CZ20021223A3 - Purinové deriváty - Google Patents
Purinové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021223A3 CZ20021223A3 CZ20021223A CZ20021223A CZ20021223A3 CZ 20021223 A3 CZ20021223 A3 CZ 20021223A3 CZ 20021223 A CZ20021223 A CZ 20021223A CZ 20021223 A CZ20021223 A CZ 20021223A CZ 20021223 A3 CZ20021223 A3 CZ 20021223A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- group
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 claims description 2
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- MWOQVOHLGFRIHS-VGSCBBJJSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-2-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(CNS(=O)(=O)C=3C=CC=CC=3)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 MWOQVOHLGFRIHS-VGSCBBJJSA-N 0.000 claims 1
- SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SVDVKEBISAOWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002465 adenosine A2a receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOVLQJWNIAVAOT-PXOHRUDZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CN)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IOVLQJWNIAVAOT-PXOHRUDZSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMAUVFFXDLXUBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-n-(2,2-diphenylethyl)-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(CN)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UMAUVFFXDLXUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-diphenylethyl)-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(Cl)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)CS(Cl)(=O)=O NQLNHTOCFWUYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCRNDHAAONCLKJ-CIVUBGFFSA-N 9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purine-2-carbonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC(C#N)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=C1 PCRNDHAAONCLKJ-CIVUBGFFSA-N 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- SQIGHTWCXMDODN-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12N=CNC2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SQIGHTWCXMDODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclopentanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCC1 HGEXOWFANSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCOC1 DIRLDPKYOATBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYFLZJTCCEUSM-BGIGGGFGSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CN)=NC=1NCCC1=CC=CC=C1 MKYFLZJTCCEUSM-BGIGGGFGSA-N 0.000 description 1
- UAEHGSWZDGNOTD-CIVUBGFFSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(aminomethyl)-6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(CN)=NC(NCC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UAEHGSWZDGNOTD-CIVUBGFFSA-N 0.000 description 1
- MBNCYHYVWYDQBC-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2-iodopurin-9-yl) 2-(oxolan-3-yl)acetate Chemical compound O1CC(CC1)CC(=O)ON1C2=NC(=NC(=C2N=C1)Cl)I MBNCYHYVWYDQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGDWLMVCBDOEN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl docosanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO YWGDWLMVCBDOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 2,8-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC=C2NC(Cl)=NC2=N1 XDLJIIILKATPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XOLBNMHORLMFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carbonitrile Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C#N)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQGGVJKGRHHQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940124049 Adenosine A2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122086 Adenosine A2a receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102100022210 COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 101000900446 Homo sapiens COX assembly mitochondrial protein 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVFKYGWXZGSDM-UHFFFAOYSA-N O=S(=O)NCC1=NC=C2NC=NC2=N1 Chemical class O=S(=O)NCC1=NC=C2NC=NC2=N1 ZWVFKYGWXZGSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042618 Surgical procedure repeated Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003449 adenosine A2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- RGKMZNDDOBAZGW-UHFFFAOYSA-N aluminum calcium Chemical compound [Al].[Ca] RGKMZNDDOBAZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IUYOGGFTLHZHEG-UHFFFAOYSA-N copper titanium Chemical compound [Ti].[Cu] IUYOGGFTLHZHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000018981 granulocyte chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000055905 human ADORA2A Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfanyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(SC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XUHNPNAXHDPNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diphenylethyl)-2-methylsulfonyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(S(=O)(=O)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYBYPRSDEVSCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKABLOUUBMXQGD-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PKABLOUUBMXQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N n-[[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-2-yl]methyl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound C=12N=CN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC(CNS(=O)(=O)CC(C)C)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HIXQUOBVXCJBBI-QTWDEJAXSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N potassium;sulfooxy hydrogen sulfate Chemical compound [K+].OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O HDMGAZBPFLDBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- NMJKIRUDPFBRHW-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti].[Ti] NMJKIRUDPFBRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Description
Purinové deriváty
Oblast techniky
Vynález se vztahuje na purinové deriváty. Zejména se vynález vztahuje na N-[(purin-2-yl)methyl]sulfonamidové deriváty a na způsoby jejich přípravy, na meziprodukty vhodné pro jejich přípravu, na kompozice uvedené deriváty obsahující a na použití těchto derivátů.
Dosavadní stav techniky
Výše uvedené deriváty jsou selektivní funkční agonisté lidského adenosinového A2a-receptoru a je možné je použít jako protizánětlivé prostředky při léčbě chorob respiračního systému a jiných onemocnění.
Adenosin je v organismu obecně se vyskytující sloučenina která má klíčovou úlohu v intermediárním metabolismu savců. Adenosin nezávisle působí na více povrchových receptorů a které mají za následek různé odezvy. Bylo zjištěno, že receptory adenosinu zahrnují nejméně.čtyři podskupiny: Al,
A2a, A2b a A3. Bylo publikované, že stimulace adenosinových A2-receptorů na povrchu neutrofilních granulocytů účinně inhibuje řadu funkcí těchto neutrofilních granulocytů. Aktivované neutrofilní granulocyty mohou poškozovat plicní tkáň uvolňováním reaktivních forem kyslíku jako jsou například peroxidové iony (02”') a produktů granulace jako je například lidská neutrofilní elastasa (HNE) a další mediátory zánětu. Kromě toho, v aktivovaných neutrofilních granulocytech probíhá jak nová syntéza tak uvolňování arachidonátových produktů jako je leukotrien B4 (LTB4) . LTB4 je účinným chemotaktikem které vede k přívodu dalších neutrofilních • ti granulocytů do ložiska zánětu a tím k dalšímu uvolňování 02 - a HNE s nežádoucími účinky na extracelulární plicní matrici. Subtyp A2-receptoru který je zahrnutý ve více z výše uvedených reakcí (uvolňovaní O2'' a HNE a adhezi na buňky) byl specifikován jako A2a. Subtyp A2 (A2a nebo A2b) který zprostředkovává další účinky dosud specifikovaný nebyl.
Selektivní agonistická aktivita vůči receptorů A2a se pokládá za prostředek nabízející větší terapeutické možnosti než nabízejí neselektivní agonisté adenosinového receptorů, a to vzhledem k jejich interakcím s dalšími subtypy receptorů, které jsou spojené se škodlivými účinky na plíce prokázanými ve studiích na zvířecích i lidských tkáních. Například u astmatiků, ale ne u neastamatiků, dojde po expozici inhalovaným adenosinem k bronchkonstrikci. Tato reakce je alespoň z části vyvolaná aktivací subtypu Al-receptoru. Aktivace Al-receptorů podporuje chemotaxi neutrofilních granulocytů a přilnavost na endotheliální buňky, čímž podporuje poškození plic. Kromě toho bývají mnoha pacientům trpícím respiračním onemocněním současně předepisované prostředky s p2-agonistickými účinky, - což vede, jako bylo prokázané ve studiích na zvířatech, k negativní interakci mezi isoprenalinovými a adenosinovými receptory vedoucí k negativní vazbě s adenylátcyklasou. Aktivace adenosinových A2b-receptorů vede k degranulaci žírných buněk, a výhodná je proto i selektivita vůči A2b-receptoru.
Autoři vynálezu s překvapením zjistili, že purinové deriváty podle vynálezu inhibují funkci neutrofilních granulocytů a že jsou selektivními agonisty adenosinového A2areceptoru. Uvedené sloučeniny mohou mít rovněž antagonistickou aktivitu vůči A3-receptoru. Sloučeniny podle vynálezu je možné použít k léčení všech chorob ve kterých je indikovaná • · agonistické aktivita vůči adenosinovému A2a-receptoru. Je možné je použít k léčení chorob ve kterých je zahrnuté leukocyty (např. neutrofilní, eosinofilní, bazofilní granulocyty, makrofág) indukované poškození tkání. Jsou vhodné jako protizánětlivé prostředky při léčení chorob respiračního systému jako je syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitida, chronická bronchitida, chronická obstrukční plicní nemoc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektazie, chronická sinusitis a rhinitis. Sloučeniny podle vynálezu je možné rovněž použít při léčení septického šoku, erektilní dysfunkce mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, mozkové ischémie, onemocnění periférních cév, postischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, dermatitidy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy jiné než vyvolané Heliobacter pylori, a poškození gastrointestinálního traktu vyvolaném nesteroidním protizánětlivým léčivem nebo psychotickou poruchou, nebo k hojení ran.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce (I):
OH • · nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát, kde
R1 znamená vodík nebo Ci-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, Ci~C6alkoxy, halogen nebo kyan;
A znamená vazbu nebo Ci~C3alkylenovou skupinu;
R2 znamená i) skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, kde uvedený C3Cvcykloalkyl, fenyl a naftyl, jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, fenyl,
Ci-C6alkoxy (C1-C6) alkyl, R3R3N (Ci-C6) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkyl, fluor (Ci-Cg) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -OR3, kyan, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3,
-CONR3R3, -NR3COR4, nebo -NR3SO2R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík pokud A znamená vazbu, nebo ii) v případě kdy A znamená C2-C3alkylenovou skupinu, -NR7R8, -OR3, -COOR3, OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4, nebo -CONR3R3, nebo iii) C-připojený, 4- až llčlenný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, kde uvedený kruh je případně na atomu C substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující oxo,
Ci-C6alkoxy (Οχ-Οθ) alkyl, R3R3N (Ci-C6) alkyl, fluor (0χ-06) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkoxy, fluor (C2-C5) alkanoyl, halogen, kyan, -OR5,
R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5,
-NR5SO2R6, nebo -NR5COR6, a případně je na atomu N substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkoxy (Οχ-Οβ) alkyl,
R3R3N (02-0δ) alkyl, fluor (Ci-C6) alkyl, fluor (C2-C5) alkanoyl,
R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, nebo -CONR5R5;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl nebo fenyl;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl nebo fenyl;
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
R7 a R8 buď společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl nebo tetrahydroisochinolyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná na kruhovém atomu uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3Cgcykloalkyl, fenyl, Ci-Cgalkoxy (Οι-Οβ) alkyl, R3R3N (0χ-06) alkyl, fluor (Οι-Οβ) alkyl, -CONR3R3, -COOR3 nebo C2-C5alkanoyl a případně je substituovaná na kruhovém atomu uhlíku který nesousedí s kruhovým atomem dusíku skupinou ze skupiny zahrnující fluor (Ci~C6) alkoxy, halogen, -OR3, kyan, -S(O)mR4, -NR3R3, SO2NR3R3, -NR3COR4 nebo -NR3SO2R4 a uvedená piperazin-l-ylová a homopiperazin-l-ylová skupina je případně substituovaná na kruhovém atomu uhlíku nepřipojeným k A skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (02-0δ) alkyl,
R3R3N (C2-C6) alkyl, fluor (Ci-Cg) alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR4, C3-C8cykloalkyl, -SO2R4, -SO2NR3R3, nebo -CONR3R3, nebo
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, benzyl, fluor (Ci-C6) alkyl, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5aikanoyl nebo SO2NR3R3;
m znamená 0, 1 nebo 2; a výraz het použitý v definicích R5 a R6 znamená C-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, kyan nebo halogen.
