ｔ,２Ｈ ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,ＣＨ₂）；２.７４〜２.７９（ｍ,６Ｈ,３ＣＨ₂）；３.８５およ び３.８７（２ｓ,６Ｈ,２ＣＨ₃Ｏ）；６.７０〜６.７８（ｍ,３Ｈ,３Ａｒ）；７ .７１（広いバンド,２Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ₂）ｐｐｍ 記載例２ Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１,３−プロ パンジアミン 乾テトラヒドロフラン中の１.５ｇ（５.６ｍｍｏｌ）の１.５ｇ（５.６ｍｍｏ ｌ）の３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プ ロパンアミド（Ｄ１）を、撹拌されている２０ｍｌの乾ジエチルエーテル 中の０.６４ｇ（１.７ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に滴下 した。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで、氷水浴で冷却してから０.６５ ｍｌの水、０.６５ｍｌの１５％ ＮａＯＨ水溶液、次いで、１.９５ｍｌの水を 注意深く添加した。混合物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮し、塩化メチレン／ メタノール（９５／５）、次いで、塩化メチレン／メタノール／３０％アンモニ ア水（９０／１０／０.１）を用いる塩基性アルミナ上のクロマトグラフィーに より残渣を２回精製して０.８６ｇ（６０.８％）の所望化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ＝１.６５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；２.１５（広いバン ド、２Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ₂）；２.３０（ｓ,３Ｈ,ＮＣＨ₃）；２.４７（ｔ,２Ｈ ,Ｊ'＝７.４Ｈｚ,ＣＨ₂）；２.５３〜２.７９（ｍ,６Ｈ,３ＣＨ₂）；３.８５お よび３.８７（２ｓ,６Ｈ,２ＣＨ₃Ｏ）；６.７１〜６.８２（ｍ,３Ｈ,３Ａｒ）ｐ ｐｍ 記載例３ Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−ニトロベンズアミド ２２０ｍｌの塩化メチレン中の６.４３ｇ（４９ｍｍｏｌ）の３−クロロプロ ピルアミンおよび１３.６ｍｌ（９８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液をア イスバスで冷却し、９ｇ（４８.５ｍｍｏｌ）の塩化４−ニトロベンゾイルを少 しずつ添加した。室温で１時間撹拌後、有機相を２回水洗し、ＭｇＳＯ₄で乾燥 し、減圧濃縮して１０.６８ｇ（９１％）のベージュ色結晶を得た。¹Ｈ ＮＭＲ は所望構造と矛盾しなかった。 実施例１ Ｎ−［３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プ ロピル］−４−ニトロベンズアミド塩酸 ３０ｍｌの塩化メチレン中の８００ｍｇ(３.１７ｍｍｏｌ)のＮ−［２−（３, ４−ジメトキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１,３−プロパンジアミン（ Ｄ２）、６３０ｍｇ（３.３３ｍｍｏｌ）の塩化４−ニトロベンゾイルおよび０. ３５ｇ（３.４９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを室温で２時間撹拌した。混合 物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。塩化メチレン／メタノ ール（９７／３、次いで、９４／６）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに より残渣を２回精製して７００ｍｇ（５５％）の所望化合物を塩基として得た。 ジエチルエーテル中塩酸溶液を添加することにより、化合物を塩化メチレン中で 塩にして、５９４ｍｇ（４３％）の所望化合物を黄色固体として得た。融点＝８ ０〜９０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝２.００（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；２.７９（ｓ,３ Ｈ,ＮＣＨ₃）；２.９０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；２.９５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；３.２ ０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；３.３５（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；３.７２および３.７４（２ ｓ,６Ｈ,２ＣＨ₃Ｏ）；６.８０〜６.９６（ｍ,３Ｈ,Ａｒ）；８.１２（ｄ,２Ｈ, Ｊ＝７.９Ｈｚ,Ａｒ）；８.３３（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,Ａｒ）；９.０５（広 いバンド,１Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ）；１０.４５（広いバンド,１Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,Ｎ Ｈ）ｐｐｍ 実施例２ Ｎ−［３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プロピル ］−４−ニトロベンズアミド塩酸 ２００ｍｌの塩化メチレン中の１０.６２ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−クロ ロフェニル）−４−ニトロベンズアミド（Ｄ３）、８.１ｇ（４５ｍｍｏｌ）の ホモベラトリルアミンおよび６.２６ｍｌのトリエチルアミンの溶液を４８時間 還流した。次いで、溶媒を減圧濃縮し、残渣を水に溶解した。まず、水相を塩化 メチレンで洗浄し、次いで、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、最後に塩化メチレン で２回抽出した。この第２の有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧濃縮して１２ｇ の粗残渣を得た。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ（８５／１０／５）を用い るシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残渣を精製して４.４ｇの標記化合 物（遊離塩基）を黄色油状物質として得た。 この化合物をメタノールに溶解し、ジエチルエーテル中の無水塩化水素溶液で 酸性にし、乾燥後４.４ｇの標記化合物をうすベージュ色結晶として得た。融点 １４１〜１４２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝１.９３（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；２.８９〜３.１ ６（ｍ,６Ｈ,３ｘＣＨ₂）；３.４０（ｍ,２Ｈ,ＣＨ₂）；３.７２および３.７５ （２ｓ,６Ｈ,２ｘＯＣＨ₃）；６.７４〜６.９１（ｍ,３Ｈ,Ａｒ）；８.１２（ｄ ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,Ａｒ）；８.３２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,Ａｒ）；９.１ ２（広いバンド,２Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ₂＋）；９.１５（ｔ,１Ｈ,Ｄ₂Ｏ交換,ＮＨ ）ｐｐｍ 薬理学的データ 方法論 ペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射することにより モルモット（体重３００〜３５０ｇ）を麻酔した。開胸術後、心臓を迅速に切除 し、酸素添加Tyrode溶液中に入れた。乳頭筋を右心室から取った。次いで、標品 を５ｍｌのオーガンバスのシラスティックベースに固定し、３７±１℃に維持さ れた酸素添加Tyrode溶液でを流した。改変Tyrode溶液（ｐＨ７.３５）は以下の ものを含有していた（ｍＭ）：ＮａＣｌ １２５、ＫＣｌ ４.０、ＭｇＣｌ₂ ０. ５、ＣａＣｌ₂ １.８、ＮａＨＣＯ₃ ２４、ＮａＨ₂ＰＯ₄ ０.９およびグルコー ス ５.５。該溶液を９５％ Ｏ₂−５％ ＣＯ₂ガス混合物で平衡化した。安定化期 間（少なくとも１時間）後、高入力インピーダンス増幅器（BIOLOGIC VF 180） に接続された慣用的な微小電極（１０メガオーム）を用いてトランスメンブラン 活動電位を記録した。筋肉の一端に設置した２極白金電極を用いて外部刺激を標 品に伝達した。パルス幅は１ｍｓであり、振幅はしきい値の２倍であった。基本 的なサイクル長は１０００ｍｓであった（PULSAR 6iスティミュレーター）シグ ナルをストレージオシロスコープ（GOULD 1602）上でモニターし、さらなる分析 のためにデジタルテープレコーダー（BIOLOGIC DTR 1200）に同時記録した。測 定値は、活動電位振幅（ＡＰＡ）ならびに３０％および９０％再分極における活 動電位持続時間（それぞれＡＰＤ３０およびＡＰＤ９０）からなっていた。各濃 度について３０分平衡化した後記録を行った。実験全体を通して同じ一貫性が維 持された記録のみを分析に用いた。 モルモット・乳頭筋において記録された活動電位持続時間（ＡＰＤ）に対する実 施例１の化合物の効果。３０％再分極（ＡＰＤ３０）および９０％再分極（ＡＰ Ｄ９０）における活動電位持続時間を測定した。 モルモットから単離した乳頭筋において、３０％再分極（ＡＰＤ３０）および９ ０％再分極（ＡＰＤ９０）において測定された活動電位持続時間に対する実施例 ２の化合物の影響。値は、化合物不存在下（０）で測定された対照値からの変化 ％の平均値である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 マルタン，ミシェル・ジャン・ロジェ フランス、エフ−35760サン−グレゴワー ル、リュ・デュ・シェスナイ−ボールガー ル４番 ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ58、 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワ ール・ファルマソーティク

