BG63367B1

BG63367B1 - Нитробензамиди, полезни като противоаритмични средства

Info

Publication number: BG63367B1
Application number: BG101501A
Authority: BG
Inventors: Guy Nadler; Michel Martin
Original assignee: Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2001-11-30
Also published as: CZ125297A3; NZ295368A; RU2159227C2; CA2203814A1; NO971955L; SK281743B6; GR3033748T3; PL181936B1; FI971755A0; US6570037B2; KR100369958B1; CN1071740C; BG101501A; AU3869995A; AU697357B2; OA10478A; MX9703112A; US20020107243A1; US5977179A; CN1170402A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула или техни сол или солват, в която формула Ar означава заместен или незаместен арил, при което евентуалните заместители са избрани между С1-6 алкил, хидрокси или С1-6 алкокси; А означава С1-4 n-алкиленова група, в която всеки въглероден атом е заместеневентуално с една или две С1-6 алкилови групи; R1означава водород или С1-6 алкил; R2 е 4-нитрогрупа; всеки R3 и R4, означава водород; Х е -СО-NH-група и Z означава СН2СН2СН2. Изобретението се отнасяи до метод за получаване на посочените съединения, до фармацевтичен състав, който ги съдържа, и доизползването им в медицината.

Description

Изобретението се отнася до някои нови съединения, до фармацевтични състави, които съдържат такива съединения, до метод за получаване на тези съединения и до използването им като активни терапевтични средства.

Антиаритмичните средства се класифицират в зависимост от тяхното електрофизиологично действие върху сърдечните клетки (Vaugham-Williams, 1970, 1989): антиаритмичните средства от клас I блокират бързия натриев поток, антиаритмичните средства от клас II са бета-адренергични блокери, антиаритмичните средства от клас III блокират калиевите потоци и антиаритмичните средства от клас IV са специфични инхибитори на синусовия възел.

Множество от вентрикуларните и синусовите аритмии са свързани с циркулационния кръг на възбуждане. Удължаването на миокардната рефрактност вътре в един такъв циркулационен кръг или в близост до него е потенциален механизъм за управление на сърдечните аритмии.

Тъй като антиаритмичните средства от клас III блокират сърдечните калиеви потоци, те удължават процеса на реполяризация и увеличават рефракторността. Следователно антиаритмичните средства от клас II представляват най-специфичния клас за лечение на циркулационните аритмии.

Поради механизма им на действие обаче, а именно зависимо от концентрацията удължаване на времетраенето на сърдечния акционен потенциал, когато се използват в големи дози, антиаритмичните съединения от клас III могат да провокират появата на аритмии. Такива аритмии, наречени Torsade de Pointe, представляват най-неблагоприятния ефект от всички разработвани сега чисти съединения от клас III.

В европейска патентна заявка 0245997 са разкрити някои аминоетилсулфоанилиди, за които се твърди, че притежават чистите антиаритмични свойства на съединенията от клас III.

В европейска патентна заявка 0285284 са описани някои сулфонамидо фенилами ноалкил-бензамиди като антиаритмични средства, полезни при лечението на сърдечни състояния.

В US 5 208 252 са разкрити някои аминоетилтиофенови производни, полезни като антиаритмични средства.

Сега се откри, че някои нови заместени 4-нитробензамидни производни предизвикват ограничено от самите тях нарастване на времетраенето на сърдечния акционен потенциал, свързано с едновременна блокада на сърдечните натриеви и калиеви канали. Следователно за тях се счита, че ще бъдат полезни антиаритмични средства, имащи подобрен спрямо чистите антиаритмични средства от клас III фармакологичен профил, по-специално се смята, че те показват нисък проаритмичен потенциал и бързо възстановяват съкращаемостта на исхемичния миокард. Съединенията се разглеждат като особено подходящи за лечение на синусовата или вентрикуларна сърдечна аритмия.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединение с формула

или негови сол или солват, в която Аг означава заместен или незаместен арил, при което евентуалните заместители са избрани между С алкил, хидрокси или С алкокси; А означава С n-алкиленова група, в която всеки въглероден атом е заместен евентуално с една или две С₁₆ алкилови групи; R₍означава водород или С₁₆ алкил; R₂ е 4-нитрогрупа; R₃ и R₄ означават, всеки от тях, водород; X означава -СО-NH- група и Z означава сн₂сн₂сн₂.

Подходящи заместители за Аг са една или за предпочитане две алкоксигрупи, поспециално метоксигрупи, като се предпочита заместителите да са присъединение на 3то или 4-то място по отношение на мястото на присъединяване на Аг към променливата А.

Предпочита се Аг да означава 3,4-диметоксифенил. ·'

Подходящо е А да означава незаместена С₁ n-алкиленова група.

За предпочитане А е -СН₂СН₂.

Когато R.! означава алкил, предпочита се той да е С_{2 6} алкил като С₂ алкил, С₃ алкил, С₄ алкил, С₅ алкил или С₆ алкил.

Предпочита се R, да означава водород.

Особено предпочитано съединение с формула I е N-[3- [ [2-(3,4-диметоксифенил)етил] амино] пропил] -4-нитробензамид или негова сол, като хидрохлорида му, или негов солват.

Използваният тук термин “алкил”, в случай, че друго не е указано, включва правоверижни или с разклонена верига алкилови групи, съдържащи означения брой въглеродни атоми.

Използваният тук термин “алкилен” включва правоверижни или с разклонена верига алкиленови групи, съдържащи означения брой въглеродни атоми.

Използваният тук термин “арил”, в случай, че друго не е указано, включва фенил и нафтил, за предпочитане фенил.

Използваният тук термин “халоген” включва флуор, хлор или бром.

Използваният тук термин “сърдечна аритмия” се отнася до всяко отклонение от нормалния сърдечен ритъм, включително без ограничение, синусова аритмия, преждевременно сърцебиене, сърдечен блок, фибрилация, мъждене, тахикардия, пароксимална тахикардия и преждевременни вентрикуларни контракции.

Възможно е съединенията с формула I да имат хирален въглероден атом и да съществуват в повече от една стереоизомерна форма. Изобретението обхваща всички тези форми, включително енантиомерите на съединенията с формула I и техните смеси, включително рацемати. Различните стереоизомерни форми могат да бъдат изолирани или разделени една от друга по конвенционалните методи или всеки даден изомер може да бъде получен чрез традиционните стереоспецифични или асиметрични синтези.

Фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I включват киселинните присъединителни соли с фармацев тично приемливи минерални киселини като хлороводородна, бромоводородна, борна, фосфорна, сярна и с фармацевтично приемливи органични киселини като оцетна винена, малеинова, лимонена, янтарна, бензоена, аскорбинова, метансулфонова, а-кетоглутарова, сс-глицерофосфорна и глюкозо-1-фосфорна киселина.

Фармацевтично приемливите соли включват фармацевтично приемливите N-оксиди и изобретението обхваща и тях.

Съединенията с формула I и техните соли могат да образуват също така и солвати. по-специално фармацевтично приемливи солвати, като хидрати. Изобретението обхваща и тях, особено фармацевтично приемливите солвати.

Солите и/или солватите на съединенията с формула I, които не са фармацевтично приемливи, могат да бъдат използвани като междинни съединения при получаването на фармацевтично приемливите соли на съединения с формула I или на самите съединения с формула I, като по този начин формират един от аспектите на изобретението.

Съединение с формула I или негова сол, или негов солват може да бъде получено чрез взаимодействие на съединение с формула

Η₂Ν—Ζ—-N—-А—Аг в която A, Ar, R, и Z са според определението във връзка с формула I, със съединение с формула

в която R₂, R₃ и R₄ са според определението във връзка с формула I, a L представлява отцепваща се група; и след това, ако е необходимо, провеждане на една или повече от следните евентуални степени:

(i) превръщане на едно съединение с формула I в друго съединение с формула I;

(ii) получаване на сол на съединение с формула I и/или на негов фармацевтично приемлив солват.

