FR2729141A1 - Nouveaux derives de carbazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques - Google Patents

Abstract

La présente invention est relative à un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) à leur procédé de préparation et à des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ci-dessus. Application dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.

Description

La présente inventiosxst relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs.

Les agents anti-arythmiques sont classés en fonction de leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham
Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents B-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.

Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des arythmies cardiaques.

Comme les agents anti-arythmiques de classe m bloquent les courants potassium cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée.

Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'està-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents antiarythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III actuellement en cours de mise au point.

I1 a été découvert que certains nouveaux dérivés de carbazole induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, liée à un double blocage des canaux cardiaques calcium et potassium. Ils offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques
purs de classe m et en particulier, ils présentent un faible potentiel
pro-arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique.

On a découvert avec surprise que certains nouveaux dérivés substitués de tétrahydro- et hexahydz'ocarbazole présentent une prolongation du potentiel d'action cardiaque en tant qu'agents anti-arythmiques, en particulier dans le traitement des arythmies ventriculaires.

En conséquence, la présente invention est relative à un composé de formule (I):

ou à un sel de celuisi ou à un solvate de ceuxci, dans laquelle:
A représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans
lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par
un groupe aryle en C16;
B représente un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome
de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en
C1-6;
D représente un groupe CO, SO2 ou NH-CO;;
Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,
dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être
substituée avec là 5 substituants choisis parmi un atome
d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,
alcoxycarbonyle, alkylamido, allrylsulfonamido, lH-imidazolyle,
allyle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non
substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle,
thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec
un groupe benzo de uranyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,
imidazolyle, ou triazolyle, indole, oxoindolyle, indényle,
isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou
pyridinyle ou cydoalkyle éventuellement condensé avec un groupe
aryle; R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupe allie, hydroxy ou alcoxy, ou, s 'ils sont
attachés à des atomes de carbone adjacents, R1 et R2 peuvent
former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un
noyau héteryclique condensé de cinq à six atomes dans lequel
un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou
d'azote;
R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou bien
R3 et R4 représentent ensemble une liaison;;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe allie en Cl-6 >
alcène en C2-6 ou cycloalkyle en C3-8, ou bien R5 et B représentent
ensemble une partie -(CH2)n-, dans laquelle n est un entier dans la
gamme de 3 à 6; et
Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel
les substituants éventuels sont les R1 et R2 définis plus haut, ou
bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non
substitué.

Convenablement, B représente un groupe CH2 ou (CH2)2.

Convenablement, atome d'azote hétérocyclique et l'atome d'azote de la chine sont séparés par 3 ou 4 atomes de carbone.

Convenablement, D représente un groupe CO.

Convenablement, Q représente un groupe phényle, avantageusement un groupe phényle substitué.

Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro, en particulier un groupe enitro.

Convenablement, les groupes R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène.

Convenablement, R5 représente un groupe CH3.

Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone et va inclure de tels groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylaikyle.

Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes aikylènes à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs doubles liaisons.

Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs triples liaisons.

Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence un groupe phényle, et sauf indication contraire, ces groupes sont éventuellement substitués avec un maximum de cinq, de préférence de trois groupes choisis parmi un atome d'halogène, les groupes nitro, amino, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle, alkylamido, allcylsulfonamido, lH-imidazolyle, aryle ou alcoxy.

Les groupes hétéroaryles convenables comprennent les groupes indole, benzofurane, benzofurazane et benzothiophène, substitués de la façon décrite plus haut en ce qui concerne le groupe aryle.

Le terme "cycloalkyle" utilisé ici comprend des groupes cycloalkyles ayant 3 à 8 atomes de carbone, convenablement 4 à 7 atomes de carbone et avantageusement 5 ou 6 atomes de carbone.

Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de fluor, chlore ou brome.

L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie, tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées.

Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone chiraux et existent donc sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou bien un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques.

Les sels convenables des composés de formule (I) comprennent les sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque, ascorbique, méthane sulfonique, a-céto-glutarique, aglycérophosphorique et glucose- l-phosphorique. Le sel d'addition d'acide préféré est un chlorhydrate.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés tels que ceux de formule RY-T dans laquelle Ry est un groupe allyle en Cive, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de Ry comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et iso-propyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle.

Convenablement, T est un halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue pharmaceutique et l'invention les englobe donc.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de vue pharmaceutique.

Les sels ou solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels ou solvates acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un aspect de la présente invention.

Un composé de formule (I) ou un sel de celuisi, ou un solvate de cewr-ci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II):

dans laquelle A, Ar, B, Ri, R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (m):
vL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
CO ou S02, L1 représente COX ou S02X respectivement, dans
lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe
NH-CO, L1 représente le groupe -N=C-O; et ensuite, si cela est requis, réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de
formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) etlou d'un solvate
de ceux-ci.

Les conditions de réaction utilisées pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (m) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé; en général cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général avec refroidissement ou à une température ambiante, commodément à 00C ou à la température ambiante et de préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.

Les composés de formule (ici) sont des composés connus disponibles industriellement ou qui peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, des composés de formule (m) dans laquelle L1 représente un groupe CO-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll.Vol m, page 29; des composés de formule (ici) dans laquelle L1 représente un groupe S02-X peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses ColL
Vol. vm, page 104 et des composés de formule (III) dans laquelle L représente un groupe -N=C=O peuvent être préparés selon des procédures décrites dans Organic Syntheses Coll. Vol. m, page 846.

Les composés de formule (II) dans laquelle A est une liaison, peuvent être obtenus par condensation d'une cétone de formule (IV):

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (V):

dans laquelle Ar, B et R5 sont tels que définis en relation avec la formule (I), puis réduction de l'imine ou du sel d'iminium ainsi formé.

La réaction de condensation entre les composés de formules (IV) et (V) peut être conduite dans un solvant inerte, comme le toluène, à une quelconque température commode fournissant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température de reflux, comme à la température de reflux du solvant, et de préférence dans des conditions qui permettent l'élimination de l'eau produite dans la réaction, comme dans un appareil Dean-Stark.

La réduction de l'imine intermédiaire peut être réalisée par des méthodes de réduction classiques, par exemple celles qui sont décrites dans le Journal ofMedicinal Cherrustry, 1977,20, liii.

Les composés de formule (II) dans laquelle A est un groupe n-alkylène en Ci4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cive, peuvent être obtenus par condensation d'un composé de formule (VI):

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis en relation avec la formule (I), A1 représente une liaison ou un groupe n-alkviène en C1-3 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe aryle en Cie et L2 est un groupe mobile, par exemple un halogénure, dans des conditions classiques, avec un composé de formule (V) telle que définie plus haut, puis réduction de l'amide ainsi formé.

La réduction de la fonction amide ainsi formée peut être conduite selon des procédures connues, généralement avec des hydrures métalliques mixtes, comme l'hydrure alumino-lithique, comme cela est décrit dans EP 0.233.762.

Les composés de formule (1V) sont des composés connus ou ils peuvent être préparés selon des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, comme celles qui sont décrites dans le Journal of Organic Chemistry, 1978,38,2729.

Les composés de formule (V) sont des composés connus ou ils peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui
sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, celles qui sont décrites dans EP 0.233.762.

Les composés de formule (VI) peuvent être obtenus à partir des acides carboxyliques correspondants selon des procédures classiques, par exemple comme cela est décrit dans Organic
Syntheses Coll. Vol. I, page 394 et Organic Syntheses Coll. Vol m, page 29.

Les acides carboxyliques correspondant à la formule (VI)
sont des composés connus ou ils peuvent être obtenus par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, celles qui sont décrites dans le
Journal ouf thé Chemical Society, 1904,85,428, ou dans Berichte, 1889,
22, 2185.

Des conversions convenables d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) comprennent la réduction d'un composé de formule (I) dans laquelle R3 et R4 représentent ensemble une liaison en un composé de formule (I), dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.

La réduction d'un composé de formule (I) dans laquelle
R3 et R4 représentent ensemble une liaison en un composé de formule
(I), dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome
d'hydrogène, peut être réalisée dans des conditions de réduction
classiques, par exemple avec des complexes de boranes, comme cela est rapporté dans ALdrichimica Acta 1977, 1041. Cependant, la réduction de la partie -CR3-CR4- dans laquelle R3 et R4 représentent une liaison, est effectuée de préférence sur les composés de formule (II) selon des procédures connues, par exemple, les procédures mentionnées plus haut dans Aldmichimica Acta.

On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif présent dans la molécule
de substrat peut être protégé selon une pratique chimique classique.

Des groupes protecteurs convenables dans l'une
quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont les procédés classiques appropriés à la molécule à protéger.

Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'anrthmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-à acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être administrés per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, sont normalement administrés sous forme de dose unitaire.

Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de fàcteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifb. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention.Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à dire dans la gamme d'environ 0,002 à 35 mg/l/jour, plus généralement de 1 à 30 mgssg/jour, par exemple, de 0,15 à 1 mgssg/jour.

Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de la présente invention.

Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique utilisable en médicine humaine ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration.

Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions admistrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées, puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.

Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de désagrégation, des colorants, des arômes et des agents moulants.

Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art.

Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dénvés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents moulants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent le lauryl sulfate de sodium.

Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr, classiques dans l'art.

Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules non-aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou d'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants ou des padLums classiques.

Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé de la présente invention et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. ll est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être congelée après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.

Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. n est avantageux d'indure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la composition pour faciliter une distribution uniforme du composé active.

Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pommade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's
Cosmeticology" (Leonard Hill Books).

De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.

Comme cela est de pratique courante, les compositions sont habituellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou imprimé utile pour le traitement médical concerné.

L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe un sel acceptable du point de vue vétéraire.

La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.

Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peuvent être pris en des doses telles que décrites plus haut.

Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifdres non humains.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceuxci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de I'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter d'aucune façon.

1
Phénylhydrazone de 1,3-cyclohexanedione
Une solution de 10,8 g (0,1 mole) de phénylhydrazine dans 150 ml d'eau est ajoutée goutte à-goutte, sous agitation, à une suspension de 16,3 g (0,145 mole) de 1,3-cyclohexanedione en une période d'une heure. L'agitation est poursuivie pendant deux heures supplémentaires, les cristaux sont filtrés et recristallisés dans l'acétonitrile, fournissant 14 g (69%) de cristaux oranges. P.f. = 2030C.

Les données du spectre RMN de 1H obtenues sont en accord avec la structure attendue.

D-,'im2 1,3,4,9-Tétrahydro-2H-carbazol-2-one

La procédure suivie comprend une légère modification de celle qui est décrite dans J. Org. Chem. 1973, 38, 2730.

a) Phénylhydrazone de 1,4-dioxaspiro-[4,5]-décan-7-one
Un mélange de 10,1 g (0,05 mole) de l'hydzazone (D1), de 25 ml d'éthylène glycol, de 11,4 g (0,06 mole) d'acide toluène sulfonique et de 500 ml de toluène est chauffé à reflux pendant une nuit dans un récipient équipé d'un piège Dean tark pour éliminer l'eau formée. La phase organique est lavée avec un solution de carbonate acide de sodium, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide, fournissant 10 g (8096) d'un produit brut. Un échantillon purifié par chromatographie sur gel de silice fournit des cristaux ayant un p.f. de 134 à 1350C ayant des données du spectre RMN de 1H en accord avec la structure attendue.

b) 1,3,4,9-Tétrahydro-2H-carbazol-2-one
Le composé brut (6 g) de l'étape (a) est dissous dans 100 ml de méthanol, 30 ml d'acide sulfurique aqueux à 10% sont ajoutés et le mélange est agité pendant une nuit à la température ambiante. De l'eau (150 ml) est ensuite ajoutée, ce qui induit la précipitation d'un solide. Le filtrat est extrait avec du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide, puis le résidu obtenu est ajouté au solide ci-dessus. On recueille un total de 3,76 g (85%) d'un solide blanc.

IR (KBr)u :3200, 1575, 1540 et 1500 cm-1.

Les données du spectre RMN de 1H obtenues sont en accord avec la structure attendue.

Description 3 1,4-Dihydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N-méthyl-9H-carbazol- 2-amine

Une quantité de 1,55 g (8,4 mmoles) de 1,2,3,9-tétrahydro- carbozol-2-one (D2), 1,60 g (8,4 mmoles) de 243,4XiméthoxyphénylS éthyl-N-méthylamine, 50 ml de toluène et quelques cristaux de TsOH sont placés dans un récipient équipé d'un piège Dean-Stark et chauffés à reflux pendant une nuit.

Le mélange est ensuite concentré sous vide et utilisé dans l'étape suivante sans autre purification.

Description 4 1,2,3,4-Tétrahydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N-méthyl-9Hcarbazol-2-amine

La 1,4-dihydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N- méthyl-9H-carbazol-2-amine brute (D3) (8,4 mmoles) est dissoute dans un mélange de 20 ml d'acide acétique et de 20 ml d'éthanol, puis 0,8 g (20 mmoles) de NaBHq est ajouté peu-à-peu et le système est agité pendant deux heures. Le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé par addition de NaOH et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à trois reprises avec de l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle"éthanol, 95/5), donnant 1,22 g (40%) du composé du titre.

n.r5 (cis)-1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N- méthyl-9H-carbazol-2-amine

Du borohydrure de sodium (0,1 g, 2,6 mmoles) est ajouté peu-à-peu à la température ambiante à une solution de 0,49 g (1,3 mmole) de 1,2,3,tétrahydro-N-(2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N- méthyl-9H-carbazol-2-amine (D4) dans 20 ml d'acide trifluoroacétique; après une heure de réaction, une seconde portion de borohydrure de 0,1 g est ajotuée et le mélange est agité à 400C pendant une nuit. Le mélange est versé dans 150 ml d'eau et neutralisé avec du NaOH aqueux à 15% et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à trois reprises à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.Le résidu est purifié par deux chromatographies successives sur un gel de silice (mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol de 95/5, puis de 90/10). Le composé obtenu contient encore une petite quantité de matière de départ et est utilisé tel que dans l'étape suivante.

IR (KBr) #: 3380,2980,2850,1630 et 1520 cm-1.

Exemple 1 :
Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydo-[2-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]- méthylamino] -carbazol-9-yl]-(4-nitrophényl)-méthanone

Une solution de 1,6 mmole de BuLi dans l'hexane (2,5 M) est ajoutée avec précaution à une solution agitée de 0,47 g (1,3 mmole) 1,2,3,4-tétrahydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N-méthyl-9H- cariazol-2-amine (D4) dans du THF, refroidie à -780C. Le mélange est maintenu 0,5 heure à cette température et une heure supplémentaire à la température ambiante. Le mélange est à nouveau refroidi à -78 C et une solution de 0,24 g (1,3 mmole) de chlorure de 4-nitrobenzoyle dans 5 ml de TIlIF est ajoutée et la température est maintenue pendant deux heures.Le mélange est dilué à la température ambiante, avec 70 ml d'éther diéthylique, lavé deux fois avec une saumure et trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (mélange 97/3 d'acétate d'éthyle et d'éthanol) founiissant 0,44 g (66%) d'un solide qui est salifié dans l'acétate d'éthyle par addition de HCl anhydre 5,5 N dans l'éther diéthylique pour fournir 0,39 g de cristaux jaunes.

P.f = 1500C.

RMN de 1H (DMSO-d6), 5 ppm: 1,91 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,49 (m, 1H, 0,5xCH2); 2,65-3,30 (m, 12H, CHN, NCH3, 4xCH2); 3,74 (2s, 6H, 2xOCH3); 6,77-7,28 (m, 6H, Ar); 7,54 (d, 1H, J = 7,5 Hz, Ar); 7,95 (d, 2H,
J =8,6 Hz, Ar); 8,41 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 10,9(25, 'H, éch. avec D20,
NH+).

Exemple 2:
Chlorhydrate de (cis)-1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-[2[[2-(3,4-diméthoxy- phényl)-éthyl]-méthylamino]-carbazol-9-yl]-(4-nitrophényl)-méthanone

Une solution de 0,15 g ((0,8 mmole) de chlorure de 4nitrobenzoyle dans 10 ml de chlorure de méthylène est ajoutée à la température ambiante, à une solution de 0,29 g (0,8 mmole) de (cis)- 1,2,3,4,4a,9a-hexahydro-N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-N-méthyl- 9H-carbazol-2-amine (D4) dans 10 ml de chlorure de méthylène et agitée pendant deux heures.

Le mélange est dilué avec 20 ml d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, 97/3), pour fournir 0,13 g d'un solide vitreux jaune.

RMN de 1H (DMSO-d6), 6 ppm: 1,20 (m, 2H, CH2); 1,66-2,49 (m, 12H,
CHN, NCH3, 4xCH2); 3,64 (m, 1H, CH); 3,73 (s, 6H, 2xOCH3); 4,41 (s large, 1H, CH); 6,50 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J' = 1,2 Hz, Ar); 6,69 (d, 1H,
J = 1,2 Hz, Ar); 6,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar); 7,11-7,38 (m, 3H, Ar); 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 7,5-8,2 (bande très large, 1H, Ar); 8,24 (d, 2H,
J = 8,6 Hz, Ar).

La base est salifiée suivant la procédure de l'exemple 1 pour fournir un solide vitreux jaune après élimination du solvant
RMN de 1H (CDC13), 6 ppm: 1,65-2,65 (m, 6H, 3xCH2); 2,76 (s, 3H,
NCH3); 2,89-3,49 (m, 5H, CHN, 2xCH2); 3,72 (m, 1H, CH); 3,88 (2s, fiez 2xOCH3); 5,07 (m, 1H, CH); 6,10-6,55 (bande large, 1H, Ar); 6,62-6,88 (m, 2H, Ar); 7,02 (m, 2H, Ar); 7,22 (m, 1H, Ar); 7,77 (d, 2H, Ar); 8,31 (d, 2H, Ar); 12,49 (s large, 1H, éch. avec D20, NH+).

DoiiKiéU -
Des cobayes (pesant 300 à 350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la solution de Tyrode oxygénée, maintenue à 37+1 C.

La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM) : NaCI 125; RC1 4,0; MgCl2 0,5; CaCl2 1,8; NaHCO3 24;
NaH2P04 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec un mélange gazeux de 95% 02/596 CO2.

Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).

Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.

Le potentiel de membrane au repos (RMP) et l'amplitude du potentiel d'action (APA) sont mesurés, ainsi que les durées du potentiel d'action (APD) à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD 90, respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I):

ou sel de celui-ci ou solvate de ceux-ci, dans laquelle:

A représente une liaison ou un groupe n-alkylène en C14 dans

lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par

un groupe aikyle en Cive;

B représente un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome

de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en Cive;

D représente un groupe CO, SO2 ou NH-CO;;

Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle,

dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être

substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitro, amino, cyano, carboxy,

alcoxycarbonyle, allrylamido, alkylsulfonamido, 1H-imidazolyle,

aryle ou alcoxy, ou bien Q représente un groupe substitué ou non

substitué choisi parmi les groupes uranyle, pyranyle, thiényle,

thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec

un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle,

imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle,

isoindényle, indazolyle, indolizinyle, benzofurazanyle ou

pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe

aryle; R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome

d'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy ou alcoxy, ou, s'ils sont

attachés à des atomes de carbone adjacents, R1 et R2 peuvent

former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un

noyau hétérocyclique condensé de cinq à six atomes dans lequel

un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou

d'azote;

R3 et R4 sont chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou R3

et R4 représentent ensemble une liaison;; Rs représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle en Cie,

alcène en C2e ou cycloalkyle en C38, ou bien Rs et B représentent

ensemble une partie -(CH2)n-, dans laquelle n est un entier dans la

gamme de 3 à 6; et

Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel

les substituants éventuels sont les R1 et R2 définis plus haut, ou

bien Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non

substitué.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceuxci, lequel procédé est caractérisé par la réaction d'un composé de formule (II):

dans laquelle Afl Ar, B, R1, R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (III):

mL1 (III) dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

CO ou S02, L1 représente COX ou sO2X respectivement, dans

lesquels X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe

NH-CO, L1 représente le groupe -N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la réalisation d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes: (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de

formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate

de ceux-ci.

3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique pour ceux-ci.

4. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles en tant que substance thérapeutique active.

5. Composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou sel de celui acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie.