KR100369958B1

KR100369958B1 - 항부정맥제제로서유용한니트로-벤즈아미드

Info

Publication number: KR100369958B1
Application number: KR1019970702734A
Authority: KR
Inventors: 귀 마르제리뜨 마리 제라드 나들레; 미쉘 쟝 로저 마르틴
Original assignee: 라보라뜨와르 글락소스미스클라인
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2003-04-08
Also published as: CZ290326B6; AU697357B2; HU222889B1; CZ125297A3; BG101501A; FR2726267A1; RU2159227C2; HUT77004A; HK1002764A1; DK0788474T3; RO117174B1; AU3869995A; IL115732A; EP0788474B1; MA23706A1; WO1996013479A1; CA2203814A1; PT788474E; ID18094A; ZA958984B

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 용매화물에 관한 것으로, 화학식 I에서 Ar은 치환 또는 비치환 아릴이고, 여기서 임의의 치환체는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 중에서 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자에 부착되는 경우, 임의의 2개의 치환체는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5 내지 6개의 원자의 융합 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 원자 중 2 또는 3개는 산소 또는 질소이고, A는 C_1-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 하나 또는 두개의 C_1-6알킬기에 의해 치환되고, R₁은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고, 기 R₂, R₃및 R₄중의 하나 또는 두개는 질소이고 기 R₂, R₃및 R₄중의 나머지 기는 수소이고, X는 -CO-NH- 잔기이고, Z는 C_2-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 하나 또는 두개의 C_1-6알킬기에 의해 임의치환된다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 의약에서의 용도를 제공한다.

Description

항부정맥 제제로서 유용한 니트로-벤즈아미드

본 발명은 특정 신규 화합물들, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 이들 화합물의 제조 방법 및 활성 치료제로서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

항부정맥 제제는 심장 세포에 대한 그의 전기생리학적 효과에 따라 분류된다(Vaugham-Williams, 1970, 1989). 즉, I군 제제는 신속한 나트륨 흐름을 차단하고, II군 제제는 베타-아드레날린성 차단제이며, III군 제제는 칼륨 흐름을 차단하며, IV군 제제는 칼슘 흐름을 차단하고, V군 제제는 특이적 동방 결절 억제제이다.

대부분의 심실성 및 심방성 부정맥은 재진입 회로(reentrant circuit)에 관련된다. 상기 재진입 회로 내 또는 주변의 심근 불응성의 연장이 심장 부정맥의 제어를 위한 효과적인 메카니즘이다.

III군 항부정맥 제제는 심장의 칼륨 흐름을 차단하기 때문에 재분극 과정을 연장시키고 불응성을 증가시킨다. 그 결과, III군 제제는 재진입 부정맥을 치료하기 위한 가장 특이적인 군을 대표한다.

그러나, 그의 작용 매카니즘, 즉 심장 활동 전위 기간의 농도 의존성 증가 때문에 III군 항부정맥 제제의 보다 높은 투여량은 부정맥을 촉발시킬 수 있다. 토르사드 데 포인트(Torsade de Pointe)로 불리는 이러한 부정맥은 현재 개발중인 모든 순수 III군 화합물의 주요 부작용이다.

유럽 특허 출원 공고 제0 245 997호에는 순수 III군 화합물 항부정맥 특성을 갖는 것으로 언급된 특정 아미노에틸술포아닐리드가 개시되어 있다.

본 발명자들은 본 발명에 이르러 특정한 신규 치환 4-니트로벤즈아미드 유도체가 심장의 칼륨 및 칼슘 채널들의 이중 차단에 관련된, 심장 활동 전위 기간의 자기 제한적 증가를 유도하는 것을 발견하게 되었다. 그 결과, 상기 화합물은 순수 III군 항부정맥 제제보다 개선된 약리학적 프로필을 갖는 유용한 항부정맥 제제로 생각되며, 특히 낮은 전-부정맥성 전위를 보이며 허혈성 심근의 수축 기능을 용이하게 회복시키는 것으로 생각된다. 상기 화합물은 심방성 또는 심실성 심장 부정맥의 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.

[화학식 I]

상기 식에서,

Ar은 치환 또는 비치환 아릴이고, 여기서 임의의 치환체는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 중에서 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자들에 부착된 경우, 임의의 2개의 치환체는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 원자수 5 또는 6의 융합 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 원자들 중 1, 2 또는 3개는 산소 또는 질소이고;

A는 C_1-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 1 또는 2개의 C_1-6알킬기로 임의 치환되며;

R₁은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이며;

R₂, R₃및 R₄중의 1 또는 2개의 기는 니트로이고, R₂, R₃및 R₄중의 나머지 기는 수소이며;

X는 -CO-NH- 잔기이며;

Z는 C_2-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 1 또는 2개의 C_1-6알킬기로 임의 치환된다.

Ar에 대한 적합한 치환체는 1 또는 바람직하게는 2개의 알콕시기, 특히 메톡시기이고, 치환체는 Ar이 가변기 A에 부착되는 지점에 대하여 3 및 4 위치에 부착되는 것이 바람직하다.

바람직하게는, Ar은 3,4-디메톡시페닐이다.

적합하게, A는 비치환 C_1-4n-알킬렌기이다.

바람직하게는, A는 -CH₂-CH₂이다.

R₁이 알킬일 경우, 바람직하게는 C_2-6알킬, 예를 들면 C₂알킬, C₃알킬, C₄알킬, C₅알킬 또는 C₆알킬이다.

한 측면에서 R₁은 알킬렌 또는 시클로알킬이다.

바람직하게는, R₁은 수소이다.

적합하게는, R₂, R₃및 R₄중의 어느 하나는 니트로이고, R₂, R₃및 R₄중의 나머지 기들은 수소이다.

바람직하게는, R₂는 4-니트로이다.

바람직하게는, R₃및 R₄는 각각 수소이다.

적합하게는, Z는 비치환 C_2-4n-알킬렌기이다.

적합하게는, Z는 CH₂CH₂CH₂이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로 벤즈아미드 또는 그의 염, 예를 들면 염산염, 또는 그의 용매화물이다.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 원자수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 포함하고, 알콕시 또는 아릴알킬기와 같은 다른 기의 일부를 형성할 때의 상기 알킬기를 포함할 것이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알킬렌"은 탄소 원자수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "시클로알킬"은 C_3-8시클로알킬기, 바람직하게는 C_5-6시클로알킬기를 포함한다.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용되는 용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐을 포함한다.

다른 언급이 없는 한 본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "심장 부정맥"은 동성(sinus) 부정맥, 조발성 심박동, 방실 분리, 세동, 조동, 빈맥, 발작성 빈맥 및 조발성 심실 수축 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 심박의 정상 리듬으로부터 임의의 변화를 의미한다.

화학식 I의 화합물은 예들 들면 Z가 분지쇄 알킬렌기일 때 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 에난티오머를 포함한 임의의 입체이성질체 형태들과 라세미체를 포함한 이들의 혼합물로 확장된다. 상이한 입체이성질체 형태는 통상의 방법으로 상호 분리 또는 분할시킬 수 있거나, 임의의 제공된 이성질체는 통상의 입체특이적 또는 비대칭적 합성법으로 얻을 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 광산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 붕산, 인산, 황산; 및 제약상 허용되는 유기산, 예를 들면 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 아스코르브산, 메탄술폰산, α-케토-글루타르산, α-글리세로인산 및 글루코스-1-인산과의 산 부가염이 포함된다. 바람직한 산 부가염은 염산염이다.

제약상 허용되는 염에는 제약상 허용되는 N-옥사이드가 포함되며, 본 발명은 이로 확장된다.

화학식 I의 화합물 및 그의 염은 또한 용매화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물, 예를 들면 수화물을 형성할 수 있고, 본 발명은 이들, 특히 제약상 허용되는 용매화물로 확장된다.

