CZ403991A3

CZ403991A3 - N-cycloadenosine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof

Info

Publication number: CZ403991A3
Application number: CS914039A
Authority: CZ
Inventors: Brian Evans
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1993-04-14
Also published as: GB8729994D0; AU2740188A; PH25932A; RU1826971C; ES2012927A6; ATA315488A; DK713488D0; NO885719L; PT89328A; LU87414A1; DE3843609A1; SE8804609D0; JPH01203400A; FR2629715A1; HUT48903A; EP0322242A2; FI885943L; HU203364B; EP0322242B1; DE3856154D1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových adenosinových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které je obsahují a jejich použití v lékařství. Zejména se vynález týká sloučenin, které působí jako inhibitory lipolýzy.

Dosavadní stav techniky

GB-A-1143150 popisuje sloučeniny obecného vzorce

R ^Ar-X-B

Y ⁷ I

HOHgC.

OH OH kde Y je- atom halogenu nebo hydroxylové skupina,

R je atom vodíku nebo alkylová skupina, A je nasycená nebo nenasycená přímá nebo rozvětvená nebo cyklická

-2alifatická uhlovodíková skupina, která může být substituovaná jednou nebo více hydroxylovými a/nebo acyloxyskupinami, X je valenční vazba nebo atom kyslíku nebo síry nebo popřípadě alkylovaná nebo acylovaná iminoskupina a B je atom vodíku nebo popřípadě substituovaná fenylová nebo naftylová' skupina.

O těchto sloučeninách se uvádí, že působí jako kardiaka a na krevní oběh.

Není uvedena žádná sloučenina, ve které -A-X-B znamená cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh substituovaný hydroxyskupinou a není zde uvedeno v GB-A-11 4311 50, že jakákoliv z popsaných sloučenin vykazuje antilipolytickou aktivitu. Nyní byla nalezena nová skupina N/6/monosubstituovaných adenosinových derivátů, které se strukturně liší od dříve popsaných a které působí jako inhibitory lipolýzy.

Podstata vynálezu

Předložený vynález· se týká sloučenin obecného vzorce I

OH OH /1/

-3kde X znamená atom vodíku nebo chloru, nebo methylovou skupinu a R znamená cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh, obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, kde kruh je substituován hydroxyskupinou a je popřípadě substituován C, ^alkylovou skupinou, a jejich solí a solvátů, zejména fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Jestliže skupina R obsahuje jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, pak vynález zahrnuje všechny jejich vzniklé diastereoisomery a jejich směsi.

Zde použitý výraz cykloalkenyl se týká 5 až 8 člen ných kruhů, obsahujících jednu dvojnou vazbu.

Výhodné příklady skupiny R zahrnují:

IH e

-4Vhodné fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují adiční sole s kyselinami, odvozené od organických nebo anorganických kyselin, jako jsou sulfáty, fosfáty, benzoáty, kafrsulfonáty, p-toluensulfonáty, methansulfonáty, sulfamáty, askorbáty, tartráty, citráty, maleáty, salicyláty, fumaráty, jantaráty, laktáty, glutaráty, glutakonáty, acetáty nebo trikarballyláty Solváty mohou být například hydráty.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I je ta, kde X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nejvýhodnji atom vodíku.

-^alší výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty, kde skupina R představuje cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou v jakékoliv vhodné poloze. Kruh může být popřípadě substituován Calkylovou /např. methylovou nebo ethylovou/ skupinou. Nejvýhodněji znamená R cykloalkylový kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku substituovaný hydroxyskupinou v jakékoliv vhodné poloze a popřípadě substituovaný alkylovou /např. methylovou/skupinou na stejném atomu uhlíku jako je hydroxy skupin a.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin vzorce I je ta, kde R představuje 2-hydroxycyklopentylovou, 4-hydroxycyklohexylovou, 3-hydrox,ycyklohexyIovou nebo 2-h,ydroxy-2-methylcyklopentylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují:

N-//1S, trans/-2-h.ydroxycyklopentyl/adenosin,

ΓΓ-//1R, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin, a jejich směsi;

N-/trans-4-hydroxycyklohexyl/-2-methyladenosin,

-9N-/c is-4-hydroxycyklohexyl/adenosin,

N-/cis-2-hydroxycyklopentyl/adenosin,

N-/trans-3-hydroxycyklohexyl/adenosin,

N-/2ft -hydroxy-2-methylcyklopentyl/adenosin,

N-/cis-2-hydroxycyklohexyl/adenosin, a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsouí N-//1S, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin a N-//1R, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin a jejich) směsi, nejvýhodnější je N-//1R, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin a jeho fyziologicky přijatelné sole a solváty.

Testy na zvířatech prokázaly, že sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory lipolýzy, tj. snižují koncentrace: volných mastných kyselin v plasmě. Sloučeniny mohou proto být použity při léčhě hyperlipidemie. Dále? jako důsledek jejich anilipolytické aktivity, jsou sloučeniny schopny snižovat zvýšené hladiny glukózy a ketonu v krvi a jsou proto cenné při léčbě diabetes. Protože antilipolytická činidla mají hypolipidemickou a hypofibrinogenemic kou aktivitu, mohou sloučeniny také vykazovat antiatherosklerotickou aktivitu.

Antilipolytická aktivita sloučenin podle vynálezu byla demonstrována jejich schopností snižovat koncentraci neesterifikovaných mastných kyselin /NEFA/ u vyhladovělých krys při orálním podání.

Zvláště důležitou skupinou· sloučenin z hlediska jejich výrazného antilipolytického účinku, je skupina sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku a R znamená cyklopentylový kruh substituovaný hydro

6xyskupinou a popřípadě také substituovaný C^^alkylovou /např. methylovou/ skupinou.

Navíc ke svému antilipolytickému účinku mohou sloučeniny podle vynálezu nezávisle^: ovlivňovat kardiofunkce snižováním srdeční rychlosti a kondůkce. Sloučeniny mohou být proto použity při léčbě značného množství kardiovaskulárních poruch, například srdeční arytmie, zejména po infarktu myokardu a angíny. Sloučeniny také mohou inhibovat uvolňování reninu a být proto použity při léčně hypertenze a srdečního selhání. Sloučeniny mohou být také použity jako CNS činidla /např. jako hypnotika, sedativa, analgetika a /nebo antikonvulsanty/.

V souladu s tím, vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití při léčení lidských nebo živočišných subjektů postižených stavy, ve kterých je žádoucí snížit koncentraci volných mastných kyselin v plasmě a/nebo redukovat srdeční rychlost a kondukci.

Léčení zahrnuje jak profylaxi tak zmírnění stabilizovaných symptomů.

V dalším aspektu poskytuje vynález farmaceutické přípravky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát ve spojení s farmaceutickým nosičem a/nebo přísadou pro použití v humánní nebo veterinární medicíně.

Přípravky podle vynálezu mohou být například formulován;/ pro orální, bukální, parenterální nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Výhodné je orální podání.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou, obsahovat obvyklé přísady jako jsou pojivá, například škrobový sliz nebo polyvinylpyrrolidon, plniva například laktozu, mikrokrystalickou celulózu nebo kukuřičný škrob;, kluzné látky, například stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, desintegrační činidla, například bramborový škrob sodnou zesítěnou karmelozu nebo škrobový glykolát sodný, nebo smáčecí činidla jako je laurylsulfát sodný. Tablety mohou být potaženy metodami, které jsou v oboru známé. Orální kapalné přípravky mohou být ve formě, například , vodných nebo olejovítých suspenzí, roztoků, emulzí, siru pů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jako suchý produkt pro konstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžné přísady jsko jsou suspendační činidla, například sorbitolový sirup, methylceluloza nebo karboxymethylcelulóza, emulgační činidla například sorbitan mono-oleát; nevodná vehikula /která mohou zahrnovat jedlé oleje/, například propylenglykol nebo ethylalkohol a ochranné látky, například methyl nebo propyl-p-hydroxy benzoáty- nebo kyselina sorbová. Přípravky mohou také obsahovat pufrovací sole, ochucovadla, barvící a sladící činidla /např. mannitol/ podle potřeby.

Pro bukální podání mohou mít přípravky formu tablet nebo lozengů připravených obvyklým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce i mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí bolu nebo kontinuální infuzí a mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě v ampulích, nebo v multi-dávkových kontejnerech s přidanými ochrannými látkami. Přípravky mohou být také ve

-8formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejovitých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla jsko jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná složka v práškové formě pro konstituci se vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou, před použitím.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také formulovány jako čípky, např. obsahující běžné čípkové základy jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Doporučené dávka sloučenin podle vynálezu pro podání člověku /přibližně 70 kg tělesné hmotnosti/ je 2 mg až 2 g, výhodně 10 mg až 1 g, účinné složky na dávkovou jednotku, která by měla být podávána například 1 až 4 krát denně· Je samozřejmě možné provádět v případě potřeby běžné změny v dávce v závislosti na věku a stavu pacienta. Dávka bude také záviset na způsobu podání.

V dalším aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů těchto sloučenin pro výrobu léčiv pro léčbu lidských nebo zvířecích subjektů, postižených stavem, ve kterém je výhodné snížit koncentraci volných kyselin v plasmě a/nebo snížit srdeční rychlost a kodukci.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mohou být připraveny dále popsanými postupy, tyto postupy tvoří další aspekt vynálezu. V následujícím popisu, skupiny X a R mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, pokud není uvedeno jinak.

-9Podle prvního obecného způsobu /A/, může být sloučenina obecného vzorce I připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce II

/11/

OH OH kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu /např. atom chloru/ nebo trimethylsilyloxyskupinu, nebo její chráněný derivát, se sloučeninou obecného vzorce RNHg nebo jejím chráněným derivátem, za báziekých podmínek, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin jak je popsáno například, ve způsobu /D/o Sloučeniny vzorce II a RNHg mohou být chráněny například jak je popsáno dále. Sloučenina obecného vzorce II může být chráněna například jako isopropylidenový, tribenzoylový nebo triacetylový derivát a sloučenina RNH₂ může být chráněna například jako N-benzylový derivát.

^eakce může obvykle být provedena bu3 za nepřítomnosti nebo za přítomnosti rozpouštědla jako je alkohol /např. nižší alkanol jako je propan-2-ol nebo terč.

-10butanol/, ether /napr. tetrahydrofuran nebo dioxan/, sub stituovaný amid? /např. dimethylformamid/, halogenovaný uhlovodík /např. chloroform/ nebo acetonitril, výhodně při zvýšené teplotě /např. až do teploty refluxu rozpouštědla/, za přítomnosti vhodného pohlcovače kyseliny, např. anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo organické báze jako je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin, nebo alkylenoxidu jako je ethylenoxid' nebo propylenoxiď.

Sloučeniny vzorce II a RNHg a jejich chráněné deriváty jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny běžnými metodami, jak je například⁷ popsáno dále.

Podle? dalšího obecného způsobu /33/, může být sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje atom vodíku nebo methylskupinu, mohou být připraveny přeskupením sloučeniny obecného vzorce III

HO /111/

-1 1kde X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jejího chráněného derivátu, zahříváním za přítomnosti báze jako je hydroxid alkalického kovu /např. hydroxid sodný/ nebo uhličitan alkalického kovu /např. uhličitan sodný/ a obvykle v rozpouštědle jako je vodný alkohol /např. ethanol/, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to nezbytné. Reakce může být obvykle provedena při teplotě v rozmezí 50 až 100 °C.

Sloučeniny vzorce III a jejich chráněné deriváty mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV

/IV/

OH OH kde X představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo jejího chráněného derivátu, se silnou bází jako je Orignardovo činidlo /např. isoprop.ylmagnesiumchlorid/, s následující reakcí s alkylačním činidlem schopným zavedení požadované skupiny R, jako je vhodný halohydrin nebo epoxid. Tak například, jestliže R je 2-hydroxyc.yklopenty-1 2iová skupina, může být . o u S e n i a c u c y k 1 o o e n t e η o x i d.

Sloučeniny vzorce IV a jejich chráněné deriváty jsou buá známé sloučeniny nebo mohou být připraveny obvyklými postupy.

Podle dalšího obecného postupu /C/, může být sloučenina obecného vzorce I připravena z jiné sloučeniny obecného vzorce 1 za použití obvyklých postupů.

Například může být použita hydrogenace pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve které R znamená substituovanou cykloalkylovou skupinu, z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve které R znamená substituovanou cykloálkenylovou skupinu. Rydrogenace může být také použita pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X znamená atom vodíku, z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, ve kterých X znamená atom chloru. V tomto druhém případě se hydrogenace provede za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je octan sodný.

Hydrogenace podle obecného postupu /C/ může být provedena za použití obvyklých postupů, například za použití vodíku za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu /např. palladia, ^Uaney-niklu, platiny nebo rhodia/. Katalyzátor může být umístěn například na aktivním uhlí nebo oxidu hlinitém, nebo alternativně může být použit homogenní katalyzátor jako je tris/trifenylfosfin/rhodiumchlorid. Hydrogenace se obvykle provádí v rozpouštědle jako je alkohol /např. methanol nebo ethanol/, ether /např tetrahydrofuran nebo dioxan/, ester /např. ethylacetát/ nebo voda, nebo ve směsi rozpouštědel /např. směsi dvou nebo více z výše uvedených/, při teplotě v rozmezí -20 až +100 °C a při tlaku 0,1 až 1 MPa.

He nutno poznamenat, že ve výše uvedených transformacích může být nezbytné nebo žádoucí, chránit jakékoliv

-13citlívé skupiny ve sloučenině pro zabránění nežádoucím vedlejším reakcím. Například může být nezbytné chránit hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce II, III nebo IV, nebo dusíkový atom ve sloučenině vzorce RNH₂·

Příklady vhodných hydroxylových chránících skupin zahrnují acyl /např. hydrokarbylkarbonylové skupiny jako je acetyl, benzoyl, pivaloyl a oktanoyl/, alkyl /nap methyl, terč.butyl a methoxymethyl/,aralkyl /např. benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl a p-methoxyfenyldifenylmethyl/ a silyl /např. trialkylsilyl jako je /terc.butyldimethylsilyl/ skupiny. Dále dvě; připojené hydroxylové skupiny mohou být chráněny alkylidenovou /např. isopropylidenovou/ skupinou nebo disiloxanylovou /např. 1,1,3,3-tetraisopropyldisilox-l,3-diyl/ skupinou. Výhodné obvyklé chráněné deriváty sloučenin vzorce II,

III a IV jsou isopropylidenové, triacetylové, tribenzoylo vé a tri-terc.butyldimethylsilylové deriváty.

Příklady vhodných N-chránících skupina pro sloučeninu vzorce RNHg zahrnují arylmethylová /např. benzylové/, acylové /např. acetyl/ a silylové /např. trimethylsilyl/ skupiny.

Podle dalšího obecného postupu /D/ může být sloučenina obecného vzorce I připravena odstraněním jakýchkoliv chránících skupin z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I. ''dstranění chránících skupin může být provedeno za použití obvyklých technik jak jsou popsány např. v Protective Groups in Organic Synthesis” , T. W.Greene /John Wiley and Sons, 1981/.

Například acyl OH-chránící skupiny mohou být odstraněny za použití methanolu za přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, terč.butylamin nebo amoniak. Iso-14propylidenová skupina může být odstraněna kysele katalyzovanou hydrolýzou /např. za použití trifluoroctová nebo sírové kyseliny/, terč.Butyldimethylsilylové skupiny mohou být odstraněny alkalickou hydrolýzou /např. za použití hydroxidu sodného v ethanolu/.

N-Benzylová skupiny může být odštěpena hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátoru /např. palladia na aktivním uhlí/, například jak je popsáno v postupu /C/<, N-Acylová skupina /např. acetylová skupina/ nebo trimethylsilylová skupina může být odstraněna za kyselých nebo bázických podmínek /např. použitím zředěné kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného/. Specifické diastereoisomery sloučeniny vzorce I mohou být získány obvyklými metodami, například, syntézou ze vhodného asymetrického výchozího materiálu za použití jakýchkoliv zde popsaných postupů, nebo kde je to vhodné rozdělením: směsi isomerů sloučeniny vzorce T obvyklými způsoby, např. frakční krystalizaci nebo chromatografií.

V obecných výše popsaných postupech, může být sloučenina obecného vzorce I získána ve formě soli, obvykle ve formě fyziologicky přijatelné soli. Je-li to žádoucí mohou být takové soli převedeny na odpovídající volné báze použitím obvyklých metod.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce I se vhodnou kyselinou nebo bází, například za přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je acetonitril, aceton, chloroform, ethylacetát nebo alkohol /např. methanol, ethanol nebo isopropanol/.

Fyziologicky přijatelné soli mohou být také připraveny z jiných solí sloučenin obecného vzorce I za použití běžných metod.

