SK17332002A3 - Purínové deriváty - Google Patents

Description

Vynález sa týka purínových derivátov, najmä 2-aminoalkyl9-(tetrahydro-2-furyl)-9H-purínových derivátov, spôsobov a medziproduktov na ich výrobu a kompozícií a použití na báze týchto derivátov.

Doterajší stav techniky

Tieto deriváty sú selektívnymi funkčnými agonistami ludského receptora adenosínu A2a a je možné ich používať ako protizápalové činidlá pri liečení okrem iného chorôb dýchacieho traktu.

Adenosín je všadeprítomnou molekulou, ktorá hrá ústrednú úlohu v intermediárnom metabolizme cicavcov. Adenosín pôsobí na povrchoch rôznych receptorov a podiela sa na rôznych reakciách. Klasifikácia receptorov adenosínu prezrádza existenciu aspoň štyroch podtypov: Al, A2a, A2b a A3 . Uvádza sa, že stimulácia receptorov adenosínu A2 na povrchu ľudských neutrofilov účinne inhibuje rad funkcií týchto neutrofilov. Aktivácia neutrofilov môže poškodzovať pľúcne tkanivo, pretože pri nej dochádza na uvolňovanie látok s reaktívnym kyslíkom, napríklad hyperoxidových radikálových aniónov (0₂ ^-·) a produktov granúl, okrem iného zápalových mediátorov napríklad ľudskej neutrofilnej elastázy (HNE). Aktivované neutrofily okrem toho uskutočňujú syntézu de novo a uvolňovanie arachidonátových produktov, ako leukotriénu B4 (LTB4). LTB4 je účinným chemoatraktantom, ktorý uskutočňuje zápalu, zatiaľ čo nábor ďalších neutrofilov do ložiska uvoľnený O2^- a HNE negatívne pôsobí na pľúcnu extracelulárnu matricu. Bolo zistené, že podtypom receptora A2, ktorý sprostredkováva rad týchto odpovedí (uvoľňovanie 0₂ ^-· a LTB4/HNE a bunková adhézia), je A2a. Zostáva zistiť, ktorý podtyp A2 (či A2a alebo A2b) sprostredkováva zostávajúce účinky.

Má sa za to, že selektívna agonistická aktivita voči receptoru A2a poskytuje väčší terapeutický úžitok ako použitie neselektívnych agonistov receptorov adenosínu, pretože interakcie s inými podtypmi sú spojené so škodlivými účinkami v pľúcach pri skúškach na zvieracích modeloch a ľudských tkanivách. Napríklad u astmatikov, ale nie u neastmatikov, po provokácii inhalovaným adenosínom dochádza na bronchokonštrikciu. K tejto odpovedi aspoň sčasti dochádza vplyvom aktivácie receptora podtypu Al. Aktivácia receptorov Al tiež podporuje chemotaxiu neutrofilov a ich adherenciu k endoteliálnym bunkám, takže zväčšuje poškodenie pľúc. Okrem toho budú pre rad pacientov súčasne predpisovaní B₂-agonisti, a pri skúškach na zvieratách sa ukázalo, že medzi izoprenalínom a receptormi adenosínu negatívne spriahnutými s adenylát cyklázou dochádza na negatívne interakcie. Degranulácia ľudských žírnych buniek je podporovaná aktiváciou receptorov adenosínu A2b, takže selektivita voči receptoru A2b je tiež výhodná.

Teraz sa s prekvapením zistilo, že purínové deriváty podľa vynálezu inhibujú funkcie neutrofilov a sú selektívnymi agonistami receptora adenosínu A2a. Môžu tiež vykazovať antagonistickú aktivitu voči receptoru adenosínu A3. Tieto zlúčeniny je možné používať pri liečení všetkých chorôb, pre ktoré je indikovaný agonista receptora A2a. Je možné ich používať pri liečení chorôb, ktoré v sebe zahŕňajú poškodenie tkaniva vyvolané leukocytmi (napríklad neutrofilmi, eosinofilmi, basofilmi, lymfocytmi, makrofágmi). Sú teda užitočné ako protizápalové činidlá pri liečení chorôb dýchacieho traktu, ako je syndróm akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obštrukčná choroba plúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, bronchiektasia, chronická sinusitis a rhinitis. Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis poškodenia ne s t e ro i dnými pylori, indukovaného nevyvolanej Helicobacter gastrointestinálneho traktu protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo pri hojení rán.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde

R¹ predstavuje (i) H, (ii) Ci-C₆ alkylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskupiny, pričom fenylskúpina, naftylskúpina a prípadne substituovaná Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo (iii) fluórenylskupinu;

fluórenylskupina je alkylskupinou, Ci-C₆ kyanoskupinou, alebo predstavuje vodík alebo C!-C₆ alkylskupinu;

R³ a R⁴ sú buď vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku Ci-C₆ alkylskupinou alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷ alebo -OR⁹, alebo

R³ predstavuje vodík, Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, pričom Ci-C₆ alkylskupina je prípadne substituovaná C₃-C₈ cykloalkylskupinou, a

R⁴ predstavuje (a) Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo R¹⁵, pričom Ci-C_s alkylskupina je prípadne substituovaná R¹⁵, alebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylén)-R⁸, alebo (c) skupinu - (Ci-C₆ alkylén)-R¹³;

R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -C0NR¹⁴R¹⁴;

R⁶ a R⁷, sú buď vzaté nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo C!-C₆ alkylskupinu, alebo vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom tato azetidinyl-, pyrrolidinyl alebo piperidinylskupina je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou;

R⁸ predstavuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidinΙ-yl-, homopiperazin-l-yl- alebo tetrahydroizochinolin-1-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku C1-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, f enyl skúp inou, Ci-C6 alkoxy-(Ci-C6)-alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N- (Ci-Cg) -alkylskupinou, f luór-(Ci~C6) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ alebo C2-C5 alkanoylskupinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(Οχ-Οβ)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹,

SO₂NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-l-ylskupina a homo-piperazin-l-ylskupina je prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C₆ alkylenskupine, Ci-Ce alkylskupinou, fenylskúpinou, Ci-C₆ alkoxy-(C₂-C_e) alkylskupinou, R⁹R⁹N-(C2-C6)-alkylskupinou, f luór-(Ci-Ce) alkylskupinou, C2-C5 alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ alebo -CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NR^R¹²;

R⁹ predstavuje vodík, Ci-C_e alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

R predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

R¹² predstavuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, f enylskupinu, benzyl skupinu, fluór- (C!-C6) -alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ alebo -SO2NR⁹R⁹, pričom Ci-C6 alkylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou;

R¹³ predstavuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

R¹⁴ predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu prípadne substituovanú cyklopropylskupinou;

R¹⁵ predstavuje azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- alebo homopiperi-din-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná R¹³, Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou alebo benzylskupinou;

m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

X predstavuje skupinu -CH₂- alebo -CH₂CH₂-; a

Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N(CN) a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

Vo vyššie uvedených definíciách sa pod pojmom halogén rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód. Alkylové, alkylénové, alkanoylové a alkoxylové skupiny obsahujú potrebný počet atómov uhlíka a ich reťazec môže byť nerozvetvený alebo rozvetvený. Ako príklady alkylskupín je možné uviesť metyl-, etyl-, η-propyl-, i-pro-pyl-, η-butyl-, i-butyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Ako príklady alkoxyskupín je možné menovať metoxy-, etoxy-, η-pro-poxy-, i-propoxy-, η-butoxy-, ibutoxy-, sek-butoxy- a terc-butoxyskupinu. Ako alkanoyl je možné uviesť acetyl a propanoyl. Ako príklady pojmu alkylén je napríklad možné uviesť metylén, 1,1-etylén, 1,2-etylén, 1,1-propylért, 1,2-propylén, 1,3-propylén a 2,2-propylén. Ako cykloalkylskupinu je možné napríklad uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a cykloheptylskupinu.

Ako farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné uviesť adičné soli s kyselinami a soli s bázami.

Vhodné adičné Soli s kyselinami vznikajú s kyselinami, ktoré tvoria netoxické soli. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, nitrátové, maleátové, glukonátové, fosfátové, fumarátové, sukcinátové, sulfátové, hydrogénsulfátové, hydrogénfosfátové, acetátové, laktátové, tartrátové, citrátové, sacharátové, benzoátové, metánsulfonátové, etansulfonátové, benzénsulfonátové, p-toluénsulfonátové a pamoátové soli.

Vhodnými soľami s bázami, ktoré tvoria netoxické soli, sú napríklad soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a dietanolamínové.

Prehľad vhodných solí je možné nájsť v publikácii Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 až 19.

Do rozsahu farmaceutický vhodných solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I spadajú tiež hydráty.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú polymorfy zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať jeden alebo viacej prídavných asymetrických atómov uhlíka, a môžu sa teda vyskytovať vo dvoch alebo viacerých stereoizomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú jednotlivé stereoizoméry a v prípade, že je to možné, tiež tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca I aj ich zmesi.

Diastereoméry je možné separovať za použitia obvyklých postupov, napríklad frakčnou kryštalizáciou, chromatografiou alebo vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou stereoizomérnej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej vhodnej soli alebo derivátu. Jednotlivé enantioméry zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež pripraviť zo zodpovedajúcich opticky čistých medziproduktov alebo optickým štiepením, napríklad vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou zodpovedajúceho racemátu na vhodnom chirálnom nosiči alebo frakčnou kryštalizáciou diastereomérnych solí vytvorených reakciou . zodpovedajúceho racemátu s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo bázou.

R¹ prednostne predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený z fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskupiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskupina je prípadne substituovaná C3.C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

R¹ prednostne substituovanú 1 alebo 2 nezávisle zvolený z predstavuj e substituentami, fenylskupiny,

Ci-Cg alkylskupinu z ktorých každý je naftylskupiny a fluórenylskúpiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskúpina C₆ alkylskupinou, kyanoskupinou.

je prípadne substituovaná C_xCi-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo

R¹ prednostne substituovanú 1 alebo 2 nezávisle zvolený z predstavuje CU-C4 alkylskupinu substituentami, z ktorých každý je fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskúpiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskupina C₆ alkylskupinou, kyanoskupinou.

je prípadne substituovaná C_xCi-Cg alkoxyskupinou, halogénom alebo

R¹ prednostne predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený fenylskupiny, naftylskupiny fluórenylskúpiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskupina C₆ alkylskupinou, kyanoskupinou.

je prípadne substituovaná CiCi-Cg alkoxyskupinou, halogénom alebo

R¹ prednostne predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený z fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskupiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskupina je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou alebo halogénom.

R¹ prednostne predstavuje difenyletylskupinu, di(chlórfenyl)etylskupinu, di(metylfenyl)etylskupinu, naftylmetylskupinu alebo fluórenylmetylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenylet-l-yl-, 2,2-di(4-chlórfenyl)et-l-yl-, 2,2-di(3-chlórfenyl)et-l-yl-, 2,2-di(4-metylfenyl) et.-l-yl-, 2,2-di (3-metylfenyl) et-l-yl, naft-1ylmetyl- alebo fluóren-9-ylmetylskupinu.

R¹ prednostne predstavuje 2,2-difenylet-l-ylskupinu.

R² prednostne predstavuje vodík alebo Ci-C₄ alkylskupinu.

R² prednostne predstavuje vodík alebo Ci-C₂ alkylskupinu.

R² prednostne predstavuje vodík alebo metylskupinu.

R² prednostne predstavuje vodík.

R³ a R⁴ prednostne netvoria súčasť rovnakej cyklickej štruktúry.

R³ prednostne predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu.

R³ prednostne predstavuje vodík alebo Ci-C₄ alkylskupinu.

R³ prednostne predstavuje vodík alebo metylskupinu.

R³ prednostne predstavuje vodík.

R⁴ prednostne predstavuje (a) Ci-C4 alkylskupinu substituovanú -R¹⁵, C3-C₈ cykloalkylskupinu alebo -R¹⁵; alebo (b) skupinu -(C₂-C₄ alkylén)-R⁸ alebo (c) - (Ci-C₄ alkylén)-R¹³.

R⁴ prednostne predstavuje (a) Ci-C2 alkylskupinu substituovanú -R¹⁵, C5-C₆ cykloalkylskupinu alebo -R¹⁵; alebo (b) skupinu - (etylén)-R⁸ alebo (c) - (C].-C₂ alkylén)-R¹³.

R⁴ prednostne predstavuje skupinu -CH₂R¹⁵, cyklohexyl skupinu, -R¹⁵, -CH2CH2R⁸, -CH2R¹³ alebo -CH₂CH₂R¹³.

R⁴ prednostne . predstavuje 2-diizopropylamínoet-lylskupinu alebo 2-piperidin-l-ylet-l-ylskupinu.

C6)-	R5 prednostne alkyl).	predstavuje	skupinu	-CH2OH	alebo	-CONHÍCi-
C2) -	R5 prednostne alkyl).	predstavuje	skupinu	-ch2oh	alebo	-CONH(Ci-
c2) -	R5 prednostne alkyl).	predstavuj e	skupinu	-ch2oh	alebo	-CONHÍCi-

R⁵ prednostne predstavuje skupinu -CH₂OH alebo CONHCH₂CH₃.

R⁸ prednostne predstavuje (i) piperidin-l-ylskupinu alebo

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Cj-Cg alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkyl skupinou, f enylskupinou, Ci-C₆ alkoxy- (Ci-C₆) -alkylskupinou, R⁹R⁹N- (Ci-C6) -alkylskupinou, f luór- (Ci-Cs) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ alebo C2-C₅ alkanoylskúpinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(Ci-C₆)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO2NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO₂R¹⁰, alebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ prednostne predstavuje (i) piperidín-1-ylskupinu alebo

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-Cg alkylskupinou alebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ prednostne predstavuje (i) piperidín-1-ylskupinu alebo

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Ci~C₃ alkylskupinou alebo (ii) skupinu -NR¹¹R¹².

R⁸ prednostne predstavuje (i) piperidín-1-ylskupinu alebo

1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku metylskupinou alebo propyl skúp inou alebo (ii) skupinu -NR’-’r¹² .

R⁸ prednostne predstavuje (i) piperidin-l-ylskupinu, 4(2-propyl)piperidin-l-ylskupinu, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin1-ylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu alebo skupinu -NR¹¹R¹² .

R¹¹ prednostne predstavuje C_x-C₆ alkylskupinu alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje C1-C5 alkylskupinu alebo C₃-C₆ cykloalkylskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje propyl-, butyl-, pentyl-, cyklohexyl- alebo cyklopentylskupinu.

R¹¹ prednostne predstavuje skupinu -CH(CH₃)₂, ch₂ch₂ch₂ch₃, ch₂ch(ch₃)₂, -c(ch₃)₃, -CH(CH₂CH₃)₂, cyklohexylskupinu alebo cyklopentylskupinu.

R¹² prednostne predstavuje Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ alebo -SO2R¹⁰, pričom Οχ-Cg alkylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou.

R¹² prednostne predstavuje C1-C5 alkylskupinu, C3-C6 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ alebo -SO2R¹⁰, pričom Cx-C₅ alkylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou.

R¹² prednostne predstavuje propylskupinu, butylskupinu, pentylskupinu, cyklohexylskupinu, cyklopentylskupinu, fenylbutylskupinu, skupinu -COPh alebo -SO₂Ph.

R¹² prednostne predstavuje skupinu -CH(CH₃)₂, CH₂CH₂CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH(CH₂CH₃)₂, -C(CH₃)₂Ph, SO₂Ph, -COPh, cyklohexylskupinu alebo cyklopentylskupinu.

R¹³ prednostne predstavuje fenylskupinu alebo pyridin-2yl-skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, C_x-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskúpinou.

R¹³ prednostne predstavuje fenylskupinu alebo pyridin-2yl-skupinu.

R¹⁵ prednostne predstavuje pyrrolidin-3-ylskupinu alebo piperidin-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná R¹³, C1-C6 alkylskupinou, C3~C₈ cykloalkylskupinou alebo benzylskupinou.

R¹⁵ prednostne predstavuje pyrrolidin-3-ylskupinu alebo piperidin-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná R¹³ alebo benzylskupinou.

R¹⁵ prednostne predstavuje l-benzylpiperidin-4-ylskupinu, 1-(2-pyridinyl)piperidinyl-4-ylskupinu alebo 1benzylpyrrolidin-3-ylskupinu.

X prednostne predstavuje skupinu -CH₂-.

Y prednostne predstavuje skupinu CO alebo C=N(CN).

Y prednostne predstavuje skupinu CO.

Ako jednotlivé zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorým sa dáva prednosť je možné uviesť zlúčeniny z príkladov 1 až 40 a im farmaceutický vhodným soliam.

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde je možné pripravovať za použitia obvyklých spôsobov, ako sú všeobecné spôsoby opísané ďalej alebo konkrétne spôsoby opísané v príkladoch uskutočnenia, alebo spôsoby im podobnými. Do rozsahu vynálezu tiež okrem nových medziproduktov spadajú nové spôsoby výroby zlúčenín všeobecného vzorca I.

V ďalej opísaných všeobecných spôsoboch má R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X a Y vyššie uvedený význam, pokial nie je uvedené inak.

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁵ predstavuje skupinu -C0NR¹⁴R¹⁴ je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca II

kde P¹ a P² predstavujú vhodné chrániace skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a prípadne môžu tvoriť časť rovnakej chrániacej skupiny. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH, je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca III

kde P¹, P² a P³ predstavujú vhodné chrániace skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom P¹ a P² pripadne tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny. Pri deprotekcii zlúčenín všeobecného vzorca II alebo zlúčenín všeobecného vzorca III je relevantné chrániace skupiny možné odstraňovať jednotlivo, to je postupovať cez jeden alebo viacej čiastočne chránených medziproduktov, alebo spoločne alebo v akejkoľvek kombinácii. Príklady vhodných chrániacich skupín sú odborníkom v tomto odbore známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Ako prednostné individuálne chrániace skupiny je možné uviesť alkanoylskupinu a aroylskupinu. Ako prednostné chrániace skupiny, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, je možné uviesť skupiny, kde P¹ a P², vzaté dohromady, tvoria Ci~C₆ alkylén. Ako individuálnym chrániacim skupinám sa zvláštna prednosť dáva acetylskupine a benzoylskupine. Ako chrániacej skupine, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, sa dáva prednosť skupine, kde P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylén. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore tiež známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Pri takom typickom deprotekčnom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde P¹, P² a P³ predstavuje každý acetylskupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí nukleofilným činidlom, ako amoniakom alebo primárnym amínom, alebo bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti. Pri inom takom typickom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde P¹ a P² predstavuje každý benzoyl skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí nukleofilným činidlom, ako amoniakom alebo primárnym amínom, alebo bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote od teploty miestnosti do 60°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje skupinu -CH₂- (to je zlúčeniny všeobecného vzorca IIA) a zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu -CH₂- (to je zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA) je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 1, kde P⁴ predstavuje vhodnú chrániacu skupinu.

Schéma

Ako je znázornené v schéme 1, zlúčeniny všeobecného vzorca IIA je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V

(V) kde

P¹ ma] u vyššie uvedený význam, trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom a zlúčeninou všeobecného derivátizovaná N,0typickom postupe sa zahrieva za prítomnosti vzorca IV, ktorá bola bis (trimetylsilyl)acetamidom. Pri zlúčenina všeobecného vzorca IV vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretánu, s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom pri zvýšenej teplote, prednostne pri 50°C. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca V a trimetyl-silyltrifluórmetánsulfonátom a vzniknutá zmes sa zahrieva, prednostne na teplotu spätného toku, pod atmosférou dusíka, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIA.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIA je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI

(VI) kde P¹, P² a P³ majú vyššie uvedený význam, s trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom a zlúčeninou všeobecného vzorca IV, ktorá bola derivátizovaná N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca IV zahrieva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretánu, s N,O-bis-(trimetylsilyl)acetamidom pri zvýšenej teplote, prednostne pri 50°C. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca VI a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom a vzniknutá zmes sa zahrieva, prednostne na teplotu spätného toku, pod atmosférou dusíka, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIIA.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca VII, kde P⁴ predstavuje vhodnú chrániacu skupinu. Vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Prednostnou chrániacou skupinou je tetrahydropyran-2ylskupina. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore tiež známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe, keď P⁴ predstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, · sa chrániaca skupina odstraňuje tak, že sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, prednostne 2M kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, kde Y predstavuje skupinu CO, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X

kde L¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi toluénu a izopropylalkoholu, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku. Odstupujúcou skupinou L¹ je prednostne halogén (napríklad chlór) alebo imidazol-1ylskupina, prednostne imidazol-1-ylskupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde L¹ predstavuje imidazol-l-ylskupinu, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI

R³R⁴NH (XI) s 1,ľ-karbonyldiimidazolom. Pri typickej reakcii sa zlúčenina všeobecného vzorca XI pridá do roztoku 1,1'karbonyldiimidazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetánu. Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať štandardnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca X sú tiež dostupné na trhu alebo je ich možné jednoducho pripraviť o sebe známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu CO, je tiež možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

L²COL³ (XII) kde L² a L³ predstavujú vhodné odstupujúce skupiny, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XIII

kde L⁴ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L² a L³, a P⁴ má vyššie uvedený význam, hneď potom sa do reakčnej zmesi pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI. L² a L³ predstavuje každý halogén alebo imidazol-l-ylskupinu, najvýhodnejšie imidazol-1-ylskupinu. V typickom prípade, keď L² a L³ predstavuje každý imidazol-l-ylskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s 1,1'-karbonyldiimidazolom. Reakčná zmes sa mieša, prednostne pri teplote miestnosti, dokiál chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že reakcia je v podstate dokončená a do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu CS, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV

L⁵L⁶C=S (XIV) kde L⁵ a L⁶ predstavujú vhodné odstupujúce skupiny, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XV

(XV) kde L⁷ predstavuje ktorúkolvek z odstupujúcich skupín L⁵ a L⁶, hneď potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI. Odstupujúce skupiny L⁵ a L⁶ môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú typicky zvolené z -S(Ci-C₆ alkyl)skupiny a imidazol-122 ylskupiny. L⁵ a L⁶ prednostne predstavujú metyltioskupinu a imidazol-1-ylskupinu. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, prednostne pri zvýšenej teplote, najvýhodnejšie za spätného toku. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je už v podstate dokončená, do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, naj výhodnej š ie k spätnému toku.