Съединенията с формула III са известни, предлагани на пазара съединения.

Реакцията между съединенията с формула II и III може да се извърши във всеки подходящ инертен разтворител, като дихлорометан, в присъствието на основа, обикновено органична основа, например триетиламин, при температура, която осигурява подходяща скорост на образуване на желаното съединение, обикновено при ниска до стайна температура, за предпочитане при стайна температура.

Предпочитаната отцепваща се група е халогенен атом от вида на хлорния атом.

Съединенията с формула II са познати съединения и могат да бъдат получени по метода, описан в Offenlegunsschrift 2345423.

Съединенията с формула II могат да бъдат получени и чрез редукция на съединение с формула

R

I

H₂N - CO - Ζ, - Ν - A - Ar (IV) в която А, Аг и R_| имат посочените при формула I значения, a Z представлява С, ₃ n-алкиленова група.

Редукцията на съединенията с формула IV може да се извърши при използване на конвенционални редуциращи средства и условия, например при използване на металнохидриден редуктор от вида на литиевоалуминиев хидрид, в непротонен разтворител, като тетрахидрофуран или диетилетер или смес от тях, при температура, която осигурява подходяща скорост на образуване на търсеното съединение, обикновено при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя.

Съединенията с формула IV могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула

R

I

HN - А - Аг (V) в която А, Аг и R, са според определението във връзка с формула I, със съединение с формула

H₂N - CO - Ζ, - L₂ (VI) в която е според определението във връзка с формула IV, a L представлява отцепваща се група.

Реакцията между съединенията с формули V и VI се извършва в непротонен разтворител, като ацетонитрил, при температура, която осигурява подходяща скорост за образуване на търсеното съединение, обикновено при повишена температура, най-добре при температурата на кипене на разтворителя, като се предпочита реакцията да протече в присъствието на основа, обикновено органична основа като триалкиламин, например триетиламин или комплекс от вида на калиев флуорид върху целит (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, 45).

Предпочитаната отцепваща група L₂е халогенен атом от вида на хлорния атом.

Съединенията с формула V са известни, предлагани на пазара съединения.

Съединенията с формула VI са познати съединения или могат да се получат, като се прилагат методи, аналогични на тези, използвани за получаването на известните, предлагани на пазара съединения.

Като следващ аспект изобретението предоставя метод за получаване на съединение с формула I, който се състои в деметилиране на съединение с формула

в която A, Ar, R₂, R₃ и R₄, X и Z са според определението във връзка с формула I; и след това, ако е необходимо, превръщане на всяка образувана -NH-група в групата NR_S, където R_s представлява С_{2 6} алкилна, алкенилна или циклоалкилна група.

Деметилирането на съединенията с формула VII може да се осъществи чрез прилагане на всеки конвенционален деметилиращ метод, например като се използват методите, описани в J. Org. Chem., 1975, 40, 1850 и пак там, 1984, 49, 2081, или методите, посочени в Synthesis 1991, 318.

Превръщането на всяка -NH-група в групата NR₅, в която R_s представлява С₂₆алкилна, алкенилна или циклоалкилна група, може да се проведе чрез прилагане на конвенционалните методи на алкилиране, алкилениране или циклоалкилиране с използване на подходящи алкилхалиди, алкенилхалиди или циклоалкилхалиди, най-добре йодиди, в присъствието на основа като калиев бикарбонат, в среда на непротонен разтворител от вида на тетрахидрофуран.

В един следващ аспект изобретението предоставя съединение с формула VII или негова фармацевтично приемлива сол, или негов солват под формата на междинно съединение.

Съединение с формула I или негова сол, или негов солват може да се получи също и чрез взаимодействие на съединение с формула

в която R₂, R₃ и R₄, X и Z са според определението във връзка с формула I, a L е отцепваща се група, като халоген, със съединение с формула

HN - А - Ar (IX) в която A, Ar, R₁ са според определението във връзка с формула I; и след това, ако е необходимо, провеждане на една или повече от следните евентуални степени:

Реакцията между съединенията с формули VIII и IX може да се извърши във всеки подходящ инертен разтворител, като дихлорометан, в присъствие на основа, обикновено органична основа, например триетиламин, при температура, която осигурява подходяща скорост за образуване на търсеното съединение, обикновено при повишена температура, за предпочитане при температурата на кипене на разтворителя.

Подходящото значение на Ц е хлор.

Съединение с формула VIII може да се получи чрез взаимодействие на съединение с дефинираната по-горе формула III и съединение с формула h₂n-z-l₃ (X) в която Z е според определението във връзка с формула I, а Ц е съгласно определеното по отношение на формула VII.

Реакцията между съединенията с формула III и X може да се извърши при конвенционални условия на ацилиране, например в инертен разтворител като дихлорометан, в присъствие на основа, обикновено органична основа, например триетиламин, при температура, осигуряваща подходяща скорост на образуване на търсеното съединение, обикновено при ниска до стайна температура, за предпочитане при стайна температура.

Съединенията с формула X са известни, предлагани на пазара съединения.

Подходящо превръщане на едно съединение с формула I в друго съединение с формула I води до преобразуване на променливата компонента R, в съединенията с формула I, например превръщане на съединенията, в които R₁ е водород в съединение с формула I, в които R_] означава алкил, за предпочитане С_{2 6} алкил, или споменатото по-горе превръщане на съединенията, в които Rj е метил в съединения, в които R₃ е водород или С_{2 6} алкил.

Разбираемо е, че във всяка от посочените по-горе реакции и превръщания всяка реактивна група в молекулата на субстрата може да бъде защитена съгласно обичайната химическа практика. Методите на формиране и отстраняване на подобни защитни групи са тези традиционни методи, които са подходящи за подлежащите на защита молекули.

Както е споменато, съединенията от изобретението проявяват полезни лечебни свойства. Изобретението осигурява съответно съединение с формула I или негови фармацевтично приемливи сол и/или солват за използване като активна лечебна субстан ция.

По-точно, изобретението предоставя съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, и/или негов фармацевтично приемлив солват за използване при лечение и/или профилактика на аритмия, по-специално на сърдечна аритмия, като вентрикуларна аритмия, а също и на исхемични нарушения на сърдечния ритъм.

Съединението с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол, и/или неговият фармацевтично приемлив солват могат да бъдат приемани в този вид или, за предпочитане, под формата на фармацевтичен състав, който съдържа също и фармацевтично приемлив носител.

Съответно, изобретението предоставя фармацевтичен състав, който съдържа съединение с обща формула I или негова фармацевтично приемлива сол, и/или негов фармацевтично приемлив солват и фармацевтично приемлив носител.

Съединението с формула I или неговата фармацевтично приемлива сол, и/или неговият фармацевтично приемлив солват обикновено се прилагат под формата на единична дозирана форма.

Ефективното количество за лечение на споменатото по-горе заболяване зависи от такива фактори като ефикасност на самото съединение с формула I, естество на избраната фармацевтично приемлива сол или фармацевтично приемлив солват, тежест на заболяванията, които ще бъдат лекувани, и тегло на бозайника. Във всеки случай единичната доза съдържа обикновено от 0,1 до 500 mg, например от 2 до 50 mg съединение от изобретението. Единичните дози обикновено се прилагат един или повече пъти дневно, например 2, 3, 4, 5 или 6 пъти на ден, по-често 2 до 4 пъти на ден, така че общата дневна доза за възрастен индивид с тегло 70 kg е предимно от 0,1 до 2500 mg, за предпочитане от 1 до 1000 mg, например от 1 до 200 mg, което е в интервала от около 0,02 до 3 mg/kg дневно, за предпочитане от 0,1 до 3 mg/kg дневно, например от 0,15 до 2 mg/kg дневно.

В описания обхват на дозиране не са установени токсилогични действия от страна на съединенията от изобретението.

При такова лечение съединенията могат да се прилагат по всеки подходящ начин, например орално, парентерално или външно. За тази цел съединенията се използват предимно под формата на фармацевтичен състав в комбинация с хуманитарен или ветеринарен фармацевтичен носител, разредител и/или добавка, като формата на състава естествено зависи от начина на прилагане.

Съставите се приготвят чрез смесване, като се адаптират по подходящ начин за орално, парентерално или външно прилагане и в зависимост от това могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, орални течни препарати, прахове, гранули, пастили, разтворими прахове, инжекционни или инфузионни разтвори или суспензии, свещички за ректално прилагане или трансдермални форми. Предпочитат се съставите за орално прилагане, по-точно формованите орални състави, тъй като те са по-удобни за обща употреба.

Таблетките и капсулите за орално приемане обикновено са в единична дозирана форма и съдържат конвенционалните добавки като свързващи вещества, пълнители, разредители, таблетиращи средства, смазки, диспергатори, оцветители, подправки и омокрящи средства. Върху таблетките може да бъде нанесено покритие по добре известните в практиката методи.

Подходящите пълнители включват целулоза, манитол, лактоза и други подобни средства. Подходящите диспергатори включват нишесте, поливинилпиролидон и нишестени производни като натриев нишестен глюколат. Подходящите смазки включват например магнезиев стеарат. Подходящите фармацевтично приемливи омокрящи средства включват натриев лаурил сулфат.

Твърдите орални състави могат да бъдат получени по конвенционалните методи на смесване, пълнене, таблетиране и др. За разпределяне на активната съставка в съставите, при които се използват големи количества пълнители, могат да бъдат използвани операции на многократно хомогенизиране, които са традиционни в практиката.

Течните орални състави могат да бъдат под формата например на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или еликсири или да бъдат твърди продукти, които да се разтварят преди употре ба във вода или в други подходящи разтворители. Такива течни препарати могат да съдържат обичайните добавки като суспендиращи средства, например сорбитол, сироп, метилцелулоза, желатин, хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, алуминиевостеаратен гел или хидрогенирани ядивни мазнини; емулгиращи средства, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни разредители (които могат да включват ядивни масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери като естерите на глицерина, пропиленгликол или етилалкохол; консерванти, например метилов или пропилов р-хидроксибензоат или сорбинова киселина; и, ако е желателно, обичайните подправки или оцветители.

Течните единични дозирани форми за парентерално прилагане се получават при използване на съединение от изобретението и стерилен носител. В зависимост от избраната концентрация и от носителя съединението може да бъде суспендирано или разтворено. Обикновено парентералните разтвори се получават чрез разтваряне на активното съединение в носителя и стерилно филтриране преди напълването и херметизирането им в подходящ флакон или ампула. Благоприятно е в носителя да бъдат разтворени добавки като локално обезболяващо средство, консерванти и буфери. За повишаване на стабилността, след напълване във флаконите, съставите могат да се замразят и водата им да бъде отстранена под вакуум.

Парентералните суспензии се получават практически по същия начин с тази разлика, че съединението е суспендирано, вместо да бъде разтворено в носителя и че стерилизирането не може да бъде извършено чрез филтриране. Съединението може да бъде стерилизирано чрез излагане на действието на етиленоксид преди суспендирането му в стерилен носител. За улесняване на хомогенното разпределение на съединението е препоръчително в състава да бъде включено повърхностно активно вещество или омокрящо средство.