-15Vynález je blíže ilustrován následujícími Meziprodukty a příklady, teploty jsou ve °C. Organické extrakty byly sušeny, je-li to uvedeno, nad bezvodým síranem sodným. Chromatografie na tenké vrstvě /tle/ byla provedena na oxidu křemičitém. Sloupcová chromatografie byla prováděna na oxidu křemičitém /Merck 7734/ pokud není uvedeno jinak a oxid křemičitý, na který byly reakční směsi adsorbovány byl také Merck 7734 pokud není uvedeno jinak. Rychlá sloupcová chromatografie /FCC/ byla provedena na oxidu křemičitém /Merck 9385/. Florisil byl 60-100 mesh /získaný od BDH/. ^rly použity následující zkratky: systém A -dichlormethan:ethanol: 0,88 roztok amoniaku} systém B . ethylacetátímethanolj DEA - N,Ndiisopropylethylamin, THF - tetrahydrofuran. ¹H-NMR spektra byla získána při 250 MHz při ředění roztoků v di methylsulfoxidu.

Merck a Florisil jsou registrované ochranné známky.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Penylmethylester 3-aza-2-oxabicyklo/2.2.1 /heptan-3-karboxylové kyseliny

Azodikarbonamid /5,0 g/ se míchá s roztokem hydroxidu draselného /7,0 g/ ve vodě /12 ml/ při 4°. Po míchá ní v ledové lázni po 1 h se směs zředí ledem/vodou /30 ml/ a roztok se filtruje. Filtrát se zředí studeným /2°/ ethanolem /100 ml/ a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje ethanolem, methanolem a etherem. Získá se azodikarboxylát draselný /6,9 g/. Tento se smísí s fenylmethylesterem kyseliny 3-aza-2-oxabicyklo /2.2.1/hept5-en.-3-karboxylovou /0,82 g/ v suchém pyridinu /60 ml/ a přidá se kyselina octová /2,02 g/ za míchání při teplo tě místnosti. Po jedné hodině se přidá další část ledové

8kyseliny octové /2,02 g/ a reakční směs se míchá 15,5 h. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Potom se přidá kyselina octová pro rozrušení zbylé žluté barvy diimidového prekurzoru. Zbytek se rozdělí mezi 0,5 M kyselinu citrónovou /75 ml/ a ethylacetát /75 ml/ a organická fáze se oddělí, suší a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí FCC eluci ethylacetátem:cyklohexanem /1:2/, získá se titulní sloučenina /0,69 g/ jako olej.

Tle /cyklohexan:ethylacetát, 2:1/ Rf 0,25.

Meziprodukt 2

Fenylmethylester kyseliny N-/cis-3-hydroxycyklopentyl/karbamové

Roztok 3-aza-2-oxabicyklo/2.2.1/heptan-3-karboxylové kyseliny jako fenylmethylesteru /0,5 g/ v ledové kyselině octové /0,5 ml/ se přidá k míchané suspenzi práškovaného zinku /0,35 g/ ve směsi kyseliny octové a vody /1:1, 4 ml/ a směs se míchá při 60° 7,5 h. Přidá se další prášek zinku /0,14 g/ a kyselina octová /1 ml/ a v míchání se pokračuje dalších 16,5 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje a přebytek zinku se promyje· 2M kyselinou chlorovodíkovou /20 ml/. Spojené filtráty a promývací roztoky se neutralizují 8% uhličitanem sodným a extrahují se do ethylacetátu /3 x 30 ml/. Spojené organické extrakty se promyjí solankou /30 ml/, suší se a zahustí ve vakuu. Purifikací FCC za eluce ethylacetátem: cyklohexanem /1:1/ se získá olej /120 mg/, který stáním tuhne a rekrystaluje se z cyklohexanu, získá se titulní sloučenina /70 mg/, t.t. 62-63°.

Meziprodukt 3

Fenylmethylester kyselin;/ trans-N-/3-/formyloxy/cyklopentyl/karbamové

Diethylazodikarboxylát /1,78 g/ se přikape k míchanému roztoku fenylmethylesteru kyseliny N-/cis-3-hydroxy-17c.yklopentyl/karbamové /1,19 g/, trifenylfosfinu /2,65 g/ a kyseliny mravenčí /0,47 g/ v THF /65 ml/ pod dusíkem při teplotě místnosti. Výsledný roztok se míchá 2 h a zahuštěním se získá zbytek, který se míchá v etheru /20 ml/ při asi -10° pod dusíkem 1 h. Směs se zředí cyklohexanem /20 ml/ a pevná látka se odfiltruje a promyje se etherem: c.yklohexanem /1:1, 3 x asi 20 ml/. Spojené filtráty a promývací roztoky se zahustí a výsledný zbatek se čistí FCC za eluce ethylacetétem^cyklohexanem /2:3/, získá se titulní sloučenina /1,18 g/, t.t. 45-48°.

Meziprodukt 4

Hydrochloriď trans-3-aminocyklopentanolu

Roztok fenylmethylesteru kyseliny trans N-/3-/formyloxy/cyklopentylAarbamové /1,1 g/ v ethanolu /40 ml/ se míchá s uhličitanem draselným /0,25 g/ při teplotě místnosti 1 h. Směs se pak filtruje g zahustí se ve vakuu, Vzniklá polopevná látka se rozpustí v ethylacetátu /50 ml/, zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, zbylá pevná látka se hydrogenuje v ethanolu /50 ml/ 5% palladiem na uhlí /200 mg/ jako katalyzátoru při tlaku 0,1 MPa po 20 hodin, katalyzátor se pak vymění za čerstvý 5% palladium na uhlí /200 mg/ a v hydrogenaci se pokračuj® dalších 20 h. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí FCC za eluce systémem A /40:10:1/, získá se olej /0,26 g/, který se zředí ethanolem /40 ml/, okyselí 3M ethanolickým chlorovodíkem a zahustí se ve vakuu, získá se titulní sloučenina /0,34 g/. Tlc/systém A, 40 :1 0:1 / Rf 0,1 .

Meziprodukt 5 /1 (V ,2ý , 6^/-2-^iwethyl-6-//fenylmethyl/amino/cyklohexanol

Směs 2-methyl-7-oxabicyklo/4.1.0/heptanu /5,0 g/, benzylaminu /5,15 g/ a voda /0,8 ml/ se zahřívá pod refluxem 7,5 h pod dusíkem. Purifikací FCC elucí systémem B

-18/40:1/ se získá titulní /3,9 g/ jako pevná látka.

Tle /systém 3, 20:1/ Rf 0,33®

Meziprodukt 6

Hydrochlorid; /1 r/ ,2 (/ ,6 fl) /-6-amino-2-methylcyklohexanolu

Roztok /1 </.,2 c/, 6 /3/-2-methyl-6-//fenylmethyl/amino/cyklohexanolu /3,5 g/ v absolutním ethanolu /75 ml/ se hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí /50% vodná pasta,

1,3 g/ v absolutním ethanolu /25 ml/, Směs se zfiltruje a odpaří se na asi 100 ml. Roztok se okyselí asi 1M ethanolickým chlorovodíkem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se pevná látka, která se rekrystaluje dvakrát z isopropanolu-ethylacetátu, získá se titulní sloučenina, t.t. 194 - 195°Meziprodukt 7 ,6-DihydΓO-1-/trans-2-hydroxycyklopentyl/-β-imino-9//2,3, 5-tris-0-/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl/ribofuranosyl/-9H-purini

Jsopropylmagnesiumchloriď /2,0 M roztok v THF, 1,23 ml/ se přidá ke chlazenému roztoku 2*,3*>5*-tris-0-//1,Tdimethylethyl/dimethylsilyl/edenosinu v suchém THF /20 ml/» Po 15minutovém míchání se přidá roztok cyklopentenoxidu;/0,206 g/ v suchém THF /5 ml/ a roztok se zahřívá pod refluxem 3 dny. Přidá se ethylacetát /50 ml/ a voda /50 ml/ a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou /50 ml/, suší a odpaří za sníženého tlaku. Čištěním zbytku sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /800: 40:1/ se získá titulní sloučenina jako pěna /0,56 g/.

Tle /systém A, 800:40:1/ Rf 0,54.

Meziprodukt 8

N-//1S,trans/-2-Hydroxycyklopentyl/-2',3’,0-/1 -methy1ethyliden/-adenosin

-19Sjněs 6-chlor*-9-/2 *, 3 *-0-/1 -methylethyliden/- β -D-

ribofuranosyl/purinu /25,0 g/, /1S, trans/-2-aminocyklopentanol-hydrochloridu /12,64 g/, DEA /29,67 g/ θ chloroformu /250 ml/ se míchá a zahřívá pod refluxem pod dusíkem 20 h. Výsledný roztok se ochladí na asi 20 °C a promyje se 1M vodnou kyselinou citrónovou /2 x 150 ml/. Spojené vodné vrstvy se zpětně extrahují chloroformem /2 x 100 ml/. Spojené organické vrstvy se zahustí za sníženého tlaku, získá se pěna. K pěně se přidá isopropylacetát /750 ml/ a výsledný roztok se zahustí na 500 ml za sníženého tlaku, získá se kaše, která se ochladí na 5°. Pevná látka se izoluje filtrací, promyje se isopropylacetátem /2 x 50 ml/ a suší ve vakuu při 40^tt, získá se titulní sloučenina /24,8 g/, t.t. 177 až 178°.

Meziprodukt 9 *,3 *,5 *-Trí-O-ac etyl-N-//iS,trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin

Směs 2 *,3 *,5 *-tri-O-acetyl-6-chlorpurin-fy -D-ribosidu /1,06 g/, /1S, trans/-2-aminocyklopentanol-hydrochloridu /0,41 g/ a hydrogenuhličitanu sodného /0,50 g/ v isopropanolu /12 ml/ se zahřívá pod refluxem 4 h. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /50:1/, získá se titulní sloučenina /0,71 g/ jako sklo.

Tle /systém B, 50:1/ Rf 0,21.

Meziprodukt 10

N-//1S, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/-N-/fenylmethyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-/^-D-ribosidu /688 mg/, /1S, trans/2-//fenylmethyl/amino/cyklopentanolu /516 mg/ a DEA /0,67 g/ v isopropanolu /20 ml/ se míchá a zahřívá pod refluxem pod? dusíkem 7 dnů. Směs se pak adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem A

-20/75:8:1/, získá se pěna /0,86 g/, která se znovu čistí sloupcovou chromatografií za eluce ethylácetátem_ethanolem /4:1/, získá se olej /700 mg/. Tento se rozpustí v ethylacetátu /10 ml/ a výsledný roztok se nalije do cyklohexanu /30 ml/, získá se titulní sloučenina /597 mg/ jako pevná látka. Tle /systém A, 75:8:1 / Rf 0,21 .

Příklad 1

N-//1S, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-^-D-ribosidu /2,87 g/ a /iSytrans/2-aminocyklopentanol-hydrochloridu /1,38 g/ se zahřívá pod refluxem v isopropanolu /100 ml/, obsahujícím DEA /3,87 g/ 18 h. K ochlazenému roztoku se přidá silikagel /20 g/ a suspenze se odpaří za sníženého tlaku. Suchý nosič se přidá ke sloupci silikagelu /250 g/ a eluuje se systémem B /9:1/. Vhodné eluáty se spojí a odpaří se za sníženého tlaku, získá se bílý prášek. Krystalizací z ethylacetátu a methanolu se získá titulní sloučenina jako bílý prášek /2,3 g/, t.t. 163 až 164°.

Tle /sys tém B.^;, 9:1/ Rf 0,23.

Přiklaď 2

N-//1R_ytrans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-/^-D-ribosidu /2,87 g/ a /1R,trans/2- aminocyklopentanol-hydrochloridu /1,38 g/ se zahřívá poď refluxem v isopropanolu /100 ml/, obsahujícím DEA /3,87 g/ po 18 h. ?o ochlazení se usadí prášek, který se odfiltruje, promyje se 2-propanolem /50 ml/ a suší ve vakuu.

Získá se titulní sloučenina /2,35 g/, t.t. 235 až 236°.

Tle /systém B, 9:1/ Rf 0,23·

Příklad 3

N-/trans-5-^ydroxyc,yklopent-2-enyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin- fy -D-ribosidu /0,86 g/, trans3- aminocyklopent-1-en-4-olu, 4-methylbenzensulfonátu /0,69 g/,

-21a DEA /0,52 g/ v isopropanolu /35 ml/ se zahřívá pod refluxem za míchání přes noc pod dusíkem. Ochlazená směs se zahustí ve vakuu, získá se olej /2,56 g/, který se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém /Merck 9385 deaktivovaném 1% triethylaminem/, eluuje systémem 3 /10:1/, získá se pevná látka /0,522 g/. Tato se rekrystaluje z ethylacetátu /15 ml/, získá se titulní sloučenina /185 mg/.

Tle na oxidu křemičitém deaktivovaném 1% triethylaminem /systém 8, 10:1 / -Rf 0,25.

¹2,12-2,28 /1H,m/, 2,65-2,80 /1H,m/, 3,5-3,78 /2H,m/, 4,0 /lH,ddd/, 4,18/1ff,m/, 4,35/1H,m/, 4,63/1H,q/, 5,05/1 H, brm/, 5,2-5,3 a 5,4-5,55 /4H,2xm/, 5,7 a 5,86 /2ff,2xm/, 5,92/1H,d/,7,92/1H, brd/, 8,25 /1H,brs/, 8,4 /1H,s/.

Přiklaď 4

K-/cis-2-hydroxycyklopent-4-enyl/adenosinl· , /diasteroisomery 1 a 2/

Směs ó-chlorpurin-^-D-ribosidu /2,01 g/, hydrochloridu cis-2-hydroxycyklopent-4-enylaminu /1,42 g/, DEA /2,71 g/ a isopropanolu /100 ml/ se zahřívá pod refluxem 20 h. Výsledný roztok se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografii za eluce sastémem A /30:8:1/, získá se pěna, která se truturuje se systémem 3/10:1, 20 ml/, získají se krystaly¹ /1,05 g/.

Matečné louhy se odpaří do sucha a výsledná pevná látka se rekrystaluje z methanolu /5 ml/, získá se diasteroisomer 1 titulní sloučeniny /0,31 g/.

Optická otáčivost c=Q,5465 % /hmotn./obj,/ v DMSO / /n°⁼

-1,5°.

Analýza pro C₁ ^N^O^.0.40^0.0.1H₂O vypočteno 50,8 % C, 5,8 % H, 19,2 % N nalezeno 50,5 % C, 5,5 % H, 19,5 % N.

-22^rystaly^ /1,0? g/ se rekrystaiují z methanolu /20 ml/, získá se diasteroisomer 2 titulní sloučeniny /0,46 g/, t.t. 212,5 až 214°.

Optická₀otáčivost c=Q,5295% /hmotn./obj./ v DMSO / c< /20 ₌._{l31 >8}°.

Analýza pro 0^^Η^Ν^Ο^.0,2^0 vypočteno- 51,05 % C, 5,5 % H, 19,8 % N nalezeno 50,9 % C, 5,5 % H, 19,9 % N.

Přiklaď 5

N-/cis-2-Hydroxycyklopent-4-enyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-^j -D-ribosidu /2,01 g/, cis-2hydroxycyklopent-4-enylamin-hydrochloridu P1,42 g/, DEA /3,19 g/ a isopropanolu /100 ml/ se zahřívá pod refluxem 22 h. Výsledný roztok se adsorbujg na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /5:1/. Získá se titulní sloučenina /1,7 g/ jako pěna.

Tle./systém A, 50:8:1/ Rf 0,11.

Analýza pro C₁ ^Η^Ν^Ο^.Ο^^Ο vypočteno 49,3 % C, 5,7 % H, 19,2 % N nalezeno 49,5, 5,8 % H, 18,9 % N.

Příklad 6

N-/trans-2-Hydroxycyklopentyl/-2-methyladenosin

Směs 6-chlor-2-methyl-9-//j -D-ribofuranosyl/-9Hpurinu /902 mg/, trans-2-aminocyklopentanolu /404 mg/,

DEA /517 mg/ a isopropanolu /35 ml/ se zahřívá pod refluxem za míchání 22 h pod dusíkem, Přidá se další trans-2-aminocyklopentanol /202 mg/ a DEA /259 mg/ a zahřívá se pod refluxem dalších 5 h. Ochlazená směs se zahustí ve vakuu a zbylá pěna /1,9 g/ se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém /Merck 9385, deaktivovaný triethylaminem/ za eluce systémem B /10:1/, získá se pevná látka /1,01 g/. ^ato se znovu čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém /Merck 9385/ za eluce

-23systémem Β /10:1/, získá se titulní sloučenina /0,57 g/, t.t. 188 až 192°.

Analýza pro ^6^23^5 vypočteno 52,6 % C, 6,3 % H, 19,2 % N nalezeno 52,6 % C, 6,5 % H, 19,0 % N.