제약상 허용되지 않는 화학식 I의 화합물의 염 및(또는) 용매화물은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 I의 화합물 자체의 제조시 중간체로서 유용할 수 있고 그 자체로 본 발명의 일면을 형성한다.

화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 이어서 필요한 경우, 다음 임의의 단계: 즉

(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및

(ii) 화학식 I의 화합물의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제조하는 단계 중 하나 이상을 수행함으로써 제조할 수 있다.

[화학식 II]

[화학식 III]

상기 식에서,

A, Ar, R₁, R₂, R₃, R₄및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

L₁은 이탈기를 의미한다.

회학식 III의 화합물은 시판되는 공지 화합물이다.

화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이의 반응은 임의의 적합한 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 염기, 일반적으로 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 주변 온도 이하, 바람직하게는 주변 온도에서 실시할 수 있다.

바람직한 이탈기 L₁은 할로겐 원자, 예를 들면 염소 원자이다.

화학식 II의 화합물은 공지 화합물로서 문헌[Offenlegungsschrift 2345423]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

또한, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

[화학식 IV]

상기 식에서,

A, Ar 및 R₁은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

Z₁은 C_1-3n-알킬렌기를 의미하고, 여기서 각각의 탄소는 C_1-6알킬기로 임의 치환된다.

화학식 IV의 화합물의 환원은 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란또는 디에틸 에테르 또는 이들의 혼합물 중에서 통상의 환원제 및 환원 조건, 예를들면 금속 수소화물 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 승온, 편리하게는 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 화기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

[화학식 V]

[화학식 VI]

상기 식에서,

A, Ar 및 R₁은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

Z₁은 화학식 IV에 대해 정의한 바와 같고,

L₂는 이탈기를 의미한다.

화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물 사이의 반응은 비양성자성 용매, 예를 들면 아세토니트릴 중에서 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 승온, 편리하게는 용매의 환류 온도에서 실시되고, 바람직하게는 상기 반응은 염기, 일반적으로 유기 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민; 또는 셀라이트 상의 불화칼륨과 같은 착물의 존재 하에 실시된다 (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p.45).

바람직한 이탈기 L₂는 할로겐 원자, 예를 들면 염소 원자이다.

화학식 V의 화합물은 시판되는 공지 화합물이다.

화학식 VI의 화합물은 공지 화합물로서, 시판되는 공지 화합물의 제조 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

또다른 측면에서 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 탈메틸화시키고, 이어서, 필요한 경우, 형성되는 임의의 -NH- 잔기를 NR₅기로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

[화학식 VII]

상기 식에서,

A, Ar, R₂, R₃, R₄, X 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

R₅는 C_2-6알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이다.

화학식 VII의 화합물의 탈메틸화는 임의의 통상의 탈메틸화 방법, 예를 들면 문헌[J. Org, Chem., 1975, 40, 1850; 및 동 1984, 49, 2081]에 기재된 방법, 또는 문헌[Synthesis 1991, 318]에 기재된 방법을 사용하여 실시할 수 있다.

임의의 -NH- 잔기의 NR₅기 (여기서, R₅는 C_2-6알킬, 알케닐 또는 시클로알킬임)로의 전환은 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를들면 중탄산칼륨의 존재 하에 적합한 알킬할라이드, 알케닐할라이드 또는 시클로알킬할라이드, 적합하게는 요오다이드를 사용하여 통상의 알킬화, 알케닐화 또는 시클로알킬화 방법을 사용하여 수행할 수 있다.

또다른 측면에서 본 발명은 중간체로서의 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물을 제공한다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 용매화물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고, 이어서 필요한 경우 다음 임의의 단계: 즉

[화학식 VIII]

[화학식 IX]

상기 식에서,

A, Ar, R₁, R₂, R₃, R₄, X 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

L₃은 이탈기, 예를 들면 할로겐을 의미한다.

화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물 사이의 반응은 임의의 적합한 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 염기, 일반적으로 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에, 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 승온, 예를 들면 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다.

적합한 이탈기 L₃은 염소이다.

화학식 VIII의 화합물은 상기 정의된 화학식 III의 화합물과 하기 화학식 X의 화합물 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다.

[화학식 X]

H₂N-Z-L₃

상기 식에서,

Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,

L₃은 화학식 VII에서 정의된 바와 같다.

화학식 III의 화합물과 화학식 X의 화합물 사이의 반응은 통상의 아실화 조건 하에, 예를 들면 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 염기, 일반적으로 유기 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에 목적 생성물의 적합한 형성 속도를 제공하는 온도, 일반적으로 주변 온도 이하, 바람직하게는 주변 온도에서 실시할 수 있다.

화학식 X의 화합물은 시판되는 공지 화합물이다.

화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키기에 적합한 방법은 화학식 I의 화합물에서 기 R₁의 상호전환, 예를 들면 R₁이 H인 화학식 I의 화합물을 R₁이 알킬, 적합하게는 C_2-6알킬, 알케닐 또는 시클로알킬인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 것; 또는 R₁이 메틸인 화합물을 R₁이 수소, C_2-6알킬, 알케닐 또는 시클로알킬인 화합물로 상기 언급한 바와 같이 전환하는 것을 포함한다.

상기 언급한 임의의 반응 및 전환에서 기질 분자 내의 임의의 반응기는 통상의 화학적 방법에 따라 보호될 수 있음을 알아야 한다. 이러한 보호기의 형성 및 제거 방법은 보호되는 분자에 적합한 통상의 방법이다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 갖는 화합물로서 언급된다. 따라서, 본 발명은 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.

특히 본 발명은 부정맥, 특히 심장 부정맥, 예를 들면 심실성 부정맥; 및 허혈성 리듬 장애의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물은 그 자체로 투여되거나 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 또한 포함하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,또는 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 단위 투여 형태로 투여된다.

본 명세서에서 기술되는 질환의 치료에 효과적인 양은 화학식 I의 화합물의 효능, 선택되는 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 용매화물의 특성, 치료되는 질환의 특성과 심도, 및 포유동물의 체중과 같은 인자에 따라 상이하다.

그러나, 단위 투여량은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 500 mg, 예를 들면 2 내지 50 mg 포함할 것이다. 단위 투여량은 1일 총 투여량이 일반적으로, 70 kg의 성인에 대해 0.1 내지 2500 mg, 보다 일반적으로는 1 내지 1000 mg, 예를 들면 1 내지 200 mg 범위 (즉, 약 0.02 내지 3 mg/kg/일, 보다 일반적으로는 0.1 내지 3 mg/kg/일, 예를 들면 0.15 내지 2 mg/kg/일 범위)가 되도록 1일 1회 보다는 1일 2회 이상, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회, 보다 일반적으로는 1일 2 내지 4회 투여될 것이다.

상기 투여 범위에서 어떠한 독물학적 효과도 본 발명의 화합물에 나타나지 않는다.

상기 치료에서, 본 발명의 화합물은 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들면 경구, 비경구 또는 국부 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 상기 용도를 위해 본 발명의 화합물은 일반적으로 인간 또는 수의학적 제약상 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 함께 제약 조성물의 형태로 사용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 일반적으로 투여 방식에 의존할 것이다.

조성물은 혼합에 의해 제조되고 경구, 비경구 또는 국부 투여를 위해 적합하게 제형되며, 정제, 캡슐제, 경구 액상 제제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 파스틸제, 재구성가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피제 형태일 수 있다. 경구 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물이 일반적인 사용에 보다 편리하기 때문에 바람직하다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여량으로 제공되고 통상의 부형제, 예를 들면 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다.

사용에 적합한 충전제에는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 제제가 포함된다. 적합한 붕해제에는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예를 들면 나트륨 전분 글리코레이트가 포함된다. 적합한 윤활제에는 예를 들면, 스테아르산 마그네슘이 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 습윤제에는 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.

