CZ20033126A3 - Kombinace agonistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká inhalovatelné kombinace selektivního agonistu adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla, pokud však anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl. Vynález se také týká farmaceutických prostředklů a zařízení k podávání takových kombinací.

Dosavadní stav techniky

Kombinace selektivního agtanistu adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla je užitečná pro ošetřování obstrukt i vn i ch nemocí dýchacích cest, jako jsou zvláště obstruktivní astmatické nemoci dýchacích cest, chronická obstruktivní plicní nemoc (COPD) a jiné obstruktivní nemoci dýchacích cest exacerbované zesílenými bronchiálními reflexy, záněty, bronchiální hyperreaktivitou a bronchospasmem. Kombinace je zvláštěužitečná pro ošetřování COPD.

Jakožto příklady nemocí, které se mohou ošetřovat kombinací podle vynálezu, se uvádějí respirační nemoci astma, včetně respiračního stresového syndromu, chronické plicní zánětlivé nemoc i, bronch i t i da, chron i cká bronch i t i da, chron i cké obstruktivní plicní nemoci (dýchacích cest) a silikózy a nemoci imunitního systému, jako jsou alergická rýma a chronický zánět spoj i vek.

Adenosin má široký obor fyziologických účinností včetně imunitní a zánětlivé odezvy, která je zprostředkovávaná receptorem a zahrnuje interakci s alespoň čtyři typy plasmových • · · · · · • · · ··· · · · · ···· · · · ···· · · · ···· • · · · · · · membránových receptorů. Tyto receptory se běžně označují Ai, Aža, A2b a A3. Zjistilo se, že adenosin a jeho analogy mají široké spektrum protizánětlicých aktivit, které zahrnují významnou rozličnost imunitních a zánětlivých buněk, včetně neutrofilů a eosinofilů. Aktivace A2a receptorů na neutrofilech vede k potlační produkce reaktivních oxidantů a jiných mediátorů zánětu, jako je elastáza, těmito buňkami a k poklesu exprese β2- integr i nů.

Je známo, že Aza receptory jsou na lymfocytech, neutrofilech, eosinofilech, basofilech, monocytech/makrofágech, epitheliálních buňkách a na vaskulární endotheliální tkáni, se kterými mohou vzájemně působit. Vazba adenosinu na A2a receptory může snižovat zánět ovlivňováním aktivit četných těchto buněčných typů. Například agonisty A2a receptoru výrazně inhibují oxidační species vyvolané fyziologickými stimulanty, jako jsou neutrofílní chemoatraktanty, cytokiuny a lipidové produkty.

Obsazeni adenosinových A2a receptorů stimuluje neutrofilní adenylylcyklázu, což vede ke vzrůstu nezibuněčné cyklické AMP. Zvýšená neutrofílní cyklická AMP pak vede k potlačení stimulované neutrofílní oxidativní aktivity. Vlivem příbuzného působení na řadu jiných zánětlivých buněčných typů rozšiřují se protizánětlivé vlastnosti agonistů A2a o inhibiční aktivity na neutrofily. Adenosin snižujke také endotoxinem stumulované uvolňování monocyt/makrofágového TNFoř a bylo pozorováno, že endogenní adenosin stejně jako adenosinové analogy redukuje produkc i li dského monocytů TNFoř vazbou na receptory Aaa ·

Endotoxinem stimulované uvolňování interleukinu-6 (IL-6) a interleukinu-8 (IL-8) se snižuje řádově adenosinovými analogy, což připomíná receptorovou aktivitu adenosinu A2a. Interleukin-10 (IL-1O) má protizánětlivé působeni jako důsledek své schopnosti snižovat endotoxinem stimulované uvolňování • ·

0 0 0 · · · 0 ··· • ···· · · é 0000 · 0 · 00··

0 000 000

000 0 00 0 00 0

TNFtí z lonocytů, inhibovat oxidativní aktivity a snižovat expresi leukocytových adhesních molekul. Adenosin usnadňuje produkci stimulovaného lidského monocytu IL-10; proto podporuje vaaba adenosinu na receptory A2a rozlišení jakékoli nastupující zánětlivé odesvy, která přichází v úvahu.

Aktivované eosinofily pronikají do tkání a způsobují poškozování buněk a záněty při onemocnění, jako je alergické a nealergické astma, alergická rýma a atopický zánět kůže. Adenosin a agonistové analogy receptoru adenosinu A2a inhibují vazbou receptorů A2a na eosinofily stimulované uvolňování reaktivních kyslíkových species, což je odezva, která je souběžná s inhibičním působením receptorů A2a na neutrofily.

Inhalované agonisty A2a inhibují novotvorbu eosinofilů do plic senzitizovaných morčat působením v plicích (WO-A-99/ 67263). To je významné, jelikož agonisty A2a rozšiřují krevní cévy a snižují krevní tlak u živočichů a protizánět1 ivé působení agonistů A2a se ideálně vytváří inhalovatelnýra činidlem, které má vysoký terapeutický index pro aktivitu v plicích ve srovnání s periferní oblastí.

Anticholinergická činidla zabraňují účinkům pocházejícím z pronikání impulzů parasympatickými nervy. Výsledkem tohoto působení je jejich schopnost inhibovat činnost neurotransmi terového acetylcholinu blokováním jeho vazby na muskarinové cholinergické receptory. Existují alespoň tři typy muskarinových receptorových subtypů. Receptory Mi jsou hlavně v mozku a v ostatních tkáních centrálního nervového systému, receptory Ma jsou v srdci a v ostatních kardiovaskulárních tkáních a receptory fÍ3 jsou v hladkém svalstvu a ve žlázových tkáních. Muskarinové receptory jsou na neuroefektorových místech, například hladkého svalstva a obzvláště jsou Ma muskarinové receptory v hladkém svalstvu dýchacích cest. Proto lze považovat anticholinergická činidla také za antagonisty muskarinových • · · receptorů.

Farasymapatetický nervový systém má hlavní úlohu v regulování bronchomotorického napětí a bronchokonstrikce je velkou měrou výsledkem refelexních nárůstů parasympatetické aktivity způsobených souborem rozmanitých podnětů. Anticholinergická činidla jsou dlouho známa pro použití v léčení chronických chorob dýchacích cest, charakterizovaných částečně vratným zužováním dýchacích cest, jako je COPU a astma a používalo se jich jako bronchodilatátorů před nástupem epinefrinu. Byly pak potlačeny β-adrenergickými činidly a methylxanthiny. Avšak nedávné zavedení ipratropiumbromidu vedlo k oživení používání anticholinergické terapie při léčbě dýchacích poruch. Na periferních systémech orgánů, jako jsou slínné žlázy a střeva, jsou antagonisty systémicky aktivních muskarinových receptorů, a proto je používání systematicky aktivních antagonistů muškarinových receptorů omezeno vedlejšími účinky, jako je suchost v ústech a zácpa. Bronchodi1atačni a další příznivé působení antagonistů muskarinových receptorů je tudíž ideálně vytvářeno inhalováným činidlem, které má vysoký terapeutický index pro působení v plicích ve srovnání s periferními oblastmi.

Anticholinergická činidla také částečně antagonizuj i bronchokonstrikci vyvolanou histaminem, bradykininem nebo prostaglandinem F2tf, o kterých se má zato, še reflektují podílení parasympatetických následků v bronchiálních reflexech vyvolaných těmito činidly.

S překvapením s nyní zjistilo, še kombinace selektivního agonistů adenosin A3a receptoru a anticholinergického činidla příznivě působí v léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest a dalších zánětlivých onemocnění ve srovnání s léčbou kterokoliv touto látkou samotnou. Výhodou kombinace je zajištění optimálního ovládání světlosti dýchacích cest mechanismem nejvhodnějším na chorobnou pathologii, jmenovitě muskarinový re-

9999 99 9

9 9 · · ceptorový antagonismus, spolu s účinným potlačováním nevhodného zánětu. Kombinací antimuskarinové a agonistové sloučeniny A2a inhalační cestou se uskuteční přednosti každé třídy těchto látek bez nežádoucích vedlejších účinků. Výsledkem kombinace je také synergická koordinace, vytvářející větší účinnost než při maximálně přípustných dávkách kterékoli třídy činidla použitého samostatně.

Vynález proto poskytuje inhalovatelnou kombinaci selektivního agonistů adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.

Vynález dále poskytuje inhalovatelnou kombinaci selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla k použití jako léčiva, pokud není antioholinergickým činidlem tiotropní sůl.

Vynález dále poskytuje kombinaci selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla, pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl .

Vynález se týká dále farmaceutického prostředku sestávajícího ze selektivního agonistů adenosin Aža receptoru a anticholinergického činidla a farmaceuticky přijatelného excipientu, ředidla nebo nosiče, k podávání inhalační četou při léčení obstuktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.

Vynález se týká dále použití farmaceutického prostředku obsahujícího selektivní agonist adenosin A^a receptoru a anticho1 inergické činidlo k výrobě léčiva pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktiv• · · 9 ·

4 9 4 · 9

4 4 9 4 4 4 4

4 4 444 9 · 4 ··4 · • · 9 4 4 4 nich nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.

Vynález se dále týká léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby inhalační cestou savců, kteří to potřebují, podáváním současným, postupným nebo odděleným účinného množství selektivního agonistů adenosin A2a ^re ceptoru a anticholinergického činidla a farmaceuticky přijatelného excipientů, pokud není anticho1 inergickým činidlem tiotropní sůl.

Vynález se dále týká inhalačního zařízení pro současné, postupné nebo oddělené podávání inhalační cestou při léčení obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiné zánětlivé choroby, pokud není anticholinergickým činidlem tiotropní sůl.

Selektivní agonist adenosin A2a receptorů má větší afinitu k adenosinovému receptorů A2a než všechny ostatní známé adenosinové receptory, S výhodou je afinita takového selektivního agonistů adenosin Aza receptorů alespoň lOOx větší u adenosinového receptorů A2a ve sovnání s jeho afinitou k ostatním adenos i novým receptorům.

Vhodné selektivní agonisty adenosin A2a receptorů pro použití podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecně a specificky popsané ve světových patentových spisech číslo WO-A-00/23457, WO-A-00/77018, WO-A-Ol/27131, WO-A-01/27130, WO-A-01/60835, WO-A-O2/00676 a WO-A-Ol/94368.