Съставите за външно прилагане могат да бъдат под формата на трансдермални мазила или пластири за системно освобождаване на съединението и могат да бъдат по лучени по някой от конвенционалните начини, например според описаното в стандартните справочници като “Dermatoltgical Formulation” - В. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) или Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

В допълнение такива състави могат да съдържат и други активни вещества като понижаващи кръвното налягане средства и диуретици.

Според обичайната практика съставите обикновено се придружават от написани или печатни указания за използването им при медицинското лечение.

В смисъла, в който е използван тук, терминът “фармацевтично приемливи” обхваща съединения, състави и съставки, както за хуманитарна, така и за ветеринарна употреба: например терминът “фармацевтично приемлива сол” обхваща и ветеринарно приемлива сол.

Изобретението предоставя също така и метод за лечение и/или профилактика на аритмия, по-специално на сърдечна аритмия, като вентрикуларната аритмия, както и на исхемични нарушения в сърдечния ритъм при хора и други бозайници, който се състои в даване на ефективно, нетоксично количество от съединение с обща формула I или на негова фармацевтично приемлива сол, и/или на негов фармацевтично приемлив солват на хората или на други бозайници, които се нуждаят от това.

Удобно е активната съставка да се прилага под формата на описания по-горе фармацевтичен състав и той е един от аспектите на изобретението.

При лечението и/или профилактиката на аритмия и/или на исхемични аритмични заболявания съединенията с обща формула I или техните фармацевтично приемливи соли, и/или фармацевтично приемливи солвати могат да се приемат на дози, както е описано по-горе.

Подобни режими на дозиране са подходящи за лечение и/или профилактика и при бозайници, изключващи човека.

В един друг аспект на изобретението се предлага използване на съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, и/или фармацевтично приемлив солват за лечение на аритмия, по-специално на сърдечна аритмия, като вентрикуларната аритмия, както и на исхемични нарушения в сърдечния ритъм.

В означения по-горе обхват на дозировката за съединение I и/или за негова фармацевтично приемлива сол, и/или за негов фармацевтично приемлив солват не са наблюдавани неприемливи токсикологични ефекти.

Следващите описания и примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по какъвто и да било начин.

Описание 1

3- [ [2-(3,4-диметоксифенил)етил] метиламино] пропанамид

6,42 g (60 mmol) 3-хлоропропанамид, 5,85 g (30 mmol) М-метил-3,4-диметоксибензенетанамид и 7,7 g (75 mmol) триетиламин в 100 ml ацетонитрил се разбъркват 18 h на обратен хладник. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел с използване на метиленхлорид/метанол : 92/8, при което се получават 5,12 g (64,1%) от търсеното съединение под формата на оранжево масло.

Ή ЯМР (CDC1₃) δ = 2,40 (s, ЗН, NCH₃); 2,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz, CH₂) ; 2,74-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 и 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,70-6,78 (m, 3H, 3Ar); 7,71 (широка ивица, 2H, изменена D₂O, NH₂) ppm.

Описание 2

N- [2-(3,4-диметоксифенил)етил] -N-

метил-1,3-пропандиамин
И ¢3¾
1 1 ,N	ОСН₃
Н''	if
	II ОСН3	D2

1,5 g (5,6 mmol) 3-[ [2-(3,4-диметоксифенил)етил] метиламино] пропанамид (D1) в сух тетрахидрофуран се прибавят на капки, при разбъркване към суспензия от 0,64 g (1,7 mmol) литиевоалуминиев хидрид в 20 ml сух диетилетер. Сместа се загрява 2 h на обратен хладник, след което се охлажда в ледена водна баня, преди внимателно, на капки да се добавят 0,65 ml вода, 0,65 ml 15% воден разтвор на NaOH и отново 1,95 ml вода. Сместа се изсушава върху MgSO₄, концентрира се във вакуум и остатъкът се пречиства двукратно чрез хроматографиране върху основен алуминиев оксид с използване първо на метиленхлорид/метанол : 95/5 и след това на метиленхлорид/метанол/ 30% воден разтвор на амоняк : 90/10/0,1, при което се получават 0,86 g (60,8%) от търсеното съединение.

Ή ЯМР (CDC1₃)5 = 1,65 (m, 2Н, СН₂); 2.15 (широка ивица, 2Н, изменена D₂O, NH₂); 2.30 (s, ЗН, NCH₃); 2,47 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH₂); 2,53-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 и 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,71-6,82 (m, 3H, 3Ar) ppm.

Описание 3

N- (3-хлоропропил) -4-нитробензамид

Разтвор на 6,43 g (49 mmol) 3-хлоропропиламин и 13,6 ml (98 mmol) триетиламин в 220 ml метиленхлорид се охлаждат на ледена баня и на порции към тях се прибавят 9 g (48,5 mmol) 4-нитробензоилхлорид. След разбъркване 1 h при стайна температура органичната фаза се измива двукратно с вода, изсушава се над MgSO₄, и се концентрира във вакуум, при което се получават 10,68 g (91%) бежови кристали. ‘Н ЯМР спектърът съответства на желаната структура.

Пример 1.

N- [3- [ [2-(3,4-диметоксифенил) етил] метиламино] пропил] -4-нитробензамид хидрохлорид

,на Е1

800 mg (3,17 mmol) N-[2-(3,4-диметок сифенил) етил] -N-метил-1,3-пропандиамин (D2), 630 mg (3,33 mmol) 4-нитробензоилхлорид и 0,35 g (3,49 mmol) триетиламин в 30 ml метиленхлорид се разбъркват 2 h при стайна температура. Сместа се измива с вода, изсушава се върху MgSO₄ и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства двукратно чрез хроматографиране върху силикагел с използване първо на метиленхлорид/ метанол : 97/3 и след това на метиленхлорид/метанол/ : 94/6, при което се получават 700 mg (55%) от търсеното съединение под формата на основа. Съединението се превръща в твърдо състояние чрез добавяне на разтвор на хидрохлорна киселина в диетилетер. Получават се 594 mg (43%) от желаното съединение под формата на жълто твърдо вещество, температура на топене: 8090°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆)6=2,00(m, 2Н, СН₂); 2,79 (s, ЗН, NCH₃); 2,90 (m, 2Н, СН₂); 2,95 (m, 2Н, СН₂); 3,20 (т, 2Н, СН₂); 3,35 (т, 2Н, СН₂); 3,72 и 3,74 (2s, 6Н, 2СН₂О); 6,80-6,96 (т, ЗН, Аг); 8,12 (d, 2Н, J=7,9 Hz, Аг); 8,33 (d, 2Н, J=7,9 Hz, Ar); 9,05 (широка ивица, 1Н, изменена D₂O, NH); 10,45 (широка ивица, 1Н, изменена D₂O, NH) ppm.

Пример 2.

Н-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил) етил] амино] пропил] -4-нитробензамид хидрохлорид

Разтвор на 10,62 g (44 mmol) N-О-хлоропропил) -4-нитробензамвд (D3), 8,1 g (45 mmol) хомовератриламин и 6,26 ml триетиламин в 200 ml метиленхлорид се загряват 48 h на обратен хладник. След това разтворителят се изпарява във вакуум и остатъкът се разтваря във вода. Водната фаза се измива първо с метиленхлорид, след което се алкализира с воден разтвор на NaOH и накрая се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Тази втора по ред органична фаза се изсушава върху MgSO₄ и се концентрира във вакуум, при което се получават 12 g суров остатък. Пос ледният се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел при използване на CH,Cl₂/MeOH/NH₄OH : 85/10/5. Получават се 4,4 g от титулното съединение под формата на жълто масло (свободна основа).

Полученото съединение се разтваря в метанол и се подкислява с разтвор на безводен хлороводород в диетилетер, при което след изсушаване се получават 4,4 g от титулното съединение под формата на бежови кристали, температура на топене: 141-142°С.

