JP2002527524A - アデニン誘導体 - Google Patents

アデニン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト活性を有する式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を、該化合物の製造方法、それらを含有する組成物、それらの使用、およびそれらの製造において用いられる中間体と一緒に提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体の選択的な機能性アゴニストであるあ
る種のアデニン誘導体、それらの製造、およびそれらの組成物および使用に関す
る。それら化合物および組成物は、特に、気道の疾患の治療において抗炎症薬と
して用いることができる。
【０００２】 アデノシンは、哺乳動物中間代謝において中心的な役割を有する遍在性分子で
ある。独立して、アデノシンは多数の表面受容体に作用し、いろいろな応答を生
じる。受容体分類では、少なくとも４種類のサブタイプ、Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ
およびＡ３の存在が示されている。ヒト好中球の表面上のアデノシンＡ２受容体
の刺激は、一定範囲の好中球機能を強く阻害することが報告されている。活性化
された好中球は、スーパーオキシドアニオンラジカル（Ｏ2 -.）のような反応性
酸素種、および炎症媒介物質の中でもヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）のよう
な顆粒産物、の放出によって肺組織を損傷することがありうる。更に、活性化好
中球は、ロイコトリエンＢ4（ＬＴＢ4）のようなアラキドン酸生成物の de novo
合成および放出も行う。ＬＴＢ4は、炎症中心に追加の好中球を補充する強力な
化学誘引物質であり、放出されるＯ2 -.およびＨＮＥは、肺細胞外マトリックス
に悪影響を与える。これら応答（Ｏ2 -.およびＬＴＢ4／ＨＮＥ放出および細胞接
着）の多くを媒介するＡ２受容体サブタイプは、Ａ２ａと確認されている。他の
作用を媒介するＡ２サブタイプ（Ａ２ａまたはＡ２ｂ）は、まだ確認されていな
い。
【０００３】 Ａ２ａ受容体での選択的アゴニスト活性は、動物モデルおよびヒト組織実験に
おいて、他の受容体サブタイプとの相互作用が肺での有害な作用に関係している
ので、非選択的アデノシン受容体アゴニストより大きい治療的利点を与えると考
えられる。例えば、喘息患者は、吸入によりアデノシンを試験投与された場合、
気管支収縮するが、非喘息患者は収縮しない。この応答は、少なくとも部分的に
は、Ａ１受容体サブタイプの活性化のためである。Ａ１受容体の活性化はまた、
好中球走化性および内皮細胞への接着を促進し、したがって、肺損傷を促進する
。更に、呼吸器疾患の多数の患者は、β2アゴニストを共処方されるであろうが
、動物実験では、イソプレナリンとアデニル酸シクラーゼに負に共役したアデノ
シンの受容体との間に負の相互作用が示されている。ヒトマスト細胞の脱顆粒は
、アデノシンＡ２ｂ受容体の活性化によって促進されるので、この受容体に関連
する選択性も好都合である。
【０００４】 ここで、本発明者は、驚くべきことに、本アデノシン誘導体が好中球機能を阻
害し、アデノシンＡ２ａ受容体の選択的アゴニストであるということを発見した
。
【０００５】 本化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストが処方されるいずれの疾患も
治療するのに用いることができる。それらは、白血球（例えば、好中球、好酸球
、好塩基球、リンパ球、マクロファージ）に誘発される組織損傷が関係している
疾患を治療するのに用いることができる。それらは、成人呼吸促進症候群（ＡＲ
ＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気
腫、気管支拡張症、慢性静脈洞炎および鼻炎のような気道の疾患の治療において
抗炎症薬として有用である。本化合物は、敗血症性ショック、男性勃起機能不全
、高血圧症、発作、てんかん、大脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖
尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰
瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Heliobacter
pylori）性胃炎、非ヘリコバクターピロリ性胃炎、胃腸管の非ステロイド性抗炎
症薬誘発性障害または精神障害の治療において、または創傷治癒のために用いる
こともできる。
【０００６】 したがって、一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化８】
【０００８】 （式中、Ｒ1は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2は、フェニルアルキレンまたはナフチルアルキレンであり、そのアルキレ
ン鎖は、フェニルまたはナフチルで更に置換されていてよく、フェニルまたはナ
フチルはそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立
して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； ｎは１または２であり； Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
あり； Ｒaは、Ｈ、アルキル、またはベンジルであって、アルキル、アルコキシ、ハ
ロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で
環置換されていてよいものであり； Ｒ3は、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり； ｐは０、１または２であり； Ｒpは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレン
であり、そのシクロアルキレン、フェニレンおよびナフチレンはそれぞれ、アル
キル、アルコキシ、ハロおよびアルコキシアルキレンよりそれぞれ独立して選択
される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； Ｂは、 （ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、ＲbＲbＮ−アルキレン、−ＯＲb、−ＣＯＯＲb、−Ｏ
ＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯＲb、−ＮＲbＳ
Ｏ2Ｒbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって、Ｒbがそれぞれ同じであるかまたは異な
り、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルより選択されるが、但し、 （ａ）Ｂが−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＮＲbＳＯ2Ｒb である場合、末端のＲbはＨではないし、そして （ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、
ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、そ
してＢはＨである という条件付きであるもの、 （ii）置換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式ま
たは二環式複素環式基であって、環炭素原子によってＲpに結合しているもの、
または （iii）Ｎ結合したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたはモルホリニルであって、１個またはそれ以上のアルキル置換基でそれぞ
れ置換されていてよいが、但し、−（ＣＨ2）p−Ｒp−は−ＣＨ2−ではないとい
う条件付きであるもの であり；そして ＡがＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaまたはＳＯ2ＮＲaである場合、
ＲaおよびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそ
れ以上のアルキル置換基で置換されていてよいアゼチジン環、ピロリジン環、ピ
ペリジン環またはピペラジン環を形成しうる） を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供す
る。
【０００９】 第二の態様において、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2は、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはナフチル−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルキレンであり、そのＣ1−Ｃ6アルキレン鎖は、フェニルまたはナフチルで
更に置換されていてよく、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； ｎは１または２であり； Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
あり； Ｒaは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個
またはそれ以上の置換基で環置換されていてよいものであり； Ｒ3は、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり； ｐは０、１または２であり； Ｒpは、結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキレン、フェニレン
またはナフチレンであり、そのＣ3−Ｃ7シクロアルキレン、フェニレンおよびナ
フチレンはそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびＣ1
−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンよりそれぞれ独立して選択される１個
またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； Ｂは、 （ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、ＲbＲbＮ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−ＯＲb、−
ＣＯＯＲb、−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯ
Ｒb、−ＮＲbＳＯ2Ｒbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって、Ｒbがそれぞれ同じであ
るかまたは異なり、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルおよびベンジルより選択さ
れるが、但し、 （ａ）Ｂが−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＮＲbＳＯ2Ｒb である場合、末端のＲbはＨではないし、そして （ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、
ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、そ
してＢはＨである という条件付きであるもの、 （ii）置換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式ま
たは二環式複素環式基であって、環炭素原子によってＲpに結合しているもの、
または （iii）Ｎ結合したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたはモルホリニルであって、１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ6アルキル置換基
でそれぞれ置換されていてよいが、但し、−（ＣＨ2）p−Ｒp−は−ＣＨ2−では
ないという条件付きであるもの であり；そして ＡがＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaまたはＳＯ2ＮＲaである場合、
ＲaおよびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそ
れ以上のＣ1−Ｃ6アルキル置換基で置換されていてよいアゼチジン環、ピロリジ
ン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成しうる） を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供す
る。
【００１０】 第三の態様において、本発明は、式（Ｉ） （式中、Ｒ1は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2は、フェニルアルキレンまたはナフチルアルキレンであり、そのアルキレ
ン鎖は、メチル、エチル、フェニルまたはナフチルで置換されていてよく； ｎは１または２であり；そして Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
あり、ここにおいて、ＲaはＨまたはアルキルであり； Ｒ3は、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり、ここにおいて、 ｐは０、１または２であり； Ｒpは結合であり、またはアルキレン、アルキル置換されていてよいシクロア
ルキレン、フェニレンまたはナフチレンであり；そして Ｂは、（ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、−ＯＲb、−ＣＯＯＲb、−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2 Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって
、Ｒbがそれぞれ同じであるかまたは異なり、Ｈおよびアルキルより選択される
が、但し、（ａ）Ｂが−ＳＯ2Ｒbまたは−ＮＲbＣＯＲbである場合、末端のＲb
はＨ以外であり、そして（ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa 、ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、
そしてＢはＨであるという条件付きであるもの、または（ii）置換されていてよ
い完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式複素環式基であ
って、それぞれ環炭素原子によって結合しているものである） を有する化合物；およびその薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物を提供す
る。
【００１１】 上の定義中、ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
必要な数の炭素原子を含有するアルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基は
、非分岐状または分岐状鎖でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチルおよびｔ−
ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、sec−ブトキシおよびｔ−ブ
トキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２
−エチレン、１，３−プロピレンおよび１，２−プロピレンが含まれる。シクロ
アルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルおよびシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキレンの例には、シクロプ
ロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびシクロ
へプチレンが含まれる。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基
塩が含まれる。 好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素
塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グル
コン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート
塩である。
【００１３】 好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、ナトリウム塩
、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩および
ジエタノールアミン塩である。
【００１４】 好適な塩の考察については、Berge ら，J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977を参照さ
れたい。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和化合物には、それらの水和物が
含まれる。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物の本範囲内に更に含まれるのは、それらの多形体である。 式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の追加の不斉炭素原子を含有しうる
ので、２種類またはそれ以上の立体異性体で存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の
化合物の個々の立体異性体をそれらの混合物と一緒に包含する。
【００１６】 ジアステレオ異性体、およびシスおよびトランス異性体の分離は、慣用的な技
法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその適当な塩または誘導体の立体
異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフ
ィーによって行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体もまた、
該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当す
るラセミ体の高性能液体クロマトグラフィーまたは該当するラセミ体と適当な光
学的に活性な酸または塩基との反応によって適宜形成されるジアステレオ異性体
塩の分別結晶などによる分割によって製造することができる。
【００１７】 Ｂの定義中、環炭素原子によってＲpに結合しているその置換されていてよい
完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式複素環式基は、好
ましくは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりそれぞれ独立して選択される４〜１２個の環
原子、好ましくは、４個または５〜１０個の環原子を有する。より好ましくは、
その基は、１〜４個のＮ原子、１個または２個のＯ原子および１個または２個の
Ｓ原子より選択される環原子を有し、残りの環原子はＣ原子である。最も好まし
くは、その基は、１〜４個の環Ｎ原子、または１個または２個の環Ｎ原子および
１個のＯ環原子または１個のＳ環原子、または１個のＯ環原子または１個のＳ環
原子を有し、残りの環原子はＣ原子である。
【００１８】 ヘテロアリールである完全不飽和の基の例には、イミダゾリル、トリアゾリル
、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジア
ゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、
イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびキノキサリニ
ルが含まれる。
【００１９】 部分飽和または不飽和の複素環式基の例には、１，２−ジヒドロイソキノリニ
ル、３，４−ジヒドロイソキノリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリニルが含まれる。
【００２０】 完全飽和複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒ
ドロチオピラニル、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００２１】 それら複素環式基は、Ｒ5、−ＯＲ5、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−
ＣＯＲ5、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＯＮＲ 5 Ｒ5、アミノ、−ＮＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、−ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2Ｎ
ＨＲ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5、−ＮＨＣＯＲ5、−ＮＲ5ＣＯＲ5、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、
−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ5およびピリジルよりそれぞれ独立して選択される１個またはそ
れ以上の置換基で置換されていてよいことがあり、ここにおいて、Ｒ5は、Ｃ1−
Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニルまたはナフチルであって、そ
れぞれ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ、フェニル、ナフ
チルまたはベンジルアミノで置換されていてよい。
【００２２】 好ましくは、Ｒ1はＣ1−Ｃ6アルキルである。 好ましくは、Ｒ1はメチルである。 好ましくは、Ｒ2はフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンであり、そのＣ1−Ｃ 6 アルキレン鎖はフェニルで更に置換されていてよい。
【００２３】 好ましくは、Ｒ2は２−フェニルエチルであり、そのエチル鎖はフェニルで更
に置換されていてよい。 好ましくは、Ｒ2は２−フェニルエチルまたは２，２−ジフェニルエチルであ
る。
【００２４】 好ましくは、Ｒ2は２，２−ジフェニルエチルである。 好ましくは、Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲa 、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2である。
【００２５】 好ましくは、Ａは、ＮＲaまたはＮＲaＳＯ2である。 好ましくは、Ｒaは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであって、１個
またはそれ以上のＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で環置換されていてよいものである
。
【００２６】 好ましくは、Ｒaは、Ｈ、メチル、２−メチルプロプ−１−イルまたはメトキ
シベンジルである。 好ましくは、Ｒaは、Ｈ、メチル、２−メチルプロプ−１−イルまたは２−メ
トキシベンジルである。
【００２７】 好ましくは、Ｒ3は、Ｈ； Ｃ1−Ｃ6アルキルであって、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、フェ
ニル（ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
レン、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、シアノまたはピペリジニル（Ｃ1−
Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
カノイルで置換されていてよい）で置換されていてよい）、ピペリジニルまたは
テトラヒドロピラニルで置換されていてよいもの； Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ベンジルアミノまたはＣ1−Ｃ6アルカンスルホンアミドで置換されていてよいも
の； フェニルであって、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1
−Ｃ6）−アルキレン、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはピペリジニル
（Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
−アルカノイルで置換されていてよい）で置換されていてよいもの；または アゼチジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル、ベンズヒドリル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル、オキソ、ヒドロ
キシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンゾイルまたはピリジニルで
置換されていてよいものである。
【００２８】 好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル
プロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンタン−３−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−（イソプロピ
ル）シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２−メト
キシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
）エチル、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）カルバモイルメチル、２−（Ｎ−ｔ−ブ
チルカルバモイル）エチル、フェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、２−メ
トキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−（イソプロポキシ）ベンジ
ル、２−メトキシメチルベンジル、４−アミノメチルベンジル、４−シアノベン
ジル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−ベ
ンジルアミノシクロヘキシル、４−メタンスルホンアミドシクロヘキシル、２−
ピペリジノエチル、４−（ピペリジン−４−イル）フェニル、４−（１−トリフ
ルオロアセチルピペリジン−４−イル）フェニル、１−ベンズヒドリルアゼチジ
ン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、５−シアノピリジン−２
−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（イソプロピル）ピペリジン−
４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−ベンゾイル
ピペリジン−４−イル、１−（２−ピリジニル）ピペリジン−４−イル、１，１
−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル
メチル、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルま
たは５−メチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−８−イルである。
【００２９】 好ましくは、Ｒ3は、フェニル、シクロヘキシル、５−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル、２−メチルプロプ−１−イル、ｉ−
プロピル、２−メトキシベンジルまたはＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）カルバモイ
ルメチルである。
【００３０】 好ましくは、−Ａ−Ｒ3は、アミノ、イソプロピルアミノ、ペンタン−３−イ
ルアミノ、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、ジ（２−メチルプロプ−１−イ
ル）アミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、２−メトキシエチルアミ
ノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジイソプ
ロピル）カルバモイルメチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）エチ
ルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、４，４−ジメチルシ
クロヘキシルアミノ、４−（イソプロピル）シクロヘキシルアミノ、４−メトキ
シシクロヘキシルアミノ、シス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ、トランス
−４−メトキシシクロヘキシルアミノ、４−ベンジルアミノシクロヘキシルアミ
ノ、トランス−４−ベンジルアミノシクロヘキシルアミノ、４−メタンスルホン
アミドシクロヘキシルアミノ、トランス−４−メタンスルホンアミドシクロヘキ
シルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、ベン
ジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、ジ（２
−メトキシベンジル）アミノ、４−（イソプロポキシ）ベンジルアミノ、３，４
−ジメトキシベンジルアミノ、２−メトキシメチルベンジルアミノ、４−アミノ
メチルベンジルアミノ、４−シアノベンジルアミノ、１−ベンズヒドリルアゼチ
ジン−３−イルアミノ、２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ、５−シア
ノピリジン−２−イルアミノ、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、１−（
イソプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
ピペリジン−４−イルアミノ、１−ベンゾイルピペリジン−４−イルアミノ、１
−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ、２−ピペリジノエチル
アミノ、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルアミノ、ベンズア
ミド、フェニルアセトアミド、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メタンスルホン
アミド、ｎ−プロピルスルホニルアミド、ｉ−プロピルスルホニルアミド、ｎ−
ブチルスルホンアミド、２−メチルプロプ−１−イルスルホンアミド、２，２−
ジメチルプロプ−１−イルスルホンアミド、２−メトキシエチルスルホンアミド
、フェニルスルホニルアミド、ベンジルスルホンアミド、４−（ピペリジン−４
−イル）フェニルスルホニルアミド、４−（１−トリフルオロアセチルピペリジ
ン−４−イル）フェニルスルホニルアミド、テトラヒドロピラン−４−イルメチ
ルスルホンアミド、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
８−イルスルホニルアミド、５−メチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルスルホニルアミド、ベンジルアミ
ノスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、ベンジルオキシ、２
−ピペリジノエトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、フェニルチオ
、ベンジルチオまたはベンジルスルホニルである、または４−イソプロピルピペ
リジノカルボニルである。
【００３１】 好ましくは、−Ａ−Ｒ3は、フェニルスルホンアミド、シクロヘキシルアミノ
、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルスルホニ
ルアミド、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、２−メト
キシベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）カルバモイルメチルアミノま
たは２−メチルプロプ−１−イルスルホンアミドである。
【００３２】 式（Ｉ）の化合物の好ましい例には、以下の実施例部分の化合物が含まれ、そ
れらの任意の薬学的に許容しうる塩も含まれる。 式（Ｉ）の化合物は、下に示される一般的な方法に記載の手順または実施例部
分に記載の具体的な方法、またはそれらと同様の方法などによる慣用的な経路に
よって製造することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するこれら方
法のいずれか一つまたはそれ以上も、そこで用いられる任意の新規中間体に加え
て包含する。記載される一般的な方法において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは
、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について前に記載の通りである。
【００３３】 式（Ｉ）の化合物は、式（IIＡ）
【００３４】
【化９】
【００３５】 （式中、ｑはｎ−１である） を有する該当する化合物を、アルコール（例えば、エタノール）のような適当な
溶媒中、場合により、アンモニアの存在下において、接触水素添加（例えば、炭
素上パラジウムを用いた）によるような還元剤を用いて還元して、Ａが−ＮＨで
あり且つＲ3が−Ｈである式（Ｉ）の化合物である式（ＩＡ）
【００３６】
【化１０】
【００３７】 を有する該当する化合物を形成し、その後、場合により、そのように製造された
式（ＩＡ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物またはその塩に変換することによっ
て製造することができる。
【００３８】 式（ＩＡ）の基−（ＣＨ2）nＮＨ2の変換は、当業者に知られている方法によ
って起こりうる。Ａが−ＮＨＣＯ−または−ＮＨＳＯ2である式（Ｉ）の化合物
を製造する適当な方法は、式（ＩＡ）の該当する化合物と、式Ｘ−（ＣＯまたは
ＳＯ2）−Ｒ3（式中、Ｘは、ハロ（特に、クロロ）のような脱離基である）を有
する化合物との、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下およびテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）またはジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中における
反応を含む。或いは、ＡがＮＨＳＯ2である式（Ｉ）の化合物が必要とされる場
合、２，６−ルチジンを、酸受容体としても溶媒としても利用することができる
。他の標準法を用いて、基（ＣＨ2）nＮＨ2を、ＡがＮＲa（例えば、ハロが、好
ましくはクロロである場合の式ハロ−Ｒ3の化合物、またはｐが２であり、Ｒpが
結合であり、そしてＢが−ＣＯＮＲbＲbである場合は、適当なアクリルアミド誘
導体を用いる）、−ＮＲaＣＯ、−ＮＲaＣＯＮＲa、−ＮＲaＣＯＯ（例えば、適
当なジカルボン酸誘導体との反応による）および−ＮＲaＳＯ2であるものに変換
することができる。
【００３９】 或いは、式（IIＡ）の該当する化合物に、標準法を用いてニトリル加水分解を
行った後、反応性ヒドロキシ／カルボキシ基を保護して、式（IIＢ）
【００４０】
【化１１】
【００４１】 （式中、Ｐは保護基、好ましくは、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢ
ＤＭＳ）であり； ＲdはＨまたはアルキルであり；そして ｑは式（IIＡ）に定義の通りである） を有する該当する保護されたエステルを形成することができる。
【００４２】 その後、式（IIＢ）の化合物を、金属水素化物（例えば、水素化ホウ素リチウ
ム）のような還元剤を用いて還元して、Ａが−Ｏ−であり且つＲ3がＨである式
（Ｉ）の保護された化合物である式（ＩＢ）
【００４３】
【化１２】
【００４４】 （式中、Ｐは、本明細書中前に定義の通りである） を有する該当する化合物を形成し、その後、脱保護の前かまたは後に、場合によ
り、そのように製造された式（ＩＢ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物またはそ
の塩に変換することができる。
【００４５】 式（ＩＢ）の基−（ＣＨ2）nＯＨの変換は、当業者に知られている方法によっ
て起こりうる。例えば、標準法を用いて、Ａが−ＯＣＯＮＲaであるかまたは−
ＡＲ3がＯＲ3であり、ここにおいて、Ｒ3がＨではない式（Ｉ）の化合物を、式
（ＩＢ）の該当する化合物から製造することができる。
【００４６】 ｑが１である式（IIＡ）の化合物を製造する方法は、ｎが１である式（ＩＢ）
の該当する化合物とメタンスルホニルクロリドとをトリエチルアミンの存在下で
反応させて、式（XII）
【００４７】
【化１３】
【００４８】 （式中、ｎは１である） を有する該当するメタンスルホン酸塩を生じることを含み、その後、それをアル
カリ金属シアン化物と反応させて、ｑが１である式（IIＡ）の化合物を生じるこ
とができる。
【００４９】 或いは、ｎが１または２である式（XII）のメタンスルホン酸塩（ｎが２であ
る式（ＩＢ）の化合物から同様に製造される）を、式Ｒ3Ａ2Ｍ（式中、Ａ2はＯ
またはＳであり、Ｍはナトリウムのような金属である）を有する化合物と反応さ
せて、（脱保護後）ＡがＯまたはＳである式（Ｉ）の該当する化合物を生じるこ
とができる。次に、スルフィド（すなわち、Ａ＝Ｓの場合）を酸化して（式（VI
）の中間体の酸化について下に記載のように）、該当するスルホン（Ａ＝ＳＯ2
の場合）にすることができる。或いは、保護されていないメタンスルホン酸塩中
間体を、 （ａ）適当なスルホンアミドの金属塩と反応させて、ＡがＮＲaＳＯ2である式
（Ｉ）の化合物を形成する、 （ｂ）適当なアミンと、適当な酸受容体（例えば、トリエチルアミンまたはジ
イソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させて、ＡがＮＲaである式（Ｉ）
の化合物を形成する、 （ｃ）適当なアルコキシドと反応させて、ＡがＯである式（Ｉ）の化合物を形
成する、または （ｄ）適当なチオールと、適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンの存在
下で反応させて、ＡがＳである式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
【００５０】 Ａが−ＮＨであるが、Ｒ3がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を製造する適当な
方法は、還元的アミノ化によるが、それは、式（ＩＡ）の該当する化合物と、基
Ｒ3に適当なアルデヒドまたはケトン前駆体との、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウムのような適当な還元剤の存在下、場合により、酢酸の存在下における
、ＴＨＦまたはジクロロメタンのような不活性溶媒中での反応を含む。
【００５１】 ｑが０である（すなわち、ｎが１である）式（IIＡ）の化合物は、式（III）
【００５２】
【化１４】
【００５３】 を有する該当する化合物と、式（IV）
【００５４】
【化１５】
【００５５】 （式中、Ｐ1は保護基、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである） を有する保護されたエステルとの反応によって製造することができる。 脱エステル化のような適当な脱保護の方法には、（ａ）エステラーゼを用いた
酵素的脱エステル化；および（ｂ）適当な溶媒、例えば、メタノールまたはエタ
ノール中においてナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウムまたはアンモニアのよ
うな塩基を用いた化学的脱エステル化が含まれる。
【００５６】 代わりの脱保護法は、当業者に周知であり、Greeneらによって“Protective G
roups in Organic Synthesis”（第２版，Wiley-Interscience）に記載されたも
のが含まれる。次の方法の全ておいて、適当な保護および／または脱保護工程を
用いてよい。
【００５７】 式（III）の化合物は、式（Ｖ）
【００５８】
【化１６】
【００５９】 （式中、Ｐ2は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）のような保護基であり、Ｒeは
アルキルである） を有する該当する保護された化合物から、ＫＣＮのようなアルカリ金属シアン化
物などの適当なシアン化物誘導体を用いた後、アルコール溶媒、例えば、エタノ
ール中において鉱酸、例えば、水性ＨＣｌを用いるような脱保護を行って製造す
ることができる。
【００６０】 式（Ｖ）の化合物は、それ自体、式（VI）
【００６１】
【化１７】
【００６２】 （式中、Ｐ2およびＲeは、式（Ｖ）において定義の通りである） を有する該当する化合物から、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（商標）
）のような酸化剤との反応によって製造することができる。
【００６３】 式（VI）の化合物は、それ自体、式（VII）
【００６４】
【化１８】
【００６５】 （式中、Ｐ2は式（VI）において定義の通りであり、Ｘ1はハロ、好ましくは、ク
ロロである） を有する該当するハライドから、ナトリウムチオメトキシドのような該当するチ
オアルコキシドとの反応によって製造することができる。
【００６６】 式（VII）の化合物は、式（VIII）
【００６７】
【化１９】
【００６８】 （式中、Ｐ2およびＸ1は前に定義の通りであり、Ｘ2は、ハロ、好ましくは、ク
ロロのような脱離基である） を有する保護された出発物質から、式Ｒ2ＮＨ2のアミンとの反応によって製造す
ることができる。式（VIII）の保護された出発物質は、それ自体、触媒の４−ト
ルエンスルホン酸の存在下における２，３−ジヒドロピランとの反応によるよう
に、２，６−ジハロプリンから標準的な保護法によって製造することができる。
【００６９】 式（IV）の化合物は、式（IX）
【００７０】
【化２０】
【００７１】 （式中、Ｐ1は式（IV）において定義の通りである） を有する該当するエーテルから、硫酸の存在下における酢酸／無水酢酸との反応
によるような標準法によって製造することができる。
【００７２】 式（IX）の保護されたエーテルは、それ自体、式（Ｘ）
【００７３】
【化２１】
【００７４】 を有する化合物から、極性溶媒、例えば、メタノール中における酸、例えば、水
性ＨＣｌとの反応後、本明細書中前に記載のように、酸受容体、例えば、ピリジ
ンの存在下で塩化ベンゾイルを用いるなどによって反応性ヒドロキシル基を保護
することによって製造することができる。
【００７５】 式（Ｘ）の化合物は、式（XI）
【００７６】
【化２２】
【００７７】 を有する該当するアルコールから、水素化ナトリウムとの反応によるアルコキシ
ドイオンの形成後、式Ｒ1−Ｘ3（式中、Ｘ3はハロ、好ましくは、ヨードなどの
脱離基である）を有する化合物との反応によるような標準法によって製造するこ
とができる。
【００７８】 式（XI）の化合物は、J.Het.Chem., 13,485(1966) に記載のように、Ｄ−リボ
ースから得られる。 式（Ｉ）の化合物は全て、ペンダントテトラヒドロフラン環上の３−および４
−ヒドロキシ基が適当に、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基によって保護さ
れている該当する化合物（XIII）の適当な条件下における、例えば、ＴＨＦ中で
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いる脱保護によって製造することが
できる。他の適当な保護基および脱保護条件は、上述の Greene の文献によるよ
うに、当業者に周知である。
【００７９】 ＡがＣ（Ｏ）ＮＲaである式（Ｉ）の化合物は、該当するカルボン酸（例えば
、式（IIＢ）の化合物）から、式ＮＨＲ3Ｒaの適当なアミンとの縮合によって製
造することができる。適当な縮合条件には、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール一水和物、ジイソ
プロピルエチルアミンおよびジクロロメタンを用いることが含まれる。
【００８０】 式（Ｉ）の化合物は、慣用的な官能基相互変換技術を用いて相互変換すること
もできる。 上の反応および前の方法で用いられる新規な出発物質の製造はいずれも慣用的
であり、それらの実施または製造に適した試薬および反応条件、更には、所望の
精製物を単離する手順は、文献法並びにその実施例および製造例に関して、当業
者に周知であろう。
【００８１】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物および適宜、
所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造することが
できる。その塩は、溶液から沈澱し、濾過によって集めることができるし、また
は溶媒の蒸発によって回収することができる。
【００８２】 式（Ｉ）の化合物の抗炎症性は、Ａ２ａ受容体アゴニスト活性を示す好中球機
能を阻害するそれらの能力によって示される。これは、ｆＭＬＰによって活性化
された好中球からスーパーオキシド生産が測定された検定で化合物プロフィール
を決定することによって評価される。好中球は、ヒト末梢血から、デキストラン
沈降後、フィコール・ハイパク（Ficoll-Hypaque）溶液による遠心分離を用いて
単離された。顆粒球ペレット中に混入した赤血球は全て、氷冷蒸留水を用いた溶
解によって除去した。好中球からのスーパーオキシド生産は、プライミング濃度
のサイトカラシンＢの存在下においてｆＭＬＰによって誘導された。アデノシン
デアミナーゼは、スーパーオキシド生産を抑制するかもしれない内因的に生産さ
れるアデノシンを全て除去するように検定中に含まれた。ｆＭＬＰに誘導される
応答への化合物の作用は、検定緩衝液中のシトクロムＣの減少から比色法によっ
て監視した。化合物の力価は、ｆＭＬＰへの対照応答と比較して５０％阻害を与
える濃度（ＩＣ50）によって評価した。
【００８３】 式（Ｉ）の化合物は、単独で投与しうるが、一般的には、予定の投与経路およ
び標準的な医薬慣例に関して選択される適当な医薬賦形剤、希釈剤または担体と
の混合物で投与されるであろう。
【００８４】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、速効、遅効、持効、間断または制御放出用途の
ための、着香剤または着色剤を含有しうる錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシ
ル剤、液剤または懸濁剤の形で、経口、口腔または舌下に投与することができる
。
【００８５】 このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンのような賦形剤；デンプ
ン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、グリコ
ール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ
酸塩のような崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロー
ス、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有しうる。
【００８６】 更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよび
タルクのような滑沢剤が含まれうる。 同様の種類の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いること
もできる。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、
乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および／ま
たはエリキシル剤については、式（Ｉ）の化合物を、種々の甘味剤または着香剤
、着色剤または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、および水、エタノー
ル、プロピレングリコールまたはグリセリンのような希釈剤、およびそれらの組
合せと混合することができる。
【００８７】 式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下
腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもできるし、
またはそれらを注入技術によって投与することができる。それらは、他の物質、
例えば、溶液を血液と等張にさせる充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅
菌水性液剤の形で最もよく用いられる。それら水性液剤は、必要ならば、適当に
（好ましくは、３〜９のｐＨまで）緩衝化されるはずである。無菌条件下での適
当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行わ
れる。
【００８８】 ヒト患者への経口および非経口投与に関して、式（Ｉ）の化合物の１日用量レ
ベルは、通常、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（治療される患者の体重）、好まし
くは、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）であろう。
【００８９】 したがって、式（Ｉ）の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、１回でのま
たは一度に２個またはそれ以上の投与用に、５〜５００ｍｇの活性化合物を含有
しうる。いずれにせよ、医師が、いずれの個々の患者にも最も適する実際の用量
を決定するであろうが、それは、特定の患者の年齢、体重および応答によって異
なるであろう。上の用量は、平均的な場合を代表するものである。当然ながら、
より高いまたはより低い用量範囲が有利である個々の場合がありうるが、それは
本発明の範囲内である。
【００９０】 式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、便宜
上、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン；トリクロロフルオロメ
タン；ジクロロテトラフルオロエタン；１，１，１，２−テトラフルオロエタン
（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフル
オロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン
；二酸化炭素；または他の適当なガスの使用を伴う加圧容器、ポンプ、スプレー
、アトマイザーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレ
ー提示物の形で供給される。加圧エアゾルの場合、その用量単位は、計量された
一定量を供給するバルブを与えることによって決定されうる。加圧容器、ポンプ
、スプレーまたはネブライザーは、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオ
レアートを更に含有してよいエタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用い
て、活性化合物の溶液または懸濁液を含有しうる。吸入器または吹入器で用いる
ためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、
式（Ｉ）の化合物およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉
末配合物を含有するように製剤化することができる。
【００９１】 エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、患者への供給に、計量される用
量または“一吹き”がそれぞれ２０〜４０００μｇの式（Ｉ）の化合物を含有す
るように用意される。エアゾル剤を用いた全１日用量は、１回用量で、または通
常は、当日中に分割量で投与されうる２０μｇ〜２０ｍｇの範囲内であろう。
【００９２】 或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することがで
きるし、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、懸
濁剤、散布剤、噴霧剤または薬物包含包帯剤（例えば、チュール包帯、白色ワセ
リンまたはポリエチレングリコール含浸ガーゼ包帯、またはヒドロゲル、ヒドロ
コロイド、アルギナートまたはフィルム包帯）の形で局所に適用することができ
る。式（Ｉ）の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用によって経皮投与すること
もできる。
【００９３】 皮膚への局所適用に関して、式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の、鉱油、液状
ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン化合物、乳化用ロウおよび水の内１種類またはそれ以上との混合物
中に懸濁したまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤する
ことができる。或いは、それらは、例えば、次の、鉱油、ソルビタンモノステア
ラート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチ
ルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベ
ンジルアルコールおよび水の内１種類またはそれ以上の混合物中に懸濁したまた
は溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる
。それらは、セルロースまたはポリアクリル酸誘導体または他の粘度調整剤を含
むヒドロゲルとして製剤することもできる。
【００９４】 本明細書中の治療の意味が全て、治癒的、待期的および予防的処置を含むとい
うことは理解されるはずである。 したがって、本発明は、 （ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合
物； （ii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合
物の製造方法； （iii）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化
合物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物
； （iv）薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩、溶媒和化合物若しくは組成物； （ｖ）Ａ２ａ受容体アゴニストが必要とされる疾患を治療する薬剤の製造のた
めの、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しく
は組成物の使用； （vi）抗炎症薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
うる塩、溶媒和化合物若しくは組成物の使用； （vii）呼吸器疾患の治療用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物の使用； （viii）疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性静脈洞炎
および鼻炎から成る群より選択される（vii）の場合のような使用； （ix）敗血症性ショック、男性勃起機能不全、高血圧症、発作、てんかん、大
脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性
硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性
腸疾患、ヘリコバクターピロリ性胃炎、非ヘリコバクターピロリ性胃炎、胃腸管
の非ステロイド性抗炎症薬誘発性障害または精神障害の治療用のまたは創傷治癒
用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、
溶媒和化合物若しくは組成物の使用； （ｘ）ヒトを含めた哺乳動物のＡ２ａ受容体アゴニストが必要とされる疾患を
治療する治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物を用いてその哺乳動物を治療することを
含む上記方法； （xi）ヒトを含めた哺乳動物の炎症性疾患を治療する治療方法であって、有効
量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは
組成物を用いてその哺乳動物を治療することを含む上記方法； （xii）ヒトを含めた哺乳動物の呼吸器疾患を治療する治療方法であって、有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しく
は組成物を用いてその哺乳動物を治療することを含む上記方法； （xiii）疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢性静脈洞炎
および鼻炎から成る群より選択される（xii）の場合のような方法； （xiv）ヒトを含めた哺乳動物の敗血症性ショック、男性勃起機能不全、高血
圧症、発作、てんかん、大脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、
慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大
腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ性胃炎、非ヘリコバク
ターピロリ性胃炎、胃腸管の非ステロイド性抗炎症薬誘発性障害または精神障害
を治療する、または創傷治癒用のための治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物を用いて
その哺乳動物を治療することを含む上記方法；および （xv）式（IIＡ）、（IIＢ）、（ＩＢ）、（XII）または（XIII）の中間体を
提供する。
【００９５】 次の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造を詳しく説明する。 1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、考えられる構造と
一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを表示するための慣用略語
、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ
ｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで与えら
れる。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、サーモスプレーイオン化法で記録された。
一般的な溶媒には、次の略語が用いられている。ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＣＨ 2 Ｃｌ2，ジクロロメタン；ＣＤＣｌ3，ジュウテロクロロホルム；ＤＭＳＯ，ジ
メチルスルホキシド。ＴＢＤＮＳという略語は、tert−ブチルジメチルシリルを
意味し、ｐｓｉはポンド／平方インチを意味する。薄層クロマトグラフィーが用
いられている場合、それは、シリカゲル６０Ｆ254プレートを用いるシリカゲル
ＴＬＣを意味し、Ｒfは、ＴＬＣプレート表面の化合物が移動した距離を溶媒が
移動した距離で割った値である。
【００９６】 実施例 実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−
［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（
メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【００９７】
【化２３】
【００９８】 ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシ
メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）
アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例１２）（２．１５ｇ，４
．４２ｍｍｏｌ）の、アンモニアガスを飽和させたエタノール（１２０ｍｌ）中
溶液を、木炭上５％パラジウム（１ｇ）を用いて処理し、密閉容器中で水素を用
いて１０３４ｋＰａ（１５０ｐｓｉ）まで加圧し、室温で２４時間撹拌した。次
に、その混合物を、Arbocel（商標）を介して濾過し、残留物をエタノールを用
いて洗浄した。その濾液から溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール中に溶
解させ、溶媒を再度減圧下で除去した。再度蒸発させて固体を沈澱させた後、そ
れを熱エタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を冷却し、濾過した。
残留物を、エタノール、次にジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥させて、標
題化合物をオフホワイト固体（１．０５ｇ，４８％）として生じた。濾液および
洗液を一緒にし、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じた後、それを、ジクロロ
メタンおよび数滴のエタノールを用いて研和し、濾過して、追加部分の生成物（
０．４５ｇ）を与えた。ＭＳ：４９１（ＭＨ+）。
【００９９】
【化２４】
【０１００】 元素分析実測値：Ｃ，６３．１６，Ｈ，６．１２，Ｎ，１６．９９； Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６３．０８，Ｈ，６．２１，Ｎ，
１６．９８％。
【０１０１】 実施例２：Ｎ−｛［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］メチル｝−２−フェニ
ルアセトアミド
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（２２０ｍｇ，０．
４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中撹拌溶液を、トリエチルアミン
（０．３８ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチルクロリド（２８０
ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理し、得られた混合物を１５分間撹
拌した。次に、その混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、
アンモニアガスを飽和したメタノール（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を
室温で２時間撹拌し、２モル水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を用いて処理後
、室温で２４時間放置した。メタノールを減圧下で除去し、水性層をジクロロメ
タン（ｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（ｘ２）を用いて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残
留物を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解させ、０．８８アンモニア水溶液
（８ｍｌ）を加え、その混合物を室温で１０日間撹拌した。１，４−ジオキサン
を減圧下で除去し、水性層をジクロロメタン（ｘ３）を用いて抽出した。合わせ
た有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧
下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジ
クロロメタン：メタノール（９７．５：２．５）の溶媒系を用いて溶離して精製
して生成物を生じ、それをジクロロメタンと一緒に共沸させて、標題化合物を泡
状物（１１５ｍｇ）として与えた。ＭＳ：６３１（ＭＮａ+）。
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】 元素分析実測値：Ｃ，６５．０６，Ｈ，５．７９，Ｎ，１３．２９； Ｃ34Ｈ36Ｎ6Ｏ5．０．１７ＣＨ2Ｃｌ2．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６４．９６，
Ｈ，５．９６，Ｎ，１３．３０％。
【０１０６】 実施例３：Ｎ−｛［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］メチル｝ベンズアミド
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．
２２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液を、トリエチ
ルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を、全
ての成分が溶解するまで穏やかに加熱した。次に、その溶液を室温まで冷却し、
塩化ベンゾイル（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２
ｍｌ）中溶液を用いて処理し、その混合物を１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロ
ロメタン：メタノール（９５：５）の溶媒系を用いて溶離して精製して生成物を
生じ、それをジエチルエーテルおよびペンタンの混合物を用いて研和し、濾去し
、乾燥させて、標題化合物を固体（８０ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５９５（Ｍ
Ｈ+）。
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】 元素分析実測値：Ｃ，６６．０６，Ｈ，５．７５，Ｎ，１３．９７； Ｃ33Ｈ34Ｎ6Ｏ5．０．２５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６６．１５，Ｈ，５．８０，Ｎ，
１４．０３％。
【０１１１】 実施例４：Ｎ−｛［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］メチル｝ベンゼンスル
ホンアミド
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ベンゼンスル
ホニルクロリド（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．
１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を固体（１００ｍｇ）と
して与えた。ＭＳ：６３１（ＭＨ+）。
【０１１４】
【化３０】
【０１１５】 元素分析実測値：Ｃ，６０．４６，Ｈ，５．４４，Ｎ，１３．２５； Ｃ32Ｈ34Ｎ6Ｏ6．０．２５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６０．５１，Ｈ，５．４７，Ｎ，
１３．２３％。
【０１１６】 実施例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−［（ベンジルアミノ）メ
チル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イ
ル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．
２２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に（穏やかな加熱を
用いて）溶解させた。次に、その撹拌溶液を室温まで冷却し、ベンズアルデヒド
（２１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を
用いて処理後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチルを用い
て希釈後、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて逐次的に洗浄し
た。次に、有機溶液を、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジク
ロロメタン：メタノール（９２：８）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題
化合物を固体（６７ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５８１（ＭＨ+）。
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】 元素分析実測値：Ｃ，６７．４３，Ｈ，６．２９，Ｎ，１４．２９； Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６７．２２，Ｈ，６．３２，Ｎ，１
４．２５％。
【０１２１】 実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−［（シクロヘキシルアミ
ノ）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．
２２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に（穏やかな加熱を
用いて）溶解させ、その撹拌溶液を、シクロヘキサノン（２２ｍｇ，０．２２ｍ
ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を用いて処理後、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（
０．１４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液
を加えた。次に、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を、ジ
エチルエーテルを用いて希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブラインを用い
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン
：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）〜ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（９０：１０：１）まで変化する勾配系を用いて溶離して精製して
、標題化合物を固体（８０ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５７３（ＭＨ+）。
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】 元素分析実測値：Ｃ，６６．１４，Ｈ，７．０８，Ｎ，１４．４５； Ｃ32Ｈ40Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６６．０７，Ｈ，７．１０，Ｎ，１
４．４５％。
【０１２６】 実施例７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−｛［（シクロヘキシルメ
チル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ
−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラン
ジオール
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサ
ンカルボアルデヒド（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物
を固体（５５ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５８７（ＭＨ+）。
【０１２９】
【化３６】
【０１３０】 元素分析実測値：Ｃ，６５．４０，Ｈ，７．１８，Ｎ，１３．６２； Ｃ33Ｈ42Ｎ6Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６５．５４，Ｈ，７．３３，Ｎ，１３．９
０％。
【０１３１】 実施例８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−［（シクロペンチルアミ
ノ）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、シクロペンタ
ノン（１８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ
）から製造して、標題化合物を固体（４８ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５５９（
ＭＨ+）。
【０１３４】
【化３８】
【０１３５】 実施例９：Ｎ−｛［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］メチル｝−１−プロパ
ンスルホンアミド
【０１３６】
【化３９】
【０１３７】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、１−プロパン
スルホニルクロリド（２８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）から製造した。残留物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）〜ジ
クロロメタン：メタノール（９５：５）まで徐々に変化する勾配系を用いて溶離
して精製して、標題化合物を固体（５０ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５９７（Ｍ
Ｈ+）。
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】 実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−［（イソプロピルアミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−
９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、アセトン（１
２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７０ｍ
ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１４ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）から製
造して、標題化合物（６３ｍｇ）を与えた。ＭＳ：５３３（ＭＨ+）。
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】 実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（２−アミノエチル）
−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−
５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１４４】
【化４３】
【０１４５】 Ｎ−｛２−（２−アミノエチル）−［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３
，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（２，
２−ジフェニルエチル）アミン（１．０７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）（製造例１８
）を、乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中に溶解させ、フッ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（６ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を加
え、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
ジクロロメタン中に溶解させた。その溶媒を再度減圧下で除去し、残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９０：１０：１）の溶媒系を用いて溶離して精製して、生成物を泡
状物（７６０ｍｇ）として生じた。ＭＳ：５０５（ＭＨ+）。
【０１４６】
【化４４】
【０１４７】 実施例１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［２−（シクロヘキシ
ルアミノ）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオ
ール
【０１４８】
【化４５】
【０１４９】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およ
び酢酸（１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、逐次的に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５
Ｒ）−２−｛２−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）
アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−
３，４−フランジオール（実施例１１）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およ
びシクロヘキサノン（２３ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５
ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、ジクロロ
メタンを用いて希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラ
インを用いて逐次的に洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）〜
ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）まで変化する勾配
系を用いて溶離して精製して、標題化合物を固体（７８ｍｇ）として与えた。Ｍ
Ｓ：５８７（ＭＨ+）。
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】 元素分析実測値：Ｃ，６６．１８，Ｈ，７．２５，Ｎ，１３．８９； Ｃ33Ｈ42Ｎ6Ｏ4．０．７５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６６．０３，Ｈ，７．３０，Ｎ，
１４．００％。
【０１５２】 実施例１３：Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，
４−フランジオール（実施例１１）（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ベンゼ
ンスルホニルクロリド（７０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）から製造して、標題化合物を固体（１４５
ｍｇ）として与えた。ＭＳ：６４５（ＭＨ+）。
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】 元素分析実測値：Ｃ，６０．７５，Ｈ，５．６４，Ｎ，１２．９１； Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ6．０．２５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６１．０５，Ｈ，５．６７，Ｎ，
１２．９４％。
【０１５７】 実施例１４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］−９Ｈ−プリ
ン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオー
ル
【０１５８】
【化４９】
【０１５９】 標題化合物を、実施例１２と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ
）−２−｛２−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）ア
ミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３
，４−フランジオール（実施例１１）（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、アセ
トン（１４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸（１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）お
よび水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）か
ら製造して、標題化合物を固体（５５ｍｇ）として与えた。ＭＳ：５４７（ＭＨ + ）。
【０１６０】
【化５０】
【０１６１】 元素分析実測値：Ｃ，６４．６６，Ｈ，７．０５，Ｎ，１５．００； Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６４．８５，Ｈ，７．０７，Ｎ，１
５．１２％。
【０１６２】 実施例１５：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチ
ル−１−プロパンスルホンアミド
【０１６３】
【化５１】
【０１６４】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（３００ｍｇ，０．
６１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に（穏やかな加熱を
用いて）溶解させ、２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド（５０ｍｇ，
０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液を加え、そ
の混合物を窒素下において室温で１８時間撹拌した。トリエチルアミン（１００
ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−プロパンスルホニルクロリド
（５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を
加え、得られた混合物を更に５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メ
タノール（９７：３）の溶媒系を用いて溶離して精製して、生成物を泡状物（１
１７ｍｇ）として生じた。ＭＳ：６１１（ＭＨ+）。
【０１６５】
【化５２】
【０１６６】 元素分析実測値：Ｃ，５８．２２，Ｈ，６．２９，Ｎ，１３．４５； Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ6．０．１ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，５８．３８，Ｈ，６．２２，Ｎ
，１３．５７％。
【０１６７】 実施例１６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）アミノ
］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ
−３，４−フランジオール
【０１６８】
【化５３】
【０１６９】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（３１０ｍｇ，０．
６３ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に（穏やかな加熱を
用いて）溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却し、撹拌しながら、１−イソ
プロピル−４−ピペリジノン（９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸（４５
ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を用いて処理した。その混合
物を１時間撹拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，０．
９４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に１８時間続けた。次に、溶媒を減圧下で除去
し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機
相を分離し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０
：０．５）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８５：１５：０．７５
）まで変化する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を泡状物（１４０
ｍｇ）として与えた。ＭＳ：６１６（ＭＨ+）。
【０１７０】
【化５４】
【０１７１】 元素分析実測値：Ｃ，６２．９３，Ｈ，７．４８，Ｎ，１４．９５； Ｃ34Ｈ45Ｎ7Ｏ4．Ｈ2Ｏ．０．１６ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６３．３３，Ｈ，７
．３６，Ｎ，１５．１３％。
【０１７２】 実施例１７：シス−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジ
フェニルエチル）アミノ］−２−｛［（４−イソプロピルシクロヘキシル）アミ
ノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−３，４−フランジオールおよびトランス−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２
−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（４−イソプロピ
ルシクロヘキシル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メト
キシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０１７３】
【化５５】
【０１７４】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（３００ｍｇ，０．
６１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に（穏やかな加熱を
用いて）溶解させた。得られた溶液を室温まで冷却し、撹拌しながら、４−イソ
プロピルシクロヘキサノン（８５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（４４ｍ
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を用いて処理後、固体の水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。
次に、得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物
を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を分離し
、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：６：０．３）の
溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物を泡状物として且つシスおよびト
ランス異性体の混合物（１７０ｍｇ）として与えた。ＭＳ：６１５（ＭＨ+）。
【０１７５】
【化５６】
【０１７６】 実施例１８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛２−［（１−エチルプロピル）アミノ］エチル｝−
９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フ
ランジオール
【０１７７】
【化５７】
【０１７８】 Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２
−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
２−イル｝エチル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミン（２５０ｍｇ，０．３
１ｍｍｏｌ）（製造例１９）を、乾燥テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解さ
せ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶液（
１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：
メタノール：アンモニア（９４：６：０．３）〜ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９０：１０：１）まで変化する勾配系を用いて溶離して精製して、
粗生成物を泡状物として生じた。これを酢酸エチル（１５ｍｌ）中に溶解させ、
その溶液を、希水酸化ナトリウム水溶液、ブラインおよび水を用いて逐次的に洗
浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題
化合物を粉末（１００ｍｇ）として生じた。ＭＳ：５７５（ＭＨ+）。
【０１７９】
【化５８】
【０１８０】 元素分析実測値：Ｃ，６４．７７，Ｈ，７．３２，Ｎ，１４．０３； Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６４．８４，Ｈ，７．４８，Ｎ，１４．１
８％。
【０１８１】 実施例１９：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−５−メチ
ル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−イソキノリンスルホンアミド
【０１８２】
【化５９】
【０１８３】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２４０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、５−メチル−
２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
８−イソキノリンスルホニルクロリド（ＷＯ−９５／１３２７４号に記載のよう
に製造される）（１４０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１
５０ｍｇ，０．１５ｍｌ）を用いて製造して、標題化合物（３４０ｍｇ）を固体
として生じた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８０：２０：１）中
のＲf０．６５。
【０１８４】
【化６０】
【０１８５】 実施例２０：Ｎ−（｛９−［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝）−５−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−８−イソキノリンスルホンアミド
【０１８６】
【化６１】
【０１８７】 Ｎ−（｛９−［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メ
トキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ
チル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−５−メチル−２−（２，
２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−イソキ
ノリンスルホンアミド（実施例１９）（２９０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ア
ンモニアの飽和メタノール性溶液（２０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を２４時
間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中
に溶解させて溶液を生じた後、それを、水（２ｘ１０ｍｌ）、次にブライン（１
０ｍｌ）を用いて洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル
を用いて研和し、乾燥させた。これにより、標題化合物（１７９ｍｇ）を固体と
して生じた。ＭＳ：７０１（ＭＨ+）。
【０１８８】
【化６２】
【０１８９】 元素分析実測値：Ｃ，５８．９６，Ｈ，５．７４，Ｎ，１３．５４； Ｃ36Ｈ41Ｎ7Ｏ6．２Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５８．７７，Ｈ，６．１７，Ｎ，１３．
３３％。
【０１９０】 実施例２１：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−４−［１
−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］ベンゼンスルホ
ンアミド
【０１９１】
【化６３】
【０１９２】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４−［１−（
２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリジニル］ベンゼンスルホニル
クロリド（製造例２０）（１５７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１５５ｍｇ，１．５３ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中で用い
て製造した。これにより、標題化合物を固体（３００ｍｇ）として生じた。ＭＳ
：８１１（ＭＨ+）。
【０１９３】
【化６４】
【０１９４】 実施例２２：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−４−（４
−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド
【０１９５】
【化６５】
【０１９６】 標題化合物を、実施例２０と同様の方法によって、Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝メチル）−４−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）
−４−ピペリジニル］ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ
）（実施例２１）およびアンモニアの飽和メタノール性溶液（２０ｍｌ）を用い
て製造した。これにより、標題化合物（１８０ｍｇ）を固体として生じた。ＭＳ
：７１５（ＭＨ+）。
【０１９７】
【化６６】
【０１９８】 実施例２３：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メト
キシ−１−エタンスルホンアミド
【０１９９】
【化６７】
【０２００】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ
−１−エタンスルホニルクロリド（J.Org.Chem. 2633,26,1961）（７７ｍｇ，０
．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（２３ｍｌ）中で用いて製造した。粗生成物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９
６：４：０．２）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２２５ｍｇ
）を油状物として生じた。ＭＳ：６１４（ＭＨ+）。
【０２０１】
【化６８】
【０２０２】 元素分析実測値：Ｃ，５５．９２，Ｈ，５．８０，Ｎ，１３．４２； Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ7．０．１６７ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，５５．８９，Ｈ，５．８４
，Ｎ，１３．４１％。
【０２０３】 実施例２４：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０２０４】
【化６９】
【０２０５】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２４５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホニルクロリド（製造例２１）（９５ｍｇ
，０．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中で用いて製造した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５
：０．２５）の溶媒系を用いて溶離する精製により、標題化合物を油状物（１１
８ｍｇ）として生じた。ＭＳ：６５４（ＭＨ+）。
【０２０６】
【化７０】
【０２０７】 実施例２５：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−プロ
パンスルホンアミド
【０２０８】
【化７１】
【０２０９】 イソプロピルスルホニルクロリド（１２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフ
ェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）
テトラヒドロ−３，４−フランジオール（４０８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（実施
例１）の２，６−ルチジン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その混合物を室温
で２４時間撹拌後、５０℃で更に５日間撹拌した。第二部分のイソプロピルスル
ホニルクロリド（１２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびルチジン（４ｍｌ）を
加え、その反応を５０℃で２４時間撹拌した。第三部分のイソプロピルスルホニ
ルクロリド（１２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃での加熱を更に２
４時間続けた。この時間の最後に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
とアンモニア水とに分配した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去して残留物
を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．１）〜ジクロロメタン：メタ
ノール：アンモニア（９６：４：０．２）まで増加する溶媒系を用いて溶離して
精製した。これにより、標題化合物（１１８ｍｇ）を油状物として生じた。ＭＳ
：５９７（ＭＨ+）。
【０２１０】
【化７２】
【０２１１】 実施例２６：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２，２−
ジメチル−１−プロパンスルホンアミド
【０２１２】
【化７３】
【０２１３】 ２，２−ジメチル−１−プロパンスルホニルクロリド（８０ｍｇ，０．４７ｍ
ｍｏｌ）（Synthesis 489,7,1974）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチ
ル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（４５０ｍｇ，０．９
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物
を室温で２４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル
とアンモニア水とに分配した。有機相を分離し、溶媒を減圧下で除去して残留物
を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメ
タン：メタノール（１９：１）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物
（４０ｍｇ）を油状物として生じた。ＭＳ：６２５（ＭＨ+）。
【０２１４】
【化７４】
【０２１５】 実施例２７：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）（フェニル
）メタンスルホンアミド
【０２１６】
【化７５】
【０２１７】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２６５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、フェニルメタ
ンスルホニルクロリド（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（１８５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中で
用いて製造した。これにより、標題化合物（２４０ｍｇ）をガムとして生じた。
ＭＳ：６４５（ＭＨ+）。
【０２１８】
【化７６】
【０２１９】 元素分析実測値：Ｃ，６０．０９，Ｈ，５．６３，Ｎ，１２．２４； Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ6．０．５Ｈ2Ｏ．０．１ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６０．０４，Ｈ
，５．６６，Ｎ，１２．６９％。
【０２２０】 実施例２８：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−１−ブタ
ンスルホンアミド
【０２２１】
【化７７】
【０２２２】 １−ブタンスルホンアミド（J.Am.Chem.Soc. 5512,72,1950）（２８０ｍｇ，
２．１ｍｍｏｌ）を、撹拌されているテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解
させ、水素化ナトリウムを加えた（鉱油中８０％分散液０．０５ｇ，１．５６ｍ
ｍｏｌ）。発泡が止んだ後、その反応混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホン
酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキ
シメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル
）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ
）（製造例２５）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を加えた。その反応混
合物を２４時間撹拌後、メタノール（０．５ｍｌ）の添加によって急冷した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）
とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減
圧下で溶媒蒸発後の残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）、次に酢酸エチル、次にジクロロメタン：
メタノール（１９：１）の溶媒系を用いて溶離して精製した。これにより、標題
化合物（６０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６１２（ＭＨ+）。
【０２２３】
【化７８】
【０２２４】 実施例２９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［（４−クロロベン
ジル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ
−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラン
ジオール
【０２２５】
【化７９】
【０２２６】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および４−クロロベ
ンズアルデヒド（７５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタ
ノール（９８：２）〜ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）まで徐々に極
性増加する溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（５３ｍｇ）を泡状物
として生じた。ＭＳ：６１５（ＭＨ+）。
【０２２７】
【化８０】
【０２２８】 元素分析実測値：Ｃ，６３．９１，Ｈ，５．７１，Ｎ，１３．３５； Ｃ33Ｈ35Ｎ6Ｏ4Ｃｌ．０．３３Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６３．８２，Ｈ，５．７９，
Ｎ，１３．５４％。
【０２２９】 実施例３０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（２−メトキシベンジル）アミノ］メチル｝−９
Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラ
ンジオール
【０２３０】
【化８１】
【０２３１】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ
ベンズアルデヒド（７５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア（９５：５：０．５）の溶媒系を用いて溶離して精製し、
それにより、標題化合物（５３ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６１１（Ｍ
Ｈ+）。
【０２３２】
【化８２】
【０２３３】 実施例３１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［ビス（２−メトキ
シベンジル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール
【０２３４】
【化８３】
【０２３５】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ
ベンズアルデヒド（１１１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生
成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：
メタノール（９８：２）〜ジクロロメタン：メタノール（９３：７）まで極性が
増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（１３０
ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：７３１（ＭＨ+）。
【０２３６】
【化８４】
【０２３７】 元素分析実測値：Ｃ，６７．４８，Ｈ，６．３４，Ｎ，１１．２６； Ｃ42Ｈ46Ｎ6Ｏ6．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６７．３８，Ｈ，６．４２，Ｎ，１１．２
３％。
【０２３８】 実施例３２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（４−イソプロピルベンジル）アミノ］メチル｝
−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール
【０２３９】
【化８５】
【０２４０】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および４−イソプロ
ポキシベンズアルデヒド（８４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン
（１５ｍｌ）中で用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：
０．５）の溶媒系を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（５３ｍ
ｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６３９（ＭＨ+）。
【０２４１】
【化８６】
【０２４２】 実施例３３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［（３，４−ジメト
キシベンジル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ
］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４
−フランジオール
【０２４３】
【化８７】
【０２４４】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（２００ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）を、撹拌されているテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解させ、
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１３０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた
。それら試薬を、全てが溶解するまで一緒に撹拌した後、水素化トリアセトキシ
ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を
２４時間撹拌後、メタノール（１ｍｌ）の添加によって急冷した。溶媒を減圧下
で除去し、その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、
ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）〜（９２：７：
１）まで増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物
（９０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６４１（ＭＨ+）。
【０２４５】
【化８８】
【０２４６】 実施例３４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（メトキシメチル）ベンジル］アミノ｝メ
チル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３
，４−フランジオール
【０２４７】
【化８９】
【０２４８】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（３２３ｍｇ，０．
６６ｍｍｏｌ）、２−（メトキシメチル）ベンズアルデヒド（１０９ｍｇ，０．
７３ｍｍｏｌ）（Tetrahedron 4739,47,1991）および１滴の酢酸のテトラヒドロ
フラン（１５ｍｌ）中溶液を、室温で２４時間撹拌した。次に、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（３１０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混
合物を１時間撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で部分除去し、残留物を酢酸
エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。有機層から溶媒を減圧下
で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジク
ロロメタン：メタノール（９７：３）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニ
ア（９５：５：０．５）まで極性が増加する溶媒系を用いて溶離して精製した。
これにより、標題化合物（２５０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６２５（
ＭＨ+）。
【０２４９】
【化９０】
【０２５０】 元素分析実測値：Ｃ，６４．１１，Ｈ，６．２４，Ｎ，１２．７８； Ｃ35Ｈ40Ｎ6Ｏ5．１．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６４．５１，Ｈ，６．６０，Ｎ，１
２．９０％。
【０２５１】 実施例３５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（｛［４−（アミノメ
チル）ベンジル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，
４−フランジオール
【０２５２】
【化９１】
【０２５３】 ４−｛［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５
−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェ
ニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝ベ
ンゾニトリル（実施例４２）（３８０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を、アンモニア
の撹拌飽和エタノール性溶液（５０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（２０
０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を、４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素雰囲
気下で２４時間撹拌した。次に、ラネーニッケルを、Arbocel（商標）を介して
濾去し、その濾液から溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９７
：３）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８０：２０：３）まで極性
が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（２６
０ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：６１１（ＭＨ+）。
【０２５４】
【化９２】
【０２５５】 元素分析実測値：Ｃ，６５．２４，Ｈ，６．２６，Ｎ，１５．６２； Ｃ34Ｈ39Ｎ7Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６５．０７，Ｈ，６．５３，Ｎ，１５．６
２％。
【０２５６】 実施例３６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛２−［（シクロヘキ
シルメチル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール
【０２５７】
【化９３】
【０２５８】 Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラ
ニル］−２−｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝−９Ｈ−プリ
ン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン（２１０ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）（製造例２３）を、撹拌されているテトラヒドロフラン（１ｍｌ
）中に溶解させ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン
中１Ｍ溶液（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を希水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エ
チルとに分配した。有機層を分離し、水性相を、酢酸エチルを用いて抽出した。
それら酢酸エチル相を一緒にし、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９１：６：０．６）〜（９１
：９：０．９）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これに
より、標題化合物（７０ｍｇ）を粉末として生じた。ＭＳ：６０１（ＭＨ+）。
【０２５９】
【化９４】
【０２６０】 元素分析実測値：Ｃ，６４．９４，Ｈ，７．３３，Ｎ，１３．１８； Ｃ34Ｈ44Ｎ6Ｏ4．１．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６５．０５，Ｈ，７．５５，Ｎ，１
３．３９％。
【０２６１】 実施例３７：Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）メタン
スルホンアミド
【０２６２】
【化９５】
【０２６３】 メタンスルホニルクロリド（２７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テト
ラヒドロ−３，４−フランジオール（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）（実施例
１１）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、
溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、ジクロロメタン：メタノール（９８：２）〜（９５：５）まで極性が
増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（８７ｍ
ｇ）を粉末として生じた。ＭＳ：５８３（ＭＨ+）。
【０２６４】
【化９６】
【０２６５】 元素分析実測値：Ｃ，５６．８６，Ｈ，５．９７，Ｎ，１４．１５； Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５６．８４，Ｈ，５．９６，Ｎ，
１４．２０％。
【０２６６】 実施例３８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（ベンジルオキシ）
メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−
イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２６７】
【化９７】
【０２６８】 ２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３
，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（６５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）（製造例２４）を、撹
拌されているテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させ、フッ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１モル溶液（０．５ｍｌ，０．５
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。
酢酸エチル層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサン（３：１）〜酢酸エチ
ル：メタノール（９７：３）まで極性が増加する溶媒系を用いて溶離して精製し
た。これにより、標題化合物（２５ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：６０４（
ＭＮａ+）。
【０２６９】
【化９８】
【０２７０】 実施例３９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（ベンジルスルホニ
ル）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２７１】
【化９９】
【０２７２】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（ベンジルスルファニル）メチル
］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝
−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（１００ｍｇ
，０．１７ｍｍｏｌ）（実施例７６）を、撹拌されているアセトン（３ｍｌ）中
に溶解させ、固体の炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え
た。次に、水（２ｍｌ）中に溶解したオクソン（Oxone）（商標）（ペルオキシ
一硫酸カリウム）（４１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、最初の溶液に３
０分間にわたって滴加した。ジクロロメタン（２ｍｌ）も加え、その反応混合物
を室温で６０時間撹拌した。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ
）および水（５０ｍｌ）を用いて希釈した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）
〜酢酸エチル：メタノール（９６：４）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶
離して精製した。これにより、標題化合物（５０ｍｇ）をガムとして生じた。Ｍ
Ｓ：６３０（ＭＨ+）。
【０２７３】
【化１００】
【０２７４】 実施例４０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（｛［トランス−４−
（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝メチル）−６−［（２，２−ジフ
ェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）
テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２７５】
【化１０１】
【０２７６】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（２３０ｍｇ，
０．４ｍｍｏｌ）（製造例２５）、Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル
）ベンジルアミン（製造例２７）（１６０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エ
チル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（１００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）
を、エタノール（３ｍｌ）およびジクロロメタン（１２ｍｌ）の撹拌混合物中に
溶解させ、その反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除
去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブライン
を用いて洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．３）〜（９０：１０：１）ま
で極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。溶媒蒸発後、残留物をジ
エチルエーテルを用いて研和して、標題化合物（２６ｍｇ）を固体として生じた
。ＭＳ：６７８（ＭＨ+）。
【０２７７】
【化１０２】
【０２７８】 実施例４１：２−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］
−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
【０２７９】
【化１０３】
【０２８０】 標題化合物を、実施例４０と同様の方法によって、メタンスルホン酸｛９−［
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）
テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（製造例２５）（３７４ｍｇ，０．６６ｍｍ
ｏｌ）、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド（５２０ｍｇ，３．
３ｍｍｏｌ）（製造例２２）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパ
ンアミン（１７０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その化合物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（９５：５：０．５）〜（９０：１０：１）まで極性が増加する
溶媒勾配を用いて溶離して精製した。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、そ
れを、ジエチルエーテルを用いて研和して、標題化合物（４７ｍｇ）を固体とし
て生じた。ＭＳ：６３２（ＭＨ+）。
【０２８１】
【化１０４】
【０２８２】 元素分析実測値：Ｃ，６２．５１，Ｈ，７．０３，Ｎ，１４．８５； Ｃ34Ｈ45Ｎ7Ｏ5．１．１Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６２．６２，Ｈ，７．２４，Ｎ，１
５．０４％。
【０２８３】 実施例４２：４−｛［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ
］メチル｝ベンゾニトリル
【０２８４】
【化１０５】
【０２８５】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および４−シアノ
ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア（９２：７：１）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア（９０：１０：１）まで徐々に極性増加する勾配系を用いて溶離して精製し
、それにより、標題化合物（２１０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６０６
（ＭＨ+）。
【０２８６】
【化１０６】
【０２８７】 実施例４３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル｝−
９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フ
ランジオール
【０２８８】
【化１０７】
【０２８９】 標題化合物を、実施例３８と同様の方法によって、Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝
−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−２−｛［２−（１−
ピペリジニル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２
−ジフェニルエチル）アミン（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）（製造例２９）
、およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１Ｍ溶
液（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その化合物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア（９５：５：０．５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２
２ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：６０４（ＭＮａ+）。
【０２９０】
【化１０８】
【０２９１】 実施例４４：３−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］
−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
【０２９２】
【化１０９】
【０２９３】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（２００ｍｇ，０．
３９ｍｍｏｌ）を、撹拌されているメタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアクリルアミド（４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物を室温で１２０時間、次に５０℃で更に２４時間撹拌した。追加のＮ，
Ｎ−ジメチルアクリルアミド（９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合
物を５０℃で３０時間加熱した。更に追加分のＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃まで更に２４時
間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：
４：０．２）〜（９３：７：０．３）まで極性が増加する溶媒系を用いて溶離し
て精製して、標題化合物（１００ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：５９０（
ＭＨ+）。
【０２９４】
【化１１０】
【０２９５】 実施例４５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−［（フェニルスルファニル）メチル］−９Ｈ−プリン
−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０２９６】
【化１１１】
【０２９７】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（４００ｍｇ，
０．７ｍｍｏｌ）（製造例２５）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．４ｍｍ
ｏｌ）およびチオフェノール（１００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ
フラン（３ｍｌ）中に溶解させ、その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次
に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９：１）〜（９５：５）まで極性
が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（１５
０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：５８４（ＭＨ+）。
【０２９８】
【化１１２】
【０２９９】 実施例４６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−（｛［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ｝メ
チル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３
，４−フランジオール
【０３００】
【化１１３】
【０３０１】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（１５０ｍｇ，
０．２６ｍｍｏｌ）（製造例２５）を、撹拌されているジクロロメタン（５ｍｌ
）中に溶解させ、２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．２ｍｌ，１．３
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物か
ら溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（５０ｍ
ｌ）とに分配した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）を用いて洗浄後、減圧下で
溶媒を除去し、その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）〜ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア（９０：１０：１）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製
した。これにより、標題化合物（４０ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：６０３
（ＭＨ+）。
【０３０２】
【化１１４】
【０３０３】 実施例４７：２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−１−（４−イソプロ
ピル−１−ピペリジニル）−１−エタノン
【０３０４】
【化１１５】
【０３０５】 ４−イソプロピルピペリジン（J.Am.Chem.Soc. 2592,68,1946）（１０５ｍｇ
，０．６４ｍｍｏｌ）を、２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−
ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［
（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝酢酸（３０
０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）（製造例５１）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリ
アゾール−１−オール一水和物（１１０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ−エ
チル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（１９０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で
２４時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去後、残留物を酢酸エチルを用いて
処理し、その混合物を濾過した。固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、合わせた酢
酸エチル濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインを用いて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（９５：５：０．５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、若干の
純物質および若干の不純物を生じた。次に、その不純物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール（９５：
５）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して再精製した。両方のカラムか
らの純粋な画分を一緒にして、標題化合物（２８５ｍｇ）を泡状物として生じた
。ＭＳ：６２９（ＭＨ+）。
【０３０６】
【化１１６】
【０３０７】 実施例４８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［２−（ジメチルア
ミノ）エトキシ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラ
ンジオール
【０３０８】
【化１１７】
【０３０９】 カリウム tert ブトキシド（１１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸
｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］
−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メ
チル（２００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（製造例１６）および２−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）エタノール（０．１６ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応を、３０分後、飽和塩
化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）の添加によって急冷した。その水性相をジク
ロロメタン（６０ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それをトルエン
と一緒に共沸させてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの痕跡を除去した。次に、こ
れを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メ
タノール：アンモニア（９４：５：１）〜（８４：１４：２）まで極性が増加す
る溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（３３ｍｇ）を泡状物として
生じた。ＭＳ：５６３（ＭＨ+）。
【０３１０】
【化１１８】
【０３１１】 実施例４９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［（２，６−ジメチ
ル−３−ピリジニル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）
アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−
３，４−フランジオール
【０３１２】
【化１１９】
【０３１３】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（製造例２５）
（７５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、Argonaut Quest２１０試験機の反応容器中
で、２，６−ジメチル−３−ピリジニルアミン（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（０．０３６ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ
）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に加えた。その反応混
合物を撹拌し且つ６０℃まで１２時間加熱した。追加の２，６−ジメチル−３−
ピリジニルアミン（２２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０
．０３６ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、加熱および撹拌を更に２４時間続け
た。次に、その反応混合物を、水を用いて洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを
、逆相ＨＰＬＣによって、最初に Lana Ｃ8（２）カラム、次に Magellan Ｃ18
カラムを用い、溶離剤として水中５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル中２
ｍＭ酢酸アンモニウム（９０：１０）〜水中５ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニ
トリル中２ｍＭ酢酸アンモニウム（１０：９０）まで極性を減少させて溶離して
精製した。これにより、標題化合物（９ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：５９
６（ＭＨ+）。
【０３１４】
【化１２０】
【０３１５】 実施例５０：Ｎ−｛４−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−
ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［
（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）ア
ミノ］トランスシクロヘキシル｝メタンスルホンアミド
【０３１６】
【化１２１】
【０３１７】 Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（１８３
ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（製造例３３）を、メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，
３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒ
ドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−
プリン−２−イル｝メチル（２３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（製造例２５）およ
びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン（２１０ｍｇ，１．６ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）およびジクロロメタン（１２ｍｌ）中撹拌溶液
に加えた。その反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、その溶媒を減圧下
で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラ
インを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下
で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．３）〜（９
０：１０：１）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化
合物（５０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６６７（ＭＨ+）。
【０３１８】
【化１２２】
【０３１９】 実施例５１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エチル｝−
９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フ
ランジオール
【０３２０】
【化１２３】
【０３２１】 標題化合物を、実施例３８と同様の方法によって、Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オ
キシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（
２−メトキシエチル）アミン（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）（製造例３４）
、およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１モル
溶液（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その化合物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア（９４：６：０．６）〜（９０：１０：１）まで極性が増加する溶媒勾
配を用いて溶離して精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を泡状物として生じた。
ＭＳ：５６３（ＭＨ+）。
【０３２２】
【化１２４】
【０３２３】 元素分析実測値：Ｃ，６１．２０，Ｈ，６．７９，Ｎ，１４．０７； Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ5．１．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６１．１０，Ｈ，７．０１，Ｎ，１
４．２５％。
【０３２４】 実施例５２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［シクロヘキシル（
メチル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラ
ンジオール
【０３２５】
【化１２５】
【０３２６】 Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラ
ニル］−２−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−
６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン（１３３ｍｇ，０．１６
ｍｍｏｌ）（製造例３５）を、撹拌されているテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中
に溶解させ、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１
モル溶液（１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌後、溶
媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）の溶媒
系を用いて溶離して精製して、標題化合物（８３ｍｇ）を泡状物として生じた。
ＭＳ：５８７（ＭＨ+）。
【０３２７】
【化１２６】
【０３２８】 元素分析実測値：Ｃ，６５．６５，Ｈ，７．０９，Ｎ，１３．７０； Ｃ33Ｈ42Ｎ6Ｏ4．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６５．５４，Ｈ，７．３３，Ｎ，１３．９
０％。
【０３２９】 実施例５３：４−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］
−１−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル
【０３３０】
【化１２７】
【０３３１】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、４−オキソ−
１−ピペリジンカルボン酸 tert−ブチル（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、
水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およ
び酢酸（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で用
いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９２．３：６．７：０．３３）
の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２６０ｍｇ）を固体として生
じた。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（８０：２０：１）中のＲf０
．６６。
【０３３２】
【化１２８】
【０３３３】 実施例５４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−（｛［１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］
アミノ｝メチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−３，４−フランジオール
【０３３４】
【化１２９】
【０３３５】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（実施例１）（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、酢酸（４５ｍｇ
，０．７２ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，
０．９１ｍｍｏｌ）および１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジノン（１２０
ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）（製造例３７）を用いて製造した。その生成物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（９６：４：０．２）〜（９３：７：０．３）まで極性が増加する
溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１９９ｍｇ）を泡状物として生
じた。ＭＳ：６５３（ＭＨ+）。
【０３３６】
【化１３０】
【０３３７】 元素分析実測値：Ｃ，６４．３０，Ｈ，６．３８，Ｎ，１６．４５； Ｃ36Ｈ42Ｎ8Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏ．０．１４ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６４．６０，
Ｈ，６．４９，Ｎ，１６．６８％。
【０３３８】 実施例５５：｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフ
ェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチルカルバミン酸 tert
−ブチル
【０３３９】
【化１３１】
【０３４０】 ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（８８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニル
エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（２１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室
温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）の溶媒
系を用いて溶離して精製して、標題化合物（２１０ｍｇ）を泡状物として生じた
。ＭＳ：５９１（ＭＨ+）。
【０３４１】
【化１３２】
【０３４２】 元素分析実測値：Ｃ，６１．１２，Ｈ，６．３０，Ｎ，１３．６５； Ｃ31Ｈ37Ｎ6Ｏ6．０．５Ｈ2Ｏ．０．１ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６１．５２，Ｈ
，６．３４，Ｎ，１３．８４％。
【０３４３】 実施例５６：４−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］
テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオン
【０３４４】
【化１３３】
【０３４５】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（３０５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）（実施例１）、テトラヒドロ
−１λ6−チオピラン−１，１，４−トリオン（８８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）
、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（４３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール
：アンモニア（９６：４：０．２）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化
合物（１６０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６２３（ＭＨ+）。
【０３４６】
【化１３４】
【０３４７】 元素分析実測値：Ｃ，５６．２６，Ｈ，５．７９，Ｎ，１２．４８； Ｃ31Ｈ38Ｎ6Ｏ6．０．５ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，５５．９８，Ｈ，５．９１，Ｎ
，１２．６３％。
【０３４８】 実施例５７：｛４−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ
］−１−ピペリジニル｝（フェニル）メタノン
【０３４９】
【化１３５】
【０３５０】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（３１０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（実施例１）、１−ベンゾイ
ル−４−ピペリジノン（１２８ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（４５ｍｇ，
０．７４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９２：
８：０．４）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（３００ｍｇ）を
油状物として生じた。ＭＳ：６７９（ＭＨ+）。
【０３５１】
【化１３６】
【０３５２】 元素分析実測値：Ｃ，６４．３５，Ｈ，６．１６，Ｎ，１３．６３； Ｃ38Ｈ43Ｎ7Ｏ5．０．５Ｈ2Ｏ．０．３３ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６４．３８，
Ｈ，６．２９，Ｎ，１３．７１％。
【０３５３】 実施例５８：Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒ
ドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）ベンゼ
ンスルホンアミド
【０３５４】
【化１３７】
【０３５５】 標題化合物を、実施例３と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（２−アミノエチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，
４−フランジオール（実施例１１）（２００ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、フェニ
ルスルホニルクロリド（７０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その化合物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１４５ｍｇ）を粉末
として生じた。ＭＳ：６４５（ＭＨ+）。
【０３５６】
【化１３８】
【０３５７】 元素分析実測値：Ｃ，６０．７７，Ｈ，５．６６，Ｎ，１２．９６； Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．２５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６１．０５，Ｈ，５．６７，Ｎ
，１２．９４％。
【０３５８】 実施例５９：Ｎ−（tert−ブチル）−３−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，
５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フ
ラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−
イル｝メチル）アミノ］プロパンアミド
【０３５９】
【化１３９】
【０３６０】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（実施例１）（２５０ｍｇ，０．
４８ｍｍｏｌ）を、撹拌されているメタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ−
（tert−ブチル）アクリルアミド（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の反応混合物を室温で２４時間撹拌後、還流しながら１２０時間加熱し、その間
に溶媒は全て蒸発した。残留する反応混合物をジクロロメタン中に溶解させ、溶
媒を減圧下で除去し、この手順を更に２回繰り返した後、その生成物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア（９４：４：０．２）〜（９３：７：０．３）まで極性が増加する溶媒
勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（１４３ｍｇ）を泡状物として生じ
た。ＭＳ：６１８（ＭＨ+）。
【０３６１】
【化１４０】
【０３６２】 実施例６０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛２−［（１−ベンズ
ヒドリル−３−アゼチジニル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニル
エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−３，４−フランジオール
【０３６３】
【化１４１】
【０３６４】 標題化合物を、実施例３８と同様の方法によって、２−｛２−［（１−ベンズ
ヒドリル−３−アゼチジニル）アミノ］エチル｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（
メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエ
チル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１３０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（製造例
３８）、およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中
１モル溶液（０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その化合物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（９５：５：０．５）〜（９０：１０：１）まで極性が増加する
溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（７０ｍｇ）を泡状物として生
じた。ＭＳ：７２６（ＭＨ+）。
【０３６５】
【化１４２】
【０３６６】 実施例６１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−９Ｈ
−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フラン
ジオール
【０３６７】
【化１４３】
【０３６８】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（３２０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（実施例１）、２−メトキシ
アセトアルデヒド（５３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシ
ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２
２ｍｌ）中で用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９２：８：０．
４）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１２５ｍｇ）を泡状物と
して生じた。ＭＳ：５４８（ＭＨ+）。
【０３６９】
【化１４４】
【０３７０】 実施例６２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−［（イソブチルアミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９
−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオールおよ
び実施例６３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（ジイソブチルアミ
ノ）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０３７１】
【化１４５】
【０３７２】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（３１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例１）、２−メチルプロ
パナール（４４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９６：４：０．４）の溶媒系を用いて溶離して精製して、実施例６
３（４５ｍｇ）を泡状物として生じ、次に、ジクロロメタン：メタノール：アン
モニア（９３：７：０．３）の溶媒系を用いて、実施例６２（１４４ｍｇ）を泡
状物として生じた。
【０３７３】 実施例６２のデータ：
【０３７４】
【化１４６】
【０３７５】 元素分析実測値：Ｃ，６４．１３，Ｈ，６．９３，Ｎ，１４．８３； Ｃ30Ｈ38Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏ．０．１７ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６４．０８，
Ｈ，６．９２，Ｎ，１４．８６％。
【０３７６】 実施例６３のデータ：
【０３７７】
【化１４７】
【０３７８】 実施例６４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］メチ
ル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−３
，４−フランジオール
【０３７９】
【化１４８】
【０３８０】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を
、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ
）（実施例１）、１−メチル−４−ピペリジノン（５２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ
）および酢酸（３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌ）とに分配した。水性層を棄て、有機層を水（１０ｍｌ）を
用いて洗浄し、分離し、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：ア
ンモニア（９０：１０：０．５）〜（８５：１５：０．７５）まで極性が増加す
る溶媒勾配を用いて溶離して精製して、実施例１を混入した標題化合物を生じた
。その混合物を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いて処理し、固体を濾去し
た。この固体をジエチルエーテル（１０ｍｌ）を用いて処理後、濾過した。それ
らジエチルエーテル濾液を一緒にし、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（６
０ｍｇ）を固体として生じた。ＭＳ：５８９（ＭＨ+）。
【０３８１】
【化１４９】
【０３８２】 実施例６５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ］メチル
｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４
−フランジオール
【０３８３】
【化１５０】
【０３８４】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（４００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）（実施例１）、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、４−メトキシシ
クロヘキサノン（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）（J.Am.Chem.Soc. 5190,89,1
967）および酢酸（５６ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０
ｍｌ）中で用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９４：６：０．３
）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物をジアステレオ異性体の（３
：２の比率の）混合物（１１８ｍｇ）として泡状物として生じた。ＭＳ：６０３
（ＭＨ+）。
【０３８５】
【化１５１】
【０３８６】 実施例６６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛［４，４−ジメチル
シクロヘキシル）アミノ］メチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，
４−フランジオール
【０３８７】
【化１５２】
【０３８８】 標題化合物を、実施例６と同様の方法によって、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール（３３０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）（実施例１）、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（２１４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチ
ルシクロヘキサノン（８５ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および酢酸（４８ｍｇ，０
．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中で用いて製造した。その
生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン
：メタノール：アンモニア（９２：８：０．４）の溶媒系を用いて溶離して精製
して、標題化合物（２１６ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６０２（ＭＨ+
）。
【０３８９】
【化１５３】
【０３９０】 元素分析実測値：Ｃ，６５．９４，Ｈ，７．１２，Ｎ，１３．７７； Ｃ34Ｈ44Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏ．０．１７Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６５．７７，Ｈ，７
．３２，Ｎ，１３．４６％。
【０３９１】 実施例６７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−｛２−［（シクロプロ
ピルメチル）アミノ］エチル｝−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］
−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−
フランジオール
【０３９２】
【化１５４】
【０３９３】 標題化合物を、実施例３８と同様の方法によって、製造例４０の化合物（１９
０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（テ
トラヒドロフラン中１モル溶液０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（３ｍｌ）中で用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）〜ジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）まで極性が増加する溶媒
系を用いて溶離して精製して、標題化合物（７９ｍｇ）を泡状物として生じた。
ＭＳ：５５９（ＭＨ+）。
【０３９４】
【化１５５】
【０３９５】 実施例６８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−［（シクロヘキシルア
ミノ）メチル］−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−
（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０３９６】
【化１５６】
【０３９７】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を
、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（アミノメチル）−６−（フェネチ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ
−３，４−フランジオール（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）（製造例４８）、
酢酸（３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（４５ｍｇ，０．
４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌後、
溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をジクロロメタンと一緒に共沸させた後
、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（９３：７：０．３）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題
化合物（１１０ｍｇ）を粘稠な油状物として生じた。ＭＳ：４９７（ＭＨ+）。
【０３９８】
【化１５７】
【０３９９】 元素分析実測値：Ｃ，６０．８８，Ｈ，７．１５，Ｎ，１６．２５； Ｃ26Ｈ36Ｎ6Ｏ4．０．２５Ｈ2Ｏ．０．１７ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，６０．９１
，Ｈ，７．１９，Ｎ，１６．３１％。
【０４００】 実施例６９：Ｎ−｛［９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−（フェネチ
ルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
【０４０１】
【化１５８】
【０４０２】 フェニルスルホニルクロリド（５７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（アミノエチル）−６−（フェネチルアミノ）−
９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フ
ランジオール（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）（製造例４８）およびトリエチ
ルアミン（１１０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）
中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌後、溶媒を減圧下で
除去した。残留物をジクロロメタンと一緒に共沸させた後、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）の溶
媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１８０ｍｇ）を泡状物として生じ
た。ＭＳ：５７７（ＭＮａ+）。
【０４０３】
【化１５９】
【０４０４】 元素分析実測値：Ｃ，５５．０６，Ｈ，５．４１，Ｎ，１４．６３； Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ6Ｓ．０．１７ＣＨ2Ｃｌ2の理論値Ｃ，５５．２６，Ｈ，５．３７
，Ｎ，１４．７７％。
【０４０５】 実施例７０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［２−（ベンジルアミ
ノ）エチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４０６】
【化１６０】
【０４０７】 標題化合物を、実施例３８と同様の方法によって、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−
｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］
−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エ
チル）アミン（３６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）（製造例３９）、およびフッ化
テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中１モル溶液（０．９２ｍｌ，
０．９２ｍｍｏｌ）を用いて製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９３：７）〜ジクロ
ロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）まで極性が増加する溶媒
勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（１６２ｍｇ）を泡状物として生じ
た。ＭＳ：５９６（ＭＨ+）。
【０４０８】
【化１６１】
【０４０９】 元素分析実測値：Ｃ，６７．２２，Ｈ，６．５７，Ｎ，１３．７５； Ｃ34Ｈ38Ｎ6Ｏ4．０．６７Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６７．３３，Ｈ，６．４８，Ｎ，
１３．８６％。
【０４１０】 実施例７１：６−［（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒド
ロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，
２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）アミノ］
ニコチノニトリル
【０４１１】
【化１６２】
【０４１２】 ６−クロロニコチノニトリル（７８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−（アミノメチル）−６−［（２，２−ジフェニル
エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−３，４−フランジオール（２５０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）（実施例１
）およびトリエチルアミン（５７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−
ピロリジノン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を１２０℃で２
４時間加熱した。次に、その反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。酢酸エ
チル層を分離し、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール（９５：５）の溶媒系
を用いて溶離して精製して物質を生じたが、それはまだ不純であったので、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノール（９０：
１０）の溶媒系を用いて溶離して再度精製して黄色油状物を生じ、それをペンタ
ンを用いて処理して、標題化合物（４７ｍｇ）を固体として生じた。ＭＳ：５９
４（ＭＨ+）。
【０４１３】
【化１６３】
【０４１４】 実施例７２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］メチ
ル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，
４−フランジオール
【０４１５】
【化１６４】
【０４１６】 Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラ
ニル］−２−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］メチル｝−９Ｈ−
プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン（６８ｍｇ，０
．０８ｍｍｏｌ）（製造例４９）を、撹拌されているテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）中に溶解させた後、酢酸（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次にフ
ッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの１モル溶液（０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌後、追加のフッ化テトラブチ
ルアンモニウムの１モル溶液（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物を更に１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに
分配した。酢酸エチル相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥させた。これを蒸発させて透明な油状物を生じ、それを、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９
５：５）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９０：１０：１）まで極
性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（２０ｍｇ）を泡
状物として生じた。ＭＳ：５８９（ＭＨ+）。
【０４１７】
【化１６５】
【０４１８】 実施例７３：Ｎ−ベンジル−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−
ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［
（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メタンスル
ホンアミド
【０４１９】
【化１６６】
【０４２０】 ２−（｛［アミノ（イミノ）メチル］スルファニル｝メチル）−９−［（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ
−プリン（０．７５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）（製造例５０）の氷冷水（２０ｍｌ
）中撹拌懸濁液を、塩素ガスを用いて飽和させ、１時間撹拌した。形成された橙
色固体を濾去し、水を用いて洗浄し、乾燥させた。その固体を撹拌されているジ
クロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた後、トリエチルアミン（１９０ｍｇ，
１．９３ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１６ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して残
留物を生じ、それをジエチルエーテルと１モル塩酸とに分配した。ジエチルエー
テル層を分離し、溶媒を減圧下で除去して固体を生じ、それを撹拌されているテ
トラヒドロフラン中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒド
ロフラン中１モル溶液（２．９ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１
時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを酢酸エチルと飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。酢酸エチル層を分離し、溶媒を減圧下で
除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
ってジクロロメタン：メタノール（９７：３）〜ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９５：５：０．５）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して
精製した。この物質を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジ
クロロメタン：メタノール（９７：３）〜ジクロロメタン：メタノール：アンモ
ニア（９５：５：０．５）まで極性が増加する溶媒勾配を用いて溶離して再度精
製して、標題化合物（６３ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：６４５（ＭＨ+
）。
【０４２１】
【化１６７】
【０４２２】 元素分析実測値：Ｃ，６０．３７，Ｈ，５．６２，Ｎ，１２．７４； Ｃ33Ｈ36Ｎ6Ｏ6．０．６６Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６０．３６，Ｈ，５．６８，Ｎ，
１２．８０％。
【０４２３】 実施例７４：Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロ
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチ
ル−１−プロパンスルファミン酸カリウム
【０４２４】
【化１６８】
【０４２５】 Ｎ−（｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（
メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニル
エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−メチル−１−プロ
パンスルホンアミド（実施例１５）（１．９ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）を、イソプ
ロピルアルコール（２０ｍｌ）中に溶解させ、水酸化カリウムの４モル溶液（０
．９ｍｌ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。そのイソプロピルアルコールを減圧下
の蒸発によって除去し、追加のイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）を残留物に
加えた後、その溶媒を再度減圧下で除去した。残留物をイソプロピルアルコール
（１６０ｍｌ）中に懸濁させた後、その懸濁液を還流下で１時間加熱した。得ら
れた懸濁液を冷却させた後、濾過した。白色固体を少量のイソプロピルアルコー
ルを用いて洗浄後、乾燥させた。これにより、標題化合物（１．５ｇ）を白色結
晶性固体ｍ．ｐ．２３１℃として生じた。
【０４２６】
【化１６９】
【０４２７】 元素分析実測値：Ｃ，５４．６２，Ｈ，５．７５，Ｎ，１２．５６； Ｃ30Ｈ37Ｎ6Ｏ6ＳＫ．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５４．７８，Ｈ，５．８２，Ｎ
，１２．７８％。
【０４２８】 実施例７５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミノ］−２−｛［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）アミノ
］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ
−３，４−フランジオール（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエ
ート
【０４２９】
【化１７０】
【０４３０】 （２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸（４９ｍｇ，０．３３
ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１ｍｌ）中溶液を、（（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ，５Ｒ）−２−（６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−２−｛［（
１−イソプロピル−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−９Ｈ−プリン−９−
イル）−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（２０
０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）（実施例１６）のイソプロピルアルコール（１ｍｌ
）中撹拌溶液に加えた。これは濃厚沈澱を形成させ、それを、ジクロロメタンお
よびイソプロピルアルコールの添加によって溶解させた。その溶液から、ガムが
出現し始めるまで溶媒を沸騰除去した後、追加のイソプロピルアルコールを加え
た。得られた白色結晶性固体を濾去し、乾燥させた後、熱エタノールから再結晶
させて、標題化合物（４０ｍｇ）を白色粉末として生じた。Ｍ．ｐ．１６１〜１
６３℃。
【０４３１】
【化１７１】
【０４３２】 元素分析実測値：Ｃ，５８．０６，Ｈ，６．８２，Ｎ，１２．３１； Ｃ34Ｈ43Ｎ7Ｏ4．Ｃ4Ｈ6Ｏ6．Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，５８．２３，Ｈ，６．８２，Ｎ
，１２．５１％。
【０４３３】 実施例７６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−｛２−［（ベンジルスルファ
ニル）メチル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
−９−イル｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０４３４】
【化１７２】
【０４３５】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（３００ｍｇ，
０．５３ｍｍｏｌ）（製造例２５）を、撹拌されているジクロロメタン（４ｍｌ
）中に溶解させ、フェニルメタンチオール（０．１３ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物を室温で４８時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノー
ル（１００ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）とに分配し、メタノール層を、追加
量のヘキサン（１００ｍｌ）を用いて洗浄した。次に、そのメタノール層から溶
媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって、酢酸エチル：ヘキサン（３：２）〜酢酸エチル：メタノール（９８：２
）まで極性が増加する溶媒系を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合
物（１００ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：５９９（ＭＨ+）。
【０４３６】
【化１７３】
【０４３７】 次の製造例は、前の実施例で用いられた若干の出発物質の製造を詳しく説明す
る。 製造例１：（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−６−（メトキシ
メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキ
ソール
【０４３８】
【化１７４】
【０４３９】 ［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシ−２，２−ジメチルテトラ
ヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（J.
Heterocycl.Chem., 13,1966,485）（４３．１ｇ，０．２１ｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（４００ｍｌ）中撹拌溶液を、窒素雰囲気下において０℃で、水
素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液７．７ｇ，０．２６ｍｏｌ）を用いて注意
深く処理した。得られた混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。その反応混
合物を０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（１５．８ｍｌ，０．２５ｍｏｌ）の乾燥
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。得られた混合物を０℃
で更に３０分間、次に室温で２４時間撹拌した。水（１０００ｍｌ）を注意深く
加え、その混合物をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。合
わせた有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾
燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによってジエチルエーテル：ペンタン（１：４）の溶媒系を用
いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３６．５ｇ）として与えた。
【０４４０】
【化１７５】
【０４４１】 製造例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−５−（メトキシメチ
ル）テトラヒドロ−３，４−フランジオールおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）
−２−メトキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオー
ル
【０４４２】
【化１７６】
【０４４３】 （３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−メトキシ−６−（メトキシメチル）−
２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール（製
造例１）（３６．５ｇ，０．１７ｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）中撹拌溶
液を、０℃で、２モル塩酸（１８０ｍｌ）を用いて処理し、室温で２４時間撹拌
した。固体の炭酸水素ナトリウム（４０ｇ）を少量ずつ加えてその溶液を中和（
ｐＨ７）した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解さ
せ、その溶液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で除去して、標題化合物をアノマーの混合物としての油状物として与えた（２５
．７ｇ）。
【０４４４】
【化１７７】
【０４４５】 製造例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−メ
トキシ−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−メトキシ−２−
（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩
【０４４６】
【化１７８】
【０４４７】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メトキシ−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−３，４−フランジオールおよび（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−メト
キシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３，４−フランジオール（製造例
２）（２５．７ｇ，０．１４ｍｏｌ）およびピリジン（４４ｍｌ，０．５４ｍｏ
ｌ）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中撹拌溶液を、塩化ベンゾイル（４０
ｍｌ，０．３４ｍｏｌ）を０℃で用いて処理後、得られた混合物を室温で２４時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルと水とに分配し
た。次に、層を分離し、水性層をジエチルエーテル：ペンタン（１：１）を用い
て抽出した。合わせた有機層を水、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：ジエチルエーテル
（９：１）〜ジクロロメタン：ジエチルエーテル（４：１）まで徐々に変化する
勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物をアノマーの混合物としての油状
物として与えた（５４．５ｇ）。
【０４４８】
【化１７９】
【０４４９】 製造例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベ
ンゾイルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香
酸塩および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベン
ゾイルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸
塩
【０４５０】
【化１８０】
【０４５１】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−メトキシ−２
−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩および（２Ｒ，３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−メトキシ−２−（メトキシ
メチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩（製造例３）（５３．２ｇ，０
．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中撹拌溶液を、０℃で、無水酢
酸（３４ｍｌ，０．３６ｍｏｌ）、酢酸（１６．５ｍｌ，０．２９ｍｏｌ）およ
び濃硫酸（１ｍｌ，１８．８ｍｍｏｌ）を用いて徐々に処理した。得られた混合
物を室温で２４時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（１０００ｍｌ）を用
いて希釈し、固体の炭酸水素ナトリウム（８０ｇ）を少量ずつ加えて溶液を中和
し（ｐＨ７）、その混合物を更に２４時間撹拌した。ジクロロメタン（５００ｍ
ｌ）および水（５００ｍｌ）を反応混合物に加え、層を分離した。次に、水性層
をジクロロメタンを用いて抽出し、合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、標
題化合物をアノマーの混合物としての油状物として与えた（５７．５ｇ）。
【０４５２】
【化１８１】
【０４５３】 製造例５：２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−
９Ｈ−プリン
【０４５４】
【化１８２】
【０４５５】 ２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）および４−トル
エンスルホン酸一水和物（０．２ｇ）を、撹拌されている酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）中に溶解させ、その混合物を５０℃まで加熱し、２，３−ジヒドロピラン（
１２．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液を徐々に３０
分間にわたって加えた。次に、その反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍ
ｌ）を加え、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて溶液のｐＨを７に
調整した。層を分離し、有機層を水およびブラインを用いて逐次的に洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留
物をペンタン中に溶解させ、溶媒を再度減圧下で除去した。次に、これを繰り返
して、標題化合物を僅かに不純な白色固体（３０．９ｇ）として与えた。
【０４５６】
【化１８３】
【０４５７】 製造例６：２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４５８】
【化１８４】
【０４５９】 ２，６−ジクロロ−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリ
ン（製造例５）（３０．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（６
００ｍｌ）中撹拌溶液を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミン
（４７．５ｍｌ，０．２７ｍｏｌ）および２，２−ジフェニルエチルアミン（２
４．８ｇ，０．１３ｍｏｌ）を用いて処理し、得られた混合物を還流しながら３
時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解させ、溶媒
を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って、酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）〜酢酸エチル：ヘキサン（６０：４
０）まで徐々に変化する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を泡状物
（４９．７ｇ）として与えた。
【０４６０】
【化１８５】
【０４６１】 製造例７：Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルファニル）
−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６２】
【化１８６】
【０４６３】 ２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例６）（４９．７ｇ，０．
１１ｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中撹拌溶液を
、ナトリウムチオメトキシド（１０ｇ，０．１４ｍｏｌ）を用いて処理し、得ら
れた混合物を窒素雰囲気下において１００℃で１．５時間加熱した。次に、その
混合物を室温で７２時間撹拌し、１００℃まで更に２時間再加熱した。次に、反
応混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）を用いて希釈した。懸濁液が形成され、
それをジエチルエーテル（ｘ２）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水
およびブラインを用いて逐次的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥さ
せ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ
、溶媒を減圧下で除去した。次に、ペンタンを用いてこの手順を繰り返して、標
題化合物を泡状物（４８．９ｇ）として与えた。
【０４６４】
【化１８７】
【０４６５】 製造例８：Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−
９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４６６】
【化１８８】
【０４６７】 オクソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）（４４ｇ，７１．７ｍｍ
ｏｌ）の水（２００ｍｌ）中溶液を、Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−
（メチルスルファニル）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−
プリン−６−アミン（製造例７）（２５ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素
ナトリウム（２０ｇ，２３８ｍｍｏｌ）のアセトン（１０００ｍｌ）および水（
２５０ｍｌ）中撹拌溶液を２時間にわたって滴加した。得られた混合物を室温で
２４時間撹拌し、濾過し、残留物をアセトンを用いて洗浄した。その濾液からア
セトンを減圧下で除去し、得られた水性残留物を、酢酸エチル、次にジクロロメ
タンを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を
ジエチルエーテルを用いて研和し、その混合物を濾過し、集められた物質をジエ
チルエーテルおよびペンタンを用いて洗浄後、乾燥させて、標題化合物を白色固
体（２０．３２ｇ）として与えた。
【０４６８】
【化１８９】
【０４６９】 製造例９：６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０４７０】
【化１９０】
【０４７１】 Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−２−（メチルスルホニル）−９−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（製造例８）（２
０．１ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ
ｌ）中撹拌溶液を、シアン化カリウム（５．５ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）を用いて
処理し、その混合物を窒素雰囲気下において１２０℃で２４時間加熱した。次に
、その混合物を室温まで冷却し、水（１０００ｍｌ）中に注ぎ、撹拌を更に１時
間続けた。得られた固体を徐々に濾過し、水を用いて数回洗浄後、ジクロロメタ
ン中に溶解させた。その溶液を水を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次に、残留物をジエチルエーテ
ル中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して（繰り返して）、標題化合物を油状物
（１７ｇ）として与えた。
【０４７２】
【化１９１】
【０４７３】 製造例１０：６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
２−カルボニトリル
【０４７４】
【化１９２】
【０４７５】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（製造例９）（１７ｇ，４
０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８５０ｍｌ）中撹拌溶液を、２モル塩酸（５０
ｍｌ）を用いて処理し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、溶媒を減
圧下で除去し、残留物をエタノール中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去した（繰
り返した）。残留物をジエチルエーテルを用いて研和し、その混合物を濾過し、
集められた物質をジエチルエーテルおよびペンタンを用いて洗浄後、乾燥させて
、標題化合物を固体（１４．３ｇ）として与えた。ＭＳ：３４１（ＭＨ+）。
【０４７６】
【化１９３】
【０４７７】 元素分析実測値：Ｃ，７０．３７，Ｈ，４．７０，Ｎ，２４．５８； Ｃ20Ｈ16Ｎ6の理論値Ｃ，７０．５７，Ｈ，４．７４，Ｎ，２４．６９％。 製造例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−
｛２−シアノ−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
９−イル｝−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩
【０４７８】
【化１９４】
【０４７９】 ６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニ
トリル（製造例１０）（５ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（２００
ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザ
ン（１００ｍｌ）の撹拌混合物を、１３０℃で２４時間加熱した。次に、追加分
の硫酸アンモニウム（２００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および１，１，１，３，３
，３−ヘキサメチルジシラザン（１００ｍｌ）を加え、その混合物を１３０℃で
更に４時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル中
に溶解させた。溶媒を再度減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ
）中に再溶解させて、溶液Ａを生じた。
【０４８０】 別の反応容器中において、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキ
シ）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−
フラニル安息香酸塩および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ
）−４−（ベンゾイルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フ
ラニル安息香酸塩（製造例４）（６．２ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）および三臭化ビ
スマス（３５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中撹
拌溶液を、窒素雰囲気下においてブロモトリメチルシラン（８ｍｌ，６０．６ｍ
ｍｏｌ）を用いて処理し、その混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残留物をアセトニトリル中に溶解させた。溶媒を再度減圧下で除去し
、残留物をアセトニトリル（１０ｍｌ）中に再溶解させて、溶液Ｂを生じた。次
に、溶液Ａを撹拌されている溶液Ｂに加え、その混合物を室温で２４時間撹拌し
た。次に、その混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとに分配した
。層を分離し、水性層を酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層をブライ
ンを用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢
酸エチル：ペンタン（２：３）〜酢酸エチル：ペンタン（２：１）まで徐々に変
化する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（６．２６ｇ
）として与えた。ＭＳ：６９５（ＭＨ+）。
【０４８１】
【化１９５】
【０４８２】 製造例１２：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５
−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェ
ニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０４８３】
【化１９６】
【０４８４】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ
−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−
２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩（製造例１１）
（６．７５ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）の、アンモニアガスを飽和したメタノール（
３００ｍｌ）中溶液を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留
物をジクロロメタン中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去した（繰り返した）。残
留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：
メタノール（９８：２）〜ジクロロメタン：メタノール（９６：４）まで徐々に
変化する勾配系を用いて溶離して精製した。その残留物をジエチルエーテルを用
いて研和し、濾過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、乾燥させて、標題化合
物を固体（２．２０ｇ）として与えた。ＭＳ：４８７（ＭＨ+）。
【０４８５】
【化１９７】
【０４８６】 元素分析実測値：Ｃ，６３．８４，Ｈ，５．２２，Ｎ，１７．１６； Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ4の理論値Ｃ，６４．１９，Ｈ，５．３９，Ｎ，１７．２７％。 製造例１３：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５
−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェ
ニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル
【０４８７】
【化１９８】
【０４８８】 ナトリウムメトキシド（０．６９ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−｛２−シアノ−６−［（２，２
−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（メトキシメ
チル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩（８．８５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ
）（製造例１１）のメタノール（１５０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、その混合物を
窒素雰囲気下において６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、テトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）および２モル塩酸（５０ｍｌ）を加えた。その混合物
を９０分間撹拌後、固体の炭酸水素ナトリウム（約９ｇ）を注意深く加えて、溶
液を中和した（ｐＨ７）。次に、得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、
水性層を分離し、更に酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶液をブライ
ンを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で
除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エ
チル〜酢酸エチル：メタノール（９５：５）まで徐々に変化する勾配系を用いて
溶離して精製して、標題化合物を泡状物（４．５５ｇ）として与えた。
【０４８９】
【化１９９】
【０４９０】 製造例１４：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２
−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
２−カルボン酸メチル
【０４９１】
【化２００】
【０４９２】 ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシ
メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）
アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチル（１．４８ｇ，３ｍｍｏｌ）（
製造例１３）、イミダゾール（０．８２ｇ，１２ｍｍｏｌ）および tert−ブチ
ル（クロロ）ジメチルシラン（１．３６ｇ，９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を室温で１８時間撹拌し
た。次に、得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機相をブラインを用
いて洗浄し、合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒
を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ヘキサン：酢酸エチル（１３：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（２：１）まで
変化する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（１．５２ｇ）
として与えた。ＭＳ：７４９（ＭＨ+）。
【０４９３】
【化２０１】
【０４９４】 製造例１５：｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−
２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
−２−イル｝メタノール
【０４９５】
【化２０２】
【０４９６】 ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチ
ル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］
−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−カルボン
酸メチル（７．２ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）（製造例１４）の乾燥ジエチルエーテ
ル（１５０ｍｌ）中撹拌溶液を、ホウ酸トリメチル（０．１１ｍｌ，０．９７ｍ
ｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（２１２ｍｇ，９．６４ｍｍｏｌ）を用い
て処理し、その混合物を窒素雰囲気下において還流しながら１時間加熱した。次
に、その混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を注意深く加え、撹拌を１
０分間続けた。有機相を分離し、ブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム
を用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル：ペンタン（１：１）〜ジエチ
ルエーテル：ペンタン（３：１）まで変化する勾配系を用いて溶離して精製して
、標題化合物を油状物（５．１７ｇ）として与えた。ＭＳ：７２１（ＭＨ+）。
【０４９７】
【化２０３】
【０４９８】 製造例１６：メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４
−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル
）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ
］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル
【０４９９】
【化２０４】
【０５００】 メタンスルホニルクロリド（０．６ｍｌ，７．７ｍｍｏｌ）を、｛９−［（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］
オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２
，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メタノール（４
．２２ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）（製造例１５）およびトリエチルアミン（１．２
ｍｌ，８．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に徐々に加
え、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（１ｍｌ，
７．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５ｍｌ，６．４ｍｍｏ
ｌ）を加え、撹拌を更に１５分間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ペンタン（１：
３）〜酢酸エチル：ペンタン（１：１）まで変化する勾配系を用いて溶離して精
製して、標題化合物をガム（４．５２ｇ）として与えた。ＭＳ：８２０（ＭＮａ + ）。
【０５０１】
【化２０５】
【０５０２】 製造例１７：２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝アセトニトリル
【０５０３】
【化２０６】
【０５０４】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝メチル（３．０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）（製造例１６）の無水
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中撹拌溶液を、シアン化カリウム（
０．３７ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、６５〜７０℃まで３時間加熱
した。その混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機
相を分離し、水性相を再度ジエチルエーテルを用いて抽出した。次に、合わせた
有機溶液をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、
溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、ジエチルエーテル：ペンタン（１：１）の溶媒系を用いて溶離して精
製して、標題化合物を泡状物（２．２ｇ）として与えた。ＭＳ：７５１（ＭＮａ + ）。
【０５０５】
【化２０７】
【０５０６】 製造例１８：Ｎ−｛２−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，
５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（
メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０５０７】
【化２０８】
【０５０８】 ２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（
ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラ
ニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イ
ル｝アセトニトリル（１．９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）（製造例１７）の、アンモニ
アガスを飽和したエタノール（４０ｍｌ）中溶液を、ラネーニッケル（４００ｍ
ｇ）を用いて処理し、密閉容器中において水素を用いて４１４ｋＰａ（６０ｐｓ
ｉ）まで加圧し、室温で４日間撹拌した。次に、その混合物を、Arbocel（商標
）を介して濾過し、残留物をエタノールを用いて洗浄した。濾液から溶媒を減圧
下で除去し、残留物をペンタン中に溶解させ、溶媒を再度減圧下で除去して、標
題化合物を粉末（１．０８ｇ）として生じた。ＭＳ：７３３（ＭＨ+）。
【０５０９】
【化２０９】
【０５１０】 製造例１９：Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス
｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テト
ラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミン
【０５１１】
【化２１０】
【０５１２】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）お
よび氷酢酸（２４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛２−（２−アミノエチル
）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメ
チル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル
］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン（２
５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）（製造例１８）およびジエチルケトン（５８ｍｇ
，０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、得られ
た混合物を窒素雰囲気下において室温で一晩撹拌した。次に、追加分のジエチル
ケトン（３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で更に２４時間続け
た。その混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、ブラインおよび水を用いて逐次的に洗浄した。有機相を分離し、無
水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９６：４：０．４）を用いて溶離して精製して、標題化合物（２５
０ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：８０３（ＭＨ+）。
【０５１３】
【化２１１】
【０５１４】 製造例２０：４−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−ピペリ
ジニル］ベンゼンスルホニルクロリド
【０５１５】
【化２１２】
【０５１６】 クロロスルホン酸（５６ｍｌ，０．８５ｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオ
ロ−１−（４−フェニル−１−ピペリジニル）−１−エタノン（製造例３１）（
３４ｇ，０．１３ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中撹拌溶液に−１５
℃で滴加した。次に、その反応混合物を室温まで暖めた後、４８時間撹拌した。
次に、得られた混合物を氷水中に注ぎ、更にジクロロメタン（５００ｍｌ）を加
えた。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下
で除去して、標題化合物（４１ｇ）を褐色油状物として生じた。
【０５１７】
【化２１３】
【０５１８】 製造例２１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホニルクロリ
ド
【０５１９】
【化２１４】
【０５２０】 ４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．７ｇ，９．４ｍｍｏ
ｌ）（製造例２８）および亜硫酸ナトリウム（４．７８ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）
の、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）および水（８ｍｌ）の混合物中撹拌溶液を、
還流しながら２４時間加熱した。その反応混合物を冷却させた後、７２時間放置
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと一緒に３回共沸させた。塩化
チオニル（１７ｍｌ）および数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、得ら
れた混合物を撹拌し、還流下で１時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去し
、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水およびブラインを用いて洗
浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標
題化合物（８３０ｍｇ）を油状物として生じた。
【０５２１】
【化２１５】
【０５２２】 製造例２２：２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド
【０５２３】
【化２１６】
【０５２４】 トリメチルアセチルクロリド（１．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、２−［（tert−
ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（２．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（５ｍｌ，３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に
０℃で加えた。その反応混合物を１０分間撹拌後、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピ
ル−２−プロパンアミン（２．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室
温まで暖め、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、メタノ
ール（３０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中に入れた。濃塩酸（１０ｍｌ）
を加え、その溶液を更に３時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で低容量まで減少さ
せ、水（２０ｍｌ）を加え、その溶液を固体の炭酸カリウムの添加によって塩基
性ｐＨ（＞７）に調整した。水性相をジクロロメタン（ｘ４）を用いて抽出した
。ジクロロメタン抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、
溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．７２ｇ）を油状物として生じた。Ｍ
Ｓ：ＭＨ+１５９。
【０５２５】
【化２１７】
【０５２６】 製造例２３：Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−２−｛２−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝
−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０５２７】
【化２１８】
【０５２８】 Ｎ−｛２−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，
４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチ
ル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（２，２
−ジフェニルエチル）アミン（２７５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）（製造例１８）
およびシクロヘキサンカルボアルデヒド（４２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン（１０ｍｌ）中で２分間一緒に撹拌後、水素化トリアセトキシホウ
素ナトリウム（１２０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室
温で２４時間撹拌後、酢酸エチル（７０ｍｌ）を加えた。その溶液を飽和水性炭
酸水素、水およびブラインを用いて洗浄後、溶媒を減圧下で除去して残留物を生
じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン：メタノール：アンモニア（９７：３：０．３）を用いて溶離して精製した。
これにより、標題化合物（２１５ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：８２９（Ｍ
Ｈ+）。
【０５２９】
【化２１９】
【０５３０】 製造例２４：２−［（ベンジルオキシ）メチル］−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−
（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−Ｎ−（２，２−ジフェニル
エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０５３１】
【化２２０】
【０５３２】 水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液２３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、｛
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メタ
ノール（５５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）（製造例１５）のテトラヒドロフラン
（３ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌後、臭化
ベンジル（０．１１７ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を更に２４
時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）〜（２：１）まで極性
が上昇する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（６５ｍｇ）をガムと
して生じた。ＭＳ：８３２（ＭＮａ+）。
【０５３３】
【化２２１】
【０５３４】 製造例２５：メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４
−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−
［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル
【０５３５】
【化２２２】
【０５３６】 メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プ
リン−２−イル｝メチル（２４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）（製造例１６）を、撹
拌されているテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に溶解させ、フッ化テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムの１モル溶液（０．６ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール
（９５：５）〜ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）まで極性が増加する
勾配系を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（１４０ｍｇ）を泡
状物として与えた。ＭＳ：５７０（ＭＨ+）。
【０５３７】
【化２２３】
【０５３８】 製造例２６：トランス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル
【０５３９】
【化２２４】
【０５４０】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、トランス−４−アミノシクロ
ヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）（J.Org.Che
m. 8811,61,1996）、ベンズアルデヒド（５３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）から製造した
。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロ
メタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）の溶媒系を用いて溶離し
て精製して、標題化合物（０．７３ｇ）を固体として与えた。
【０５４１】
【化２２５】
【０５４２】 製造例２７：Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）ベンジルアミン
【０５４３】
【化２２６】
【０５４４】 トランス−４−（ベンジルアミノ）シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチ
ル（７３０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）（製造例２６）のジクロロメタン（２０ｍｌ
）中撹拌溶液に、塩化水素ガスを飽和させた。その反応混合物を室温で２時間撹
拌し、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それをジエチルエーテルを用いて
研和した。得られた固体を水中に溶解させ、固体炭酸水素ナトリウムを加えた。
次に、その水性混合物を、酢酸エチルを用いて、次にジクロロメタンを用いて抽
出した。それら有機抽出物を一緒にし、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア（９５：５：０．５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合
物（５３０ｍｇ）をガムとして与えた。
【０５４５】
【化２２７】
【０５４６】 製造例２８：４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０５４７】
【化２２８】
【０５４８】 トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イルメタノール（１．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）（ＷＯ９６／０
７４１０号）および四臭化炭素（４．９７ｇ，１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５０ｍｌ）中撹拌氷冷溶液に加えた。その反応温度を室温まで上昇させた後、
反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチ
ル（９：１）まで極性が上昇する勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物
（１．７ｇ）を油状物として与えた。
【０５４９】
【化２２９】
【０５５０】 製造例２９：Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−２−｛［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］メチル｝−
９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０５５１】
【化２３０】
【０５５２】 水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液２４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を、メ
タンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−
ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−
２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
−２−イル｝メチル（５００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（製造例１６）および２
−（１−ピペリジニル）−１−エタノール）（１０５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で
２４時間撹拌後、還流しながら更に８時間加熱した。次に、その反応混合物を冷
水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を分離し、ブラインを用いて
洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去し
て残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、
標題化合物（１０１ｍｇ）を油状物として与えた。ＭＳ：８３３（ＭＨ+）。
【０５５３】
【化２３１】
【０５５４】 製造例３０：２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アセトニトリル
【０５５５】
【化２３２】
【０５５６】 シアン化カリウム（２２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸｛９
−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシメチ
ル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（１３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）（製
造例２５）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。
その反応混合物を７０℃まで１．５時間加熱し、室温まで冷却させた後、ジエチ
ルエーテルと水とに分配した。水性層をジエチルエーテルを用いて洗浄した。合
わせた有機溶液をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥
させた。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９７：３）の溶媒
系を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（７０ｍｇ）を粉末とし
て生じた。ＭＳ：５２３（ＭＮａ+）。
【０５５７】
【化２３３】
【０５５８】 元素分析実測値：Ｃ，６３．４７，Ｈ，５．７１，Ｎ，１６．１１； Ｃ27Ｈ28Ｎ6Ｏ4．０．５Ｈ2Ｏの理論値Ｃ，６３．６４，Ｈ，５．７５，Ｎ，１
６．４９％。
【０５５９】 製造例３１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フェニル−１−ピペリジ
ニル）−１−エタノン
【０５６０】
【化２３４】
【０５６１】 無水トリフルオロ酢酸（３２．６ｇ，０．１５５ｍｏｌ）を、４−フェニルピ
ペリジン（２５ｇ，０．１５５ｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１５．６
ｇ，０．１５５ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中撹拌溶液に−１０℃
〜−１５℃で徐々に加えた。その反応混合物を室温まで暖めた後、更に２４時間
撹拌した。次に、反応混合物を水（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（７：
３）を用いて溶離して精製して、標題化合物（３４．５ｇ）をガムとして生じた
。
【０５６２】
【化２３５】
【０５６３】 製造例３２：トランス−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル
カルバミン酸 tert−ブチル
【０５６４】
【化２３６】
【０５６５】 メタンスルホニルクロリド（０．５６ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、トランス−４
−アミノシクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル（J.Org.Chem. 8811,61,199
6）（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２−
プロパンアミン（０．６７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ
）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌後、酢酸エチル（
３００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機層を、１モルクエン酸水溶
液を用いて２回、次に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを
ジエチルエーテルを用いて研和して、標題化合物（０．９９ｇ）を白色固体とし
て生じた。
【０５６６】
【化２３７】
【０５６７】 製造例３３：Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）メタンスルホンア
ミド
【０５６８】
【化２３８】
【０５６９】 トランス−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシルカルバミン酸 tert−ブチル（９９０ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）（製造例３２）のジクロロメ
タン（２５ｍｌ）中撹拌溶液に、室温で、塩化水素ガスを飽和させた。その反応
混合物を室温で２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して無色固体を生じた。その
固体をジエチルエーテルを用いて研和後、酢酸エチル中に懸濁させ、超音波撹拌
に５分間暴露した。残留する固体を濾去して、標題化合物（０．６ｇ）を固体と
して生じた。
【０５７０】
【化２３９】
【０５７１】 製造例３４：Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス
｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テト
ラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９
Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミン
【０５７２】
【化２４０】
【０５７３】 標題化合物を、製造例２３と同様の方法によって、製造例１８の化合物（２５
０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２０
ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および２−メトキシアセトアルデヒド（２８ｍｇ，０
．３３ｍｍｏｌ）から製造した。その化合物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０
．５）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１５５ｍｇ）を泡状物
として生じた。ＭＳ：７９１（ＭＨ+）。
【０５７４】
【化２４１】
【０５７５】 製造例３５：Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−２−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−９
Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０５７６】
【化２４２】
【０５７７】 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミン（３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、
メタンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert
−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ
−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリ
ン−２−イル｝メチル（１５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）（製造例１６）および
炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中
撹拌溶液に加えた。その反応混合物を還流下で１時間加熱後、ジエチルエーテル
と水とに分配した。有機相を除去し、水性相を更にジエチルエーテルを用いて抽
出した。合わせた有機層をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用
いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチルを用いて溶離して精製した。こ
れにより、標題化合物（１４０ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：８１５（Ｍ
Ｈ+）。
【０５７８】
【化２４３】
【０５７９】 製造例：３６：８−（２−ピリジニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン
【０５８０】
【化２４４】
【０５８１】 炭酸カリウム（７００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカン（１．４３ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（
１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中
において１２５℃で４時間一緒に撹拌し且つ加熱した。次に、その反応混合物を
水中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を分離し、水を用いて洗浄し
、固体の炭酸カリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１
．１ｇ）を油状物として生じた。
【０５８２】
【化２４５】
【０５８３】 製造例：３７：１−（２−ピリジニル）−４−ピペリジノン
【０５８４】
【化２４６】
【０５８５】 ８−（２−ピリジニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン（２３ｇ，０．１ｍｏｌ）（製造例３６）の１０％ｗ／ｖ硫酸中溶液を、室温
で８時間撹拌した。その反応混合物を氷中で冷却後、０．８８アンモニアを用い
て溶液をｐＨ＞７に調整した。その溶液をジエチルエーテルを用いて抽出し、有
機抽出物から溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（１４．７ｇ）を油状物とし
て生じた。
【０５８６】
【化２４７】
【０５８７】 製造例３８：２−｛２−［（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル）アミノ
］エチル｝−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチ
ル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−
フラニル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０５８８】
【化２４８】
【０５８９】 メタンスルホン酸１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニル（９０ｍｇ，０．２
８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛２
−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛
［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラ
ヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（２，２−ジフェニ
ルエチル）アミン（２００ｍｇ）（製造例１８）のアセトニトリル（３ｍｌ）中
撹拌溶液に加えた。その反応混合物を還流しながら５時間加熱後、室温で更に２
４時間放置した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配した。酢酸エチル層
を分離し、水性層を更に酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機溶液をブラ
インを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下
で除去し、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジク
ロロメタン：メタノール：アンモニア（９８：２：０．２）の溶媒系を用いて溶
離して精製して、標題化合物（１３５ｍｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：９５
５（ＭＨ+）。
【０５９０】
【化２４９】
【０５９１】 製造例３９：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキ
シメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル
）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝エチル）アミン
【０５９２】
【化２５０】
【０５９３】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）中のＮ−｛２−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキ
シメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（
２，２−ジフェニルエチル）アミン（４３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）（製造例
１８）、ベンズアルデヒド（６５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）から製造した。そ
の生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタ
ン〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．５）まで極性が
上昇する溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（３６０ｍｇ）を泡状
物として生じた。ＭＳ：８２５（ＭＨ+）。
【０５９４】
【化２５１】
【０５９５】 製造例４０：Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝
−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０５９６】
【化２５２】
【０５９７】 標題化合物を、実施例５と同様の方法によって、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中のＮ−｛２−（２−アミノエチル）−９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキ
シメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−Ｎ−（
２，２−ジフェニルエチル）アミン（４３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）（製造例
１８）、シクロプロパンカルボアルデヒド（４５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およ
び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）か
ら製造した。その生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
、ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．
５）まで極性が上昇する溶媒勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（３６
０ｍｇ）をガムとして生じた。ＭＳ：７８８（ＭＨ+）。
【０５９８】
【化２５３】
【０５９９】 製造例４１：２−クロロ−Ｎ−フェネチル−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６００】
【化２５４】
【０６０１】 フェネチルアミン（７．０ｇ，５８．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−９
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン（１４．５ｇ，５３．
１ｍｍｏｌ）（製造例５）およびトリエチルアミン（２１ｇ，２１２．５ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を室
温で３時間撹拌後、更にフェネチルアミン（１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応混合物を更に１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、そ
れをジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とに分配した。ジエチ
ルエーテル層を更に水（３００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相から溶媒を減圧
下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によってジエチルエーテルを用いて溶離して精製して、標題化合物（１７．９ｇ
）を白色固体として生じた。
【０６０２】
【化２５５】
【０６０３】 製造例４２：２−（メチルスルファニル）−Ｎ−フェネチル−９−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６０４】
【化２５６】
【０６０５】 標題化合物を、製造例７と同様の方法によって、２−クロロ−Ｎ−フェネチル
−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１
７．５ｇ，４９ｍｍｏｌ）（製造例４１）およびナトリウムチオメトキシド（７
．２ｇ，７５ｍｍｏｌ）から製造した。これにより、標題化合物（１６．７ｇ）
を白色固体として生じた。
【０６０６】
【化２５７】
【０６０７】 製造例４３：２−（メチルスルホニル）−Ｎ−フェネチル−９−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０６０８】
【化２５８】
【０６０９】 標題化合物を、製造例８と同様の方法によって、２−（メチルスルファニル）
−Ｎ−フェネチル−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン
−６−アミン（１６．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）（製造例４２）、オクソン（商標）
（４２．０ｇ，１３６ｍｍｏｌ）および固体の炭酸水素ナトリウム（２０ｇ，２
３８ｍｍｏｌ）から製造した。これにより、標題化合物（２１．４ｇ）を白色固
体として生じた。ＭＳ：４０２（ＭＨ+）。
【０６１０】
【化２５９】
【０６１１】 製造例４４：６−（フェネチルアミノ）−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０６１２】
【化２６０】
【０６１３】 シアン化カリウム（５．６ｇ，８６．２ｍｍｏｌ）を、２−（メチルスルホニ
ル）−Ｎ−フェネチル−９−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（２１．０ｇ，４３．１ｍｍｏｌ）（製造例４３）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を１
１０℃で７４時間加熱したが、追加のシアン化カリウムを４４時間目（３．３ｇ
，５０．８ｍｍｏｌ）および６８時間目（１．２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）に加え
た。その反応混合物を室温で７０時間放置後、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ジエ
チルエーテル（１０００ｍｌ）を用いて抽出し、水性層をジエチルエーテル（５
００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を水（３ｘ５００ｍｌ）を用いて
洗浄した。合わせた有機層から溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール
（９９：１）の勾配系を用いて溶離して精製して、標題化合物（１０．２ｇ）を
褐色固体として生じた。ＭＳ：３４９（ＭＨ+）。
【０６１４】
【化２６１】
【０６１５】 製造例４５：６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０６１６】
【化２６２】
【０６１７】 ２モル塩酸（１０ｍｌ）を、６−（フェネチルアミノ）−９−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（１０．２ｇ，２
７．６ｍｍｏｌ）（製造例４４）のエタノール（２５０ｍｌ）中撹拌溶液に６０
℃で加えた。その溶液を室温まで冷却させ、形成された白色固体を濾去した。乾
燥後、これにより、標題化合物（６．１ｇ）を白色結晶性固体として生じた。Ｍ
Ｓ：２６５（ＭＨ+）。
【０６１８】
【化２６３】
【０６１９】 製造例４６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−
［２−シアノ−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（
メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩
【０６２０】
【化２６４】
【０６２１】 標題化合物を、製造例１１と同様の方法によって、６−（フェネチルアミノ）
−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル（３．８ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）（製造例
４５）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾ
イルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩
および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（アセチルオキシ）−４−（ベンゾイ
ルオキシ）−２−（メトキシメチル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩（
製造例４）（６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（２００ｍｇ，１．
２ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１５０ｍｌ
）、ブロモトリメチルシラン（８ｍｌ，１７７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８
０ｍｌ）、ジクロロメタン（８０ｍｌ）および三臭化ビスマス（０．３５ｇ，０
．２４ｍｍｏｌ）を用いて製造した。生成物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９９．５：０．５）の溶媒
系を用いて溶離して精製した。これにより、標題化合物（７．９ｇ）を白色泡状
物として生じた。ＭＳ：６１９（ＭＨ+）。
【０６２２】
【化２６５】
【０６２３】 製造例４７：９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５
−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−（フェネチルアミノ
）−９Ｈ−プリン−２−カルボニトリル
【０６２４】
【化２６６】
【０６２５】 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンゾイルオキシ）−５−［２−シアノ
−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−（メトキシメチ
ル）テトラヒドロ−３−フラニル安息香酸塩（８．０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）（
製造例４６）を、アンモニアの飽和エタノール性溶液（３００ｍｌ）中に溶解さ
せた。その溶液を室温で２４時間放置後、アンモニアガスを再度飽和させ、更に
４８時間放置した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンを残留物に加
えた。次に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、更にジクロロメタン（５０ｍｌ
）を加えた。不溶性物質を濾去し、乾燥させた。これは、固体である標題化合物
（３．１ｇ）であることが判った。
【０６２６】
【化２６７】
【０６２７】 製造例４８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（アミノメチル）−６
−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−５−（メトキシメチル）
テトラヒドロ−３，４−フランジオール
【０６２８】
【化２６８】
【０６２９】 ９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メトキシ
メチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−（フェネチルアミノ）−９Ｈ−プ
リン−２−カルボニトリル（２．９ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）（製造例４７）の、
アンモニアガスを飽和したエタノール（３００ｍｌ）中溶液を、木炭上５％パラ
ジウム（１．０ｇ）を用いて処理し、密閉容器中において水素ガスを用いて１０
３４ｋＰａ（１５０ｐｓｉ）まで加圧し、室温で４８時間撹拌した。その反応混
合物を、Arbocel（商標）を介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を
ジクロロメタン中に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して生成物を生じ、それを、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノー
ル：アンモニア（９２：８：０．４）の溶媒系を用いて溶離して精製して、標題
化合物（１．７ｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：４１６（ＭＨ+）。
【０６３０】
【化２６９】
【０６３１】 製造例４９：Ｎ−（９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［te
rt−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒド
ロ−２−フラニル］−２−｛［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］メチ
ル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）アミン
【０６３２】
【化２７０】
【０６３３】 水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液４２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、メタ
ンスルホン酸｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブ
チル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２
−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−
２−イル｝メチル（製造例１６）（５４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）および１−メ
チル−４−ピペリジノール（１６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加えた。その反応混合物を還流しながら２４時間加
熱後、溶媒を減圧下で除去して残留物を生じ、それを、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いて
溶離して精製して、標題化合物（６８ｍｇ）を生じた。ＭＳ：８１８（ＭＨ+）
。
【０６３４】
【化２７１】
【０６３５】 製造例５０：２−（｛［アミノ（イミノ）メチル］スルファニル｝メチル）−
９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル
）シリル］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−
６−［（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン
【０６３６】
【化２７２】
【０６３７】 チオ尿素（９５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸｛９−［（
２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル
］オキシ｝−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（
２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル（２０
０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（製造例１６）のアセトン（５ｍｌ）中撹拌溶液を
、還流しながら２４時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却し、酢酸エチル
と飽和水性炭酸水素ナトリウムとに分配した。酢酸エチル層をブラインを用いて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、
標題化合物（０．１８ｇ）を泡状物として生じた。
【０６３８】
【化２７３】
【０６３９】 製造例５１：２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−（メトキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−
ジフェニルエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝酢酸
【０６４０】
【化２７４】
【０６４１】 ２−｛９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（メ
トキシメチル）テトラヒドロ−２−フラニル］−６−［（２，２−ジフェニルエ
チル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アセトニトリル（製造例３０）（１
．５ｇ，３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）中撹拌溶液および水酸化ナトリ
ウムの１モル水溶液（１０ｍｌ）を、還流しながら２４時間加熱した。次に、メ
タノールを減圧下で除去し、残留する液体を更に水を用いて希釈し、酢酸エチル
を用いて２回洗浄した。水性相を、１モルクエン酸水溶液を用いてｐＨ＜７まで
酸性にした後、酢酸エチルを用いて２回抽出した。抽出物を一緒にし、ブライン
を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下での溶媒の
除去後、残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、再度、溶媒を減圧下で２回除
去して、標題化合物（１．２５ｇ）を泡状物として生じた。ＭＳ：５１８（Ｍ−
Ｈ+）。
【０６４２】
【化２７５】
【０６４３】 薬理活性 実施例の項で製造された化合物全てを、好中球機能を阻害するそれらの能力に
ついて、２１〜２２頁に記載の方法によって調べたが、それらは全て、この検定
においてマイクロモル未満のＩＣ50値を示した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月１９日（２００１．４．１９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ1は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2は、フェニルアルキレンまたはナフチルアルキレンであり、該アルキレン
鎖は、フェニルまたはナフチルで更に置換されていてよく、フェニルまたはナフ
チルはそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立し
て選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； ｎは１または２であり； Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
あり； Ｒaは、Ｈ、アルキル、またはベンジルであって、アルキル、アルコキシ、ハ
ロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で
環置換されていてよいものであり； Ｒ3は、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり； ｐは０、１または２であり； Ｒpは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレン
であり、該シクロアルキレン、フェニレンおよびナフチレンはそれぞれ、アルキ
ル、アルコキシ、ハロおよびアルコキシアルキレンよりそれぞれ独立して選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； Ｂは、 （ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、ＲbＲbＮ−アルキレン、−ＯＲb、−ＣＯＯＲb、−Ｏ
ＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯＲb、−ＮＲbＳ
Ｏ2Ｒbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって、Ｒbがそれぞれ同じであるかまたは異な
り、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルより選択されるが、但し、 （ａ）Ｂが−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＮＲbＳＯ2Ｒb である場合、末端のＲbはＨではないし、そして （ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、
ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、そ
してＢはＨである という条件付きであるもの、 （ii）置換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式ま
たは二環式複素環式基であって、環炭素原子によってＲpに結合しているもの、
または （iii）Ｎ結合したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたはモルホリニルであって、１個またはそれ以上のアルキル置換基でそれぞ
れ置換されていてよいが、但し、−（ＣＨ2）p−Ｒp−は−ＣＨ2−ではないとい
う条件付きであるもの であり；そして ＡがＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaまたはＳＯ2ＮＲaである場合、
ＲaおよびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそ
れ以上のアルキル置換基で置換されていてよいアゼチジン環、ピロリジン環、ピ
ペリジン環またはピペラジン環を形成しうる） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物。
【化２】
【化３】
【化４】 （式中、ｑはｎ−１であり、ＲdはＨまたはアルキル（好ましくは、Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）であり、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、請
求項１に定義の通りである） を有する化合物、またはＰがＨで置き換えられた場合であるその脱保護された形
の化合物。
【化５】 （式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、請求項１に
定義の通りである） を有する化合物の脱保護； （ｂ）Ａが、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ
またはＮＲaＳＯ2であり、そしてＲa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎが、請求項１に定
義の通りである式（Ｉ）の化合物に関して、式
【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物の、アシル化剤、スルホニル化剤またはアルキル化剤のような適
当な試薬またはジカルボン酸誘導体を用いた、または還元的アミノ化による官能
基変換；または （ｃ）Ａが、ＮＲaＳＯ2、ＮＲa、ＯまたはＳであり、そしてＲa、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3およびｎが、請求項１に定義の通りである式（Ｉ）の化合物に関して、式
【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物の、アルコキシド、チオアルコキシド、チオール、スルホンアミ
ド誘導体またはアミンのような適当な試薬を用いた官能基変換； 前記工程のいずれか一つの後、場合により、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に
許容しうる塩に変換することを含む上記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【化８】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】
【化９】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】
【化１０】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４０】
【化１１】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【化１２】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】
【化１３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 15/10 15/10 17/00 17/00 １０１ １０１ 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/08 25/08 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 43/00 １０１ 43/00 １０１ (31)優先権主張番号 ９９０８９３１．０ (32)優先日 平成11年４月19日(1999．4．19) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マンテル，サイモン・ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 CB07 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA18 ZA42 ZA59 ZA61 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC35 ZC41

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2は、フェニルアルキレンまたはナフチルアルキレンであり、該アルキレン
    鎖は、フェニルまたはナフチルで更に置換されていてよく、フェニルまたはナフ
    チルはそれぞれ、アルキル、アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立し
    て選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； ｎは１または２であり； Ａは、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
    あり； Ｒaは、Ｈ、アルキル、またはベンジルであって、アルキル、アルコキシ、ハ
    ロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で
    環置換されていてよいものであり； Ｒ3は、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり； ｐは０、１または２であり； Ｒpは、結合、アルキレン、シクロアルキレン、フェニレンまたはナフチレン
    であり、該シクロアルキレン、フェニレンおよびナフチレンはそれぞれ、アルキ
    ル、アルコキシ、ハロおよびアルコキシアルキレンよりそれぞれ独立して選択さ
    れる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； Ｂは、 （ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、ＲbＲbＮ−アルキレン、−ＯＲb、−ＣＯＯＲb、−Ｏ
    ＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯＲb、−ＮＲbＳ
    Ｏ2Ｒbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって、Ｒbがそれぞれ同じであるかまたは異な
    り、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルより選択されるが、但し、 （ａ）Ｂが−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＮＲbＳＯ2Ｒb である場合、末端のＲbはＨではないし、そして （ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、
    ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、そ
    してＢはＨである という条件付きであるもの、 （ii）置換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式ま
    たは二環式複素環式基であって、環炭素原子によってＲpに結合しているもの、
    または （iii）Ｎ結合したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
    ルまたはモルホリニルであって、１個またはそれ以上のアルキル置換基でそれぞ
    れ置換されていてよいが、但し、−（ＣＨ2）p−Ｒp−は−ＣＨ2−ではないとい
    う条件付きであるもの であり；そして ＡがＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaまたはＳＯ2ＮＲaである場合、
    ＲaおよびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそ
    れ以上のアルキル置換基で置換されていてよいアゼチジン環、ピロリジン環、ピ
    ペリジン環またはピペラジン環を形成しうる） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはシクロプロピルメチルであ
    り； Ｒ2が、フェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはナフチル−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルキレンであり、該Ｃ1−Ｃ6アルキレン鎖は、フェニルまたはナフチルで更
    に置換されていてよく、フェニルまたはナフチルはそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個
    またはそれ以上の置換基で置換されていてよく； ｎが１または２であり； Ａが、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
    あり； Ｒaが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびシアノよりそれぞれ独立して選択される１個
    またはそれ以上の置換基で環置換されていてよいものであり； Ｒ3が、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり； ｐが０、１または２であり； Ｒpが、結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキレン、フェニレン
    またはナフチレンであり、該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキレン、フェニレンおよびナフ
    チレンはそれぞれ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロおよびＣ1−
    Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ6−アルキレンよりそれぞれ独立して選択される１個ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていてよく； Ｂが、 （ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、ＲbＲbＮ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、−ＯＲb、−
    ＣＯＯＲb、−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯ
    Ｒb、−ＮＲbＳＯ2Ｒbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって、Ｒbがそれぞれ同じであ
    るかまたは異なり、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニルおよびベンジルより選択さ
    れるが、但し、 （ａ）Ｂが−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2Ｒb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＮＲbＳＯ2Ｒb である場合、末端のＲbはＨではないし、そして （ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、
    ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、そ
    してＢはＨである という条件付きであるもの、 （ii）置換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式ま
    たは二環式複素環式基であって、環炭素原子によってＲpに結合しているもの、
    または （iii）Ｎ結合したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニ
    ルまたはモルホリニルであって、１個またはそれ以上のＣ1−Ｃ6アルキル置換基
    でそれぞれ置換されていてよいが、但し、−（ＣＨ2）p−Ｒp−は−ＣＨ2−では
    ないという条件付きであるもの であり；そして ＡがＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＯＣ（Ｏ）ＮＲaまたはＳＯ2ＮＲaである場合、
    ＲaおよびＲ3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個またはそ
    れ以上のＣ1−Ｃ6アルキル置換基で置換されていてよいアゼチジン環、ピロリジ
    ン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成しうる、請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 Ｂの定義中、環炭素原子によってＲpに結合している前記置
    換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式
    複素環式基が、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりそれぞれ独立して選択される４〜１２個
    の環原子を有する請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｂの定義中、環炭素原子によってＲpに結合している前記置
    換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式
    複素環式基が、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳよりそれぞれ独立して選択される４〜１０個
    の環原子を有する請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂの定義中、環炭素原子によってＲpに結合している前記置
    換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式
    複素環式基が、１〜４個のＮ原子、１個または２個のＯ原子および１個または２
    個のＳ原子より選択される環原子を有し、残りの環原子はＣ原子である請求項３
    または４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｂの定義中、環炭素原子によってＲpに結合している前記置
    換されていてよい完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式
    複素環式基が、１〜４個の環Ｎ原子、または１個または２個の環Ｎ原子および１
    個のＯ環原子または１個のＳ環原子、または１個のＯ環原子または１個のＳ環原
    子を有し、残りの環原子はＣ原子である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 環炭素原子によってＲpに結合している前記完全にまたは部
    分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式複素環式基が、Ｒ5、−ＯＲ5、ハ
    ロ、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、−ＣＯＲ5、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ5、−Ｃ
    ＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲ5、−ＣＯＮＲ5Ｒ5、アミノ、−ＮＨＲ5、−ＮＲ5Ｒ5、
    −ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ5、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＲ5ＣＯＲ5、−ＮＨＳＯ2Ｒ5、−ＮＲ5ＳＯ2Ｒ5およびピリジニルよりそ
    れぞれ独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、
    ここにおいて、Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニル
    またはナフチルであって、それぞれ、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコ
    キシ、ハロ、フェニル、ナフチルまたはベンジルアミノで置換されていてよいも
    のである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1がＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１〜７のいずれか１項
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1がメチルである請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2がフェニル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンであり、該Ｃ1 −Ｃ6アルキレン鎖がフェニルで更に置換されていてよい請求項１〜９のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が２−フェニルエチルであり、該エチル鎖がフェニル
    で更に置換されていてよい請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2が２−フェニルエチルまたは２，２−ジフェニルエチ
    ルである請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ2が２，２−ジフェニルエチルである請求項１２に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａが、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2である請求項１〜１３の
    いずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＡがＮＲaまたはＮＲaＳＯ2である請求項１４に記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒaが、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、またはベンジルであって
    １個またはそれ以上のＣ1−Ｃ6アルコキシ置換基で環置換されていてよいもので
    ある請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒaが、Ｈ、メチル、２−メチルプロプ−１−イルまたは
    メトキシベンジルである請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒaが、Ｈ、メチル、２−メチルプロプ−１−イルまたは
    ２−メトキシベンジルである請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ3が、Ｈ； Ｃ1−Ｃ6アルキルであって、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    アミノ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−ＣＯＮ
    Ｈ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、フェ
    ニル（ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキ
    レン、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、シアノまたはピペリジニル（Ｃ1−
    Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アル
    カノイルで置換されていてよい）で置換されていてよい）、ピペリジニルまたは
    テトラヒドロピラニルで置換されていてよいもの； Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
    ベンジルアミノまたはＣ1−Ｃ6アルカンスルホンアミドで置換されていてよいも
    の； フェニルであって、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ−（Ｃ1
    −Ｃ6）−アルキレン、アミノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレンまたはピペリジニル
    （Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはハロ−（Ｃ1−Ｃ6）
    −アルカノイルで置換されていてよい）で置換されていてよいもの；または アゼチジニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであって、それぞれ、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル、ベンズヒドリル、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルカノイル、オキソ、ヒドロ
    キシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ベンゾイルまたはピリジニルで
    置換されていてよいものである請求項１または２に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ3が、Ｈ、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−
    メチルプロプ−１−イル、２，２−ジメチルプロプ−１−イル、ｎ−ブチル、ｔ
    −ブチル、ペンタン−３−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−（イソ
    プロピル）シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、２
    −メトキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
    モイル）エチル、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）カルバモイルメチル、２−（Ｎ−
    ｔ−ブチルカルバモイル）エチル、フェニル、ベンジル、４−クロロベンジル、
    ２−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−（イソプロポキシ）
    ベンジル、２−メトキシメチルベンジル、４−アミノメチルベンジル、４−シア
    ノベンジル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、
    ４−ベンジルアミノシクロヘキシル、４−メタンスルホンアミドシクロヘキシル
    、２−ピペリジノエチル、４−（ピペリジン−４−イル）フェニル、４−（１−
    トリフルオロアセチルピペリジン−４−イル）フェニル、１−ベンズヒドリルア
    ゼチジン−３−イル、２，６−ジメチルピリジン−３−イル、５−シアノピリジ
    ン−２−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（イソプロピル）ピペリ
    ジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−ベン
    ゾイルピペリジン−４−イル、１−（２−ピリジニル）ピペリジン−４−イル、
    １，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４
    −イルメチル、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−
    イルまたは５−メチル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン−８−イルである請求項１９に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ3が、フェニル、シクロヘキシル、５−メチル−１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル、２−メチルプロプ−１−イル
    、ｉ−プロピル、２−メトキシベンジルまたはＮ，Ｎ−（ジイソプロピル）カル
    バモイルメチルである請求項２０に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 −Ａ−Ｒ3が、アミノ、イソプロピルアミノ、ペンタン−
    ３−イルアミノ、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、ジ（２−メチルプロプ−
    １−イル）アミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、２−メトキシエチ
    ルアミノ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジ
    イソプロピル）カルバモイルメチルアミノ、２−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル
    ）エチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、４，４−ジメ
    チルシクロヘキシルアミノ、４−（イソプロピル）シクロヘキシルアミノ、４−
    メトキシシクロヘキシルアミノ、シス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ、ト
    ランス−４−メトキシシクロヘキシルアミノ、４−ベンジルアミノシクロヘキシ
    ルアミノ、トランス−４−ベンジルアミノシクロヘキシルアミノ、４−メタンス
    ルホンアミドシクロヘキシルアミノ、トランス−４−メタンスルホンアミドシク
    ロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ
    、ベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、
    ジ（２−メトキシベンジル）アミノ、４−（イソプロポキシ）ベンジルアミノ、
    ３，４−ジメトキシベンジルアミノ、２−メトキシメチルベンジルアミノ、４−
    アミノメチルベンジルアミノ、４−シアノベンジルアミノ、１−ベンズヒドリル
    アゼチジン−３−イルアミノ、２，６−ジメチルピリジン−３−イルアミノ、５
    −シアノピリジン−２−イルアミノ、１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、
    １−（イソプロピル）ピペリジン−４−イルアミノ、１−（ｔ−ブトキシカルボ
    ニル）ピペリジン−４−イルアミノ、１−ベンゾイルピペリジン−４−イルアミ
    ノ、１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルアミノ、２−ピペリジノ
    エチルアミノ、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルアミノ、ベ
    ンズアミド、フェニルアセトアミド、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、メタンス
    ルホンアミド、ｎ−プロピルスルホニルアミド、ｉ−プロピルスルホニルアミド
    、ｎ−ブチルスルホンアミド、２−メチルプロプ−１−イルスルホンアミド、２
    ，２−ジメチルプロプ−１−イルスルホンアミド、２−メトキシエチルスルホン
    アミド、フェニルスルホニルアミド、ベンジルスルホンアミド、４−（ピペリジ
    ン−４−イル）フェニルスルホニルアミド、４−（１−トリフルオロアセチルピ
    ペリジン−４−イル）フェニルスルホニルアミド、テトラヒドロピラン−４−イ
    ルメチルスルホンアミド、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    リン−８−イルスルホニルアミド、５−メチル−２−トリフルオロアセチル−１
    ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルスルホニルアミド、ベンジ
    ルアミノスルホニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、ベンジルオキ
    シ、２−ピペリジノエトキシ、１−メチルピペリジン−４−イルオキシ、フェニ
    ルチオ、ベンジルチオまたはベンジルスルホニルである、または４−イソプロピ
    ルピペリジノカルボニルである請求項１または２に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 −Ａ−Ｒ3が、フェニルスルホンアミド、シクロヘキシル
    アミノ、５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルス
    ルホニルアミド、２−メチルプロプ−１−イルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、２
    −メトキシベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）カルバモイルメチルア
    ミノまたは２−メチルプロプ−１−イルスルホンアミドである請求項２２に記載
    の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる
    賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 薬剤として用いるための、請求項１〜２３のいずれか１項
    および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩、溶媒和化合物若しくは組成物。
  26. 【請求項２６】 Ａ２ａ受容体アゴニストが必要とされる疾患を治療する薬
    剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ
    記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しく
    は組成物の使用。
  27. 【請求項２７】 抗炎症薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか１項
    および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩、溶媒和化合物若しくは組成物の使用。
  28. 【請求項２８】 呼吸器疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜２３
    のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物の使用。
  29. 【請求項２９】 疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢
    性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢
    性静脈洞炎および鼻炎から成る群より選択される請求項２８に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 敗血症性ショック、男性勃起機能不全、高血圧症、発作、
    てんかん、大脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害、糖尿病、慢性関節リウ
    マチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クロー
    ン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ（Heliobacter pylori）性胃炎、非
    ヘリコバクターピロリ性胃炎、胃腸管の非ステロイド性抗炎症薬誘発性障害また
    は精神障害の治療用の、または創傷治癒用の薬剤の製造のための、請求項１〜２
    ３のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはそ
    の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物の使用。
  31. 【請求項３１】 ヒトを含めた哺乳動物のＡ２ａ受容体アゴニストが必要と
    される疾患を治療する治療方法であって、有効量の請求項１〜２３のいずれか１
    項および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容
    しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物を用いて該哺乳動物を治療することを含
    む上記方法。
  32. 【請求項３２】 ヒトを含めた哺乳動物の炎症性疾患を治療する治療方法で
    あって、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ記
    載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは
    組成物を用いて該哺乳動物を治療することを含む上記方法。
  33. 【請求項３３】 ヒトを含めた哺乳動物の呼吸器疾患を治療する治療方法で
    あって、有効量の請求項１〜２３のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ記
    載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは
    組成物を用いて該哺乳動物を治療することを含む上記方法。
  34. 【請求項３４】 疾患が、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、気管支炎、慢
    性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、気管支拡張症、慢
    性静脈洞炎および鼻炎から成る群より選択される請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ヒトを含めた哺乳動物の敗血症性ショック、男性勃起機能
    不全、高血圧症、発作、てんかん、大脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流障害
    、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹
    、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクターピロリ性胃炎、非
    ヘリコバクターピロリ性胃炎、胃腸管の非ステロイド性抗炎症薬誘発性障害また
    は精神障害を治療する、または創傷治癒用のための治療方法であって、有効量の
    請求項１〜２３のいずれか１項および請求項２４にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化
    合物またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物若しくは組成物を用いて該
    哺乳動物を治療することを含む上記方法。
  36. 【請求項３６】 式 【化２】 【化３】 【化４】 （式中、ｑはｎ−１であり、ＲdはＨまたはアルキル（好ましくは、Ｃ1−Ｃ6ア
    ルキル）であり、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、請
    求項１に定義の通りである） を有する化合物、またはＰがＨで置き換えられた場合であるその脱保護された形
    の化合物。
  37. 【請求項３７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
    許容しうる塩または溶媒和化合物の製造方法であって、 （ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎが、請求項１に定義の通りである式（Ｉ）
    の化合物に関して、式 【化５】 （式中、Ｐは保護基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｎは、請求項１に
    定義の通りである） を有する化合物の脱保護； （ｂ）Ａが、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ
    またはＮＲaＳＯ2であり、そしてＲa、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎが、請求項１に定
    義の通りである式（Ｉ）の化合物に関して、式 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物の、アシル化剤、スルホニル化剤またはアルキル化剤のような適
    当な試薬またはジカルボン酸誘導体を用いた、または還元的アミノ化による官能
    基変換；または （ｃ）Ａが、ＮＲaＳＯ2、ＮＲa、ＯまたはＳであり、そしてＲa、Ｒ1、Ｒ2、
    Ｒ3およびｎが、請求項１に定義の通りである式（Ｉ）の化合物に関して、式 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは、請求項１に定義の通りである） を有する化合物の、アルコキシド、チオアルコキシド、チオール、スルホンアミ
    ド誘導体またはアミンのような適当な試薬を用いた官能基変換； 前記工程のいずれか一つの後、場合により、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に
    許容しうる塩に変換することを含む上記方法。
  38. 【請求項３８】 Ｒ1が、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり； Ｒ2が、フェニルアルキレンまたはナフチルアルキレンであり、該アルキレン
    鎖は、メチル、エチル、フェニルまたはナフチルで置換されていてよく； ｎが１または２であり；そして Ａが、ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa、ＮＲaＳＯ2、ＳＯ2ＮＲa、Ｏ、ＳまたはＳＯ2で
    あり、ここにおいて、ＲaはＨまたはアルキルであり； Ｒ3が、式−（ＣＨ2）p−Ｒp−Ｂを有する基であり、ここにおいて、 ｐは０、１または２であり； Ｒpが結合であり、またはアルキレン、アルキル置換されていよいシクロアル
    キレン、フェニレンまたはナフチレンであり；そして Ｂが、（ｉ）Ｈ、−ＮＲbＲb、−ＯＲb、−ＣＯＯＲb、−ＯＣＯＲb、−ＳＯ2 Ｒb、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＲbＲb、−ＮＲbＣＯＲbまたは−ＣＯＮＲbＲbであって
    、Ｒbがそれぞれ同じであるかまたは異なり、Ｈおよびアルキルより選択される
    が、但し、（ａ）Ｂが−ＳＯ2Ｒbまたは−ＮＲbＣＯＲbである場合、末端のＲb
    はＨ以外であり、そして（ｂ）ＡがＮＲa、ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa、Ｃ（Ｏ）ＮＲa 、ＳＯ2ＮＲa、ＯまたはＳである場合のみ、Ｒpは結合であり、ｐは０であり、
    そしてＢはＨであるという条件付きであるもの、または（ii）置換されていてよ
    い完全にまたは部分飽和したまたは不飽和の単環式または二環式複素環式基であ
    って、それぞれ環炭素原子によって結合しているものである、請求項１に記載の
    化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物。
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TN (1) TNSN99191A1 (ja)
UY (1) UY25794A1 (ja)
WO (1) WO2000023457A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011529449A (ja) * 2008-06-11 2011-12-08 レーザーゲン インコーポレイテッド ヌクレオチドおよびヌクレオシドならびにｄｎａ配列決定におけるその使用の方法
US8361727B2 (en) 2006-12-05 2013-01-29 Lasergen, Inc. 3′OH-unblocked, nucleotides and nucleosides base modified with labels and photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
GB9924363D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6627785B1 (en) * 2000-02-29 2003-09-30 Virginia Commwealth University Wound dressings with protease-lowering activity
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0014048D0 (en) * 2000-06-06 2000-08-02 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6921753B2 (en) 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
US6670334B2 (en) 2001-01-05 2003-12-30 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
EP1357908A4 (en) 2001-01-30 2009-07-15 Merck & Co Inc ACYL-SULFAMIDES FOR THE TREATMENT OF OBESITY, DIABETES AND LIPID DISORDERS
GB2372742A (en) * 2001-03-03 2002-09-04 Univ Leiden C2,5'-Disubstituted and N6,C2,5'-trisubstituted adenosine derivatives and their different uses
WO2002072067A2 (en) * 2001-03-12 2002-09-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical aerosol formulation
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
CZ20033126A3 (cs) * 2001-05-25 2004-09-15 Pfizer Inc. Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest
WO2003029264A2 (en) * 2001-10-01 2003-04-10 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
WO2003086408A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-23 University Of Virginia Patent Foundation Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US20050033044A1 (en) 2003-05-19 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Methods for preparing 2-alkynyladenosine derivatives
US20050059664A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) * 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
US20050277615A1 (en) * 2004-05-17 2005-12-15 Can-Fite Biopharma Ltd. Pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DK1758596T3 (da) * 2004-05-26 2010-07-26 Inotek Pharmaceuticals Corp Purinderivater som adenosin-A1-receptoragonister og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
US7576069B2 (en) 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
EP2266994B1 (en) 2004-08-02 2013-04-03 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analgos with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
CA2581132A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine 5'-carboxamide derivatives and their use as adenosine receptor agonists
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0606662A2 (pt) * 2005-01-12 2010-02-09 King Pharmaceuticals Res & Dev métodos para diagnosticar a disfunção miocárdica, a doença da artéria coronária, a disfunção ventricular causada pela doença da artéria coronária, anormalidades de perfusão, para diagnosticar a presença e avaliar a severidade da doença da artéria coronária e a severidade da disfunção ventricular e a disfunção miocárdica, e, kit
GB0500785D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007047401A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-26 Cv Therapeutics, Inc. A1 adenosine receptor agonists
PT2532679T (pt) 2005-10-21 2017-07-18 Novartis Ag Anticorpos humanos contra il13 e utilizações terapêuticas
CA2627319A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Prakash Jagtap Purine derivatives and methods of use thereof
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8795730B2 (en) * 2006-01-31 2014-08-05 David John Vachon Compositions and methods for promoting the healing of tissue of multicellular organisms
WO2007120972A2 (en) 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
GB0607948D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607945D0 (en) * 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
US8188063B2 (en) 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP1889846A1 (en) 2006-07-13 2008-02-20 Novartis AG Purine derivatives as A2a agonists
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
EP2081933B1 (en) 2006-09-29 2011-03-23 Novartis AG Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
US20100041662A1 (en) 2006-10-30 2010-02-18 Sandrine Ferrand Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US8183225B2 (en) * 2007-11-08 2012-05-22 New York University Inhibition of bone resorption using medical implants containing adenosine receptor antagonists
US8058259B2 (en) 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SI2467141T1 (sl) 2009-08-17 2019-03-29 Intellikine, Llc Heterociklične spojine in njihove uporabe
IN2012DN01453A (ja) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EA025415B1 (ru) 2010-01-11 2016-12-30 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн Комбинация, набор и способ снижения внутриглазного давления
JP2013523739A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
AP2013007103A0 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
SG10201701343QA (en) 2012-01-26 2017-04-27 Inotek Pharmaceuticals Corp Anhydrous Polymorphs of (2r,3s,4r,5r)-5-(6-(Cyclopentylamino)-9h-Purin-9-Yl)-3,4-Dihydroxytetrahydrofuran-2-Yl) } Methyl Nitrate and Processes of Preparation Thereof
EP2834246B1 (en) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
EP2908858B1 (en) 2012-10-19 2020-06-24 New York University Compositions for use in inhibiting osteolysis
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
AU2014239222A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8276187A (en) * 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
GB2264948B (en) * 1992-03-13 1996-10-16 Merck & Co Inc Human adenosine receptors
US5877180A (en) * 1994-07-11 1999-03-02 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists
US5859019A (en) * 1997-03-07 1999-01-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for protecting against cardiac ischemia by administering adenosine A2a receptor antagonists
WO1998050047A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
WO1999034804A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 The University Of Virginia Patent Foundation A2a adenosine receptor agonists
GB9813535D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) * 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
MXPA01013323A (es) * 1999-06-22 2003-10-15 Cv Therapeutics Inc Agonistas del receptor de tiofeno a2a.

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8361727B2 (en) 2006-12-05 2013-01-29 Lasergen, Inc. 3′OH-unblocked, nucleotides and nucleosides base modified with labels and photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing
US8969535B2 (en) 2006-12-05 2015-03-03 Lasergen, Inc. Photocleavable labeled nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing
JP2011529449A (ja) * 2008-06-11 2011-12-08 レーザーゲン インコーポレイテッド ヌクレオチドおよびヌクレオシドならびにｄｎａ配列決定におけるその使用の方法
US8497360B2 (en) 2008-06-11 2013-07-30 Lasergen, Inc. Nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing
US8877905B2 (en) 2008-06-11 2014-11-04 Lasergen, Inc. Nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing
US9200319B2 (en) 2008-06-11 2015-12-01 Lasergen, Inc. Nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing

Also Published As

Publication number Publication date
BR9914526A (pt) 2001-07-03
ATE331726T1 (de) 2006-07-15
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CA2347512C (en) 2005-12-06
DE69932173D1 (de) 2006-08-10
AU5879299A (en) 2000-05-08
PA8484201A1 (es) 2000-09-29
US6326359B1 (en) 2001-12-04
DE69932173T2 (de) 2007-06-06
PE20001225A1 (es) 2000-11-07
WO2000023457A1 (en) 2000-04-27
CO5450244A1 (es) 2004-10-29
UY25794A1 (es) 2000-08-21

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