FR2729143A1 - Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) à leur procédé de préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ci-dessus. Application dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.

Description

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires.

Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham
Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents ss-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.

Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques.

Comme les agents anti-arythmiques de classe III bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de rentrée.

Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point.

n a été découvert que certains nouveaux dérivés d'amine induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. lls offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique.

En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I):

ou à un sel de celui-ci ou à un solvate de ceux ci, dans laquelle:
A représente une partie -(CH2)m- dans laquelle m est un entier de 1
ou 2;
B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans
lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par
un groupe allyle en Cl-6;
Z représente une liaison, un groupe CH2 (CH2)2 ou X-CH2-CH2
dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;
D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO; n représente zéro ou un entier de 1, 2 ou 3;
Q représente un groupe aryle, araikyle, aralcényle ou aralcynyle,
dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être
substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome
d halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,
alcoxycarbonyle, aikylamido, alllylsulfonamido, lil-imidazolyle,
allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non
substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec
un groupe benzo de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,
imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,
isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou
pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe
aryle;
R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe allyle en Ci-6, hydroxy ou alcoxy en C14,
ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux
quelconques des R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former avec les
atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique
condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trois de -
atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote.

Convenablement, A est un groupe -CH2-.

Convenablement, B représente une liaison ou un groupe
-CH2-.

Convenablement, D représente un groupe CO.

Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué.

Convenablement, Z représente une liaison.

Convenablement, n est 1 ou 2.

Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, en particulier un groupe 4-nitro.

Convenablement, un ou deux des groupes R1, R2 ou R3
représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxy, le
ou les groupes restants étant un atome d'hydrogène.

Convenablement, un ou les deux groupes R4 ou R5
représentent un groupe alcoxy, par exemple, un groupe méthoxy, le
groupe restant éventuellement étant un atome d'hydrogène.

Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes
allyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement
de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes alkyles
lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes
alcoxy ou arylalkyle.

Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carbone,
alcoxycarbonyle, alkylamido, aikylsulfonamido, lH-imidazolyle,
allyle ou alcoxy.

Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des groupes cycloalkyles en C3.8, en particulier les groupes cycloalkyles en C5 ou C6.

Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome.

L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées.

Les composés de formule (I) possèdent des atomes de carbone choraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère.

L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques.

Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, acéto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose i-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels que ceux de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe alkyle en C14, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle.

Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (il) :

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3, R4, R5 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (fui):
B-L1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
CO ou SO2, L1 représente COX ou sO2x respectivement, dans
lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate
de ceux-ci.

Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (fui) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à 00C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.

Les composés de formule (ici) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (m) dans laquelle L1 représente un groupe CO-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol m, page 29; des composés de formule (III) dans laquelle L1 représente un groupe S02-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll.

Vol. vm, page 104 et des composés de formule (ici) dans laquelle L représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. m, page 846.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par condensation d'un composé de formule (IV):

dans laquelle A, B, R4, R5 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (V):

dans laquelle Z, R1, R2 et R3 sont tels que définis en relation avec la formule (I), puis réduction de l'une intermédiaire.

La réaction de condensation entre les composés de formules ('v) et (V) peut être réalisée dans un solvant inerte, comme le toluène, à une quelconque température commode fournissant une vitesse convenable de formation du produit requis, généralement à température élevée, comme à la température de reflux du solvant, et de préférence dans des conditions qui permettent l'élimination de l'eau produite dans la réaction, comme dans un appareil Dean et
Stark.

La réduction de l'imite intermédiaire peut être conduite par des procédures de réduction classiques, par exemple celles qui sont décrites dans Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20, 1111.

Les composés de formule (IV) sont des composés connus ou ils peuvent être obtenus selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, telles qu'elles sont décrites dans Journal ofMedicinal Chemistry, 1975, 18, 362
Les composés de formule (V) dans laquelle Z est une liaison sont des composés connus disponibles dans le commerce.

Les composés de formule (V) dans laquelle Z est autre qu'une liaison sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des procédures utilisées pour préparer des composés connus, comme celles qui sont décrites dans Chem. Bertchte, 1974, 90, 2124,
On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique.

Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger.

Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La pré sente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'aryhmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui cri acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire.

Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifi. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/kÇjour, plus généralement de 1 à 30 mgllrdjour, par exemple, de 0,15 à 1 mdkgljour.

Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention.

Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration.

Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.

Les comprimés et les gélules pour l'adiiiinîstretion orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants.

Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art.

Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium.

Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art.

Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le phydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des parfns classiques.

Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. n est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.

Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. ll est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé action.

Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).

De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.

Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné.

L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérintire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire.

La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxsi acceptable du point de vue pharmaceutique.

Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.

Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut.

Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans la limiter d'aucune façon.

Description 1 8-(1,2,3,,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalène-2-yl)-1,4-dioxa-8azaspiro[4,5]décane

Un mélange de 2,25 g (11 mmoles) de 3,4-dihydro-6,7- diméthoxy-2(1H)-naphtalénone, de 6,3 g (44 mmoles) de 1,4 diowaS azaspiro [4,5] décane et de 0,21 g (1,1 mmole) d'acide 4-méthylbenzène sulfonique dans 60 ml de toluène est chauffé au reflux, sous agitation, pendant 1heure, tandis que l'eau formée est piègée par un appareil
Dean Stark. Ensuite, 60 ml d'éthanol sont ajoutés au mélange qui est hydrogéné à température ambiante, sous une pression de 10 bars en présence de 300 mg d'oxyde de platine. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant concentré.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 95/5 de chlorure de méthylène/méthanol, puis le produit obtenu est trituré dans l'éther isopropylique pour donner 2,15 g (58,6%) du produit désiré sous forme de cristaux bruns.

P.f. = 104 C
RMN de 1H (CDC13) #= 1,43-1,78 (m, 2H, CH2); 1,78-2,00 (m, 4H, 2xCH2); 2,07-2,26 (m, 1H, CHN); 2,65-2,98 (m, 8H, 2xCH.ilet 2ArxCH2); 3,83 (s, 6H, 2xCH30); 3,97 (s, 4H, 2xCH20); 6,57(s, 2H, Ar) ppm.

Description 2
N-(1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalène-2-yl)-4-pipéridone

Une solution de 1,75 g (5,25 mmoles) de 841,2,3,4- tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalène-2-yl)- 1,4-dîoxa-8-azaspiro [4,5J décane (D1) dans 38 ml d'HCl aqueux 1N est chauffée au reflux, sous agitation, pendant 2 heures, puis refroidie à température ambiante.

Un volume de 8 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 5N est alors ajouté, puis le mélange est extrait trois fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont combinées, lavées à l'eau, séchées sur MgSO4, puis concentrées à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, élué avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1 g (67%) du produit attendu sous forme de cristaux bruns.

P. = 99 C
RMN de H (CDCl3) # = 1,53-1,83 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,05.2,23 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,43-2,68 (m, 4H, 2xCH2CO); 2,74-2,90 (m, 4H, 2xArCH2); 2,90-3,14 (m, 5H, 2xCH2N and CHN); 3,84 (s, 6H, 2xCH3O); 6,58 (s, 2H,
Ar) ppm.

Description 3 1-(1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalène-2-yl)-N-(3,4-

Un mélange de 1,2 g (4,1 mmoles) de N41,2,3,4- tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtaléne-2-yl)-4-pipéndone (D2) et de 0,63 g (4,1 mmoles) de 3,4-diméthoxybenzèneamine dans 30 ml de toluène sont chauffés à reflux, sous agitation, pendant 2 heures, tandis que l'eau formée est piègée par un appareil Dean Stark. Le mélange réactionnel est concentré à siccité et le résidu redissous dans 12 mi d'un mélange 111 d'acide acétique et d'éthanol. Cette solution est refroidie avec un bain de glace, puis 0,19 g (5 mmoles) de borohydrure de sodium est introduit par petites fractions, sous agitation. Le mélange est agité 2 heures à température ambiante, puis versé sur de la glace.L'ensemble est alcalinisé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, puis extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont combinés, lavés à l'eau, séchés sur
MgSO4 et concentrées à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice et élué par un mélange 96/4 de chlorure de méthylène et de méthanol pour donner 1,2 g (68,7%) du produit désiré sous forme de cristaux rosâtres.

