HU222889B1 - Antiaritmiás szerekként felhasználható nitro-benzamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Antiaritmiás szerekként felhasználható nitro-benzamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222889B1 HU222889B1 HU9702023A HU9702023A HU222889B1 HU 222889 B1 HU222889 B1 HU 222889B1 HU 9702023 A HU9702023 A HU 9702023A HU 9702023 A HU9702023 A HU 9702023A HU 222889 B1 HU222889 B1 HU 222889B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű új vegyületekre, (I) gyógyszerészetileg elfogadható sóikra és gyógyszerészetilegelfogadható szolvátjaikra, a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre, és gyógyászati hatóanyagokként történőfelhasználására vonatkozik. Az (I) általános képletben Ar jelentéseadott esetben 1–6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy1–6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport; Ajelentése 1–4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, amelybenvalamennyi szénatom adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1–6szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; R1 jelentése hidrogénatomvagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése nitrocsoport; R3 és R4jelentése hidrogénatom; X jelentése –CO–NH– képletű csoport; és Zjelentése –CH2CH2–CH2– csoport. A vegyületek antiaritmiás hatássalrendelkeznek. ŕ
Description
A találmány új vegyületekre, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, és a vegyületek gyógyászati hatóanyagokként történő felhasználására vonatkozik.
Az antiaritmiás szereket a szívsejtre kifejtett elektrofiziológiás hatásaik alapján osztályozzuk (Vaugham-Williams, 1970,1989): az I. osztályba tartozó hatóanyagok a gyors nátriumáramlást blokkolják; a II. osztályba tartozó hatóanyagok béta-adrenerg-blokkolók; a III. osztályba tartozó hatóanyagok a káliumáramlást blokkolják; a IV. osztályba tartozó hatóanyagok a kalciumáramlást blokkolják; és az V. osztályba tartozó hatóanyagok specifikus sinuscsomó-inhibitorok.
A ventricularis és atrialis aritmiák legnagyobb része körforgásszerűen fordul elő. A myocardialis érzéketlenségnek (refractoriness) a visszatérő ciklusok során vagy azok körül történő időbeli elnyújtása a szívaritmiák kezelésének egyik lehetséges mechanizmusát jelentheti.
Mivel a III. osztályba tartozó antiaritmiás hatóanyagok a szív káliumáramlását blokkolják, ezek a hatóanyagok időben megnyújtják a repolarizációs folyamatot és növelik az érzéketlenséget. Ebből következően a III. osztályba tartozó hatóanyagok jelentik a visszatérő aritmiák kezelésére leginkább alkalmas osztályt.
Ugyanakkor azonban a hatásmechanizmusuk következtében, mivel az ilyen hatóanyagok az alkalmazásuk ideje alatt koncentrációfüggően fokozzák a szívműködést, a III. osztályba tartozó antiaritmiás szerek nagyobb dózisai aritmiákat indukálhatnak. Az ilyen jellegű aritmia jelenti az összes, mostanában kifejlesztett, III. osztályba tartozó vegyület leginkább hátrányos hatását.
A 0 245 997 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan amino-etil-szulfo-anilideket ismertetnek, amelyekről a feltalálók azt állítják, hogy tiszta III. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek.
Ismert továbbá, hogy az N-benzil-N-etil-N’-nitro-benzoil-etilén-diamin hidrokloridsó formájában a dezetil-prokainamid szintézisénél intermedierként használható [Biochem I. 1988,251 (2), (323-326)].
Felismertük, hogy bizonyos új 4-nitro-benzamid-származékok a cardialis kálium- és kalciumcsatomák kettős blokádjának következtében az alkalmazás időtartama alatt a szívműködés önkorlátozó növekedését indukálják. Az ilyen vegyületek tehát a tiszta III. osztályú antiaritmiás szereknél jobb farmakológiai profillal rendelkező antiaritmiás hatóanyagokként hasznosíthatók, különös tekintettel arra, hogy ezek a vegyületek csekély proaritmiás hatást mutatnak, ugyanakkor könnyen helyreállítják az ischaemiás szívizom kontraktilis működését.
A jelen találmány tehát olyan (I) általános képletű vegyületekre
(I) és ezek sóira vagy szolvátjaira vonatkozik, amelyek képletében
Ar jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport;
A jelentése 1 -4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, amelyben valamennyi szénatom adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése nitrocsoport;
R3 és Kijelentése hidrogénatom;
X jelentése -CO-NH- képletű csoport; és Z jelentése -CH2CH2-CH2- csoport -.
Alkalmasan az Ar csoportot egy vagy előnyösen két alkoxicsoport, különösen metoxicsoport szubsztituálja, és a szubsztituensek előnyösen az Ar szubsztituensnek az A csoporthoz kapcsolódó pontjához viszonyított 3as és 4-es pozíciójában helyezkednek el.
