FR2729139A1 - Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) à leur procédé de préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ci-dessus. Application dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.

Description

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires.

Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham
Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.

Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques.

Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée.

Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point.

H a été découvert que certains nouveaux dérivés d'amine induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. lls offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique.

En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I):

ou à un sel de celui ci ou à un solvate de oeux-ci, dans laquelle:
A représente un groupe n-alkylène en C14 dans lequel chaque atome
de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle en C14;
B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans
lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par
un groupe allyle en
Z représente une liaison, un groupe CH2 (CH2)2 ou X-CH2-CH2
dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;
D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO; n représente zéro ou un entier de 1, 2 ou 3;
Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou araicynyle,
dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être
substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome
d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,
alcoxycarbonyle, aikylamido, aikylsulfonamido, lH-imidazolyle,
allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non
substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec
un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,
imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,
isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou
pyridinyle, ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe
aryle;
R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C14,
ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux
quelconques des R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former avec les
atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique
condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trais de ces
atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; et
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle en C1 6,
alcényle en C2-6 ou cydoalkyle en C3-8.

Convenablement, A représente un groupe (CH2)3.

Convenablement, B représente une liaison ou un groupe
CH2.

Convenablement, R6 représente un groupe CH3.

Convenablement, D représente un groupe CO.

Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué.

Convenablement, Z représente une liaison.

Convenablement, n est 1 ou 2.

Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, comme un groupe Snitro.

Convenablement, un ou deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un groupe alcoxy en C1 6, par exemple, un groupe méthoxy, le ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène.

Convenablement, un ou deux des groupes R4 ou R5 représentent un groupe alcoxy en C1-6, par exemple, un groupe méthoxy, le groupe restant éventuellement étant un atome d'hydrogène.

Le terme "allyle" utilisé ici comprend des groupes allyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylalkyle.

Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes allènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons.

Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, aikylamido, alkylsulfonamido, lH-imidazolyle, allyle ou alcoxy.

Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des liaisons carbone-carbone cycloalkyliques de 4 à 7 atomes de carbone.

Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome.

L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées.

Les composés de formule (I) possèdent des atomes de carbone chiraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère.

L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques.

Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzöique, ascorbique, méthane sulfonique, a-céto-glutarique, a- glycérophosphorique et glucose- l-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels que ceux de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe aryle en C1-6, phényl-aikyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5-7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle.

Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceuxci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui, ou un solvate de ceux-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II)

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3, R4, Rg, R6 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):
B-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
CO ou SO2, L1 représente COX ou SO2X respectivement, dans
lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate
de ceux-ci.

Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à toute température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à O"C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.

Les composés de formule (fui) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (fui) dans laquelle L1 représente un groupe CO-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol m, page 29; des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe S02-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll.

Vol. vm, page 104 et des composés de formule (III) dans laquelle L représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coil. Vol. m, page 846.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réduction de composés de formule (IV):

dans laquelle B, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I) et A1 représente une liaison ou un groupe n-aIkylène en C1-3 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle en C14.

Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (V):

dans laquelle A1, Ri, R2, R3 et Z sont tels que définis dans la formule (IV) et L2 représente un groupe mobile, comme un halogénure, de préférence un chlorure, ou un groupe mésylate, avec un composé de formule (VI)

dans laquelle B, R4, R5, R6 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I).

Les composés de formule (V) sont des composés connus ou qui peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, telles que décrites dans
EP 0.233.762.

Les composés de formule (VI) sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, comme cela est décrit dans Journal ofMedicinal Chemistry, 1975, 18, 362.

On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique.

Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger.

Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique etJou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui cri acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

Un composé de formule (I) ou un sel de celuici acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire.

Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifere. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/ledjour, plus généralement de 1 à 30 mg/kcjour, par exemple, de 0,15 à 1 mg/log/jour.

Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention.

Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration.

Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions admtistrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.

Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants.

Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art.

Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium.

Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art.

Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi.Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le phydroxyl > enzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfums classiques.

Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. I1 est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.

Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. H est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé action.

Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.

Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné.

L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire.

La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier I'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.

Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut.

Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mmnmiières non humains.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon.