Světový patentový spis číslo W0-A-00/23457 popisuje za prvé sloučeninu obecného vzorce I

··· * ··· · ··· • ···· · · · ···· · · · ··· • · · · · · · · ttt · ·· · · » ♦ kde sanmená

R¹ skupinu alkylovou nebo cyklopropylmethylovou,

R³ skupinu fenylaikylenovou nebo naftylalkylenovou, přičemž je alkylenový řetězec popřípadě dále substituován skupinou fenylovou nebo naftylovou a každá skupina fenylová nebo naftylová je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu, η 1 nebo 2,

A skupinu -NR^a, -NR^aC(O), -NR^aC(O)NR^a, -NR^aC<0)0, -OC(O)NR^a,

-C(O)NR^a, -NR^aSO2, -SO2NR^a, O, S nebo -S02,

R^a atom vodíku, skupinu alkylovou nebo benzylovou popřípadě substituovanou v kruhu jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu.. atom halogenu a kyanoskupinu,

R³ skupinu -(CH₂)pR^p-B,

P 0, 1 nebo 2,

R^p vazbu, skupinu alkylenovou, cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou, přičemž jsou skupiny cykloalkylenová, fenylenová nebo naftylenová popřípadě substituované jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu alkylovou, alkoxyskupinu, atom halogenu a skupinu alkoxyalkylenovou,

B (i) atom vodíku, skupinu -NR^bR^b, -R^bR^bN-alkylenovou, -0R^b, -COOR^b, -OCOR^b, -S0₂R^b, -CN, • · ·· · · · · «· · · · · · ♦ · ··· · · · · · · · · • ···· · * · ···· · · · ···· (ii) -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^b-SG₂R^b nebo -CONR^bR^b, kde každé R^b znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, fenylovou nebo benzylovou za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -OCOR^b, -SO2R^b, -NR^bCOR^b nebo -NR^b-SO2NR^b, neznamená koncový R^b atom vodíku, íb> R^p znamená vazbu, p O a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu -NR^a, -HR^aC(O)NR^a, -OC(O)NR^a,

-C(O)NR^a, -SO₂NR^a, O nebo S, (iii) N-vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami alkylovými, za podmínky, že skupinou -(CH₂)p-R^p nebo skup i na -CH₂- a pokud znamená A skupinu -NR^a, -C(0)NR^a, -OC(O)NR^a nebo -S0₂NR^a, R^a a R³ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou vytvářet skupinu azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, piperazinovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami alkylovými, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-00/23457 popisuje za druhé sloučeninu obecného vzorce I, shora uvedeného, kde znamená

R¹ skupinu Ci-Ce alkylovou nebo cyklopropylmethylovou,

R² skupinu fenyl(Ci-Ce)alkylenovou nebo naftyl(Ci-Ce)alkylenovou, přičemž je Ci-Ce alkylenový řetězec popřípadě dále substituovaný skupinou fenylovou nebo naftylovou a každá skupina fenylová nebo naftylová je popřípadě substituovaná jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ct-Ce alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanosku9 · ··· ··· · · ··· «*· «*« « ··· · ··· • ···· · · · ···· · · · ··· « · · · · · · · ··· * ·· · ·· · pinu, η 1 nebo 2,

A skupinu -NR^a, -NR^aC(O), -NR^aC(O)NR^a, -NR^aC(O)O, -OC(O)NR^a,

-C(O)NR^a, NR^aSOa, SO_sNR^a, O, S nebo SO2,

R^a atom vodíku, skupinu (Ci-Ce,)alkylovou nebo benzylovou popřípadě substituovanou v kruhu jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinu, atom halogenu a kyanoskupinu,

R³ skupinu - ( CH2) pR^p-B, p 0, 1 nebo 2,

R^p vazbu, skupinu Ct-Ca alkylenovou, C3-C7 cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou, přičemž jsou skupiny C3-C7 cykloalkylenová, fenylenová nebo naftylenová popřípadě substituované jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, Ci-C& alkoxyskupinu, atom halogenu a skupinu (Ci -Ce> alkoxyí Ci -Ce,) alkylenovou,

B (i) atom vodíku, skupinu -NR^bR^b, -R^bR^bN-(Ci-Ce)alkylenovou, -0R^b, -COOR^b, -0C0R^b, -S0₂R^b, -CN, (ii) -S02NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^b-SO₂R^b nebo -CONR^bR^b, kde každé R^b znamená na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou nebo benzylovou za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -0C0R^b, -SO2R^b, -NR^bCOR^b nebo -NR^b-S02NR^b, neznamená koncový R^b atom vodíku, a

(b) R^p znamená vazbu, p 0 a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu .NR^a, -NR^aC(0)NR^a, -0C(0)NR^a,

-NR^aC(O)NR^a, • · ·· · ·· · ·· · · · · ♦ * · • · · · · · · · ··· • ···· · · · ··♦· · · · ···· • © ··· ··· ··· · ♦· · ·· ·

-C(0)NR^a, -S0₂NR^a, O nebo S, (i) popřípadě substituovanou, plně nebo částečně nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu, která je vázána na R^p atomem uhlíku kruhu nebo (ii) N-vázanou skupinu azetjdinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami Ci-C& alkylovými, za podmínky, že skupinou -(CHz)p-R^p není skup i na -CHa- a pokud znamená A skupinu NR^a, C(O)NR^a, OC(O)NR^a nebo SO₂NR^a, R^a a R³ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou vytvářet skupinu azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, piperazinovou, přičemž jsou tyto skupiny popřípadě substituované jednou nebo několika skupinami Ci-Ce alkylovými, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-OO/23457 popisuje za třetí sloučeninu obecného vzorce I, shora uvedeného, kde znamená

R¹ skupinu alkylovou nebo cyklopropylmethýlovou,

R² skupinu fenylalkylenovou nebo naftylalkylenovou, přičemž je alkylenový řetězec popřípadě dále substituován skupinou methylovou, ethylovou, fenylovou nebo naftylovou, η 1 nebo 2,

A skupinu -NR^a, -NR^aC(O), -NR^aC(O)NR^a, -NR^aC(0)0,

-OC(O)NR^a, -C(O)NR^a, -NR^aS02, -SO2NR^a, O, S nebo -SO2, kde znamená R^a atom vodíku nebo skupinu alkylovou,

R³ skupinu -(CH2)pR^p-B, kde znanená P O, 1 nebo 2,

R^p vazbu, skupinu alkylenovou, popřípadě alkylovou skupinou substituovanou skupinu cykloalkylenovou, fenylenovou nebo naftylenovou a

B (i) atom vodíku, skupinu -NR^bR^b, -0R^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO2NR^bR^b, NR^bCOR^b, nebo -CONR^bR^b, kde každé R^b znamená na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu alkylovou, za podmínky (a) jestliže znamená B skupinu -SO2R¹⁹, -NR^bCOR^b neznamená koncový R^b atom vodíku, a (b) R^p znamená vazbu, p O a B atom vodíku, jestliže A znamená skupinu -NR^a, -NR^aC(G)NR^a, -C(O)NR^a, -SO₂NR^a, 0 nebo S, (ii) popřípadě substituovanou, plně nebo částečně nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou skupinu, přičemž je každá vázaná prostřednictvím atomu uhlíku kruhu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-OO/77018 popisuje sloučeninu obecného vzorce I

HO

OH kde znamená (I) • · • · 0

000 0

0 0

0000 9 ·

• · ····

R¹ atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Cg, alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,

R² atom vodíku nebo skupinu Ci-Ca alkylovou,

A skupinu Cz-Ce alkylenovou,

R³ (i) atom vodíku, skupinu Ci-Có alkylovou, -COOR⁴, -CN, -CONR⁴R⁴, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C3 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, R⁴R⁴NÍCi-Celalkylovou, halogen(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR⁴, kyanoskupinou, skupinou -COOR⁴, C3-C3 cykloalkylovou, -S(O)»R⁶, -NR⁴R⁴, -SO2NR⁴R⁴, -CONR⁴R⁴, -NR⁴COR⁵ nebo -NR⁴SO2R⁵, nebo (ii) jestliže znamená A skupinu Cs-Ce, alkylenovou, znamená skupinu -NR⁴R⁴, -OR⁴, -OCOR⁶, -SO2R⁵, -S02NR⁴R⁴ nebo

-NR⁴COR⁵, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáct ičlennou, monocyklickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-Caalkoxy( Ci-Ca)alkylovou, -R⁶R⁶N(Ci-Ca)alkylovou, halogenCCi-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu fluor(C2-Cs)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁶, -R⁷, -COR⁶, -NR⁶R⁶, -COOR⁶,

- 13 • · • · · • ♦ ···

-HR⁶COR⁷ a skupinou ze

R⁴

R^s

R⁶

R⁷

-S(O)«R⁷, -S02NR⁶R⁶, -CONR⁶R⁶, -NR⁶SO₂R⁷a popřípadě substituovanou na atomu dusíku souboru zahrnujícího skupinu Ci-CbalkoxyíCi-Ce)alkylovou, -R⁶R⁶N(C2-C&)alkylovou, halogeníCi-C©)alkylovou, f1uoríC2-C5)alkanoylovou, R⁷, -COR⁶, -COOR⁷, -SO2R⁷, -SO2NR⁶R⁶, -CONR⁶R⁶, nebo (ív) pokud znamená A skupinu C2-C6 alkylenovou, prostřednictvím atomu dusíku vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperazinylovou nebo morfolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, R⁴R⁴N<Ci-C&)alkylovou, halogení Ci-Ce>) alkylovou, fluoríCi-C&)alkoxyskupinu, (C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, skupinu -OR⁴, kyanoskupinu, -COOR⁴, C3-CS cykloalkylovou, -S(O)mR⁵, -NR⁴R⁴, -SO2NR⁴R⁴, -CONR⁴R⁴, -NR⁴COR⁵ a

-NR⁴S02R⁵, a skupiny piperazinylová, homopiperazinylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-C&alkoxyíC2-C&)alkylovou, -R⁴R⁴N< C2-Ce,)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkýlovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR⁵, C3-C8 cykloalkylovou, -SO2R⁵, -SO2řIR⁴R⁴ a -CONR⁴R⁴, atom vodíku, skupinu Ci~Ce> alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou nebo fenylovou, skupinu Ci-C<ó alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou nebo fenylovou, atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou, fenylovou, • · ·· · ·· · ·« · * ♦ · ··· • · · · »·· · · · · • ···· * · · ···· · · · ···· • 9 · · · · · · ··· · ·· · ·· · naftylovou nebo het, m 0,1 nebo 2 a het jako význam R⁶ a R⁷ prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, ifflidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, pyrazinylovou, indolylovou, isoindolylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidasolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-C& alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový čeninu obecného vzorce spis číslo WO-A-O1/27131 I popisuje slou-

R¹ atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou • · • 444 * · 4 44 4

4 4 4 4 4 • 444 4 444

4 4444 44 4 4444

4 4 4 4 4 4

44 4 44 4 popřípadě substituované skupinou Ci-Ca alkylovou, Ci-Ca a1koxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,

A vazbu nebo skupinu C1-C3 alkylenovou

R² (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-Cy cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituovány skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Ca alkoxyfCi-Ca)alkylovou, R³R³N(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C3-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR³, kyanoskupinou, skupinou -COOR³, C3-C7 cykloalkylovou, -S(O)mR⁴, -NR³R³, -S02NR³R³, -CONR³R³,

-NR³COR⁴ nebo -NR³SO₂R⁴, sa podmínky, že R² neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo (i i) jestliže znamená A skupinu C2-C3 alkylenovou, znamená skupinu -NR^sR^g, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴, -SG2R⁴, CN, -SO₂NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyk1ickou nebo bicykl ickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-C&)alkylovou, -R³R³N(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci~

-Ca)alkylovou, fluoríCi-Ca)a1koxyskupinu, skupinu fluor(C2~Cs)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵,

-S(O)_mR⁶, -SO2NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶ a -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, -R³R³N(C₂-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, fluor(C2-Ca)alkanoylovou, R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶, -SO2 NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, nebo

0

0000

0

0···

0·00 0 0

000 ·

0* • 0

0

0 0

0 0 0

00 · * 0000

R³ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou nebo fenylovou,

R⁴ skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou nebo fenylovou,

R⁵ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,

R⁶ skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, m O, 1 nebo 2 a het jako význam R⁵ a R⁶ prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazínylovou, prazinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu,

R⁷ skupinu methylovou, ethylovou nebo cyklopropylmethylovou a bud' R^s a R⁹ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylcvou, siorfol inylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopi peraz inylovou nebo tetrahydroisochinolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy(Ci-Ce)alkylovou, R³R³N( Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, -COHR³R³, -COOR³, C3-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu nepři• · · • . · · • · ···· » *

léhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-C&)alkoxyskupinou, atoffiem halogenu, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -S(O)»R⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³S02R⁴ a skupiny piperasin-l-ylová, homopiperazin-1-ylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku kruhu nevázaného na skupinu A, skupinou se souboru zahrnujícího skupinu Ci-C<& alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíC2-Ce)alkylovou, -R³R³N(C2-Ce)alkylovou, fluor(Ci-CeJalkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR⁴, C3-C3 cykloalkylovou, -SO2R⁴, -SO2N-R³R³ a -CONR³R³, nebo R^s atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou nebo benzylovou, a R⁹ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluoríCi-C&)alkylovou, -CONR³R³, -COOR⁴, C2-C5 alkanoylovou nebo -SO2 NR³R³, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-O1/2713O popisuje sloučeninu obecného vzorce I c?

HO.

OH < I) kde znamená

R¹ atom vod í ku nebo skup inu C1 -Ce alkylovou popř í pádě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou ·

a naftylová jsou alkylovou, Ci-Ca a naftylovou, přičemž skupiny fenylová popřípadě substituované skupinou Ci-Ca alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,

A vazbu nebo skupinu C1-C3 alkylenovou,

R² (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C7 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituováné skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Ca alkoxy(Ci-C&)alkylovou, -R³R³N(Ci-Ce)alkylovou, fluoriCi-Ce)alkylovou, fluoriCi-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR³, kyanoskupinou, skupinou -COOR³, C3-C7 cykloalkylovou, -S(0)mR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³,

-NR³COR⁴ nebo -NR³SO2R⁴, za podmínky, že R² neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo i i i) jestliže znamená A skupinu C2-C3 alkylenovou, znamená skupinu -NR⁷R®, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴, -SO2R⁴, -CN,

-S02NR³R³, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyklickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnu jícího oxoskup i nu, skup i nu C1 -Caa1koxy(Ci-Ca)alkylovou, -R³R³N(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinu, skupinu fluor(C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵,

-S(0)_mR⁶, -S02NR⁵R⁵, -CONR⁵R⁵, -NR⁵SO2R⁶ a -NR⁵COR⁶ a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, -R³R³N(C2-Ca)alkylovou, fluoriCi-Ca)alkylovou, fluor(C2-C5)alkanoylovou, -R⁶, -COR⁵, -COOR⁵, -S(O)mR⁶,

• 9 ···· • · · • · · · • · 999 •99

-SO₂NR⁵R⁵ a -C0NR⁵R⁵, nebo

R³ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7cykloalkylovou nebo fenylovou,

R⁴ skupinu Ci-Ce alkylovou, C3^-Cy cykloalkylovou nebo feny1ovou,

R⁵ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,

R⁶ skupinu CfCe alkylovou, C3-O7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, buď R⁷ a R^s spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamená skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopiperazinylovou nebo tetrahydroisochinolinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce») alkylovou, -R³R³N(Ci-CeJalkylovou, fluoríCi-Ce)alkylovou, -CONR³R³, -COOR³, C3-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituované na atomu uhlíku kruhu nepři léhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR³, kyanoskupinou, -SíOlmR'⁴, -NR³R³, -SOaNR³R³, -NR³COR⁴ nebo -NR³SOaR⁴ a skupiny piperazin-l-ylová, homopiperazin-1-ylová jsou popřípadě substituované na atomu dusíku kruhu, nevázaného na skupinu A, skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxytCa-Ce)alkylovou, -R³R³N(C2-C6)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR⁴, C3-C8 cykloalkylovou, -SO3R⁴, -SOsR-R³R³ a -CONR³R³, nebo R⁷ atom vodíku, skupinu C1-C0 alkylovou, C3-CS cykloalkylo vou, fenylovou nebo benzylovou, a R^s atom vodíku, skupinu Cj-Ce

alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, -C0NR³R³, -C00R⁴, C3-C5 alkanoylovou,

-S0₂říR³R³,

Iů O, 1 nebo 2 a het jako význam R⁵ a R⁶ prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, prazinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-O1/6O835 popisuje sloučeninu obecného vzorce I

R

O kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo O3-C7 cykloalkylovou popřípadě substituované jedním nebo dvěma sub• · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·

stituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, fluorenylovou, fenylovou a naftylovou, přičemž skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,

A vazbu nebo skupinu Ci-Ce alkylenovou,

R² (i) atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou nebo naftylovou, přičemž skupiny C3-C7 cykloalkylová, fenylová a naftylová jsou popřípadě substituovány skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-Cď alkoxyíCi-Ce)alkylovou, aminoíCi-C&)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkoxyskupinou, skupinou C2-C5 alkanoylovou, atomem halogenu, skupinou -OR³, kyanoskupinou, skupinou -COOR³, C3-C7cykloalkylovou, -S(O)«R⁴, -NR³R³, -SO₂HR³R³, -CONR³R³,

-NR³COR⁴ nebo -NR³SO2R⁴, za podmínky, že R² neznamená atom vodíku, pokud A znamená vazbu, nebo (ii) jestliže znamená A skupinu C2-G6 alkylenovou, znamená skupinu -NR³R³, -OR³, -COOR³, -OCOR⁴, -SO2R⁴, -CN,

-S02NR³R³, -NR³SO2R⁴, -NR³COR⁴ nebo -CONR³R³, nebo (iii) C-vázanou čtyřčlennou až jedenáctičlennou, monocyk1ickou nebo bicyklickou, heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku v kruhu nebo s 1 nebo se 2 atomy dusíku asi atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry, popřípadě substituovanou na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupinu Ci-C&alkoxy(Ci-Ca)alkylovou, amino(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, fluor(Ci-C©)alkoxyskupinu, skupinu fluoríC2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu -OR⁵, -R⁶, -COR⁵, -NR⁵R⁵, -COOR⁵,

-S(O)mR⁶, -SO₂NR⁵R⁵, -C0NR⁵R⁵, -NR⁵S02R⁶ a -NR⁵C0R^fe a popřípadě substituovanou na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-C&alkoxy(Ci-C&)alky- 22 -

fluor(Ci-Ce)alkylovou, -COR⁵, -COOR⁶, -SO2R⁶, alkylenovou, prostředR³

R⁴

R⁵

R⁶ lovou, amino(Cs-Ce)alkylovou, fluoríC2-C5)alkanoylovou, -R⁶,

-SG2HR⁵R⁵ a -CONR⁵R⁵, nebo (iv) pokud znamená A skupinu C2~Ce nictvím atomu dusíku vázanou skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, morfolinylovou, tetrahydroisochi nolinylovou, piperi dinylovou nebo piperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu uhlíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy<Ci-Ce)alkylovou, amino(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCi-Ce)alkovou, fluoríCi-Ce)alkoxyskupinu, skupinu (C2-C5)alkanoylovou, atom halogenu, skupinu -OR³, kyanoskupinu, -COOR³, C3-Cycykloalkýlovou, -S(O)ffiR⁴, -NR³R³, -SO2NR³R³, -CONR³R³, -NR³COR⁴ a -HR³SO2R⁴ a skupina píperazinylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-Cealkoxy(Ci-Ce)alkylovou, amino(C2-Ce)alkylovou, fluorCCi-Ce)alkylovou, C2~Cs alkanoylovou, -COOR⁴, C3-C7 cykloalkylovou, -SO2R⁴, -SO2NR³R³ a -CONR³R³, vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, fenylovou nebo pyridinylovou, skupinu Ci-Ce alkylovou, nebo fenylovou, atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou nebo het,

0, i nebo 2, ·· ♦

R⁷ atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-C7 cykloalkylovou, fenylovou, naftylovou, azetidin-3-ylovou, pyrroli din-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, píperídin-4-ylovou nebo het, přičemž skupiny azetidin-3-ylová, pyrrolidin-3-ylová, piperidín-3-ylová, piperidin-4-ylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou,

R^s atom vodíku nebo skupinu C1-C& alkylovou a het jako význam R⁵, R^6, a R⁷ prostřednictvím atomu C vázanou skupinu pyrrolylovou, imidazolylovou, triazolylovou, thienylovou, furylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, thiadiazolylovou, oxadiazolylovou, pyridinylovou, pyrimidinylovou, pyridaziny1ovou, prasinylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, benzimidazolylovou, chinazolinylovou, ftalazinylovou, benzoxazolylovou nebo chinoxa1inylovou, přičemž je každá tato skupina popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo WO-A-02/00676 popisuje sloučeninu obecného vzorce I

/vS· ( I) kde znamená

R¹ (i) atom vodíku, (ii) skupinu Cj-Ca alkylovou popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou a fluorenylovou, přičemž skupiny fenylová, naftylová a fluorenylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, nebo (iii) skupinu fluorenylovou,

R³ atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce alkylovou,

R³ a R⁴ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopiperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu dusíku nebo uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, a popřípadě na atomu uhlíku kruhu, nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu skupinou -NR⁶R⁷ nebo -OR⁹, nebo znamená

R³ atom vodíku nebo skupinu. Ci-Ca alkylovou, Cs-Cs cykloalkylovou nebo benzylovou, přičemž skupina C1-C& alkylová je popřípadě substituovaná skupinou C3-CS cykloalkylovou a

R⁴ (a) skupinu Ci-Có alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou nebo R¹⁵, přičemž skupina Ci-C& alkylová je popřípadě substituovaná skupinou R¹⁵, nebo (b) skupinu -(C2-Có)alkylen)-R^s nebo ( c) skupinu -<Ci-Có)alkylen)-R¹³,

R⁵ skupinu -CH2OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴,

R⁶ a R⁷ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, • · · · · skupinu asetidinylovou, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, přičemž skupiny azetidinylová, pyrrolidinylová a piperidinylová jsou popřípadě substituované skupinou

Ci-Ca alkylovou,

R^s (i) skupinu asetidin-1-ylovou, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin- 1 -ylovou, morfolin-4-ylovou, piperasin-1-ylovou, homopiperidin-1-ylovou, homopiperasin-1-ylovou nebo tetrahydroisochinolin-1-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou Ci-Ca alkylovou, Cs-Cs cykloalkylovou, fenylovou, Ci-Caalkoxy(Ci-Ca)alkylovou, R⁹R⁹N-(Ci-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-Cs alkanoylovou, a popřípadě substituovaná na atoau uhlíku kruhu nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR⁹, kyanoskupinou, skupinou -S(O)mR¹⁰, -NR⁹R⁹,