A jelentése előnyösen -CH2-CH2- képletű etiléncsoport.
Amennyiben R, jelentése alkilcsoport, akkor például egy 2 szénatomos alkilcsoportot, egy 3 szénatomos alkilcsoportot, egy 4 szénatomos alkilcsoport, egy 5 szénatomos alkilcsoportot vagy egy 6 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Előnyösen R3 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyös vegyület az 7V-[3-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino} -propil]-4-nitro-benzamid, valamint ennek egy sója, például hidrokloridsója vagy egy szolvátja.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban alkalmazott „arilcsoport” kifejezés fenil- és naftilcsoportot, előnyösen fenilcsoportot jelent.
Amennyiben másképpen nem jelöljük, a jelen leírásban alkalmazott „halogénatom” kifejezés fluor-, klórvagy brómatomot jelöl.
A jelen leírásban alkalmazott „szívaritmia” kifejezés a szívverésnek a normális ritmustól eltérő változásaira vonatkozik, és magában foglalja - egyebek mellett - például a sinusarrhythmia, idő előtti szívverés, szívblokk, fibrilláció, flutter, tachycardia és idő előtti ventricularis kontrakciók.
Az (I) általános képletű vegyületek királis szénatommal rendelkezhetnek, és ennek következtében egynél több sztereoizomeres formában létezhetnek. A találmány magában foglalja valamennyi lehetséges sztereoizomerformát, köztük az (I) általános képletű vegyületek enantiomereit és ezek keverékeit, köztük a racemátokat. Az eltérő sztereoizomeres formákat hagyományos módszerek alkalmazásával rezolválhatjuk, illetve választhatjuk el egymástól, vagy pedig egy adott izomert előállíthatunk szokásos sztereospecifikus vagy aszimmetrikus szintézisekkel is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, bórsavval, foszforsavval, kénsawal, valamint a gyógyszerészetileg elfogadható szerves savakkal, például ecetsavval, borkősavval, maleinsavval, borostyánkősavval, benzoesawal, aszkorbinsav2
HU 222 889 Bl val, metánszulfonsavval, α-keto-glutársavval, a-glicero-foszforsavval és glükóz-1-foszforsavval képezett savaddíciós sók. A savaddíciós só előnyösen egy hidrokloridsó.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható A-oxidok is, amelyek ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik szolvátokat, különösen gyógyszerészetileg elfogadható szolvátokat, például hidrátokat is képezhetnek, és az ilyen szolvátok, különösen a gyógyszerészetileg elfogadható szolvátok szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületeknek azokat sóit és/vagy szolvátjait, amelyek gyógyszerészetileg nem elfogadhatóak, intermedierekként alkalmazhatjuk az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak, illetve maguknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállításában, így ezek a formák is a találmány részét képezik.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat vagy szolvátjaikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet
R.
H2N-Z-N-A-Ar (II)
- amelynek képletében
A, Ar, Rj és Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott egy (III) általános képletű vegyülettel (III)
- amelynek képletében
R2.R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott; és
Lj jelentése kilépőcsoport reagáltatunk, majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egyet vagy többet:
(i) egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
A (III) általános képletű vegyületek ismert, a kereskedelemben megvásárolható vegyületek.
A (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót bármely alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, szokásosan egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, és a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában környezeti hőmérséklet körüli hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az Lj kilépőcsoport egyik előnyös csoportjába a halogénatomok tartoznak, amilyen például a klóratom.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek, amelyeket például a 2 345 423 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásnak megfelelően állíthatunk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
H2N-CO-Z1-N-A-Ar (IV)
- amelynek képletében
A, Ar és Rj jelentése az (I) általános képletnél meghatározott; és
Zj jelentése egyenes láncú etiléncsoport redukálunk.
A (IV) általános képletű vegyületek redukcióját szokásos redukálószerek és hagyományos körülmények alkalmazásával hajthatjuk végre, például a redukciót egy fém-hidrid redukálószer, például lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, illetve ezek keverékeiben, és a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer refluxhőmérsékletén végezhetjük.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet
Rí
I
H N-A-Ar (V)
- amelynek képletében
A, Ar és Rj jelentése az (I) általános képletnél meghatározott egy (VI) általános képletű vegyülettel H2N-CO-Zj-L2 (VI)
- amelynek képletében
Zj jelentése a (IV) általános képletnél meghatározott; és
L2 egy kilépőcsoportot jelent reagáltatunk.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek közötti reakciót aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, és a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer refluxhőmérsékletén hajtjuk végre. A reakciót előnyösen bázis, szokásosan egy szerves bázis, például egy trialkil-amin, így trietil-amin vagy egy komplex, például kálium-fluorid/celit [Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 45 (1979)] jelenlétében végezzük.
Az L2 kilépőcsoport egyik előnyös csoportjába a halogénatomok tartoznak, amilyen például a klóratom.