Ή ЯМР (DMSO-d₆)6=l,93(m, 2Н, СН₂); 2.89-3,16 (m, 6Н, 3xCH₂);3,40 (m, 2Н, СН₂); 3.72 и 3,75 (2s, 6Н, 2 х ОСН₃); 6,74-6,91 (т, ЗН, Аг); 8,12 (d, 2Н, J=8,6 Hz, Ar); 8,32 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar); 9,12 (широка ивица, 2H, изменена D₂O, NH₂ ⁺); 9,15 (t, 1H, изменена D,O, NH) ppm.

Фармакологични данни

Методология

Морски свинчета (300-350 g) са анестезирани чрез интравенозно инжектиране на натриев фенобарбитал (60 mg/kg). След направена торакотомия сърцата им бързо се изрязват и поставят в обогатен на кислород тиродов разтвор. От дясното предсърдие са отстранени папиларните мускули. Препаратите се фиксирани към силиконовата основа на органова баня (5 ml) и са облети отгоре с обогатен на кислород тиродов разтвор, поддържан при 37 1°С. Модифицираният тиродов разтвор (pH 7,35) съдържа (mM): NaCl - 125, КС1 - 4,0, MgCl₂ - 0,5 CaClj - 1,8, NaHCO₃ - 24, NaH₂PO₄ - 0,9 и глюкоза - 5,5. Разтворът е уравновесен с газова смес, състояща се от 95% О₂ - 5% СО₂.

След период на стабилизиране (поне 1 h) чрез конвенционални електроди (10 Mohm), свързани към усилвател с високоомен вход (BIOLOGIC VF 180), са записани транмембранните акционни потенциали. На препаратите е направено външно стимулиране с биполарни платинови електроди, поставени в единия край на мускула. Времетраенето на импулса е 1 ms, а амплитудата е двукратно по-голяма от праговата. Дължината на основния цикъл е 1000 ms (стимулатор PULSAR 61). Сигналите са записани на запаметяващ осцилоскоп (GOULD 1602) и едновременно с това са регистрирани на дигитално лентово записващо устройство (BIOLOGIC DTR 1200) за следващи анализи.

. Направени са измервания на амплитудата на акционния потенциал (АРА) и на времетраенето на акционния потенциал при 30 и 90% реполяризация (съответно APD30 и APD90). Записите са направени за всяка 5 концентрация 30 min след уравновесяването. За анализа са използвани само тези записи, при които е поддържано еднакво понижаване по време на целия експеримент.

Claims

1. Съединение с формула в която Аг означава заместен или незаместен арил, при което евентуалните заместители са избрани между С алкил, хидрокси или С_{( 6} алкокси; А означава С, ₄ палкиленова група, в която всеки въглероден атом е заместен евентуално с една или две Cj ₆ алкилови групи; Rj означава водород или Cj ₆ алкил; R₂ означава 4-нитрогрупа; R₃ и R₄означават, всеки от тях, водород; X означава

-CO-ΝΗ- група и Z означава СН₂СН₂СН₂, или негови сол или солват.

2. Съединение съгласно претенция 1, в което Аг означава заместена или незаместена фенилова група.

3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Аг означава фенилова група, заместена с една или две С алкоксигрупи.

4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, в което Rj означава водород.

5. Съединение съгласно претенция 1, представляващо N- [3- [ [2- (3,4-диметоксифенил) етил] амино] пропил] -4-нитробензамид или негови сол или солват.

6. Фармацевтичен състав с антиаритмична активност, характеризиращ се с това, че като активна съставка съдържа ефективно количество от съединение с формула I съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи сол и/или солват и фармацевтично приемлив носител.

7. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи сол и/или солват за активно лечебно вещество.

8. Използване на съединение с формула 1 съгласно претенция 1 или негови фармацевтично приемливи сол и/или солват в антиаритмично лекарствено средство.