-SO2NR⁹R⁹, -NR⁹COR¹⁰ nebo -NR⁹S02R^w a skupina piperasim-l-ylová a homopiperasim-1-ylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku nevázanému na C2-Ca alkylenovou skupinu, skupinou Ci-Ca alkylovou, fenylovou, Ci-CaalkoxyC C2-Ca)alkylovou, R⁹R⁹N-( C2-Ca)alkylovou, fluor(Ci-Ca)alkylovou, C3-C5 alkanoylovou, -COOR¹⁰, C3-CS cykloalkylovou, -S(O)2R¹⁰, -S02NR⁹R⁹ nebo

-CNR⁹R⁹, nebo (ii) -ΝΗ¹^¹²,

R⁹ atom vodíku, skupinu Ci-Ca alkylovou, Cs-Cscykloalkylovou nebo fenylovou,

R^1Q skupinu C1-C6 alkylovou, C3-Cscykloalkylovou nebo fenylovou,

R¹¹ skupinu Ci-Ca alkylovou, C3-Cscykloalkylovou nebo benzylovou,

Φ φ φφφφ φ

φφ · • φ φ φ φφφ • ·φφφφ • ♦ φ • φ *

R¹² skupinu Ci-Ce alkylovou, C3^_Cscykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, fluoríCi-Ca)alkylovou, -CONR⁹R°, -CGOR¹⁰,

-COR¹⁰, -SO2R¹⁰ nebo -SO2NR⁹R⁹, přičemž skupina Ci~C& alkylová je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou,

R¹³ skupinu fenylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou, které jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou, Cj-Ce alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou,

R¹⁴ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou skupinou cyk1opropy1ovou,

R¹⁵ skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou R¹³, Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou nebo benzylovou, m O, 1 nebo 2,

X skup i nu -CH2-, nebo -CH2-CH2- a

Y skupinu CO, CS, SO2 nebo C=N(CN), a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Světový patentový spis číslo čeninu obecného vzorce I

WO-A-Oi/94368 popisuje slou-

OH ť !

X^/N^Y^/N^r4 <15 » ··»· · · • « · * ♦ ··· » · kde znamená

R¹ atom vodíku, skupinu Cj-Ce alkylovou nebo fluorenylovou, přičemž je skupina Ci-Ce alkylová popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými za souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, naftylovou a skupiny fenylová a naftylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce, alkylovou, Ct-C& alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo kyanoskupinou, (A) R² atom vodíku nebo skupinu Ci-Ce, alkylovou,

R¹⁵ atom vodíku nebo skupinu Ci-C& alkylovou a

X (i) buď nerozvětvenou skupinu C2-C3 alkylenovou popřípadě substituovanou skupinou Ci-Cs alkylovou nebo C3-C3 cykloalkylovou nebo (ii) skupinu vzorce -(CHz)n-W-(CH2>p, kde znamená

W skupinu Cs-Cy cykloalkylenovou popřípadě substituovanou skupinou Ci-C₆ alkylovou, n 0 nebo i a P O nebo 1 nebo (B) R¹⁵ atom vodíku nebo skupinu C1-C& alkylovou a

R³ a X spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá je popřípadě substituovaná skupinou

Ci-Ce alkylovou, nebo (C) R³ atom vodíku nebo skupinu Ci-Ca alkylovou,

R¹⁵ a X spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou

-ylovou nebo tato skupina

Ci-Ce alkylovou, nebo

9

• · 9 • 9999

9

R³ a R⁴ spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, homopiperidinylovou, homopíperazinylovou, které jsou popřípadě substituované na atomu dusíku nebo uhlíku kruhu skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ci-Ce alkylovou, C3~Cg cykloalkylovou, a popřípadě na atomu uhlíku kruhu, nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu skupinou -NR⁶R⁷, nebo znamená

R³ atom vodíku nebo skupinu Cj-Ce alkylovou, Cg-Cg cykloalkylovou nebo benzylovou, a

R⁴ (a) skupinu azetidin-3-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Ct-€& alkylovou, C3-Cg cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou nebo het, nebo (b) skupinu -(C2-C&)alkylen)-R^s, (c) skupinu -(Ci-C6>alkylen)-R¹³ nebo (d) skupinu Ci-C& alkylovou nebo Cs-Cg cykloalkylovou,

R⁵ skupinu -CH3OH nebo -CONR¹⁴R¹⁴,

R⁶ a R⁷ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou nebo piperidinylovou, přičemž skupiny azetidinylová, pyrrolidinylová a piperidinylová jsou popřípadě substituované skupinou Ci-Ce alkylovou,

R^s (i) skupinu azetidin-1-ylovou, pyrrolidin-1-ylovou, piperidin- 1 -ylovou, fflorfolin-4-ylovou, piperazin-i-ylovou, homopiperidin-1-ylovou hofflopiperaziη-1-ylovou nebo tetrahydroisochinolin-1-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu skupinou Ci-Ce alkylovou, C3-C8 cykloalkylovou, fenylovou, Ci-CealkoxyíCi-Ce)alkylovou, -R⁹R⁹N-(Ci-Ce)alkylovou, fluoríCt-Ce)alkylovou, -CONR⁹R⁹, -COOR⁹ nebo C2-C5 alkanoylovou, a popřípadě substituovaná na atomu uhlíku kruhu nepřiléhajícím k atomu dusíku kruhu fluor(Ci-Ca)alkoxyskupinou, atomem halogenu, skupinou -OR⁹, kyanoskupinou, skupinou -S(O)»R¹⁰, -NR⁹R⁹,

-SO₂NR⁹R⁹, -NR⁹COR¹⁰ nebo -NR^SOsR¹⁰ a skupina piperazin-1-ylová a homopiperazin-1-ylová je popřípadě substituovaná na atomu dusíku nevázanému na C2-Ce alkylenovou skupinu, skupinou Ci-Ce alkylovou, fenylovou, Ci-C&alkoxy(C2~Ce)alkylovou, -R⁹R⁹N-(C2-Ce)alkylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou, C2-C5 alkanoylovou, -COOR¹⁰, C3-C8 cykloalkylovou, -S(O)2R¹⁰, -S0₂NR⁹R⁹, nebo

-CONR⁹R⁹, nebo (ii) -NR¹¹R¹³,

R⁹ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3~Cscykloalkýlovou nebo fenylovou,

R¹⁰ skupinu Ci~Ce alkylovou, C3-CScykloalkylovou nebo fenylovou,

R¹* atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-Cscykloalkýlovou nebo benzylovou,

R¹² atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou, C3-C8cykloalkylΟνου, fenylovou, benzylovou, fluor(Ci-Ce)alkylovou,

-CONR⁹R⁹, -COOR¹⁰, C2-C5 alkanoylovou nebo -SO₂NR⁹R⁹,

R¹³(a) skupinu fenylovou, pyridin-2-ylovou, pyridin-3-ylovou nebo pyridin-4-ylovou, které jsou popřípadě substituované skupinou -Ci-Ce alkylovou, -Ci-Ce alkoxyskupinou, -(C1-C3 alkylen)-(Ci-Ce alkoxyskupinou), atomem haloge30

nu, -kyanoskupinou, -(C1-C3 alkylen)kyanoskupinou, skupinou -CO2H, -(C1-C3 alkylen)-CO2H, -C02<Ci-Ce alkylovou), -(Ci-C3 alkylen)-C02<Ci-Ce alkylovou) , -ÍCi~C3alkylen)-NR¹⁴R¹⁴ , -CONR¹⁴R¹⁴ nebo -(C1-C3 alkylen)-C0NR¹⁴R¹⁴ nebo znamená (b) skupinu asetidín-2-ylovou, asetidin-3-ylovou, pyrrolidin-2-ylovou, pyrrolidin-3-ylovou, piperidin-2-ylovou, piperidin-3-ylovou, piperidin-4-ylovou, homopiperidin-2-ylovou, homopiperidín-3-ylovou nebo homopiperidin-4-ylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituovaná skupinou Ci-Ce alkylovou, C3-CS cykloalkylovou, fenylovou, benzylovou, nebo het,

R¹⁴ atom vodíku, skupinu Ci-Ce alkylovou popřípadě substituovanou skupinou cyklopropylovou, m 0, 1 nebo 2,

Y skupinu CO, CS, SO2 nebo C=N(CN), het jako význam R⁴ a R¹³ prostřednictvím atomu C vázanou čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu buď s 1 až 4 atomy dusíku jako heteroatomy kruhu nebo s 1 nebo 2 atomy dusíku as 1 atomem kyslíku nebo s 1 atomem síry jako heteroatomy v kruhu popřípadě substituovanou skupinou Ci-C& alkylovou, C3-C3 cykloalkylovou, Ci-Ce alkoxyskupinou, C3-C3 cykloalkoxyskupinou, skupinou hydroxylovou, oxoskupinou nebo atomem halogenu, a její farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jakožto výhodné selektivní agonisty adenosin ft₂a-receptorů pro použití podle vynálezu se uvádějí¹

Ν- ( 19-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahyd

·

0000 • 0 • 000 ro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino!-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (příklad 15 spisu WO-A-00/23457);

cis-(2R,3R, 4S,5R)-2-(6-((2,2-difenylethyl)amino]-2-((( 4-iso propylcyklohexyl)aminolmethyl)-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymet hyl)tetrahydro-3,4-furandiol a trans-(2R,3R, 4S, 5R)-2-( 6-[(22-dí fenylethyl)amino]-2-(((4-isopropylcyklohexyl)afflino]met hyl)-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (příklad 17 spisu WO-A-00/23457);

N-((9-[ ( 2R,3R, 4S,5R)-3,4-díhydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (příklad 1 spisu W0-A-01/27130);

(2S, 3S, 4R, 5R)-5-(6-((2,2-di fenylethyl)amino]-2-(((isopropylsulfonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3, 4-dihydroxytetrahydro-2- furankarboxaraid (příklad 3 spisu WO-A-01/27131);

9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-( 1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-00/770Í8);

6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-[ ( ethylamino)karbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-Ν-(2-( 1-piperidinyl)ethyl]-9H-purín-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-O1/6O835);

N-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N' - [2-(di isopropylamino)ethyl]močovína (příklad 1 spisu WO-A-02/00676); a

6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)-

···· • » • 00

karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-{2-E(ί E1 -(2-pyridinyl)-4-piperidinyllamino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (příklad 8 a 35 spisu W0-A-0Í/94368);

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jakožto obzvláště výhodné selektivní agonisty adenosin &2a-receptoru pro použití podle vynálezu se uvádějí:

9-E(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl3-6-EÍ2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl 3-9H-purin-2-karboxamid a 6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9 -í(2R, 3R, 4S, 5S)-5-[ ( ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-E(ÍEl-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3aminolkarbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. Nejvýhodnější je 6-[(2, 2-di fenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-E(í C1-(2 -pyridinyl)-4-piperidinyl3ami no)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty

Jakožto vhodné anticholinergické činidlo pro použití podle vynálezu se uvádějí ipratropiové a oxitropiové soli a jejich solváty.

Thiopropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 418716 Bl) má obecný vzorec 1.1

N ,0

- 33 • ·’··: .··♦: ···· · · Z 2·!· . · ·· • ···· • · · ·* * kde znamená X fyziologicky přijatelný anion.

Ipratropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 309464 Bl) má obecný vzorec 1.2

OH (1.2) kde znamená X“ fyziologicky přijatelný anion.

Oxitropiová sůl (evropský patentový spis číslo EP 579615 B1) má obecný vzorec 1.3

(1.3) kde znamená X fyziologicky přijatelný anion.

Jako příklady vhodných forem ipratropiové a oxitropiová soli se uvádějí fluorid, F ; chlorid, Cl» bromid Br; jodid, J~; methansu1fonát, CH3S(=0)20í ethansulfonát, CHsCifeSÍ=0)20; methylsulfát, CH30S(=0)2O> benzensulfonát, CeHsS(=0)2O> a p-toluensulfonát, 4-CH3-C6H5SÍ=0)20. Výhodnou solí je bromid.

Jakožto výhodné specifické kombinace selektivního agonistů

adenosin Asa receptoru a anticholinergického činidla podle vynálezu se uvádějí:

9-E ( 2R,3R, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-N-E2-Í1-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a ipratropiová sůl nebo její solvát;

6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-9- í (2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylam ino) karbonyl]-3,4-di hydroxytetrahydro-2-furanyll-N-í2-[({[!-(2-pyridinyl)-4-piperidinyllamino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid nebo jejho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a ipratropiová sůl nebo její solvát;

9-t(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-C(2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-(l-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a oxitropiová sůl nebo její solvát;

6-E C 2,2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5 - E (ethylamino) karbonyl1-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-{2-E({[l-(2-pyri di nyl)-4-piper idinyl]am ino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid nebo jejho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a oxitropiová sůl nebo její solvát;

Selektivní agonist adenosin &2a receptoru a anticholinergické činidlo, používané podle vynálezu, se mohou používat ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Takovými solemi mohou být adiční soli s kyselinou nebo zásadité soli.

Vhodné adiční soli s kyselinou se připravují z kyselin, které vytvářejí netoxické soli a jakožto příklady takových solí se uvádějí hydrochloridová, hydrobromidová, hydrojodidová, sulfátová, hydrogensulfátová, tartrátová, citrátová, glukonátová, sukcinátová, sacharátová, benzoátová, methansulfonátová, • · · ·

ethansulfonátová, benzensulfonáíová, p-toluensulfonálová a pamoátová sůl.

Vhodné soli zásad se připravují ze zásad, které vytvářejí netoxické soli a jakožto příklady takových solí se uvádějí soli sodné, draselné, hlinité, vápenaté, hořečnaté, zinečnaté a diethynolaminové.

Přehledy vhodných solí se uvádějí v literatuře (například Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, str. 1 až 19, 1977).

Jakožto farmaceuticky přijatelné solváty selektivního agonistů adenosin &2a receptoru a anticholinergického činidla, používané podle vynálezu, nebo jejich soli se uvádějí hydráty.

Selektivní agonisty adenosin A2a receptoru a anticholinergická činidla mohou být v jedné nebo v několika polymorfních formách.

Selektivní agonisty adenosin A2a receptoru a anticholinergická činidla mohou mít jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, a proto mohou být ve dvou nebo v několika stereoisomerní ch formách. Pokud taková sloučenina obsahuje skupinu alkenylovou nebo alkenylenovou, může existovat také cis/trans (nebo E/Z) isomerismus. Vynález se týká všech jednotlivých stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a popřípadě jejich jednotlivých tautomerních forem spolu s jejich směsemi.

Dělení stereoisomerů nebo cis a trans isomerů je možné o sobě známými způsoby, například frakční krystalizací, chromatograf i í nebo H.P.L.C. stereoisomerní směsi sloučeniny podle vynálezu nebo jejího vhodného derivátu. Jednotlivý enantiomer sloučeniny podle vynálezu se také může připravit z odpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo štěpením, například • · • · · • · · · I

H.P.L.C., odpovídajícího raceííiátu sa použité vhodného chirální ho nosiče nebo frakční krystalizací diastereoiemích solí vytvořených popřípadě reakcí odpovídajícího racemátu se vhodnou opt i cky akt i vn i kyše1 i nou nebo zásadou.

Vynález zahrnuje také týká všechny vhodné isotopické varianty sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Isotopickou variantou sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou solí se míní varianta, ve které je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen atomem majícím totéž atomové číslo avšak jinou atomovou hmotnost odlišnou od atomové hmotnosti běžné v přírodě. Příklady isotopů, které lze začlenit do sloučenin podle vynálezu nebo do jejich farmaceuticky přijatelnou solí, zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, síry, fluoru a chloru, jako jsou ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷0, ^ls0, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ^1SF a ³⁶C1 . Určité isotopové varianty sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, například varianty, ve kterých je začleněn radioaktivní isotop ³H nebo ¹⁴C, jsou užitečné v droze a/nebo pro studie rozptýlení drogy v substrátové tkáni. Tritiované isotopy, to je ³H, a uhlík-14, to je ¹⁴C, jsou obzvláště výhodné ro svoji snadnou připravitelnost a stanoví telnost. Substituce isotopy, jako je deuteriuu, to je ³H, mohou poskytovat určité terapeutické přednosti plynoucí z větší metabolické stability, například pro zvýšení in vivo poločasu nebo pro možnost použití menších dávek, a tím je v některých případech výhodná.

Typy nemocí, které lze ošetřovat kombinaci podle vynálezu, jsou příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, astma, chronická nebo akutní bronchokonstrikce, chronická bronchitida, malá obstrukce dýchacích cest, emphysema, chronické obstruktivní plicní onemocnění (COPD), COPD mající chronickou bronchitidu, plicní emphysema nebo dusnost s nimi spojená a COPD, charaktrizovaná ireverzibilni, progresivní obstrukcí • · · • · · · · dýchac í ch cest.

Astma

Jednou z nejvýznamnějšěích dýchacích poruch, léčitelných kombinací terapeutických činidel podle vynálezu, je astma, což je chronické, zvětšující měrou se v celém světě vyskytující onemocnění, charakterizované přerušovanou vratnou obstrukcí dýchacích cest, dýchací přecitlivělostí a zánětem. Příčina astmatu nebyla dosud zjištěna, avšak nejčastějším projevem astmatu je zánět dýchacích cest, který může být významný i v dýchacích cestách pacientů s mírným astmatem. Tento zánět vyvolává reflexní dýchací příhody, které vedou k výronu plasmového proteinu do okolní tkáně, dusnost a zúžení průdušek. Na základě studií bronchiální biopsie a výplachů bylo zřetelně do kázáno, že astma zahrnuje infiltrací kmenových buněk, eosinofilů a T-lymfocytů do pacientových dýchacích cest. Bronchoalveolární výplach (BAL) u atopických astmatiků ukazuje aktivaci interleukinu (IL)-3, IL-4, IL-5 a stimulačního faktoru granulocyt/makrofágová kolonie (GM-CSF), který naznačuje přítomnost populaci T-buněk podobných buněk označovaných jako T-pomocníkové buňky (T-helper, Th-2)).

(Th-2).

Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se hodí k léčení atopického i neatopického astmatu. Výraz atopický se týká genetické predisposice k rozvinutí hypersensitivních reakcí typu I (bezprostředních) proti běžným antigenům prostředí. Nejobvyklejším klinickým projevem je alergická rýma, zatímco bronchiální astma, atopická dermatitida a alergie na stravu se vyskytují méně často. Podle toho je výrazem atopické astma zde míněno synonymní označení alergické astma, tedy bronchiiální astma, které je alergickým projevem u sensitizované osoby. Zde použité označení neatopické astma má znamenat všechny ostatní druhy astmatu, obzvláště význačného ne38 bolí pravého astmatu, který je vyvoláván rozmanitými faktory, včetně prudkého cvičení, dráždivých částic, psychlogických stresů a podobně.

Blokovací choroba dýchacích cest COPD

Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se hodí k léčení COPD nebo COAD včetně chronické bronchitidy nebo s ní související rozedmy plic (pulmonární emphysema) nebo dusnosti (dyspnea). COPD je charakterizována špatně vratnou progresivní obstrukcí dýchacích cest. Chronická bronchitida je spojena s hyperplasií a hypertrofií mukózních žláz submukóz- ve velkých chrupavčitých dýchacích cestách. Pohárovitá buněčná hyperplasie, mukózní a submukózní sánětlivá buněčná infiltrace, otoky, fibróza, hlenová zátka a zvětšené hladké svalstvo se vždy vyskytují v koncových a respirátorních bronchiolách. Je známo, že průdušinky jsou hlavním místem obstrukce dýchacích cest. Rozedma plic je charakterizována destrukcí sklípkových stěn a ztrátou pružnosti plic. Rada rizikových faktorů byla také definována jako související s COPD. Dobře známá je vazba mezi kouřením tabáku a COPD. Jako jiné rizikové faktory se uvádějí exposice uhelnému prachu a různé genetické faktory (Sandford a kol., “Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease“, Eur. Respir. J. ÍO, str. 1380 až 1391, 1997). Výskyt COPD vzrůstá a představuje významné ekonomické zatížení společnosti v industralizovaných zemích. COPD se projevuje také klinicky v široké rozmanitosti od jednoduché chronické bronchitidy bez neschopnosti až k pacientům se silně neschopným stavem s chronickou dýchací poruchou.

COPD je charakterizována zánětem dýchacích cest, jako v případě astma, avšak v zánět1ivých buňkách, které byly nalezeny v bronchoaveolárním výplachu a ve sputu pacientů, jsou neurofily a makrofágy spíše než eosinofily. Zvýšené hladiny zánětlivých mediátorů se nacházejí také u COPD pacientů, včet39 • · · • · · · · ně IL-8, LTB4 a TNF-oí a zjistilo se, že povrchový epitel a subepitel bronchů takových pacientů je infiltrován T-lymfocyty a makrofágy. Symfomatický profil COPD pacientů může být získán použiti® β-agonistu a anticholinergických bronchodi Iátorů, avšak postup nemoci zůstává nezměněn. COPD byla léčena ťheofi linea, avšak bez valného úspěchu v důsledku výskytu nežádoucích účinků. Steroidy také selhaly jako příslib úspěšných, léků COPD, jelikož jsou poměrně neúčinné jako protizánět1 ivá činidla.

Proto představuje použiztí kafflbinace terapeutických činidel podle vynálezu k ošetřování COPD a s ní spojených obstrukčních chorob dýchacích cest významný pokrok stavu techniky. Vynález není vázán na žádný mechanizmus působení a na žádnou hypotézu jako cesty, kterou byly dosaženy žádoucí terapeutické záměry použitím kombinací terapeutických činidel podle vynálezu.

Bronchitida a bronchiektázie

V souvislosti se zvláštními a odlišnými shora popsanými inhibičními účinky se kombinace terapeutických činidel podle vynálezu hodí se k léčení bronchitidy jakéhokoli typu, etiologie nebo patogeneze, včetně například akutní bronchitidy, která má krátký, ale závažný průběh a je způsobena vystavení chladu, vdechování dráždivých látek, nebo akutní infekci; katarové bronchitidy, která je formou akutní bronchitidy s hojným vývinem hlenelohnisavé hmoty; chronické bronchitidy, která je dlouhodobou formou bronchitidy s více nebo méně výrazným sklonem k opětovnému výskytu po stavech uklidnění vlivem opakovaných záchvatů akutní bronchitidy nebo chronických celkových onemocnění, charakterizovaných záchvaty kašle s očekáváním mírných nebo hlubokých a sekundárních změn v plicní tkáni; suché bronchitidy, která je charakterizována mírnou sekrecí hustého sputa; infekční astmatické bronchitidy, která je synd- 40 romem vyznačený· vývojem příznaků bronchospasiu, po infekcích dýchacího traktu u osob s astmatem; produktivní bronchitidy, která je bronchitidou spojenou s produktivním kašlem.

Použití kombinací terapeutických činidel podle vynálezu k léčení atopického astma nebo neatopického astma, COPD nebo jiných chronických zánětlivých chorob dýchacích cest může být prokázáno a předvedeno použitím řady různých modelů známých v oboru inhibice reflexních příhod v dýchacích cestách včetně plasmového extravazátu a bronchospasmo1ytických dále popsaných mode1ů.

Bronchod i 1atačn í působen í cAMP se týká nejenom relaxace hladkého svalstva, ale vykonává také celkový inhibiční vliv na proliferaci hladkého svalstva dýchacích cest, přičemž obě působení mohou vést k aktivaci receptorů A2a složkou podle vynálezu. Hypertrofie a hyperplasie hladkého svaltva dýchacích cest může být modulována cAMP a tyto stavy jsou společnými morfologickými význaky chronického astma.

Bronchospasmo1ytické působení in vitro

Schopnost kombinací terapeutických činidel podle vynálezu způsobovat relaxaci tracheálního hladkého svalstva morčete je demonstrována následujícím testem. Morčata o hmotnosti 350 až 500 g se usmrtí natriumpentothalem (100 mg/kg živé hmotnosti). Trachea se vyjme a nařeže se na kousky o délce 20 až 30 mm.

rozř í zne v pří čné rov i ně v různých chrupavči tých získání tkáňových prstenců o tloušťce 3 až 5 mm.

Přední a zadní prstence se vyhodí. Jednotlivé prstence se upoutají svisle na nosiče z nerezavějící oceli, z nichž jeden je upevněn na dnu orgánové lázně, zatímco jiný k isometrickému transduceru. Prstence se namočí

Trachea se plátcích k je připevněn do Krebsova

9999 · 9 roztoku (složení v μΜ: hydrogenuhličitan sodný 25; chlorid sodný 113; chlorid draselný 4,7; heptahydrát síranu hořečnatého 1,2; kaliumdihydrogenfosfát 1,2; chlorid vápenatý 2,5; glue koza 112,7) při teplotě 37 C ve směsi kyslíku a oxidu uhličitého (95=5 objemově). Takto připravené prstence se smršťují stimulací pole. K posouzení spasmolytické aktivity se rozpustí testované kombinace terapeutických činidel podle vynálezu ve fyziologické solance a přidávají se v rostoucím množství do orgánové lázně v pětiminutových intervalech k získání křivky účinku kumulativní koncentrace.

V uvedeném zkušebním modelu ihibují kombinace terapeutických činidel podle vynálezu polem stimulované kontrakce tracheálních morčatových prstencových preparátů při kontrakcích v rozmezí 0,001 až 1,0 μΜ.

Re1axace 1 i dské průdušn i ce

Vzorky lidských plic, vyoperované během chirurgického výkonu při rakovině, se získají během tří dnů po vyjmutí. Průdušinky (o světlosti přibližně 2 až 5 mm) se vyoperují a rozřežou se na segmenty a ponoří se do 2 ml ampulí se suchým dusíkem naplněných zárodečným telecím sérea (FCS) obsahujícím 1,8 M dimethylsulfoxidu (DMSO) a 0,lM sacharózy jako kryptotektinového činidla.Ampule se umístí do polystyrolové krabice (110x110x220 mm) a pomalu se zmrazí střední ochlazovací rychlostí přibližně β o

0,6 C za minutu v mrazáku, udržovaném na teplotě -70 C. Po 3 o

až 15 minutách se ampule přenesou do tekutého dusíku (-196 C), kde zůstanou uloženy až do použití. Před použitím se tkáně vyβ staví na 30 až 60 minut teplotě -70 C před roztátím během 2,5 e

minut vnořením ampulí do vodní lázně o teplotě 37 C. Potom se bronchiální segmenty opláchnou ponořením do misky obsahující Krebs-Henseleitův roztok ( μΜ: chlorid sodný 118; chlorid draselný 4,7; síran hořečnatý 1,2, chlorid vápenatý 2,2; kaliumdihydrogenfosfát 1,2; hydrogenuhličitan sodný 25; glukóza 11;

• · • · • · · • · · · · » · • ··

EDTA O,03), rozřežou se na prstence a zavěsí se v 10 ml orgánových lázní pro isometrické napětí zaznamenávané při předběžném zatížení přibližně 1 g. Další nárůsty napětí se vyvolají aplikací polní stimulace o které je známo, že vyvolává aktivaci nervů ve vzorku dýchací cesty a vyvolají napětí cestou uvolňování acetylcholinu a ostatních nervově odvozených mediátorů. Křivky závislosti koncentrace-odezva se získají kumulativními přísadami, přičemž každá koncentrace se přidá když bylo dosaženo maximálního účinku předchozí koncentrace. Ke konci křivky závislosti koncentrace-odezva se přidá papaverin (300 μΜ) k vyvolání úplné relaxace bronchiálních prstenců. Tento efekt je považován za 100SŽ relaxaci.

V uvedeném testovacím modelu vyvolávají kombinace terapeutických činmidel podle vynálezu na koncentraci závislou relaxaci prestenců lidské průdušnice při koncentracích v rozmezí 0,001 až 1,0 μΜ, přičemž nejvýhodnější provedení je aktivní při koncentracích v rozmezí 5,0 nM až 500 nM.

Potlačení bronchokonstrikce vyvolaná capsaícínem

Samci Dunkin-Hartleyových morčat (400 až 800 g) mající volný přístup ke stravě a vodě před pokusem, se anestetizují fenobarbitalem sodným (100 mg/kg živé hmotnosti [intraperitoneálně]). Zvířata, udržovaná při teplotě 3? C na vytápěné podložce měřené rektálním teploměrem, se provzdušňují tracheální kanulou (přibližně 8 ml/kg, 1 Hz) směsí vzduchu a kyslíku (objemově 45-'55). Ventilace se sleduje na trachee pneumotachografem spojeným s diferenciálním měničem tlaku lineárně zapojeným s reespiračním ventilátorem. Změny tlaku v thoraxu se sledují přímo cestou intrathoální kanuly, pomocí diferenciálního měniče tlaku tak, že rozdíl tlaku mezi tracheou a thoraxem může být měřen a zaznamenáván. Z těchto měření se vypočítávají průtok vzduchu a transpulmonární tlak, odpor dýchací cesty (Ri cmH0₂/l/s) a souhlas (Cddyn) digitálním elektronickým respi -

φ φ · • φ φ «

φφφφ « φ φ φ φ φ φφφφ» φ

račním analyzátorem pro každý respirační cyklus. Tlakovým měničem se zaznamenává tlak krve a puls z karotidové arterie.

Když jsou hodnoty bazálního odporu a souhlasu ustálené, vyvolá se akutní příhoda bronchokonstrikce intravenosníi bolusein capsaicinu. Capsaicin s rozpustí ve 100% ethanolu a zředí se fosfátem pufrovanou solankou. Testovací kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se podává, když je odezva na capsaicin ustálená, což je podle výpočtu po dvou až třech takových podáních v 10 minutových intervalech. Návrat bronchokonstr ikce se posuzuje během jedné až osmi hodin pro jak intratracheální tak intraduodenální nakapání nebo intravenózní injekci bolusu. Bronchospasmolytická aktivita se vyjadřuje jako procento inhibice počátečního, maximálního odporu (Rd) následující po infusi capsaicinu. Hodnoty EDso představují dávku, která způsobí 50% snížení nárůstu odporu vyvolaného capsaičinem. Trvání působení je definováno jako doba v minutách, kdy je bronchokonstrikce snížena o 50 nebo více procent. Účinky tlaku krve ( BP) a tepu (HR) jsou charakterizovány hodnotami ED50, tedy dávkami, které sníží BP nebo HR o 20 %, měřeno pět minut po podání,

V uvedeném testovacím modelu kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vyvolávají bronchodilatorové působení při dávkách v rozmezí 0,001 až 0,1 mg/kg i.t. [intratracheálně]. Dále kombinace podaná i.t. vyvolává alespoň aditivní účinek na bronchospasmus, přičemž každá složka samotná je schopna inhibovat více než 50 % pozorované kontrolní odezvy.

LPS vyvolaná plicní neutrofilie

Nábor a aktivace neutrofilů v plicích se považuje za významný patologický jev ve COPD a v závažném astma. Proto inhibice atí jednoho nebo obou těchto koncových bodů v živočiších poskytuje podpůrný důkaz užitečnosti vynálezu.

• «· · • ♦ ♦ · • * * · · * ···· · · · φ··· • · · · • *· ·

Po krátké všeobecné anestezii se předběžně ošetří samci krys Wistar-Albino (150 až 250 g) nebo samci morčat Dunkin-Hartley (400 až 600 g) samotnými testovacími prostředky nebo kombinací inhalací nebo intratracheálním (i.t.) vkapáváním. Jednu až 24 hodin po podání sloučeniny jsou zvířata nucena k inhalaci aerosolu bakteriálního 1 iopo1ysacharidu (LPS) postačujícího k vyvolání během 1 až 24 hodin výrazné plicní neutrofilie. Neutrofilie se posuzuje sčítáním buněk v bronchiálních výběrech nebo stanovením neutrofilních produktů v plicním výplachu nebo v plicní tkáni. V testovacím systému vykazují terapeutická činidla podle vynálezu protizánětlivé působení v dávkách v rozmezí 0,0001 až 0,1 mg/kg i.t. Neočekávaně kombinace dodané i.t. vykonává alespoň aditivní účinek na zánět, nezávisle na skutečnosti, že jedna ze složek sama o sobě nemá postačující protizánět1ivý účinek. Dále lze pozorovat rovnocenné peoti zánět 1ivé působení vysoké dávky jedné ze složek s nižšími dávkami, je-li jedna ze složek použita v kombinaci podle vynálezu, tudíž minimalizující systemické nežádoucí účinky.