Příklad 7

N-/2 -Hydroxy-2-methylcyklopentyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-^-D-ribosidu /1,0 g/ a trans-2amino-1-methylcyklopentanol-hydrochloridu /0,55 g/ v isopropanolu /50 ml/, obsahujícím DEA/1,35 g/ se zahřívá pod refluxem 24 h. Suspenze se adsorbuje na oxiď křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /9:1/, získá se prášek. Krystalizací z isopropylacetátu a methanolu se získá titulní sloučenina /0,75 g/· Tle /systém B, 9:1/ Hf 0,35

Analýza pro 0,1 CfjHjQOg.0,75 H₂0

Přiklaď 8

N-/cis-3-%ároxycyklopentyl/adenosin

6-Chl orp urin- $ -D-ri bos id /1,0 g/, cis-3-®niinocyklopentanol /0,48 g/ a DEA/0,96 g/ se míchá pod refluxem v isopropanolu /50 ml/ po 30 h. Roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Čištěním FCC za eluce systémem A /50:10:1/ se získá titulní sloučenina /0,9 g/ jsko pěna.

Tle /systém A, 50:10:1/ Rf 0,4

Analýza pro ^ci5^H21^N5⁰5’⁰’5^H2⁰’⁰’^2C4^H8°2 vypočteno 50,1 % C, 6,2 % H, 19,0 % N nalezeno 50,3 % C, 6,3 % H, 18,9 % N.

-24Příklad 9

N-/trans-4-Hydroxycyklohexyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-p-D-ribosidu /1,15 g/, trans-4aminocyklohexanol-hydrochloridu /0,61 g/, triethylaminu /1,12 ml/ a isopropanolu /50 ml/ se zahřívá pod refluxem 18 h. Přidá se další trans-4-aminocyklohexanol-hydrochlorid /0,30 g/ a triethylamin /0,56 ml/ a v zahřívání se pokračuje dalších 7 h. Přidá se další trans-4aminocyklohexanol-hydrochloriď /0,30 g/ a triethylamin /0,56 ml/ a v zahřívání se pokračuje dalších 18 h.

Výsledná směs se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /30:8:1/, získá se pěna. Tato se promyje v horkém etheru, který se odpaří. Zbyde titulní sloučenina /0,82 g/ jako pevná látka.

Tle /systém A, 30:8:1/ Rf* 0,41

Analýza pro ^c1g^H23^N5°4 vypočteno 52,6 % C, 6,3 % H, 19,0 % K nalezeno 52,2 % C, 6,5 % H, 18,7 % N.

Příklad 10

N-/trans-2-Hydroxycyklohexyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin- β-D-ribosidu /1,15 g/, trans-2hydroxycyklohexylamin-hydrochloridu /0,67 g/, DEA/1,14 g/ a isopropanolu /50 ml/ se zahřívá pod refluxem 22 h. Výsled ný roztok se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce Systémem A /30:8:1/. Získá se pěna,která se rozpustí v ethanolu /50 ml/ a opět se adsorbuje na oxid křemičitý. Palším čištěním sloupcovou chromatografií za eluce systémem B/5:1/ se získá pevná látka, která se rozpustí v ethylacetátu /20 ml/ a vysráží se c.yklohexanem /80 nl/.Získá se titulní sloučenina /0,48 g/.

Tle /systém 3, 10:1/ Rf 0,10.

Analýza pro C^Hg^N^O^.O^CgH^·⁰»²^⁰ vypočteno 53,5 % C, 6,7% H, 18,15 % N nalezeno 53,1 % C, 6,7 % H, 17,9% N.

-25Příklad 11

M-/c is-2-Hydroxycyklohexyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin- fa -D-ribosidu /1,15 g/, cis-2hydroxycyklohexylamin-hydrochloridu /0,67 g/, DBA /1,14 g/ a isopropanolu /50 ml/ se zahřívá pod refluxem 30 h. Výsled· ný roztok se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /2:1/, získá se pevná látka, která se rozpustí v ethanolu /100 ml/ a opět se adsorbuje na oxidu křemičitém. Dalším čištěním za eluce systémem B/5:1/ se sloupcovou chromatografií získá pevná látka, která se rekrystaluje z methanolu /20 ml/. Získá se titulní sloučenina /0,32 g/, t.t. 210 až 211°,

Tle /systém B, 5:1/ Rf 0,27.

Přiklaď 12

N-/trans-3-Hydroxycyklohexyl/adenosin

Směs 6-chlorpurin-/1)-D-ribosidu /1,0 g/ a trans^-aminocyklohexanol-hydrochloridu /0,53 g/ v isopropanolu /50 ml/, obsahující DEA/1,35 g/ se zahřívá pod refluxem 3 dny. Výsledná suspenze se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /30:8:1/, získá se pěna. Krystalizací ze směsi isopropanolu a isopropylacetátu se získá titulní sloučenina /0,7 g/.

Tle /systém A, 50:8:1/ Rf 0,27

Analýza pro Cj 6^Η23^Ν5°5^βθ’ ΙΟ^θί^.0,5-^0 vypočteno 51,5 % C, 6,55 % H, 18,2 % N nalezeno 51,8 % C, 6,6 % H, 18,2 % N.

Příklad 13

N-/cis-3-Hydroxycyklohexyl/adenosin

6-Chlorpurin-β-D-ribosid /1,0 g/ a cis-3-aminocyklohexanol-hydrochlorid /0,53 g/ se zpracuje podle způsobu z příkladu 12 /s tím rozdílem, že směs se zahřívá pod refluxem 2 dny/, získá se titulní sloučenina /0,58 g/.

-26Tlc /systém A, 30:8:1/ Rf O,27

Analýza pro C_l6H₂₃N₅0₅.0,3C₅H₁₀0₂.0,5H₂0 vypočteno 51,9 % C, 6,7 % H, 17,3 % N nalezeno 52,1 % C, 6,9 % H, 17,2 % N.

Příklad 14

N-/trans-4-Hydroxycyklohexyl/-2-methyladenosin

Směs 6-chlor-2-methyl-9-/p-D-ribofuranosyl/-9H-pu~ rinu /902 mg/, trans-4-aminocyklohexanol-hydrochloridu /1,14 g/ a DEA /1,94 g/ v isopropanolu /50 ml/ se zahřívá pod refluxem za míchání pod dusíkem 17 h. Výsledná ochlazená reakční směs se adsorbuje na oxid křemičitý /Merck 9385/ a čistí se sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém /Merck 9385/ za eluce systémem B /10:1 pak 8:1/. Získá se titulní sloučenina /0,9 g/ jako pevná látka.

Analýza pro C_] ^^N^.0,33C₄H₈O₂<J,67H₂O vypočteno 52,3 % θ, 6,95 % H, 16,6 % N nalezeno 52,3 % C, 6,7 % H, 16,7 % N.

Příklad 15

N-/cis-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Směs N-/cis-2-hydroxycyklopen-4-enyl/adenosinu /1,6 g/

5% platiny na uhlí /0,3 g/ a ethanolu /80 ml/ se míchá za přítomnosti vodíku 20 h. Výsledná směs se odfiltruje afiltrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu /50 ml/ a roztok se odpaří. Získá se titulní sloučenina /1,2 g/ jako pěna.

Tle /systém A, 30:8:1/ Rf 0,30

Analýza pro C^Hg^N^O^.OjBCH^O.0,5115,0 vypočteno 49,6 % C, 6,3 % H, 18,9 % N nalezeno 49,6 % C, 6,15 % H, 19,1 % N.

-27·

Příklad 16

Ν-/trans-2-Hydroxycyklopentyl^ adenosin

Směs 6-chlorpurin-β-D-ribosidu /1,15 g/, trans-2aminocyklopentanolu /0,41 g/, triethylaminu /0,41 g/ a isopropanolu /50 ml/ se zahřívá pod refluxem 20 ho Přidá se další trans-2-aminocyklopentanol /0,08 g/ a triethylamin /0,08 g/ a v zahřívání se pokračuje 4 h. Výsledná směs se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí sloupcovou chromatografii za eluce systémem A /30:8:1/. Získá se pevná látka /0,48 g/. Tato se znovu čistí sloupcovou chromatograf ií za eluce systémem B /12:1/, získá se pěna, která se trituruje s etherem, získá se titulní sloučenina /0,31 g/ jako 2:1 směs diasteroisomerů.

Tle /systém B, 12:1/ Rf 0,35.

Analýza pro C₁^Hg^N^O^.O,1V/CgH^/gO . 0,5H₂0 vypočteno 50,5 % C, 6,4 % H, 18,8 % IT nalezeno 50,8 % C, 6,25 % H, 18,8 % N.

Příklad 17

R-/trans-3-Hydroxycyklopentyl/adenosin.

6-Chlorpurini-P>-D-ribosid /0,63 g/, trans-3-aminocyklopentynol-hydrochlorid /0,3 g/ a DEA /0,63 g/ se míchá pod refluxem v isopropanolu /30 ml/ po 3,5 dne. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, vytvořená sraženina se rozpustí přídavkem methanolu. Roztok se adsorbuje na oxiď křemičitý /Merck 9385/ a čistí se PCC za eluce systémem B /3:1/, získá se prášek.Konečným čištěním sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém /Merck 7734/ eluci systémem B /3:1/ se získá titulní sloučenina /44 mg/, t.t. 208 až 210°, jako 52:48 směs diastereoisomerů.

¹H-NMR<fl,4-2,2/6H,m/, 3,5-3,78/2H,m/, 4,1-4,2/1 H,m/, 4,24,3/1H,m/, 4,55/1H,d/, 4,62/1H,m/, 4,8/1H,brm/,

5,22/1 H,d/,5,42-5,52/2H,m/, 5,9/1H,d/, 7,82/1H,brd/, 8,2/1H,brs/, 8,83/1H,s/.

-28Ν-/cis-4-Hydroxycyklohexyl/adenosin

6-Chlorpurin- f)-D-ribosid /1,0 g/, cis-4-aminocyklohexanol-hydrochloriď /0,53 g/ a DEA /0,96 g/ se míchá poď refluxem v isopropanolu /50 ml/ 20 h₀ Po vychladnutí na teplotu místnosti se roztok adsorbuje na Florisil a čistí sloupcovou chromatografií za eluce systémem A/50:8:1/, získá se pěna. ^alším čištěním sloupcovou chromatografií /jako předcházející/ se získá titulní sloučenina /0,55 g/ jako pěnav

Tis /systém A, 50:8:1/ Rf 0,07

Analýza pro C₁ gH^N^.O,55EtOH.0,3H₂O vypočtena 51,85 % C, 6,8 % K, 17,7% N nalezeno 51,9 % C, 7,0 % H, 17,5 % N..

Přiklaď 19 /1 λ ,2^ ,3^/-N-/2-Hydroxy-3 -methyl cyklohexyl/adenosin.

Směs 6-chlorpurin-^ -D-ribosidu /1,0 g/, /1 ,2 ^,6^)

6-amino-2-methylcyklohexanol-hydrochloridu /0,58 g/ a DEA /0,9 g/ v isopropanolu /35 ml/ se zahřívá pod refluxem 26 h. Výsledný roztok se adsorbuje na Florisil a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /20:1 pak 10:1/, získá se titulní sloučenina /0,884 g/, t.t. 128 až 133°, jako 47:53 směs diasteroisomerů.

Tle /systém B, 5:1/ Rf 0,65·

Analýza pro 7^H24^N5°5*⁰’ 3^C4%⁰2*⁰»5H₂O vypočteno 52,8 % C, 6,7 % H, 16,9 % N nalezena 53,θ % C, 6,8 % H, 16,8 % N.

Příklad 20

2-Chlor-N-//1 S, trans/-2-h,ydroxycyklopentyl/adenosin

Směs 2,6-dichlor-9-/2 *, 3 *, 5 *- trii-0-benzoyl-β -D-ribofuranosyl/-9H-purinu /1,68 g/, /1S, trans/-2-aminocyklopentanol-hydrochloridu /380 mg/ a DEA /1,4 ml/ v isopro-29panolu /25 ml/ se míchá a zahřívá pod refluxem 5,5 h pod dusíkem. Směs se zahustí ve vakuu a roztok zbytku v methanolu /25 ml/ se zpracuje s vodným aminiakem /2 ml/. Výsledná směs se míchá 16 h a pak se zahustí ve vakuu.

Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /75:8:1/, získá se pěna /570 mg/. ⁴ato se rozpustí v ethylacetátu /10 ml/ a výsledný roztok se nalije do cyklohexanu /80 ml/, získá se pevná látka. Pevná látka a krystalizační matečný louh se spojí, zahustí ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolickém amoniaku /10 ml/. Roztok se nechá stát 4 dny a pak se zahustí ve vakuu, získá se olej /570 mg/, který se čistí sloupcovou chromatografií za eluce systémem¹ A/50:8:1/. Získá se titulní sloučenina /212 mg/.

Tle /systém A, 50:8:1/ Rf 0,16

Analýza pro 0,5¾¾°. 0.6¾° vypočteno 45,85 % C, 5,7 % H, 16,7 % K nalezeno 45,9 % C, 5,55 % H, 16,7 % N.

Přiklaď 21

2-Chlor-N-//1R,trans/—2-hydroxycyklopentyl/adenosin • Směs 2,6-dichlor-9-/2*,3*,5*-tri-0-benzoyl-^-D-ribofuranosyl/-9H-purinu /1,68 g/, /IR,trans/-2-aminocyklopentanol-hydrochloriďu /380 mg/ a DEA/1,4 ml/ v isopropanolu /25 ml/ se míchá a zahřívá pod reflixem 5 h pod dusíke. Reakční směs se zahustí ve vakuu a roztok zbytku v methanolu /10 ml/ se zpracuji s nasyceným methanolickým amoniakem /20 ml/ a udržuje se při teplotě místnosti 8 dnů. Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /50:8:1/. Získá se sklovitá látka /770 mg/. Tato se rozpustí v horkém ethylacetátu /40 ml/ a výsledný roztok se nalije do cyklohexanu /160 ml/.

Získá se pevná látka /447 mg/. T_at₀ se spojí se zbytkem z odpaření krystalizačních matečných louhů a výsledná pevná látka /1,2 g/ se adsorbuje na oxidu křemičitém a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem A /75:8:1/. Získá se sklovitá látka /830 mg/. Tato se rozpustí v hor-30kóm ethylacetátu /20 ml/ a výsledný roztok se nalije: do cyklohexanu /160 ml/. Získá se titulní sloučenina /598 mg/ jako pevná látka.

Tle /systém A, 50:8:1/ Rf 0,20.

Analýza pro C^HgQCXN^O .OjCgH^g vypočteno 47,55 % C, 5,4 % H, 17,75 % N nalezeno, 47,6 % C, 5,5 £ H, 17,35 % N„

Příklad 22 trans-2-Chlor-N-/4-hydroxycyklohexyl/adenosin;

Směs 2,6-dichlor-9-/2*,3*,5*-tri-0-benzoyl-/$-D-ribo furanosyl-9H-purinu /1,68 g/, trans-4-aminocyklohexanolhydrochloridu /424 mg/ a DEA /1,4 ml/ v isopropanolu /25 ml/ se míchá a zahřívá pod refluxem pod dusíkem 4,5 h. •^eakční směs se nechá vychladnou po 30 min; a zahustí se? ve vakuu, získá se? pěna, která se rozpustí v methanolu /10 ml a přidá se nasycený methanolický amoniak /20 ml/. Výsledný roztok se udržuje při teplotě místnosti 6 dnů a pak se adsorbuje na oxid křemičitý a čistí se sloupcovou chromatografií eluci systémem A /75:8:1 pak 30:8:1/, získá se olej, který stáním krystaluje na pevnou látku /1,02 g/. Tato se rozpustí v ethanolu, zfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu a trituraci s ethylacetátem se získá pevná látka. Tato se znovu čistí sloupcovou chromatografií systémem B /5:1/, získá se titulní sloučenina /405 mg/, t.t. 203 až 204°.

Příklad 23

Fumarová kyselina /1,2 g/ se přidá k refluxujícímu

-31roztoku N-//1S, trans/-2-h.ydroxycyklopentyl/adenosinu /7,03 g/ v isopropanolu /105 ml/. Výsledný horký roztok se zfiltruje a filtrát se ochladí a nebhá krystalovat.

Po 2 h při 20° se krystalický produkt izoluje filtrací, promyje se isopropanolem /10 ml/ a suší ve vakuu při 50° 20 h, získá se titulní sloučenina /6,5 g/, t.t. 179 až 180°. Chromatografické chování této soli j® podobné autentickému vzorku volné báze.

Příklad 24

N-/_;ťs, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin - sůl a /1S/-/+/-10-kafrsulfonovou kyselinou

Směs N-//1S, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosinu /3,51 g/ a /1S/-/+/-10-kafřsulfonové kyseliny /2,44 g/ vr isopropanolu /35 ml/ se zahřívá pod refluxem a pod dusíkem až do získání čirého roztoku. Roztok se zředí isopropalacetátem /50 ml/ a směs se ochladí na asi 25° za míchání. Výsledná krystalická látka se izoluje filtrací, promyje isopropanolem:isopropylacetátem /1:2, 2 x 15 ml/ a suší se ve vakuu při 40°, získá se titulní sloučenina /5,31 g/, t.t. 150 až 152°.

Aialýza pro ^^25^37^9^³ vypočteno 51,4 % C, 6,4 % H, 12,0 % N, 5,5 % S nalezeno 51,25 % C, 6,7 % H, 11,9% N, 5,3 % S.

Příklad 25

N-//1S,trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Směs 6-chlor-9-/2*,3 *-O-/1-methylethyliden/- fy -Dribofuranosyl/purinu /8,0 g/, /1S, trans/-2-aminocyklopentanolu-hydrochloridu /4,0 g/, DEA/12,7 ml/, chloroformu /70 ml/ a isopropanolu /10 ml/ se míchá a zahřívá pod refluxem pod dusíkem 18 h. Roztok se pak ochladí na 25° a promyje se 1M kyselinou citrónovou /2 x 80 ml/. Vodné vrstvy se opět extrahují chloroformem /2 x 40 ml/.

-32Spojené chloroformové roztoky se extrahují IM kyselinou sírovou /go ml + 25 ml/ a kyselé extrakty se promyjí chlo roformem /40 ml/. Spojené roztoky kyseliny sírové se uchovávají při 20° 2 h. Ke kyselému roztoku se přidá uhličitan draselný i/50 g/ a směs se extrahuje isopropanolem /2 x 50 ml/. Isopropanolové extrakty se spojí a zahuš těním za sníženého tlaku se získá olej·, který se zředí methanolem /50 ml/ a znovu zahustiv Zbytek se rozpustí v methanolu /20 ml/ při refluxu a přidá se ethylacetát /80 ml/o Roztok se zfiltruje a míchá do vyvolání krystalizace. Po 4 K se krystalická pevná látka izoluje filtrací, promyje se ethylacetátem /20 ml/ a suší se ve vakuu: při 40°. Získá se: titulní sloučenina /4,81 g/, t.t. 162 až 163°. Její chromatografické chování odpovídá chování autentického materiálu.

Příklad 26

N-//1S,trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin.

Suspenze 6-chlorpurin- ft -D-ribosidu /30,0 g/, /1S, trans/-2-aminocyklopentanol-hydrochloridu /15,0 g/ a bezvodého uhličitanu sodného /30,0 g/ v terč.butanolu /300 ml/ se míchá poď refluxem pod dusíkem 21 h. Suspenze se nechá zchladnout na 72°, zfiltruje a oddělená pevná látka se promyje horkým /75°/terc.butanolem /2 x 60 ml/. Spojené filtráty a promývací roztoky se zahustí ve vakuu, získá se pěna. Tato se rozpustí v methanolu /55 ml/ při refluxu a potom se přikapává ethylacetát /550 ml/ během 0,5 h při udržování refluxu /asi 65°/. Výsledná suspenze:· se míchá pod dusíkem 1,5 h a ochladí na 25°, ponechá se stát při 20-25° 1,5 h. Pevná látka se odfiltruje, promyje systémem B /10:1, 2 x 60 ml/ a suší ve vakuu při 50°, získá se titulní sloučenina /31,50 g/. Její chromatografické chování odpovídá autentickému materiálu.

-33Analýza pro -j 5^21 ^Ν5θ5 vypočteno 51,3 % C, 6,0 % h, 19,9 % N nalezeno 51,2 % C, 6,0 % H, 19,8 % N.

Příklad 27

N-/trans-2-HydroKycyklopentyl/adenosin

Roztok 1,6-dihydΓO-1-/trans-2-hydroxycyklopentyl/6-imino-9-//2,3, 5-tris-O-/1 ,1-dimethylethyl/dimethylsilyl/-^ -D-ribofuranosyl/-9H-purin /0,3 g/ v ethanolu /20 ml/ obsahujícím ÍK hydroxid sodný /5 ml/ se zahřívá pod refluxem 5 h. Výsledná suspenze se adsorbuje na exidu křemičitém a čistí se sloupcovou chromatografií za eluce systémem B /9:1/, získá se prášek. Tento se knystaluje ze směsi ethylacetát-methanol, získá se titulní sloučenina /0,11 g/ jako 65:35 směs 1R:1S diasteroisomerů.

Tle /systém B, 9:1/ Rf 0,26.

Analýza pro C₁0,61^0 vypočteno 49,7% C, 6,2 % H, 19,3 % N nalezeno 49,5 % C, 6,1 % H, 19,6 % K.

HPLC: kolona: Spherisorb-C8 5 /um /25 cm x 4,6 mm/ mobilní fáze: 10 % acetonitril v triethylamoniumfosfátovém pufru /pH 3,5/ průtoková rychlost: 1 ml/min retenční doba: /1R, trans/ 10,2 min /65 %/ /1S, trans/ 8,4 min /35 %/

Příklad 28 /1 S, trans/-N-/2-Hydroxyc.yklopentyl/adenosin

Roztok /1S, trans/-2-chlor-N_/2-hydroxycyklopentyl/adenosinu /102 mg/ a octanu sodného /108 mg/ ve vodě /3,2 ml/ a ethanolu /8,2 ml/ se hydrogenuje nad 10% palladiem na uhlí /50% vodný 100 mg/ 2 h. Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí, získá se pevná látka, která se rozpustí v horkém methanolu /4 ml/. Výsledný roztok se zfiltruje a k horkému roztoku se přidá ethylacetát /2 ml/ pro vysrážení titulní sloučeniny /64 mg/.

-34Tle /systém 3, 9:1/ Hf 0,24.

HPLC: kolona: Spherisorb -C8 5 /um /25 cm x 4,6 mm/ mobilní fáze: 25% acetonitril v triethylamoniumfo.sfátovém pufru /pH 3,5/ průtoková rychlost: 1 ml/min retenční doba: 9,6 min /která je stejná jako pro autentický materiál/.

Příklad 29

N-//1S, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

N-//1S, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/-2 *,3 *-O-/1methylethyliden/adenosin /24,0 g/ se rozpustí ve směsi kyseliny trifluoroctové /14,2 ml/ a vody /120 ml/ při asi 20° a směs se míchá pod dusíkem 3,5 h. Přidá se bezvodý uhličitan draselný /28,0 g/ a roztok se extrahuje dichlormethanem /48 ml/. Přidá se další uhličitan draselný /68 g/ a vodná vrstva se extrahuje isopropanolem /2 x 48 ml/. Spojené isopropanolové extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem draselným /24 ml/ a dvě vodné fáze se extrahují pofebm < dalším isopropanolem /48 ml/. Spojené isopropanolové extrakty se zahustí za sníženého tlaku na olej. K oleji se přidá methanol /120 ml/ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a pak za vysokého vakua, získá se polopevná látka. Tato se rozpustí v horkém ethalacetátu /120 ml/ a horký roztok se vyčeří filtrací. Filtrát se naočkuje a míchá se při asi 20°

h. Pevný produkt se izoluje filtrací, promyje se systémem B /8:1, 50 ml/ a sušením ve vakuu se získá titulní sloučenina /17,3 g/, t.t. 159 až 162°. Její chromatografické chování odpovídá chování autentického vzorku.

Příklad 30

N-//1S, trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Roztok 2*,3*,5*-tri-O-acetyl-N-//lS,trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosinu /0,34 g/ v methanolu /7 ml/, ob-35ssnující terč . butyl amin. /3 ml/ se nechá stát při 23 16

h. Roztok se odpaří do sucha a zbylý terč.butylamin se odstraní azeotropicky s methanolem, zbyde sklovitá látka. Krystalizací této sklovité látky /0,19 g/ ze směsi methanolu a ethylacetátu /1:20/ se získá titulní sloučenina /0,15 g/, t.t. 160 - 163°.Její chromatografické chování odpovídá chování autentického materiálu.

Příklad 31

N-//1S,trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin

Roztok N-//1S,trans-2-hydroxycyklopentyl/-N-/fenylmethyl/adenosinu /ζ,2 g/ v ethanolu /50 ml/ se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a 45° za použití 10% palladia na uhlí /0,1 g/ jako katalyzátoru. Po 18 h se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu, získá se titulní sloučenina /0,075 g/, t.t. 162-163°. Její chromatografické chování odpovídá chování autentického materiálu.

Příklad 32

N-/trans-2-Hydroxycyklooktyl/adenosin

Směs trans-2-aminocyklooktanolu /0,34 g/, 6-chlorpurin-f?-D-ribosidu /0,70 g/ a DEA /0,60 g/ se zahřívá pod refluxem v isopropanolu /25 ml/ 24 h. Výsledný roztok ee adsorbuje na Florisil a čistí se sloupcovou chromatografii za eluce systémem B /9:1/, získá se titulní sloučenina /0,43 g/.

Tle /systém B, 9:1/ Rf 0,38

Analýza pro 0,751^0 vypočteno 53,1 % C, 7,1 % H, 17,2 % ΓΓ nalezeno 53,05 % C, 7,0 % H, 16,9 % N.

Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky podle vynálezu, obsahující jako účinnou složku N1-//1S, trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin. Fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty této sloučeniny a

-36jiné sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné sole a/nebo solváty mohou být formulovány podobným způsobem.

Orální kapsle účinná složka stearát hořečnatý škrob 1500* na kapsli 50 mg

0,5 mg 49,5 mg ^xforma přímo lisovatelného škrobu.

Proseté léčivo se smísí s přísadami. Směs se naplní so tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti plnícím zařízením.

Orální sirup účinná složka hydroxypropylmethylceluloza USP /viskozita typ 4000/ pufr příchut barvivo ochranné látky sladidlo čištěná voda na 5 ml dávku 25 mg mg podle potřeby do 5 ml

Hydroxypropylmethylceluloza se disperguje v horké vodě, ochladí a pak smísí s vodným roztokem, obsahujícím, účinnou složku a další složky přípravku. Upraví se objem

-37výsledného roztoku a promísí. Sirup se vyčeří filtrací a balí se do skleněných lahviček s uzávěrem, který neumožňuje otevření dětem.

3» Orální tablety na tabletu

účinná složka	100	mg
zesítěná sodná karmeloza	30	mg
stearát hořečnatý	3	mg
mikrokrystalická celulóza do hmotnosti
jádra	300	mg

Všechny složky se prošijí a promísí spolu ve vhodném mísiči do homogennosti. Lisování se provádí vhodným razníkem na automatickém tabletovacím přístroji. Tablety mohou být potaženy tenkou vrstvou polymeru aplikovanou běžnými technikami. Pigment může být ve filmovém povlaku rovněž přítomen.

4. Sublinguální tablety na tabletu

účinná složka	2	mg
hydroxypropylmethylc eluloz a	5	mg
stearát hořečnatý	1	mg
mannitol do hmotnosti jádra	65	mg

tfčinná prosetá složka se smísí s mannitolem a hydroxypropylmethylcelulozou. Přidá se vhodný objem čištěné vody ke granulátu. ^po sušení se granule prošijí, smísí se stearátem hořečnatým a slisují vhodným razníkem na automatickém tabletovacím zařízení.

-385. Roztok pro inhalaci na 2ml dávku účinná složka 22 mg chlorid sodný qs roztok hydroxidu sodného na pH 7,2 pH 7,2 fosfátový pufr 0,2 ml voda vhodná pro injekce do 2 ml

Účinná složka se rozpustí ve vodě vhodné pro injekce. V tomto roztoku se rozpustí chlorid sodný a titruje se výsledný roztok na pH 7,2 roztokem hydroxidu sodného, přidá se roztok fosfátového pufru. Roztok se upraví na požadovaný objem vodou vhodnou pro injekce a se membránovou filtrací. Asepticky se plní rů vhodných pro inhalaci nebo nebulizaci.

sterilizuje do kontejne-

advokátka • Zdeňka

ORcJZbvÁ

Claims

PATENTOVÉ ΝΑ'ΡΟΚΪ o Sloučeniny obecného vzorce I /1/

7o S <=) - 5 γ

ΛΛ3Γ30V

AZ3~VNAA úiJZ rivyn ' z 6 JIA 7 i. O4SJ3.Q i HO 1 5___ kde X znamená vodík nebo atom chloru, nebo methylovou skupinu a R znamená cykloalkylový nebo cykloalkenylový kruh, obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, kde tento kruh je substituován hydroxyskupinou a je popřípadě substituován C^galkylovou skupinu a jejich, soli a solváty.
2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde X představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a jejich fyziologicky přijatelné sole: a solváty.
3. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde X znamená atom vodíku a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.

-404. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R znamená cykloalkylový nebo cyklo* alkenylový kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, substi* tuovaný hydroxyskupinou a popřípadě substituovaný C^_^alky lovou skupinou a jejich fyziologicky přijatelné sole a sol váty.
5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4, kde R znamená cykloalkylový kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou na stejném atomu uhlíku jako hydroxylovou skupinou a jejich fyzilogicky přijatelné soli a solváty.
6. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 5, kde R znamená 2-hydroxycyklopentyl, 4-hydroxycyklohexyl,

3-hydroxycyklohexyl nebo 2-hydroxy-2-methylcyklopentylovou skupinu a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 3, kde R představuje cyklopentylový kruh substituovaný hydroxylovou skupinou a popřípadě substituovaný alkylovou skupinou a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.
8. N-//1S-trans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin a jeho fyziologicky přijatelné sole a solváty.

„ 9. N-//1STtrans/-2-Hydroxycyklopentyl/adenosin,

N-//1R,trans/-2-hydroxycyklopentyl/adenosin a jejich směsi a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.

10. N-/trans-4-Hydroxycyklohexyl/-2-methyladenosin, řf-/c is-4-hydroxycyklohexyl/adenosin,

N-/c is-2-hydroxycyklopentyl/adenosin,

N-/trans-3-hydroxycyklohexyl/adenosin,

-40N-/2 -hydroxy-2-methylc.yklopen.tyl/adenosin,

N-/cis-2-hydrox.ycyklohexyl/adenosin.

a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty.

11. Sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 a jejich fyziologicky přijatelné sole a solváty pro použiti při, léčení lidských aebo zvířecích subjektů postižených stavem, při kQt^ém je výhodné snížit koncentraci volných mastných kyselin v plasmě a/ nebo snížit srdeční rychlost a kondukci.

12. Použití sloučenin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí aebo solvátů pro výrobu léčiva pro léčení lidských nebo zvířecích subjektů postižených stavem,ve kterém· je výhodné snížit koncentraci volných mastných kyselin v krevní plasmě a/nebo snížit srdeční rychlost a kondukci.

13· Farmaceutický přípravek,v yznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje? alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jak je nárokována ve kterémkoliv z nároků 1 až 10 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a/nebo přísadou.

14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že? se a/ sloučenina obecného vzorce II

-41/11/

HO

X

OH

OH kde L znamená odštěpitelnou skupinu a X má význam definovaný v nároku 1, nebo její chráněný derivát, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce RNH₂, kde R má význam definovaný v nároku 1 nebo její solí nebo chráněným derivátem, za bázických podmínek, s následujícím odstraněním jakýchkoliv chránících skupin, je-li to nezbytné, b/jestliže je žádoucí připravit sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom vodíku, nebo methylovou skupinu podrobí se sloučenina obecného vzorce III /111/

OH OH kde R má význam definovaný v nároku 1 a X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo její chráněný derivát, přeskupení při zvýšené teplotě za přítomnosti báze, s následujícím odštěpením jakýchkoliv chránících skupin, je-li to nezbytné, c/ sloučenina obecného vzorce I se převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I způsoby známými per se, nebo b/ odstraní se jakékoliv chránící skupiny z chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I, jakýkoliv z výše uvedených postupů je následován, je-li * j to žádoucí, převedením získané sloučeniny obecného vzorce I na její sůl, nebo konverzí soli sloučeniny obecného vzorce 1 na sloučeninu obecného vzorce I nebo na její jinou sůl a jakýkoliv z výše uvedených postupů je následován, je-li !

to žádoucí rozštěpením racemátu pro získání požadovaného enantiomeru.

-4315. Způsob podle nároku 14 /b/, vyznačujíc í se t í m, že se sloučenina obecného vzorce III nebo její chráněný derivát připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce IV /IV/

OH OH kde X má výše definovaný význam v nároku 14b/ nebo jejího chráněného derivátu, se silnou bází, s následující reakcí s alkylačním činidlem schopným zavedení požadované skupiny R.

16. Sloučenina podle nároku 1 v podstatě jak je zde popsána.

17. Farmaceutický přípravek v podstatě jak je zde popsán z odkazem na příklady.

18.

tě jak

Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 v podstaje zde popsán.

/1/

Vzorec pro anotaci /1/

OH OH •-tigd λΛ3Γ90ν , aZ3'1VNAA oas

Gvgn i

Z 6 .HA .7 ι w.a
9 T O 0 fs