Ve výše uvedených definicích substituentů, výraz halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod a výrazy zahrnující skupiny jako jsou alkyl, alkylen, alkanoyl. a alkoxy s potřebným počtem atomů uhlíku mohou být skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Heterocyklus definovaný pro R2 odstavec (iii) může být plně aromatický nebo plně nebo částečně nasycený. Výraz C-připojený použitý v definicích R a het znamená, že skupina je připojená k sousednímu atomu přes atom uhlíku v kruhu. Příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, a terc-butyl. Příklady alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek-butoxy a terc-butoxy. Příklady alkylenových skupin zahrnují methylen, • ·
• · · « · • ··· · · · • · · ·
........
1,1-ethylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen a 1,2-propylen.
Příklady cykloalkylových skupin zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují adiční sole s kyselinami a sole s bázemi.
Vhodné adiční sole s kyselinami vznikají z kyselin které tvoří netoxické sole jakou jsou například sole ze skupiny zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, hydrogensulfát, nitrát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, sukcinát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát.
Vhodné soli s bázemi vznikají s bázemi tvořící netoxické soli jejichž příklady zahrnují soli sodné, draselné, hlinité vápenaté, hořečnaté, zinečnaté sole a sole s diethanolaminem.
Přehledná práce týkající se vhodných solí je práce autorů Berge a sp., J.Pharm.Sci., 66, 1-19, 1977.
Farmaceuticky přijatelné solváty sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují jejich hydráty.
Vynález rovněž zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) v jejich polymorfních formách.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou obsahovat jeden nebo více dalších asymetrických atomů uhlíku, a proto mohou existovat ve dvou nebo ve více stereoisomerních formách. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce (I) a rovněž jejich směsi.
Separaci diastereomerů lze provést obvyklými způsoby, například frakční krystalizací, chromatografií nebo HPLC stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce (I) nebo vhodné soli nebo jejího derivátu. Individuální enantiomer sloučeniny obecného vzorce (I) je také možné připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, jako zpracováním odpovídajícího racemátu metodou HPLC s použitím vhodného chirálního nosiče, nebo frakční krystalizací diaštereomerních solí vzniklých reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo baží tak jak je to vhodné.
Výhodně R1 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.
Výhodně R1 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.
Výhodně R1 znamená Ci-C4alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.
Výhodně R1 znamená Ci~C2alkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.
Výhodně R1 znamená fenylethylovou, difenylethylovou nebo naftylmethylovou skupinu.
Výhodně R1 znamená 2-fenylethylovou, 2,2-difenylethylovou
• ··· · · · • · · · η ·····* ·· y
nebo 1-naftylmethylovou skupinu.
Výhodně A znamená vazbu.
Výhodně A znamená C2-C3alkylenovou skupinu.
Výhodně A znamená C2alkylenovou skupinu.
Výhodně A znamená -CH2CH2-.
Výhodně R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, fenyl nebo NR7R8.
Výhodně R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-methylprop-l-yl, fenyl nebo NR7R8.
Výhodně -A-R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-methylprop-l-yl, fenyl nebo -CH2CH2NR7R8.
Výhodně R7 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu.
Výhodně R7 znamená Ci-C3alkylovou skupinu.
Výhodně R7 znamená propylovou skupinu.
Výhodně R7 znamená prop-2-ylovou skupinu.
Výhodně R8 znamená C3-C8cykloalkylovou skupinu.
Výhodně R8 znamená C3-C6cykloalkylovou skupinu.
Výhodně R8 znamená cyklopentylovou skupinu.
··· * • · 4444 ·*
Výhodné heterocyklické skupiny zahrnuté v definici R2 část (iii) zahrnují pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, 1,2-dihydroisochinolyl, 3,4dihydroisochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morfolinyl, a piperazinyl.
Výhodné příklady sloučenin obecného vzorce (I) zahrnují sloučeniny uvedené níže v příkladech provedení vynálezu včetně všech jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce. (I) je možné připravit obvyklými způsoby jako níže uvedené obecné způsoby přípravy nebo specifické způsoby popsané v části příkladů provedení vynálezu, nebo způsoby obdobnými jako jsou výše uvedené způsoby. Vynález rovněž zahrnuje uvedené způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a navíc všechny nové meziprodukty použité v uvedených způsobech. Ve obecných způsobech přípravy mají symboly R1, R2 a A pokud není uvedeno jinak význam uvedený výše.
Všechny sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce (II)
(ii)
H n\s^a^r2
O O
999
99 • 9 999 • ·
9 9
9 · ·9
99 kde P1, P2 a Ρ3 znamenají vhodné chránící skupiny které mohou mít stejný nebo různý význam, nebo P1 a P2 mohou připadne být součástí stejné chránící skupiny. Příklady vhodných chránících skupin budou pracovníkům v oboru známé (viz například Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydání) Theodora W. Green a Peter G.M.Wuts, John Wiley and Sons, 1991). Výhodné samostatné chránící skupiny zahrnují silyl (substituovaný až třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující aryl a alkyl), alkanoyl a aroyl. Výhodná chránící skupina ve které P1 a P2 jsou součástí stejné chránící skupiny je skupina kde P1 a P2 společně tvoří Ci~C6alkylenovou skupinu. Zvláště výhodné samostatné chránící skupiny jsou acetyl a benzoyl. Vhodné podmínky pro sejmutí chránících skupin jsou v oboru obecně známé (viz např. Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydání) Theodora W. Green a Peter G.M.Wuts, John Wiley and Sons, 1991). V obvyklém případě, kdy Ρ1, P2 a P3 každý znamená acetylovou skupinu, je možné sejmout chránící skupiny zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce (II) ve vhodném rozpouštědle jako je směs vody a methanolu s baží, jako je uhličitan sodný, obvykle při teplotě místnosti.
Chránící skupiny Ρ1, P2 a P3 je možné odstranit společně v jednom stupni nebo postupně v jakémkoli pořadí. Alternativně je možné společně v jednom stupni sejmout dvě z chránících skupin Ρ1, P2 a P3 a zbývající skupinu je možné sejmout v samostatném stupni kde uvedené stupně mají libovolné pořadí.
Sloučeniny obecného vzorce (II) je možné připravit způsoby znázorněnými ve schématech 1 a 2, kde X znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně chlor, a Ρ1, P2 a P3 mají význam uvedený výše.
I · > · • · · 4
Schéma 1
o (IX) «
Schéma 1 (pokračování) ·· *♦ - .
• · · · I ί «00 * · • 000 0 · · • 0 · · ···· ·· ♦♦ * (ix)
R2-A-SO2X (VII) ,r’ <N
HN'
,R1
HN hydrolýza «-
N (V)
JON
SO,-A-R (ni) «
4 4 ·
4 4 ·
44··· • · • 4
Podle schématu 1 je možné sloučeniny obecného vzorce (II) připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) se sloučeninou obecného vzorce (IV) provedenou způsoby známými v oboru. V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (III) zahřeje s N,O-bis(trimethylacetamidem) v inertním rozpouštědle jako je 1,1,1-trichlorethan, pak se rozpouštědlo odstraní a roztok zbytku ve vhodném rozpouštědle jako je toluen se zahřívá, výhodně za teploty zpětného toku, se sloučeninou obecného vzorce (IV) a s trimethylsilyltriflátem. Sloučeniny obecného vzorce (IV) je možné připravit hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce (V). V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (V) rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol a zpracuje se kyselinou jako je kyselina chlorovodíková. Reakce se výhodně provede při teplotě od 0 °C do 100 °C, ještě výhodněji od 20 °C do 50 °C. Sloučeniny obecného vzorce (V) je možné připravit sulfonací sloučeniny obecného vzorce (VI) sloučeninou obecného vzorce (VII). V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (VI) ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dichlormethan zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (VII). Případně je možné přidat akceptor kyseliny jako je triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce (VI) je možné připravit redukcí sloučeniny (VIII). Redukci je možné provést s použitím vhodného hydridového redukčního prostředku nebo hydrogenací. V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (VIII) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nasytí plynným amoniakem, zpracuje se s vhodným hydrogenačním katalyzátorem jako je Pearlmannův katalyzátor a umístí do atmosféry s přetlakem vodíku, výhodně o tlaku asi 414 kPa (60 psi). Sloučeniny obecného vzorce (VIII) je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (IX) se zdrojem kyanidových anionů jako je kyanid draselný. V obvyklém provedení se reakce • ·· · <
·· ··«· provede v rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid při zvýšené teplotě. Sloučeniny obecného vzorce (IX) je možné připravit.oxidací sloučeniny obecného vzorce (X). V obvyklém provedení se k roztoku sloučeniny obecného vzorce (X) a hydrogenuhličitanu sodného ve vhodném rozpouštědle jako je směs vody a acetonu přidá peroxosíran draselný. Sloučeniny obecného vzorce (X) je možné připravit vytěsněním chloridu ve sloučenině obecného vzorce (XI) thiomethoxidem. V obvyklém provedení se reakce provede v polárním rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, při zvýšené teplotě a v atmosféře dusíku. Thiomethoxid se použije ve formě své soli s alkalickým kovem jako je thiomethoxid sodný. Sloučeniny obecného vzorce (XI) je možné připravit reakcí sloučeniny vzorce (XII) s vhodným primárním aminem. V obvyklém provedení se roztok dichlorpurinu (XII) v rozpouštědle jako je isopropylalkohol zpracuje s aminem a zahřívá se při teplotě zpětného toku. Případně je možné přidat další akceptor kyseliny jako je difenylethylamin.' Sloučeninu (XII) je možné připravit reakcí 2,6-dichlor-9H-purinu (XIII) s dihydropyranem ve vhodném rozpouštědle jako je ethyl-acetát v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina 4-toluensulfonová, obvykle při zvýšené teplotě.
Schéma 2
·· to·
I R2-A-SO2X(VII) (II)
Podle schématu 2 je možné sloučeniny obecného, vzorce (.II) připravit sulfonací sloučeniny obecného vzorce (XIV) pomocí sloučeniny obecného vzorce (VII). V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (XIV), ve vhodném inertním rozpouštědle jako je dichlormethan, zpracuje se sloučeninou obecného vzorce (VII). Případně je možné přidat akceptor kyseliny jako je triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce (XIV) je možné připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (XV) . Uvedenou redukci je možné provést s použitím jakéhokoliv vhodného hydridového redukčního prostředku nebo hydrogenací.