Test alergie u morčat

Test vyhodnocení terapeutického dopadu kombinace terapeutických činidel podle vynálezu na příznaky dušnosti a bronchospasmu, tedy obtížného nebo pracného dýchání a zvýšeného odporu v plicích a na příznak zánětu, tedy plicní neutrofilie a eosinofilie se používá morčat Dunkin-Hartley (400 až 600 g tělesné hmotnosti).

Vaječný albumin (EA) druhu V, krystalizovaný a lyofilizovaný, hydroxid hlinitý a mepyraminmaleát, použité v tomto testu, jsou obchodně dostupné. Vynucení a následná dýchací čtení se provedou v průhledné plastové krabici o vnitřních rozměrech 254x152,4x101,6 mm. Hlavová a tělovíá sekce krabice jsou oddělitelné. Při použití se obojí pevně drží svorkami a vzduchotěsný uzávěr mezi komorami zaručuje měkké pryžové těsnění.

9 9 •99 ·· 9

Středem hlavové kolory je zaveden rozprašovač vzduchotěsným těsněním a každý konec krabice má výstup. Do jednoho konce krabice je vložen pneumotachograf a je spojen s objemově metrickým tlakovým měničem, který je spojen s dynografem vhodnými spojkami. Při aerosolování antigenu jsou výstupy otevřeny a pneumotachograf je od komory izolován. Výstupy se pak uzavřou a pneumotachograf a komora jsou spojeny během záznamu dýchacího obrazce. K vyvoláni se do každého rozprašovače vnesou 2 ml 3% roztoku antigenu v solance a aerosol se vytvoří proudem vzduchu z malé membránové pumpy pracující s tlakem 69 kPa a s průtočnou rychlostí 8 1Zrnin.

Morčata se senzitizují subkutánně a i.p. 1 ml suspenze obsahující 1 mg EA a 200P mg hydroxidu hlinitého v solance. Použije se jich 12 až 24 dní po senzitizaci. Aby se vyloučila histárninová složka odezvy, jsou morčata předběžně ošetřena i.p. 30 minut před vyvoláním aerosolem 2 mg/kg mepyraminu. Pak se morčata vystaví působení aerosolu 3% EA v solance přesně 1 minutu, pak se během dalších 30 minut zaznamenávají dýchací profily. Následně se po usmrcení v období 1 až 48 hodin stanoví zánět plic. Trvání průběžné dusnosti se měří z dýchacích záznamů.

Testové kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou obecně podávány i.t. nebo aerosolem 0,5 až 4 h před vyvoláním. Kombinace sloučenin se rozpustí buď v solance nebo v biokompatibilnich rozpouštědlech. Aktivita sloučenin se stanoví na bázi buď schopnosti snižovat velikost a trvání příznaků dušnosti a bronchospasmu a/nebo rozsahu zánětu plic v porovnání se skupinou kontrol ošetřených pouze nosičem. Testy kombinací terapeutických činidel podle vynálezu se vyhodnocují na sériích dávek a odvodí se ED50, který je definován jako dávka (mg/kg), která inhibuje 2 50 % trvání příznaků.

φ · φφφφ

Φ 9 ΦΦ Φ

ΦΦΦ Φ Φ Φ · · * Φ · ·Φ· Φ • φ ···♦

Prózizánět1 ivé působení

Protizánětlivé působení kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je doloženo inhibici eosinofilní nebo neutrofilní aktivace. V tomto testu se shromáždí vzorky krve od neatopických dobrovolníků s eosinofilním počtem od 0,06 až 0,47 xlO® L^_i. Cévní krev se naplní do odstředivkových zkumavek obsahujících 5 ml trisodiumeitrátu (3,8 %, hodnota pH 7,4).

Proti srážlivosti upravená krev se zředí (objemově 1:1) fosfátem pufrovanou solankou (PBS, neobsahující vápník ani hořčík) a nanese se na 15 ml isotonického Percollu (hustota v rozmezí 1,082 až 1,085 g/ml, hodnota pH 7,4) v 50 ml odstřeD divkové zkumavce. Po odstředění (30 minut lOOOxg, 20 C) se opatrně odsají mononukleárni buňky na rozhraní plasma/Percol1 a vyhodí se.

Neutrofi lni/eosinofilní/erytrocytová peleta (objemově přibližně 5 ml) se mírně resuspenduje v 35 ml isotonického roztoku chloridu amonného (chlorid amonný 165 mM; hydrogenuhličitan draselný 10 mM; EDTA 0,1 mM; 0 až 4 C). Po 15 minutách se o

buňky dvakrát promyjí (10 min, 400xg, 4 C) v PBS obsahujícím zárodečné telecí sérum (2%, FCS).

K oddělení eosinofilů a neutrofilů se použije systému magnetické separace. Systém je schopen oddělit buňky v suspenzi podle povrchových markérů a má permanentní magnet, do kterého je umístěn sloupec obsahující magnet izovatelnou ocelovou matrici. Před použitím se sloupec vyváží jednu hodinu systémem PBS/FCS, opláchne se ledově studeným systémem PBS/FCS na retrogradové bázi 20 ml injekční stříkačkou. K podstavě sloupce se připojí hypodermická jehla 21Ga jehlou se nechají proudit 1 až 2 ml ledově studeného pufru.

Po odstředění granulocytů, se supernatant odsaje a buňky se opatrně resuspendují se 100 pl magnetických částic (anti-

* *4 ·

4 • 4 4 • · · · ^{9 9} ···· • · · ·· 4

-CD16 monoklonální protilátky napojené na superparamagnetické částice). Směs magnetických částic systému eosinofi1/neutrofi1/anti-CD16 se inkubuje 40 minut na ledu a pak se zředí na 5 ml ledově studeným systémem PBS/FCS. Buněčná suspenze se zavede na vrch sloupce a uzávěr se otevře k pomalému proudění buněk do ocelové matrice. Sloupec se pak promyje systémem PBS/FCS (35 ml), který se opatrně vnese na vrch sloupce tak, aby nenarušoval magneticky značené neutrofily už zachycené na ocelové matrici. Neoznačené eosinofily se shromáždí v 50 ml odstředivo kové zkumavce a promyjí se (10 minut, 4OOxg, 4 C). Výsledná peleta se resuspenduje v 5ml Hankově vyváženém solném roztoku (HBSS) tak, že počty buněk a čistota se může posoudit před použitím. Separační sloupec se vyjme z magnetu a neutrofilní frakce se eluuje. Tento sloupec se pak promyje ethanolem (absolutním) a uloží se při teplotě 4

PBS (50 ml) a

c.

Všechn buňky se sečtou mikrobuněčným čítačem. Kapka lysogenického roztoku se přidá do vzorku, který se po 30 sekundách znovu spočítá k posouzení kontaminace erythrocyty. Na Shandon Cytospin 2 cytospinneru se připraví cytospinový výtěr (100 pl vzorky, 3 minuty, otáčky 500/min). Tyto preparáty se vybarví a stanoví se počty buněk světelnou mikroskopií, zabírající alespoň 500 buněk. Pohyblivost buněk se posuzuje vyloučením trypanové modři.

Eosinofily a neutrofily se zředí v HBSS a pipetou se přenesou do 96-důlkové mikotitrační destičky (MTP) při 1 až lOxlO³ buněk na důlek. Každý důlek obsahuje 200 pl vzorek, obsahující: 100 pl buněčné suspenze, 50 pl HBSS, 10 pl lucigeninu, 20 pl aktivačního stimulu a 20 pl testované sloučeniny.

Vzorky se inkubuji s testovanou sloučeninou nebo s nosičem 10 minut před přísadou aktivačního stimulátoru fMLP (1 až 10 pří) nebo C5a (1 až 100 níl) rozpuštěného v d i methyl sul fox idu, načež se zředí v pufru tak, že nejvyšší použitá koncentra• 0 • 0 • 000 » • 0 0 • ·00 • 0 000 0 ·0· ♦ 0 0 • 0 0 0 • ·000 •00 00 0 ce je 1% (při 100 μΜ testované sloučeniny). MTP se míchají k usnadnění smísení s buňkami a mediem a MTP se umístí do luminometru. Chemiluminiscence a časový profil každého důlku se měří současně během 20 minut a výsledky jsou vyjádřeny jako dohodnuté jednotky nebo jako procenta fMLP-vyvolané chemiluminiscence v nepřítomnosti testované sloučeniny. Výsledky se dosadí do Hillovy rovnice a automaticky se vypočtou hodnoty IC50

Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou aktivní ve shora uvedené zkušební metodě při koncentracích od 0,0001 μΜ dp 0,5 μΜ, přičemž výhodná provedení jsou aktivní při koncentracích v rozsahu 0,1 nM do 100 nM.

Protizánět1 ivé působení kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je dále doloženo inhibici plasmové extravasace v krysích dýchacích cestách. Při tomto testu se vyjme tracheální tkáň a stanoví se rozsah unikání plasmy. Tento test se týká rovněž i jiných chronických zánětlivých chorob dýchacích cest příkladně, tedy bez nzíměru na jakémkoliv omezení, COPD a není proto v této stati opakován.

Krysy Wistár-Albino (150 až 200 g) nebo morčata Dunkin-Har tley (450 až 600 g) se anestetizují pentobarbitonem sodným a zavedou se žilné a arteriální kanyly. Intravenózně se aplikuje barvivo Evans Blue k vázání plasmového proteinu (30 mg/kg). Po 10 minutách se podají testovaná činidla i.t. a po 10 minutách se podá capsaicin i.v. (3 ug/kg). Po 30 minutách se tracheální tkáň odstraní, extrahuje se přes noc ve formamidu a absorbance se odečte při 620 nm. V některých pokusech se pořadí dávkování přehodí tak, že sloučeniny se podají před Evans Blue a před stimuly zánětu.

V uvedeném zkušebním modelu vykazují kombinace terapeutických činidel podle vynálezu protizánět1 ivé působeni při dávkách v rozmezí 0,001 až 0,1 mg/kg i.t.

* *

4444 ··· · • 4

4444

Z uvedeného je patrno, že kombinace terapeutických činidel podle vynálezu jsou vhodné k léčení zánětlivých nebo obstruktivních poruch dýchacích cest nebo jiných stavů zahrnujících obstrukci dýchacích cest. Zejména se hodí k léčení bronchiálního astma.

Vzhledem k protizánět1 ivému působení a ke vlivu na hyperreaktivitu dýchacích cest, jsou kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vhodné k ošetřování a obzvláště k profylaktickému ošetřování obstruktivnich poruch nebo zánětlivých chorob dýchacích cest. Souvislé a pravidelné podávání během delších časových období kombinací terapeutických činidel podle vynálezu je vhodné k zajištění preventivní ochrany proti opětovnému výskytu bronchokonstrikce nebo jiných symptomatických záchvatů majících v důsledku obstruktivní nebo zánětlivé poruchy dýchacích cest. Kombinace terapeutických činidel podle vynálezu se také hodí k řízení, zlepšování nebo odvracení bazálního stavu takových nemocí.

Vzhledem k působení na rozšiřování průdušek jsou kombinace terapeutických činidel podle vynálezu vhodné jako bronchodilatátory, například k ošetřování chronických nebo akutních zúžení průdušek a k symptomatickému ošetřování obstruktivních nebo zánětlivých poruch dýchacích cest.