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu CS, možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV, kde L⁵ a L⁶ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XVI

kde L⁸ predstavuje ktorúkolvek z odstupujúcich skupín L⁵ alebo L⁶ a potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca VIII. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, prednostne pri zvýšenej teplote, najvýhodnejšie pri teplote spätného toku. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je už v podstate dokončená, do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca VIII a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu S0₂, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII (XVII) r³r⁴nso₂l⁹ kde L⁹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, typicky halogén, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, prípadne za prítomnosti akceptora kyseliny. L⁹ prednostne predstavuje chlór. V typickom prípade sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako pyridíne, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII a vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie na 90°C. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII

R³R⁴NSO₃H (XVIII) nechá reagovať s aktivačným činidlom. V typickom prípade, keď L° predstavuje chlór, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, zmieša s chloridom fosforečným a vzniknutá zmes sa zahrieva, prednostne k spätnému toku. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné pripravovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XI pôsobí chlórsulfónovou kyselinou. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XI vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, nechá reagovať s chlórsulfónovou kyselnou, prípadne za prítomnosti akceptora protónu, ako trietylamínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX

L¹⁰L¹¹C=N (CN) (XIX) kde L¹⁰ a L¹¹ predstavujú vhodné odstupujúce skupiny, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XX

(XX) kde L¹² predstavuje ktorúkolvek z odstupujúcich skupín L¹⁰ a L¹¹, hneď potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI. Odstupujúce skupiny L¹⁰ a L¹¹ môžu byť rovnaké alebo rôzne a typicky sú zvolené z halogénu a -S (Οχ-Οβ alkyl) skupiny. L¹⁰ a

L¹¹ prednostne každý predstavuje metyltioskupinu. Pri typickom keď L¹⁰ a L¹¹ každý predstavuje metyltioskupinu, sa vzorca VIII vo vhodnom uvedie do styku s prednostne pri teplote postupe roztok zlúčeniny všeobecného rozpúšťadle, ako etanole, dimetylkyanotioimidokarbamátom, miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je v podstate dokončená, pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX, kde. L¹⁰ a L¹¹ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI za vzniku meziproduktu všeobecného vzorca XXI.

R^- ,»z·

Y

N(CN) (XXI) kde L¹³ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L¹⁰ a L¹¹, hneď potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca VIII. Pri typickom postupe, keď L¹⁰ a L¹¹ každý predstavuje metyltioskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku s dimetylkyanotioimidokarbamátom, prednostne pri teplote miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je v podstate dokončená, pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX redukuje vhodným redukčným činidlom, prednostne za použitia katalyzátora obsahujúceho palládium a vodíka, za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA

R²NH₂ (XXIA) .

Pri typickom postupe, keď R² predstavuje vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca IX rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole nasýtenom plynným amoniakom, do roztoku sa pridá katalyzátor obsahujúci palládium, ako 10% (hmotn.) palládium na uhlíku, a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka, typicky za tlaku 414 kPa. Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe (pozri napríklad WO-A-OO/23457) . Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA sú dostupné na trhu alebo je ich možné pripraviť o sebe známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu -CH₂CH₂-, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 2, kde A predstavuje aktivačnú skupinu a P¹, P² a P³ predstavujú vhodné chrániace skupiny. P¹, P² a P³ môžu byť rovnaké alebo rôzne, pričom P¹ a P² prípadne tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Ako prednostné individuálne chrániace skupiny je možné uviesť tri (CxCG)alkylsilylskupinu, di (Ci-CG) alkylf enylsilylskupinu a (CxCG)alkyldifenylsilylskupinu. Ako prednostné chrániace skupiny, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, je možné uviesť skupiny, kde P¹ a P², vzaté dohromady, tvoria CX-C_G alkylén. Ako individuálnym chrániacim skupinám sa zvláštna prednosť dáva terc-butyldimetylsilylskupine a trietylsilylskupine. Ako chrániacej skupine, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, sa dáva prednosť skupine, kde P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylén.

Schéma 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIB znázorneného v schéme 2, kde Y predstavuje skupinu CO, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L¹ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi toluénu a izopropylalkoholu, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIIB, kde Y predstavuje skupinu CO, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII nechá reagovať so zlúčeninou vyššie uvedený význam, za vzniku meziproduktu všeobecného vzorca XXVII všeobecného vzorca XII, kde L² a L³ majú

(XXVII) kde L¹⁴ predstavuje ktorúkolvek z odstupujúcich skupín L² alebo L³. Medziprodukt všeobecného vzorca.XXVII sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIIB. V typickom prípade, keď L² a L³ predstavuje každý imidazol-l-ylskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XII vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s 1,1'-karbonyldiimidazolom. Reakčná zmes sa mieša, prednostne pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že reakcia je v podstate dokončená a do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIIB.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Y predstavuje skupinu CS, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV, kde L⁵ a L⁶ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXVIII (XXVIII)

kde L¹⁵ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L⁵ a L⁶. Medziprodukt všeobecného vzorca XXVIII sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIIB. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII, prednostne pri zvýšenej teplote, najvýhodnejšie za spätného toku. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je už v podstate dokončená, do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIIB, kde Y predstavuje skupinu CS, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI, kde L⁸ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII a vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIB, kde Y predstavuje skupinu S0₂, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII, kde L⁹ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII prípadne za prítomnosti akceptora kyseliny. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVII vo vhodnom rozpúšťadle, ako pyridíne, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII a vzniknutá zmes sa zahrieva, typicky na 90 °C.

Zlúčeniny všeobecného, vzorca IIIB, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXIX

(XXIX) kde L¹⁶ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L a L¹¹. Medziprodukt všeobecného vzorca XXIX sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIIB. Pri typickom postupe, keď L¹⁰ a L¹¹ každý predstavuje metyltioskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXII vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku s dimetylkyanotioimidokarbamátom, prednostne pri teplote miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je v podstate dokončená, pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIIB, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde L¹³ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII a vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXII je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII redukuje vhodným redukčným činidlom za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA. Prednostným redukčným činidlom je Raneyov nikel, prípadne za prítomnosti plynného vodíka. Pri typickom postupe, keď R² predstavuje vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, ktorý bol nasýtený plynným amoniakom, do vzniknutého roztoku sa pridá Raneyov nikel a reakčná zmes ša trepe, prednostne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII je možné pripravovať vytesnením odstupujúcej skupiny OA, kde A predstavuje aktivačnú skupinu, zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, kyanidovým aniónom. V typickom prípade sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,Ndimetylformamide, uvedie do styku so zdrojom kyanidového iónu, ako kyanidom draselným, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII. Príklady vhodných významov A sú odborníkom v tomto odbore známe [pozri napríklad Advanced Organic Chemistry (3. vydaní), Jerry March, Wiley-Interscience, 1985]. V prednostnom uskutočnení A predstavuje (C!-C₆) alkylsulf onylskupinu, fenylsulfonylskupinu alebo ((Ci32

-C₆)alkylfenyl)sulfonylskupinu, najvýhodnejšie metylsulfonylskupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV je možné pripravovať aktiváciou voľného hydroxylu v zlúčenine všeobecného vzorca XXV. Pri typickom postupe, keď A predstavuje metylsulfonylskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXV vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s metánsulfonylchloridom za prítomnosti akceptora protónu, ako trietylamínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXV je možné pripravovať tak, že sa ester všeobecného vzorca XXVI redukuje vhodným redukčným činidlom, ako tetrahydroboritanom litným, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X predstavuje skupinu -CH₂CH₂-, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 3, kde A predstavuje aktivačnú skupinu definovanú vyššie a P¹ a P² predstavujú vhodné chrániace skupiny. P¹ a P² môžu byť rovnaké alebo rôzne a prípadne tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny. Vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John . Wiley and Sons, 1991] . Ako prednostné individuálne chrániace skupiny je možné uviesť tri(CiC6)alkylsilylskupinu, di (Ci-C6) alkylf enylsilylskupinu a (CiC6)alkyldifenylsilylskupinu. Ako prednostné chrániace skupiny, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, je možné uviesť skupiny, kde P¹ a P², vzaté dohromady, tvorí Ci-C6 alkylen. Ako individuálnym chrániacim skupinám sa zvláštna prednosť dáva terc-butyldimetylsilylskupine a trietylsilylskupine. Ako chrániacej skupine, kde P¹ a P² tvoria časť rovnakej chrániacej skupiny, sa dáva prednosť skupine, kde P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylén.

Schéma 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIB znázorneného v schéme 3, kde Y predstavuje skupinu CO, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca X, kde L¹ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi toluénu a izopropylalkoholu, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu CO, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII, kde L² a L³ majú vyššie uvedený význam, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXV

(XXXV) kde L¹⁷ predstavuje ktorúkolvek z odstupujúcich skupín L² alebo L·³. Medziprodukt všeobecného vzorca XXXV sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIB. V typickom prípade sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXX vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku so zlúčeninou vzorca XII. Reakčná zmes sa mieša, prednostne pri teplote miestnosti, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že reakcia je v podstate dokončená a do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIB.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu CS, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV, kde L⁵ a L⁶ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXVI (XXXVI)

kde L¹⁸ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L⁵ a L⁶. Medziprodukt všeobecného vzorca XXXVI sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIB. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je už v podstate dokončená, do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu CS, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI, kde L⁸ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu S0₂, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII, kde L⁹ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXX vo vhodnom rozpúšťadle, ako pyridíne, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII a vzniknutá zmes sa zahrieva, typicky na 90’C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXVII

(XXXVII) kde L¹⁹ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L¹⁰ a L¹¹. Medziprodukt všeobecného vzorca XXXVII sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IIB. Pri typickom postupe, keď L¹⁰ a L¹¹ každý predstavuje metyltioskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXX vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku s dimetylkyanotioimidokarbamátom, prednostne pri teplote miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je v podstate dokončená, pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca IIB, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde L¹³ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX a vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXX je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI redukuje vhodným redukčným činidlom za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA. Prednostným redukčným činidlom je Raneyov nikel, prípadne za prítomnosti plynného vodíka. Pri typickom postupe, keď R² predstavuje vodík, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, ktorý bol nasýtený plynným amoniakom, do vzniknutého roztoku sa pridá Raneyov nikel a reakčná zmes sa trepe, prednostne pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI je možné pripravovať vytesnením odstupujúcej skupiny OA zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII, kyanidovým aniónom. V typickom prípade sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,N-dimetylformamide, uvedie do styku sa zdrojom kyanidového iónu, ako kyanidom draselným, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXII je možné pripravovať aktiváciou volného hydroxylu v zlúčenine všeobecného vzorca XXXIII. Pri typickom postupe, keď A predstavuje metylsulfonylskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca

XXXIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s metánsulfonylchloridom za prítomnosti akceptora protónu, ako trietylamínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIII je možné pripravovať tak, že sa ester všeobecného vzorca XXXIV redukuje vhodným redukčným činidlom, ako tetrahydroboritanom litným, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.

2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné pripravovať derivatizáciou zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII

(XXXVIII) ďalej opísaným spôsobom.

Zlúčeniny, všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CO, je možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde L¹ má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi toluénu a izopropylalkoholu, typicky pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CO, je tiež možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XII, kde L² a L³ majú vyššie uvedený význam, za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXIX

kde L²⁰ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L² a L³, ktorý sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I. V typickom prípade, keď L² a L³ predstavuje každý imidazol-l-ylskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, uvedie do styku s 1,1'karbonyldiimidazolom. Reakčná zmes sa mieša, prednostne pri teplote miestnosti, dokial chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že reakcia je v podstate dokončená a do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CS je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIV, kde L⁵ a L⁶ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXX (ΧΧΧΧ)

kde L²¹ predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín. L⁵ a L^s, ktorý sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV, prednostne pri zvýšenej teplote, najvýhodnejšie pri teplote spätného toku. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je už v podstate dokončená, do zmesi sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu CS, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI, kde L⁸ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XVI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu S0₂ je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII, kde L⁹ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII, prípadne za prítomnosti akceptora kyseliny. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako pyridíne, zmieša so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII a vzniknutá zmes sa zahrieva, typicky na 90°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX, kde L¹⁰ a L¹¹ majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca XXXXI

kde L²² predstavuje ktorúkoľvek z odstupujúcich skupín L¹⁰ a L¹¹. Medziprodukt všeobecného vzorca XXXXI sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I. Pri typickom postupe, keď L¹⁰ a L¹¹ každý predstavuje metyltioskupinu, sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku s dimetylkyanotioimidokarbamátom, prednostne pri teplote miestnosti. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukáže, že reakcia je v podstate dokončená, pridá sa zlúčenina všeobecného vzorca XI a reakčná zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I.

Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje skupinu C=N(CN), môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI, kde L¹³ má vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXI vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXVIII a vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie k spätnému toku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 4, kde P¹, P² a P³ majú vyššie uvedený význam.

Schéma 4

P₃O.

OP

Redukcia /R²NH a deprotekcia

Deprotekcia.

Deprotekcia (XXII) (XXX)

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH a X predstavuje skupinu -CH₂-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXII redukuje za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXV

(XXXXV) kde P¹, P² a P³ majú vyššie uvedený význam, ktorá sa podrobí deprotekcii. Alternatívne, pokial sa chrániace skupiny jednoducho odstránia za zvolených redukčných podmienok, sa stupeň redukcie a deprotekcie obvykle uskutočňuje spoločne, čím sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII získa priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXII. Redukcia sa uskutočňuje za použitia vhodného redukčného činidla, ako katalyzátora obsahujúceho palládium a plynného vodíka, za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe, keď R² predstavuje vodík a P¹, P² a P³ predstavuje každý acetylskupinu a redukcie a deprotekcie sa uskutočňujú spoločne, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXII rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, ktorý bol nasýtený plynným amoniakom, do vzniknutého roztoku sa pridá katalyzátor obsahujúci palládium, ako 10% hmotn. palládium na uhlíku a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou vodíka, typicky za tlaku 414 kPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde R⁵ predstavuje skupinu -CONR¹⁴R¹⁴ a X predstavuje skupinu -CH₂-, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXIII redukuje za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXVI

(XXXXVI) kde P¹ a P² majú vyššie uvedený význam, a zlúčenina všeobecného vzorca XXXXVI sa podrobí deprotekcii. Alternatívne, pokial sa. použité chrániace skupiny jednoducho odstránia za zvolených redukčných podmienok, sa stupeň redukcie a deprotekcie obvykle uskutočňuje spoločne, čím sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII získa priamo zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIII. Redukcia sa uskutočňuje za použitia vhodného redukčného činidla, ako katalyzátora obsahujúceho palládium a plynného vodíka, za prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXIA. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie) , Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe, keď R² predstavuje vodík a P¹ a P² predstavuje každý benzoylskupinu a redukcie a deprotekcie sa uskutočňujú spoločne, sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXIII rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, ktorý bol nasýtený plynným amoniakom, do vzniknutého roztoku sa pridá katalyzátor obsahujúci palládium, ako 10% hmotn. palládium na uhlíku a reakčná zmes sa mieša pod atmosférou vodíka, typicky za tlaku 414 kPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXII je možné pripravovať tak, že sa acetát všeobecného vzorca VI nechá reagovať s trimetylsilyl-trifluórmetánsulfonátom a zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXIV, ktorá bola derivátizovaná N,0bis(trimetylsilyl)acetamidom. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXIV zahrieva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretánu, s N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidom prednostne na teplotu spätného toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, sa uvedie do styku s acetátom všeobecného vzorca V a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom. Vzniknutá zmes sa prednostne zahrieva, najvýhodnejšie na teplotu spätného toku, pod atmosférou dusíka, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIII je možné pripravovať tak, že sa acetát všeobecného vzorca V nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXIV a jódom. Pri typickom postupe sa za zníženého tlaku, prednostne tlaku 7 kPa, spoločne zahrieva zlúčenina všeobecného vzorca XXXXIV, zlúčenina všeobecného vzorca V a jód, prednostne na teplotu 150°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIV sú známe (pozri napríklad WO-A-OO/23457).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXVIII, kde R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH a X predstavuje skupinu -CH₂CH₂-, je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca XXII, kde chrániace skupiny P¹, P² a P³ majú vyššie uvedený význam. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXII, kde P¹, P² a P³ predstavuje každý terc-butyl-dimetylsilylskupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, typicky pri teplote miestnosti.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII, kde R⁵ predstavuje skupinu -CONR¹⁴R¹⁴ a X predstavuje skupinu -CH₂CH₂-, je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca XXX, kde chrániace skupiny P¹ a P² majú vyššie uvedený význam. Vhodné deprotekčné podmienky sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . Pri typickom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXX, kde P¹ a P² predstavuje každý tercbutyl-dimetylsilylskupinu,. vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, typicky pri teplote miestnosti.

V schéme 5, kde P¹, P², P³ a P⁴ majú vyššie uvedený význam, je ilustrovaná príprava zlúčenín všeobecného vzorca XXVI, ktoré sa používajú pri postupe podlá schémy 2 a zlúčenín všeobecného vzorca XXXIV, ktoré sa používajú pri postupe podľa schémy 3.

Schéma 'CO_zCH3 *~etát (VI)

ΗΝ (XXXXVII)

P N ^C0₂CH3 P* (XXXXVII1)

Acetát (V)

(XXVI) (XXXIV)

Podlá schémy 5 sa zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina vzorca V nechá reagovať s tri-metylsilyltrifluórmetánsulfonátóm a zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXVII, ktorá bola derivátizovaná N,0bis(trimetylsilyl)-acetamidom. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXVII zahrieva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretánu, s N,0bis(trimetylsilyl)acetamidom pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca V a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátóm. Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva, prednostne na teplotu spätného toku, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina vzorca VI nechá reagovať s trimetylsilyltri-fluórmetánsulfonátóm a zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXVII, ktorá bola derivátizovaná N,0bis (trimetylsilyl)acetamidom. Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXVII zahrieva za prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako 1,1,1-trichlóretánu, s N,Obis(trimetylsilyl)acetamidom pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Roztok zvyšku vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, sa uvedie do styku so zlúčeninou všeobecného vzorca VI a trimetylsilyltrifluórmetán-sulfonátom. Vzniknutá zmes sa pod atmosférou dusíka zahrieva, prednostne na teplotu spätného toku, . čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVI.

V niektorých prípadoch môže byť vzhľadom k podmienkam, ktoré sa budú používať v následných stupňoch, žiadúce v pripravovaných zlúčeninách všeobecného vzorca XXVI alebo XXXIV zmeniť chrániace skupiny. Ako vhodné podmienky pre stupeň deprotekcie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie) , Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe, keď každá z chrániacich skupín P¹, P² á prípadne aj P³, pokiaľ je prítomná, predstavuje acetylskupinu, sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI alebo zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, pôsobí nukleofilom, ako amoniakom alebo primárnym amínom, alebo bázou, ako uhličitanom draselným, typicky pri teplote miestnosti. Vhodné podmienky pre stupeň následného, zavedenia chrániacich skupín sú odborníkom v tomto odbore tiež dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. V typickom prípade, keď každá z nových chrániacich skupín má predstavovať terc-butyl-dimetylsilylskupinu, sa na roztok medziproduktu, z ktorého bolí odstránené pôvodné chrániace skupiny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako N,N49 dimetylformamide, pôsobí terc-butyldimetylsilyl-chloridom a vhodným akceptorom protónu, ako imidazolom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXVII je možné pripravovať deprotekciou zlúčenín všeobecného vzorca XXXVIII. Vhodné podmienky na uskutočňovanie deprotekcie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Pri typickom postupe, keď R⁴ predstavuje tetrahydropyran-2-ylskupinu, je chrániacu skupinu možné odstrániť tak, že sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXVIII je možné pripravovať metanolýzou zlúčenín všeobecného vzorca IX. Pri typickom postupe sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca IX v metanole uvedie do styku s metoxidom alkalického kovu. Vzniknutá zmes sa zahrieva k spätnému toku, potom ochladí, odparí a zvyšok sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Na tetrahydrofuránový roztok sa pôsobí kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, prednostne 2M kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXVIII.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, ktoré sa používajú pri spôsoboch podlá schémy 1, 4 a 5, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 6, kde P¹ a P² majú vyššie uvedený význam.

S c h é m a

Podľa schémy 6 je zlúčeniny všeobecného vzorca V možné pripravovať tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XXXXIX za chladenia (typicky na -10°C) pôsobí zmesou kyseliny octovej, acetanhydridu a silnej kyseliny, ako kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIX je možné pripravovať z kyselín všeobecného vzorca XXXXX tak, že sa kyselina vzorca XXXXX aktivuje, napríklad vo forme chloridu kyseliny, a tento aktivovaný medziprodukt sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXXI

R¹⁴R¹⁴NH (XXXXXI).

Pri typickom postupe sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXX rozpustí vo vhodnom inertnom rozpúšťadle (napríklad dichlórmetáne) a dichlórmetánový roztok sa nechá reagovať s oxalylchloridom a katalytickým množstvom N,N-dimetylformamidu. Po odstránení nadbytku rozpúšťadla a reakčného činidla odparením za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v bezvodom dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXXI. Vzhladom k podmienkam, ktoré sa budú používať v neskorších stupňoch, môže byť žiadúce zmeniť v zlúčeninách všeobecného vzorca XXXXIX chrániace skupiny P¹ a P². Alternatívne vhodné chrániace skupiny sú odborníkom v tomto odbore dobre známe [pozri napríklad Protecting groups in Organic Synthesis (2. vydanie), Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] . V typickom prípade sa roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIX, kde P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú dimetylmetylénskupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako metanole, môže nechať reagovať s kyselinou, ako pyridínium-ptoluénsulfonátom, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXIX, kde je každá zo skupín P¹ a P² nahradená vodíkom, ktorý je potom možné znovu chrániť inou funkčnou skupinou. Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca XXXXXIX, kde je každá zo skupín P¹ a P² nahradená vodíkom, je možné rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne a vzniknutý roztok je možné nechať reagovať s akceptorom kyseliny, ako pyridínom, a benzoylchloridom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXIX, kde každá zo skupín P¹ a P² predstavuje benzoylskupinu. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXX sú známe (pozri napríklad J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXXI sú dostupné na trhu alebo sa môžu jednoducho pripraviť o sebe známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ktoré sa používajú pri spôsoboch podlá schém 1, 4 a 5, sú dostupné na trhu alebo sa môžu jednoducho pripraviť o sebe známymi spôsobmi.

3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R^{3 4 * *} predstavuje skupinu - (C₂-C_e alkylén) -NR^uR^a, kde R^a predstavuje skupinu CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ alebo -SO2NR⁹R⁹, je možné pripravovať derivatizáciou amínov všeobecného vzorca XXXXXII (ΧΧΧΧΧΙΪ)

vhodným acylačným alebo sulfonyláčným činidlom. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁴ predstavuje skupinu - (C₂-C₆ alkylén)-NR¹¹COR¹⁰, je možné pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXXII nechá reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca XXXXXIII

R¹⁰COC1 (XXXXXIII) .

Pri typickom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXXII vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi etylacetátu a N-metylpyrrolidinónu, pôsobí trialkylamínovou bázou, ako vhodnou bázou, prednostne trietylamínom,' a zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXXIII. Ďalej sa napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁴ predstavuje skupinu -(C2-C6 alkylén) -NR¹¹SO2R¹⁰, môžu pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXXXII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXXIV

R¹⁰SO₂Cl (XXXXXIV) .

Pri typickom postupe sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXXII vo vhodnom rozpúšťadle, ako zmesi etylacetátu a N53

-metylpyrrolidinónu, pôsobí vhodnou bázou, prednostne trialkylamínovou bázou, ako trietylamínom, a zlúčeninou všeobecného vzorca XXXXXIV.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXXII je možné pripravovať podobnými spôsobmi, aké sú opísané vyššie na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXXXIII alebo XXXXXIV sú dostupné na trhu alebo sa môžu jednoducho pripravovať o sebe známymi spôsobmi.

Farmaceutický vhodné soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné jednoducho pripravovať tak, že sa zmieša roztok zlúčeniny všeobecného vzorca I a podlá potreby roztok požadovanej kyseliny alebo bázy. Vzniknutú soľ je z roztoku možno vyzrážať alebo ju zhromaždiť filtráciou alebo izolovať odparením rozpúšťadla.

Protizápalové vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I je možné doložiť ich schopnosťou inhibovať funkciu neutrofilov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu receptora A2a. Táto schopnosť sa hodnotí tak, že sa určí profil zlúčeniny pri skúške, pri ktorej sa meria produkcia hyperoxidu neutrofilmi aktivovanými fMLP. Neutrofily sa izolujú z ludskej periférnej krvi sedimentáciou v dextráne a následnou centrifugáciou za použitia roztoku Ficoll-Hypaque. Všetky erytrocyty kontaminujúce granulocytovú peletu sa odstránia lýziou za použitia ľadovo chladnej destilovanej vody. Produkcia hyperoxidu neutrofilmi sa indukuje pomocou fMLP za prítomnosti iniciačnej koncentrácie cytochalasínu B. Adenosín deaminázy sa pri skúške používa na odstránenie všetkého endogénne vzniknutého adenosínu, ktorý by mohol potlačiť produkciu hyperoxidu. Účinok zlúčeniny na odpoveď indukovanú fMLP sa monitoruje kolorometricky z redukcie cytochrómu C v skúškovom pufri. Účinnosť zlúčenín sa vyjadrí ako koncentrácia, pri ktorej sa dosiahne 50% inhibícia (IC50) v porovnaní s kontrolnou odpoveďou na fMLP.

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať samotné, ale obvykle sa podávajú v zmesi s farmaceutický vhodnými excipientmi, riedidlami alebo nosičmi, ktoré sa volia podľa zamýšľanej cesty podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Tak napríklad je možné ich podávať perorálne, bukálne alebo sublinguálne vo forme tabliet, toboliek, multičastíc, gélov, filmov, ovulí, elixírov, roztokov alebo suspenzii, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlhodobým, pulzným alebo riadeným uvolňovaním. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať vo formách s rýchlym dispergovaním alebo rýchlym rozpúšťaním alebo vo forme vysokoenergetických disperzií alebo potiahnutých častíc. Vhodné formulácie zlúčenín všeobecného vzorca I môžu byť podľa potreby obalené alebo neobalené.

Tuhé farmaceutické kompozície, napríklad tablety môžu obsahovať takéto excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, laktóza, citrán sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý, glycín a škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), rozvolňovadlá, ako sodnú soľ škrobového glykolátu, sodnú sol kroskarmelózy a určité komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako sú polyvinylpyrroiidón, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatína alebo živica. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastenec.

Všeobecný príklad

Tabletová formulácia by typicky mohla obsahovať asi 0,01 mg až asi 500 mg účinnej zlúčeniny, pričom hmotnosť tabletovej náplni môže byť. v rozmedzí od 50 mg do 1000 mg. Ďalej je uvedený príklad formulácie 10 mg tablety:

Zložka % hmont.

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej sol 10,000* Laktóza 64,125

Škrob 21,375

Sodná sol kroskarmelózy 3,000

Stearan horečnatý 1,500 ‘Množstvo sa upraví podlá účinnosti liečiva.

Tablety sa pripravujú štandardným spôsobom, napríklad priamym lisovaním alebo granuláciou za vlhka alebo za sucha. Jadrá tabliet môžu byť vybavené vhodnými obalmi.

Pevné kompozície podobného typu je tiež možné používať ako plnivá v želatínových alebo HPMC tobolkách. Ako excipienty, ktorým, sa v tomto ohlade dáva prednosť, je možné uviesť laktózu, škrob, celulózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I byť kombinované s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, s emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami a riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol alebo glycerol, a ich kombináciami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať parenterálne, ako napríklad intravenózne, intraarteríálne, intraperitoneálne, intrauretrálne, intraventríkulárne, intrakraniálne, intracekálne, intrasternálne, intramuskulárne alebo subkutánne, alebo za použitia infúznych techník alebo injekčných techník bez použitia ihiel. Pri parenterálnom podávaní sa najlepšie používajú sterilné vodné roztoky, ktoré môžu obsahovať aj iné látky, napríklad pomocné rozpúšťadlá a/alebo soli alebo glukózu v množstve dostatočnom na izotonizáciu roztoku vzhľadom ku krvi. Vodné roztoky by v prípade potreby mali byť účelne pufrované (prednostne na pH 3 až 9) . Vhodné parenterálne formulácie sa pripravujú za sterilných podmienok štandardnými farmaceutickými spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe.

Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I pri perorálnom a parenterálnom podávaní človeku bude obvykle ležať v rozmedzí od 0,00001 do 100 mg/kg, prednostne·od 0,0001 do 100 mg/kg, a môže byť podaná vo forme jedinej dávky alebo niekoľkých čiastkových dávok.

Tablety alebo tobolky budú teda obsahovať 0,01 až 500 mg účinnej zlúčeniny na podávanie jednej, dvoch alebo viacero jednotiek naraz. Skutočné dávkovanie stanoví v každom konkrétnom príklade lekár tak, aby sa dosiahli optimálne výsledky konkrétneho pacienta. Skutočne zvolené dávkovanie sa bude meniť v závislosti na veku, hmotnosti a odpovedi konkrétneho pacienta. Vyššie uvedené dávkovanie je teda uvedené ako príklad vhodný pre priemerný prípad a je samozrejmé, že v niektorých prípadoch bude vhodnejšie použiť zvýšené alebo znížené dávkovanie. Všetky takéto úpravy spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať intranasálne alebo inhalačné. Pritom sa účelne používajú inhalátory pre suché prášky alebo aerosólové spreje uvolňované z tlakovky, pumpičky, prípadne za použitia dichlórdifluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, tetrafluóretánu (HFA napred stanovené množstvo atómizéry alebo zahmlovače spreja, atómizéra alebo zahmlovača, vhodného hnacieho plynu, napríklad trichlórfluórmetánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2134A<^r)) alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 22?Ea(^r)), oxidu uhličitého, perfluórovaných uhľovodíkov, ako Perf lubron^(R) alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakových aerosólových balení môže byť jednotková dávka určená spustením ventilu uvoľňujúceho spreja. Tlakovky, pumpičky, môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny, vytvorený za použitia zmesi etanolu (prípadne vodného etanolu) alebo činidla, ktoré je vhodné na dispergovanie, solubilizáciu alebo predĺžené uvoľňovanie, a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a ďalej môžu prídavné obsahovať lubrikanty, napríklad sorbitan-trioleát. Tobolky, blistre a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené z želatíny alebo HPMC) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátori môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob a modifikátory účinnosti, ako je napríklad L-leucín, manitol alebo stearan horečnatý.

Vhodné roztoky na použitie v atómizéroch, využívajúcich elektrohydrodynamické sily na vytvorenie jemnej hmly, môžu obsahovať 1 pg až 10 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, a vypudzovaný objem môže kolísať v rozmedzí od 1 do 100 μΐ. Typická formulácia môže obsahovať zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej sol, propylénglykol, sterilnú vodu, etanol a chlorid sodný.

Aerosólové alebo rozprašovacie formulácie sú prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu určená pre dodávku pacientovi obsahovala 1 až 4 000 pg zlúčeniny všeobecného vzorca I. Celková denná dávka za použitia aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 1 pg do 20 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať raz, alebo častejšie, niekoľkokrát za deň.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je alternatívne tiež možné podávať vo forme čapíkov alebo pesarov alebo je ich možné aplikovať topicky vo forme lótiónov, roztokov, krémov, mastí alebo zásypov. Do úvahy taktéž prichádza transdermálne podávanie, napríklad za použitia transdermálnych náplastí. Je možné je tiež podávať pulmonárne, vaginálne alebo rektálne.

Za účelom topickej aplikácie na kožu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu spracovávať do formy vhodných mastí, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu suspendovanú alebo rozpustenú v minerálnom oleji, kvapalnom parafíne, bielom parafíne, propylénglykole, zlúčenine polyoxyetylénu a polyoxypropylénu, emulgačnom vosku a vode. Alternatívne je zlúčeniny možné formulovať ako vhodné lótióny alebo krémy, v ktorých sú suspendované alebo rozpustené napríklad zmesi jednej alebo viacero z nasledujúcich látok: minerálneho oleja, sorbitan ;átu, polyetylénglykolu, kvapalného parafínu, ite 60, cetylesterových voskov, cetaryl-alkoholu, 2akanolu, benzylakoholu a vody.

ceniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať v •ii s cyklodextrínmi. O cyklodextrínoch je známe, že s imi liečiv tvoria inkluzné a neinkluzné komplexy. ,rím komplexu liečivo-cyklodextrín sa môže modifikovať nosť, rýchlosť rozpúšťania, biodstupnosť a/alebo ta molekuly liečiva. Takéto komplexy sú obvykle íé vo väčšine dávkovacích formách a vo väčšine spôsoboch íia. Ako alternatíva na priamu tvorbu komplexov s imi sa môže cyklodextrín použiť ako pomocná prídavná napríklad ako nosič, riedidlo alebo prostriedok júci rozpustnosť. Vhodné príklady najčastejšie aných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrínov sú uvedené vo >1/11172, WO-A-94/02518 ä WO-A-98/55148.

Pod pojmom liečenie sa rozumie liečenie kuratívne, tívne aj profylaktické.

letom vynálezu sú teda:

(i) zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické a solváty týchto zlúčenín;

(ii) spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín;

(iii) farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva om, že obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát týchto zlúčenín a farmaceutický vhodný.excipient, riedidlo alebo nosič;

(iv) zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín a kompozície na ich báze na použitie ako liečivo;

(v) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a;

(vi) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu protizápalového činidla;

(vii) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb;

(viii) použitie podlá odstavca (vii), pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis;

(ix) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickéj soli alebo solvátu týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského roztrúsenej dermatitis, faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán;

(x) spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptora A2a, u cicavca, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xi) spôsob liečenia zápalovej choroby cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xii) spôsob liečenia respiračných chorôb cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze;

(xiii) spôsob podlá odstavca (xii), ktorého podstata spočíva v tom, že choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých (ARDS), bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis;

(xiv) spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, dermatitis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukované nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín alebo kompozície na ich báze; a (xv) nové medziprodukty, ktoré sú opísané vyššie.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I je ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady uskutočnenia teda majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Spektrá •'-H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli vo všetkých prípadoch v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické chemické posuny (δ) sú uvedené v dieloch na milión dielov smerom dole od tetrametylsilanu a na označenie hlavných pikov sa používajú obvyklé skratky, napríklad s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvarter, m = multiplet, br = široký. Hmotnostné spektrá (m/z) boli zaznamenané v móde ionizácie termosprejom alebo elektrosprejom. Na označenie obvyklých rozpúšťadiel sa používajú nasledujúce skratky: CDC1₃ = deuterochlórform, D₆DMSO = deute-riodimetylsulfoxid, CD₃OD = deuterometanol. Pod pojmom 0,88 koncentrovaný vodný amoniak sa rozumie koncentrovaný roztok amoniaku vo vode s relatívnou hustotou 0,88. Pod pojmom chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa rozumie chromatografia na tenkej vrstve silikagélu za použitia dosiek potiahnutých silikagélom 60, F₂₅₄ Rf označuje podiel vzdialenosti, ktorú na TLC doske urazila zlúčenina a vzdialenosti, ktorú urazilo čelo rozpúšťadla.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N- ({9 - [ (4R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močovina

HN-^y^Ph Ä.. Ph

N- [2-(Diizopropylamíno)etyl] -ΙΗ-imidazol-l-karboxamid (84 mg, 0,35 mmol) (z preparatívneho postupu 27) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(amínometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl} -5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (150 mg, 0,35 mmol) (z preparatívneho postupu 2) v dichlórmetáne (5 ml) . Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, hneď potom sa k nej pridá toluén (5 ml) a izopropylalkohol (2 ml). Dichlórmetán sa odparí a reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 objemovo až 80 : 20 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (60 mg).

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,05 (1 H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,157,10 (2H, m), 5,905,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,50-4,45 (IH, m), 4,40-4,20 (5H, m), 4,15-4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (IH, m), 3,70-3,65 (IH, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,50-2,40 . (2H, m), 1,00-0,90 (12H, m).

Príklad 2

N- ({9- [ (4R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2·,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-2-yl}metyl)-N’-[2-(1-piperidinyl)etyl]močovina

Roztok (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[({[2-(1piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]metyl}-9H-purin-9yl)tetrahydro-3-furylacetátu (100 mg, 0,13 mmol) (z preparatívneho postupu 6) v metanole (50mi) sa nasýti plynným amoniakom a 3 hodiny nechá stáť. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla.

Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (45 mg). m/z: MH+ 631.

Ô_h(400 MHz; CD3OD) : 8,15 (IH, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,005,90 (IH, m), 4,904. 70 (signál prekrytý HOD v CD3OD) , 4,604,10 (7H, m), 3,90-3,80 (IH, m) , 3,80-3,70 (1 H, m), 3,30-3,20 (2H, m) , 2,55-2,35 (6H, m), 1,65-1,40 (6H, m).

Príklad3 (2S, 3S, 4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diizopropylamíno)etyl]ámíno}karbonyl) amino] metyl} -6- [ (2,2-difenyletyl) amino] -9H-purin-9yl} -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

HN^

Ph

Ph

H

N, ?^H3

In CH_O

HÓ θ^Η h₃c

CH,

N-[2-(Diizopropylamíno)etyl] -lH-imidazol-l-karboxamíd (84 mg, 0,35 mmol) (z preparát í vneho postupu 27) sa pri teplote miestnosti pridá do miešanej suspenzie (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(amínometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (100 mg, 0,23 mmol) (z preparátívneho postupu 11) v dichlórmetáne (5 ml) . Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej kvapka izopropylalkoholu, aby sa zjednodušilo rozpúšťanie. Reakčná zmes sa 20 minút zahrieva k spätnému toku a potom sa k nej pridá toluén (5 ml). Dichlórmetán sa odparí a reakčná zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 95 ·. 5 : 0,5 objemovo až 80 : 20 : 2 objemovo ako elučného činidla.

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a k výslednému roztoku sa pridá dietyléter, aby sa indukovala kryštalizácia. Filtráciou sa izoluje zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (70 mg) . δ_Η (400 MHz; CD₃OD) : 8,20 (1 H,

s), 7,40-7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1 H, m) , 4,904,80 (IH zakrytý HOD v MeOH), 4,55-4,20 (7H, m) , 3,40-3,10 (6H, m), 2,75-2,60 (2H, m), 1,20-1,00 (15H, m).

Príklad (2S,3S, 4R,5R)-5-(6-[2,2-Dif enyletyl)amíno]-2-{[({2- (1-piperidinyl)etyl]amíno}karbonyl)amíno]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Uhličitan draselný (20 mg, 0,14 mmol) sa pridá do roztoku (2S, 3S, 4R,5R)-4- (benzoyloxy)-5- (6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-2- { [ ({ [2- (1-piperidinyl)etyl]amíno}karbonyl)amíno]metyl}-9H-purin-9-yl) -2- [ (etylamíno) karbonyl] tetrahydro-3-fúrylbenzoátu (100 mg, 0,13 mmol) (z preparátívneho postupu ,14) v metanole (10 ml) . Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k nej ďalší uhličitan draselný (20 mg, 0,14 mmol) a zmes sa 2 hodiny mieša pri 60°C. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v acetóne a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čiastočne prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok ďalej prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (17 mg).

m/z: MH⁺ 673.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,Οδό,00 (IH, m), 4,904,80 (IH zakrytý HOD v MeOH), 4,55-4,20 (7H,

m), 3,40-3,20 (4H, m), 2,55-2,40 (6H, m), 1,70-1,50 (4H, m),

1,50-1,40 (2H, m), 1,15-1,05 (3H, m).

Príklad 5 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ((E)-(Kyanoimino) {[2-(1piperidinyl)etyl]-amino}metyl)amino]metyl}-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Dimetylkyanoditioimidokarbonát (77 mg, 0,48 mmol) sa pridá do roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(amínometyl)-6 -{(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (250 mg, 0,48 mmol) (z preparátívneho postupu 11) v etanole (10 ml) . Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá 2amínoetylpiperidín (88 μΐ, 0,68 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší 2amínoetylpiperidín (0,17 ml, 1,2 mmol).Reakčná zmes sa ďalšie 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán / metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (64 mg) vo forme peny. m/z MH⁺ 696.

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 8,30 (IH, s), 8,20 (IH, s), 7,85 (IH, s), 7,35-7,05 (10H, m), 6,95 (1 H, bs), 5,95-5,85 (1 H, m), 5,605,55 (1 H, m), 5,45-5,40 (1 H, m), 4,60-4,45 (2H, m), 4,404,35 (IH, m), 4,25-4,20 (IH, m), 4,15-4,00 (3H, m), 3,35-3,05 (4H, m signál čiastočne zakrytý HOD v DMSO), 2,40-2,15 (6H,

m) , 1,40-1,20 (6H, m) .

Príklad 6 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Benzylamíno)karbonyl]amínojmetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamid

Benzyl i zokyanát (26 mg, 0,30 mmol) sa pridá do roztoku (2S, 3S, 4R, 5R)5-{2-(amínometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparátívneho postupu 11) v dichlórmetáne (2 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, nechá odpariť a pridá sa k nej etanol (2 ml) a potom vodná kyselina chlorovodíková (IM, 1 ml) . Reakčná zmes sa 6 hodín mieša pri 60°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, nechá ďalších 16 hodín stáť a pridá sa k nej ďalšia vodná kyselina chlorovodíková (IM, 0,5 ml) . Reakčná zmes sa ďalšie 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 . : 5 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol 90 : 10 objemovo ako elučného činidla. Získaná látka nie je čistá, takže sa znovu prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol 90 : 10 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (85 mg).

Óh (300MHz; DgDMSO) : 8,35-8,25 (2H, m) , 7,80-7,75 (IH, m), 7,40-7,10 (15H, m), 6,80-6,70 (IH, m), 6,40-6,30 (IH, m), 6,00-5,90 (IH, m), 5,65-5,60 (IH, m), 5,50-5,40 (1 H, m), 4,65-4,55 (2H, m), 4,35-4,05 (8H, m), 3,25-3,05 (2H, m), 1,050,95 (3H, m).

Príklad 7 (2S,3S,4R,5R)-5-{2 - ({ [ (CyKlohexylamíno)karbonyl]amíno]metyl)6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí cyklohexylizokyanátu a (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometyl)-6[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarbox-amidu (z preparátívneho postupu 11) spôsobom opísaným v príklade 6. m/z MH+ 644.

δΗ (300 MHz; deDMSO) : 8,40-8,20 (2H, m), 7,80-7,70	(IH,	m) ,
7,40-7,05	(10H, m), 6,25-5,85 (3H, m), 5,65-5,55	(1 H,	m) ,
5,55-5,40	(1 H, m), 4,70-4,45 (2H, m), 4,35-4,00	(5H,	m) ,
3,50-3,00	(3H, m), 1,85-1,40 (5H, m), 1,30-1,00 (8H,	m) .

Príklad8 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2[Benzoyl(izoprópyl)amino]etyl}amino)-karbonyl]amino}metyl)-6[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Benzoylchlorid (19 mg, 0,14 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-(6[ (2,2-di-fenyletyl)amino]-2-{[({ [2(izopropylamíno)etyl]amino)karbonyl)amino]metyl}-9H-purin-9yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetra-hydro-2-furánkarboxamidu (80 mg, 0,12 mmol) (z preparatívneho postupu 12) a trietylamínu (0,34 ml, 0,25 mmol) v etylacetáte (5 ml) a N'-metylpyrrolidininónu (0,2 ml). Reakčná zmes sa 96 hodín mieša, premyje vodou (2 ml) a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90 : 10 : 1 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol ·. 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 3 objemovo) získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (35 mg). m/z MH⁺ 787.

δΗ (400 MHz; CDG1₃) : 8,20 (IH, s) , 7,50-7,15 (15H, m), 6,056,00 (IH, m), 4,904,80 (IH, m) , 4,55-4,20 (7H, m), 3,95-3,85 (IH, m), 3,50-3,20 (6H, m) , 1,20-1,00 (9H, m).

Príklad 9 (2S,3S, 4R,5R)-5-[6-(2,2-Difenyletyl)amino] -2-({[({2-izopropyl(fenylsulfonyl)amino]etyl}amíno)karbonyl]amíno}metyl)-9H-puŕin-9-yl]-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Titulná zlúčenina sa vyrobí z (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2di-fenyletyl)amino]-2-{[({[2(izopropylamino)etyl]amino}karbonyl)amino]metyl}-9H-purin-9yl) -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (80 mg, 0,12 mmol) (z preparátívneho postupu 12) a benzénsulfonylchloridu (0,0017 ml, 0,14 mmol) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 8.

m/z MH⁺ 787.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,15 (IH, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,60-7,50 (IH, m), 7,507,40 (2H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 7,15-7,05 (2H,

m), 6,05-5,95 (IH, m), 4,50-4,30 (5H, m), 4,30-4,20 (2H, m),

4,05-3,95 (IH, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 1,101,00 (3H, m), 1,00-0,90(6H, m).

Príklad 10

Ν' - ( {9 - [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5(hydroxymetyl) tetrahydro-2-furyl] -6- [ (2,2-dif enyl etyl) amino] 9H-purin-2-yl}metyl) -N-metyl-N- [2- (2-pyridinyl)etyllmočovina

N,O-Bistrimetylsilylacetamid (0,5 ml, 2,02 mmol) sa pridá k suspenzii N¹ -({6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N-metyl-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]močoviny (0,16 g, 0,31 mol) (z preparátívneho postupu 26) v 1,1,1-trichlóretáne. Výsledná suspenzia sa zahrieva k spätnému toku. Po rozpustení pevnej látky sa reakčná zmes nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa dvakrát rozpustí v toluéne (50 ml) a rozpúšťadlo sa odstráni ža zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]tetrahydro-3-furylacetát (0,112 g, 0,35 mol). Vzniknutý roztok sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,17 ml, 0,94 mmol). Vzniknutý roztok sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a nechá schladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (75 ml) a etylacetátová zmes sa premyje nasýteným dichlórmetánu, metanolu amoniaku v pomere 97 : 3 vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (30 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi a 0,88 koncentrovaného vodného 0,5 objemovo ako elučného činidla.

Získaná látka sa rozpustí v metanole (50 ml). Metanolickým roztokom sa až do nasýtenia vedie prúd plynného amoniaku. Potom sa roztok 4 hodiny nechá stáť pri teplote miestnosti, hneď potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,05 g) vo forme bielej pevnej látky.

m/z MH⁺ 639.

δ_Η (300MHz; CD₃OD) : 8,45-8,40 (IH, m), 8,10 (IH, s), 7,75-7,65 (IH, m), 7,357,10 (11H, m), 5,95-5,90 (IH, m), 4,80-4,75 (IH,

m), 4,50-4,40 (3H, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,15 (IH, m),

3,90-3,85 (IH, m) , 3,75-3,70 (IH, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,002,90 (2H, m), 2,80 (3H, s).

Príklady az

Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3, za použitia uvedených východzích látok.

i d Šj ffi Ä	•
H-NMR (400 MHz)	.0 0 0 o{ E<? E CM E v E ® T 0 _-o -10 _- χ ϊη τΊ;Ρσ> 5 «7 3- Q T^<O O q ^.0 xo xin ŕ\Kľ »*g· -CM -T“ .. J. X 10 X Ó X tó n § £ä,v£ £ < 0 'ŕ m of 0 X«tz< g^E^E^E· ξχ8χ§χ§χ· .Jŕ-v· *r- ^CM *-ŕ\l	•	O IO LO O O - χΐη x CO 04 c? <0 e CO E T-·' E θ’· 00 5iô ._-o _-ó x ó x*r σ X cm X b- X 0 Q ra to & CO St T-- Ά O m -<io xo χιο x q^;E £1 ε e «X e - S s 2 x S ξ·5 x n § £{,<o £io5 c,in £2, ShďlO'^oOj'o'^LO· ž -’T.-<c\l XCM χθ e? § w'^v E 00 E oT E *7 - £2.-ŕ Í3 -ŕ 2 t‘2 -t-“ «S X xEE OlX'StX'M-Xv-CM
	to *^*00 x3*t·· v2i*		ra Oco $SciXSv-‘ C.
			s
	0-°		\—-?í Cl/““ fy—š
o Ä £ S	r\ >		/ /=\ >=°
δ £ N 45 >* ‘ôľ ·	z~s sr- cn	O “y	/**«* 00 sr
štruktúrn (východz		stupu 11 a	O^K í	«ΰ · »—+ rM 3 1 a P <u,
	r-	0 P<		0 Λ
	ŕ	i 01	y	cu 0)
		fX	3·	fX
		N s—*		N v—*
laď 0	V* - '		CM v-
Prík čísi	•v

CO o b-		679
í— x		r- X 5
		1—4
10 O - , - . LQ .CO^NiIoIoI o.E v E 7 § CO .O-OmlC^O^OX aaX °i 5 -?c\-Scn E q co, i0 —xr v) «ό E cji £ v- „ O. O *r-* í? -r·' θ' T θ' T^ θ Q°. E JE? £-Ín <2.2 o t> _.- y -J—co ^04 —· ~ιη S10 OXS^OX° N £ Sčf\ E °- E w E “l· | 2θ Xx 2 x 2 x § § 'm'^'e'v 1= S,-r á -o -o ”io o ° ^Éí °ί~ ^ίΓ£ Άό0 >tCO z< to x^>- v^\j· i2-co E cm E t- E		X
	Ξ*θ ZE ô x“ 6 ZE 10 θ iS-c·0' θ^Ρ^θ^θ^ .. ^<.b~ -<co>< S'S^Eco-Ec^E O X S*ŕ* iP ľŕ S ľrf 03 ŕ X; O x;
	S 13 ’ŕ ^-'CO’^CM ϋ O *<° χ-<·° >< n ro Er-E'A.E^T X co - 'T - P? - QJ 5 S-xXoXÔXÔX o x3- O ^33 ^53,03 £S ; θ <S °l· -7> °í -< θ «ο m w E co E od“ E cľ
í
• Y-S·			c	J
< z-í
		X—'
/ \		/
< \_o		\
/ xz		J
	/—x CO	/=\ /='			<—\ oo
Q A	rt	W Λ			cn ctí
y-v —Z	CN	>-λ *-Z			CN
r\XÍ *	tupu _t—	,=^γ</Λ	x o		3 P- 3
W J~\ Λ x	w o	v\ /f Z \		x	4J CO
	P.			>γ.ι»Ό	CL
°A_=	(X <v	\	)—	\__X	CL OJ
\-O	CL				P CL
	N				N v—*
CO
		v

v- £ Γ” X	CO CO CD í-' X 2,
		0
ώ f g ť ό I ιό i ô ŕ v; XD'T.ÍS'0. OCM, CO o U5 0 10 O~0 ''“'o C?® ^<CMX« A q co £ < E IO E CO Eď £ O ΙΠ jU) ·ράηί 16 T’O T Q •mÍ1'- v '•'f— 7 - 00 - 04 V. cO Q CO —b. «—'CO ^CO «->vN E p £?Oi.^?cq.e>o SxóxSxiAxcAxó § x- ^U) ® 0 IO O ’H· *χ>^Ω *—**CQ χΆθΟ <-s «ΤαΓΕ < E cď E 0 E r £		s s 0 co ó ^eo.^. nEf E? E<? EV E CO _T uo ~ 0 _- 0 __-10 «_« ZC 0 «.L·. ^sj· Zľ ^7·» «w· í?03 .-fi- _jTC4 .x· CO - co □ ^-*CO >^»5Γ ·—·£*} iZ'V- <> Qo cSP c?10 ^«o Po rľ0! EN. po H - -Φ . M » cq . x~~ n 0 £S«q.£2,«o 12,^3^ ξ Po y□y0 n 0 ΈΤ^Ζί- o^S'C'ŤEcýE^E CM X co Xy I§X «fíPs?JL^£Sco CivXCi
P cv		0 c
«.V Z=\ \=O M >	z-x	J Q λ		ζ—\
/=2. 2^\ /2 §	m 1—i 2 •p. 3 +J	~/-λ Λ\ HL/ δ χ 7	,«ηθ	Γ^ «ο CM r* 2 CL 2 4J
°v-^	O CU		r\	W O P-
	ά ω H P- N x-z	ο		• CL ω P CL N X—x
Φ T-	. ' S . .

CM 't b»—1 + x

ΛΧ oď o

Qf> O iň

- x—, N P X ΣΙ

O ΤΟ

M· 10 .

«? co to X °íä <°o x<co ^εχ

-PlO J- tn CM O x<

ô X

CM tr<O

E co § w 'eS x ? cm στ—Ό

O

O X CO CM

C CO ó

™ o o x<co x<o EPEv _ I _ | •p lÓ τ O ± r- ± cm _ . X X o co <o

E^E o CO

- · -το X o X O) CN CO Ν' in τ' o -<CO x-dCN ,

E cm“ E τ-t

CM j, X in co o ¹⁰ i· CM x<

SV E θ' ΙΟ ηρ

S* x-tO N P X .b· 2 X ó O T- CM -e lo to co E

X ô co ό « V** zX ó 3L°Í o™ bxfEco £ §X χο e^.

x“ 3

Τ^,Ιίϊ

O^‘

O) x<

iď E

2_χ

Lj.CN

CO _ζΙΟ

E°-<?

X o •v ro^ro' CO z~* co E xól,8 ^8 í <?^εν° (3· ·*· O 'v*

N· Í xT * >P *»

CM o χ-ιόχ-ο^. •ΣΣ,^ΣΙ·^ E O O ,00 χ<ιη x<X or Ev--E C.

CM

CM ο

CO bO brX

IO °Λ 00 o χ·* Qf> O o ď£ ŕ*

ΣΙ O CN O

Jl· O K> 00 ώ X CN £{.

'é⁰E N.

_ I

8-g

S'iO x io •~xV

Es č»x

CO ▼^<CO

E co

X“ o o>

▼·. «. '-'IO s#

S x b* v-c³⁰C CO ó χιό τ~

-<C0 x$

Ύ ΙΟ X h* vΛο

E 5t ώ .

?-» -<x E 23 χ'θ C-xf »o -<

Y⁶oX <?CN

Exf o Q <? £7 E coX~o> X‘ fCN coCL -<U> EÁ x 2 o o ^O r-í <E

8x ><f23 ^<to

E x 5 cn-gio

CN

CN .O O c¹ °Í v- “ to

A

0,o‘5S Q° E o»Yx E t?

SL-T-'° 'ťl CN ÍT - *» tO «s-*» b** ^εί x“§ 23-sf p ,<

Ί to X b- JL U3

E't x§ 23. Tŕ < X S *“ <0 P „ b'm co

X έ **-*€0 O x-V ^ŕ^E x<X o

α/εΪΗξ

S x á x

Ό CM ~v *.*»—* v* * ^w o ^ςιο ^ζ, ^-ςοο c co p Ec<3.y ^fc.

£ 0O.CN-^CN >-ΌΓ o^O

E v £ TΛ í 10 «3 ^<X oj X cn t‘° £3

fn td cs

PP

4J w

o

Pm

P<

Φ μ

p<

co

CM

Príklad 29

Ν'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6[(9H-fluóren-9ylmetyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2(diizopropylamíno)ety]močovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometyi)-6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (z preparátívneho postupu 13) a N-(2-(diizopropylamíno)etyl]-1Himidazol-1-karboxamid (z preparátívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3.

m/z MH⁺ 645.

δΗ (400MHz; CD3OD) : 8,20 (1 H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,70-
7,60 (2H,	m), 7,407,20 (4H, m),	6,00-5,90 (IH, m), 4,40-4,35
(1 H, m) ,	4,35-4,30 (1 H, m),	4,20-4,00 (3H, m), 3,90-3,70

(4H, m).

Príklad 30

Ν'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametyl-lpiperidinyl)etyl] močovina

2-(2,2,6,6-Tetrametyl-l-piperidinyl)etanamín (0,11 g, 0,6 mmol) (z preparátívneho postupu 43) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku N'N'-karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne (5 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (30 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (20 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa nečistý N-[2-(2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyl)etyl]-IH-imidazol-1-karboxamid vo forme živice. Táto surová látka (83 mg, 0,3 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku. (2R,3R,4S,5R)-2{2-(amínometyl)-6-[(2,2-difenyleťyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (100 mg, 0,21 mmol) (z preparátívneho postupu 2) v toluéne (5 ml) a izopropylalkohole (1 ml) . Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v (90 : 10 : 1) objemovo ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa zvyšok, o ktorom sa zistí, že stále nie je čistý. Znovu sa teda prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v pomere (90 : 10 : 1 objemovo) ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (22 mg) vo forme živice.

m/z MH⁺ 686.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 5,95-5,90 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,55-4,45 (IH, m), 4,45-4,20 (5H, m), 4,20-4,10 (IH, m), 3,90-3,85 (IH, m), 3,75-3,70 (IH, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,601,50 (2H, m), 1,45-1,40 (4H, m), 1,05 (12H, s).

Príklad 31 (2S,3S,4R,5R)-5-(6- [ (2,2-Difenyletyl)amino] -2-{[({[2-(4-izopropyl-1-piperidinyl) etyl]amino}karbonyl)amino]metyl]-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

2-(4-Izopropyl-l-piperidinyl)etylamín (0,3 g, 1,76 mmol) (z preparátívneho postupu 57) sa pridá do miešaného roztoku N',N'-karbonyldiimidazolu (0,295g, 1,82 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (40 ml) a vodu (20 ml) . Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a odstráni sa rozpúšťadlo. Získa sa nečistý N-[2-(4-izopropyl-l-piperidinyl)etyl]-1Himidazol-1-karboxamid (z preparátívneho postupu 28) . Surová látka sa pri teplote miestnosti pridá do roztoku (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(amínometyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9Hpurin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxy-tetrahydro-2-furánkarboxamidu (130 mg, 0,25 mmol) (z preparátívneho postupu 11) v toluéne (3 ml) a izopropylalkohole (1 ml) . Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 3 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku na zvyšok, ktorý nie je čistý. Tento zvyšok sa

3x trituruje s dietyléterom (5 ml). Nerozpustná látka sa znovu prečistí stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemovo) ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (37 mg) vo forme peny.

m/z MH⁺ 714.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, s), 7,40-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,056,00 (1 H, m), 4,55-4,20 (7H, m), 3,40-3,20 (4H, m), 3,05-2,85 (2H, m) , 2,50-2,35 (2H, m), 2,00-1,85 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,45-1,20 (3H, m), 1,10-0,95 (4H, m), 0,950,80 (6H, m).

P r í k 1 a d 3 2 (2S, 3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Difenyletyl)amíno] -2-{[({ [2-(2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyl)etyl]amíno}karbonyl)amíno]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 30 za použitia (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(aminometyl)-6-t(2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl} -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z prepaŕatívneho postupu 11) a 2-(2,2,6,6-tetrametyl-lpiperidinyl)etánamínu (z preparatívneho postupu 43).

m/z MH⁺ 728 δ_Η (400 MHz; CD₃OD: 8,20 (IH, s), 7,15-7,10 (4H, m), 7,10-7,05 (4H, m), 7,207,15 (2H, m), 6,05-6,00 (IH, m), 4,55-4,40 (5H,

m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,15-3,05 (2H, m),

2,65-2,55 (2H, m), 1,60-1,50 (2H, m) , 1,45-1,40 (4H, m), 1,151,05 (3H, m), 1,05-1,00 (12H, m).

Príklad 33

N-[(3R) -1-Benzylpyrrolidinyl]-N'-({9-[(2R,3R, 4S,5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl) tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl) amíno]-9H-purin-2-yl}me tyl) močovina

(3R)-l-Benzyl-3-pyrrolidínamín teplote miestnosti pridá do -karbonyldiimidazolu (0,6 g, 3,7 (0,64 ml,.3,4 mmol) sa pri miešaného roztoku N'N'mmol) v dichlórmetáne (150 ml) . Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (100 ml) . Výsledný roztok sa 3 x premyje vodou (50 ml) . Organická fáza sa premyje dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom sodným a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa N-[ (3R)-1-benzylpyrrolidinyl]-1Himidazol-1-karboxamid (1,23 g) vo forme nečistého oleja. Táto látka (115 mg, 0,43 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(aminometyl)-6-[ (2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymetyl)tetrahydro3,4-furándiolu (z preparátívneho postupu 2) (100 mg, 0,21 mmol) v toluéne (10 ml) a izopropylalkohole (2,5 ml). Reakčná zmes sa 40 minút zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemovo) ako elučného činidla.

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (138 mg).

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s) , 7,30-7,20 (13H, m) , 7,207,10 (2H, m),.5,905,85 (IH, m), 4,80-4,75 (IH, m), 4,50-4,45 (IH, m), 4,45-4,10 (7H, m), 3,90-3,85 (IH, m), 3,75-3,70 (IH, m), 3,60-3,50 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,50-2,40. (2H, m) , 2,20-2,10 (IH, m), 1,60-1,50 (IH, m).

Príklad 34 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ({[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]amino]karbonyl)amino]metyl}-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 33 za použitia (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(amínometyl)-6- [ (2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparátívneho postupu 11) a (3R).-l-benzyl-3-pyrrolidínamínu.

Ô_H (400MHz; CD₃OD) : 8,15 (IH, s) , 7,35-7,20 (13H, m), 7,207,10 (2H, m), 6,056,00 (IH, m), 4,85-4,80 (IH, m), 4,55-4,10 (7H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,20-2,10 (IH, m), 1,65-1,45 (IH, m), 1,15-1,00 (3H, m) .

Príklad 35 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{ [2,2-Bis-(4-chlórfenyl)etyl]amino}-2-,

-{[({[2-(diizopropylamíno)etyl]amíno}karbonyl)amíno]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

(2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4chlórfenyl)-etyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-5[ (etylamino)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoát (220 mg, 0,28 mmol) (z preparátívneho postupu 68) sa pridá k nasýtenému roztoku amoniaku v etanole (15 ml). K výslednej zmesi sa pridá 10% palládium na uhlíku (40 mg). Vzniknutá suspenzia sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (413,7 kPa) , potom ďalších 48 hodín pod atmosférou vodíka (414,7 kPa) pri 60°C a prefiltruje cez Arbocel^(E) . Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Surový zvyšok sa rozpustí v toluéne (8 ml) a izopropylalkohole (2 ml) . Do vzniknutého roztoku sa pridá N-[2-(diizopropyl-amino)etyl]-1Himidazol-1-karboxamid (50 mg, 0,21 mmol) (z preparát ívneho postupu 27) . Získaný roztok sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90: 10: 2 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku na produkt, ktorý je znečistený imidazolom. Tento produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (60 ml) a dichlór94 metánový roztok sa 3 x premyje vodou (10 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (53 mg) vo forme peny.

m/z MH⁺ 756.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1 H, s), 7,40-7,20 (8H, m), 6,Οδό,00 (1 H, m), 4,554,20 (7H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 3,20-3,05 (4H, m), 1,15-1,00 (15H, m).

Príklad 36

N-({6-{[2,2-Bis(4-chlórfenyl)etyl] amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yljmetyl)-N' - [2-(diizopropylamíno)etyl]močovina

(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminometyl)-6-{[2,2-bis(4chlórfenyl)-etyl]amino}-9H-purin-9-yl) -5(hydroxymetyl) tetrahydro-3,4-furándiol (0,1 g, 0, 18 mmol) (z preparatívneho postupu 63) sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu (0,5 ml) a Genklene^(R) (5 ml). Do vzniknutého roztoku sa pridá N-[2-(diizopropylamíno)-etyl]-1-H-imidazol-l95 karboxamid (48 mg, 0,20 mmol) (z preparatívneho postupu 27) . Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší N-[2-(diizo-propylamíno)etyl]-lH-imidazôl-1karboxamid (35 mg, 0,15 mmol) (z preparatívneho postupu 27). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95: 5: 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10: 2 objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,09 g) vo forme živice.

m/z MH⁺ 715.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,15 (IH, m), 5. 905,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,55-4,45 (IH, m), 4,40-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (IH, m), 3,70-3,65 (IH, m), 3,25-3,10 (2H, m), 1,201,00 (12H, m).

Príklad 37

N-({6-{[2,2-Bis(4-metylfenyl)etyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2(dizopropylamíno)etylmočovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(amínometyl)-6-{ [2,2-bis(4-metylfenyl)etyl]amíno}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (z preparativního postupu 60) a N-[2-(diizopropylamíno)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 36.

m/z MH* 673.

δ_Η (400MHz,· CD₃OD) : 8,05 (IH, s), 7,20-7,15 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,905,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,40-4,30 (3H,

m), 4,30-4,25 (IH, m), 4,15-4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (IH, m),

3,75-3,70 (IH, m), 3,10-3,05 (2H, m), 3,05-2,90 (2H, m), 2,502,45 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,00-0,95 (12H, m).

P r í k 1 a d 3 8

N- ({6 - { [2,2-Bis (3-chlórfenyl) etyl] amíno} -9 - [ (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl}-metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močovina

Zlúčenina uvedená.v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4S,5R)-2- (2- (amínometyl) -6{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amíno}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (z preparátívneho postupu 62) a N-[2-(diizopropylamíno)etyl]-1Himidazol-l-karboxamidu (z preparatívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 36.

m/z MH⁺ 715.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10-8,05 (IH, m), 7,35-7,10 (8H, m), 5,90-5,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,60-4,45 (IH, m), 4,404,15 (5H, m), 4,10-4,05 (IH, m), 3,853,80 (IH, m), 3,70-3,65 (IH, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,65-2,50 (2H, m), 1,05-0,90 (12H, m) .

Príklad 39

N-((6-{[2,2-Bis(3-metylfenyl)etyl] amino}-9-[(2R, 3R, 4S,5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl) tetrahydro-2-fur.yl] -9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močovina

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R, 3R,4S,5R) -2-(2-amínometyl)-6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiolu (z preparátívneho postupu 65) a N-[2-(diizopropylamíno)etyl]-IHimídazol -1 -karboxamidu (z preparatívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 36.

m/z MH⁺ 673. .

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s), 7,20-7,05 (6H, mj, 5,90-5,85 (IH, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,40-4,25 (5H, m), 4,25-4,15 (2H, m), 4,15-4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (IH, m), 3,70-3,65 (IH, m), 3,15-3,00 (4H, m), 2,60-2,45 (2H, m), 2,05 (6H, s), 1,10-0,95 (12H, m).

Príklad 40 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ({ [2-(Diizopropylamíno)etyl]amino] karbonyl)amino]metyl}-6- [ (1-naftylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetaydro-2-furánkarboxamid

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(amínometyl)-6- [ (1-naftylmetyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparátívneho postupu 69) a N-[2-(diizopropylamíno)etyl]-1Himidazol-1-karboxamidu (z preparátívneho postupu 27) podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3.

m/z MH⁺ 648.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, s), 8,15-8,10 (IH, m), 7,90-7,85 (IH, m), 7,80-7,75 (IH, m), 7,55-7,50 (IH, m), 7,50-7,45 (IH, m), 7,45-7,40 (1 H, m), 6,05-6,00 (IH, m), 5,35-5,25 (2H, m), 4,45-4,35 (4H, m), 3,35-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,002,90 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m), 1,10-1,05 (3H, m).

V nasledujúcich preparátívnych postupoch je opísaná príprava určitých medziproduktov, ktoré sa používajú pri postupoch podľa predchádzajúcich príkladov.

100

Preparatívny postup (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (Acetyloxy) -2- [ (acetyloxy) metyl] -5- {2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-

N,O-Bistrimetylsilylacetamid (44 ml, 0, 18 mol) sa pridá k suspenzii 6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (10,0 g, 0,03 mol) (z preparátívneho postupu 24) v 1,1,1-trichlóretáne (250 ml) . Vzniknutá suspenzia sa zahrieva k spätnému toku. Po rozpustení pevnej látky sa reakčná zmes nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa dvakrát rozpustí v toluéne (50 ml) a z toluénového roztoku sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne a k toluénovému roztoku sa pridá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis(acetyloxy)2-[(acetyloxy)metyl]tetra-hydro-3-furylacetát (10,3 g, 0,032 mol). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu trimetylsilyltri-fluórmetánsulfonát (16 ml, 0,088 mol) . Získaný roztok sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (100 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 x 100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) . Vodné extrakty sa spoja a premyjú etylacetátom (3 x 100 ml) . Spojené organické vstrvy sa vysušia bezvodým síranom horečnatým a za zníženého

101 tlaku sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (97 : 3 : 0,5 objemovo až 80 : 20 : 3 objemovo) . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (8,5 g).

δΗ (400MHz; CDC13)	: 7,	95 (IH, S), 7,35-7,	20	(10H, m) , 6,15-
6,10	(IH, m), 5,95·	-5,90	(IH, m), 5,80-5,75	(IH	, m), 5,60-5,55
(IH,	m), 4,45-4,35	(4H,	m), 4,35-4,25 (2H,	m) ,	, 2,15 (3H, s),
2,10	(3H, s), 2,05	(3H,	S) .

Preparát ívny postup 2 (2R,3R, 4S,5R)-2-{2-(Aminometyi) -6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl} -5- (hydroxymetyl) tetrahydro-3,4-furándiol

10% Palládium na uhlíku (200 mg) sa pridá do roztoku (2R,3R,4R,5R)-4- (acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetátu (z preparátívneho postupu 1) (1,9 g, 3,2 mmol) v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (100 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (414 kPa). Pevná látka sa oddelí filtráciou cez Arbocel a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (90 : 10 : 1 objemovo až 80 : 20 : 2 objemovo). Získa

102 sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (770 mg). m/z : MH⁺ 477.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,10 (1 H, s), 7,35-7,20 (8H, m), 5,905,85 (1 H, m), 4,75-4,70 (IH, m), 4,50-4,40 (IH, m), 4,30-4,20 (2H, m), 4,10 (IH, m), 3,90-3,80 (2H, m), 3,70-3,65 (IH, m).

Preparatívny postup 3

2-(Amínometyl)-N- (2,2-difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amin

6-[(2, 2-Difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-2-karbonitril (19,7 g, 0, 046 mol) (z preparatívneho postupu 23) sa rozpustí v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (500 ml) . Do vzniknutého roztoku sa pridá 10% palládium na uhlíku (2 g). Výsledná suspenzia sa 36 hodín mieša pod atmosférou vodíka (414. kPa) a prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (17,7 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,84 (IH, s), 7,36-7,14 (10H, m) , 5,70 (IH, d), 5,60 (IH, br Š), 4,42-4,20 (3H, m), 4,14 (IH, d),

3,95 (2H, s), 3,78 (IH, t), 2,20-1,90 (5H, m), 1,88-1,50 (3H, m) .

Preparatívny postup 4

N-{(6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}metyl)-N' - [2- (l-piperidinyl)etyl]močovina

103

2-(1-Piperidinyl)etanamín (0,35 ml, 2,46 mmol) sa pridá do roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (420 mg, 2,5 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) . Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá 2-(aminometyl)N- (2,2-difenyl-etyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6amín (1,0 g, 2,3 3 mmol) (z preparatívneho postupu 3) . Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej dichlórmetán (50 ml). Vzniknutý roztok sa premyje vodou (50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) . Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (93 : 7 : 1 objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (300 mg).

m/z: MH⁺ 583.

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 7,85 (IH, s) , 7,55 (IH, s), 7,30-7,05 (10H, m), 5,70-5,60 (IH, m), 4,50-4,00 (6H, m), 3,75-3,60 (IH, m), 3,30-3,10 (2H, m) , 2,45-2,20 (6H, m), 2,05-1,85 (2H, m),

1,85-1,25 (10H, m).

Preparatívny postup 5

N-({6-{(2,2-Difenyletyl)amíno]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]močovina

104

Roztok N- ({6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -9~tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]močoviny (3 00 mg, 0,51 mmol) (z preparát í vneho postupu 4) v metanole (150 ml) sa zmieša s vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2M, 100 ml) . Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa v nej odparením za zníženého tlaku zníži objem rozpúšťadla na '100 ml. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a etylacetát (200 ml) . Oddelia sa dve fázy. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (255 mg). m/z: MH⁺ 499.

Ô_H (400MHz; CDC1₃) : 7,80 (IH, s) , 7,35-7,10 (10H, m) , 4,554,10 (5H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,60-2,30 (6H, m), 1,60-1,25 (6H, m) .

Preparatívny postup 6 (2R,3R, 4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-{(acetyloxy)metyl]-4-(6- [ (2,2-difenylmetyl)amino]-2-{[{[2-(1-piperidinyl)etyl]amíno}karbonyl)amino]tetrahydro-3-furylacetát

105

potom nechá etylacetátom

Ν,Ο-Bistrimetylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) sa pri 50 °C pridá do miešanej suspenzie N-({6-[(2,2difenyletyl) amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(1piperidinyl)etyl] močoviny (100 mg, 0,2 mmol) (z preparatívneho postupu 5) v 1,1,1-trichlóretáne (20 ml). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri tejto teplote, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá toluén (5 ml), ktorý sa potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (20 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá (2R,3R,4R,5S)-4,5-bis- (acetyloxy)-2 [ (acetyloxy)metyl]tetrahydro-3-furylacetát (0,064 g, 0,2 mmol) a potom trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,1 ml, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi (100 ml). Roztok premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysuší bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v pomere 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (100 mg). m/z: MH⁺ 757.

106 δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,65 (IH, s), 7. 35-7,15 (1OH, m), 6,056,00 (IH, m), 6,00-5,90 (2H, m), 5,85-5,75 (IH, m), 5,45-5,40 (IH, m), 4,60-4,15 (7H, m), 3,35-3,25 (2H, m), 2,50-2,35 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,60-1,35 (6H, m) .

Preparatívny postup 7 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenylmetyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-2-{(etylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoát

Zmes 6- [ (2,2-difenyletyl)amíno] -9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 24) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2[ (etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 18) (6,50 g, 14,7 mmol) a jódu (0,38 g,

15,0 mmol) sa 2,5 hodiny zahrieva za zníženého tlaku (7 kPa) na 1.50° C. Reakčná zmes sa 18 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému etylacetát : pentán (40 : 60 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na čistý

107 etyiacetát. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (4,95 g).

δΗ (4	0 0MHz	; CDC13) : 8,12	(3H,	m) ,	7,79	(3H, m) ,	7,63	(IH,	m) ,
7,50	(3H,	m), 7,38-7,16	(11H,	m) ,	6,35	(2H, m) ,	6,10	(IH,	t) ,
6,03	(IH,	d), 4,94 (IH,	m) , 4	,35	(3H,	m), 3,57	(2H,	m) ,	1,30
(3H,	t) .
		P r e p a r a	t í v	n y	postup	8

(2S,3S,4R,5R)-5-{2-Kyano-6-[(2,2-difenylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxy)tetrahydro-2-furánkarboxamid

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2di-f enyletyl) amino] -9H-purin-9-yl} -2[ (etylamino)karbonyl]tetra-hydro-3-furylbenzoátu (z preparátívneho postupu 7) (4,75 g, 6,59 mmol) v etanole (200 ml) sa nasýti plynným amoniakom a mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol v pomere 95 : 5 objemovo postupne až dichlórmetán : metanol 90 : 10

108 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (2,80 g) .

δ_Η (400MHz; d₆DMSO) : 8,65 (1 H, s) , 8,54 (1 H, br t) , 8,18 (1 H, br m), 7,13-7,42 (10H, m), 5,98 (1 H, m), 5,65 (IH, m), 5,57 (1 H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (IH, m), 4,08-4,28 (3H, m) , 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Preparatívny postup 9

-Chlór-N-(1-ňaftylmetyl)- 9 -tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amín

1-Naftylmetánamín (5,4 g, 19,7 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku 2,6-dichlór-9(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purínu (3,5 g, 22,3 mmol) (z preparátívneho postupu 19) a trietylamínu (4 g, 39,6 mmol) v acetonitrile (150 ml). Reakčná zmes sa 64 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Do zvyšku sa pridá etylacetát (100 ml), ktorý sa potom znovu odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému pentán .·. etylacetát (1 : 1 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na čistý etylacetát. Rozpúšťadlo sa

109 odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (7,56 g) vo forme pevnej látky.

δΗ (400MHz; CDC13)	: 8,10-8,00	(IH, m),	7,90-7,80	(3H, m),
7,55-7,45 (3H, m),	7,45-7,40 (IH,	m) , 6,15	(IH, s) ,	5,70-5,60
(IH, m), 5,25 (IH,	bs), 4,20-4,10	(IH, m),	3,80-3,70	(IH, m) ,
2,15-2,00 (2H, m),	2,00-1,80 (IH,	m) , 1,80-	1,60 (3H,	m) .

Preparatívny postup 10

6- [(1-Naftylmetyl)amino]-9H-purín-2-karbonitril

Tetrakis(trifenylfosfín)palládium(O) (1,1 g, 0,95 mmol) sa pridá do roztoku 2-chlór-N-(1-naftylmetyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (7,5 g, 19 mmol) (z preparátivneho postupu 9), kyanidu zinočnatého (1,4 g, 11,9 mmol) a N-etyl-N-izopropyl-2-propánamínu (4 ml, 23 mol) v N¹,N'-di-metylformamide (80 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 100°C, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej etylacetát (250 ml) . Etylacetátová zmes sa extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného (2M, 100 ml). Hydroxidová vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (50 ml). Etylacetátové vrstvy sa spoja, premyjú vodou (50 ml) a vysušia bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml), ktorý sa potom odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí

110 stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 polaritou na dichlórmetán :

objemovo) so zvyšujúcou sa metanol (90 : 10 objemovo).

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,8 g) vo forme peny. Hlavným produktom tejto reakcie je v skutočnosti 6-[ (1-naftylmetyl)amino]-9tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-2-karbonitril (2,7 g). δ_Η (400MHz; d₆DMSO) ; 8,35-8,25 (IH, m) , 8,25-8,15 (IH, m),

7,95-7,90 (IH, m), 7,90-7,80 (IH, m), 7,60-7,40 (4H, m), 5,205,10 (2H, m).

. Preparatívn y postup 11 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminometyl)-6-[(2,2-difenyletyl) amino] -9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

Ph

H,C\

H YJ HO

10% Palládium na uhlíku (400 mg) sa pridá do roztoku (2S,3S, 4R,5R)-4-(benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2- [ (etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 7) (2,0 g, 2,70 mmol) v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (40 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (414 kPa). Vzniknutá suspenzia sa prefiitruje cez Arbocel a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného

111 amoniaku 95 : 5 : 0,5 objemovo až 90 : 10 : 1 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (1,2 g).

óh (400MHz; d₆DMSO) : 8,55 (IH,

7,45-7,10 (10H, m) , 6. 10-6,00

4,35-4,10 (6H, m), 3,20-3,05.(2H,

Pr eparát ívny

s), 8,45-8,30 (1 H,	br	s) ,
(IH, m), 4,70-4,50	(2H,	m) ,
m) , 1,100,95 (3H, m)	•
postup 12

(2S,3S,4R,5R)-5- (6 - [ (2,2-Difenyletyl)amíno] - 2-{[({[2-(izopropylamíno) etyl] amíno}karbonyl) amíno] metyl} -9H-purin-9-yl) -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

N,N'-Karbonyldiimidazol (0,47 g, 2,9 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2S, 3S,4R,5R)-5-{2(amíno-metyl) -6- [ (2,2-difenyletyl) amíno] -9H-purin-9-yl} -Netyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (1,5 g, 2,9 mmol) (z preparatívneho postupu 11) v N,N'-dimetylformamide (10 ml) . Reakčná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá N'izopropyletyléndiamín. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku

112 odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku 95 : 5 : 0,5 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na 80 : 20 : 3 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (0,66 g) . m/z MH⁺ 647.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (1Η, m), 7,35-7,20 (8H, m), 7,20-7,10 (2H, m), 6,056,00 (IH, m), 4,55-4,40 (5H, m), 4,30-4,20 (2H,

m), 3,35-3,20 (4H, m) , 2,90-2,80 (IH, m), 2,70-2,65 (2H, m),

1,15-1,05 (6H, m).

Preparatívny postup 13 (2R, 3R, 4S, 5R) -2- {2- (Amínometyl) -6-{ (9H-f luóren-9-ylmetyl) amino] -9H-purin-9-yl} - 5- (hydroxymetyl) tetrahydro-3,4-furándiol

Ľadovo chladným roztokom (2R,3R,4R,5R)-4(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-{2-kyano-6- [ (9H-fluóren-9-ylmetyl)amíno]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetátu (1,2 g, 2 mmol) (z preparatívneho postupu 71) v etanole (40 ml) sa až do nasýtenia vedie prúd amoniaku. Do nasýteného roztoku sa pridá

113

10% palládium na uhlíku (120 mg) . Reakčná zmes sa 40 hodín mieša pod atmosférou vodíka (413,7 kPa) pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa prefiltruje cez Arbocel a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku 96 : 4 : 0,4 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na : 6 : 0,5 objemovo. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (358 mg) vo forme peny. m/z MH⁺ 475.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,70-7,60 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 6,00-5,90 (IH, m), 4,40-4,35 (1 H, m), 4,35-4,30 (IH, m), 4,20-4,00 (3H, m), 3,90-3,70 (4H, m).

Prep ara t í vny postup 14 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-(6-[(2,2-difenylehyl)amino]-2-{ [{ [2-(1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-2-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Ň,O-Bistrimetylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) sa pri 50°C pridá do miešanej suspenzie N-({6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}-metyl)-N'-[2-(1piperidinyl)etyl]močoviny (100 mg, 0,2 mmol) (z preparatívneho postupu 5) v 1,i,1-trichlóretanu (20 ml). Reakčná zmes sa 30

114 minút mieša pri tejto teplote, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Do zvyšku sa pridá toluén (5 ml) , ktorý sa potom odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa znovu rozpustí v toluéne (20 ml). Do toluénového roztoku sa pridá (2S,3S,4R,5R)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát (z preparátívneho postupu 18) a potom trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,1 ml, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (100 ml). Výsledný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a odstráni sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) . Získa sa nečistý olej (100 mg) , ktorý sa v nasledujúcich postupoch použije bez ďalšieho prečistenia.

Preparatívny postup 15 (3aR,4S,6R,6aR)-N-Etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamid

115

Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) sa prikvapká do miešaného roztoku (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxy-2,2dimetyltetrahydrofuro- [3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxylovej kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958 ,5168 až 5173) (23,30 g,

107 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (120 ml) a N,N'dimetylformamide (2 kvapky) . Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, dokial neprestane vývoj plynu. Analýza pomocou TLC ukáže, že v zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Do zmesi sa teda pridá ďalší dimetylformamid (2 kvapky) a zmes sa mieša ešte 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa dvakrát azeotropicky odparí s bezvodým dichlórmetánom (200 ml) . Získaný roztok sa po kvapkách zmieša s roztokom etylamínu v tetrahydrofuráne (2M, 140 ml, 280 mmol). Výsledný roztok sa 48 hodín nechá stáť pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu dietyléter (250 ml) . Reakčná zmes sa prefiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : etylacetát 100 : 0 objemovo postupne až dichlórmetán : etylacetát 44 : 66 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej pevnej látky (24,70 g). δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 6,53 (IH, br m) , 5,12 (IH, dd), 5,07 (IH, d), 4,60 (IH, d), 4,54 (1 H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m),

1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).

m/z MH⁺ 246.

Preparatívny postup 16 (2S,3S, 4R, 5R)-N-Etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furánkarboxamid a (2S, 3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5-metoxytetrahydro-2-furánkarboxamid

116

Roztok (3aR,4S,6R,6aR)-N-etyl-6-metoxy-2,2-dimetyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-karboxamidu (z preparatívneho postupu 15) (24,60 g, 100 mmol) a pyridínium-ptoluénsulfonátu (2,50 g, 10 mmol) v metanole (500 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. NMR analýza ukáže, že v reakčnej zmesi je ešte prítomné určité množstvo východzej látky. Rozpúšťadlo sa teda ešte raz odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v metanole (500 ml) . Metanolický roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, hneď potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa trikrát azeotropicky odparí s dichlórmetánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ako zmes a a β anomérov (20,50 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 6,58 (IH, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (IH, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m),

1,16 (3H, m).

Preparatívny postup 17 (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-2- [ (etylamíno)karbonyl]-5-metoxytetrahydro-3-furylbenzoät a (2S,3S,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl]-5-metoxytetrahydro-3-furylbenzoát

117

Roztok benzoylchloridu (300 ml, 259 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridá do roztoku (2S, 3S, 4R, 5R)-N-etyl-3,4-di-hydroxy-5-metoxytetrahydro-2furánkarboxamidu a (2S,3S,4R,5S)-N-etyl-3,4-dihydroxy-5metoxytetrahydro-2-furánkarboxamidu (z preparatívneho postupu 16) (20,50 g, 100 mmol) a pyridínu (33,0 ml, 409 mmol) v dichlórmetáne (400 ml) . Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodnú kyselinu chlorovodíkovú (IM, 300 ml) . Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom. Organické vrstvy sa spoja, postupne premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : dietyléter 95 : 5 objemovo postupne až dichlórmetán : dietyléter 80 : 20 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ako zmes a a β anomérov (37,0 g) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25-7,66 (6H, m), 6,65 (IH, br m), 5,88 (IH, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H,

118

d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (IH, m) , 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).

Preparatívny postup 18 (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4- (benzoyloxy)-2-([(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2- [ (etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Roztok (2S,3S,4R,5R)-4-(benzoyloxy)-2[(etylamino)karbonyl]-5-metoxytetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-4- (benzoyloxy)-2-[(etylamino)karbonyl]-5metoxytetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 17) (37,0 g, 89,6 mmol) v zmesi kyseliny octovej (330 ml, 5,77 mol) . a acetanhydridu (67 ml, 709 mmol) sa ochladí na -10°C a po kvapkách zmieša s kyselinou chlórovodíkovou (12M, 7,0 ml, 132 mmol) . Výsledná zmes sa 18 hodín mieša, pričom sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, potom ochladí na O’C a pomaly sa k nej pridá voda (1000 ml). Vodná zmes sa extrahuje 3 x etylacetátom (3 x 500 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú postupne vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí za

119 zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dietyléter : pentán (66 : 44 objemovo) postupne až dietyléter : pentán (100 : 0 objemovo) a ďalej stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : dietyléter (95 : 5 objemovo) postupne až dichlórmetán : dietyléter (90 : 10 objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako zmes a a β anomérov (15,40 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24-7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).

postup

2,6-Dichlór-9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín

2,6-Dichlór-9H-purín (20 g, 0,11 mol) a monohydrát 4toluénsulfónovej kyseliny (0,2 g) sa rozpustí v etylacetáte (300 ml). Výsledná zmes sa zahreje na 50°C a počas 30 minút sa k nej pridá roztok 3,4-dihydro-2H-pyránu (12,6 ml, 0,14 mol) v etylacetáte (50 ml) . Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (100 ml) . Hodnota pH vodnej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku

120 hydrogénuhličitanu sodného upraví na 7. Organická vrstva sa oddelí, premyje postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší bezvodým síranom horečnatým a prefiltruje. Fiitrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí s pentánom (100 ml) . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako mierne znečistená biela pevná látka (30,9 g). δ_Η(400ΜΗζ; CDC1₃) : 8,30 (IH, s), 5,75 (IH, dd), 4,25-4,15 (IH, m), 3,85-3,70 (1 H, m), 2,20-1,60 (6H, m) .

Preparatívny postup 20

2-Chlór-N- (2,2-difenyletyl) -9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-6-amín

HN

Roztok 2,6-dichlór-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purínu (z preparátívneho postupu 19) (30,9 g, 0,11 mol) v izopropylalkohole (600 ml) sa zmieša s N-etyl-N-izopropyl-2propánamínom (47,5 ml, 0,27 mol) a 2,2-dif enyl e tyl amínom (24,8 g, 0,13 mol) . Vzniknutá zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí s etylacetátom a prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému etylacetát : hexán 40 : 60 objemovo postupne až

121 etyiacetát : hexán 60 : 40 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (49,7 g) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,95-7,75 (IH, brs), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (IH, br s), 5,65 (IH, d), 4,35 (IH, m), 4,30-4,18 (IH, brs), 4,10 (IH, d), 3,70 (IH, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1 H, m), 1,80-1,55 (3H, m).

Preparatívny postup 21

N- (2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-

Roztok 2-chlór-N-(2,2-difenyletyl)-9-(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)-9H-purín-6-amínu (z preparátívneho postupu 20) (49,7 g, 0,11 mol) v suchom N,N-dimetylformamidu (200 ml) sa zmieša s tiometoxidom sodným (10 g, 0,14 mol) . Výsledná zmes sa 90 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 100°C, potom 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a 2 hodiny znovu zahrieva na 100°C, ochladí a zriedi vodou (100 ml). Vodná suspenzia sa extrahuje dvakrát dietyléterom (500 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú postupne vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého, tlaku. Zvyšok sa azeotropicky

122 odparí postupne s dietyléterom a pentánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (48,9 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,80 (IH, s), 7,20-7,10 (10H, m), 5,705,55 (2H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,05 (IH, m), 3,80-3,65 (IH, m), 2,60 (3H, s), 2,15-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).

Preparát í v n y postup 22

N-(2,2-Difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-6-amín

Roztok Oxone^(R1 (peroxymonosiranu draselného) (44 g, 71,7 mmol) vo vode (200 ml) sa počas 2 hodin prikvapká do roztoku N-(2,2-difenyletyl)-2- (metylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran2-yl)-9H-purin-6-amínu (z preparatívneho postupu 21) (25 g,

56,2 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (20 g, 238 mmol) v zmesi acetónu (1000 ml) a vody (250 ml) . Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Zvyšok sa premyje acetónom. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni acetón a vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa

123 trituruje s dietyléterom, odfiltruje, premyje dietyléterom a pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (20,32 g) .

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,00 (1 H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,055,95 (1 H, br s), 5,75 (1 H, d), 4,40-4,35 (1 H, m) , 4,35-4,20 (2H, br s), 4,15-4,05 (1 H, m) , 3,75 (1 H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (IH, m), 2,05-1,98 (IH, m), 1,98-1,80 (IH, m), 1,801,60 (3H, m).

Preparatívny postup

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)-9H-purín-2-karbonitril

Roztok N-(2,2-difenyletyl)-2-(metylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-6-amínu (z preparatívneho postupu 22) (20,1 g, 42,1 mmol) v suchom N,N-dimetylformamide (100 ml) sa zmieša s kyanidom draselným (5,5 g, 84,6 mmol). Výsledná zmes sa pod atmosférou dusíka 24 hodin zahrieva na 124°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou (1000 ml). Vodná zmes sa 1 hodinu mieša. Vzniknutá pevná látka sa odfiltruje a niekoľkokrát premyje vodou a rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou, vysuší

124 bezvodým síranom draselným, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí s dietyléterom (2x) . Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (17 g) · δ_Η (400MHz; CDCI3) : 8,00 (IH, s) , 7,40-7,20 (10H, m), 6,005,75 (IH, brs), 5,70 (IH, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (IH, m), 3,80-3,70 (IH, m) , 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m) .

Preparatívny postup 24

6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-9H-purín-2-karbonitril

Roztok 6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9^(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purín-2-karbonitrilu (z preparatívneho postupu 23) (17 g, 40,1 mmol) v etanole (850 ml) sa zmieša s 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (50 m). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etanole, ktorý sa potom znovu odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom', odfiltruje, premyje dietyléterom a pentánom a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (13,6 g).

δ_Η(400ΜΗζ; d₆DMSO) : 8,30 (1 H, s) , 8,20-8, 05 (1 H, br s) ,

7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m), m/z [MH⁺] 341.

125

Preparatívny postup 25

Ν' -({6- [ (2,2-Difenyletyl)amíno]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}metyl) -N-metyl-N- [2- (2-pyridinyl)etyl]močovina

N',N¹-Karbonyldiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) sa pridá do roztoku 2-(amínometyl)-N-(2,2-difenyletyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purín-6-amínu (1,0 g, 2,3 mmol) (z preparatívneho postupu 3) v dichlórmetáne (100 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá dichlórmetán (100 ml) . Vzniknutý roztok sa premyje vodou (50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Časť zvyšku (200 mg) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml) a k tetrahydrofuránovému roztoku sa pridá N-metyl-2-(2pyridinyl)etanamín (200 mg, 1,5 mmol) a trietylamín (0,14 ml, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje vodou (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100

126 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (97 : 3 : 0,5 objemovo) ako elučného činidla.

Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (100 mg).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,50-8,40 (IH, m), 7,85-7,75 (IH, m), 7,60-7,50 (IH, m), 7,30-7,10 (11H, m), 7,10-7,00 (IH, m), 6,20-6,10 (IH, m), 6,10-6,00 (lH,m), 5,70-5,60 (IH, m), 4,554,45 (2H, m), 4,35-4,15 (3H, m), 4,15-4,05 (IH, m), 3,753,60 (3H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,10-1,90 (3H, m),

1,80-1,50 <3H, m).

Preparatívny postup

N' - ({6- [(2,2-Difenyletyl)amíno]-9H-purin-2-yl}metyl)-N-metyl-N-[2-(2-pyridín)etyl] močovina

Vodná kyselina chlorovodíková (2M, 5 ml) sa pridá do roztoku N' -({6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9-tetrahydro-2H-pyran2-yl-9H-purin-2-yl}metyl)-N-metyl-N-[2-(2127 pyridinyl)etyl]močoviny (z preparatívneho postupu 25) v metanole (50 ml) . Vzniknutý roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z neho za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhlčitanu sodného (50 ml), vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,161 g) vo forme živice. δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,45-8,40 (IH, m), 7,90 (IH, m), 7,70-7,65 (IH, m), 7,307,20 (10H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 4,45-4,35 (3H,

m), 4,30-4,20 (2H, m) , 3,553,45 (2H, m), 2,95-2,90 (2H, m),

2,75 (3H, m).

Preparatívny postup 27

N-[2-(Diizopropylamíno)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamid

N',N'-Diizopropyl-1,2-etandiamín (1 g, 6,94 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku N,N'-karbonyldiimidazolu (1,12 g, 6,94 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom zriedi ďalším dichlórmetánom (50 ml), premyje vodou (60 ml) , vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (600 mg). δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,05 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,05 (1 H,

s), 6,65 (1 H, br s) , 3,403,35 (2H, m) , 3,10-3,00 (2H, m),

2,75-2,70 (2H, m), 1,05-1,00 (6H, m).

128

Preparát í v ne postupy

Nasledujúce zlúčeniny sa vyrobia z spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 27.

8 až 3 7 vhodných amínov

129

130

ΙΟ ο

ο ο

b-

E w X X o X 05 CN ¹⁰ S •v— OJ o Q

O _ n in X

E x“

E* x

t— to io co

E“ x“

LO

CU cn

1= χιό o

x

CN, co •a io tn

X

CN.

lO CO cď 10 tn Ν' •a x“.

.CN.

m

Ch zd c\i

CU

W g

Q.

CO

Ώ *- E

k.

t » o X CO.

b“ ^O

Tn ™ i ⁰ C- co. 10 bo co To

CQ

Ó

Q

O

N

X

S a

o

SLx

CO o

Nb?

X

CN.

—r CN S co £S

Š ¹⁰ co cn z-> £5 CO O0 - CN X v<* ~ E m

03. X CO Π

X σ

σ'

I

ΙΟ σ

¹⁰ co o

X ô C X „ CN <0 o *— f- <o> to κ E «. σ \ £· $N E

ca iň cu

P •4J

0)

O

CU (X ai

H

CU 'ZT X §

Tn co' X o?

V 1_ —' ja

°. 3= co JS

I

O

N„ co o

Q

O ΐ

σ bto σ

o

N-.

K?

X

Sz o

¹⁷⁰ X or *: o X m CO

Cň

- E * ·— tO co

0' to o

bΤ'

Š ε o X ca 00

- CN

O

CN tí>

CO

CO

131

(z pcep. postupu 51)

132

Preparatívny postup 3 8

N-Izopropylcyklopentánamín

Pearlmanov katalyzátor (20% hmotn. palládium na uhlíku) (1,5 g sa pridá do roztoku cyklopentylamínu (15 ml, 0,21 mol) v acetóne (200 ml) . Reakčná zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa). Po 16hodinovom miešaní sa zmes prefiitruje cez Arbocel a z filtrátu sa zä zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15 ml) vo forme riedkeho oleja.

δ_Η (400MHz; CDCl₃) ; 3,20-3,10 (IH, m) , 2,90-2,80 (IH, m),

1,95-1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35-1,20 (2H, m), 1,ΙΟΙ, 00 (6H, m).

Preparatívny postup 39 [Cyclopentyl(izopropyl)amino]acetonitril

Hydroxyacetonitril (8,2 ml 70% hmotn. roztoku vo vode, 0,1 mol) sa pridá do roztoku N-izopropylcyklopentanamínu (11,43 g, 0,09 mol) (z preparatívneho postupu 38) v etanole (60 ml) . Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku,

133 nechá schladnúť na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14,1 g) vo forme číreho oleja.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,60-3,50 (2H, s), 3,30-3,20 (2H, m) ,

2,00-1,85 (2H, m), 1,80-1,55 (4H, m) , 1,45-1,30 (2H, m), 1,151,05 (6H, m).

Preparatívny postup 4 0 [Izopropyl-(1-metyl-l-fenyletyl)amino]acetonitril

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z N-izopropyl-2-fenyl-2-propánamínu (z preparátívneho postupu 55) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 39.

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 7,55-7,45 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 7,25-7,20 (IH, m), 3,60 (2H, m), 3,10-3,00 (IH, m), 1,60 (6H, m) , 1,10-1,05 (6H, m) .

m/z MH* 217.

Preparatívny postu p 41 (2,2,6,6-Tetrametyl-1-piperidinyl)acetonitril

134

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 39.

Ô_H (400MHz; CDC1₃) : 3,45 (2H, s), 1,55-1,50 (4H, m), 1,10 (12H, m).

Preparatívny postup 42

N¹-Cyklopentyl-N¹-izopropyl-l, 2-etandiamín

Lítiumaluniniumhydrid (66 ml IM roztoku v tetrahydrofuráne, 0,066 mol) sa pri 0°C pridá do miešaného roztoku [cyklopentyl(izopropyl)amino]acetonitrilu (10 g, 0,66 mol) (z preparátívneho postupu 39) v tetrahydrofuráne (100 ml) . Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri 0°C, potom 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti, cez hoc nechá stáť, ochladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách zmieša s 4,8 ml, 7,5% hmotn. vodného hydroxidu sodného a nasledovne so 7,4 ml vody. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa 30 minút mieša v dietyléteri (200 ml) a vzniknutá zmes sä prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja (10,30 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 3,10-2,95 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m),

2,50-2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05-0,95 (6H, m), m/z MH⁺ 171.

135

Preparatívny postup

3

2- (2,2,6,6-Tetrametyl-l-piperidinyl)etanamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 42 za použitia (2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyl)acetonitrilu (z preparátívneho postupu 41).

δ_Η (400MHz; CDCl₃) : 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (2H, m),

1,60-1,40 (4H, m) , 1,40-1,30 (4H, m), 1,00 (12H, s).

Preparatívny postup 4 4

N¹-Izopropyl-N¹-(1-metyl-l-fenyletyl) -1,2-etandiamín

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 42 za použitia [izopropyl-(1-metyl-l-fenyletyl)amino] acetonitrilu (z preparatívneho postupu 40).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,55-7,50 (2H, m), 7,30-7,25 (2H, m),

7,20-7,15 (IH, m), 2,90-2,80 (1 H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 1,35 (6H, m), 0,95-0,90 (6H, m).

136

Preparatív n y postup 45 (2R,3R, 4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-chlór-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

CH3

Kyanid med’ný sa pridá do roztoku (2R, 3R, 4R, 5R)-4-(acetyloxy) -2- [ (acetyloxy)metyl] -5-.(2,6-dichlór-9H-purin-9-yl) tetrahydro-3-furylacetátu (J. Med. Chem., 248,35,1992) (22 g, 40 mmol) v N',N'-dimetylŕormamide (150 ml). Vzniknutá suspenzia sa 2 hodiny zahrieva na 100°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za miešania naleje do vody (700 ml) . Pevná látka sa odfiltruje a 30 minút mieša v dichlórmetáne (700 ml). Pevná látka sa znovu odfiltruje a znovu 30 minút mieša v dichlórmetáne (700 ml) . Dichlórmetánové fázy sa spoja a za zníženého tlaku odparia na objem 500 ml a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) , ktorý sa potom odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa 20 minút mieša v dietyléteri (300 ml). Pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14,8 g).

δ_Η (300MHz; CDCl₃) : 8,50 (1H, s), 6,10-6,05 (IH, m), 5,80-5,75 (IH, m), 5,555,50 (IH, m) , 4,55-4,50 (IH, m), 4,50-4,40 (2H,

m), 2,20-2,15 (6H, m), 2,10 (3H, s).

137

Preparatívny postup 4 6 (2R, 3R, 4S, 5S-2- (2-Amíno-6-chlór-9H-purin-9-yl) -4- (benzoyloxy) 5- [(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

Suspenzia 2-amíno-6-chlórpurínu (4,60 g, 27,13 mmol) v 1,1,1-trichlóretáne (230 ml) sa zmieša s N,O-bis(trimetylsilyl) acetamidom (20 ml, 81,4 mmol) . Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa zmieša s roztokom (2S, 3S,4R,5R)5(acetyloxy)-4- -(benzoyloxy)-2[ (etylamíno) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S) - 5- (acetyloxy) -4- (benzoyloxy) -2- [ (etylamíno) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 18) (14,39 g, 32,6 mmol) y bezvodom toluéne (230 ml) a trimetylsilyltrifluórmetánsulfonáte (20 ml, 108,5 mmol). Vzniknutý roztok sa 90 minút pod atmosférou dusíka zahrieva na 90°G, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (250 ml). Etylacetátová zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (350 ml) a potom vodným roztokom chloridu sodného (350 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší

138 bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla.

Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (8,1 g) , m/z MH⁺ 552.

5h(400 MHz; CDC1₃) : 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1 H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1 H, m), 3,45 (1 H, m), 3,30 (1 H, m), 1,15 (3H, t).

Preparatívny postup 47 (2R, 3R, 4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlór-2-j ód-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamíno)karbonyl]-tetrahydro-3-furylbenzoát

n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) sa pridá k suspenzii (2R, 3R, 4S, 5S) 2-(2-amino-6-chíór-9H-purin-9-yl)-4- (benzoyloxy) 5-[ (etylamíno) karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (z preparatívneho postupu 46) (8,10 g, 14,7 mmol), jódu (3,73 g,

14,7 mmol), jodidu meďného (6,16 g, 32,3 mmol) a dijódmetánu (12,55 ml, 155,8 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Výsledná zmes sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok

139 sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi 5% hmotn. vodný roztok pyrosiričitanu sodného (100 ml) a dichlórmetán (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje cez Arbocel a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 : 1 objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (7,55 g).

m/z MNa⁺ 684.

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 8,55 (IH, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (IH, m), 6,50 (IH, m), 6,10-6,00 (2H,

m), 4,90 (IH, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).

Preparatívny postup 4 8

N-{2-[ (1-Etylpropyl) (izobutyl)amino]etyl}-lH-imidazol-1-karboxamid

Suspenzia Pearlmanovho katalyzátora (200 mg) a benzyl-2[ (1-etylpropyl) (izobutyl)amino]etylkarbamátu (1,3 g, 4,06 mmol) z preparatívneho postupu 49) v etylacetáte (20 ml) sa 12 hodín pri teplote miestnosti mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa) , potom prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Surová látka sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) . Dichlórmetánový roztok sa pridá do roztoku N',N¹-karbonyldiimidazolu (0,66 g, 4,10 mmol) v

140 dichlórmetáne (10 ml) . Reakčná zmes sa 3 0 minút mieša pri teplote miestnosti a zriedi dichlórmetánom (50 ml) . Výsledný roztok sa premyje vodou (30 ml), vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému etylacetát so zvyšujúcou sa polaritou na etylacetát : metanol (97 : 3 objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (0,5 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,05 (IH, s) . 7,25 (1H, s), 7,10 (IH, s), 6,45 (IH, bs), 3,453,40 (2H ; m), 2,70-2,65 (2H, m), 2,45-2,40 (2H, m), 2,30-2,20 (IH, m), 1,60-1,50 (IH, m), 1,50-1,20 (4H, m) , 0,95-0,85 (12H, m) .

Preparatívny postup 4 9

Benzyl-2-[(1-etylpropyl) (izobutyl)amino] etylkarbamát

Triacetoxybórhydrid sodný (1,87 g, 8,84 mmol) ša pridá do roztoku benzyl-2-[ (1-etylpropyl)amino]etylkarbamátu (1,8 g, 6,8 mmol (z preparatívneho postupu 50), 3-metylbutanalu (0,8 ml, . (7,5 mmol) a kyseliny octovej (1 ml, 8,85 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom zriedi dichlórmetánom (50 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa

141 prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol 95 : 5 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak 95 : 5 : 0,5 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (1,3 g).

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,40-7,25 (5H, m), 5,30-5,20 (IH, m),

5,10-5,05 (2H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,452,35 (2H, m), 2,25-2,15 (IH, m), 1,651,50 (IH, m), 1,50-1,20 (5H, m), 1,00-0,80 (12H, m).

Preparatívny postup 50

Benzyl-2 - [ (1-etylpropýl)amíno]etylkarbamát

Hydrochloríd benzyl-2-amínoetylkarbamátu (2 g, 8,65 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a do vzniknutého roztoku sa pridá 3-pentanón (3,7 ml, 35 mmol). Vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa k nej pridá triacetoxyborhydrid sodný (5,5 g, 26 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (40 ml) . Dichlórmetánová fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku (95 : 5 : 0,5 objemovo) ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (1,8 g) .

142 δ_Η (300MHz; CDCIs) : 7,20-7,10 (5Η, m), 5,30 (IH, bs) , 5,10 (2H, s), 3,35-3,20 (2H, m), 2,85-2,70 (2H, m), 2,40-2,30 (IH, m), 1,50-1,30 (4H, m), 0,90-0,80 (6H, τη).

Preparatívny postup 51

Hydrochlorid N',N'-dicyklopentyl-1,2-etandiamínu

Ľadovo chladným roztokom terc-butyl-2(dicyklopentylamínó)-etylkarbamátu (0,22 g, 0,74 mmol) (z preparatívneho postupu 52) v dichlórmetáne (15 ml) sa až do nasýtenia vedie chlorovodík. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,15 g) vo forme hnedej peny.

m/z MH⁺ 197.

δ_Η(400ΜΗζ; CDC1₃) : 10,80 (IH, s), 8,75 (3H, s), 3,80-3,60 (6H, m), 2,25-1,50 (16H, m).

Preparatívny postup 52 terc-Butyl-2-(dicyklopentylamíno)etylkarbamát

143

Do suspenzie uhličitanu draselného (1,8 g, 13,2 mmol) a terc-butyl-2-[cyklopentylamíno]etylkarbamátu (1,5 g, 6,6 mmol) (z preparatívneho postupu 53) v N' ,N¹-dimetylformamide (10 ml) sa pridá jódcyklopentán (1,68 g, 8,6 mmol). Reakčná zmes sa 72 hodín zahrieva na 60°C, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml) . Etylacetátová vrstva sa premyje vodným roztokom chloridu sodného (30 ml) , vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol 98 : 2 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak v pomere 90 : 10 : 1 objemovo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (64 mg) vo forme hnedého oleja, m/z MH⁺ 297 δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 5,10-4,90 (IH, m), 3,30-3,05 (4H, m),

2,65-2,50 (2H, m), 1,85-1,30 (25H, m).

Preparatívny postup 53 terc-Butyl-2-[cyklopentylamíno]etylkarbamát

terc-Butyl-2-amínoetylkarbamát (3,0g, 18,8 mmol) (z preparatívneho postupu 54) sa rozpustí v cyklopentanóne (30 ml). Do výsledného roztoku sa pridá Pearlmanov katalyzátor (0,1 g). Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pod atmosférou dusíka (414 kPa) . Katalyzátor sa oddelí filtráciou cez Arbocel a z filtrátu sa za znížéného tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa

144 prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 1 objemovo) . Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,5 g) vo forme oleja, m/z MH* 229

5h (400MHz; CDC1₃) : 4,90.(IH, s), 3,25-3,10 (2H, m), 3,05-2,95 (IH, m), 2,702,60 <2H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,70-1,20 (17H,

m) .

Preparatívny postup 54 terc-Butyl 2-amínoetylkarbamát ť''' Y Y-CH, o ch₃

Roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (27,3 g, 0,125 mol) v dichlórmetáne (100 rní) sa počas hodiny prikvapká do. roztoku etyléndiamínu (30 g, 0,5 mol). Reakčná zmes sa ďalšiu hodinu mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (600 ml) a 5% hmotn. vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml) . Etylacetátová vrstva sa premyje vodou (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší bezvodým síranom sodným a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (19,1 g).

ó_H (60MHz; CDC1₃) : 3,30-2,60 (4H, m), 1,45-1,30 (9H, m), 1,201,05 (2H, m).

145

Preparatívny postup 55

N-Izopropyl-2-f enyl-2-propánamín

HgC CH₃

Triacetoxybórhydrid sodný (4,5 g, 21,2 mmol) sa po častiach pridá do roztoku l-metyl-l-fenyletylamínu (0,96 g, 7,1 mmol) v zmesi acetónu. (5 ml) a dichlórmetánu (120 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 100 ml) a etylacetát (200 ml). Etylacetátová vrstva sa premyje vodou (100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) , vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1 g) vo forme bezfarebného oleja.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,40-7,35 (2H, m), 7,30-7,20 (2H, m),

7,15-7,10 (IH, m), 3,40 (1 H, bs) , 2,60-2,50 (1 H, m), 1,40 (6H, s), 0,90-0,85 (6H, m).

Preparatívny postup 56

2- [2-(4-Izopropyl-1-piperidinyl)etyl] -lH-izoindol-1,3(2H)-dión

O

01%

CH_a

O

146

Roztok 4-izopropylpiperidínu (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-brómetyl)ftalimidu (5,4 g, 21,3 mmol), uhličitanu draselného (5,9 g, 45,4 mmol) a acetonitrilu (100 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom cez noc mieša pri teplote miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom (100 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodým síranom sodným a za zníženého tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán až dichlórmetán : dietyléter (50 : 50, objemovo) až dietyléter. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,3 g) .

m/z MH⁺ 301 δ_Η (400 MHz, CDC1₃) : 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1. 95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (IH, m), 1,20 (2H, qd) , 0,95 (IH, m), 0,80 (6H, d).

Preparatívny postup 57

2-(4-Izopropyl-1-piperidinyl)etylamín

Roztok 2-[2-(4-izopropyl-l-piperidinyl)etyl]-lH-izoindol-1,3(2H)-dióriu (z preparátívneho postupu 56) (3,2 g, 10,6 mmol) v 33% hmotn. roztoku metylamínu v etanole (60 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a do zvyšku sa pridá ďalší etanol (60 ml). Rozpúšťadlo sa znovu odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne (100 ml). Pevná látka sa odfiltruje

147 a premyje dichlórmetánom (100 ml) . Fiitrát sa odparí za zníženého tlaku a olej ovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 vodného amoniaku (90: 10: 1, objemovo) ako elučného činidla. Získa sa bezfarebný olej. Po priamej destilácii (150 až 160°C, 4 kPa) sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,0 g, 55 %) .

m/z MH⁺ 171.

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 2,90 (2H, m) , 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t),

1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (IH, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (IH, m), 0,85 (6H, d).

Preparatívny postup 58

N¹- (tert-Butyl) -N¹-cyklohexyl-l, 2-etandiamín

Hydroxyacetonitril (5,3 ml 70% hmotn. roztoku vo vode, 32 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku N- (terc-butyl)cyklohexanamínu (5,3 ml, 32 mmol) v etanole (50 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a za zníženého tlaku sa z neho odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (50 ml) a vodu (50 ml) . Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Surový zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (30 ml) a k tetrahydrofuránovému roztoku sa pomaly pridá roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (IM, 55 ml, 55 mmol) . Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k

148 spätnému toku, hneď potom sa k nej opatrne pridá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 6 ml) . Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruj e za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3 g) vo forme oleja. δ_Η (300MHz; CDCl₃) : 2,90-2,70 (IH, m), 2,70-2,55 (2H, m),

2,20-1,95 (2H, m), 1,85-1,55 (4H, m), 1,40-1,15 (4H, m), 1,150,95 (11 H, m) .

Preparatívny postup 59 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2- [(acetyloxy) metyl]-5-(6- { [2,2-bis(4-metylfenyl)etyl]amino] -2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4- (acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl] -5-(6-chlór-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparatívneho postupu 45) a 2,2-bis(4-metylfenyl)etanamínu (J. Med. Chem., 1969,12 (1) , 9) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64.

149 δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 7,95 (IH, s) , 7,20-7,05 (8H, m) , 6,15-6,10 (IH, m), 5,95-5,90 (1 H, m), 5,75-5,70 (IH, m), 5,55-5,50 (1 H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (2H, m), 2,30 (6H, m),

2,20-2,00 (9H, m).

Preparatívny postup 60 (2R, 3R, 4S, 5R) -2-(2-(Aminometyl)-6-{[2,2-bis(4-metylfenyl)etyl]amíno}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiol

(2R, 3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-metylfenyl)etyl]amíno}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát (z preparatívneho postupu 59) (837 mg, 1,33 mmol) sa rozpustí v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole (25 ml) . Do vzniknutého roztoku sa pridá 10% palládium na uhlíku (168 mg). Vzniknutá suspenzia sa 16 hodín mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa), potom prefiltruje cez Arbocel a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole (100 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá uhličitan sodný (100 mg). Výsledná suspenzia sa 2 hodiny mieša pri

150 teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v zmesi dichlórmetánu (15 ml) a vody (15 ml) . Dichlórmetánová vrstva sa premyje vodou (15 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (340 mg).

m/z MH* 503.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,10 (IH, s), 7,20-7,10 (4H, m), 7,05-7,00 (4H, m), 5,905,85 (1 H, m), 4,70-4,65 (1 H, m), 4,40-4,35 (1

H, m), 4,35-4,05 (3H, m), 3,85-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (1 H,

m), 2,05 (6H, m).

Preparatívny postup 6 1 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(2-acetyloxy)metyl]-5-(6-{ [2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9yl)tetrahydro-3-furylacetát

Cľ

Cl

HN'

N

151

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R, 3R, 4R, 5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy) metyl]-5- (6-chlór-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparatívneho postupu 45) a 2,2-bis(3-chlórfenyl)etanamínu (J. Med. Chem., 1988,31 (7),

1282) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64.

δ_Η (400MHz; CDC1₃) : 8,00 (IH, s), 7,30-7,10 (8H, m), 6,20-6,10 (IH, m), 5,805,70 (IH, m) , 5,60-5,50 (IH, m), 4,50-4,30 (4H,

m), 4,30-4,15 (2H, m), 2,20-2,00 (9H, m).

Preparatívny postup 62 (2R,3R, 4S,5R)-2-(2-(Amínometyl)-6-{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amíno]-9H-purin-9-yl)-5- (hydroxymetyl)tetrahydro-3,4-furándiol

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-{[2,2-bis(3chlórfenyl)-etyl]amíno}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3furylacetátu (z preparatívneho postupu 61) spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 60.

152 δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,15-8,10 (IH, m), 7,35-7,10 (8H, m),

5,90-5,85 (IH, m), 4,70-4,65 (IH, m), 4,40-4,20 (3H, m), 4,104,05 (IH, m), 3,90-3,80 (3H, m), 3,70-3,65 (3H, m).

P r e p a r a t í v n y postup 63 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Amínometyl)-6-{[2,2-bis(4-chlórfenyl) etyl]amíno}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymnetyl)tetrahydro-3,4-furándiol

Roztok (2R, 3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]5-(6-{[2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl]amíno}-2-kyano-9H-purin-9yl)-tetrahydro-3-furylacetátu (700 mg, 1 mmol) (z preparatívneho postupu 64) v etanole (20 ml) sa nasýti plynným amoniakom a pridá sa k nemu 10% palládium na uhlíku (140 mg) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka (414 kPa), potom sa z nej filtráciou cez Arbocel odstráni palládium na uhlíku a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole (50 ml) a k metanolickému roztoku sa pridá uhličitan sodný (60 mg, 0,57 mmol) . Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom sa z nej za

153 zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 : 2 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (275 mg) vo forme peny.

m/z MH⁺545.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s), 7,30-7,20 (8H, m) , 7,20-7,10 (IH, m), 5,905,85 (IH, m), 4,70-4,65 (IH, m), 4,50-4,40 (IH,

m), 4,30-4,15 (3H, m), 4,15-4,10 (1 H, m), 3,90-3,80 (3H, m),

3,70-3,65 (1 H, m).

Preparatívny postup 64 (2R, 3R,4R,5R)-4- (Acetyloxy) -2- [ (acetyloxy)metyl]-5- (6-{ [2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl]amíno}-2-kyano-9H-purin-9-

154

Trietylamín (0,2 ml, 1,14 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2[(ace-tyloxy)metyl]-5- (6-chlór-2-kyano-9H-purin-9yl)tetrahydro-3-fu-rylacetátu (500 mg, 1,14 mmol) (z preparatívneho postupu 45) a 2,2-bis(4-chlórfenyl)etanamínu (919 mg, 1,2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983, 105 (10), 3138) v acetonitrile (5 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a za zníženého tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml) . Dichlórmetánový roztok sa premyje vodou (10 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml) , vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia systému dichlórmetán : metanol (99 : 1 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol (98,5 : 1,5 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (698 mg) vo forme peny.

m/z MH⁺ 667.

Ô_H (400MHz; CD₃OD) : 7,95 (IH, s), 7,35-7,10 (8H, m), 6,15-6,10 (IH, m), 5,955,85 (IH, m), 5,75-5,70 (IH, m), 5,55-5,50 (IH,

m), 4,45-4,30 (4H, m), 4,30-4,10 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m) .

Preparatívny postup 65 (2R, 3R, 4S, 5R)-2-(2- (Amínometyl)-6-{ [2,2-bis(3-metýlfenyl)etyl] amino}-9H-purin-9-yl)-5-tetrahydro-3,4-furándiol

155

(2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5- (6-{ [2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-3-furylacetát (620 mg, 1 mmol) (z preparatívneho postupu 66) sa rozpustí v nasýtenom roztoku 0,88 koncentrovaného vodného amoniaku v etanole (20 ml) . Výsledný roztok sa 64 hodín pri teplote miestnosti za prítomnosti 10% palládia na uhlíku (120 mg) mieša pod atmosférou vodíka (414 kPa) , potom prefiltruje cez Arbocel a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol 90 : 10 objemovo so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak 80 : 20 : 2 objemovo. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (253 mg) vo forme peny. m/z MH* 503.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 8,10 (IH, s), 7,20-7,05 (6H, m), 7,05-6,90 (2H, m), 5,955,90 (IH, m), 4,70-4,65 (IH, m), 4,40-4,35 (IH,

m), 4,35-4,20 (2H, m), 4,20-4,10 (1 H, m), 3,90-3,80 (2H, m),

3,70-3,65 (1 H, m), 2,05 (6H, m).

156

Preparatívny postup 66 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)metyl]-5-(6-{ [2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furylacetát

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí z (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2[(acetyloxy)metyl] -5-(6-chlór-2-kyano-9H-purin9-yl)tetrahydro-3-furylacetátu (z preparatívneho postupu 45) a 2,2-bis(3-metylfenyl)etanamínu (J. Med. Chem., 1988,31 (7),

1282) podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64.

m/z MH⁺ 627.

δ_Η (400MHz; CD₃OD) : 7,95 (IH, s), 7,25-7,15 (2H, m), 7,10-7,00 (6H, m), 6,15-6,10 (IH, m), 5,95-5,90 (IH, m), 5,80-5,70 (IH, m), 5,60-5,55 (IH, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,30-4,20 (3H, m),

3,30 (6H, s), 2,20-2,05 (9H, m).

157

Preparatívny postup (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4chlórfenyl)etyl]-amino}-2-jód-9H-purin-9-yl)-5[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

2,2-Bis(4-chlórfenyl)etanamín (426 mg, 1,51 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983,105 (10), 3138) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-(6chlór-2-jód-9H-purin-9-yl)-5- [ (etylamíno)karbonyl]tetrahydro3-furyl-benzoátu (500 mg, 0,755 mmol) (z preparatívneho postupu 47) v izopropylalkohole (20 ml) . Reakčná zmes sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sá z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu (99 odstráni za zníženého tlaku, nadpise (329 mg) vo forme peny. m/z MH⁺ 891.

: 1 objemovo). Rozpúšťadlo sa

Získa sá zlúčenina uvedená v

158 δ_Η (400MHz; CD3OD) : 8,10-8,00 (2Η, m), 7,85-7,75 (3H, m),

7,65-7,55 (IH, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30-7,15 (8H, m), 6,306,20 (IH, m), 6,15-6,10 (IH, m), 6,10-6,05 (IH, m), 5,85-5,75 (IH, m), 4,90 (IH, s), 4,40-4,30 (2H, m), 4,25-4,10 (2H, m) ,

3,75-3,60 (IH, m), 3,60-3,45 (IH, m), 1,30-1,20 (3H, m).

Preparatívny postup 6 8 (2R,3R,4S,5S) -4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl] amino}-2-kyano-9H-purin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]-

Kyanid meďný sa pridá do roztoku (2R,3R,4S,5S)-4(benzoyl-oxy)-2(6-{[2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl]amino}-2-jód-9Hpurin-9-yl)-5-[(etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (440 mg, 0,494 mmol) (z preparatívneho postupu 67) v N',N'dimetyl f ormamide (10 ml) . Reakčná zmes sa cez noc mieša pri 90°C a potom naleje do vody (15 ml) . Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a 10 minút mieša v dichlórmetáne (50 ml) .

159

Dichlórmetán sa odfiltruje, vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 objemovo ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (227 mg) vo forme peny.

Ô_H (400MHz; CD₃OD) : 8,20 (IH, m), 8,10-8,00 (3H, m), 7,85-7,75 (2H, m), 7,657,60 (IH, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,35-7,15 (8H, m), 6,40-6,35 (IH, m), 6,30-6,20 (IH, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (IH, m), 4,45-4,35 (IH, m), 4,30-4,15 (2H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 1,30-1,20 (3H, m).

Preparatívny postup 69 (2S, 3S, 4R, 5R)-5-{2-(Aminometyl)-6-[(1-naftylmetyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

10% Palládium na uhlíku sa pridá do roztoku (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoyloxy)-2-{2-kyano-6-[(1naftylmetyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-5[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (487 mg, 0,71 mmol) (z preparatívneho postupu 70) v nasýtenom roztoku amoniaku v etanole. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote

160 miestnosti pod atmosférou vodíka (414 kPa) a potom prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia systému dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (80 : 20 : 2 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (240 mg) vo forme peny.

δ_Η (400MHz; D₆DMS0) : 8,45-8,20

7,80-7,75 (IH, m), 7,55-7,45

5,95-5,90 (1 H, m), 5,65-5,55

5,20-5,10 (2H, m), 4,65-4,55 (Γ (IH, m) , 4,10-3,90 (IH, m), 3,65 (2H,

1,05-0,90 (3H, m).

4H,	m)	/	7,90-7,85 (IH,	m) ,
m)	t	7,	45-7,35 (1 H,	m) ,
H,	m)	r	5,55-5,45 (IH,	m) ,
m) ,	4,	25	(IH, s), 4,15-	4,10
(2H,	m	) ,	3,20-3,00 (2H,	m) ,

postup 7 0 (2R, 3R, 4S, 5S) -4-(Benzoyloxy) -2- {2-kyano-6- [ (1-naf tylmetyl) amino]-9H-purin-9-yl}-5- [ (etylamino)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoát

161

Diazabicykloundekán (0,18 ml, 1,2 mmol) sa pridá do roztoku (6-[(1-naftylmetyl)amino]-9H-purín-2-karbonitrilu (200 mg, 0,67 mmol) (z preparátívneho postupu 10) a (2S,3S,4R,5R)5-(ace-tyloxy)-4-(benzoyloxy)-2[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu a (2S,3S,4R,5S)-5-(acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(etylamíno)karbonyl]tetrahydro-3-furylbenzoátu (309 mg, 0,70 mmol) (z preparátívneho postupu 18) v acetonitrile (5 ml) . Do vzniknutej zmesi sa pridá trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,24 ml, 1,33 mmol) . Reakčná zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi etylacetátom (20 ml) . Etylacetátová zmes sa premyje dvakrát vodou (20 ml) . Etylacetátová vrstva sa premyje 10% hmotn. vodnou kyselinou citrónovou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol v pomere 98 : 2 objemovo. Rozpúšťadlo

162 sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (235 mg) vo forme peny.

δ_Η (400MHz; d_sDMSO) : 9,20-9,10 (IH, m), 8,75 (IH, m), 8,308,20 (2H, m), 8,00-7,90 (3H, m), 7,80-7,70 (3H, m), 7,70-7,60 (1 H, m), 7,60-7,30 (8H, m), 6,70-6,60 (IH, m), 6,30-6,20 (IH, m), 6,10-6,05 (IH, m), 5,15-5,10 (2H, m), 4,90-4,85 (IH, m),

3,20-3,05 (2H, m), 1,00-0,90 (3H, m).

Preparatívny postup 71 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy) -2- [ (acetyloxy)metyl] -5-{2-kyano-6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furylacetát

Trietylamín (0,38 ml, 2,7 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku (2R,3R,4R,5R)-4-(acetyloxy)-2[(ace-tyloxy)metyl]-5^ (6-chlór-2-kyano-9H-purin-9yl)tetrahydro-3-furylacetátu (1,0 g, 2,3 mmol) (z preparatívneho postupu 45) a -9H-fluóren-9-yl-metánamínu (0,49 g, 2,5 mmol) (J. Org. Chem., 1971, 36 (23), 3539) v

163 acetónitrile (30 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, hneď potom sa z nej za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa čiastočne rozpustí v etylacetáte (30 ml). Etylacetát sa premyje vodou (1 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml) . Organická fáza sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : etylacetát (96 : 4 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : etylacetát (94 : 6 objemovo). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,23 g) vo forme peny. m/z MH⁺595.

δ_Η (300MHz; CDC1₃) : 8,00 (IH, s), 7,80-7,75 (2H, m), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,30 (4H, m), 6,20-6,10 (IH, m), 6,05-5,95 (IH,

m), 5,80-5,75 (IH, m), 5,60-5,55 (1 H, m), 4,50-4,30 (4H, m),

4,30-4,20 (2H, m), 2,20-2,05 (9H, m).

Preparatívny postup 72 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difenyletyl)amino]-2-[(metylamino)metyl]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamid

164

10% Palládium na uhlíku (0,2 g) sa pridá do roztoku (2S,3R,4R,5R)-4- (benzoyloxy)-5-{2-kyano-6-[(2,2-difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-2-[(etylamíno)karbonyl] tetrahydro-3-furylbenzoátu (1,0 g, 1,4 mmol) (z preparatívneho postupu 7) v 33% hmotn. metylamínu v etanole (75 ml) . Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka (414 kPa) . Pevná látka sa odfiltruje a z filtrátu sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí mžikovou chromatografiou na silikagéli za použitia elučného systému dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (95 : 5 : 0,5 objemovo) so zvyšujúcou sa polaritou na dichlórmetán : metanol : 0,88 koncentrovaný vodný amoniak (90 : 10 ·. 1 objemovo). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,52 g) vo forme pevnej látky.

m/z MH* 532 .

δΗ (400MHz; CDCl3) :	8,25	(IH, s), 7,35-7,20	(8H,	m) ,	7,20-7,10
(2H, m), 6,05-6,00	(IH,	m), 4,55-4,45 (IH,	m) ,	4,45	(2H, m),
4,40-4,20 (2H, m),	3,80	(2H, m), 3,40-3,20	(2H,	m) ,	2,45 (3H,
m), 1,15-1,05 (3H,	m) .
P r e p a	r a t	í v n y post	u p	7 3

N-[2-(1-Piperidinyl)etyl] -ΙΗ-imidazol-l-karboxamid

2-(1-Piperidinyl)etylamín (1,28 g, 10 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá do miešaného roztoku N,N'karbonyldiimidazolu (1,62 g, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) . Reakčná zmes sa cez noc mieša a potom sa z nej za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi

165 etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml) . Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného (30 ml) a vysuší bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,8 g) .

δ_Η (400 MHz; CDC1₃) : 8,10 (IH, s), 7,35 (IH, s), 7,10 (IH, s), 6,80 (IH, brs), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,60-1,40 (6H, m).

Farmakologická aktivita

Všetky zlúčeniny z príkladov uskutočnení boli skúšané na protizápalovú účinnosť, ako schopnosť inhibovať funkciu neutrofilov, ktorá indikuje agonistickú aktivitu voči receptoru A2a, spôsobom opísaným vyššie. Všetky tieto zlúčeniny vykázali hodnotu IC₅₀ menšiu ako ΙμΜ.

Claims (47)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

   R¹ predstavuje (i) H, (ii) C_X-C_G alkylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskupiny, pričom fenylskupina, naftylskupina a prípadne substituovaná C_x-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo (iii) fluórenylskupinu;

   fluórenylskupina je alkylskúpinou, Ci-C₆ kyanoskupinou, alebo predstavuje vodík alebo C_x-C₆ alkylskupinu;

   R³ a R⁴ sú buď vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku C_X-C_G alkylskupinou alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinou a prípadne

   167 substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷ alebo -OR⁹, alebo

   R³ predstavuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu, pričom Ci-C₆ alkylskupina je prípadne substituovaná C₃-C₈ cykloalkylskupinou, a

   R⁴ predstavuje (a) Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo R¹⁵, pričom Ci-C₆ alkylskupina je prípadne substituovaná R¹⁵, alebo (b) skupinu -(C₂-C₆ alkylén)-R⁸, alebo (c) skupinu - (Ci-Cg alkylén)-R¹³;

   R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR¹⁴R¹⁴;

   R⁶ a R⁷, sú buď vzaté nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu, alebo vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom tato azetidinyl-, pyrrolidinyl alebo piperidinylskupina je prípadne substituovaná Cx-Cg alkylskupinou;

   R⁸ predstavuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidinΙ-yl-, homopiperazin-l-yl- alebo tetrahydroizochinolin-1-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-C6 alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, f enylskupinou, Ci-C6 alkoxy-(Cx-Cg)-alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N-(Ci-Cg)-alkylskupinou, f luór-(Ci-Cg) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ alebo C2-C₅ alkanoylskupinou a

   168 prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór-(Ci-C₆)-alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)_mR¹⁰, -NR⁹R⁹,

   SO₂NR⁹R⁹, NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO2R¹⁰, a piperazin-l-ylskupina a homo-piperazin-l-ylskupina je prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka, ktorý nie je pripojený k C2-C₆ alkylenskupine, Οχ-Οε alkylskupinou, fenylskúpinou, Cx-C_s alkoxy-(C₂-C₆) alkylskupinou, R⁹R⁹N- (C2-C6) -alkylskupinou, f luór-(Ci-C6) alkylskupinou, C2-C5 alkanoyl skupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ alebo -CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NR¹¹R¹²;

   R⁹ predstavuje vodík, 0χ-0₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

   R¹⁰ predstavuje Cx-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkyl skupinu alebo fenylskupinu;

   R¹¹ predstavuje Cx-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

   R¹² predstavuje Cx-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluór-(0χ-0₆)-alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, -COR¹⁰, -SO2R¹⁰ alebo -SO2NR⁹R⁹, pričom Cx-C₆ alkylskupina je prípadne substituovaná fenylskúpinou;

   R¹³ predstavuje fenylskupinu, pyridín-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu alebo pyridin-4-ylskupinu, z ktorých každá je

   169 prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

   R¹⁴ predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu prípadne subs t i tuovanú cyklopropylskupinou;

   R¹⁵ predstavuje azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- alebo homopiperi-din-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná R¹³, Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou alebo benzylskupinou;

   m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

   X predstavuje skupinu -CH₂- alebo -CH₂CH₂-; a

   Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N(CN) a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde

   R¹ predstavuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu alebo fluórenylskupinu, pričom Ci-C₆ alkylskupina je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru pozostávajúceho z fenylskupiny a naftylskupiny, pričom fenylskupina a naftylskupina je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C_s alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou;

   R² predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu;

   170

   R³ a R⁴ sú buď vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinyl-, pyrrolidinyl-, piperidinyl-, piperazinyl-, homopiperidinyl- alebo homopiperazinylskupiny, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom dusíku alebo uhlíku C!-C₆ alkylskupinou alebo C3-C8 cykloalkylskupinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka, skupinou -NR⁶R⁷ alebo

   R³ predstavuje vodík, Ci-C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu a

   R⁴ predstavuje (a) azetidin-3-yl-, pyrrolidin-3-yl-, piperidin-3-yl-, piperidin-4-yl-, homopiperidin-3-yl- alebo homopiperidin-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou alebo benzylskupinou, alebo (b) skupinu - (C₂-C₆ alkylén)-R⁸, alebo (c) skupinu - (C_x-C₆ alkylén)-R¹³;

   R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONR¹⁴R¹⁴;

   R⁶ a R⁷, sú buď vzaté nezávisle, a každý z nich predstavuje vodík alebo C_x-C6 alkylskupinu, alebo vzaté dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, a predstavujú azetidinyl-, pyrrolidinyl- alebo piperidinylskupinu, pričom táto azetidinyl-, pyrrolidinyl alebo piperidinylskupina je prípadne substituovaná C_x-C₆ alkylskupinou;

   171

   R⁸ predstavuje (i) azetidin-l-yl-, pyrrolidin-l-yl-, piperidin-l-yl-, morfolin-4-yl, piperazin-l-yl-, homopiperidinΙ-yl-, homopiperazin-l-yl- alebo tetrahydroizochinolin-1-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-Ce alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, f enyl skupinou, Ci-CG alkoxy- (Ci-CG) -alkylskupinou, skupinou R⁹R⁹N-(Ci-C6)-alkylskupinou, f luór- (Ci-C_G) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ alebo C₂-C₅ alkanoylskupinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór- (Ci~C_G) -alkoxyskupinou, halogénom,

   -SO₂NR⁹R⁹,

   -OR⁹,

   -NR⁹R⁹, nr⁹cor¹⁰ ktorý nie je kyanoskupinou, -SÍOJmR¹⁰, alebo -NR⁹SO₂R¹⁰, a piperazin-lylskupina a homopiperazin-l-ylskupina je prípadne substituovaná na kruhovom atóme dusíka, pripojený k C₂-C_G alkylenskupine, Ci-C_G alkylskupinou, f enyl skupinou, Ci-C_G alkoxy-(C₂-C_G) alkylskupinou, R⁹R⁹N-(C2-C6)-alkylskupinou, f luór-(Ci-CG) alkylskupinou, C2-Cs alkanoylskupinou, -COOR¹⁰, C3-C₈ cykloalkylskupinou, skupinou -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁹R⁹ alebo -CONR⁹R⁹, alebo (ii) -NR¹¹R¹²;

   R⁹ predstavuje vodík, Ci-C_G alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

   R¹⁰ predstavuje Ci~C₆ alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo fenylskupinu;

   R¹¹ predstavuje vodík, Ci-C_G alkylskupinu, C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo benzylskupinu;

   172

   R¹² predstavuje vodík, Ci-C6 alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, fenylskupinu, benzylskupinu, fluór-(Cx-Ce) alkylskupinu, -CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C₅ alkanoyl skupinu alebo -SO₂NR⁹R⁹;

   R¹³ predstavuje fenylskupinu, pyridin-2-ylskupinu, pyridin-3-ylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, Ci~C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou.

   R¹⁴ predstavuje vodík alebo Ci-C₆ alkylskupinu prípadne substituovanú cyklopropylskupinou;

   m predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;

   X predstavuje skupinu -CH₂- alebo -CH₂CH₂-; a

   Y predstavuje skupinu CO, CS, SO₂ alebo C=N(CN) a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, R¹ predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substituentami, z ktorých každý je nezávisle zvolený z fenylskupiny, naftylskupiny a fluórenylskupiny, pričom táto fenylskupina, naftylskupina a fluórenylskupina je prípadne substituovaná Ci-C₆ alkylskupinou, Ci-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R¹ predstavuje 2,2-difenylet-l-yl-, 2,2-di(4-chlórfenyl)et-l-yl-,

   173

   2.2- di(3-chlórfenyl)et-l-yl-, 2,2-di(4-metylfenyl)et-l-yl- ,

   2.2- di(3-metylfenyl)et-l-yl-, naft-l-ylmetyl- alebo fluóren-9-ylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
5. 5. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R² predstavuje vodík alebo C1-C4 alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
6. 6. Zlúčeniny podlá nároku 5, kde R² predstavuje vodík alebo metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
7. 7. Zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje vodík alebo Ci~C₆ alkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, kde R³ predstavuje vodík alebo metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
9. 9. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 3 až 8, kde R⁴ predstavuje (a) C1-C4 alkylskupinu substituovanú -R¹⁵,

   C₃-C₈ cykloalkylskupinu alebo -R¹⁵; alebo (b) skupinu - (C2-C4 alkylén)-R⁸ alebo (c) - (C!-C4 alkylén)-R^{10 * * 13}; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 9, kde R⁴ predstavuje skupinu

    -CH₂R¹⁵, cyklohexylskupinu, -R¹⁵, -CH2CH2R⁸, -CH2R¹³ alebo

    CH₂CH₂R¹³; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.

    174
11. 11. Zlúčeniny podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONH (Ci-C_G) alkyl); a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 11, kde R⁵ predstavuje skupinu -CH₂OH alebo -CONHCH₂CH₃; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
13. 13. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 3 až 12, kde R⁸ predstavuje (i) piperidin-l-ylskupinu alebo 1,2,3,4tetra-hydroizochinolin-2-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku Ci-CG alkylskupinou, C3-C8 cykloalkylskupinou, f enyl skúp inou, Cx-CG alkoxy-(Ci-CG) -alkylskupinou, R⁹R⁹N- (Ci-CG) -alkylskupinou, fluór- (Ci~C_G) alkylskupinou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ alebo C2-C5 alkanoylskupinou a prípadne substituovaná na kruhovom uhlíku, ktorý nesusedí s kruhovým atómom dusíka fluór- (Ci~CG) -alkoxyskupinou, halogénom, -OR⁹, kyanoskupinou, -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹, -SO₂NR⁹R⁹,

    NR⁹COR¹⁰ alebo -NR⁹SO₂R¹⁰, alebo (ii) skupinu -NR^X1R¹²; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
14. 14. Zlúčeniny podľa nároku 13, kde R⁸ predstavuje piperidin-l-ylskupinu, 4-(2-propyl)piperidin-l-ylskupinu, 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-l-ylskupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylskupinu alebo skupinu -NR¹¹R¹²; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
15. 15. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹¹ predstavuje Ci-C₆ alkylskupinu alebo C₃-C₈ cykloalkylskupinu; a ich farmaceutický vhodné solia solváty týchto zlúčenín.

    175
16. 16. Zlúčeniny podlá nároku 15, kde R¹¹ predstavuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH2CH2CH2CH3, CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃,

    CH(CH₂CH₃)₂, cyklohexylskupinu alebo cyklopentylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
17. 17. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov la 3 až 16, kde R¹² predstavuje Ci-Ce alkylskupinu, C3-C8 cykloalkylskupinu, -COR¹⁰ alebo -SO2R¹⁰, pričom Οχ-Cg alkylskupina je prípadne substituovaná fenylskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
18. 18. Zlúčeniny podlá nároku 17, kde R¹² predstavuje skupinu -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH2CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃j₃, -CH (CH₂CH₃) 2, -C(CH₃)₂Ph, -SO₂Ph, -COPh, cyklohexylskupinu alebo cyklopentyl-skupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
19. 19. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹³ predstavuje fenylskupinu alebo pyridín-2ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná Cx-Cg alkylskupinou, Cx-C₆ alkoxyskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
20. 20. Zlúčeniny podľa nároku 18, kde R¹³ predstavuje fenylskupinu alebo pyridin-2-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
21. 21. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov la 3 až 20, kde R¹⁵ prednostne predstavuje pyrrolidin-3-ylskupinu alebo piperidin-4-ylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná R¹³, Cx-C₆ alkylskupinou, C₃-C₈ cykloalkylskupinou

    176 alebo benzylskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
22. 22. Zlúčeniny podľa nároku 21, kde R¹⁵ predstavuje 1-benzylpiperidin-4-ylskupinu, 1- (2-pyridinyl)piperidinyl-4-ylskupinu alebo l-benzylpyrrolidin-3-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
23. 23. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X predstavuje skupinu -CH₂-; a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
24. 24. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y predstavuje skupinu CO alebo C=N(CN); a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín.
25. 25. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho z

    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny;

    N-({9-[(2R, 3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)etyl]močoviny;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2(diizopropylamíno) etyl] amino}karbonyl) amino]metyl}-6- [(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    177 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino]-2-{[{[2- (1-piperidinyl) etyl]amino)karbonyl)amino]metyl}-9H-purin-9-yl) -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{ [ ( (E)-(kyanoimino){[2-(1piperidinyl)etyl]-amíno}metyl)amino] metyl}-6-[(2,2difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-(2-({ [ (benzylamíno)karbonyl]amínojmetyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxy t e t rahydro - 2 - f uránkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({ [ (cyklohexylamíno)karbonyl] amíno}metyl)

    6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxy-tetrahydro-2 -furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({ [ ({2[benzoyl(izopropyl)amino]etyl}amino)-karbonyl]amino}metyl) -6 [(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2- furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-[6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -2-({[({2 - [izopro pyl(fenylsulfonyl)amino]etyl}amino)karbonyl] amino}metyl)-9H-purin-9-yl]-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamidu;

    N’-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl] -6-[(2,2-difenyletyl)amino] 9H-purin-2-yl}metyl)-N-metyl-N-[2-(2-pyridinyl)etyl]močoviny

    178 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(l-benzyl-4piperidinyl) amíno] karbonyl}-amíno) metyl]-6-[ (2,2difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2 -furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5- [6- [ (2,2-difenyletyl)amíno] -2-({[({2-[(1-etyl propyl) (izobutyl) amíno] etyl}amíno) karbonyl] amíno}metyl) -9H-purin-9-yl] -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamidu;

    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro -2-furyl] -6- [ (2,2-difenyletyl) amíno] -9H-purin-2-yl}metyl) -N' -{2-[(1-etylpropyl)(izobutyl)amíno]etyl}močoviny;

    N-[2-(3,4-dihydro-2 (IH)-izochinolinyl)etyl] -N'-({9- [ (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl) tetrahydro-2-furyl] -6- [ (2,2-difenyletyl) amíno] -9H-purin-2-yl}metyl) močoviny;

    (2S,3S, 4R,5R)-5-{2-{ [({ [2 - (3,4-dihydro-2(IH)-izochinolinyl)etyl) amíno}karbony 1) amíno] metyl}-6- [ (2,2-difenyletyl) amíno] - 9H-purin- 9 -yl} -N- etyl -3,4 -dihydroxytet rahydro-2 - f uránkarboxamidu;

    (2S, 3S, 4R, 5R)-5-{2-{ [ ({ [2 - (dibutylamíno)etyl] amíno}karbonyl)amíno] metyl} - 6- [ (2,2-difenyletyl) amíno] -9H-purin-9-yl} -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2 - ({ [ ({2 - [cyklopentyl(izopropyl)amíno]etyl}amíno)karbonyl]amíno}metyl)-6- [ (2,2-difenyletyl) amíno]-9H-purin-9-yl} -N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamidu;

    179

    N-{2-[cyklopentyl(izopropyl)amino]etyl}-N¹-({9-[(2R,3R,4S,5R)3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl) amino]-9H-purin-2-yl}metyl)močoviny;

    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenyletyl)amino] -2-{[({[l-(2pyridi-nyl)-4-piperidinyl]amino}karbonyl)amino]metyl}-9Hpurin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-(6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -2-{[metyl({[2- (1-piperidinyl)etyl]amino}karbonyl}amino]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl- 3,4-dihydroxytetrahydro-2- furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[terc-butyl(cyklohexyl)amino]etyl}amino)karbonyl]amíno}metyl)-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamidu;

    N-{2 - [terc-butyl(cyklohexyl)amino]etyl}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl )amino]-9H-purin-2-yl}metyl)močoviny;

    N- ({9- [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N' -[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]močoviny;

    N- [ (l-benzyl-4-piperidinyl)metyl]-N'-({9-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furanyl] -6-[(2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)močoviny;

    180

    N-[(1-benzyl-4-piperidinyl)metyl]-N¹-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4di-hydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-6- [(2,2difenyl-etyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)močoviny;

    (2S,3S,4R,5R)-5- [6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -2-({[({2-[izopropyl-(1-metyl-l fenyletyl)amino]etyl}amino)karbonyl]amino} metyl) -9H-purin-9-yl] -N-etyl-3^-dihydroxytetrahydro^-furánkarboxamidu;

    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro -2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -9H-purin-2-yl}metyl)-N'-{2-[izopropyl-(1-metyl-l-fenyletyl)amino] etyl}močoviny;

    N-[2-(dicyklopentylamíno)etyl]-N'-({9-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5- (hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl] -6-[(2,2-difenyletyl) amino]-9H-purin-2-yl}metyl)močoviny;

    N-([9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro -2-furyl]-6-[(9H-fluóren-9-ylmetyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny;

    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro -2-furyl]-6- [ (2,2-difenyletyl)amino]-9H-purin-2-yl}metyl)-N'-[2-(2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyl)etyl]močoviny;

    (2S, 3S, 4R, 5R) -5- (6 - [ (2,2-dif enyletyl) amino] -2 - {[({ ^-^-izopropyl-1-piperidinyl) etyl] amino}karbonyl) amino] metyl} -9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-(6- [ (2,2-difenyletyl)amino] -2-{[ ({[2-(2,2,6,6 -tetrametyl-l-piperidinyl) etyl] amino}karbonyl) amino] metyl} 181

    -9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    N- [ (3R)-l-benzylpyrrolidinyl]-N'-({9-[(2R,3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl] -6-[(2,2-difenyletyl) amíno]-9H-purin-2-yl}metyl) močoviny;

    (2S, 3S, 4R, 5R) -5- { 2- { [ ({ [ (3R) -1benzylpyrrolidinyl]amíno}karbonyl)amíno]metyl}6-[(2,2difenyletyl)amíno]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    (2S,3S,4R,5R)-5-(6 - {[2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl] amíno}-2-{[({[2-(diizopropylamíno)etyl]amíno)}karbonyl)amíno]metyl}-9H-purin-9-yl)-N-etyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    N-({6-{[2,2-bis(4-chlórfenyl)etyl]amíno}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4 -dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl] -9H-purin-2-yl} metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny;

    N-({6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amíno}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4 -dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl] -9H-purin-2-yl} metyl)-N¹-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny;

    N-({6-{[2,2-bis(3-chlórfenyl)etyl]amíno}-9-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4 -dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl} metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny;

    N-({6-{[2,2-bis(3-metylfenyl)etyl]amíno}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4 -dihydroxy-5-(hydroxymetyl)tetrahydro-2-furyl]-9H-purin-2-yl} metyl)-N'-[2-(diizopropylamíno)etyl]močoviny a

    182 (2S, 3S, 4R, 5R) -5-{ 2 - { [ ( { [2(diizopropylamíno)etyl]amino}karbonyl)amino]metyl}-6-[(1naftylmetyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-etyl-3,4dihydroxytetrahydro-2-furánkarboxamidu;

    a ich farmaceutický vhodných solí a solvátov týchto zlúčenín.
26. 26. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo solvát týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický vhodný excipient, riedidlo alebo nosič.
27. 27. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie ako liečivo.
28. 28. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 26 na výrobu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaný agonista receptora A2a.
29. 29. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 26 na výrobu protizápalového činidla.

    183
30. 30. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 26 na výrobu liečiva na liečenie respiračných chorôb.
31. 31. Použitie podľa nároku 30, pri ktorom je choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých, bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.
32. 32. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 26 na výrobu liečiva na liečenie septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylorí, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo na hojenie rán.
33. 33. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1

    184 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie ako agonistov receptora A2a.
34. 34. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie ako protizápalové činidlá.
35. 35. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie pri liečení respiračných chorôb.
36. 36. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie pri liečení syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých, bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby pľúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektasie, chronickej sinusitis a rhinitis.

    periférnej poškodenia,
37. 37. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutické soli a solváty týchto zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 a kompozície na ich báze podľa nároku 26 na použitie pri liečení septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby vaskulatúry, postischemického reperfúzneho diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej

    185

    Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo pri hojení rán.
38. 38. Spôsob liečenia choroby, pri ktorej je indikovaný agonista receptora A2a, u cicavca, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 26.
39. 39. Spôsob liečenia zápalovej choroby cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 26.
40. 40. Spôsob liečenia respiračných chorôb cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 26.
41. 41. Spôsob podlá nároku 40, vyznačujúci sa tým, že choroba zvolená zo súboru pozostávajúceho zo syndrómu akútneho respiračného distresu dospelých, bronchitis, chronickej bronchitis, chronickej obštrukčnej choroby plúc, cystickej fibrózy, astmy, emfyzému, bronchiektázie, chronickej sinusitis a rhinitis.

    186
42. 42. Spôsob liečenia septického šoku, samčej erektilnej dysfunkcie, mužského faktora neplodnosti, ženského faktora neplodnosti, hypertenzie, mŕtvice, epilepsie, mozgovej ischémie, choroby periférnej vaskulatúry, postischemického reperfúzneho poškodenia, diabetes, reumatoidnej artritis, roztrúsenej sklerózy, psoriasis, alergickej dermatitis, ekzému, ulceróznej kolitis, Crohnovej choroby, zápalovej choroby čriev, gastritis vyvolanej Helicobacter pylori, gastritis nevyvolanej Helicobacter pylori, poškodenia gastrointestinálneho traktu indukovaného nesteroidnými protizápalovými liečivami alebo psychotických porúch, alebo hojenia rán cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutickej soli alebo solvátu niektorej z týchto zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 25 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 26.
43. 43. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo solvátov týchto zlúčenín podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (a) uskutoční deprotekcia zlúčeniny všeobecného vzorca

    III

    HN' p’c

    ÓP² ._χ/^ΝΧγΧ^ΝΧ_Η4 (III)

    187 kde R¹, R², R³, R⁴, X a Y majú význam uvedený v nároku 1 a P¹, P² a P³ sú buď vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu a P³ predstavuje chrániacu skupinu, pri ktorej sa chrániace skupiny odstraňujú spoločne alebo postupne; alebo (b) uskutoční deprotekcia zlúčeniny všeobecného vzorca

    IIIC (IIIC) kde R¹, R², R³, R⁴, X a Y majú význam uvedený v nároku 1 a P¹ a P² sú buď vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohoromady, a predstavujú chrániacu skupinu, pričom chrániace skupiny P¹ a P², keď sú vzaté oddelene, sa odstraňujú spoločne alebo postupne; alebo (c) uskutoční deprotekcia zlúčeniny všeobecného vzorca

    IIID

    188

    X a Y kde P³ predstavuje chrániacu skupinu a R¹, R², R³, R⁴, majú význam uvedený v nároku 1; alebo (d) uskutoční deprotekcia zlúčeniny všeobecného vzorca II kde R¹, R², R³, R⁴, R¹⁴, X a Y majú význam uvedený v nároku 1 a P¹ a P² sú buď vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohoromady, a predstavujú chrániacu skupinu, pričom chrániace skupiny P¹ a P², keď sú vzaté oddelene, sa odstraňujú spoločne alebo postupne;

    a po ktoromkoľvek zo stupňov (a) až (d) sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na farmaceutický vhodnú soľ.
44. 44. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo solvátov týchto zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXVIII

    189 (XXXVIII) kde R¹, R², reagovať

    R⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1, nechá (a) so zlúčeninou všeobecného vzorca X (X) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a L¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne imidazol-1-ylskupinu; alebo (b) so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII

    R³R⁴NSO₂L⁹ (XVII) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a L⁹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne chlór; alebo (c) so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI

    R' ,3/ (XVI)

    190 kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a L⁸ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu alebo imidazol-1-ylskupinu; alebo (d) so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI (XXI)

    N(CN) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1 a L¹³ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu;

    hneď potom sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na farmaceutický vhodnú soľ.
45. 45. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo solvátov týchto zlúčenín podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (a) zlúčenina všeobecného vzorca XXXIX (XXXIX)

    191 kde R¹, R², R⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1 a L²⁰ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne imidazol-1-ylskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

    R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1; alebo (b) zlúčenina všeobecného vzorca XXXX (XXXX) kde R¹, R², R⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1 a L²¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu alebo imidazol-l-ylskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI

    R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1; alebo

    192 (ΧΧΧΧΙ) kde R¹, R², R⁵ a X majú význam uvedený v nároku 1 a L²² predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca XI;

    R³R⁴NH (XI) kde R³ a R⁴ majú význam uvedený v nároku 1;

    a po ktoromkoľvek zo stupňov (a) až (c) sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na farmaceutický vhodnú.sol.
46. 46. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo solvátov týchto zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa acyluje alebo sulfonyluje zlúčenina všeobecného vzorca XXXXXII (XXXXXII)

    193 kde R¹, R², R³, R⁵, R¹¹, X a Y majú význam uvedený v nároku 1, hneď potom sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I prevedie na farmaceutický vhodnú sol.
47. 47. Zlúčenina všeobecného vzorca II kde P¹ a P², vzaté oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca III kde P¹, P² a P³ sú vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu a P³ predstavuje chrániacu skupinu; alebo

    194 všeobecného vzorca IIIC kde P¹ a P², vzaté' oddelene, predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P², vzaté dohromady, predstavujú chrániacu skupinu; alebo .

    všeobecného vzorca IIID (IIID) kde P³ predstavuje chrániacu skupinu; alebo

    195 kde P⁴ predstavuje chrániacu skupinu alebo kde L⁴ predstavuje vhodnú . odstupujúcu skupinu, prednostne imidazol-l-ylskupinu, a P⁴ predstavuje chrániacu skupinu; alebo kde L⁷ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, metylt.i cskupinu' alebo imidazol-1-ylskupinu, a P⁴ chrániacu skupinu; alebo prednostne predstavuj e

    196 všeobecného vzorca XX kde L¹² predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu, a P⁴ predstavuje chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca XXIII (XXIII) kde. P¹, P², a P³ sú vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú. vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu'a P³ predstavuje chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca XXII (XXII)

    197 kde P¹, P² a P³ sú vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹' , a P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu a P³ predstavuje chrániacu skupinu; alebo kde L¹⁴ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, imidazol-l-ylskupinu, a P¹, P² a P³ sú vzaté predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu a P³ chrániacu skupinu;, alebo prednostne oddelene, a ² . sú vzaté predstavuje kde Ľ¹⁵ predstavuje vhodnú' odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu alebo imidazol-l-ylskupinu, a P¹, P² a P³ sú

    198 vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohromady, . a predstavujú chrániacu skupinu a P³ predstavuje chrániacu skupinu,· alebo kde L·¹⁶ predstavuje vhodnú odstupujúcu · skupinu, prednostne imidazol-1-ylskupinu, a P¹, P² a P³ sú vzaté .oddelene, a predstavujú chrániace skupiny,, alebo P¹, á P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu a P³ predstavuje chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca XXXV (XXXV) kde L¹⁷ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne .midazol-1-ylskupinu/ sú vzaté oddelene,

    199 predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca XXXVI (XXXVI) kde L¹⁸ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne imidazol-1-ylskupinu alebo meťyltioskupinu, a P¹ a P² sú vzaté oddelene, a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a P² sú vzaté dohromady, a predstavujú chrániacu skupinu; alebo všeobecného vzorca XXXVII (XXXVII) kde L¹⁸, predstavuje ' vhodnú odstupujúcu skupinu, . prednostne metyltioskupinu, a . P¹ a P² sú vzaté oddelene,' a predstavujú chrániace skupiny, alebo P¹ a. P² sú vzaté dohromady, predstavujú chrániacu skupinu; alebo cl

    200 (XXXIX).

    všeobecného vzorca XXXIX kde . L²⁰ predstavuje vhodnú odstupujúcu imidazol-l-ylskupinu; alebo skupinu, prednostne kde L²¹ predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu alebo imidazol-1-ylskupinu; alebo

    201 kde L²² predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, prednostne metyltioskupinu; alebo kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹, R¹⁴., X a Y majú význam uvedený. v nároku 1. ' .