V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (XV) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nasytí plynným amoniakem, zpracuje se s vhodným hydrogenačním katalyzátorem jako je 5% palladium na aktivním uhlíku (hmotn./hmotn.) a umístí do atmosféry vodíku, výhodně o tlaku asi 1034 kPa (150 psi). Sloučeniny obecného vzorce (XV) je možné připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVI) s vhodným primárním aminem. V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (XVI) ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril ·· ·*<·
Případně je ie mozne ·· ·* • 9 · · • · · • ··· ·
γ ···· ·* zpracuje při teplotě místnosti s uvedeným aminem možné přidat další akceptor kyseliny jako je difenylethylaminSloučeniny obecného vzorce (XVI) připravit substitucí jodové skupiny ve sloučenině obecného vzorce (XVII) kyanidovou skupinou. V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (XVII) ve vhodném rozpouštědle (např. v Ν,Ν-dimethylformamidu) zpracuje s kyanidem měďnatým a pak se zahřívá výhodně při teplotě převyšující 100 °C. Sloučeniny vzorce (XVII) jsou v oboru známé (viz např.
J.Med.Chem., 1992, 35, 248, kde Ρ1, P2 a P3 každý znamená acetylovou skupinu).
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (I) připravit způsobem znázorněným ve schématu 3, kde X znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně chlor, sulfonací sloučeniny obecného vzorce (XVIII) sloučeninou obecného vzorce (VII).
OH • · · · ·
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (XVIII) rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je 1,4-dioxan nebo tetrahydrofuran (je-li to nutné za zahřívání) a zpracuje se, obvykle za teploty místnosti a v atmosféře dusíku, se sulfonačním prostředkem obecného vzorce (VII), případně v přítomnosti akceptoru kyseliny (např. triethylaminu). Sloučeniny obecného vzorce (XVIII) je možné.připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce (XIX). Uvedenou redukci je možné provést s použitím jakéhokoliv vhodného hydridového redukčního prostředku nebo hydrogenací. V obvyklém provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce (XIX) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nasytí plynným amoniakem, zpracuje se s vhodným hydrogenačním katalyzátorem jako je 5% palladium na aktivním uhlíku (hmotn./hmotn.) a umístí do atmosféry s přetlakem vodíku, výhodně o tlaku asi 1034 kPa (150 psi). Sloučeniny obecného vzorce (XIX) je možné připravit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce (XV) způsoby známými v oboru (viz např. Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydání) Theodora W. Green a Peter G.M.Wuts, John Wiley and Sons,
1991). Uvedené chránící skupiny je možné odstranit společně, jednotlivě nebo v jakékoliv kombinaci uvedených možností.
V obvyklém případě, kdy P1, P2 a P3 každý znamená acetylovou skupinu, je možné sejmout chránící skupiny zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce (XV) ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol s baží jako je amoniak při teplotě místnosti.
V určitých případech je možné deprotekci a redukci sloučeniny obecného vzorce (XV) k přípravě sloučeniny obecného vzorce (XVIII) vhodně provést společně za podmínek redukce.
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (XV) rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, roztok se nasytí amoniakem a pak se zpracuje s hydrogenačním katalyzátorem jako je palladium na uhlíku a pak vnese do atmosféry vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psi).
Sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých A znamená -CH2CH2- a R2 znamená NR7R8 je možné rovněž připravit způsobem znázorněným ve schématu 4.
Schéma 4
HO • ·
Podle schématu 4 je možné sloučeniny obecného vzorce (I) ve kterých A znamená -CH2CH2- a R2 znamená -NR7R8 reakcí sloučeniny obecného vzorce (XX) se sloučeninou obecného vzorce (XXII)
R7R8NH (XXII)
V obvyklém provedení se sloučenina obecného vzorce (XX( smísí se sloučeninou obecného vzorce (XXII), případně v přítomnosti vhodného rozpouštědla. Výhodně se reakční směs zahřeje, nejvýhodněji na teplotu zpětného toku sloučeniny obecného vzorce (XXII). Sloučeniny obecného vzorce (XXI) jsou buď obchodně dostupné nebo je možné je připravit standardními způsoby obecně známými v oboru (např. redukční kondenzací aminu s ketonem nebo s aldehydem). Sloučeniny obecného vzorce (XX) je možné připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XX) je možné připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce (XVIII) s 2-chlorethansulfonylchloridem. V obvyklém provedení se roztok, sloučeniny obecného vzorce (XVIII) a baze, výhodně terciární aminové baze jako je triethylamin, ve vhodném rozpouštědle jako je dichlormethan, zpracuje s 2chlorethansulfonylchloridem. Sloučeniny obecného vzorce (XVIII) je možné připravit deprotekcí sloučeniny obecného vzorce (XIV), ve které chránící skupiny P1, P2 a P3 mají význam uvedený výše. Uvedené chránící skupiny je možné odstranit společně, jednotlivě nebo v jakékoliv kombinaci uvedených možností. Vhodné podmínky pro deprotekci jsou v oboru obecně známé (viz např. Protecting Groups in Organic Synthesis (druhé vydání) Theodora W. Green a Peter G.M.Wuts, John Wiley and Sons, 1991). V obvyklém provedení, kde P1, P2 a P3 každý znamená acetylovou skupinu, se chránící skupiny odstraní zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce (XIV) ve • ·· · • · · · • · · · · vhodném rozpouštědle jako je směs vody a methanolu s baží jako je uhličitan sodný, obvykle při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podrobit interkonverzi s použitím konvenčních způsobů pro interkonverzi funkčních skupin.
Všechny výše uvedené reakce a přípravy nových výchozích sloučenin použitých v předcházejících způsobech se provedou známými způsoby a vhodné reagencie a reakční podmínky pro provedení reakcí nebo příprav rovněž jako způsoby izolace požadovaných produktů budou pracovníkům v oboru známé a na základě literárních odkazů a příkladů a příprav uvedených, v této přihlášce zřejmé.
Farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce (I) je možné připravit snadným způsobem zahrnujícím vzájemné smísení roztoku sloučeniny obecného vzorce (I) s roztokem požadované kyseliny nebo baze tak jak je to vhodné. Sůl se může z roztoku srážet a pak je možné ji oddělit filtrací nebo je možné ji izolovat odpařením rozpouštědla.
Protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce (I) jsou prokázané jejich schopností inhibovat funkci neutrofilních granulocytů která indikuje agonistickou aktivitu vůči A2a-receptoru. Uvedená schopnost se hodnotí stanovením vlastností sloučeniny ve stanovení při kterém se měří tvorba peroxidu neutrofilními granulocyty po aktivaci fMLP.
Neutrofily se izolují z lidské periferní krve s použitím dextranové sedimentace s následným odstředěním s použitím roztoku Ficoll-Hypaque. Případná kontaminace erytrocyty v granulocytové peletě se odstraní lýzou s ledově chladnou destilovanou vodou. Tvorba peroxidu v neutrofilech se indukuje • · · ·
fMLP v přítomnosti aktivační koncentrace cytochalasinu B. Ve stanovení se použije adenosindeaminasa k odstranění veškerého endogenně vzniklého adenosinu, který by mohl potlačovat tvorbu peroxidu. Účinek hodnocené sloučeniny .na fMLP-indukovanou odezvu byl sledován kolorimetricky na základě redukce cytochromu C obsaženého v pufru pro stanovení. Účinnost sloučenin byla hodnocena jejich koncentracemi poskytujícími 50% inhibici (IC5o) ve srovnání s kontrolní odezvou na fMLP.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné podávat samotné, ale všeobecně se podávají ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem zvoleným na základě předpokládaného způsobu podání a standardní farmaceutické praxe.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné například podávat orálně, bukálně nebo sublingválně ve formě tablet, tobolek, ovulí, tinktur, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizující přísady nebo barviva, a mohou být ve formě přípravků s okamžitým, oddáleným, prodlouženým, pulzním nebo řízeným uvolňováním.
Tablety mohou obsahovat přísady jako je mikrokrystaiická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, prostředky podporující rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodná sůl glykolátu škrobu, sodná sůl kroskarmelosy a některé komplexní křemičitany, a pojivá pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho mohou tablety obsahovat kluzné prostředky jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová glyceryl-behenát a talek.
Tuhé kompozice podobného typu je možné rovněž použít jako náplně do želatinových tobolek. Výhodné přísady pro výše uvedený účel zahrnují laktosu, škrob, celulosu, mléčný cukr nebo polyethylenglykol o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur je možné sloučeniny obecného vzorce (I) spojovat s různými sladidly a aromatizujícími prostředky, barevnými složkami nebo barvivý, emulgátory a /nebo suspendačními prostředky a s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerin a jejich kombinace.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat parenterálně, například intravenózně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventrikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo mohou být podávané infúzními způsoby. Parenterální formy jsou nej vhodněji ve formě sterilního vodného roztoku který může obsahovat další složky, například potřebné množství solí nebo glukosy k isotonizaci roztoku na hodnotu isotonickou s krví. Vodné roztoky by měly být je-li to žádoucí vhodně pufrované (výhodně na hodnotu pH 3 až 9). Příprava vhodných parenterálních přípravků za sterilních podmínek je snadno realizovatelná standardními způsoby farmaceutické technologie známými v oboru.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce (I) pro orální a parenterální podání se bude obvykle pohybovat od 0,01 do 100 mg/kg, výhodně od 0,1 do 100 mg/kg (v jedné nebo v rozdělených dávkách).
Tablety nebo tobolky obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) mohou tedy obsahovat od 5 do 500 mg účinné
sloučeniny pro podání jedné nebo dvou nebo více jednotek těchto forem najednou tak jak je to žádoucí. Skutečnou dávku nej vhodnější pro jednotlivého·pacienta stanoví v každém případě lékař, a uvedená dávka se bude lišit v závislosti na věku, hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Výše uvedené dávky jsou vztažené na průměrný případ. Mohou však samozřejmě existovat jednotlivé případy, kdy budou připadat v úvahu dávky vyšší nebo nižší než jsou dávky uvedené výše, a i tyto dávky vynález zahrnuje.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat intranasálně nebo inhalačnš a vhodně se podávají pomocí inhalačního přístroje na suché prášky nebo ve formě aerosolu získávaného z tlakované nádobky, pumpy, jako postřik, z atomizéru nebo z rozprašovače, s použitím nebo bez použití vhodného hnacího plynu jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, hydrofluoralkan jako je 1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A (chráněná značka)] nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan (HFA 227EA [chráněná značka]), oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě aerosolů z tlakových nádobek je možné přípravek dávkovat dávkovacím ventilem. Tlaková nádobka, pumpa, postřik, atomizér nebo rozprašovač mohou obsahovat jako prostředek k aplikaci roztok účinné sloučeniny, získaný např. s použitím směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a kromě toho dále kluzný prostředek např. sorbitan-trioleát. Tobolky a patronky (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být ve formě obsahující práškovitou směs sloučeniny obecného vzorce (I) a vhodného práškového základu jako je laktosa nebo škrob.