고형 경구 조성물은 블렌딩, 충전, 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 반복 블렌딩 조작을 사용하여 다량의 충전제를 사용하는 상기 조성물 전체에 활성 성분을 분산시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에서 통상적으로 사용하는 것이다.

경구 액상 제제는 예를 들면 수성 또는 오일상 현탁액제, 액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한비히클로 재구성시키기 위한 건조 제형으로 제공될 수 있다. 상기 액상 제제는 통상의 첨가제, 예를 들면 현탁화제, 예를 들면 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 또는 수소화식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면 아몬드유, 분획화 코코넛유, 오일성 에스테르, 예를 들면 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올의 에스테르, 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요한 경우 통상의 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및 멸균 비히클을 포함하는 액상 단위 투여형을 제조한다. 비히클 또는 농도에 따라 본 발명의 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 비경구 액제는 일반적으로 활성 화합물을 비히클 중에 용해시키고 필터 멸균처리한 후 적합한 바이알 또는 앰플에 충전하고 밀봉함으로써 제조한다. 유리하게는, 보조제, 예를 들면 국소 마취제, 보존제 및 완충제도 또한 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 안정성을 증강시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후 동결시키고 진공 하에 물을 제거할 수 있다.

비경구 현탁액제는 활성 화합물을 용해시키는 것이 아니라 비히클 중에 현탁시키며, 멸균 비히클 중에 현탁시키기 전에 산화에틸렌에 노출시켜 멸균한다는 점을 제외하고 실질적으로 동일한 방법으로 제조한다. 유리하게, 활성 화합물의 균일한 분산을 용이하게 하기 위해 계면 활성제 또는 습윤제를 조성물에 포함시킬 수 있다.

국부 투여를 위해 조성물은 화합물의 전신 전달용 경피 연고제 또는 패치제의 형태일 수 있고, 통상의 방법, 예를 들면 기본 교재[예를 들면, 'Dermatological Formulations'-B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker); 또는 Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

또한, 상기 조성물은 추가의 활성 제제, 예를 들면 항-과민성 제제 및 이뇨제를 포함할 수 있다.

통상의 실시에서와 같이, 조성물은 일반적으로 관련 약물 치료에 사용하기 위해 기재 또는 인쇄된 지시서를 함께 가질 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 인간 및 동물 모두에 사용하기 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포함한다. 예를 들면, 용어 "제약상 허용되는 염"은 수의학상 허용되는 염을 포함한다.

또한, 본 발명은 무독성 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물을 부정맥, 특히 심장 부정맥, 예를들면 심실성 부정맥; 및 허혈성 리듬 장애의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 인간 또는 인간외 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 또는 인간외 포유동물의 부정맥, 특히 심장 부정맥, 예를 들면 심실성 부정맥; 및 허혈성 리듬 장애의 예방 및(또는) 치료 방법을 제공한다.

편리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로서 투여할 수 있고; 이는 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.

부정맥 및(또는) 허혈성 부정맥 질환의 치료 및(또는) 예방에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물은 상기한 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다.

유사한 투여법이 인간외 포유동물의 치료 및(또는) 예방에 적합하다.

또다른 측면에서 본 발명은 부정맥, 특히 심장 부정맥, 예를 들면 심실성 부정맥; 및 또한 허혈성 리듬 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물을 상기 투여량 범위로 투여할 때 독물학적 효과가 나타나지 않는다.

하기 설명과 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 본 발명은 어떠한 방식으로도 이에 제한되지 않는다.