P.f. = 121 C
RMN de H (DMSO-d6) # = 1,23-1,70 et 1,83-2,10 (m, 6H, 3xCH2); 2,22- 2,48 (m, 2H, ArCH2); 2,62-2,83 (m, 5H, ArCH2, NCH2 et NCH); 2,8S 3,05 (ni, 2H, NCH2); 3,05-3,24 (m, 1H, CHN); 3,61 and 3,68 (2s, 12H, 4xCH3O); 5,03 (d, 1H, J=6,9 Hz, échange avec D20, NH); 6,05 (d, 1H,
J=8,6Hz, Ar); 6,28 (s, 1H, Ar); 6,55-6,78(m, 3H, 3Ar) ppm.

Exemple 1 Chlorhydrate monohydraté de N-[1-(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy- naphtalène-2-yl)-4-pipéridinyl]-N-(3,4-diméthoxyphényl)-4
nitrobenzamide

Une quantité de 0,27 g (1,4 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle est ajoutée progressivement à une solution agitée de 0,512 g (1,2 mmole) de 1-(1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxynaphtalène 2-yl)-N-(3,4diméthoxyphényl)-4-pipéridineamine (D3) et de 0,145 g (1,44 mmole) de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène, refroidie à OOC. L'agitation est pousuivie pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse 1N, puis deux fois à l'eau et finalement séché surMgSO4. Le solvant est concentré sous vide et le résidu purifié à deux reprises par chromatographie successive sur gel de silice, d'abord avec un mélange 96/4 de chlorure de méthylènelméthanol, puis avec de l'acétate d'éthyle pur pour donner 0,49 g de cristaux blancs (p.f.= 201 C). Ce produit est dissous dans un mélange méthanoYchlorure de méthylène, puis salifié par addition d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique anhydre. Les solvants sont concentrés sous vide et le résidu trituré dans l'éther diéthylique anhydre pour donner 0,46 g (60,8%) du produit désiré sous forme de cristaux jaunes.

Pf= 204 C
RMN de 1H (DMSO-d6) 6 = 1,56-2,43(m, 6H, 3xCH2); 2,51-3,32 (m, 6H, 2xrCH2 et NCH2); 3,32-3,81 (m, 3H, NCH2 et NCH); 3,67, 3,70, 3,71 et 3,73 (4s, 12H, 4xCH3O); 4,75-5,00 (m, 1H, CHNCO); 6,574,87 (m, 4H,
Ar); 6,94 (s, 1H, Ar); 7,57 (d, 2H, J=8,6Hz, Ar); 8,06 (d, 2H, J=8,6Hz,
Ar); 10,18 (bande large, 1H, échange avec D20, NH+) ppm.

Données pharmacologiques
Méthodologie
Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mgssg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfiisées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37f10C.

La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KCl 4,0; MgC12 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24; NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/5% CO2-
Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).

Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.

Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I):

ou sel de celui ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle:

A représente une partie -(CH2)m- dans laquelle m est un entier de 1

ou2;

B représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans

lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par

un groupe alkyle en C1-6;

Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2

dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre;

D représente un groupe CO, S02 ou NH-CO; n représente zéro ou un entier de 1, 2 ou 3;

Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,

dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être

substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitre, amino, cyano, carboxy,

alcoxycarbonyle, aikylamido, alkylsulfonamido, îH-imidazolyle,

alkyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non

substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle,

thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec

un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,

imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,

isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou

pyridînyle ou cydoalkyle éventuellement condensé avec un groupe

aryle;

R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome

d'hydrogène, un groupe allyle en C1-6, hydroxy ou alcoxy en Cl-6

ou, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, deux

quelconques des R1, R2, R3, R4 et R5 peuvent former avec les

atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique

condensé de cinq à six atomes dans lequel un, deux ou trois de ces

atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (il):

dans laquelle A, B, Z, R1, R2, R3,R4,R5 et n sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):

vL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

CO ou SO2, L1 représente COX ou sO2X respectivement, dans

lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de

formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate

de ceux-a.

3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-a acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux.

4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.