Aerosol nebo přípravky ve formě suchého prášku jsou výhodně uspořádané tak, aby jedna odměřená dávka pro podání •·· · · · • · ·
I · « · ·♦ pacientovi nebo jedno fouknutí obsahovala od 20 do 4000 pg sloučeniny obecného vzorce (I). Celková denní dávka při použití aerosolu je v rozmezí od 20 pg do 20 mg, a je možné ji podat v jedné dávce nebo obvykleji v rozdělených dávkách podaných v průběhu dne.
Alternativně je možné sloučeniny obecného vzorce (I) podávat ve formě čípku nebo pesaru, nebo je možné je aplikovat topicky ve formě omývadla, roztoku, krému, masti nebo zásypu. Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž podávat transdermálně, například pomocí náplasti na kůži.
Pro topickou aplikaci na kůži je možné sloučeniny obecného vzorce zpracovat do formě vhodné masti obsahující aktivní sloučeninu v suspendované nebo rozpouštěné formě, například ve formě směsi v jedné nebo více z následujících složek: minerální olej, tekutá vaselina, bílá vaselina, propylenglykol, polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně je možné je zpracovat do formy vhodného omývadla nebo krému, kde uvedené sloučeniny jsou suspendované nebo rozpuštěné v jedné nebo ve více z následujících složek: minerální olej, sorbitan monostearát, polyethylenglykol, tekutý parafin, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetylarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda.
Sloučeniny obecného vzorce (I) je možné rovněž použít ve formě kombinace s cyklodextrinem. O cyklodextrinu je známé, že tvoří inkluzivní a neinkluzivní komplexy s molekulami léčiv. Tvorbou komplexu léčivo-cyklodextrin je možné modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biologickou dostupnost a/nebo stabilitní vlastnosti léčivé složky. Komplexy léčivocyklodextrin jsou obecně vhodné pro většinu lékových forem a • ··· · · 1 • · · « ···· ·· ·· většinu způsobů podávání. Alternativním způsobem vůči přímému zpracování léčiva do komplexu s cyklodextrinem je použití cyklodextrinu jako pomocné přísady, např. jako nosiče, ředidla nebo solubilizátoru. Nejběžnější je použití alfa-, beta- a gama-cyklodextrinů, kde vhodné příklady jsou popsané ve WO-A91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.
Je nutné si uvědomit, že veškeré údaje’vztažené k léčení jsou vztažené k léčení zahrnujícímu léčení kurativní, paliativní a profylaktické.
Vynález tedy poskytuje:
i) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát;
ii) způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu;
iii) farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky·přijatelnou sůl nebo její solvát a farmaceuticky přijatelnou přísadu, nosič nebo ředidlo;
iv) sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro použití jako léčivo;
v) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu, nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva k léčení choroby u které je indikovaná terapie agonistou A2a-receptoru;
• ti titi ti*
vi) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro přípravu protizánětlivého prostředku;
vii) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva pro léčení respiračního onemocnění;
viii) použití podle odstavce (vii) kde uvedené onemocnění je ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
ix) použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, pro přípravu léčiva pro léčení septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran;
x) způsob léčení savce včetně člověka, pomocí agonisty A2a-receptoru zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené ♦♦ ·· • 0 0 0 ·
0 0 ·
00000 · · • 000
složky obsahující;
xí) způsob léčení savce včetně člověka při léčení zánětlivé choroby, zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující;
xii) způsob léčení savce včetně člověka při léčení respirační choroby, zahrnující léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující;
xiii) způsob podle odstavce (xii) kde uvedená choroba je choroba zvolená ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
xiv) způsob léčení savce včetně člověka při léčbě septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran kde uvedený způsob zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu. nebo kompozice uvedené složky obsahující; a xv) některé nové meziprodukty.
Přípravu sloučenin obecného vzorce (I) znázorňují níže uvedené příklady.
Příklady provedení vynálezu
Spektra 1H nukleární magnetické rezonance (NMR) ve všech případech odpovídala navržené struktuře. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou uvedené v dílech na milion dílů (ppm) za trimethylsilanem a hlavní píky jsou označené obvyklými zkratkami: např. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, široký. Hmotnostní spektra (m/z) byla zaznamenaná s použitím ionizace termospray. Pro obvyklá rozpouštědla jsou použité následující zkratky. CDCI3, deuterochloroform; DMSO, dimethylsulfoxid. Zkratka psi znamená počet liber na čtvereční palec. Údaje týkající se tenkovrstvé chromatografie jsou vztažené na chromatografií na silikagelu pro TLC s použitím vrstev silikagelu 60 F254, Rf znamená vzdálenost dosaženou sloučeninou dělenou vzdáleností dosaženou čelem rozpouštědla na TLC vrstvě. Zkratka Ac se používá místo výrazu acetylová skupina a TBDMS znamená tercbutyldimethylsilylovou skupinu.
Příklad 1
N- ({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid ·· 4« « · · · • to · • ♦·* · ♦to·· 4·
«V ··»· ·«
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (188 mg, 0,26 mmol) (příprava 9) a uhličitanu sodného (140 mg, 1,32 mmol) ve směsi vody (2 ml) a methanolu (10 ml) se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a solný roztok. Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí rozpouštědel dichlormethan : methanol : amoniak 0,88 (95 : 5 : 0,5 v obj. dílech) s postupnou změnou na směs dichlormethan : methanol : amoniak 0,88 (90 : 10 : 1 v obj. dílech) se získá titulní sloučenina (77 mg).
MS: 597 (MH+) ; 619 (MNa+) .
| 1H-NMR | (CDC13) | δ: | 7,60 | (1H, br s), 7,20-7, | ,38 (10H, m) , | ||
| 6/ | 02 | (1H, br | s) , 5, | 91 | (1H, | br d), 5,81 (1H, t) | 1 , 5,70 (1H, d), |
| 4, | 83 | (1H, br | s) , 4, | 50 | (1H, | d) 4,07-4,40 (7H, | m) , 3,90 (1H, |
| d) | , 3 | ,75 (1H | , t) , 3 | , 32 | (1H, | s), 2,95 (2H, d), | 2,26 (1H, m) , |
| 4, | 06 | (6H, d) |
·« «to to*·· ·· to* • toto · *· · * to *· · • « ···· toto
*to • · · • to · to · · · • ·· · ·· ·«
Analýza: nalezeno C 57,54; H 6,10; N 13,76 %; pro C29H3SN6O6S. 0,5H2O vypočteno C 57,52; H 6,11; N 13,88 %.
Příklad 2
N- ({9- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-(fenylethylamino)-9H-purin-2-yl]methyljbenzensulfonamid .
Roztok benzensulfonylchloridu (0,067 g, 0,38 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se během 10 minut přidá při 0 °C v atmosféře dusíku k míchanému roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(aminomethyl)-6-(fenethylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl·) tetrahydro-3,4-furandiolu (0,19 g, 0,48 mmol) (příprava 12) a triethylaminu (0,14 g, 1,39 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs se míchá 15 minut při 0 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropně destiluje s dichlormethanem (3 x). Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan : methanol : amoniak 0,88 (92 : 8 :
0,4 v obj. dílech) jako mobilní fáze se získá produkt jehož trituraci s diethyletherem a následným vysušením se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (200 mg).
MS: 540 (MH+) .
• « (2H, d), 7,63 (IH, s), 7,16-7,45
5,96 (IH, br s), 5,70 (IH, d),
4,02-4,34 (4H, m) , 3,62-3,98 (4H,
t) .
····· · · • · · · ·· ·· ·· ·· · 1H-NMR (CDC13) δ: 7,82 (8H, m) , 6,02-6,22 (2H, m) , 4,82 (IH, m) , 4,47 (IH, d) , m) , 3,37 (IH, s) , 2,92 (2H,
Příklad 3
N- ({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(1-naftylmethyl)amino)-9H-purin-2-yl]methyl}benzensulfonamid
Suspenze (2R, 3R,4S,5R)-2-{2-(aminomethyl)-6-[(1-(naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl ) tetrahydro-3 , 4-furandiolu (0,16 g, 0,37 mmol) (příprava 15) v dioxanu (28 ml) se mírně zahřívá až do získání roztoku. Roztok se pak ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se s triethylaminem (0,12 g, 1,19 mmol) a pak se během 10 minut přidá roztok benzensulfonylchloridu (0,060 g, 0,34 mmol) v dioxanu (2 ml). Směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropně destiluje s dichlormethanem. Přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak (92 : 8 : 0,4 v obj. dílech) jako mobilní fáze se ve formě bílého tuhého • · • · • ·
| 33 | ···· · · · · · · · ·· | ||
| produktu získá titulní sloučenina | (150 | mg) | • |
| MS: 577 (MH+) . | |||
| 1H-NMR (DMSO-de) δ: 8,15-8,40 | (3H, | m) , | 7,20-7,98 (12H, m), |
| 5,85 (1H, d), 5,38 (1H, d) , 5,00-5 | , 36 | (4H, | m) , 4,52 (1H, q), |
4,13 (1H, m), 4,00 (2H, s), 3,92 (1H, d) , 3, 42-3,72 (2H, m) .
Příklad 4
2-[cyklopentyl(isopropyl)amino]-N-({9-[(2R, 3R, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)ethansulfonamid
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)ethylensulfonamid (60 mg, 0,11 mmol)(příprava 16) se rozpustí v N-isopropylcyklopentanaminu (2 ml)(příprava 17) a reakčni směs se zahřívá dvě hodiny při teplotě zpětného toku. Přebytek činidla se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (50 ml) a vodu (30 ml).
Organická vrstva se potom odpaří a vysuší se (bezvodý síran hořečnatý) a přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan : methanol : amoniak (92 : 7 : 1 v obj. dílech) jako mobilní fáze se ve formě oleje získá titulní sloučenina (13 mg).