<설명 1>

3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로판아미드

[화학식 D1]

아세토니트릴 100 ㎖ 중의 3-클로로프로판아미드 6.42 g (60 mmol), N-메틸-3,4-디메톡시벤젠에탄아민 5.85 g (30 mmol) 및 트리에틸아민 7.7 g (75 mmol)을환류 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 92/8을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 5.12 g (64.1%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

<설명 2>

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민

[화학식 D2]

무수 테트라히드로푸란 중의 3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로판아디드 (D1) 1.5 g (5.6 mmol)을 교반하면서 무수 디에틸에테르 20 ㎖ 중의 리튬알루미늄 수소화물 0.64 g (1.7 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후 빙수조를 사용하여 냉각시킨 후, 물 0.65 ㎖, 15% NaOH 수용액 0.65 ㎖, 다시 물 1.95 ㎖의 순으로 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 농축한 후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5, 이어서 메틸렌 클로라이드/메탄올/30% 암모니아 수용액 90/10/0.1을 사용하는 염기성 알루미나 상의 크로마토그래피로 2회 정제하여 목적 화합물 0.86 g (60.8%)을 수득하였다.

<설명 3>

N-(3-클로로프로필)-4-니트로벤즈아미드

[화학식 D3]

메틸렌 클로라이드 220 ㎖ 중의 3-클로로프로필아민 6.43 g (49 mmol) 및 트리에틸아민 13.6 ㎖ (98 mmol)의 용액을 빙조에 의해 냉각시키고, 4-니트로벤조일클로라이드 9 g (48.5 mmol)를 분할 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 유기상을 물로 2회 세칙하고 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 농축하여 베이지색 결정 10.68 g (91%)을 수득하였다.¹H NMR은 목적 구조와 일치하였다.

<실시예 1>

N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염

[화학식 E1]

메틸렌 클로라이드 30 ㎖ 중의 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민 (D2) 800 mg (3.17 mmol), 4-니트로 벤조일 클로라이드 630 mg (3.33 mmol) 및 트리에틸아민 0.35 g (3.49 mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 97/3, 이어서 94/6을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 2회 정제하여 목적 화합물 700 mg (55%)을 염기로서 수득하였다. 이 화합물을 메틸렌 클로라이드 중에서 디에틸 에테르 중의 염산 용액을 첨가하여 염화시켜 목적 화합물 594 mg (43%)를 황색 고형물(융점: 80-90℃)로 수득하였다.

<실시예 2>

N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 염산염

[화학식 E2]

메틸렌 클로라이드 200 ㎖ 중의 N-(3-클로로프로필)-4-니트로벤즈아미드(D3) 10.62 g (44 mmol), 호모베라트릴아민 8.1 g (45 mmol) 및 트리에틸아민 6.26㎖의 용액을 48시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 진공 농축하고 잔류물을 물로 세척하였다. 수성상을 먼저 메틸렌 클로라이드로 세척한 후, NaOH 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고 최종적으로 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 이 제 2 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고 진공 농축하여 조 잔류물 12 g을 수득하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85/10/5을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.4 g을 황색 오일(유리 염기)로서 수득하였다. 이 화합물을 메탄올 중에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 무수 염화수소 용액을 사용하여 산성화시켜, 건조시킨 후 표제 화합물 4.4 g를 옅은 베이지색 결정 (융점: 141-142℃)으로 수득하였다.

약리학적 데이타

방법론

300 내지 350 g의 기니아 피그를 나트륨 펜토바르비탈 60 mg/kg을 정맥내 주사하여 마취시켰다. 개흉술을 실시하여 심장을 신속하게 절제하여 산소화 타이로드(Tyrode) 용액 중에 넣었다. 우심실로부터 유두근을 제거하였다. 이어서, 제제를 5 ㎖ 기관욕의 실라스틱(silastic) 염기에 고정시키고 37±1℃에 유지시킨 산소화 타이로드 용액과 초융합시켰다.

변형 타이로드 용액(pH 7.35)은 NaCl 125 mM, KCl 4.0 mM, MgCl₂0.5 mM, CaCl₂1.8 mM, NaHCO₃24 mM, NaH₂PO₄0.9 mM 및 글루코스 5.5 mM을 포함하였다. 용액을 95% O₂/5% CO₂의 기체 혼합물로 평형화시켰다.

안정화 기간 (1시간 이상) 후에 막횡단 활동 전위를 고출력(high Input) 임피던스 증폭기(BIOLOGIC VF 180)에 접속된 통상의 마이크로전극(10 MOhm)을 사용하여 기록하였다. 외부 자극을 근육의 한 말단에 놓인 이극성 백금 전극을 사용하여 제제에 전달하였다. 펄스 기간은 1 ms이었고, 진폭은 역치의 2배였다. 기본 싸이클 길이는 1000 ms(PULSAR 6i 자극기)이었다. 저장 오실로스코프(GOULD 1602) 상에서 신호를 모니터링하고, 동시에 추가의 분석을 위해 디지털 테입 기록기(BIOLOGIC DTR 1200) 상에서 기록하였다.

활동 전위 진폭 (APA)과 활동 전위 기간을 30 및 90% 재분극 (각각 APD30 및 APD90)에서 측정하였다. 각 농도에 대하여 평형 30분 후에 기록하였다. 동일한 합문(impalement)이 전체 실험 내내 유지된 기록만을 분석을 위해 사용하였다.

기니아 피그의 유두근에서 기록된 활동 전위 기간 (APD)에 대한 실시예 1의 화합물의 효과. 활동 전위 기간은 재분극 30%(APD30)와 90%(APD90)에서 측정하였다.

기니아 피그의 유두근에서 재분극 30%(APD3O)와 90%(APD9O)에서 측정된 활동전위 기간에 대한 실시예 2의 화합물의 효과. 수치는 화합물의 부재시(0)에 측정된 대조치로부터의 평균 변화율(%)이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서,

Ar은 치환 또는 비치환 아릴이고, 여기서 임의의 치환체는 알킬, 히드록시 또는 알콕시 중에서 선택되거나, 또는 인접 탄소 원자들에 부착된 경우, 임의의 2개의 치환체는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 원자수 5 또는 6의 융합 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 원자들 중 1, 2 또는 3개는 산소 또는 질소이고;

A는 C_1-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 1 또는 2개의 C_1-6알킬기로 임의 치환되며;

R₁은 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이며;

R₂, R₃및 R₄중의 1 또는 2개의 기는 니트로이고, R₂, R₃및 R₄중의 나머지기는 수소이며;

X는 -CO-NH- 잔기이며;

Z는 C_2-4n-알킬렌기이고, 여기서 각각의 탄소는 1 또는 2개의 C_1-6알킬기로임의 치환된다.
제1항에 있어서, Ar이 치환 또는 비치환 페닐기인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 1 또는 2개의 알콕시기로 치환된 페닐기인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 수소, C_2-6알킬, 알케닐 또는 시클로알킬인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 수소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₂, R₃및 R₄중의 하나가 니트로이고, R₂, R₃및 R₄중의 나머지 기들은 수소인 화합물.
제6항에 있어서, R₂가 4-니트로이고, R₃및 R₄가 각각 수소인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 CH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, N-[3-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노]프로필]-4-니트로벤즈아미드 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물인 화합물.
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나,

(ii) 하기 화학식 VII의 화합물을 탈메틸화시키고, 이어서, 필요한 경우, 형성되는 -NH- 잔기를 NR₅기로 전환시키거나,

(iii) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킨 후, 이어서, 다음 단계 (a) 및 (b):

(a) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계, 및

(b) 화학식 I의 화합물의 염 및(또는) 제약상 허용되는 그의 용매화물을 제조하는 단계

중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물의 제조 방법.

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 VII>

<화학식 VIII>

<화학식 IX>

상기 식에서,

A, Ar, R₁, R₂, R₃, R₄, X 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

R₅는 C_2-6알킬기, 알케닐기 또는 시클로알킬기이고,

L₁및 L₃은 이탈기, 예를 들면 할로겐이다.
제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
무독성 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물을 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 예방 및(또는) 치료를 필요로 하는 인간외 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간외 포유 동물의 부정맥 및 허혈성 리듬 장애의 예방 및(또는) 치료 방법.