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ａｒは置換または未置換アリールを表し、ここに、所望により存在してい てもよい置換基は、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから選択されるか、 あるいは隣り合った炭素原子に結合する場合には２個の置換基はそれらが結合し ている炭素原子と一緒になって５個ないし６個の原子の縮合複素環を形成しても よく、該原子のうち２個または３個は酸素または窒素であり； ＡはＣ_{1 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または ２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ₁は水素、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを表し； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち１個または２個の基はニトロを表し、Ｒ₂、Ｒ₃およ びＲ₄の残りのものは水素を表し； Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−部分を表し； ＺはＣ_{2 〜4}ｎ−アルキレン基を表し、ここに、各炭素は所望により１個または ２個のＣ_{1 〜6}アルキル基により置換されていてもよい ということを特徴とする式（I） の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。 ２．Ａｒが置換または未置換フェニル基を表す請求項１記載の化合物。 ３．Ａｒが１個または２個のアルコキシ基で置換されたフェニル基を表す請求 項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ₁が水素、Ｃ_{2 〜6}アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルを表す請 求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．Ｒ₁が水素である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６．Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄のうち１つがニトロを表し、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄の残り のものが水素を表す請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。 ７．Ｒ₂が４−ニトロを表し、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ水素を表す請求項６記 載の化合物。 ８．ＺがＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂を表す請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化 合物。 ９．Ｎ−［３−［［２−（３,４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］プ ロピル］−４−ニトロベンズアミドである請求項１の化合物；またはその塩、ま たはその溶媒和物。 １０．請求項１において定義される式（I）の化合物、またはその塩、または その溶媒和物の製造方法であって、 （i） 式（II）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₁およびＺは式（I）に関する定義に同じ］ で示される化合物を式（III）： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（I）に関する定義に同じでありＬ₁は脱離基を 表す］ で示される化合物と反応させ；あるいは （ii） 式（VII）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＺは式（I）の化合物に関する定義 と同じ］ で示される化合物を脱メチル化し、次いで、必要ならば、そのようにして生成さ れた−ＮＨ−部分を基ＮＲ₅（式中、Ｒ₅はＣ_{2 〜6}アルキル、アルケニルまたはシ クロアルキル基を表す）に変換し；あるいは （iii） 式（VIII）： ［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ＸおよびＺは式（I）に関する定義と同じでありＬ₃は ハロゲンのごとき脱離基である］ で示される化合物を式（IX）： ［式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ₁は式（I）に関する定義と同じ］ で示される化合物と反応させ； 次いで、所望により下記工程： （i） 式（I）の化合物をさらなる式（I）の化合物に変換する； （ii） 式（I）の化合物の塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物 を製造する のうち１つまたはそれ以上を行うことを含む方法。 １１．請求項１において定義される式（I）の化合物、またはその医薬上許容 される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容され る担体を含む医薬組成物。 １２．活性治療物質として用いる請求項１において定義される式（I）の化合 物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和 物。 １３．不整脈の治療および／または予防に用いる請求項１において定義される 式（I）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許 容される溶媒和物。 １４．不整脈および虚血性調律障害の治療のための医薬の製造のための式（I ）の化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容され る溶媒和物の使用。 １５．ヒトまたは非−ヒト哺乳動物における不整脈および虚血性調律障害の治 療および／または予防方法であって、有効かつ無毒の量の一般式（I）の化合物 、またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物 を治療および／または予防を必要とするヒトまたは非−ヒト哺乳動物に投与する ことを含む方法。