^H-NMR (CD3OD) δ: (IH, s) , 7,35-7,20 (10H, m) , 6,00-5,95 (IH, m), 4,70-4,65 (IH, m), 4,55-4,50 (IH, m) , 4,35-4,25 (6H, m), 4,15 (IH, s), 3,90-3,85 (IH, m), 3,75-3,70 (IH, m), 3,153,10 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,60-1, 50 (2H, m) , 1, 50-1,40 (2H, m) , 1,35-1,15 (2H, m), 0,9-0,85 (6H, m).
Následující přípravy jsou popisy příprav některých meziproduktů použitých v předcházejících příkladech.
Příprava 1
2,6-dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
2,6-dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) a monohydrát kyseliny 4-toluensulfonové (0,2 g) se rozpustí v ethyl-acetátu (300 ml) směs se zahřeje na 50 °C a pak se pomalu během 30 minut přidá 2,3-dihydropyran (12,6 ml, 0,14 mol) v ethylacetátu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti (100 ml), přidá se voda (1000 ml) a hodnota pH roztoku se upraví pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na 7. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se postupně promyje vodou a solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku.
Zbytek se azeotropně odpaří s pentanem (2 x) a ve formě mírně · ·4 4 <
·«· 44 4 · · ·· 4 · · nečistého bílého produktu se tak získá titulní sloučenina (30,9 g) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m) , 2,20-1, 60 (6H, m) .
Příprava 2
2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Roztok 2,6-dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purinu (příprava 1) (30,9 g, 0,11 mol) v isopropylalkoholu (600 ml) se zpracuje s N-ethyl-N-isopropyl-2-propanaminem (47,5 ml,
0,27 mol) as 2,2-difenylethylaminem (24,8 g, 0,13 mol) a získaná směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku.
Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se azeotropně odpaří s ethylacetátem. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí rozpouštědel ethyl-acetát : hexan (40 : 60 (obj.)) s postupnou změnou na směs ethyl-acetát : hexan (60 : 40 (obj.)) za výtěžku titulní sloučeniny ve formě pěny (49,7 g).
| 1H-NMR (CDCI3) | δ: | 7,95-7,75 | (1H, br | s) , | 7,35-7,15 (10H, |
| m), 5,80-5,70 (1H, | br | s) , 5,65 ( | 1H, d), | 4,35 | (1H, m), 4,30- |
| 4,18 (1H, br s) , 4 , | 10 | (1H, d), 3 | ,70 (1H, | t) , | 2,05-1,95 (2H, |
| m) , 1,95-1,80 (1H, | m) , | 1,80-1,55 | (3H, m) |
• ··· · · « • · · 1 »··· ·· ··
Příprava 3
Ν-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Roztok 2-chlor-N-(2,2-difenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (příprava 2)(49,7 g, 0,11 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (200 ml) se zpracuje s thiomethoxidem sodným (10 g, 0,14 mol) a vzniklá směs se zahřívá 90 minut při 100 °C v atmosféře dusíku. Směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a pak se znovu zahřívá další 2 hodiny při 100 °C. Potom se reakční směs ochladí a zředí se vodou (1000 ml). Vzniklá suspenze se pak extrahuje diethyletherem (2 x). Spojené organické vrstvy se pak postupně promyjí vodou a solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se pak azeotropně odpaří s diethyletherem a potom s pentanem a ve formě pěny se tak získá titulní sloučenina (48,9 g).
1H-NMR (CDCls) δ: 7,80 (1H, s) , 7,20-7,10 (10H, m) , 5,705,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (1H, m) , 3,80-3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m) , 1,90-1, 60 (3H, m) .
Příprava 4
N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin ·· ·» · ······ • · · · · · · · · · · • ····· · · · · fc · • * · · · · fc · · ···· ·· ·· fcfcfc ·♦ fcfc
Roztok Oxonu (obchodní značka) (peroxosíran draselný) (44 g, 71,7 mmol) ve vodě (200 ml) se přidá během 2 hodin po kapkách k roztoku N-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (příprava 3) (25 g,
56,2 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) v acetonu (1000 ml) a ve vodě (250 ml). Získaná směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a zbytek se promyje acetonem. Aceton se z filtrátu odstraní za sníženého tlaku a získaný vodný zbytek se extrahuje ethyl-acetátem a a pak dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se pak promyjí solným roztokem, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s diethyletherem, zfiltruje se a promyje se diethyletherem a pentanem a vysušením se ve ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (20,32 g).
^-NMR (CDC13) 5: 8,00 (1H, s) , 7,35-7,15 (10H, m) , 6,055,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40-4,35 (1H, m) , 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s) , 2,18-2,05 (1H, m) , 2,05-1, 98 (1H, m) , 1, 98-1,80 (1H, m), 1,801, 60 (3H, m) .
Příprava 5
6-((2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonátril
Roztok Ν-(2,2-difenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-aminu (příprava 4) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml) se zpracuje s kyanidem sodným (5,5 g, 84,6 mmol) a směs se zahřívá 24 hodin při 120 °C v atmosféře dusíku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, vlije se do vody (1000 ml) a míchá se další 1 hodinu. Vzniklý tuhý podíl se pomalu odfiltruje a několikrát se promyje vodou. Tuhý podíl se pak rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku.
Zbytek se dvakrát azeotropně odpaří s diethyletherem a ve formě oleje se tak získá titulní sloučenina.
^•H-NMR (CDC13) δ: 8,00 (1H, s) , 7,40-7,20 (10H, m) , 6,005,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m) , 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m) , 2,20-1, 90 (3H, m), 1, 90-1,60 (3H, m) .
Příprava 6
N-[2-(aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-difenylethyl)amin
a· «· *» · · · · · · to · «to
Roztok 6-[(2,2-difenyléthyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-karbonitrilu (5,70 g, 13,18 mmol) (příprava 5) v ethanolu (200 ml) nasyceném plynným amoniakem se zpracuje s Pearlmannovým katalyzátorem (1,00 g) a vnese se do uzavřené nádobky do atmosféry vodíku o tlaku 60 psi (413,7 kPa) a míchá se 30 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu Arbocelu (obchodní značka) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropně odpaří s dichlormethanem (2 x) a přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí rozpouštědel dichlormethan:methanol (95:5 v obj. dílech) s postupnou změnou na směs dichlormethan:methanol:amoniak 0,88 (90:10:0,5 v obj. dílech) se získá titulní sloučenina (4,34 g).
MS: 429 (MH+) .
1H-NMR (CDC13) δ: 7,84 (IH, s) , 7,14-7,36 (10H, m) , 5,70 (IH, d), 5,50-5,70 (IH, br s), 4,20-4,42 (3H, m), 4,14 (IH, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (IH, t), 1,90-2,20 (5H, m), 1,50-1,88 (3H, m) .
Příprava 7
N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-l-propansulfonamid
··
Roztok Ν-[2-(aminomethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-yl]-N-(2,2-difenylethyl)aminu (příprava 6) a triethylaminu (2,20 g, 21,78 mmol) v suchém dichlormethanu (20 ml) se zpracuje s 2-methyl-l-propansulfonylchloridem (1,48 g, 9,46 mmol) a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále ještě obsahuje výchozí složku a přidá se proto další 2-methyl-l-propansulfonylchlorid (0,2 g, 1,28 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti další 1 hodinu. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu (98:2 (obj.)) se ve formě pěny získá titulní sloučenina (4,4 g).
MS: 549 (MH+) .
| M-nmr | (CDC13) δ: 7 | ,86 | (1H, | s), 7 | ,16-7,36 | (10H, | m) , 5,74 | |
| (1H, | br s) , | 5,64 (1H1H, | d), | 5,57 | (1H, | t), 4,18· | -4,46 | (5H, m) , |
| 4,14 | (1H, d) | , 3,77 (1H, | t) , | 2,92 | (2H, | d) , 2,28 | (1H, | m) , 1,92 |
| 2,10 | (3H, m) | , 1,58-1,88 | (3H | , m), | 1, 03 | (6H, d) . |
Příprava 8
N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl) -2-methyl1-propansulfonamid-hydrochlorid
·· ····
Roztok Ν-({β-[(2,2-difenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-ylJmethyl)-2-methyl-1-propansulfonamidu (4,30 g, 7,84 mmol) (příprava 7) v ethanolu (100 ml) se zahřeje na 37 °C a pak se zpracuje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/1, 15 ml). Směs se ponechá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se vzniklá krystalická sraženina odfiltruje, promyje se ethanolem (10 ml) a vysušením se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (3,0 g).
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 8,48 (1H, br s), 7,75 (1H, br s) , 7,37 (4H, d), 7,27 (4H, dd), 7,16 (2H, dd), 4,56 (1H, t), 4,20-4,40 (4H, m), 2,95 (2H, d), 2,10 (1H, m), 0,95 (6H, d).
Příprava 9 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-(2,2-difenylethyl)amino]-2-{[(isobutylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát
ÓAc
Suspenze N-({6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yljmethyl)-2-methyl-l-propansulfonamid-hydrochloridu (příprava 8)(0,21 g, 0,42 mmol) v 1,1,1-trichlorethanu (10 ml) se zpracuje s N,O-bis(trimethylacetamidem)(0,6 ml, 2,45 mmol) a směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje ·* ····
azeotropním odpařením s toluenem (2 x). Pak se zbytek rozpustí vtoluenu (10 ml)' a zpracuje se s β-D-ribofuranosa-l,3,3,5tetraacetátem (0,16 g, 0,50 mmol) a trimethylsilyltriflátem (0,1 ml, 0,5 mmol). Směs se pak zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Směs se potom zředí ethyl-acetátem, postupně se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem a odpaří se za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí rozpouštědel dichlormethan:methanol (98:2 (obj.)) s postupnou změnou na směs dichlormethan:methanol (95:5 (obj.)) se ve formě směsi a- a βanomerů v poměru 1:3 získá titulní sloučenina (188 mg).
MS: 723 (MH+) ; 745 (MNa+) .
1H-NMR (CDCls) δ: 7, 97 (0,25H, br s) , 7,76 (0,75H, br s) , 7,15-7,37 (10H, m), 7,25 (2,25H, m) , 5, 88 (1,75H, m), 5,73 (0,75H, m), 5,51 (0,25H, m), 4,34-4,63 (8H, m) , 2,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,06-2,20 (4H, m), 2,00 (3H, s), 1,05 (6H, d).
Příprava 10 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát
Směs (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5(6-chlor-2-jod-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (J.Med.Chem., 1992, 35, 248)(0,5 g, 0,93 mmol) a kyanidu ·· titititi titi titi • ti · • ti ti • tititi • · • ti* ·· ti ti · • ti ti • ti · • titi · • ti titi měďnatého (0,11 g, 1,23 mmol) v N,N-dimethylformamidu se zahřívá 90 minut při 115 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:ethyl-acetátu (4:1 (obj.)) za výtěžku produktu, jehož postupným azeotropním odpařením s dichlormethanem a s diethyletherem se ve formě tuhého produktu získá titulní sloučenina (0,22 g).