A (VI) általános képletű vegyületek ismertek, illetve az ismert, a kereskedelemben megvásárolható vegyületek előállítására alkalmazott eljárásokkal analóg módszerekkel egyszerűen előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet
HU 222 889 Bl
(VII)
- amelynek képletében
A, Ar, R2, R3, R4, X és Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott demetilezünk, majd kívánt esetben az így képződött iminocsoportot átalakítjuk egy olyan -NR5- általános képletű csoporttá, amelyben R5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport.
A (VII) általános képletű vegyületek demetilezését bármely hagyományos demetilezési eljárás alkalmazásával, például a következő szakirodalmi helyeken ismertetett eljárásoknak megfelelően végezhetjük el: J. Org. Chem., 40, 1850 (1975); valamint Synthesis, 318 (1991).
Az iminocsoportnak egy olyan -NR5- általános képletű csoporttá történő átalakítását, amelyben R5 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, szokásos alkilezési eljárásokkal hajthatjuk végre, amelyek során egy aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, bázis, például kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében a megfelelő alkil-halogenidet, alkenil-halogenidet vagy cikloalkil-halogenidet, alkalmasan -jodidot alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat vagy szolvátjaikat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet
(VIII)
- amelynek képletében
R2, R3, R4, X és Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott; és
L3 egy kilépőcsoportot, például halogénatomot jelent - egy (IX) általános képletű vegyülettel
HN-A-Ar (IX)
- amelynek képletében
A, Ar és Rj jelentése az (I) általános képletnél meghatározott reagáltatunk, majd kívánt esetben a következő lépések közül végrehajtunk egyet vagy többet:
(i) egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté;
(ii) előállítjuk az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját.
A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek közötti reakciót bármely alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, például egy szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében, és a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában magasabb hőmérsékleten, például az oldószer refluxhőmérsékletén hajthatjuk végre.
Az L3 kilépőcsoport alkalmasan klóratomot jelent.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy, a fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel
H2N-Z-L3 (X)
- amelynek képletében
Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott; és
L3 jelentése a (VII) általános képieméi meghatározott
- reagáltatunk.
A (III) és a (X) általános képletű vegyületek közötti reakciót hagyományos acilezési körülmények között, például inért oldószerben, például metilén-dikloridban, bázis, szokásosan egy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, a kívánt termék megfelelő képződési sebességét biztosító hőmérsékleten, általában a környezeti hőmérséklet körüli hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületek ismert, a kereskedelemben megvásárolható termékek.
Egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté történő átalakítása az (I) általános képletű vegyületben lévő Rj szubsztituens interkonverzióját foglalja magában, amelynek során például egy olyan vegyületet, amelyben R( hidrogénatom, átalakítunk egy másik, olyan vegyületté, amelyben Rj jelentése alkilcsoport, alkalmasan 2-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig egy olyan vegyületet, amelyben Rj jelentése metilcsoport, a fenti konverzió során egy olyan vegyületté alakítunk át, amelyben Rj jelentése hidrogénatom vagy 2—6 szénatomos alkilcsoport.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy a fentiekben említett reakciók és átalakítások során a szubsztrátmolekulában lévő reaktív csoportokat a szokásos kémiai gyakorlatnak megfelelően védhetjük. A védőcsoportok kialakítására és eltávolítására szolgáló eljárásokként a védendő molekulának megfelelő hagyományos eljárásokat alkalmazhatjuk.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek értékes terápiás jellemzőkkel rendelkeznek. A találmány tárgyát képezik a terápiás hatóanyagokként történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai.
Közelebbről a találmány tárgyát képezik az aritmia, különösen a szívaritmia, például a ventricularis aritmia, valamint az ischaemiás ritmuszavarok kezelésében és/vagy megelőzésében történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjait önmagukban, vagy
HU 222 889 Β1 előnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót is tartalmazó gyógyszerkészítmény formájában adhatjuk be.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjaikat szokásosan egységdózis formában adjuk be.
A fentiekben ismertetett rendellenességek kezelése szempontjából hatásos mennyiség értékét több tényező befolyásolja, amilyenek - egyebek mellett - például a következők: az adott (I) általános képletű vegyület hatékonysága; a választott gyógyszerészetileg elfogadható só vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvát egyedi jellege; a kezelendő rendellenesség jellege és súlyossága; valamint az emlős testtömege.
Egy egységdózis szokásosan 0,1 mg és 500 mg, például 2 mg és 50 mg közötti mennyiségben tartalmazza a találmány szerinti vegyületet. Az egységdózist szokásosan naponként egy vagy egynél több, például 2, 3,4, 5 vagy 6 alkalommal, leggyakrabban naponként 2-4 alkalommal adjuk be,mégpedig oly módon, hogy egy 70 kg testtömegű felnőtt esetén a teljes napi dózis értéke 0,1 mg és 1000 mg, például 1 mg és 200 mg közötti értékű legyen, azaz a hatóanyagot körülbelül 0,02-3 mg/kg/nap, gyakrabban 0,1-3 mg/kg/nap, például 0,15-2 mg/kg/nap mennyiségben alkalmazzuk.
A fenti dózistartományok mellett toxikus hatást nem tapasztaltunk.
A kezelés során a vegyületet bármilyen alkalmas úton, például orális, parenterális vagy topikális úton beadhatjuk. Az ilyen felhasználás során a vegyületet szokásosan egy humán vagy állatgyógyászati gyógyszerészeti hordozóval, hígítóval és/vagy vivőanyaggal társított gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk. A gyógyszerkészítmény pontos formája természetesen a beadási módtól függ.
A gyógyszerkészítményeket összekeveréssel állítjuk elő. A formálás során orális, parenterális vagy topikális beadásra alkalmas kompozíciókat alakítunk ki. Ilyenek például a következők: tabletták, kapszulák, orális beadásra szolgáló folyékony készítmények, porok, granulák, gyógycukorkák, pasztillák, helyreállítható porok, injektálható vagy infúzióra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók, kúpok és transdermalis eszközök. Előnyösek az orális beadásra alkalmas kompozíciók, különösen a megfelelő formára kialakított orális készítmények, mivel általában ezeket lehet a legkényelmesebben felhasználni.
Az orális beadásra szolgáló tablettákat és kapszulákat egységdózis formában állítjuk elő. Az egységdózisforma a hatóanyag mellett hagyományos vivőanyagokat, például kötőanyagokat, töltőanyagokat, hígítókat, tablettázószereket, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szétesést elősegítő anyagokat, színezőanyagokat, ízesítőszereket és nedvesítőszereket tartalmazhat. A tablettákat a szakterületen jól ismert módszereknek megfelelően bevonattal is elláthatjuk.
A töltőanyagok alkalmas példái közé tartozik - egyebek mellett - a cellulóz, mannit, laktóz stb. A szétesést elősegítő szerek - egyebek mellett - például a következőket foglalják magukban: keményítő, poli(vinil-pirrolidon) és keményítőszármazékok, amilyen például a nátrium-keményítő-glikolát. Az alkalmas síkosítóanyagok közé tartozik például a magnézium-sztearát. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható nedvesítőszer például a nátrium-lauril-szulfát.
Az orális beadásra szolgáló szilárd készítményeket hagyományos keverési, töltési, tablettázási stb. eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Nagyobb mennyiségű töltőanyagok felhasználása esetén ismételt keverési műveleteket alkalmazhatunk a hatóanyag egyenletes eloszlása érdekében. Az ilyen műveletek természetesen jól ismertek a szakterületen.
Az orális beadásra szolgáló folyékony kompozíciók például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek formájában lehetnek, illetve előállíthatunk olyan, száraz termékeket is, amelyekből közvetlenül a felhasználás előtt vízzel vagy más vivőanyaggal készíthetünk el egy folyékony készítményformát. Az ilyen folyékony készítmények szokásos adalék anyagokat, így szuszpendálószereket, például szorbitot, szirupot, metil-cellulózt, zselatint, (hidroxi-etil)cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett ehető zsírokat, emulgeálószereket, például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akácmézgát; nemvizes vivőanyagokat (köztük ehető olajokat), például mandulaolajat, frakcionált kókuszdióolajat, olajos észtereket, például glicerin-, propilénglikol- vagy etanol-észtereket; tartósítószereket, például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat; továbbá kívánt esetben hagyományos ízesítőszereket vagy színezőszereket tartalmazhatnak.
A parenterális beadásra szolgáló folyékony egységdózisformák egy találmány szerinti vegyületet és egy steril vivőanyagot tartalmaznak. A vivőanyagtól és a koncentrációtól függően a vegyület szuszpendált vagy oldott formában lehet. A parenterális oldatokat szokásosan úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk egy vivőanyagban, az oldatot szűréssel sterilizáljuk, majd alkalmas fiolákba vagy ampullákba töltjük, végül a tárolóedényeket lezárjuk.
A vivőanyagban előnyösen adjuvánsokat, például egy helyi érzéstelenítőt, tartósítószereket és pufferanyagokat is feloldunk. A stabilitás fokozása érdekében a fiolába történő betöltés után a készítményt lefagyaszthatjuk, majd a kompozícióból a vizet vákuum alatt eltávolíthatjuk.
A parenterális beadásra szolgáló szuszpenziókat lényegében azonos módon állíthatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a vegyületet oldás helyett szuszpendáljuk a vivőanyagban, és a sterilizálást szűrés helyett a steril vivőanyagban történő szuszpendálás előtti etilén-oxidos kezeléssel végezzük el. A hatóanyag egyenletes eloszlásának biztosítása érdekében a készítmény előnyö5
HU 222 889 ΒΙ sen egy felületaktív anyagot vagy nedvesítőszert is tartalmaz.