Obstruktivní nebo zánětlivé poruchy dýchacích cest, ke kterým se podle vynálezu počítá astma, pneumoconiosis, chronický eosinofi lni zápal plic, chronická obstukce dýchacích cet nebo plicní onemocnění (COAD nebo COPD) a syndrom respiračního distresu dospělých (ARDS) stejně jako exacerbace hyperreakti v ity dýchacích cest v důsledku terapie jinými drogami, například aspirinem nebo β-agonisty.

Selektivní agonisty adenosin Ů2a receptoru a anticholinergické sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat samotné • 4

4« * • · ·

444· <

• 4

444 ·

4

4 4 • 4 4 4 • 4 4444 • 4 *

4 <

♦ »4 * «44 « 4 4 4444

4 4 •4 4 nebo v kombinaci, avšak vědy spolu s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ředidly nebo nosiči.

Selektivní agonisty adenosin As<a receptoru a an ticholinergické sloučeniny podle vynálezu se podávají s výhodou inhalačně a jsou vhodně podávány ve formě suchého prášku (buď samotné nebo ve směsi, například ve směsi s laktózou) z práškového inhalátoru nebo aerosolového spreje z tlakovaného rozprašovače, pumpy, spreje, atomizeru (s výhodou atomizeru používajícího elektrohydrodynamiky k vytvoření jemné mlhoviny) nebo nebul izátoru s použitím nebo bez použití vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorofluormethanu, dichlortetrafluorethanu a hydrofluoralkánu, jako je

1,1,1,2-tetrafluorethan (HFA 134A (obchodní značka) nebo 1, 1, 1,2, 3, 3, 3-heptafluorpropan (HFA 227EA (obchodní značka), oxid uhličitý a další perfluorovaný uhlovodík jako je Perflubron (obchodní značka) nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být jednotková dávka určována ventilem k uvolňování odměřeného množství. Tlakovaný kontejner, pumpa, sprej, atomizátor nebo nebulizátor mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné látky, například směs ethanolu (případně vodného ethanolu) nebo vhodného činidlo pro dispergování, rozpouštění nebo rozptýleného uvolňování a hnací činidlo jako rozpouuštědlo, které může přídavně obsahovat mazadlo, například sorbitantrioleát. Tobolky, blistry a patrony (zhotovené například z želatiny nebo z HPMC) k použití v inhalátoru nebo insulfátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle vynálezu, vhodné práškovíté báze, jako je laktóza nebo škrob, a modifikátory užitkovosti, jako je 1-leucin, mannit nebo stearát hořečnatý.

Před použitím práškové nebo suspenzní formulace pro inhalaci se sloučeniny podle vynálezu rozmělní na velikost vhodnou pro podávání inhalací (obvykle částice menší než 5 mikrometrů) . Rozmělnění se může dosáhnout řadou způsobů, například *

spirálním tryskovým mletím, mletím ve vznosu nebo použitím super kritické fluidní krystal isace.

Vhodná formulace roztoku k použití v rozprašovači s využitím elektrohydrodynamiky k vytvoření jemné mlhy může obsahovat 1 yg až 10 mg sloučeniny podle vynálezu na aktivizaci a aktivisační objem může být 1 až 10O m1 Typickou formulaci může tvořit sloučenina podle vynálezu, propylenglykol, sterilní voda, ethanol a chlorid sodný. Může se použít alternativních rozpouštědel místo propylenglykolu, například glycerolu nebo po1yethy1eng1yko1u.

Aerosolové nebo suché práškové formulace se s výhodou připravují tak, aby každá odměřená dávka fouknutí obsahovala 1 až 4000 iig sloučeniny podle vynálezu k podání pacientovi. Celková denní dávka v případě aerosolu je v rozmezí 1 jjg až 20 mg, a může se podávat najednou nebo obvykleji v rozdělených dávkách během dne.

Vhodný hmotnostní poměr selektivní agonist adenosin A23, receptor a anticholinergické činidlo závisí na příslušné zkoušené kombinaci. To je dáno rozdílnostmi mocnosti jednotlivých složek. Lékař v každém případě určí skutečné dávkování každé složky, která je nejvhodnější pro příslušného pacienta a tato dávak se mění v závislosti na faktorech, jako jsou věk, hmotnost a odezva příslušného pacienta.

Ošetřováním se zde vždy míní ošetřování kurativní, palliativní a profylaktické.

Průmyslová využitelnost

Směs selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticho1inergického činidla pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování obstruktivních nemocí dýchacích cest nebo jiných zánět1 i vých onemocněn í.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Inhalovatelná kombinace vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
2. 2. Inhalovatelná kombinace podle nároku i, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A2a receptoru obecně a specificky popsaný ve světových patentových spisech číslo WO-A-00/23457, W0-A-00/77018, W0-A-01/ 27131, WO-A-01/27130, WO-A-01/60835, W0-A-02/00676 a WO-A-Ol/ 94368.
3. 3. Inhalovatelná kombinace podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin Aza receptoru ze souboru zahrnujícího

   N-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahyd ro-2-furanyl]-6-[(2,2-di fenylethyllamino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl -1-propansulfonamid (příklad 15 spisu WO-A-00/23457);

   cis-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2, 2-difenylethyl)amino]-2-( [ (4- iso propylcyklohexyl)aminolmethyl)-9H-purln-9-yl)-5-(methoxymet hyl)tetrahydro-3,4-furandiol a trans-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(22-di fenylethyl)amino]-2-([(4-isopropylcyklohexyl)aminolmet hyl)-9H-purin-9-yl)-5-( methoxymethyl)tetrahydro-3, 4-furandiol (příklad 17 spisu W0-A-00/23457);

   N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethy1) tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)met hyl)-2-methyl -1-propansulfonamid (příklad 1 spisu WO-A-Ol/27130);

   φ •

   φ φ φφφφ • φ • •ΦΦ φφ φ « φφφφ (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-difenylethyl)amino]-2-í[(ísopropylsulfonyl)amino]methyl)-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3, 4-dihydroxytetrahydro-2- furankarboxamid (příklad 3 spisu WO-A-01/27131);

   9 - [ (2R, 3R, 4S,5R)-3, 4-di hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl1-6-((2,2-di fenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-karboxamid (přiklad 1 spisu WO-A-OO/77O18);

   6-((2,2-difeny1ethyl)am i no3 -9-((2R,3R,4S,5S)-5 - ( (ethylam i no)karbonyl]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl) - N- [2- ( 1-piperidinyl)ethyl3-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-01/60835);

   N-((9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl1-6-((2,2-difenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N* -E2-(di isopropylamino)ethyl 3močovina (příklad 1 spisu WO-A-02/00676) a

   6-((2,2-di fenylethyl)amino3-9- ((2R,3R,4S,5S)-5-((ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-[({[l-(2-pyridiny!) -4-piperidinyl]amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (přiklad 8 a 35 spisu WO-A-01/94368);

   6-[(2,2-di fenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S, 5R)-5-C í ethylamino)karbonyl3-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-(2-( i-piperidinyl)ethyl 3-9H-purin-2-karboxamid (příklad 1 spisu WO-A-01/60835);

   N-((9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl3-6-((2,2-di fenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)N*-£2-(dii sopropylam i no)ethyl 3 močovina (příklad 15 spisu W0-A-02/00676); a

   6-((2,2-di fenylethyl)amino3-9-((2R,3R,4S,5R)-5-[(ethylamino)karbonyl1-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-[(([l-(2-py0 0 • 0

   0000

   000 ridinyl)-4-pí peri dinyl3 amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2karboxamid (příklad 8 a 35 spisu WO-A-01/94368) ;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
4. 4.

   Inhalovatelná kombinace podle nároku 3, v y z n a č u jící se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin Asa receptoru ze souboru zahrnujícího

   9- E (2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl ]-9H-purin-2-karboxamid nebo 6-E(2,2-difenylethyl)amino]-9-((2R,3R,4S,5S)-5-E(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytet rahydro-2-furanyl)-N-(2-E((E1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3aminolkarbonyl)aminolethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
5. 5. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo oxitropiovou sůl nebo jejich solvát.
6. 6. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako selektivní agonist adenosin A2a receptoru 9-[(2R,3R,4S5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2- furanylJ-6-E(2,2-di fenylethyl)amino]-N-E2-(l-piperidinyl)ethyl]-9H-pu rin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo jej í solvát, jako selektivní agonist adenosin Asa receptoru 6-E(2,2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-E(ethylamino)karbonyl3-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-Í2-E(ί E1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3amino)karbonyl)aminolethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako ·· ♦ 9 9 • 99 • ·

   99 99

   99 9

   9 9 9 * 9 9 *

   99 9 9999 •99 anticholinergické činidlo ipratropiovou sůl nebo její solvát, jako selektivní agonist adenosin A₂a receptoru 9-[ ( 2R, 3R, 4S5R)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro- 2- furanyl]-6 -[( 2, 2-difenylethyl)amino]-N -[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-pu rin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo oxitropiovou sůl nebo její solvát, jako selektivní agonist adenosin A_2a receptoru 6-[ (2, 2-difenylethyl)amino]-9-í(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)karbonyl]-3, 4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl)-N-í2-[(í[l-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl3amino)karbonyl)amino]ethyl)-9H-purin-2-karboxamid nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty a jako jako anticholinergické činidlo oxitropiovou sůl nebo její solvát.
7. 7. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 6 pro použití jako léčivo.
8. 8. Inhalovatelná kombinace podle nároku 1 až 6 pro současné, postupné nebo oddělené podávání při ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění.
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku kombinaci selektivního agonistů adenosin A₂a receptoru a anticholinergické činidlo a farmaceuticky přijatelný excipient, ředidlo nebo nosič k inhalační mu podání pro ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocněni, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje selektivní agonist adenosin A₂a receptoru a anticholinergické činidlo podle ♦ * · • ··· • * ·· • · kteréhokoliv nároku 2 až 6.

    Použití selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla k výrobě léčiva pro současné, postupné nebo oddělené podávání obou účinných látek inhalací při ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
11. 12. Použití podle nároku 11, přičemž selektivní agonist aadenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo jsou definovány v kterémkoliv nároku 2 až 6.
12. 13. Způsob ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, vyznačující se tím, že se podává současně, postupně nebo odděleně inhalačně savcům účinné množství selektivního agonistu adenosin Aaa receptoru a anticholinergického činidla za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl.
13. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se tím, že se podává selektivní agonist adenosin A2a receptoru a anticholinergické činidlo podle kteréhokoliv nároku 2 až 6.
14. 15. Inhalační zařízení pro současné, postupné nebo oddělené podání selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla pro ošetřování obstruktívních nemocí dýchacích cest nebo pro ošetřování jiných zánětlivých onemocnění, za podmínky, že anticholinergickým činidlem není tiotropiová sůl .
15. 16. Inhalační zařízení podle nároku 15 pro podání selektivního agonistů adenosin A2a receptoru a anticholinergického činidla podle kteréhokoliv nároku 2 až 6.