LU87414A1

LU87414A1 - Derives de l'adenosine

Info

Publication number: LU87414A1
Application number: LU87414A
Authority: LU
Inventors: Evans Brian
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1989-07-07
Also published as: FI885943A; AU8589491A; KR890009967A; EP0322242A3; NO171506C; AU2740188A; GB2212498B; HUT48903A; IE883845L; SE8804609D0; DK713488A; IT1224840B; NO171506B; RU2060996C1; FR2629715B1; FR2629715A1; CH677495A5; CA1320195C; IL88765A; GB8829983D0

Description

_«r d m.

Dérivés de 11adénos ine

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'adénosine, des procédés de préparation de ces composés, les compositions pharmaceutiques qui les 5 contiennent et leur utilisation en médecine. De manière plus particulière, l'invention concerne les substances qui agissent comme inhibiteurs de la lipolyse.

GB-A-1143150 décrit des composés de la formule 10

yv-x-B

V

!

A

N ·-N

! il il 15 · · · / w / \ /

Y N N

h°h2cn Λ| • ·

I I

•-· 20 = Ξ

OH OH

dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, R représente un atome d'hydrogène ou 25 un radical alkyle, A représente un radical hydrocarboné aliphatique, cyclique ou à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé, qui peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou acyloxy, X est une liaison de valence ou un atome d'oxygène ou de soufre, 30 ou un radical imino éventuellement alkylé ou acylé et B représente un atome d'hydrogène ou un radical naphtyle ou phényle éventuellement substitué.

On relate que ces composés exercent une activité sur le coeur et la circulation.

φ m.

¥· 2

On ne cite en exemple aucun composé dans lequel -A-X-B représente un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle substitué par un radical hydroxyle et on ne suggère pas non plus dans GB-A-1143150 que l'un quelconque des 5 composés qui s'y trouvent décrits exercerait une activité antilipolytique. Nous avons découvert à présent un nouveau groupe de dérivés de l'adénosine N(6)-monosubstituée qui diffèrent en structure de ceux précédemment décrits et qui agissent à titre 10 d'inhibiteurs de la lipolyse.

Par conséquent, la présente invention a pour objet des composés de la formule (I) :

RNH

15 I

A

N ·-N

I n il /vV (I)

A/M

20 HO \ J

I I

•_·

ÖH ÖH

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un 25 atome de chlore, ou le radical méthyle et R représente un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle, contenant de 5 à 8 atomes de carbone, lequel noyau est substitué par un radical hydroxyle et est éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-Cg, ainsi que les sels et solvatés 30 de ces composés, plus particulièrement les solvatés et les sels physiologiquement acceptables de ces substances.

Il faut comprendre que lorsque le radical R contient un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques, 35 la portée de l'invention s'étend également à tous les * * 3 diastéréoisomères qui en résultent ainsi qu'à leurs mélanges.

Tel qu'on l'utilise dans le présent mémoire, le terme "cycloalcényle" se rapporte à un noyau à 5 à 8 5 chaînons contenant une seule double liaison. A titre d'exemples particuliers du radical R, on peut citer ceux qui suivent :

HO

ηη \ HO HO Me î—î /—\ V_ Λ / “λ /-°H ί î i 1 î i • ·—· / \ // / \ / / \ / \ • · ·0Η 15 / \ / \ / \ \ / \ / et \ / •—· · · · · \ / / \ OH HO HO Me 20

Les sels physiologiquement acceptables et appropriés des composés de la formule générale (I) comprennent des sels d'addition d'acides dérivés 25 d'acides inorganiques ou organiques, comme les sulfates, phosphates, benzoates, camphosulfonates, p-toluènesulfo-nates, méthanesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates, acétates 30 ou tricarbalyllates.Les solvatés peuvent être, par exemple des hydrates.

Une classe préférée de composés de la formule (I) est celle formée par les substances dans lesquelles X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, 35 plus avantageusement encore, un atome d'hydrogène. Une 4 autre classe préférée de composés de la formule (I) est celle formée par les substances dans lesquelles le groupe R représente un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle, contenant 5 ou 6 atomes de carbone, 5 substitué par un radical hydroxyle en n'importe quelle position disponible. Le noyau peut éventuellement être substitué par un groupe alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle ou éthyle). Plus avantageusement encore, R représente un noyau cycloalkyle, contenant 5 ou 6 atomes 10 de carbone, substitué par un radical hydroxyle en n'importe quelle position disponible et éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle) sur le même atome de carbone que le radical hydroxyle.

15 Une classe particulièrement avantageuse de composés de la formule (I) est celle formée par les substances dans lesquelles R représente le radical 2-hydroxycyclopentyle, 4-hydroxycyclohexyle, 3-hydroxycy-clohexyle ou 2-hydroxy-2-méthylcyclopentyle.

20 Les composés préférés conformes à la présente invention sont les suivants : N-/1S, trans) -2-hydroxycyclopenty 1.7adênosine; N-/( IR,trans)-2-hydroxycyclopentyl7adênosine; et leurs mélanges; • 25 N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-méthyladénosine; N-(cis-4-hydroxycyclohexyl)adênosine; N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)adénosine; N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)adênosine; N-(2 ô-hydroxy-2-méthylcyclopentyl)adênosine; 30 N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)adênosine; ainsi que leurs solvatés et sels physiologiquement acc-eptables.

A titre de composés conformes à l'invention tout particulièrement avantageux, on peut citer ceux qui 35 suivent : 5 N-£"(1S, trans )-2-hydroxycyclopentyl7adénosine et N-£(1R, trans)-2-hydroxycyclopentyi7adénosine et leurs mélanges, plus particulièrement la N-/1S, trans)-2-hydroxycyclopentyl,7adénosine et ses solvatés et sels 5 physiologiquement acceptables.

Des essais sur animaux ont montré que les composés conformes à la présente invention étaient des inhibiteurs de la lipolyse, c'est-à-dire qu'ils diminuaient les concentrations en acides gras libres 10 dans le plasma. Par conséquent, on peut utiliser les composés pour le traitement d'hyperlipidémies. En outre, par suite de leur activité antilipolytique, les composés ont l'aptitude d'abaisser les taux de corps cétoniques et de glucose dans le sang élevés et, par conséquent, 15 ils peuvent présenter de l'intérêt pour le traitement du diabète. Etant donné que des agents antilipolytiques ont une activité hypolipidémique et hypofibrinogénémique, les composés peuvent également manifester une activité antiathérosclérotique.

20 L'activité antilipolytique des composés conformes à la présente invention a été démontrée par leur aptitude à abaisser la concentration d'acides gras non estérifiés (AGNE) dans des rats que l'on a fait jeûner et auxquels on les a administrés par la voie orale.

25 Un groupe particulièrement important de composés en raison de leur effet antilipolytique marqué, est celui formé par les substances de la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène et R représente un noyau cyclopentyle substitué par un radical hydroxyle et 30 éventuellement aussi substitué par un radical alkyle en C^-Cg (par exemple méthyle).

Outre leur effet antilipolytique, les composés de la présente invention peuvent indépendamment affecter la fonction cardiaque en réduisant la conduction et la 35 fréquence cardiaque. Par conséquent, on peut utiliser 6 les composés pour le traitement thérapeutique d'un certain nombre de troubles cardiovasculaires, par exemple des arythmies cardiaques, en particulier après . infarctus du myocarde et l'angine de poitrine. Les 5 composés peuvent également inhiber la libération de rénine et présentent par conséquent un intérêt pour le traitement thérapeutique de l'hypertension et de la défaillance cardiaque. Les composés peuvent également être intéressants à titre d'agents CNS (par exemple à 10 titre d'hypnotiques, de sédatifs, d'analgésiques et/ou d'anticonvulsifs).

La présente invention a par conséquent pour objet un composé de la formule (I) ou un solvaté ou un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé en vue de 15 son utilisation pour le traitement de sujets humains ou animaux souffrant d'un état dans lequel il y a avantage à faire décroître la concentration en acides gras libres dans le plasma et/ou à réduire la conduction et la fréquence cardiaque.

20 Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état dans lequel il y a avantage à faire décroître la concentration en acides gras libres du plasma et/ou à 25 réduire la conduction et la fréquence cardiaque, caractérisé en ce que l'on administre au sujet concerné une quantité efficace d'un composé de la formule (I) ou d'un solvaté ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

30 II faut comprendre que lorsqu'on se réfère au traitement, celui-ci inclut aussi bien la prophylaxie que le soulagement de symptômes établis.

Suivant une autre de. ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet une 35 composition pharmaceutique comprenant, à titre * r .11* 7 d'ingrédient actif, au moins un composé de la formule (I) ou un solvaté ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci, en association avec un véhicule et/ou excipient pharmaceutique à utiliser en médecine humaine 5 ou vétérinaire.

Les compositions conformes à la présente invention peuvent être présentées en vue de l'administration par la voie orale, buccale, parentérale ou rectale, ou sous une forme convenant à l'administration par inhalation ou 10 insufflation. On préfère l'administration par la voie orale.

Les comprimés et gélules convenant à l'administration par la voie orale peuvent contenir des excipients classiques, comme des agents de liaison, par 15 exemple un mucilage d'amidon ou de polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple le lactose, la cire microcristalline et l'amidon de maïs; des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique; des agents de désintégration, par exemple 20 l'amidon de pomme de terre, la croscarmellose sodique ou l'amidon glycolate de sodium; ou des agents mouillants, comme le laurylsulfate de sodium. On peut enrober les composés selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. Les préparations liquides à administrer 25 par la voie orale peuvent prendre la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions, aqueuses ou huileuses, ou bien on peut les présenter sous la forme d'un produit sec à mélanger à de l'eau ou à tout autre véhicule approprié avant son 30 emploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques, comme des agents de mise en suspension, par exemple le sirop de sorbitol, la méthylcellulose, ou la carboxyméthylcellulose; des agents émulsifs, par exemple le mono-oléate de sorbitan; 35 des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des » 8 huiles comestibles), par exemple, le propylèneglycol ou l'alcool éthylique; et des conservatuers, par exemple les méthyl- ou propyl-p-hydroxybenzoates ou l'acide sorbique. Les préparations peuvent également contenir 5 des sels tampons, des agents aromatisants, colorants et édulcorants (par exemple le mannitol), selon que cela se révèle commode.

En vue de l'administration buccale, les composés peuvent prendre la forme de comprimés ou de dragées ou 10 pastilles façonnées de manière appropriée.

On peut présenter les composés de la formule (I) sous une forme convenant à l'administration parentérale par injection de bols, ou par perfusion continue et on peut les présenter sous la forme de doses unitaires dans 15 des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples avec, dans ce cas, conservateur addditionnel. Les compositions peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et 20 peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut se présenter sous la forme d'une poudre à mélanger à un véhicule approprié, par exemple de l*eau apyrogène 25 stérile avant son emploi.

On peut également présenter les composés de la formule (I) sous la forme de suppositoires, contenant, par exemple des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao et d'autres glycérides.

30 Une dose appropriée des composés conformes à l'invention pour l'administration à l'être humain (d'un poids corporel d'approximativement 70 kg) varie de 2 mg à 2g, de préférence de 10 mg à 1 g, de l'ingrédient actif, par dose unitaire que l'on pourrait administrer, 35 par exemple, de 1 à 4 fois par jour. Il faut comprendre 9 qu'il peut être nécessaire de modifier de façon courante la dose, en fonction de l'âge et de l'état du patient. La dose dépend également du mode d'administration.

Seon encore une autre de ses caractéristiques, la 5 présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de la formule (I) ou d'un solvaté ou sel physiologiquement acceptable de celui-ci en vue de la fabrication d'un médicament pour le traitement de sujets humains ou animaux souffrant d'un état dans lequel il 10 est avantageux de diminuer la concentration en acides gras libres du plasma et/ou de réduire la conduction et la fréquence cardiaque.

Les composés de la formule (I) et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables peuvent se préparer 15 par les procédés décrits dans la suite du présent mémoire, lesquels procédés constituent une autre caractéristique de l'invention. Dans la description qui suit, les groupes X et R sont tels que définis à propos des composés de la formule (I), sauf spécification 20 contraire.

Suivant un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de la formule (I), en faisant réagir un composé de la formule (II) : 25 ^

A

î ri /VV “ «Λ/Ί

I I

OH ÔH

.r Ά 10 dans laquelle L représente un groupe labile, comme un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore) ou un radical triméthylsilyloxy, ou un dérivé protégé d'un tel groupe, sur un composé de la formule RNH2, ou un sel ou 5 un dérivé protégé de ce composé, dans des conditions basiques, réaction suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'élimination de tous les radicaux protecteurs, comme décrit, par exemple, dans le procédé (D). Les composés des formules (II) et RNH2 peuvent être 10 protégés, par exemple de la manière décrite ci-après. Ainsi, un composé de la formule (II) peut être protégé, par exemple, sous forme du dérivé isopropylidénique, tribenzoilique ou triacétylique et un composé de la formule RNH2 peut être protégé, par exemple sous forme 15 du dérivé N-benzylique.

La réaction peut commodément s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant, comme un alcool (par exemple un alcanol inférieur, tel que le propane-2-ol ou le t-butanol), un éther (par exemple le tétrahydrofuran-20 ne ou le dioxanne), un amide substitué (par exemple le diméthylformamide), un hydrocarbure halogêné (par exemple le chloroforme) ou 1'acétonitrile, de préférence à une température élevée (par exemple allant jusqu'à la température de reflux du solvant), en présence d'un 25 fixateur d'acides convenable, par exemple des bases inorganiques, comme le carbonate de sodium ou de potassium, ou des bases organiques, comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou des oxydes d'alkylène, comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de pro-30 pylène.

Les composés des formules (II) et RNH2 et leurs dérivés protégés sont des composés connus ou bien on peut les préparer par des méthodes classiques, par exemple de la manière décrite ci-dessous.

35 Suivant un autre procédé général (B), on peut 11 préparer un composé de la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, par la transposition d'un composé de la formule (III) : 5

NH

II

R · \ / \

N ·-N

I II II

• · · (III) /\\/\/ aNoi «/V Ί

I_I

ÖH ÖH

15 dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ou d'un dérivé protégé de ce composé, par chauffage en présence d'une base, comme un hydroxyde 20 de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium), ou un carbonate de métal alcalin (par exemple carbonate de sodium) et, commodément, dans un solvant, comme un alcool aqueux (par exemple l'éthanol), cette transposition étant suivie, si cela se révèle 25 nécessaire, de l'élimination de quelconques groupes protecteurs. On peut avantageusement réaliser la réaction à une température qui fluctue de 50 à 100°C.

On peut préparer des composés de la formule (III) et leurs dérivés protégés, par la réaction d'un composé 30 de la formule (IV) : 12 nh2 N .-N (IV) I II II • · · y w / \ / X N N A 0 «Λ/'

ÖH ÖH

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ou un dérivé protégé de ce composé, sur une base forte, comme un réactif de Grignard (par exemple le chlorure d'isopropylmagnésium), cette 5 réaction étant suivie de la réaction sur un agent d'alkylation capable d'introduire le radical R souhaité, comme un époxyde ou une halohydrine convenable. Ainsi, par exemple, lorsque R représente le radical 2-hydroxycyclopentyle, ce composé peut être l'oxyde de 10 cyclopentène.

Les composés de la formule (IV) et leurs dérivés protégés, sont des composés connus, ou bien on peut les préparer par mise en oeuvre de procédés classiques.

Suivant un autre procédé général (C), on peut 15 préparer un composé de la formule (I) à partir d'un autre composé de la formule (I) en se servant de procédés classiques.

Ainsi, par exemple, on peut avoir recours à l'hydrogénation pour préparer un composé de la formule 20 (I) dans laquelle R représente un radical cycloalkyle substitué, à partir du composé correspondant de la formule (I) dans laquelle R représente un radical cycloalcényle substitué. On peut également avoir recours à l'hydrogénation pour préparer un composé de la formule t 13 (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, à partir du composé correspondant de la formule (I) dans laquelle X représente un atome de chlore. Dans ce dernier cas, on effectue l'hydrogénation en présence 5 d'un fixateur d'acides, comme l'acétate de sodium.

L'hydrogénation conforme au procédé général (C) peut être mise en oeuvre en recourant à des procédés classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à métal noble (par exemple 10 palladium, nickel de Raney, platine ou rhodium). Le catalyseur peut se présenter sur un support, par exemple, le charbon de bois ou l'alumine, ou bien, en alternative, on peut utiliser un catalyseur homogène, comme le chlorure de tris(triphénylphosphine)rhodium. On 15 effectue généralement l'hydrogénation dans un solvant, tel qu'un alcool (par exemple méthanol ou éthanol), un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un ester (par exemple acétate d'éthyle) ou l'eau, ou dans un mélange de solvants (par exemple un mélange de deux 20 ou de plus de deux des composés que l'on vient juste de décrire) à une température qui varie de -20 à +100°C et sous une pression de 1 à 10 atmosphères.

Il faut comprendre que dans les transformations susmentionnées, il peut être nécessaire ou souhaitable 25 de protéger n'importe quels radicaux sensibles dans le composé en question pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger les radicaux hydroxyle dans un composé de la formule (II), (III) ou (IV), ou l'atome 30 d'azote dans le composé de la formule RNH2·

Les exemples de radicaux qui protègent la fonction hydroxyle appropriés comprennent les groupes acyle (par exemple des radicaux hydrocarbylcarbonyle, tels qu'acétyle, benzoyle, pivaloyle et octanoyle); alkyle 35. (par exemple méthyle, t-butyle et méthoxyméthyle) ; * 14 aralkyle (par exemple benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle et p-méthoxyphényldiphénylméthyle); et silyle (par exemple trialkylsilyle, tels que t-butyldiméthylsilyle). En outre, les radicaux hydroxyle 5 voisins peuvent être protégés par un radical alkylidène (par exemple isopropylidène, ou par un groupe disiloxanyle (par exemple 1,1,3,3-tétraisopropyldisilox- 1,3-diyle). Des dérivés protégés de façon particulièrement commode des composés des formules (II), 10 (III) et (IV) sont les dérivés isopropylidéniques, triacétyliques, tribenzoyliques et tri-t-butyldiméthyl-silyliques.

Les exemples de radicaux N-protecteurs convenables pour un composé de la formule RNt^ comprennent les 15 radicaux arylméthyle (par exemple benzyle); acyle (par exemple acétyle) et silyle (par exemple triméthylsilyle).

Par conséquent, selon un autre procédé général (D), on peut préparer un composé de la formule (I) par 20 l'enlèvement de n'importe quels radicaux protecteurs à partir d'un dérivé protégé du composé de la formule (I).

La déprotection peut s'effectuer en ayant recours à des techniques classiques, comme celles décrites dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" par 25 T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Ainsi, par exemple, on peut enlever les radicaux acyle protégeant la fonction OH en utilisant du mêthanol, en présence d'une base, comme le carbonate de potassium, la t-butylamine ou l'ammoniac. On peut 30 enlever un groupe isopropylidène par hydrolyse catalysée à l'acide (par exemple en utilisant de l'acide trifluoracétique ou sulfurique). On peut éliminer les radicaux t-butyldiméthylsilyle par hydrolyse alcaline (par exemple en utilisant de 1'hydroxyde de sodium dans 35 de l'éthanol).

15

On peut séparer un radical N-benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple palladium sur charbon de bois), par exemple, comme décrit dans le procédé (C). On peut enlever un radical 5 N-acyle (par exemple un radical acétyle) ou un radical triméthylsilyle dans des conditions acides ou basiques (par exemple en utilisant de 1'hydroxyde de sodium ou de l'acide chlorhydrique dilué). On peut obtenir des diastéréoisomères sépcifiques d'un composé de la formule 10 (I) par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par synthèse à partir d'une matière de départ asymétrique en utilisant n'importe lesquels des procédés décrits dans le présent mémoire, ou bien, lorsque cela se révèle approprié, par séparation d'un mélange 15 d'isomères d'un composé de la formule (I) par mise en oeuvre de moyens classiques, par exemple par chromatographie ou cristallisation fractionnée.

Dans les procédés généraux décrits plus haut, on peut obtenir le composé de la formule (I) sous la forme 20 d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Lorsqu'on le souhaite, on peut convertir des sels de ce genre en bases libres correspondantes en utilisant des procédés classiques.

On peut préparer des sels physiologiquement 25 acceptables des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) sur une base ou un acide convenable en présence d'un solvant approprié, comme 1'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou un alcool (par exemple méthanol, 30 éthanol ou isopropanol).

On peut également préparer des sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables des composés de la formule (I), en utilisant des procédés 35 classiques.

r 16 L'invention sera à présent davantage illustrée par les intermédiaires et les exemples qui suivent. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. On a séché les extraits organiques, lorsque cela est indiqué, 5 sur du sulfate de sodium anhydre. On a réalisé la chormatographie en couche mince (c.c.m.) sur de la silice. On a réalisé la chromatographie sur colonne sur de la silice (Merck 7734) sauf indication contraire et la silice sur laquelle on a adsorbé des mélanges 10 réactionnels était également de la silice Merck 7734 sauf spécification contraire. On a réalisé la chromatographie instantanée sur colonne (CIC) sur de la silice (Merck 9385). Le Florisil avait un calibre des mailles de 60-100 (elle provenait de BDH). On a utilisé

15 les abréviations qui suivent : système A

dichlorométhane : éthanol .«solution d'ammoniac 0,88; système B - acétate d'éthyle:méthanol; DEA - N,N- diisopropyléthylamine; THF - tétrahydrofuranne. On a obtenu les spectres de R.M.N.- H à 250MHz sur des 20 solutions diluées dans le sulfoxyde de diméthyle.

Intermédiaire 1

Acide 3-aza-2-oxabicyl£2.2. l7beptane-3-carboxylique, ester(phénylméthylique)

On a agité de 1'azodicarbonamide (5,0 g) avec une 25 solution d'hydroxyde de potassium (7,0 g) dans de l'eau (12 ml) à 4°. Après agitation au bain de glace pendant une heure, on a dilué le mélange avec de la glace/eau (30 ml) et on a filtré la solution. On a dilué le filtrat avec de l'éthanol froid (2°) (100 ml) et on a 30 séparé le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éthanol, au inéthanol et à l'éther de façon à obtenir 1'azodicarboxylate de potassium (6,9 g). On a mélangé ce composé à l'ester (phénylméthylique) de 17 11 acide 3-aza-2-oxabicyclo£2.2.l7hept-5-ène-3-carboxyli-que (0,82 g) dans la pyridine sèche (60 ml) et on a ajouté de l'acide acétique (2,02 g) sous agitation à la température ambiante. Après une heure, on a ajouté une 5 fraction supplémentaire d’acide acétique glacial (2,0 g) et on a agité le mélange réactionnel pendant 15,5 heures. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité sous pression réduite. On a ajouté une quantité supplémentaire d'acide acétique pour faire disparaître 10 la couleur jaune résiduelle du précurseur diimidique. On a réparti le résidu entre de l'acide citrique 0,5M (75 ml) et de l'acétate d'éthyle (75 ml) et on a séparé la phase organique, on l'a séchée et on l'a concentrée sous vide. On a purifié le résidu par CIC en procédant à 15 l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:2) pour obtenir le composé indiqué dans le titre (0,69 g) sous la forme d'une huile, c.c.m. (cyclohexane: acétate d'éthyle, 2:1) Rf = 0,25.

Intermédiaire 2 20 Acide N-(cis-3-hydroxycyclopentyl)carbamique, ester (phénylméthylique)

On a ajouté une solution d'ester (phénylméthylique) de l'acide 3-aza-2-oxabicylo/'2.2.2l7heptane-3-carboxyli-que (0,5 g) dans de l'acide acétique glacial (0,5 ml) à 25 une suspension agitée de zinc en poudre (0,35 g) dans un mélange d'acide acétique et d'eau (1:1; 4 ml) et on agité le mélange à 60° pendant 7,5 heures. On a ajouté de la poudre de zinc supplémentaire (0,14 g) et de l'acide acétique (1 ml) et on a poursuivi l'agitation 30 pendant 16,5 heures complémentaires. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a filtré le mélange réactionnel et on a éliminé l'excès de zinc par lavage avec de l'acide chlorhydrique 2M (20 ί 18 ml). On a neutralisé le filtrat et les liqueurs de lavage réunis avec du carbonate de sodium à 8% et on a ensuite procédé à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (3x3 ml). On a lavé les extraits organiques 5 réunis avec une saumure (30 ml), on les a séchés et concentrés. La purification par CIC en procédant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1:1) a donné une huile (120 mg) qui se solidifa par repose et que l'on a recristallisée dans du 10 cyclohexane de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (70 mg), P.F. 62-63°.

Intermédiaire 3

Acide trans-N-£3-(formyloxy)cyclopenty17 carbamique, ester (phénylméthylique) 15 On a ajouté goutte à goutte de 1'azodicarboxylate de diéthyle (1,78 g) à une solution agitée de l'ester (phénylméthylique) de l'acide N-(cis-3-hydroxycylopen-tyl)carbamique (1,19 g), de triphénylphosphine (2,68 g) et d'acide formique (0,47 g) dans du THF (65 ml), sous 20 atmosphère d'azote et à la température ambiante. On a agité la solution ainsi obtenue pendant 2 heures et on l'a concentrée de façon à recueillir un résidu que l'on a agité dans de l'éther (20 ml) à environ -10°, sous atmosphère d'azote, pendant une heure. On a dilué le 25 mélange avec du cyclohexane (20 ml) et on a séparé le solide par filtration et lavé avec un mélange d'éther et de cyclohexane (1:1; environ 3 x 20 ml). On a concentré le filtrat et les liqueurs de lavage réunis et on a purifié le résidu ainsi obtenu par CIC en procédant à 30 l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (2:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,18 g), P.F. 45-48°.

19

Intermédiaire 4

Chlorhydrate de trans-3-aminocyclopentanol

On a agité une solution de l'ester (phénylmêthylique) de l'acide trans N-/3- 5 (formyloxyJcyclopentyljcarbamique (1,1 g) dans de l'éthanol (40 ml) avec du carbonate de potassium (0,25 g) à la température mabiante, pendant une heure. On a alors filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a dissous le semi-solide ainsi obtenu dans de 10 l'acétate d'éthyle (50 ml), on a filtré la solution et on a concentré le filtrat sous vide de façon à laisser subsister un solide que l'on a hydrogéné dans de l'éthanol (50 ml) avec du palladium à 5% sur du carbone (200 mg), servant de catalyseur, à la pression 15 atmosphérique et pendant 20 heures. On a ensuite remplacé le catalyseur par du palladium à 5% sur carbone (200 mg) frais et on a poursuivi l'hydrogénation pendant 20 heures supplémentaires. On a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous vide. On a 20 purifié le résidu par CIC en procédant à l'élution avec le système A (40:10:1), de façon à obtenir une huile (0,26 g) que l'on a diluée avec de l'éthanol (40 ml), acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique 3M et concentrée sous vide de façon à recueillir le composé 25 indiqué dans le titre (0,34 g).

c.c.m. (système A, 40:10:1) Rf = 0,1.

Intermédiaire 5 £lo, 2a, 6 ß7-2-Mét hyl-6- [[ phénylméthyl ) aminq7 cyclohexanol

On a chauffé un mélange de 2-méthyl-7-30 oxabicylo/3.1.OJheptane (5,0 g), de benzylamine (5,15 g) et d'eau (0,8 ml) au reflux pendant 7,5 heures, sous atmosphère d'azote. La purification par CIC en procédant l 20 à l'élution avec le système B 540:1) a donné le composé indiqué dans le titre (3,9 g) sous la forme d'un solide, c.c.m. (système B, 20:1) Rf 0,33.

Intermédiaire 6 5 Chlorhydrate de [la,2a,6H7-6-amino-2-méthylcyclohexanol

On a hydrogéné une solution de /"la,2a,6(37-2-méthyl- 6-ZT(Phénylméthyl)aminq7cyclohexanol (3,5 g) dans de l'éthanol absolu (75 ml) sur du palladium à 10% sur charbon de bois (pâte aqueuse à 50%; 1,3 g) dans de 10 l'éthanol absolu (25 ml). On a filtré le mélange et on l'a évaporé jusqu'à un volume d'environ 100 ml. On a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique éthanolique environ IM et on a évaporé le solvant sous vide de façon à recueillir un solide que l'on a 15 recristallisé à deux reprises dans un mélange d'isopropanoil et d'acétate d'éthyle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. <5ç'-195°.

Exemple 1 N-£( 1S,trans)-2-Hydroxycyclopenty17adénosine 20 On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-3-D- riboside (2,87 g) et de chlorhydrate de (1S,trans)-2-aminocyclopentanol (1,38 g) au reflux, dans . de 1'isopropanol (100 ml) contenant de la DEA (3,87 g) pendant 18 heures. On a ajouté du gel de silice (20 g) à 25 la solution refroidie et on a évaporé la suspension sous pression réduite. On a introduit le support séché dans une colonne de gel de silice (250 g) et on a procédé à l'élution avec le système B (9:1). On a recueilli des éluats appropriés et on les a évaporés sous pression 30 réduite de façon à obtenir une poudre blanche. La cristallisation dans de l'acétate d'éthyle et du ί 21 méthanol a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (2,3 g), P.F. 163-164°. c.c.m. (système B, 9:1) Rf 0,23.

Exemple 2 5 N-/T( lR,trans)-2-Hydroxycyclopentyl7adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-3-D-ribosine (2,87 g) et de chlorhydrate de (IR,trans)-2-aminocyclopentanol (1,38 g) au reflux, dans de 1'isopropanol (100 ml) contenant de la DEA (3,87 g) 10 pendant 18 heures. Le refroidissement permit le dépôt d'une poudre que l'on a séparée par filtration, lavée avec du propane-2-ol (50 ml) et séchée sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (2,35 g), P.F. 235-236°.

15 c.c.m. (système B, 9:1) Rf 0,23.

Exemple 3 N-(trans-5-hydroxycyclopent-2-ényl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chlorpurine-ß-D-ribosine (0,86 g), de 4-méthylbenzènesulfonate de trans-20 3-aminocyclopent-l-ène-4-ol (0,69 g) et de DEA (0,52 g) dans de 11isopropanol (35 ml) au reflux, sous agitation jusqu'au lendemain et sous atmosphère d'azote. On a concentré le mélange refroidi sous vide de façon à recueillir une huile (2,56 g) que l'on a purifiée par 25 chromatographie sur colonne sur silice (Merck 9385, désactivée avec 1% de triéthylamine), en procédant à l'élution avec le système B (10:1), de manière à obtenir un solide (0,522 g). On a recristallisé ce solide dans de l'acétate d'éthyle (15 ml), de façon à obtenir le 30 composé indiqué dans le titre (185 mg).

c.c.m. sur silice désactivée avec 1% de triéthylamine * 22 (système B, 10:1) Rf 0,25.

R.M.N.1H δ 2,12-2,28 (1H, m), 2,65-2,80 (1H, m), 3,5- 3,78 (2H, m), 4,0 (1H, ddd), 4,18 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,63 (1H, q), 5,05 (1H, lrra), 5,2-5,3 et 5,4-5,55 (4H, 5 2xm), .5,7 et 5,86 (2H, 2xm), 5,92 (1H, d), 7,92 (1H, lrd), 8,25 (1H, 1rs), 8,4 (IG, s).

Exemple 4 N-(cis-2-Hydroxycyclopent-4-ényl)adénosine, (diastéréo-isomères 1 et 2) 10 On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-8-D- riboside (2,01 g), de cis-2-hydroxycyclopent-4-énylamine (1,42 g), de DEA (2,71 g) et d1isopropanol (100 ml) au reflux pendant 20 heures. On a adsorbé la solution ainsi obtenue sur de la silice et on l'a purifiée par 15 chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (30:8:1), de façon à recueillir une mousse que l'on a triturée avec le système B (10:1; 20 ml) de façon à obtenir des cristaux (1,05 g).

On a évaporé les liqueurs mères jusqu'à siccité et 20 on a recristallisé le solide ainsi obtenu dans du méthanol (5 ml), de façon à obtenir le diastéréoisomère 1 du composé indiqué dans le titre (0,31 g).

200

Pouvoir rotatoire C= 0,5465% (p/v) dans DMSO/q7 D = 1,5°.

25 Analyse trouvé : C,50,5; H,5,5; N,19,5; C15H19N5*0,4CH40*0*1H20 exi9e Cf50,8; H,5,8; N,19,2%.

On a recristallisé les cristaux (1,05 g) dans du méthanol (20 ml) de façon à obtenir le diastéréoisomère 2 du composé indiqué dans le titre (0,46 g), P.F. 212,5- 30 214°.

20°

Pouvoir rotatoire C=0,52957% (p/v) dans DMSO ftJ ^ = 131,8°.

Analyse trouvé : 0,50,9, H,5,5; N,19,9; i 23 C15H19N5°5'°'2H20 exige c*51»05; 5,5; N,19,8%.

Exemple 5 N-(cis-2-Hydroxycyclopent-4-ényl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-ß-D-5 riboside (2,01 g), de chlorhydrate de cis-2- hydroxycyclopent-4-énylamine (1,42 g), de DEA (3,19 g) et d1isopropanol (100 ml) au reflux pendant 22 heures. On a adsorbé la solution ainsi obtenue sur de la silice et on 11 a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système B (5:1) de façon à 10 recueillir le composé indiqué dans le titre (1,7 g), sous la forme d'une mousse, c.c.m. (système A, 50:8:1) Rf 0,11.

Analyse trouvé : C,49,5; H,5,6; N,18,9; C15H19N5°5* °'9H2° exige C,49,3; H,5,7; N,19,2%.

15 Exemple 6 N-(trans-2-Hydroxycyclopentyl)-2-méthyladénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloro-2-méthyl-9-(8-D-ribofuranosyl)-9H-purine (902 mg), de trans-2-aminocyclopentanol (404 mg), de DEA (517 mg) et 20 d*isopropanol (35 ml) au reflux sous agitation pendant 22 heures sous atmosphère d'azote. On a ajouté du trans- 2-aminocyclopentanol (202 mg) supplémentaire et de la DEA (259 mg) et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 5 heures de plus. On a concentré le mélange 25 refroidi sous vide et on a purifié la mousse résiduelle (1,9 g) par chromatographie sur colonne de silice (Merck 9385, désactivée avec de la triéthylamine) en procédant à l'élution avec le système B (10:1), de façon à obtenir un solide (1,01 g). On a repurifié ce produit par 30 chromatographie sur colonne sur silice (Merck 9385) en 9 24 ( procédant à l'élution avec le système B (10:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,57 g), P.F. 188-192°.

Analyse trouvé : C,52,6; H,6,5; N,19,0; 5 C16H23N5^5 ex^9e C,52,6; H,6,3; N,19,2%.

Exemple 7 N-(23-Hydroxy-2-méthylcyclopentyl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-ß-D-riboside (1,0 g) et de chlorhydrate de trans-2-amino-l-10 méthylcyclopentanol (0,55 g) dans de 1'isopropanol (50 ml) contenant de la DEA (1,35 g) au reflux pendant 24 heures. On a adsorbé la solution sur de la silice et on l'a purifiée par chromatographie en colonne en procédant à l'élution avec le système B (9:1) de façon à 15 recueillir une poudre. La cristallisation dans de l'acétate d'isopropyle et du méthanol a donné le composé indiqué dans le titre (0,75 g), c.c.m. (système B, 9,1) Rf 0,35.

Analyse trouvé : C,50,9; H,6,6; N,18,0; 20 C16H23N5°5*0,1C5H10°20,75 H2° exi9e Cf51»1; H,6,5; N,18,05%.

Exemple 8 N-(cis-3-Hydroxycyclopentyl)adénosine

On a agité du 6-chloropurine-ß-D-riboside (1,0 g), 25 du cis-3-aminocyclopentanol (0,48 g) et de la DEA (0,96 g) au reflux, dans de 11isopropanol (50 ml), pendant 30 heures. On a laissé refroidir la solution husqu'à la température ambiante et on l'a concentrée sous vide. La * purification par CIC en procédant à l'élution avec le 30 système A (50:10:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (0,9 g) sous la forme d'une 9 25 mousse.

c.c.m. (système A, 50:10:1) Rf 0,4.

Analyse trouvé : C,50,3; H,6,3; N,18,9; C15H21N5°5·0 » 5H20·0'2C4H8°2 exi9e C,50,l; H,6,2%.

5 N,19,0%.

Exemple 9 N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-6-D-riboside (1,15 g), de chlorhydrate de trans-4- 10 aminocyclohexanol (0,61 g), de triéthylamine (1,12 ml) et d1isopropanol (50 ml) au reflux pendant 18 heures. On a ajouté une quantité supplémentaire de chlorhydrate de trans-4-aminocyclohexanol (0,30 g) et de triéthylamine (0,56 ml) et on a poursuivi le chauffage pendant 7 15 heures. On a ajouté du chlorhydrate de trans-4- aminocyclohexanol supplémentaire (0,30 g) ainsi que de la triéthylamine (0,56 ml) et on a poursuivi le chauffage pendant 18 heures complémentaires. On a adsorbé le mélange ainsi obtenu sur de la silice et on 20 l'a purifié par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (30:8:1), de façon à recueillir une mousse. On a lavé cette mousse dans de l'éther chaud que l'on a ensuite évaporé de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre (0,82 25 g) sous la forme d'un solide.

c.c.m. (système A, 30:8:1) Rf 0,41.

Analyse trouvé : C,52,2; H,6,5; N,18,7; C16H23N5°4 ex^9e : C,52,6; H,6,3; N,19,0%/

Exemple 10 30 N-(trans-2-Hydroxycyclohexyl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-3-D- 26 riboside (1,15 g), de chlorhydrate de trans-2- hydroxycyclohexylamine (0,67 g), de DEA (1,14 g) et d1isopropanol (50 ml), au reflux, pendant 22 heures. On a adsorbé la solution ainsi obtenue sur de la silice et 5 on l'a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (30:8:1), de façon à recueillir une mousse que l'on a dissoute dans de l'éthanol (50 ml) et à nouveau adsorbée sur silice. La purification complémentaire par chromatographie sur 10 colonne en procédant à l'élution avec le système B (5:1) a donné un solide que l'on a dissous dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et précipité avec du cyclohexane (80 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,48 g).

15 c.c.m. (système B, 10:1) Rf 0,10.

Analyse trouvé : C,53,l, H,6,7; N,17,9; C16H23N5°5,0'2C6H12*0,22H2O exi9e C,53,5; H,6,7; N,18,15%.

Exemple 11 20 N-(cis-2-Hydroxycyclohexyl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-8-D-riboside (1,15 g), de chlorhydrate de cis-2- hydroxycyclohexylamine (0,67 g), de DEA (1,14 g) et d'isopropanol (50 ml), au reflux, pendant 30 heures. On 25 a adsorbé la solution ainsi obtenue sur silice et onl'a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système B (2:1), de façon à obtenir un solide que l'on a dissous dans de l'éthanol (100 ml) et de nouveau adsorbé sur silice. La purification 30 complémentaire par chromatographie su colonne en procédant à l'élution avec le système B (5:1) a donné un solide que l'on a recristallisé dans du méthanol (20 ml) pour recueillir le composé indiqué dans le titre (0,32 27 g), P.F. 210-211°.

c.c.m. (système B, 5:1) Rf = 0,27.

Exemple 12 N-(trans-3-Hydroxycylohexyl)adénos ine 5 On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-ß-D- riboside (1,0 g) et de chlorhydrate de trans-aminocyclohexanol (0,53 g) dans de 1'isopropanol (50 ml) contenant de la DEA (1,35 g), au reflux, pendant 3 jours. On a adsorbé la suspension ainsi obtenue sur de 10 la silice et on l'a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (30:8:1), de façon à recueillir une mousse.

La cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'acétate d'éthyle a donné le composé indiqué dans le 15 titre (0,7 g).

c.c.m. (système A, 50:8:1) Rf 0,27. analyse trouvé : C,51,8; H,6,6; N,18,2; C,,H_qNcOc.0,1 CcHin0o.0,5H_0 exige C,51,5; H,6,55; lO Z j DD D lu 2 2 N,18,2%.

20 Exemple 13 N-(cis-3-Hydroxycyclohexyl)adénosine

On a traité du 6-chlorpurine-ß-D-riboside (1,0 g) et du chlorhydrate de cis-3-aminocyclohexanol 50,53 g) conformément au procédé décrit à l'exemple 12 (à 25 l'exception que l'on a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures), de façon à recueillir le composé indiqué, dans le titre (0,58 g), c.c.m. (système A, 30:8:1) Rf 0,27.

Analyse trouvé : C,52,l; H,6,9; N,17,2; 30 C16H23N5O5‘0,3C5H10O2‘0'5H2O exi9e C,51,9; H,6,7; N,17,3%.

28

Exemple.14 N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)-2-méthyladénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloro-2-méthyl-9-(ß-D-ribofuranosyl)-9H-purine (902 mg), de chlorhydrate de 5 trans-4-aminocyclohexanol (1,14 g) et de DEA (1,94 g) dans de 11isopropanol (50 ml) au reflux, sous agitation et sous azote pendant 17 heures. On a adsorbé le mélange réactionnel refroidi ainsi obtenu sur de la silice (Merck 9385) et on l'a purifiée par chromatographie sur 10 colonne sur de la silice (Merck 9385)ne procédant à l'élution avec le système B (10:1, puis 8:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,9 g) sous la forme d'un solide, c.c.m. (système B, 5:1) Rf 0,2.

15 Analyse trouvé : C,52,3; H,6,7; N,16,7; C17H25N5°5'0'33C4H8O2*0,67 exige C,52,3; H,6,95; N,16,6%.

Exemple 15 N-(cis-2-Hydroxycyclopentyl)adénosine 20 On a agité un mélange de N-(cis-2-hydroxycylopent- 4-ényl)adénosine (1,6 g), de platine à 5% sur du charbon de bois (0,3 g) et d'éthanol (80 ml) en présence d'hydrogène pendant 20 heures. On a filtré le mélange ainsi obtenu et on a évaporé le filtrat. On a dissous le 25 résidu dans du méthanol (50 ml) et on a évaporé la solution de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,2 g) sous la forme d'une mousse, c.c.m. (système A, 30:8:1) Rf 0,30.

Analyse trouvé : C,49,6; H,6,15; N,19,1; 30 C15H2]N505.0,3CH40.0,5H20 exige C,49,6; H,6,3; N,18,9%.

29

Exemple 16 N-(trans-2-Hydroxycyclopentyl)adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-3-D-riboside (1,15 g), de trans-2-aminocyclopentanol (0,41 5 g), de triéthylamine (0,41 g) et d'isopropanol (50 ml), au reflux, pendant 20 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de trans-2-aminocyclopentanol (0,08 g) et de triéthylamine (0,08 g) et on a poursuivi le chauffage pendant 4 heures. On a adsorbé le mélange 10 ainsi obtenu sur de la silice et on l'a purifié par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (30:8:1), de façon à obtenir un solide (0,48 g). On a repurifié celui-ci par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système B 15 (12:1), de manière à recueillir une mousse que l'on a triturée avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,31 g), sous la forme d'un mélange de 2:1 de diastéréoisomères. c.c.m. (système B, 12:1) Rf 0,35.

20 Analyse trouvé C,50,8; H,6,25; N,18,8; C15H21N5°5 * °,17(C2H5)2° · 0»5H2O exige C,50,5; H,6,4; N,18,8%.

Exemple 17 N-(trans-3-Hydroxycyclopentyl)adénosine 25 On a gité du 6-chloropurine-ß-D-riboside (0,63 g),

du chlorhydrate de trans-3-aminocyclopentanol (0,3 g) et de la DEA (0,63 g), au reflux, dans de 1'isopropanol (30 ml) pendant 3,5 jours. On a laissé refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, si bien que se forma un précipité que l'on a dissous par addition de 30 méthanol. On a adsorbé la solution sur de la silice (Merck 9385) et on a procédé à la purification par CIC

*» i 30 en éluant avec le système B (3:1) de façon à obtenir une poudre. La purification finale par chromatographie sur colonne sur silice (Merck 7734) en procédant à l'élution avec le système B (3:1) a donné le composé indiqué dans 5 le titre (44 mg), P.F. 208-210° sous forme d'un mélange de 52:48 de diastéréoisomères.

R.M.N.ΧΗ δ 1,4-2,2 (6H,m), 3,5-3,79 (2H,m), 3,99 (lH,m), 4,1-4,2 (lH,m), 4,2-4,3 (lH,m), 4,55 (lH,d), 4,62 (1H,m), 4,8 (1H,lrm), 5,22 (lH,d), 5,42-5,52 (2H,m), 5,9 10 (1H,d), 7,82 (1H, lrd), 8,2 (lH,lrs), 8,83 (lH,s).

Exemple 18 N-(cis-4-Hydroxycyclohexyl)adénosine

On a agité du 6-chloropurine-$-D-riboside (1,0 g), du chlorhydrate de cis-4-aminocyclohexanol (0,53 g) et 15 de la DEA ( 0,96 g) au reflux dans de 1'isopropanol (50 ml) pendant 20 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a adsorbé la solution sur du Florisil et on l'a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A 20 (50:8:1) de façon à obtenir une mousse. La purification plus poussée par chromatographie sur colonne, réalisée de la manière précédemment décrite, a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,55 g) · 25 c.c.m. (système A, 50:8:1) Rf 0,07.

Analyse trouvé : C,51,9; H,7,0; N,17,5; C16H23N5O5*0'55EtOH'O,3H2° exige C,51,85; H,6,8; N,17,7%.

Exemple 19 30 /Ία, 23,3 3.7-N-/2-Hydroxy-3-méthylcyclohexyl7 adénosine

On a chauffé un mélange de 6-chloropurine-ß-D- 31 * riboside (1,0 g), de chlorhydrate de £lcx, 2a, 6ß_7-6-amino-2-méthylcyclohexanol (0,58 g) et de DEA (0,9 g) dans de 1'isopropanol (35 ml) au reflux pendant 26 heures. On a adsorbé la solution ainsi obtenue sur du Florisil et on 5 l'a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système B (20:1), puis (10:1) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,884 g), P.F. 128-133°, sous forme d'un mélange 47:53 de diastéréoisomères.

10 c.c.m. (système B, 5:1) Rf 0,65.

Analyse trouvé : C,53,0; H,6,8; N,16,8; <'17H24N505*0,^('4H8^2*®'5H20 exige C,52,8; H,6,7; N,16,9%.

Exemple 20 15 2-Chloro-N-/T.S, trans ) -2-hydroxycyclopenty3Jadénosine

On a agité un mélange de 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)-9H-purine (1,68 g), de chlorhydrate de (1S,trans)-2-aminocyclopentanol (380 mg) et de DEA (1,4 ml) dans de 1'isopropanol (2,25 ml) et on 20 l'a chauffé au reflux pendant 5,5 heures sous atmosphère d'azote. On a concentré le mélange sous vide et on a traité la solution du résidu dans du méthanol (25 ml) par une solution aqueuse d'ammoniac (2 ml). On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures et on 25 l'a ensuite concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (75:8:1), de façon à obtenir une mousse (570 mg). On a dissous cette mousse dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) et on a versé la solution 30 ainsi obtenue dans du cyclohexane (80 ml), de façon à recueillir un solide. On a réuni le solide et la liqueur de cristallisation. On a concentré le tout sous vide et on a dissous le résidu dans de l'ammoniac méthanolique «1 » 32 (10 ml). On a laissé reposer la solution pendant 4 heures et on l'a ensuite concentrée sous vide de façon à obtenir une huile (570 mg) que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution 5 avec le système A (50:8:1), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (212 mg). c.c.m. (système A, 50:8:1) Rf 0,16.

Analyse trouvé : C,45,9; H,5,55; N, 16,7; C15H20C1N3O5,0'5C2H6O*O,6H2O exi9e C,45,85; H,5,7; 10 N,16,7%.

Exemple 21 2-Chloro-N-) Γ( IR,trans)-2-hydroxycyclopenty]jAadénosine

On a agité un mélange de 2,6-dichloro-9-(2',3',5'-tri-0-benzoyl-3-D-ribofuranosyl)-9H-purine (1,68 g), de 15 chlorhydrate de (IR,trans)-2-aminocyclopentanol (380 mg) et de DEA (1,4 ml) dans de 1'isopropanol (25 ml) et on l'a chauffé au reflux pendant 5 heures sous atmosphère d'azote. On a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a traité la solution du résidu dans du inéthanol 20 (10 ml) par une solution méthanolique saturée d'ammoniac (20 ml) et on a maintenu le tout à la température ambiante pendant 8 jours. On a concentré le mélange sous vide et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A 25 (50:8:1), de façon à obtenir un verre (770 mg). On a dissous celui-ci dans de l'acétate d'éthyle chaud (40 ml) et on a versé la solution ainsi obtenue dans du cyclohexane (160 ml), de façon à recueillir un solide (447 mg). On a combiné ce solide au résidu de 30 l'évaporation de la liqueur de cristallisation et on a adsorbé le solide ainsi obtenu (1,2 g) sur de la silice et on l'a purifié par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (75:8:1), puis Μ 33 (50:8:1), de façon à obtenir un verre (830 mg). On a dissous ce verre dans de l'acétate d'éthyle chaud (20 ml) et on a versé la solution ainsi obtenue dans du cyclohexane (160 ml) de façon à recueillir le composé 5 indiqué dans le titre (598 mg) sous forme d'un solide, c.c.m. (système A, 50:8:1) Rf 0,20.

Analyse trouvé : C,47,6; H,5,5; N,17,35; C15H20ClN5O5*°'1C6H12 exi9e c.47,55; H,5,4; N,17,75%.

Exemple 22 10 trans-2-Chloro-N-(4-hydroxycyclohexyl)adénosine

On a agité un mélange de 2,6-dichloro~9-(21,3',5'-tri-0-benzoyl-(3-D-ribofuranosyl)-9H-purine (1,68 mg), de chlorhydrate de trans-4-aminocyclohexanol (424 mg) et de DEA (1,4 ml) dans de 11isopropanol (25 ml) et on l'a 15 chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4,5 heures. On a laissé refroidir le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on l'a concentré sous vide de façon à recueillir une mousse que l'on a dissoute dans du méthanol (10 ml) et on a ajouté une solution 20 méthanolique saturée d'ammoniac (20 ml). On a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 6 jours et on l'a ensuite adsorbée sur de la silice et purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système A (75:8:1, puis 25 30:8:1), de façon à recueillir une huile qui cristallisa par repos de façon à donner un solide (1,02 g). On a dissous ce dernier dans de l'éthanol, on l'a filtré et on a concentré le filtrat sous vide et on l'a trituré par de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir un solide. 30 On a repurifié le solide par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec le système B (5:1), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (405 mg), P.F. 203-204°.

4* 34

Analyse trouvé : C,47,9; H,5,6; 14,15,75; C16H22C1N505*0'35C4H802‘0,4H20 exige C,47,75; H,5,9; N,16,0%.

Exemple 23 5 N-£t lS,trans)-2-Hydroxycyclopentyl7adénosine, sel avec l'acide fumarique (1:1)

On a ajouté de l'acide fumarique (1,2 g) à une solution au reflux de N-/T( 1S, trans )-2- hydroxycyclopentyl_7adénosine (7,03 g) dans de 10 1'isopropanol (105 ml). On a filtré la solution chaude ainsi obtenue et on a refroidi le filtrat et on a laissé le filtrat cristalliser. Après 2 heures à 20°, on a isolé le produit cristallin par filtration, on l'a lavé à 1'isopropanol (10 ml) et on l'a séché sous vide à 50° 15 pendant 20 heures de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (6,5 g), possédant un point de fusion de 179-180°. Le comportement chromatographique de ce sel ressembla à celui d'un échantillon authentique de la base libre.

20 Exemple 24 N-£1S,trans)-2-Hydroxycyclopentyl7adénosine, sel de l'acide (lS)-(+)-10-camphosulforique

On a chauffé un mélange de N-£i( 1S, trans ) -2-hydroxycyclopentyljadénosine (3,51 g) et de l'acide 25 (lS)-(+)-camphosulfonique (2,44g) dans de 1'isopropanol (35 ml) au reflux, sous atmosphère d'azote, jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a refroidi le mélange jusqu'à environ 25° sous agitation. 30 on a isolé le solide cristallin ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé une mélange d'isopropanol et # 35 * d'acétate d'éthyle (1:2; 2 x 15 ml) et on l'a séché sous vide à 40° de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (5,31 g, P.F. 150-152°.

Analyse trouvé : C,51,25; H,6,7; N,11,9; S,5,3; 5 C25H3N5°9S exige C,51,4; H,6,4; N,12,0; S,5,5%.

Exemple 25 N-(trans-2-Hydroxycyclooctyl)adénosine

On a chauffé un mélange de trans-2-aminocyclooctanol (0,34 g), de 6-chloropurine-ß-D- 10 riboside (0,70 g) et de DEA (0,60 g) au reflux dans de 1'isopropanol (25 ml) pendant 24 heures. On a adsorbé la solution ainsi obtenue sur du Flurosil et on l'a purifiée par chromatographie en procédant à l'élution avec le système B (9:1), de façon à recueillir le 15 composé indiqué dans le titre (0,43 g), c.c.m. (système B, 9:1) Rf 0,38.

Analyse trouvé : C,53,05; N,7,0; N,16,9; C18H27N505 . 075H2O exige C,53,l; H,7,1; N,17,2%.

Les exemples qui suivent illustrent des compositions 20 pharmaceutiques conformes à la présente invention, qui contiennent la N-£(lS,trans)-2-hydroxycyclopentyl7adénosine à titre d'ingrédient actif. On peut mettre en compositions pharmaceutiques, de façon similaire, des sels physiologiquement acceptables et/ou des solvatés 25 physiologiquement acceptables de ce composé et d'autres composés de la formule (I) comme aussi leurs solvatés et/ou sels physiologiquement acceptables.

♦ 36 1. Gélule orale par gélule

Ingrédient actif 50 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg 5 Amidon 1500* 49,5 mg * une forme d'amidon directement compressible.

On mélange le médicament tamisé aux excipients. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure de calibre approprié à l’aide d'une machine de 10 remplissage convenable.

2. Sirop oral par dose de 5 ml

Ingrédient actif 25 mg

Hydroxypropylméthylcellulose, 15 pharmacopée des E.U.A.

(viscosité type 4000) 25 mg

Tampon )

Arôme )

Colorant ) suivant besoin 20 Conservateur )

Edulcorant )

Eau purifiée jusqu'à 5 ml

Disperser l'hydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau chaude, refroidir et ensuite mélanger à une 25 solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la composition. Ajuster la solution ainsi obtenue à volume et mélanger. Clarifier le sirop par filtration et l'introduire dans des bouteilles en verre avec des fermetures appropriées 30 résistant aux enfants.

i,!1' 37 3. Comprimé oral

Par comprimé

Ingrédient actif 100 mg

Croscarmellose sodique 30 mg 5 Stéarate de magnésium 3 mg

Cellulose microcristalline jusqu'à un poids du noyau du comprimé de 300 mg

Tamiser tous les ingrédients et les mélanger mutuellement dans un mélangeur convenable jusqu'à 10 homogénéité. Comprimer avec des poinçons appropriés dans une machine de fabrication de comprimés automatique. On peut enrober les comprimés d'un mince enrobage de polymère appliqué par les techniques d'enrobage de pellicules usuelles. On peut incorporer un pigment à 15 l'enrobage.

4. Comprimé sublingual

Par comprimé

Ingrédient actif 2 mg

Hydroxypropylméthylcellulose 5 mg 20 Stéarate de magnésium 1 mg

Mannitol jusqu'à un poids de noyau de comprimé de -65 mg

Tamiser l'ingrédient actif et mélanger au mannitol et à 1'hydroxypropylméthylcellulose. Ajouter des volumes 25 appropriés d'eau purifiée pour granuler. Après séchage, tamiser les granules, mélanger au stéarate de magnésium et comprimer avec des poinçons appropriés dans une machine de fabrication de comprimés automatique.

38 5. Solution pour inhalation

Par dose de 2 ml

Ingrédient actif 22 mg

Chlorure de sodium qs 5 Solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH de 7,2 Tampon au phosphate de pH 7,2 0,2 ml

Eau pour injection jusqu'à 2 ml

Dissoudre l'ingrédient actif dans de l'eau convenant à l'injection. Y dissoudre le chlorure de 10 sodium et titrer la solution ainsi obtenue jusqu'à un pH de 7,2 avec une solution d'hydroxyde de sodium; ajouter la solution de tampon au phosphate. Amener la solution à volume avec de l'eau convenant à l'injection et stériliser par filtration sur membrane. Introduire de 15 manière aseptique dans des récipients appropriés à l'inhalation par nébulisation.

Claims

1. Composés de la formule (I) RNH 5 · //\ N ·-n I t h ΛΛ / (η X N N u' 0 ψ hctV NJ

2. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

3. Composés de la formule (I) suivant la revendication 2, caractérisés en ce que X représente un atome d'hydrogène et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

4. Composés de la formule (I) suivant l'une 30 quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle, contenant 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxyle et éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-C^ et leurs solvatés et sels > * ' ·ψ 40 physiologiquement acceptables.

5. Composés de la formule (I) suivant la revendication 4, caractérisés en ce que R représente un noyau cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, 5 substitué par un radical hydroxyle et éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-C^ sur le même atome de carbone que le radical hydroxyle et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

6. Composés de la formule (I) suivant la 10 revendication 5, caractérisés en ce que R représente le radical 2-hydroxycyclopentyle, 4-hydroxy-cyclohexyle, 3-hydroxycyclohexyle ou 2-hydroxy-2-butylcyclohexyle et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

7. Composés de la formule (I) suivant la 15 revendication 3, caractérisés en ce que R représente un noyau cyclopentyle substitué par un radical hydroxyle et éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-Cg et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

8. N-^IS, Trans)-2-hydroxycyclopentyi7adénosine et 20 ses solvatés et sels physiologiquement acceptables.

9. N-/"(1S, Trans )-2-hydroxycyclopentyl7adénosine; N-£LR, trans)-2-hydroxycyclopentyJjadénosine, leurs mélanges et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables. 25 10. N-(Trans-4-hydroxycyclohexyl)-2-méthyladénosi- ne; N-(cis-4-hydroxycyclohexyl)adénos ine; N-(cis-2-hydroxycyclopentyl)adénosine; N-(trans-3-hydroxycyclohexyl)adénosine;

30 N-( 2 8-hydroxy-2-méthylcyclopentyl) adénosine; N-(cis-2-hydroxycyclohexyl)adénosine; et leurs solvatés et sels physiologiquement acceptables.

10 I | •_< ÔH ÔH dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un 15 atome de chlore, ou le radical méthyle et R représente un noyau cycloalkyle ou cycloalcényle, contenant de 5 à 8 atomes de carbone, lequel noyau est substitué par un radical hydroxyle et est éventuellement substitué par un radical alkyle en C^-C^, ainsi que les solvatés et sels 20 de ces composés.

11. Composés de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 et leurs solvatés 35 et sels physiologiquement acceptables, à utiliser pour ί * *» 41 le traitement de sujets humains ou animaux qui souffrent d'un état dans lequel il est avantagëux de diminuer la concentration en acides gras libres du plasma et/ou de réduire la conduction et la fréquence cardiaque.

12. Utilisation d'un composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou d'un solvaté ou d'un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de sujets humains ou animaux qui 10 souffrent d'un état dans lequel il est avantageux de diminuer la concentration en acides gras libres du plasma et/ou de réduire la conduction et la fréquence cardiaque .

13. Procédé de traitement de sujets humains ou 15 animaux qui souffrent d'un état dans lequel il est avantageux de diminuer la concentration en acides gras libres du plasma et/ou de réduire la conduction et la fréquence cardiaque, caractérisé en ce que l'on administre aux sujets une proportion efficace d'un 20 composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou d'un solvaté ou d'un sel physiologiquement acceptable d'un tel composé.

14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins 25 un composé de la formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un solvaté ou sel physiologiquement acceptable d'un tel composé, en association avec un véhicule et/ou excipient pharmaceutique.

15. Procédé de préparation d'un composé de la 30 formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un composé de la formule (II): . Λ * j 42 ι ιΓιί A Λ ί /ττ\ X N N (II) a Ο I ' m\* Μ I_I ’S μ OH ÖH dans laquelle L représente un radical labile et X possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur un composé de la formule RN^ dans laquelle 5 R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, dans des conditions basiques, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels radicaux protecteurs; 10 (b) lorsqu'il est souhaitable de préparer un composé de la formule (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, on soumet un composé de la formule (III) : NH \ À/V « «Λ/'! I_! OH OH £ ί 43 dans laquelle R possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1 et X représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, ou un dérivé protégé de ce composé, à une réaction de transposition, 5 à température élevée et en présence d'une base, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels radicaux protecteurs; (c) on convertit un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) par un procédé en soi 10 connu; ou bien (d) on élimine n'importe quels radicaux protecteurs d'un dérivé protégé du composé de la formule (I); n'importe lesquels des procédés ci-dessus étant suivis, si on le souhaite, de la conversion d'un composé de la 15 formule (I) initialement obtenu en un sel de celui-ci, ou de la conversion d'un sel du composé de la formule (I) en un composé de la formule (I), ou en un autre sel de celui-ci; et n'importe lesquels des procédés ci-dessus étant suivis, 20 si on le souhaite, de la résolution d'un racémate pour obtenir 1'énantiomorphe souhaité.

16. Procédé suivant la revendication 15 (b) caractérisé en ce que l'on prépare le composé de la formule (III) ou un dérivé protégé de celui-ci par la 25 réaction d'un composé de la formule (IV) t|!H2 //\ N .-N (IV) A A / X N N * 0 f /\/ M HO . * I I •-· OH ÖH 44 dans laquelle X possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 14 (b), ou un dérivé protégé de celui-ci, sur une base forte, cette réaction étant suivie de la réaction sur un agent 5 d'alkylation capable d'introduire le radical R souhaité. *