A helyi (topikális) alkalmazásra szolgáló kompozíció a hatóanyag szisztémás felszívódását biztosító transdermalis kenőcs vagy tapasz formájában lehet. Az ilyen készítményformákat hagyományos módon, például a szokásosan használt kézikönyvekben, így a következő helyeken ismertetett eljárásoknak megfelelően állíthatjuk elő: „Dermatological Formulations” - B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences Dekker); vagy Harris Cosmeticology (Leonard Hill Books).
A fentieken túlmenően az ilyen készítmények további hatóanyagokat, például hipertenzióellenes hatóanyagokat vagy diuretikumokat is tartalmazhatnak.
A készítményeket - a szokásos gyakorlatnak megfelelően - a gyógyászati kezelésre vonatkozó írott vagy nyomtatott használati utasítással is ellátjuk.
A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható” kifejezés olyan vegyületekre, készítményekre és összetevőkre vonatkozik, amelyek humán- és állatgyógyászati felhasználásra egyaránt alkalmasak. Például a „gyógyszerészetileg elfogadható só” kifejezés magában foglalja az állatgyógyászatilag alkalmas sókat is.
A találmány szerinti gyógyszerhatóanyagok tehát aritmia, különösen szívaritmia, például ventricularis aritmia, valamint ischaemiás ritmuszavarok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak emberekben vagy emlősállatokban. Az alkalmazás során egy ilyen kezelésre szoruló embernek vagy emlősállatnak beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának és/vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának hatásos, nemtoxikus mennyiségét.
A hatóanyagot előnyösen egy, a fentiekben meghatározott gyógyszerkészítmény formájában adjuk be; ez a készítményfonna ugyancsak a találmány részét képezi.
Az aritmia és/vagy az ischaemiás aritmiás rendellenességek kezelése és/vagy megelőzése során az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját dózisokban, például a fentiekben ismertetett dózisokban adhatjuk be.
Hasonló adagolási előírásokat alkalmazhatunk az emlősállatok kezelése és/vagy profilaxisa során is.
A találmánynak egy további tárgyát egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjának egy aritmia, különösen szívaritmia, például ventricularis aritmia, valamint ischaemiás ritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő felhasználása képezi.
Toxikus hatások nem tapasztalhatók, ha az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátjaikat a fentiekben említett dózistartományokban alkalmazzuk.
A következő intermedier előállítások és példák csak a találmány illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. intermedier-előállítás
3- {N- [2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-7V-metil-amino} propionsavamid [(Dl) képletű vegyület]
6,42 g (60 mmol) 3-klór-propionsavamid, 5,85 g (30 mmol) 7V-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-A-metilamin, 7,7 g (75 mmol) trietil-amin és 100 ml acetonitril keverékét 18 órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 92:8 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként narancssárga olaj formájában és 5,12 g mennyiségben (64,1%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. Ή-NMR (CDClj): Ő 2,40 (s, 3H, NCH3), 2,46 (t, 2H,
J=5,9 Hz, CH2), 2,74-2,79 (m, 6H, 3 CH2), 3,85 és
3,87 (2s, 6H, 2 CH3O), 6,70-6,78 (m, 3H, 2 Ar),
7,71 (széles sáv, 2H, D2O-val deuterálható, NH2) ppm.
2. intermedier-előállítás
7V-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-/V-metil-l,3-propándiamin [(D2) képletű vegyület] h ca, ι ι ’ (D2)
1,5 g (5,6 mmol) 3-/7V-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]N-metil-amino}-propionsavamid [(Dl) képletű vegyület] vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,64 g (1,7 mmol) lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített szuszpenziójához. A reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően jégfürdőben lehűtöttük, óvatosan, cseppenként hozzáadtunk 0,65 ml vizet, 0,65 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 1,95 ml vizet. A keveréket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot bázikus alumíniumoxidon kétszer kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 95:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet, majd 90:10:0,1 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/(30 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat) oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,8 6 g mennyiségben (60,8%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. Ή-NMR (CDC13): δ 1,65 (m, 2H, CH2), 2,15 (széles sáv, 2H, D2O-val deuterálható, NH2), 2,30 (s, 3H,
HU 222 889 Bl
NHCH3), 2,47 (t, 2H, J=7,4 Hz, CH2), 2,53-2,79 (m, 6H, 3 CH2), 3,85 és 3,87 (2s, 6H, 2 CH3O), 6,71-6,82 (m, 3H, 3 Ar)ppm.