Description 1 2,3-Dihydro-5,6-diméthoxy-1H-indène-1-carboxaldéhyde

Un quantité de 11,67 g (0,104 mole) de tert > utylate de potassium est ajoutée à une suspension de 35,7 g (0,104 mole) de chlorure de méthoiyméthyltriphénylphosphonium dans 250 ml de dioxane anhydre sous agitation et maintenus à température ambiante avec un bain d'eau Le mélange est agité pendant 1,5 heure, puis 5 g (0,026 mole) de 2,3-dihydro-5,6-dîméthoxy-IH-indèn-1-one sont ajoutés.

L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 1 heure et 250 ml d'eau sont ajoutés après refroidissement dans un bain d'eau glacée. Le mélange est extrait avec de l'éther diéthylique (150 ml puis 2 x 100 ml). Les solutions organiques sont réunies et lavées avec une saumure, séchées sur MgS04 et concentrées à sec. Le résidu est repris sous argon dans 345 ml de dioxane et 70 ml d'eau puis 1 g (5,2 mmoles) d'acide ptoluénesulfonique monohydraté est ajouté avant de chauffer à reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante et extrait à l'éther éthylique (5 x 150 ml) après addition de 350 ml d'eau.Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange 3/1 d'heptane et d'acétate d'éthyle comme éluant pour conduire à 3,56 g (66,4 %) du produit attendu sous forme d'huile jaune.

RMN de 1H (CDC13): 6 = 2,36(m, 2H, CH2); 2,99(m, 2H, ArCH2); 3,9 (m, 'H, ArCH); 3,86 et 3,87 (2s, 2x3H, 2xCH30); 6,78 et 6,82(25, 2xAr); 9,61 (d, 'H, HCO) ppm.

Description 2
Chlorhydrate de 2,3-dihydro-5,6-diméthoxy-N-méthyl-1H-indène-1-
méthanamine

Une quantité de 7 g (34 mmoles) de 2,3-dihydro-5,6- diméthoxy-1H-indène-1-carboxaldéhyde (D1) dans 50 ml de méthanol est ajoutée à une solution de 14 g (204 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine dans 110 ml de méthanol maintenue à 200C et sous agitation. Une quantité de 4,27 g (68 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium est ajoutée et le mélange résultant est agité pendant 8 heures à température ambiante. Le solvant est concentré à sec et le résidu repris dans 400 ml d'eau. Le mélange aqueux est acidifié par addition d'acide chlorhydrique aqueux; il est lavé avec de l'éther diéthylique et rendu basique avec une solution aqueuse à 2,5% d'hydroxyde de potassium. La phase aqueuse est extraite avec du chlorure de méthylène (2 x 50 ml). Les solutions organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. La base brute (480 mg) est reprise dans 50 ml de méthanol et une solution anhydre d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique est ajoutée. Le précipité est essoré, lavé avec de l'éther éthylique et séché pour fournir 3,76 g (43%) du produit attendu sous forme de cristaux blancs.

P.=2370C
RMN de 1H (DMSO-d6): 5= 1,92 (m, 1H, CH2); 225 (m, 'H, CH2); 2,59 (t, 3H, J=5,3Hz, NHCH3); 2,70-2,94 (m, 3H, CH2Ar et CHAr); 3,27-3,40 (m, 2H, CH2N); 3,72 et 3,74(25, 6H, 2xCH30); 6,86 et 6,90 (2s, 2H, Ar); 8,92 (bande large, 2H, échange avec D20, NH+2) ppm.

Description 3
N-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-[[(2,3-dihydro-5,6-diméthoxy-1H-indèn-1- yl)-méthyl]méthylamino]propanamide

Une solution de 3,7 g (14 mmoles) de chlorhydrate de 2,3 dihydro-5,6-diméthoxy-N-méthvl- îH-indènfr 1-méthanamine (D2), de 12,2 g (50 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4'-diméthoxyphényl)propanamide et de 7,72 g (77 mmoles) de triéthylanine dans 75 ml d'acétonitrile est agitée et chauffée à reflux pendant 15 heures. Le solvant est concentré à sec et le résidu est repris dans 100 ml d'eau. La solution aqueuse résultante est extraite avec 250 ml de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur MgS04 et concentrée à sec.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle, puis le mélange 9/1 de chlorure de méthylène et de méthanol comme éluants pour fournir 5,99 g (97%) du produit attendu sous forme d'huile brun clair.

RMN de 1H (DMSO-d6): 5= 1,75 (m, 1H, CH2); 2,14 (m, 1H, CH2); 2,30 (s, 3H, NCH3); 2,46 (m, 4H, CH2CO et CH2Ar); 2,74 (m, 4H, 2 CH2M) 3,24 (m, 1H, ArCH), 3,35 et 3,64 (2s, 6H, 2xCH30); 3,70 (s, 6H, 2xCH30); 6,80-6,90 (m, 3H, Ar); 7,07 (dd, 1H, J = 2,15 Hz, J'= 8,6 Hz,
Ar); 7,28 (d, 1H, J= 2,15 Hz, Ar); 9,87 (s, 1H, échange avec D20, NH) ppm.

Description 4
N-[(2,3-Dihydro-5,6-diméthoxy-1H-indèn-1-yl)-méthyl]-N'-(3,4-
diméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3-propanediamine

Une solution de 2 g (4,7 mmoles) de N-(3,4diméthoxyphényl)-3-[[(2,3-dihydro-5,6-diméthoxy-1H-indèn-1-yl)méthyl]-méthylamino]propanamide (D3) dans 30 ml de THF anhydre est ajoutée goutte-à-goutte à une suspension de 2 g (53 mmoles) de
LiAlH4 dans 20 ml de THF anhydre, refroidie à 0 C et sous agitation.

Le mélange réactionnel est agité jusqu'à ce qu'il atteigne la température ambiante, puis il est chauffé à reflux pendant 2 heures.

Après refroidissement à OOC, 2 ml d'eau, puis 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15% sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est filtré sur Celite et le solvant concentré à sec. L'huile résultante est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 96/4 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluant pour fournir 1,47 g (76,2%) du produit attendu sous forme d'huile brun clair.

RMN de 1H (DMSO-d6): # = 1,65-1,78 (m, 3H, CH2 et 0,5xCH2); 1,31 2,34(m, 3H, CH2Ar et 0,5xCH2); 2,26(s, 3H, NCH3); 2,65-2,84 (m, 2",
CH2N); 2,99 (t, 2H, CH2N); 3,23 (m, 1H, ArCH); 3,55-3,70 (m, 2H,
CH2N); 3,61, 3,66, 3,68 et 3,70 (4s, 12H,4xCH3O); 5,18 (bande large, 1H, échange avec D2O,NH), 5,99 (dd, 1H, J=2,5 Hz, J=8,5 Hz, Ar); 6,23 (d, 1H, J=2,5Hz, Ar); 6,69 (d, 1H, J'=8,5 Hz, Ar); 6,80 (s, 1H, Ar); 6,92 (s, 1H, Ar) ppm.

D-nioei5
Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétradro-6,7-diméthoxy-N-méthyl-1naphtalène méthanamine

Une solution de 27,4 g (400 mmoles) de chlorhydrate de méthylamine et de 15 g (68 mmoles) de 6,7-diméthoxy-1-naphtalène- carboxaldéhyde est agitée à température ambiante pendant 5 minutes dans 180 ml de méthanol, puis 5 g (70 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés. Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis acidifié par addition d'acide chlorhydrique aqueux (35%) et concentré à sec. Le résidu est repris dans l'eau, la phase aqueuse correspondante est lavée avec de l'éther éthylique, basifiée par addition d'hydroxyde de sodium aqueux et extraite avec du chlorure de méthylène (3 x 300 ml). Les extraits réunis sont séchés sur MgSO4 et concentrés à sec.Le résidu est repris dans l'éther éthylique et le chlorhydrate est précipité par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Le précipité est filtré et lavé avec de l'éther diéthylique pour conduire à 8,6 g (47%) du produit attendu sous forme de cristaux blancs.

P.f. = 24S244 C
RMN de 1H (DMSO-d6): 6 = 1,57-2,00 (m, 4H, 2xCH2); 2,53-2,71 (m, 5H, NC et ArCH2); 2,90-3,23 (m, 3H, NCH2 et ArCH); 3,70 et 3,73 (2s, 6H, 2xCH30); 6,63 et 6,87 (2s, 2H, 2Ar); 8,95 (bande large, 2H, échange avec D2O, NH2+) ppm.

Description 6
N-(3,4-Diméthoxyphényl)3-[[(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-
diméthoxynaphtalèn-1-yl)-méthyl]-méthylamino]-propanamide

Une quantité de 0,3 g (1,1 mmole) de 1,2,3,4-tétrahydro- 6,7-diméthoxy-N-méthyl-1-naphtalèneméthanamine (D5), 1,05 g (4.6 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4-diméthoxyphényl) propanamide et 0,95 ml (6,9 mmoles) de triéthylamine dans 7 ml d'acétonitrile sont traités suivant le procédé décrit dans la description 3, et fournissent 0,42 g (86%) du produit attendu sous forme d'huile violette. (Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylènelméthanol comme éluant).

RMN de 1H (CDC13): 6 = 1,47-1,70 (m, 3H, CH2 et 0,5xCH2); 1,7O1,9O (m, 1H, 0,5xCH2); 2,27 (s, 3H, NCH3); 2,32-2,47 (m, 4H, ArCH2 et
CH2CO); 2,53-2,69 (m, 3H, NCH2 et ArCH); 2,69-2,88 (m, 2H, NCH2); 3,66 et 3,68 (2d, 6H, 2xCH30); 3,70(s, 6H, 2xCH30); 6,59 et 6,76(2s, 2H, 2Ar); 6,86 (d, III, J=8,7Hz, Ar); 7,06 (dd, III, J'=2,2 Hz,J=8,7 Hz, Ar); 7,28 (d, 1H, J=2,2 Hz, Ar); 9,82(s, 1H, échange avec D20, NH) ppm.

Description 7
N-[(1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalèn-1-yl)-méthyl]-N'-(3,4- diméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3-propanediamine

Une quantité de 0,4 g (0,9 mmole) de N-(3,4diméthoxyphényl)-3-[[(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalèn-1- yl)-méthyl] méthylaminol-propanamide (D6) et 0,32 g (82 mmoles) de LiAlH4 dans 14 ml de 'T'HF anhydre sont traités suivant le procédé décrit dans la description 4, pour fournir 0,37 g (96%) du produit attendu est obtenu sous forme d'huile brune (le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95"'5 de chlorure de méthylène /méthanol comme éluant).

RMN de 1H (DMSO-d6): 6 = 1,48-1,92 (m, 6H, 3CH2); 2,07-2,50 (m, 4H,
ArCH2 et NCH2); 2,24 (s, 3H, NCH3); 2,54-2,66 (m, 2H, NCH2); 2,7$ 2,89 (m, 1H, MH); 2,90-3,06 (m, 2H, NCH2); 3,61 (s, 3H, OCH3); 3,68 (s, 9H, 3xCH3O); 5,17 (bande large, 1H, échange avec D20, NH); 6,01 (dd, 1H, J=1,9 Hz, J=8,6 Hz, Ar); 6,24 (d, 1H, J=1,9 Hz, Ar); 6,59 (s, 1H,
Ar); 6,69 (d, 1H, J=8,6 Hz, Ar); 6,77 (s, 1H, Ar) ppm.

Description 8
N-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-[(1,2,3,4-tétrahydro-5,6- diméthoxynaphtalène-2yl)-méthylamino]-propanamide

Une quantité de 3,8 g (15 mmoles) de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-5,6-diméthoxy-N-méthyl-2-naphtalènamine (D7), 12,6 g (52 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4-diméthoxyphényl)-propanamide et 10,8 ml (78 mmoles) de triéthylamine dans 75 ml d'acétonitrile sont traités suivant le procédé décrit dans la description 3, pour fournir 3,8 g (59,1%) du produit attendu sous forme d'huile brune. (Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant successivement l'acétate d'éthyle, puis le mélange 9/1 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluants).

RMN de H (CDCl3): # = 1,65-1,87 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,14-2,29 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,51 (s, 3H, NCH3); 2,58-2,82 (m, 2H, ArCH2); 2,822,97 (m, 2H, ArCH2); 2,97-3,23 (m, 4H, CH et CH2NCO); 3,72-3,93 (m, 1H,
CHN); 3,83, 3,85 et 3,88(3s, 12H, 4xCH3O); 6,724,89 (m, 4H, Ar); 7,44(s, 1H, Ar); 10,52 (bande large, 1H, échange avec D20, NH) ppm.
Description 9
N-(1,2,3,4-Tétrahydro-5,6-diméthoxynaphtalèn-2-yl)-N'-(3,4-
diméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3-propanediamine

Un volume de 2,6 ml (45 mmoles) d'acide acétique est ajouté goutte-à-goutte au mélange de 3,8 g (9 mmoles) de N-(3,4- diméthoxyphényl)-3-[(12,3,4-tétrahydro-5,6-diméthoxynaphtalèn-2-yl)- méthylamino]-propanamide (D8) et de 1,7 g (45 mmoles) de borohydrure de sodium dans 40 ml de dioxane sous agitation à température ambiante. Après chauffage à reflux et sous agitation pendant 4 heures, le mélange réactionnel est versé sur 300 ml d'eau glacée puis extrait trois fois avec du chlorure de méthylène.Les extraits sont réunis et séchés sur MgSO4 et concentrés à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec successivement les mélanges 96.4, puis 90/10 de chlorure de méthylènelméthanol comme éluants, pour donner 1,9 g de solide qui est trituré dans l'éther isopropylique pour conduire à 0,92 g (25%) du produit attendu sous forme de solide beige.

P.f. = 90 C
RMN de 1H WMSO-d6): 6 = 1,42-1,80 et 1,96-2,04 (m,4H,2xCH2); 2,28 (s, 3H, NCH3); 2,51-2,92 (m, 6H, 2ArCH2, NCH2); 2,92-3,06 (m, 3H, NCH2 et NCH); 3,61, 3,66, 3,68 et 3,74(45, 12H, 4xCH30); 5,75 (bande large, 1H, échange avec D20, NH); 6,02 (dd, 1H, J=2,1 Hz, J=8,5 Hz, Ar); 6,25 (d, 1H, J=2,1 Hz, Ar); 6,59-6,85 (m, 3H, 3Ar )ppm.

Description 10
N-(3,4-Diméthoxyphényl)-3-[(1,2,3,4-tétrahydro-6,7- diméthoxynaphtalèn-2-yl)-méthylamino]-propanamide

Une quantité de 2,8 g (10,9 mmoles) de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-N-méthyl-2-naphtalènamine, 9,3 g (38 mmoles) de 3-chloro-N-(3,4-diméthoxyphényl)propanamide et 8,2 ml (59 mmoles) de triéthylamine dans 55 ml d'acétonitrile sont traités suivant le procédé décrit dans la description 3, pour fournir 3,56 g (76,2%) du produit attendu sous forme d'huile brune. (Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec successivement de l'acétate d'éthyle, puis le mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluants).

RMN de 1H (DMSO-d6): 5= 1,43-1,54 (m, 1H, 0,5xCH2); 1,86-2,04(m, 1H, 0,5xCH2); 2,28 (s, 3H, NCH3); 2,42 (t, 2H, J=6,8Hz, CH2CO); 2,58- 2,89 (m, 7H, NCH, NCH2 et 2ArCH2); 3,68, 3,70 et 3,71(3s, 12H, 4xCH30); 6,61 et 6,63(25, 2H, Ar); 6,86 (d, 1H, J=8,7 Hz, Ar) ; 7,06 (dd, 1H, J=2,3 Hz, J=8,7 Hz, Ar); 7,29 (d, 1H, J=2,3Hz, Ar); 9,92 (s, 1H,échange avec D2O, NH) ppm.

Description 11
N-(1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalèn-2-yl)-N'-(3,4- diméthoxyphényl)-N-méthyl-1,3-propanediamine.

Une quantité de 2,5 g (5,8 mmoles) de N43,$ diméthoxyphényl)-3-[(12,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalèn-2-yi) méthylaminol-propanaide (D10) et 2 g (53 mmoles) de LiAlH4 dans 55 ml de THE' anhydre sont traités suivant le procédé décrit dans la description 4, pour donner 1,38 g (57,4%) du produit attendu sous forme d'huile brune. (Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 96/4 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluant).

RMN de 1H (DMSO-d6): = 1,42-1,76 (m, 3H, CH2 et 0,5xCH2); 1,862,00 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,25 (s, 3H, NCH3); 2,52-2,86 (m, 7H, CHN, 2 sArCH2 et CH2N); 2,99 (t, 2H, J=6,5 Hz, CH2N); 3,61 et 3,68(25, 12H, 4xCH3O); 5,25 (bande large, 1H, éch. avec D20, NH); 6,02 (dd, III,
J=1,5 Hz, J'=8,5 Hz, Ar); 6,25 (d, III, J=1,5 Hz, Ar); 6,61 (s, 2H, Ar); 6,70 (d, 1H, J'=8,5Hz, Ar) ppm.

F*1
Chlorhydrate monohydraté de N-[3-[[(2,3-dihydro-5,6-diméthoxy-1H- indèn-1-yl)-méthyl]-méthylamino]-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4nitrobenzamide

Une solution de 0,28 g (1,5 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 0,5 g (1,2 mmole) de N-[(2,3-dihydro-5,6- diméthoxy- lH-indèn- 1-yl)-méthyl]-N'-(3,4-diméthoxyphényl)-N- méthyl-1,3-propanediamine (D4) et de 0,15 g (1,5 mmole) de triéthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène refroidie à 0 C et sous agitation. L'agitation est maintenue jusqu'à ce que le mélange réactionnel atteigne la température ambiante. H est ensuite lavé avec une saumure, puis séché sur MgSO4 et concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 96/4 de chlorure de méthyléne/méthanol comme éluant, puis salifié en solution dans le méthanol par addition d'une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'éther éthylique. Le solvant est concentré à sec et le résidu trituré deux fois dans 20 ml d'éther éthylique pour fournir 550 mg (74%) du produit attendu sous forme de mousse jaune.

Pf. = 1200C
RMN de 1H (DMSC-d6): 6 = 1,87-2,16 (m, 3H, CH2 et 0,5xCH2); 2,22- 2,43 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,63-2,95 (m, 5H, NCH3 et ArCH2); 3,01-3,33 (m, 3H, CHN et ArCH); 3,40-3,60 (m, 2H, CH2N); 3,65 et 3,72 (2s, 12H, 4xCH30); 3,82-4,08 (m, 2H, CH2NCO); 6,697,02 (m, 5H, Ar); 7,56 (d, 2H, J=8,4 Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J=8,4 Hz, Ar); 9,95-10,24 (2 bandes larges, 1H, éch. avec D20, NH+) ppm.

Exemple 2
Chlorhydrate hydraté de N-[3-[[(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy- naphtalèn-1-yl)-méthyl]-méthylamino]-propyl]-N-(3,4-
diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide

Une quantité de 0,37 g (0,86 mmole) de N-[(1,2,3,4- tétrahydro-6, 7-diméthoxynaphtalèn- 1 -yl)-méthyl-N"-3 ,4-diméthoxy- phényl-N-méthyl-1,3-propanediamine (D7), 0,17 g (0,9 mmole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle et 0,132 ml (0,95 mmole) de triéthylamine dans 16 ml de chlorure de méthylène sont traités suivant le procédé décrit dans l'exemple l, pour obtenir 0,28 g (51%) du produit attendu sous forme de solide jaune. (Le produit est purifié avant salification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 9515 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluant).

P.f. = 135-140 C
RMN de 1H (DMSO-d6): 5= 1,57-2,13 (2m, 6H, 3xCH2); 2,54-2,67 (m, 2H, ArCH2); 2,81 et 2,90 (2d, 3H, J=4,0 Hz, NCH3); 3,09-3,30 (m, 5H, 2xCH2N et ArCH); 3,65, 3,70 et 3,74(35, 12H, 4xCH30); 3,80-4,04 (m, 2H, CH2NCO); 6,65 (s, 1H, Ar); 6,75 (s, 2H, 2Ar); 6,86 (d, 1H, J=4,3 Hz,
Ar); 6,98 (s, 1H, Ar); 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J=8,5 Hz,
Ar); 9,67 et 10,09 (2 bandes larges, 1H, échange avec D20,1 NH+) ppm.

Exemple 3
Chlorhydrate de N-[3-[(1,2,3,4-tétrahydro-5,6-diméthoxynaphtalèn-2
yl)méthylamino]propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4-nitrobenzamide

Une quantité de 0,45 g (1,1 mmole) de N41,2,3,4- tétrahydro-5,6-diméthoxynaphtalèn-2-yl)-N'-(3,4-diméthoxyphényl)-N- méthyl-1,3-propanediamine (D9), 0,25 g (1,32 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle et 0,19 ml (1,35 mmole) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène sont traités suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, pour obtenir 0,48 g (73%) du produit attendu sous forme de cristaux jaunes. (Le produit est purifié avant salification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 96/4 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluant).

Pf. = 229 C
RMN de 1H (DMSO46): = 1,63-2,35 (3m, 4H, 2xCH2); 2,56-3,11 (m, 4H, 2@ArCH2); 2,74 (s, 3H, NCH3); 3,11-3.48 (m, 2H, NCH2); 3,48-3,85 (m, 1H, NCH); 3,66, 3,68 et 3,69 (3s, 12H, 4xCH30); 3,85-4,04 (m, 2H, CH2NCO); 6,67-7,04 (m, 5H, Ar); 7,58 (d, 2H, J=8,6Hz, Ar); 8,00 (d, 2H, J=8,6Hz, Ar); 10,52 (bande large, 1H, échange avec D20, NH+) ppm.

Exemple 4
Chlorhydrate hydraté de N-[3-[(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy- naphtalèn-2-yl)-méthylamino]-propyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4
nitrobenzamide

Une quantité de 0,45 g (1,1 mmole) de N41,2,3,4- tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalèn-2-yl)-N'-(3,4-diméthoxyphényl)-N- méthyl-1,3-propanediamine (D11), 0,25 g (1,32 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle et 0,19 ml (1,35 mmole) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène sont traités suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, pour obtenir 0,42 g (61%) du produit attendu sous forme de solide jaune. (Le produit est purifié avant salification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol comme éluant).

P.f. = 130-135 C
RMN de 1H (DMSO-d6): 5=1,62-1,93 (m, 1H, 0,SxCH2); 1,93-2,17 (m, 2H, CH2); 2,17-2,37 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,68-2,85 (m, 2H, ArCH2); 2,76 (d, 3H, J=3,4 Hz, NCH3); 2,91-3,08 (m, 2H, ArCH2); 3,08-3,38 (m, 2H,
NCH2); 3,47-3,80 (m, 1H, NCH); 3,66, 3,68, 3,70 et 3,71(4s, 12H, 4xC1130); 3,974,05 (m, 2H, CH2NCO); 6,60-6,82 (m, 4H, Ar); 6,99 (s, 1H, Ar); 7,57 (d, 2H, J=8,6Hz, Ar); 8,08 (d, 2H, J=8,6 Hz, Ar); 10,60 (bande large, 1H, échange avec D20,NH+) ppm.

Données pharmacologiques
Méthodologie
Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37floC.

La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KCl 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24;
NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 9596 02/58 C02
Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).

Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.

Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I):

ou sel de celui ou solvate de ceux-ci, dans laquelle:

A représente un groupe n-alkylène en C1 dans lequel chaque atome

de carbone est éventuellement substitué par un groupe allyle en C1-6;

B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C1-4 dans

lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par

un groupe alkyle en C1-6;

Z représente une liaison, un groupe CH2 (CH2)2 ou X-CH2-CH2

dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;

D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO; n représente zéro ou un entier de 1, 2 ou 3;

Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,

dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être

substituée avec 1à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,

alcoxycarbonyle, alkylamido, aikylsulfonamido, lH-imidazolyle,

alkyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non

substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle,

thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec

un groupe benzo de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,

imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,

isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou

pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe

aryle;

R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome

d'hydrogène, un groupe allyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en C14,

ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux

quelconques des R1, R2, R3, R4 et Rg peuvent former avec les

atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique

condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces

atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; et

R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle en C1-6,

alcényle en C2-6 ou cycloalkyle en C3-8.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (il) :

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):

B-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

CO ou SO2, L1 représente COX ou SO2X respectivement, dans

lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de

formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate

de ceux-ci.

3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique etlou un solvate de ceux ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique etlou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.