MS: 438 (MH+) .
1H-NMR (CDC13) δ: 8,50 (1H, s) , 6,28 (1H, d) , 5,78 (1H, t), 5,53 (1H, m), 4,52 (1H, m), 4,42 (2H, m) , 2,20 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,10 (3H, s).
Příprava 11 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[2-kyan-6-(fenethylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydro-3-furyl-acetát
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]5- (6-chlor-2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetát (1,96 g, 4,48 mmol)(příprava 10) a triethylaminu (1,8 g, 17,8 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se zpracuje s fenethylaminem (0,60 g, 4,96 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře dusíku. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se. rozdělí mezi dichlormethan (75 ml) a vodu (20 ml). Organická fáze se oddělí rozpouštědlo se
4· ··· · odstraní za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:ethyl-acetátu (4:1 (obj.)) na produkt jehož zpracováním azeotropním odpařením s diethyletherem se ve formě pěny získá titulní sloučenina (2,05 g).
MS: 523 (MH+) .
| 1H-N] | MR (C | :DCl3) δ: 8,00 (1H, | s) , | 7, | 17-7,35 | (5H | , m), 6,16 |
| (1H, d), | 6, 03 | (1H, br s), 5,77 | (1H, | m) | , 5,57 | (1H, | m) , 4,34- |
| 4,47 (3H, | m) , | 3,80-4,00 (2H, br | s) , | 2, | 98 (2H, | m) , | 2,16 (3H, |
| s), 2,14 | (3H, | s), 2,08 (3H, s). | |||||
| Příprava | 12 |
(2R, 3R, 4S, 5R) -2- [2- (aminomethyl) -6- (fenethylamino) -9H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol ř
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-[2-kyan-6-(fenethylamino)-9H-purin-9-yl]tetrahydro-3-furyl-acetátu (1,0 g, 1,91 mmol) (příprava 11) v ethanolu (40 ml) nasycený plynným amoniakem se zpracuje s 5% (hmotn./hmotn.) palladiem na aktivním uhlí (0,50 g) a vnese se do uzavřené nádobky o atmosféře vodíku tlaku 1034 kPa (150 psi) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále ještě obsahuje určitý podíl výchozí složky
·· · * » 44 > * 4 · • · · • 444 • 4 ···· 44
a proto se přidá další podíl 5% (hmotn./hmotn.) palladia na aktivním uhlí (0,25 g) a ethanolu (20 ml) nasyceného amoniakem a reakční směs se znovu vnese do uzavřené nádobky s atmosférou vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psi) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu Arbocelu (obchodní značka) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje azeotropním odpařením s dichlormethanem a pak se jeho přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan:methanol:amoniak 0,88 (90:10:0,5 (obj.)) ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (340 mg).
MS: 401 (MH+) .
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 8,28 (1H, br s) , 7,91 (1H, br s) , 7,14-7,33 (5H, m), 5,90 (1H, d), 5,38 (1H, br s), 5,17 (1H, br s), 4,13 (1H, br s), 3,95 (1H, s), 3,73 (5H, m) , 3,66 (1H, dd), 3,52 (1H, dd), 2,90 (2H, t).
Příprava 13 (2R, 3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-kyan-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetát
·· 00
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]5-(6-chlor-2-kyan-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furyl-acetátu (3,0 g, 6,86 mmol)(příprava 10), 1-naftalenmethylaminu (1,2 g, 7,63 mmol) a triethylaminu (2,8 g, 27,72 mmol) v acetonitrilu (30 ml) se ponechá 2 hodiny při teplotě místnosti kdy během uvedené doby se pomalu vytvoří jemná sraženina. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (150 ml) a vodu (50 ml). Organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:ethyl-acetátu (4:1 (obj.)) na produkt jehož zpracováním azeotropním odpařením s dichlormethanem se ve formě pěny získá titulní sloučenina (3,6 g).
MS: 559 (MH+) .
1H-NMR (CDC13) δ: 7,78-8,10 (4H, m) , 7,38-7,62 (4H, m) , 6,22 (1H, br s), 6,16 (1H, d), 5,78 (1H, t), 5,56 (1H, m) ,
5,24 (2H, br s), 4,36-4,48 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s).
Příprava 14
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2furyl]-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitril
• 9 99 ····
Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-kyan-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furyl-acetátu (3,5 g, 6,27 mmol)(příprava 13) v ethanolu (120 ml) se nasytí plynným amoniakem a míchá se 4 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s vodou a filtrací a vysušením se ve formě bílého tuhého produktu získá titulní sloučenina (2,4 g) ·
MS: 433 (MH+) .
1H-NMR (DMSO-de) δ: 9,12 (IH, br s), 8,67 (IH, s) , 8,24 (IH, d), 7,94 (IH, d), 7,82 (IH, m), 7,34-7,63 (4H, m), 5,91 (IH, d), 5,50 (IH, br s), 4,90-5,30 (4H, m), 4,53 (IH, m),
4,14 (IH, br s), 3,95 (IH, m), 3,60 (2H, m).
Příprava 15 (2R, 3R,4S,5R) -2-{2-(aminomethyl)-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Roztok 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (0,75 g, 1,74 mmol)(příprava 14) v ethanolu (30 ·· ·· • 19 1
1
111 ·
1911 11
ml) se nasytí plynným amoniakem, zpracuje se s 5% (hmotn./hmotn.) palladiem na aktivním uhlí (0,50 g) a vnese se do uzavřené nádobky o atmosféře vodíku tlaku 1034 kPa (150 psi) a míchá se 42 hodin při teplotě místnosti. Podle výsledků TLC analýzy reakční směs stále ještě obsahuje určitý podíl výchozí složky a proto se přidá další podíl 5% (hmotn./hmotn.) palladia na aktivním uhlí (0,30 g) a ethanolu (10 ml) nasyceného amoniakem. Reakční směs se znovu vnese do uzavřené nádobky s atmosférou vodíku o tlaku 1034 kPa (150 psi) a míchá se 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu Arbocelu (obchodní značka) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím gradientově eluce směsí rozpouštědel dichlormethan:methanol:amoniak 0,88 (90:10:0,5 (obj.)) s postupnou změnou na směs dichlormethan:methanol:amoniak 0,88 (85:15:0, 75 (obj.)) za výtěžku titulní sloučeniny (0,18 g) .
MS: 437 (MH+) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,42 (1H, br s), 8,28 (2H, br s) , 7,93 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,36-7,60 (4H, m) , 5,88 (1H, d), 5,38 (1H, br s), 5,18 (3H, br s), 4,60 (1H, br m), 4,13 (1H, br s),
3,95 (1H, m), 3,71 (2H, s), 3,63 (1H, dd), 3,57 (1H, dd).
Příprava 16
N- ({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)ethylensulfonamid
O o
«· ··»* • « · • · ·
K roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiolu (250 mg, 0,52 mmol) (příprava 19) a triethylaminu (0,15 ml, 1,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá 2-chlorethansulfonylchlorid (0,06 ml, 0,58 mmol). Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a pak se zředí dalším podílem dichlormethanu (50 ml) a promyje se vodou (50 ml). organická vrstva se vysuší (bezvodý síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odpaří na zbytek jehož přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím methanolu:dichlormethanu (1:19 (obj.)) se zvyšující se polaritou směsi methanolu:dichlormethanu (na 1:9 (obj.)) jako mobilní fáze. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se ve formě oleje získá titulní sloučenina (65 mg).
1H-NMR (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,40-7,15 (10H, m) , 6,706,55 (1H, m), 6,15-6,05 (1H, m), 6, 00-5, 95 (1H, m) , 5,80-5,75 (1H, m) , 4,75-4,70 (1H, m), 4,55-4,50 (1H, m), 4,35-4,15 (6H, m) , 3, 95-3, 85 (1H, m), 3,80-3, 70 (1H, m) .
Příprava 17
N-isopropylcyklopentanamin
K roztoku cyklopentylaminu (15 ml, 0,15 mol) v acetonu (500 ml) se přidá triacetoxyhydrogenboritan sodný (33,76 g, 0,16 mol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě
0 0 ·
0 0· místnosti a pak se rozpouštědlo odstraní a reakční směs se rozdělí mezi ethyl-acetát (400 ml) a vodný hydroxid sodný 2 mol/1 (150 ml). Organická vrstva se oddělí, vysuší se (bezvodý síran hořečnatý) a odpařením za sníženého se získá ve formě tekutého produktu titulní sloučenina (12 g).
1H-NMR (CD3OD) δ: 3,20-3,10 (IH, m) , 2,95-2,80 (IH, m) , 1,95-1,80 (2H, m) , 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m) ,
1,10-1,00 (6H, m).
Příprava 18 (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-kyan-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furyl-acetát
K suspenzi 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-karbonitrilu (10,0 g, 0,03 mol) (viz WO-A-OO/23457) v 1,1,1-trichlorethanu (250 ml) se přidá N,Obis(trimethylsilyl)acetamid (44 ml, 0,18 mol). Suspenze se pak zahřeje na teplotu zpětného toku. Po rozpuštění všech tuhých částic se reakční směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Pak se zbytek rozpustí v toluenu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a tento postup se zopakuje. Zbytek se pak rozpustí • · ·· ·*· v toluenu (100 ml) a přidá se (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furyl-acetát (10,3 g, 0,032 mol). Pak se roztok míchá při teplotě místnosti a opatrně se přidá trimethylsilyltrifluormethansulfonát (16 ml, 0,088 mol). Získaný roztok se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Potom se reakční směs zředí přídavkem ethyl-acetátu (100 ml) a pak se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 podíly objemu 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Vodné extrakty se spojí a promyjí se ethyl-acetátem (třemi podíly objemu 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (bezvodý síran hořečnatý) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku na tuhý zbytek, jehož přečištěním chromatografii na sloupci silikagelu s použitím dichlormethanu:methanolu:koncentrovaného vodného amoniaku 0,88 (97:3:0,5 v objemových dílech s postupnou změnou na poměr 80:20:3) se ve formě pěny získá titulní sloučenina (8,5 g) .
1H-NMR (CDC13) δ: 7,95 (1H, s) , 7,35-7,20 (10H, m) , 6,156.10 (1H, m), 5, 95-5, 90 (1H, m) , 5,80-5,75 (1H, m) , 5,60-5,55 (1H, m) , 4,45-4,35 (4H, m) , 4,35-4,25 (2H, m) , 2,15 (3H, s),
2.10 (3H, s) , 2,05 (3H, s) .
Příprava 19 (2R,3R,4S,5R) -2-{2-(aminomethyl)-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3, 4-furandiol
• * • ·
K roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)~ methyl]-5-{2-kyan-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furyl-acetátu (příprava 18) (1,9 g, 3,2 mmol) v ethanolu nasyceném amoniakem (100 ml) se přidá 10% (hmotn./hmotn.) palladium na uhlíku (200 mg). Reakčni směs se míchá v atmosféře vodíku o tlaku 414 kPa (60 psi) po 16 hodin při teplotě místnosti. Tuhé složky se odstraní filtrací přes Arbocel (obchodní značka) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografii na sloupci silikagelu s použitím směsi rozpouštědel dichlormethan:methanol:koncentrovaný vodný amoniak 0,88 (90:10:1 v objemových dílech s postupnou změnou na poměr 80:20:2) se formě tuhé hmoty získá titulní sloučenina (770 mg) .
MS: 477 (MH+) .
^-NMR (CDCls) δ: 8,10 (1H, s) , 7,35-7,20 (8H, m) , 5,905,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m) , 4,50-4,40 (1H, m) , 4,30-4,20 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3, 90-3, 80 (2H, m) , 3,70-3, 65 (1H, m) .
Farmakologické aktivita
Všechny sloučeniny podle příkladů 1-4 byly hodnocené na protizánětlivou účinnost jejich schopností inhibovat funkci neutrofilních granulocytů (která indikuje agonistickou aktivitu vůči A2a-receptoru) způsobem popsaným na str.21 (v originále na str.20) a u všech uvedených sloučenin byla zjištěná hodnota IC50 menší než 1 pmol/l.
Claims (32)
1. Sloučenina obecného vzorce (I):
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, kde
R1 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogen nebo kyan;
A znamená vazbu nebo Ci~C3alkylenovou skupinu;
R2 znamená i) skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci~C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, kde uvedený C3C7cykloalkyl, fenyl a naftyl, jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, fenyl,
Ci-Cgalkoxy (Ci-Cg) alkyl, R3R3N (Ci~C6) alkyl, fluor (Ci-C6) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -OR3, kyan, tCOOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, « · * · • 4
444 4 ··
4 · ··
4 · 4 · · · • · · ·· ·*4 4 • 4 4 4«
4 4
4 4 <
-CONR3R3, -NR3COR4, nebo -NR3SO2R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík pokud A znamená vazbu, nebo ii) v případě kdy A znamená C2-C3alkylenovou skupinu, -NR7R8, -OR3, -COOR3, OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4, nebo -CONR3R3, nebo iii) C-připojený, 4- až llčlenný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, kde uvedený kruh je případně na atomu C substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující oxo,
Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl, R3R3N (Ci-C6) alkyl, fluor (C^Cg) alkyl, fluor (Ci-Cg) alkoxy, fluor (C2-C5) alkanoyl, halogen, kyan, -OR5,
R6, -COR5 , -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5,
-NR5SO2R6, nebo -NR5COR6, a případně je na atomu N substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkoxy (Οι-Οβ) alkyl,
R3R3N (C2—Ος) alkyl, fluor (Ci-C6) alkyl, fluor (C2-C5) alkanoyl,
R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, nebo -CONR5R5;
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl nebo fenyl;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl nebo fenyl;
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
R6 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3~C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
·· ··· · • ·
R7 a R8 buď společně s atomem dusíku ke kterému jsou připojené tvoří skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, morfolinyl, piperazinyl, homopiperazinyl nebo tetrahydroisochinolyl, kde každá z výše uvedených skupin je případně substituovaná na kruhovém atomu uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C8alkyl,
C3-C8cykloalkyl, fenyl, Ci-C6alkoxy (Ci-C6) alkyl,
R3R3N (C1-C6) alkyl, fluor (Ci-C6) alkyl, -CONR3R3, -COOR3 nebo C2_C5alkanoyl která je případně substituovaná na kruhovém atomu uhlíku který nesousedí s kruhovým atomem dusíku skupinou ze skupiny zahrnující fluor (Ci~C6) alkoxy, halogen, -OR3, kyan, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4 nebo -NR3SO2R4 a uvedená piperazin-l-ylová a homopiperazin-l-ylová skupina je případně substituovaná na kruhovém atomu uhlíku nepřipojeným k A skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, fenyl,
Ci-Cgalkoxy (C2-C6) alkyl, R3R3N (C2-Cg) alkyl, fluor (Ci-Cé) alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR4, C3-C8cykloalkyl,
-SO2R4, -SO2NR3R3, nebo -CONR3R3, nebo
R7 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl nebo benzyl a R8 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, fenyl, benzyl, fluor (Ci-Cg) alkyl, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5alkanoyl nebo SO2NR3R3;
m znamená 0, 1 nebo 2; a výraz het použitý v definicích R5 a R6 znamená C-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, kde t · ♦ · · · • · 4 • ···
56 ·:·’ ” každá z uvedených skupin je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Cx-Cgalkyl, Οχ-Cealkoxy, kyan nebo halogen.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde
R1 znamená vodík nebo Ci-C6alkylovou skupinu případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedený fenyl a naftyl jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Cx-C6alkoxy, halogen nebo kyan;
A znamená vazbu nebo Ci-C3alkylenovou skupinu;
R2 znamená i) skupinu ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, kde uvedený C3-C7cykloalkyl, fenyl a naftyl, jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, fenyl,
Ci-Cgalkoxy (C1-C6) alkyl, amino (Οχ-Οβ) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkoxy, C2-Csalkanoyl, halogen, -OR3, kyan, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4, nebo -NR3SO2R4, s výhradou, že R2 neznamená vodík pokud A znamená vazbu, nebo ii) v případě kdy A znamená C2-C3alkylenovou skupinu, -NR3R3, -OR3, -COOR3, OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4, nebo -CONR3R3, nebo iii) C-připojený, 4- až llčlenný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh obsahující buď 1 až 4 atomy dusíku v kruhu, nebo 1 nebo 2 atomy dusíku a 1 atom kyslíku nebo 1 atom síry v kruhu, kde uvedený kruh je případně na atomu C substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující oxo,
Ci-C6alkoxy (Οχ-Οβ) alkyl, amino (Οχ-Cg) alkyl, fluor (Οχ-Οβ) alkyl, • · • · • 4 • « · · · · fluor (Ci-Ce) alkoxy, fluor (C2-C5) alkanoyl, halogen, kyan, -OR5,
R6, -COR5 , -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5,
-NR5SO2R6, nebo -NR5COR6, a případně je na atomu N substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkoxy (0χ-06) alkyl, amino (C2-C6) alkyl, fluor (Ci-C6) alkyl, fluor (C2-C5) alkanoyl,
R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, nebo -CONR5R5; nebo iv) jestliže A znamená C2-C3alkylenovou skupinu, Npřipojenou skupinu ze skupiny zahrnující azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl nebo piperazinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná na atomu uhlíku skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, fenyl,
Ci~C6alkoxy (Οι-Οβ) alkyl, amino (Οχ-Οβ) alkyl, fluor (0χ-06) alkyl, fluor (Οι-Οβ) alkoxy, C2-C5alkanoyl, halogen, -OR3, kyan, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4, nebo -NR3SO2R4, a případně je substituovaná na atomu N skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, fenyl,
Ci-Cgalkoxy (Ci-C6) alkyl, amino (02-0β) alkyl, fluor (Οχ-Οδ) alkyl, C2-C5alkanoyl, -COOR3, C3-C7cykloalkyl, -S(O)mR4, -SO2NR3R3, nebo CONR3R3.
R3 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, nebo fenyl;
R4 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl nebo fenyl;
R5 znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
θ
R znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, C3-C7cykloalkyl, fenyl, naftyl nebo het;
ti··· m znamená O, 1 nebo 2; a výraz het použitý v definicích R5 a R6 znamená C-připojenou skupinu ze skupiny zahrnující pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, benzimidazolyl, chinazolinyl, ftalazinyl, benzoxazolyl nebo chinoxalinyl, kde každá z uvedených skupin je případně substituovaná skupinou ze skupiny zahrnující Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, kyan nebo halogen.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená vazbu.
4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde A znamená
Ci~C3alkylenovou skupinu.
5. Sloučenina podle nároku 1 kde A znamená
C2~C3alkylenovou skupinu.
6. Sloučenina podle nároku 5 kde A znamená -CH2CH2-.
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl a fenyl.
8. Sloučenina podle nároku 7 kde R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-methylprop-l-yl a fenyl.
9. Sloučenina podle nároku 5 nebo nároku 6 kde R2 znamená -NR7R8.
10. Sloučenina podle nároku 9 kde R7 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu a R8 znamená Ca-Cgcykloalkylovou skupinu.
« 4
44 4444
4 4 ·
4 4 4 «4 · • · · · • 4 4 4
11. Sloučenina podle nároku 10 kde R7 znamená skupinu prop-2-yl a R8 znamená cyklopentylovou skupinu.
12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků kde R1 znamená Ci-Cgalkylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 substitučními skupinami které jsou nezávisle zvolené ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl.
13. Sloučenina podle nároku 12 kde R1 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-fenylethyl, 2,2-difenylethyl a
1- naftylmethyl.
14. Sloučenina podle nároku 1 kde -A-R2 znamená skupinu ze skupiny zahrnující 2-[(2-propyl)(cyklopentyl)amino]ethyl,
2- methylprop-l-yl a fenyl.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[ (2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-ylJmethyl)-2-methyl-1-propansulfonamid;
N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-(fenethylamino]-9H-purin-2-yl]methyl)benzensulfonamid;
N- ({9- [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymethyl) tetrahydro-2-furyl]-6-[(1-naftylmethyl)amino]-9H-purin-2-ylJmethyl)benzensulfonamid; a
2-[cyklopentyl(isopropyl)amino]-N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)ethansulfonamid;
a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
16. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její solvát podle kteréhokoli z předcházejících nároků společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
17. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16, pro použití jako léčivo.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů, nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16, pro přípravu léčiva k léčení choroby u které je indikovaná terapie agonistou A2a-receptoru.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16, pro přípravu protizánětlivého prostředku.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátů nebo kompozice uvedené složky obsahující podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16, pro přípravu léčiva pro léčení respiračního onemocnění.
21. Použití podle nároku 20 kde uvedené onemocnění je ze *♦ ···· skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis.
22. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozic uvedené složky obsahující podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16, pro přípravu léčiva pro léčení septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Crohnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánštlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran.
23. Způsob léčení savce včetně člověka pomocí agonisty A2areceptoru vyznačující se tím, že zahrnuje léčení uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 a 16.
24. Způsob léčení savce včetně člověka při léčbě zánětlivé choroby vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16.
• fc
25. Způsob léčení savce včetně člověka při léčbě respirační choroby vyznačující se tím, že zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce . (I) nebo její farmaceuticky přijatelné sole, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16.
26. Způsob podle nároku 25 vyznačující se tím, že uvedená choroba je choroba zvolená ze skupiny zahrnující syndrom dechové tísně dospělých (ARDS), bronchitis, chronickou bronchitis, chronickou obstrukční plicní nemoc, cystickou fibrózu, astma, emfyzém, bronchiektazii, chronickou sinusitis a rhinitis;
27. Způsob léčení savce včetně člověka při léčbě septického šoku, erektilní dysfunkce u mužů, hypertenze, mrtvice, epilepsie, cerebrální ischémie, onemocnění periferních cév, post-ischemického reperfúzního poškození, diabetů, revmatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, psoriázy, alergické dermatitidy, ekzému, ulcerózní kolitidy, Cróhnovy choroby, zánětlivého onemocnění střev, gastritidy vyvolané Heliobacter pylori, gastritidy bez účasti Heliobacter pylori, poškození gastrointestinálního traktu následkem aplikace nesteroidního protizánětlivého léčiva nebo psychotické poruchy, nebo k hojení ran vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje léčbu uvedeného savce účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo kompozice uvedené složky obsahující, podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a 16.
28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 nebo podle nároku 2, nebo její farmaceuticky přijatelné sole nebo jejího solvátu, vyznačuj ící ·« ···· • ·
0 · ♦ ·· * » se t í m , že zahrnuje:
a) deprotekci sloučeniny obecného vzorce (II) kde R1, R2 a A mají význam podle nároku 1 nebo nároku 2 a P1, P2 a P3 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu a P3 znamená samostatnou chránící skupinu, kde uvedené chránící skupiny se odstraní současně nebo postupně; nebo
b) deprotekci sloučeniny obecného vzorce (IIA) kde R1, R2 a A mají význam podle nároku 1 nebo nároku 2 a P1, P2 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu a pokud jsou to samostatné skupiny odstraní se současně nebo postupně; nebo
c) deprotekci sloučeniny obecného vzorce (IIB) •to ···· ··· • · to to to • * kde P3 znamená chránící skupinu a R1, R2 a A mají význam uvedený v nároku 1 nebo v nároku 2; nebo
d) sulfonaci sloučeniny obecného vzorce (XVIII) kde R1 má význam uvedený v nároku 1 nebo v nároku 2, pomocí sloučeniny obecného vzorce (VII)
R2-A-SO2X (VII) kde X znamená odštěpitelnou skupinu, výhodně chlor, a R2 a A mají význam uvedený v nároku 1 nebo v nároku 2;
přičemž po každém z uvedených způsobů (a) až (d) je případně možné následně provést konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• 9 9999
29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) podle nároku 1 ve které A znamená -CH2CH2- a R2 znamená -NR7R8, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (XX) kde R1 má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce (XXII)
R7R8NH (XXII) kde R7 a R8 mají význam uvedený v nároku 1;
přičemž následně po uvedené reakci je případně možné provést konverzi sloučeniny obecného vzorce (I) na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
30. Sloučenina obecného vzorce (II) (II) ···· toto i · » · ··« to kde P1, P2 a P3 buď znamenají samostatné chránící skupiny,
12 R nebo P a P společně tvoří chránící skupinu a P znamená samostatnou chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (HA) kde P1, P2 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (IIB) kde P3 znamená chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (IV) ' N
UM.
SO.-A-R2 (IV);
nebo (V) nebo (VI) nebo (XIV) so2-a-r • to ·« *· • · · · · · ♦ to · · · i ♦·· ♦ · · • · · * ···· ·· ·· (V);
(VI);
OP (XIV) ·· ·« • · • to to to to ·♦ ·· to· kde P1, P2 a P3 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu a P3 znamená samostatnou chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (XVI)
CN (XVI) ·· ···· ·· *« » · · *
9 9 9 kde P1, P2 a P3 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu a P3 znamená samostatnou chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (XVIII) kde skupiny R1, v nároku 2.
R2 a A mají význam uvedený v nároku 1 nebo
31. Sloučenina obecného vzorce (XV) kde P1, P2 a P3 buď znamenají samostatné chránící skupiny, nebo P1 a P2 společně tvoří chránící skupinu a P3 znamená samostatnou chránící skupinu; nebo sloučenina obecného vzorce (XIX) ·« ·♦*♦ ♦ · kde skupina R1 znamená Ci-C6alkylovou skupinu která je případně substituovaná 1 nebo 2 substitučními skupinami které se každá nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující fenyl a naftyl, kde uvedená fenylová a naftylová skupina jsou případně substituované skupinou ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, halogen a kyan.
32. Sloučenina obecného vzorce (XX) kde skupina R1 má význam uvedený v nároku 1 .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9924363.6A GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | Purine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021223A3 true CZ20021223A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=10862760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021223A CZ20021223A3 (cs) | 1999-10-14 | 2000-10-06 | Purinové deriváty |
Country Status (50)
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
| GB0015727D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
| US20040171576A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-09-02 | Michael Yeadon | Adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases |
| SG176313A1 (en) * | 2001-10-01 | 2011-12-29 | Univ Virginia Patent Found | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
| WO2003086408A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| US20050033044A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006023272A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
| US7576069B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| CA2576826C (en) * | 2004-08-02 | 2014-09-30 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1893593A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-03-05 | Pfizer Limited | 3-phenylazetidine derivatives as dopamine agonists |
| CN100352823C (zh) * | 2005-08-19 | 2007-12-05 | 浙江车头制药有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的制备方法 |
| MY144906A (en) | 2005-10-21 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
| US8178509B2 (en) | 2006-02-10 | 2012-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| MX2009003185A (es) | 2006-09-29 | 2009-04-03 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k. |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| BRPI0906838A2 (pt) | 2008-01-11 | 2015-07-14 | Novartis Ag | Pirimidinas como inibidores de quinase |
| DK2391366T3 (da) | 2009-01-29 | 2013-01-07 | Novartis Ag | Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| MY162604A (en) | 2009-08-17 | 2017-06-30 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201391230A1 (ru) | 2011-02-25 | 2014-01-30 | АйАрЭм ЭлЭлСи | Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk |
| EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
| HK1203378A1 (en) | 2011-11-23 | 2015-10-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CN113194752A (zh) | 2018-06-01 | 2021-07-30 | 康奈尔大学 | Pi3k相关疾病或病症的组合疗法 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536419A (en) * | 1978-09-08 | 1980-03-14 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 2-substituted adenosine derivative and its preparation |
| WO1988003147A1 (en) * | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5877180A (en) * | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| ATE331726T1 (de) * | 1998-10-16 | 2006-07-15 | Pfizer | Adenine-derivate |
-
1999
- 1999-10-14 GB GBGB9924363.6A patent/GB9924363D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-14 HN HN2000000204A patent/HN2000000204A/es unknown
- 2000-09-26 PA PA20008503501A patent/PA8503501A1/es unknown
- 2000-10-06 HU HU0203483A patent/HUP0203483A2/hu unknown
- 2000-10-06 NZ NZ515323A patent/NZ515323A/en unknown
- 2000-10-06 JP JP2001530348A patent/JP3994007B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 EA EA200101107A patent/EA004655B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 PT PT00964566T patent/PT1220863E/pt unknown
- 2000-10-06 PL PL00354932A patent/PL354932A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 CN CNB008096287A patent/CN1151167C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 WO PCT/IB2000/001444 patent/WO2001027130A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-06 TR TR2002/00985T patent/TR200200985T2/xx unknown
- 2000-10-06 DE DE60002356T patent/DE60002356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 HK HK02108605.8A patent/HK1047110B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 AP APAP/P/2002/002478A patent/AP1442A/en active
- 2000-10-06 SI SI200030102T patent/SI1220863T1/xx unknown
- 2000-10-06 SK SK484-2002A patent/SK4842002A3/sk unknown
- 2000-10-06 CA CA002387531A patent/CA2387531C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-06 AT AT00964566T patent/ATE238336T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 OA OA1200200102A patent/OA12059A/en unknown
- 2000-10-06 IL IL14634200A patent/IL146342A0/xx unknown
- 2000-10-06 AU AU75488/00A patent/AU768308B2/en not_active Ceased
- 2000-10-06 DZ DZ003159A patent/DZ3159A1/xx active
- 2000-10-06 BR BR0011776-5A patent/BR0011776A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-06 UA UA2002042943A patent/UA66945C2/uk unknown
- 2000-10-06 CZ CZ20021223A patent/CZ20021223A3/cs unknown
- 2000-10-06 GE GEAP20006243A patent/GEP20043269B/en unknown
- 2000-10-06 KR KR1020027004748A patent/KR20020037774A/ko not_active Abandoned
- 2000-10-06 EP EP00964566A patent/EP1220863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 DK DK00964566T patent/DK1220863T3/da active
- 2000-10-06 ES ES00964566T patent/ES2193990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-06 YU YU88901A patent/YU88901A/sh unknown
- 2000-10-06 EE EEP200200193A patent/EE200200193A/xx unknown
- 2000-10-06 MX MXPA02003812A patent/MXPA02003812A/es active IP Right Grant
- 2000-10-12 EC EC2000003712A patent/ECSP003712A/es unknown
- 2000-10-12 MY MYPI20004790A patent/MY136242A/en unknown
- 2000-10-12 CO CO00077985A patent/CO5251399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 GT GT200000172A patent/GT200000172A/es unknown
- 2000-10-13 PE PE2000001098A patent/PE20010755A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 AR ARP000105421A patent/AR023275A1/es unknown
- 2000-10-13 UY UY26397A patent/UY26397A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 TN TNTNSN00202A patent/TNSN00202A1/fr unknown
- 2000-10-13 SV SV2000000198A patent/SV2002000198A/es unknown
- 2000-10-16 US US09/688,624 patent/US6350735B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-16 IS IS6165A patent/IS6165A/is unknown
-
2002
- 2002-02-08 CR CR6584A patent/CR6584A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-02 BG BG106569A patent/BG106569A/xx unknown
- 2002-04-09 MA MA26590A patent/MA26828A1/fr unknown
- 2002-04-10 NO NO20021692A patent/NO20021692L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 ZA ZA200202849A patent/ZA200202849B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021223A3 (cs) | Purinové deriváty | |
| US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
| US6525032B2 (en) | Purine derivatives | |
| AU2001260537B2 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
| AU764106B2 (en) | Purine derivatives | |
| US20060122145A1 (en) | 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
| SK17332002A3 (sk) | Purínové deriváty |