3. intermedier-előállítás ó/-(3-Klór-propil)-4-nitro-benzamid [(D3) képletű vegyület]
(D3)
6,43 g (49 mmol) (3-klór-propil)-amin és 13,6 ml (98 mmol) trietil-amin 220 ml metilén-dikloriddal készített oldatát jégfürdőben hűtöttük, majd részletekben hozzáadtunk 9 g (48,5 mmol) 4-nitro-benzoil-kloridot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a szerves fázist vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként bézs színű kristályok formájában és 10,68 g mennyiségben (91%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet.
Ή-NMR: megfelel a várt szerkezetnek.
1. példa
N-[{N’-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-N’-metil-amino}-propil]-4-nitro-benzamid-hidroklorid [(El) képletű vegyület]
(El)
800 mg (3,17 mmol) A-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-A-metil-l,3-propándiamin [(D2) képletű vegyület], 630 mg (3,33 mmol) 4-nitro-benzoil-klorid, 0,35 g (3,49 mmol) trietil-amin és 30 ml metilén-diklorid keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kétszer kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb 97:3, majd 94:6 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szabad bázis formájában és 700 mg mennyiségben (55%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. A szabad bázis metilén-dikloriddal készített oldatához dietil-éteres hidrogén-kloridoldatot adva sót képeztünk. Ily módon sárga, szilárd anyag formájában és 594 mg mennyiségben (43%-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet.
Olvadáspont: 80-90 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (m, 2H, CH2), 2,79 (s, 3H, NCH3), 2,90 (m, 2H, CH2), 2,95 (m, 2H, CH2), 3,20 (m, 2H, CH2), 3,35 (m, 2H, CH2), 3,72 és 3,74 (2s, 6H, 2 CH3O), 6,80-6,96 (m, 3H, Ar), 8,12 (d, 2H, J=7,9 Hz, Ar), 8,33 (d, 2H, J=7,9 Hz, Ar), 9,05 (széles sáv, 1H, D2O-val deuterálható, NH), 10,45 (széles sáv, 1H, D2O-val deuterálható, NH) ppm.
2. példa
N-[{[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-propil]-4nitro-benzamid-hidroklorid [(E2) képletű vegyület]
(E2)
10,62 g (44 mmol) JV-(3-klór-propil)-4-nitro-benzamid [(D3) képletű vegyület], 8,1 g (45 mmol) 2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil-amin és 6,26 ml trietil-amin 200 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot feloldottuk vízben. A vizes oldatot először metilén-dikloriddal mostuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, végül pedig metilén-dikloriddal kétszer extraháltuk. Ezt a második szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük, amelynek eredményeként 12 g nyers maradékot nyertünk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 85:10:5 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 4,4 g mennyiségben nyertük a szabad bázis formájában lévő A-[{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-amino}-propil]-4-nitro-benzamidot.
A vegyületet feloldottuk metanolban, majd a metanolos oldatot vízmentes dietil-éterrel készített hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk. Ily módon halvány bézs színű kristályok formájában és 4,4 g mennyiségben nyertük a kívánt címvegyületet.
Olvadáspont: 141-142 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,93 (m, 2H, CH2),
2,89-3,16 (m, 6H, 3 CH2), 3,40 (m, 2H, CH2),
3,72 és 3,75 (2s, 6H, 2 OCH3), 6,74-6,91 (m, 3H,
Ar), 8,12 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar), 8,32 (d, 2H,
J=8,6 Hz, Ar), 9,12 (széles sáv, 2G, D2O-val deuterálható, NH2+), 9,15 (t, 1H, D2O-val deuterálható, NH) ppm.
Farmakológiai adatok Módszerek
300-350 grammos tengerimalacokat intravénás nátrium-pentobarbital-injekcióval (60 mg/kg) anesztetizál7
HU 222 889 Bl tünk. Thoracotomiát követően a szívet gyorsan kimetszettük, majd oxigénnel dúsított Tyrode-oldatba helyeztük.
A jobb kamrából eltávolítottuk a papillaris izmokat.
A preparátumokat ezt követően egy 5 ml-es szervfiirdő szilasztikus alapjához rögzítettük, majd 37 ±1 °C hőmér- 5 sékleten tartott, oxigénnel dúsított Tyrode-oldattal átmostuk. A módosított Tyrode-oldat (pH 7,35) a következő komponenseket tartalmazta: 125 mM nátrium-klorid,
4,0 mM kálium-klorid, 0,5 mM magnézium-klorid,
1,8 mM kalcium-klorid, 24 mM nátrium-hidrogén-karbo- 10 nát, 0,9 mM nátrium-dihidrogén-foszfát és 5,5 mM glükóz. Az oldatot 95% oxigén (O2)/5% szén-dioxid (CO2) gázkeverékkel ekvilibráltuk. Legalább egyórás stabilizációs periódus után, nagy bemeneti impedanciájú erősítőhöz (BIO-LOGIC VF 180) csatlakoztatott hagyományos mikroelektródákkal (10 MOhm) rögzítettük a transzmembrán akciós potenciálokat. Az extemalis stimulusokat az izom egyik végén elhelyezett bipoláris platinaelektródokkal juttattuk el a preparátumhoz. Az impulzus időtartama 1 milliszekundum, és az amplitúdó a küszöbérték kétszerese volt. Az alapciklus hossza 1000 milliszekundum volt (PULSAR 6i stimulátor). A szignálokat egy tárolóoszcilloszkópon (GOULD 1602) figyeltük meg, és a további elemzés céljára ezzel egyidejűleg digitális úton rögzítettük (BIOLOGIC DTR1200).
A mérések során 30 és 90%-os «polarizációnál meghatároztuk az akciós potenciált amplitúdót (APA) és az akciós potenciál időtartamot (az előbbi sorrendnek megfelelően: APD30 és APD90). Az adatokat minden egyes koncentráció esetén 30 perces ekvilibrálás után rögzítettük. Az analízishez csak azokat a rögzített 15 adatokat használtuk, amelyeket akkor nyertünk, amikor a kísérlet egész ideje alatt fenn lehetett tartani ugyanazokat az elektródbeszúrásokat.
03 1 3 10
Hatóanyag-koncentráció (pM)
Az 1. példa szerinti vegyület hatása az akciós poten- bán. Az akciós potenciál időtartamát 30%-os (APD 30) ciál időtartamára (APD) tengerimalac-papillarisizom- és 90%-os (APD 90) «polarizációnál mértük.
A 2. példa szerinti vegyület hatása az akciós potenciál időtartamára (APD) tengerimalac-papillarisizomban. Az akciós potenciál időtartamát 30%-os (APD 30) 60 és 90%-os (APD 90) «polarizációnál mértük. Az értékek a vegyület nélkül mért kontrollértékhez (0) viszonyított százalékos eltérést fejezik ki.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű vegyület (I)- amelynek képletébenÁrjelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített arilcsoport;A jelentése 1-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, amelyben valamennyi szénatom adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése nitrocsoport;R3 és R4 jelentése hidrogénatom;X jelentése -CO-NH- képletű csoport; és Z jelentése -CH2CH2-CH2- csoport vagy sója vagy szolvátja.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport.
- 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelybenAr jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport.
- 4. Egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelybenRí jelentése hidrogénatom.
- 5. Az 1. igénypont szerinti 7V-[3-{[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]-amino} -propil]-4-nitro-benzamid, valamint ennek egy sója vagy egy szolvátja.
- 6. Antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátját, valamint egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
- 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és/vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
- 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy ennek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, és/vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható szolvátja az aritmia kezelésében és/vagy profilaxisában történő felhasználásra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9412806A FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| PCT/EP1995/004203 WO1996013479A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-24 | Nitro-benzamides useful as anti-arrhythmic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77004A HUT77004A (hu) | 1998-03-02 |
| HU222889B1 true HU222889B1 (hu) | 2003-12-29 |
Family
ID=9468229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9702023A HU222889B1 (hu) | 1994-10-26 | 1995-10-24 | Antiaritmiás szerekként felhasználható nitro-benzamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5977179A (hu) |
| EP (1) | EP0788474B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10508013A (hu) |
| KR (1) | KR100369958B1 (hu) |
| CN (1) | CN1071740C (hu) |
| AP (1) | AP694A (hu) |
| AT (1) | ATE192428T1 (hu) |
| AU (1) | AU697357B2 (hu) |
| BG (1) | BG63367B1 (hu) |
| BR (1) | BR9509432A (hu) |
| CA (1) | CA2203814A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290326B6 (hu) |
| DE (1) | DE69516708T2 (hu) |
| DK (1) | DK0788474T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1937A1 (hu) |
| ES (1) | ES2145306T3 (hu) |
| FI (1) | FI971755A (hu) |
| FR (1) | FR2726267B1 (hu) |
| GR (1) | GR3033748T3 (hu) |
| HK (1) | HK1002764A1 (hu) |
| HU (1) | HU222889B1 (hu) |
| ID (1) | ID18094A (hu) |
| IL (1) | IL115732A (hu) |
| MA (1) | MA23706A1 (hu) |
| NO (1) | NO971955L (hu) |
| NZ (1) | NZ295368A (hu) |
| OA (1) | OA10478A (hu) |
| PL (1) | PL181936B1 (hu) |
| PT (1) | PT788474E (hu) |
| RO (1) | RO117174B1 (hu) |
| RU (1) | RU2159227C2 (hu) |
| SK (1) | SK281743B6 (hu) |
| TR (1) | TR199501320A2 (hu) |
| UA (1) | UA50722C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996013479A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA958984B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
| GB9706376D0 (en) * | 1997-03-27 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9923934D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB9923933D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Lab | Novel pharmaceutical |
| AU779442B2 (en) | 2000-01-20 | 2005-01-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel piperidine compounds and drugs containing the same |
| NZ539298A (en) * | 2002-10-11 | 2008-11-28 | Baxter Int | Method for cardioprotection and neuroprotection by intravenous administration of halogenated volatile anesthetics |
| BRPI0408136A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Astellas Pharma Inc | derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda |
| RU2700263C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-09-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Средство, обладающее антиаритмическим действием |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE242344C (hu) | ||||
| US3139456A (en) * | 1960-07-27 | 1964-06-30 | Searle & Co | Nu-(substituted phenoxyalkyl)-aralkylamines |
| DE3242344A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| GB8706662D0 (en) * | 1987-03-20 | 1987-04-23 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| EP0494623A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-07-15 | Laboratoires Glaxo Sa | Acridine derivatives |
| US5208252A (en) * | 1992-07-24 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aminoethylthiophene derivatives |
| DE4422517A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-04 | Dresden Arzneimittel | Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN1134410C (zh) * | 1994-08-04 | 2004-01-14 | C&C新药研究所 | 胺衍生物,制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用 |
| FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
-
1994
- 1994-10-26 FR FR9412806A patent/FR2726267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-24 CZ CZ19971252A patent/CZ290326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 US US08/836,019 patent/US5977179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 DK DK95937849T patent/DK0788474T3/da active
- 1995-10-24 PT PT95937849T patent/PT788474E/pt unknown
- 1995-10-24 UA UA97052397A patent/UA50722C2/uk unknown
- 1995-10-24 DZ DZ950119A patent/DZ1937A1/fr active
- 1995-10-24 IL IL11573295A patent/IL115732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 MA MA24051A patent/MA23706A1/fr unknown
- 1995-10-24 AP APAP/P/1997/000965A patent/AP694A/en active
- 1995-10-24 ZA ZA958984A patent/ZA958984B/xx unknown
- 1995-10-24 ID IDP952198A patent/ID18094A/id unknown
- 1995-10-24 SK SK505-97A patent/SK281743B6/sk unknown
- 1995-10-24 AT AT95937849T patent/ATE192428T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 AU AU38699/95A patent/AU697357B2/en not_active Ceased
- 1995-10-24 JP JP8514308A patent/JPH10508013A/ja not_active Withdrawn
- 1995-10-24 RU RU97108129/04A patent/RU2159227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CA CA002203814A patent/CA2203814A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-24 WO PCT/EP1995/004203 patent/WO1996013479A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 RO RO97-00764A patent/RO117174B1/ro unknown
- 1995-10-24 ES ES95937849T patent/ES2145306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 DE DE69516708T patent/DE69516708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 CN CN95196835A patent/CN1071740C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 BR BR9509432A patent/BR9509432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 KR KR1019970702734A patent/KR100369958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 NZ NZ295368A patent/NZ295368A/xx unknown
- 1995-10-24 EP EP95937849A patent/EP0788474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 HU HU9702023A patent/HU222889B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 PL PL95319904A patent/PL181936B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-26 TR TR95/01320A patent/TR199501320A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-24 FI FI971755A patent/FI971755A/fi unknown
- 1997-04-25 NO NO971955A patent/NO971955L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 OA OA60996A patent/OA10478A/en unknown
- 1997-05-20 BG BG101501A patent/BG63367B1/bg unknown
-
1998
- 1998-02-12 HK HK98101113A patent/HK1002764A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-22 GR GR20000401443T patent/GR3033748T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/825,187 patent/US20010025054A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-30 US US10/060,760 patent/US6570037B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5322849A (en) | Benzoxazalinonyl and benzothiazolinonyl ethyl isonicotine amides and piperidonamides | |
| EP0113778B1 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| HU222889B1 (hu) | Antiaritmiás szerekként felhasználható nitro-benzamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0700389A1 (en) | Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines | |
| US20040110754A1 (en) | Arylcyclopropylcarboxylic amides as potassium channel openers | |
| EP2142518B1 (en) | 3,4-dihydroquinazoline derivatives | |
| EP1544201B1 (en) | Novel derivatives of cycloalcanodiones, method for the production thereof and their pharmacological applications | |
| EP0719263B1 (en) | Heterocyclic carboxamide derivatives with antiarrhythmic activity | |
| US5874475A (en) | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides | |
| JP3846899B2 (ja) | メタンスルホンアミドの抗不整脈（ｓ）−エナンチオマー | |
| MXPA97003112A (en) | Nitro-benzamides useful as agentesantiarritmi | |
| US5859033A (en) | Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives | |
| WO1996027595A1 (en) | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| WO1995007884A1 (en) | Alkanediamine derivatives and their use in the treatment of arrhythmic and ischaemic rhythm disorders | |
| MXPA00009950A (en) | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase | |
| FR2729139A1 (fr) | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20031105 |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |