KR20030097901A - 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 아데노신 ａ2ａ 수용체작용제 및 항콜린제의 조합물 - Google Patents

폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 아데노신 ａ2ａ 수용체작용제 및 항콜린제의 조합물 Download PDF

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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 만성 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료에서 흡입 경로를 통해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 흡입용 조합물에 관한 것이다.

Description

폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 아데노신 Ａ2Ａ 수용체 작용제 및 항콜린제의 조합물 {An Adenosine A2A Receptor Agonist and an Anticholinergic Agent in Combination for Treating Obstructive Airways Diseases}
본 발명은 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 흡입용 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 조성물, 상기 조합물의 투여를 위한 장치, 및 상기 조합물의 용도에 관한 것이다.
선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제의 조합물은 폐쇄성 기도 및다른 염증성 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 및 과대 기관지 반사, 염증, 기관지 과민반응 및 기관지경련에 의해 야기되는 다른 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 상기 조합물은 COPD의 치료에 특이 유용하다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 특정 질환의 예로는 호흡기 질환 천식, 급성 호흡 부전 증후군, 만성 폐염증 질환, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 (기도) 질환 및 규폐증, 및 알러지성 비염 및 만성 부비동염과 같은 면역계 질환이 포함된다.
아데노신은 수용체에 의해 매개되어 4가지 유형 이상의 혈장 막 수용체와 상호반응하는 것과 관련이 있는 면역 및 염증 반응을 비롯한 광범위한 생리학적 활성을 갖는다. 이들 수용체는 일반적으로 A1, A2a, A2b및 A3로 지칭된다. 아데노신 및 그의 유사체는 호중구 및 호산구를 비롯한 매우 다양한 면역 및 염증 세포와 관련이 있는 광범위한 항염증 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 호중구에 대한 A2a수용체의 활성으로 인해 반응성 산화제, 및 엘라스타제와 같은 다른 염증 매개인자의 생성이 억제될 뿐만 아니라, β2-인테그린의 발현이 감소된다.
A2a수용체는 림프구, 호중구, 호산구, 호염구, 단핵구/대식구, 상피 세포, 및 그들과 상호작용하는 혈관 내피 조직에 존재하는 것으로 알려져 있다. A2a수용체에 결합하는 아데노신은 수많은 이들 유형의 세포 활성에 영향을 미쳐 염증을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, A2a수용체 작용제는 호중구 화학주성물질, 시토킨 및 지질 생성물과 같은 생리학적 자극인자에 의해 유도되는 산화종을 현저히 억제한다.
아데노신 A2a수용체가 점유되면 호중구 아데닐릴 시클라제가 자극되어, 세포내 환형 AMP가 증가된다. 또한, 호중구 환형 AMP의 증가에 의해 자극된 호중구 산화 활성이 저하된다. 다양한 다른 유형의 염증 세포에 대한 관련 작용을 통해 A2a작용제의 항염증 특성은 호중구에 대한 억제 활성을 넘어서까지 확장된다. 아데노신은 또한 내독소에 의해 자극된 단핵구/대식구 TNFα의 방출을 저하시키며, 내생 아데노신 뿐만 아니라 아데노신 유사체도 아데노신 A2a수용체에 결합하여 인간 단핵구 TNFα생성을 감소시키는 것이 관찰되었다.
A2a아데노신 수용체 활성을 제안하는 한 가능성으로서, 내독소에 의해 자극된 인터루킨-6 (IL-6) 및 인터루킨-8 (IL-8)의 방출은 아데노신 유사체에 의해 저하된다. 인터루킨-10 (IL-10)은 내독소에 의해 자극되어 단핵구로부터 TNFα를 방출시켜 산화 활성을 억제시키고 백혈구 부착 분자의 발현을 저하시키는 그의 능력의 결과로서 항염증 활성을 갖는다. 아데노신은 IL-10의 자극된 인간 단핵구 생산을 향상시켜, 결과적으로 A2a수용체에 아데노신이 결합되면 관련있을 수 있는 진행중인 임의의 염증 반응의 해소를 촉진시킨다.
활성화된 호산구는 조직으로 이동하여 세포 손상 및 염증 질환, 예를 들어 알러지성 및 비알러지성 천식, 알러지성 비염 및 아토피성 피부염과 같은 질환을 일으킨다. 아데노신 및 아데노신 A2a수용체 작용제 유사체는 호산구상에 있는 A2a수용체에 결합하여 반응성 산소종의 자극된 방출을 억제하며, 이 반응은 호중구상에 있는 A2a수용체의 억제 효과와 유사하다.
또한, 흡입된 A2a작용제는 폐에서의 작용을 통해 민감화된 기니아-피그 (guinea-pig)의 폐로 호산구가 동원되는 것을 억제한다 (WO-A-99/67263호 참조). 이는 A2a작용제가 동물에서 혈관을 이완시키고 혈압을 강하시켜서, 이로써 주변 구역에 비해 폐에서의 활성에 대해 높은 치료 지수를 갖는 흡입된 약제에 의해 A2a작용제의 항염증 작용이 이상적으로 실현되기 때문에 중요하다.
항콜린제는 부교감 신경을 통한 자극의 통과에 의해 생겨난 효과를 차단한다. 이러한 작용은 신경전달물질 아세틸콜린이 무스카린성 콜린성 수용체에 결합하는 것을 차단함으로써 신경전달물질 아세틸콜린의 작용을 억제하는 항콜린제의 능력에 기인한 것이다. 세가지 이상의 유형의 무스카린성 수용체 아유형이 있다. M1수용체는 뇌 및 다른 중추신경계 조직에서 발견되고, M2수용체는 심장 및 다른 심혈관 조직에서 발견되고, M3수용체는 평활근 및 샘조직에서 발견된다. 무스카린성 수용체는 예를 들어 평활근상의 신경효과기 부위에 위치하는데, 특히 M3-무스카린성 수용체는 기도 평활근에 위치한다. 결과적으로, 항콜린제는 무스카린성 수용체 길항제로도 지칭될 수 있다.
부교감 신경계는 기관지운동 정도를 조절하는 데 주요한 역할을 하고, 주로 다양한 집합의 자극인자에 의해 야기되는 부교감 신경 활성에서 반사 증가에 의해 기관지 수축이 일어난다. 항콜린제는 COPD와 같이 부분적인 비가역성 기도 협착을 특징으로 하는 만성 기도 질환의 치료에 오랫동안 이용되어 왔으며, 에피네프린이 출현하기 전까지 기관지 확장제로 사용되었다. 이후, 이들은 β-아드레날린제 및 메틸크산틴으로 대체되었다. 그러나, 보다 최근에는 이프라트로퓸 브로마이드가 등장하여 호흡기 질환의 치료에 항콜린제 요법을 다시 이용하게 되었다. 침샘 및 소화관과 같은 말초 기관계상에 무스카린성 수용체가 존재하며, 따라서 전신 활성 무스카린성 수용체 길항제의 사용으로 구내 건조 및 변비와 같은 부작용이 제한되었다. 따라서, 무스카린성 수용체 길항제의 기관지 확장 작용 및 다른 유익한 작용은 주변 구역에 비해 폐에서의 활성에 대해 높은 치료 지수를 갖는 흡입된 약제에 의해 이상적으로 실현된다.
항콜린제는 또한 히스타민, 브라디키닌 또는 프로스타글란딘 F2α에 의해 유도되는 기관지 수축을 부분적으로 길항시키며, 이는 이들 약제에 의해 야기되는 기관지 반사에서 원심성 부교감 신경의 참여를 반영하는 것으로 여겨진다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제의 조합물이 폐쇄성 기도 및 다른 염증성 질환의 치료에서 이들 약제를 단독으로 사용하였을 때에 비해 상당한 이점을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 상기 조합물의 이점은 부적절한 염증을 효과적으로 억제하면서 질병 상태에 가장 적합한 메카니즘, 즉 무스카린 수용체 길항작용을 통해 기도 직경을 최적으로 조절하는 것이다. 흡입 경로를 통해 항무스카린성 화합물 및 A2a작용제 둘다를 조합함으로써, 이들 약제의 이점이 원치않는 주변 효과없이 실현된다. 또한, 상기 조합물은 한가지 약제를 단독으로 사용할 때의 최대 허용 투여량에서보다 우수한 효능을 제공하는, 예상치 못한 상승효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 흡입용 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용되는, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 흡입용 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환 치료를 위해 흡입 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제, 및 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 흡입 경로에 의해 투여되는 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환 치료용 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 흡입 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 또는 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제를 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 흡입 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료를 위해 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제를 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 흡입용 장치를 제공한다.
선택적 아데노신 A2a수용체 작용제는 다른 공지된 모든 아데노신 수용체에비해 아데노신 A2a수용체에 대해 큰 친화성을 갖는다. 바람직하게는, 그러한 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제는 다른 아데노신 수용체에 비해 아데노신 A2a수용체에 대해 100배 이상의 친화성을 나타낸다.
본 발명에 사용되는 적합한 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제로는 WO-A-00/23457호, WO-A-00/77018호, WO-A-01/27131호, WO-A-01/27130호, WO-A-01/60835호, WO-A-02/00676호 및 WO-A-01/94368호에 개괄적으로 및 구체적으로 개시된 화합물이 포함된다.
WO-A-00/23457호에는 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R2는 페닐-알킬렌 또는 나프틸-알킬렌이고, 상기 알킬렌쇄는 추가로 페닐 또는 나프틸에 의해 임의로 치환되고, 상기 각각의 페닐 또는 나프틸은 알킬, 알콕시, 할로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 1 또는 2이고;
A는 NRa, NRaC(O), NRaC(O)NRa, NRaC(O)O, OC(O)NRa, C(O)NRa, NRaSO2, SO2NRa, 0, S 또는 SO2이고;
Ra는 H, 알킬이거나, 또는 알킬, 알콕시, 할로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 고리 치환된 벤질이고;
R3은 화학식 -(CH2)p-Rp-B의 기이고;
p는 0, 1 또는 2;
Rp는 결합, 알킬렌, 시클로알킬렌, 페닐렌 또는 나프틸렌이고, 상기 시클로알킬렌, 페닐렌 및 나프틸렌 각각은 알킬, 알콕시, 할로 및 알콕시알킬렌으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
B는
(i) H, -NRbRb, RbRbN-알킬렌, -ORb, -COORb, -OCORb, -SO2Rb, -CN,
(ii) -SO2NRbRb, -NRbCORb,-NRbSO2Rb또는 -CONRbRb,
(이 때, 각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, H, 알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되되, 단 (a) B가 -OCORb, -SO2Rb, -NRbCORb또는 -NRbSO2Rb인 경우, 말단 Rb는 H가 아니고, (b) A가 NRa, NRaC(O)NRa, OC(O)NRa, C(O)NRa, SO2NRa, 0 또는 S인 경우에만, Rp가 결합이고, p가 0이고, B가 H임)
(ii) 임의로 치환된, 완전- 또는 부분-포화 또는 불포화된, 고리 탄소 원자에 의해 Rp에 연결된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭기, 또는
(iii) 1개 이상의 알킬 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, N-연결된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 (단, -(CH2)p-Rp-는 -CH2-가 아님)이고,
A가 NRa, C(O)NRa, OC(O)NRa또는 SO2NRa인 경우, Ra및 R3은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 1개 이상의 알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있다,
제2 측면으로, WO-A-00/23457는
R1이 C1-C6알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R2가 페닐-(C1-C6)-알킬렌 또는 나프틸-(C1-C6)-알킬렌이고, 상기 C1-C6알킬렌쇄는 추가로 페닐 또는 나프틸에 의해 임의로 치환되고, 상기 각각의 페닐 또는나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n이 1 또는 2이고;
A가 NRa, NRaC(O), NRaC(O)NRa, NRaC(O)O, OC(O)NRa, C(O)NRa, NRaSO2, SO2NRa, 0, S 또는 SO2이고;
Ra가 H, C1-C6알킬이거나, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 및 시아노로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 고리 치환된 벤질이고;
R3이 화학식 -(CH2)p-Rp-B이고;
p가 0, 1 또는 2이고;
Rp가 결합, C1-C6알킬렌, C3-C7시클로알킬렌, 페닐렌 또는 나프틸렌이고, 상기 C3-C7시클로알킬렌, 페닐렌 및 나프틸렌 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 및 C1-C6알콕시-C1-C6-알킬렌으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
B가
(i) H, -NRbRb, RbRbN-(C1-C6)-알킬렌, -ORb, -COORb, -OCORb, -SO2Rb,
(ii) -CN, -SO2NRbRb, -NRbCORb, -NRbSO2Rb또는 -CONRbRb,
(이 때, 각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, H, C1-C6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되되, 단 (a) B가 -OCORb, -SO2Rb, -NRbCORb또는 -NRbSO2Rb인 경우, 말단 Rb는 H가 아니고, (b) A가 NRa, NRaC(O)NRa, OC(O)NRa, C(O)NRa, SO2NRa, 0 또는 S인 경우에만, Rp가 결합이고, p가 0이고, B가 H임)
(iii) 임의로 치환된, 완전- 또는 부분-포화 또는 불포화된, 고리 탄소 원자에 의해 Rp에 연결된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭기, 또는
(iv) 1개 이상의 C1-C6알킬 치환기에 의해 각각 임의로 치환된, N-연결된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 (단, -(CH2)p-Rp-는 -CH2-가 아님)이고;
A가 NRa, C(O)NRa, OC(O)NRa또는 SO2NRa인 경우, Ra및 R3은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 각각 1개 이상의 C1-C6알킬 치환기에 의해 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성할 수 있는, 상기 화학식 I의화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 개시하고 있다.
제3 측면으로, WO-A-00/23457호는
R1이 알킬 또는 시클로프로필메틸이고;
R2가 페닐-알킬렌 또는 나프틸-알킬렌이고, 이 때, 알킬렌쇄는 메틸, 에틸, 페닐 또는 나프틸에 의해 치환될 수 있고;
n이 1 또는 2이고;
A가 NRa, NRaC(O), NRaC(O)NRa, NRaC(O)O, OC(O)NRa, C(O)NRa, NRaSO2, SO2NRa, 0, S 또는 SO2이고, 이 때, Ra는 H 또는 알킬이고;
R3이 화학식 -(CH2)p-Rp-B의 기이고, 이 때, p는 0, 1 또는 2이고;
Rp가 결합이거나, 또는 알킬렌, 임의로 알킬로 치환된 시클로알킬렌, 페닐렌 또는 나프틸렌이고;
B가 (i) H, -NRbRb, -ORb ,-COORb, -OCORb, -SO2Rb, -CN, -SO2NRbRb, -NRbCORb또는 -CONRbRb이고, 이 때, 각각의 Rb는 동일하거나 상이하고, H 및 알킬로부터 선택되되, 단 (a) B가 -SO2Rb또는 -NRbCORb인 경우, 말단 Rb는 H가 아니고, (b) A가 NRa,NRaC(O)NRa, C(O)NRa, SO2NRa, 0 또는 S일 때만, Rp는 결합이고, p는 0이고, B는 H이거나, (ii) B는 임의로 치환된, 완전 또는 부분 포화 또는 불포화된, 각각 고리 탄소 원자를 통해 연결된 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릭기인, 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 개시하고 있다.
WO-A-00/77018호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소이거나, 또는 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
A는 C1-C6알킬렌이고;
R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, -COOR4, -CN, -CONR4R4, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 C3-C8시클로알킬, 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8시클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, -CONR4R4, -NR4COR5또는 -NR4SO2R5이거나, 또는
(ii) A가 C2-C6알킬렌인 경우, -NR4R4, -OR4, -OCOR5, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -NR4COR5이거나, 또는
(iii) 1 내지 4개의 고리 질소 원자(들)을 갖거나, 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 원자를 갖는, C-연결된 4- 내지 11-원 고리인 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클이고, 이 헤테로사이클은 옥소, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, 플루오로(C2-C5)알카노일, 할로, 시아노, -OR6, R7, -COR6, -NR6R6, -COOR6, -S(O)mR7, -SO2NR6R6, -CONR6R6, -NR6SO2R7또는 -NR6COR7에 의해 임의로 C-치환되고, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R6R6N(C2-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C2-C5)알카노일, R7, -COR6, -COOR7, -SO2R7, -SO2NR6R6또는 -CONR6R6에 의해 임의로 N-치환되거나, 또는
(iv) A가 C2-C6알킬렌인 경우, N-연결된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C1-C6)알킬, R4R4N(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR4, 시아노, -COOR4, C3-C8시클로알킬, -S(O)mR5, -NR4R4, -SO2NR4R4, CONR4R4, -NR4COR5또는 -NR4SO2R5에 의해 임의로 C-치환되고, 상기 피페라지닐 및 호모피페라지닐은 임의로 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시(C2-C6)알킬, R4R4N(C2-C6)알킬, 플루오로(C1-C6)알킬, C2-C5알카노일, -COOR5, C3-C8시클로알킬, -SO2R5, -SO2NR4R4또는 -CONR4R4에 의해 임의로 N-치환되고;
R4는 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R5는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R6은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R7은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R6및 R7의 정의에서 사용된 "het"는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된, C-연결된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
WO-A-01/27131호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소이거나, 또는 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
A는 결합 또는 C1-C3알킬렌을 나타내고;
R2는 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 C3-C7시클로알킬, 페닐 또는 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7시클로알킬, S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 치환되되, 단 A가 결합인 경우, R2는 수소가 아니거나, 또는
(ii) A가 C2-C3알킬렌인 경우, -NR8R9, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는
(iii) 1 내지 4개의 고리 질소 원자(들)을 갖거나, 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 원자를 갖는, C-연결된 4- 내지 11-원 고리인 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클이고, 이 헤테로사이클은 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6에 의해 임의로 C-치환되고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5에 의해 임의로 N-치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이고;
R4는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이고;
R5는 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5및 R6의 정의에서 사용된 "het"는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된, C-연결된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미하고;
R7은 메틸, 에틸 또는 시클로프로필메틸이고;
R8및 R9는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐을 나타내고, 이들 각각은 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR3또는 C2-C5알카노일에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소 원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR3, 시아노, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 치환되고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 A에 부착되지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6) 알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR4, C3-C8시클로알킬, -SO2R4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R8은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R9는 H, C1-C6-알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR3R3이다.
WO-A-01/27130호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 기재되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소이거나, 또는 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
A는 결합 또는 C1-C3알킬렌이고;
R2는 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 C3-C7시클로알킬, 페닐 또는 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7시클로알킬, S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 치환되되, 단 A가 결합인 경우, R2는 수소가 아니거나, 또는
(ii) A가 C2-C3알킬렌인 경우, -NR7R8, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는
(iii) 1 내지 4개의 고리 질소 원자(들)을 갖거나, 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 원자를 갖는, C-연결된 4- 내지 11-원 고리인 모노- 또는 비시클릭 헤테로사이클이고, 이 헤테로사이클은 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6에 의해 임의로 C-치환되고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5에 의해 임의로 N-치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이고;
R4는 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 페닐이고;
R5는 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R7및 R8은 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 또는 테트라히드로이소퀴놀리닐을 나타내고, 이들 각각은 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R3R3N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR3또는 C2-C5알카노일에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR3, 시아노, -S(0)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 치환되고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 A에 부착되지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6) 알킬, R3R3N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR4, C3-C8시클로알킬, -SO2R4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R7은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, R8은 H, C1-C6-알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR3R3, -COOR4, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR3R3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R5및 R6의 정의에서 사용된 "het"는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된, C-연결된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
WO-A-01/60835호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
R1은 수소이거나, 또는 히드록실, 플루오레닐, 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
A는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
R2는 (i) 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 C3-C7시클로알킬, 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7시클로알킬, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3,-CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 치환되되, 단 A가 결합인 경우, R2는 수소가 아니거나, 또는
(ii) A가 C2-C6알킬렌인 경우, -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4또는 -CONR3R3이거나, 또는
(iii) 1 내지 4개의 고리 질소 원자(들)을 갖거나, 1 또는 2개의 질소 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 원자를 갖는, C-연결된 4 내지 11-원의 모노 또는 비시클릭 헤테로사이클이고, 이 헤테로사이클은 옥소, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, 할로, 시아노, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6또는 -NR5COR6에 의해 임의로 C-치환되고, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C2-C5)-알카노일, R6, -COR5, -COOR6, -SO2R6, -SO2NR5R5또는 -CONR5R5에 의해 임의로 N-치환되거나, 또는
(iv) A가 C2-C6알킬렌인 경우, N-연결된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알콕시, C2-C5알카노일, 할로, -OR3, 시아노, -COOR3, C3-C7시클로알킬, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4또는 -NR3SO2R4에 의해 임의로 C-치환되고, 상기 피페라지닐은 임의로 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR4, C3-C7시클로알킬, -SO2R4, -SO2NR3R3또는 -CONR3R3에 의해 N-치환되고;
각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 페닐 또는 피리디닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R5는 H, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
R6은 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 het이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 페닐, 나프틸, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 het이고, 상기 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일은 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R5, R6및 R7의 정의에서 사용된 "het"는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 각각 임의로 치환된, C-연결된 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐을 의미한다.
WO-A-02/00676호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 (i) H, (ii) 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 (상기 페닐, 나프틸 및 플루오레닐은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환됨), 또는 (iii) 플루오레닐이고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3및 R4는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 고리 질소 또는 탄소 원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소 원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 -NR6R7또는 -OR9에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 벤질이고, 상기 C1-C6알킬은 C3-C8시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, R4는 (a) C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 R15이고, 상기 C1-C6알킬은 R15에 의해 임의로 치환되거나, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8이거나, 또는 (c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
R5는 -CH20H 또는 -CONR14R14이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고;
R8은 (i) 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-1-일이고, 이들 각각은 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소 원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10에 의해 임의로 치환되고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 부착되지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8시클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9에 의해 임의로 치환되거나, 또는
(ii) -NR11R12이고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10또는 -SO2NR9R9이고, 상기 C1-C6알킬은 페닐에 의해 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 각각 임의로 치환된, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
R14는 H, 또는 시클로프로필에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
R15는 R13, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 벤질에 의해 각각 임의로 치환된, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이다.
WO-A-01/94368호에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 개시되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 상기 C1-C6알킬은 페닐 및 나프틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 및 나프틸은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노에 의해 임의로 치환되고;
(A) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고, R15는 H 또는 C1-C6알킬이고, X는 (i) C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬에 의해 임의로 치환된 비분지된 C2-C3알킬렌, 또는(ii) 화학식 -(CH2)n-W-(CH2)p-의 기 (식 중, W는 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환된 C5-C7시클로알킬렌이고, n은 0 또는 1이고, p는 0 또는 1임)이거나,
(B) R15는 H 또는 C1-C6알킬이고, R2및 X는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, C1-C6알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내거나, 또는
(C) R2는 H 또는 C1-C6알킬이고, R15및 X는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, C1-C6알킬에 의해 각각 임의로 치환된, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일을 나타내고;
R3및 R4는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 나타내고, 이들 각각은 고리 질소 또는 탄소 원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소 원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 -NR6R7에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 벤질이고, R4는 (a) C1-C6알킬,C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 각각 임의로 치환된, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일, (b) -(C2-C6알킬렌)-R8, (c) -(C1-C6알킬렌)-R13또는 (d) C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이고;
R5는 CH20H 또는 CONR14R14이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐은 C1-C6알킬에 의해 임의로 치환되고,
R8은 (i) 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-1-일이고, 이들 각각은 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일에 의해 임의로 치환되고, 고리 질소 원자와 인접하고 있지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시,할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10에 의해 임의로 치환되고, 상기 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 부착되지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8시클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9에 의해 임의로 치환되거나, 또는
(ii) NR11R12이고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
R13은 (a) 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고, 이들 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -(C1-C3알킬렌)-(C1-C6알콕시), 할로, 시아노, -(C1-C3알킬렌)-CN, -CO2H, -(C1-C3알킬렌)-CO2H, -CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-CO2(C1-C6알킬), -(C1-C3알킬렌)-NR14R14, -CONR14R14또는 -(C1-C3알킬렌)-CONR14R14에 의해 임의로 치환되거나, 또는 (b) C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 het에 의해 각각 임의로 치환된, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-2-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
R14는 H, 또는 시클로프로필에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이고;
R4및 R13의 정의에서 사용된 "het"는 1 내지 4개의 고리 질소 헤테로원자를 갖거나, 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자 및 1개의 산소 또는 1개의 황 고리 헤테로원자를 갖는, C-연결된 4- 내지 6-원 고리의 헤테로사이클이고, 이 헤테로사이클은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, C1-C6알콕시, C3-C8시클로알콕시, 히드록시, 옥소 또는 할로에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 선택적 아데노신 A2a 수용체 작용제로는
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(메톡시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판술폰아미드 (WO-A-00/23457호의 실시예 15),
시스-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(4-이소프로필시클로헥실)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-5-(메톡시메틸)테트라히드로-3,4-푸란디올 및 트랜스-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(4-이소프로필시클로헥실)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-5-(메톡시메틸)테트라히드로-3,4-푸란디올 (WO-A-00/23457호의 실시예 17),
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판술폰아미드 (WO-A-01/27130호의 실시예 1),
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(이소프로필술포닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸란카르복스아미드 (WO-A-01/27131호의 실시예 3),
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-00/77018호의 실시예 1),
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-01/60835호의 실시예 1),
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아 (WO-A-02/00676호의 실시예 1), 및
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-01/94368호의 실시예 8), 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다.
본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 선택적 아데노신 A2a 수용체 작용제로는 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 및 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 포함된다. 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 가장 바람직하다.
본 발명에 사용하기 위한 적합한 항콜린제로는 이프라트로퓸염 및 옥시트로퓸염, 및 그의 용매화물이 포함된다.
티오트로퓸염 (EP418716 B1 참조)은 하기 화학식 (1.1)의 구조를 갖는다.
<화학식 (1.1)>
상기 식에서, X-는 생리학적으로 허용가능한 음이온이다.
이프라트로퓸염 (EP309464 B1 참조)은 하기 화학식 (1.2)의 구조를 갖는다.
<화학식 (1.2)>
상기 식에서, X-는 생리학적으로 허용가능한 음이온이다.
옥시트로퓸염 (EP579615 B1 참조)은 화학식 (1.3)의 구조를 갖는다.
<화학식 (1.3)>
상기 식에서, X-는 생리학적으로 허용가능한 음이온이다.
이프라트로퓸 및 옥시트로퓸의 적합한 염 형태의 예는 플루오라이드, F-; 클로라이드, Cl-; 브로마이드, Br-; 요오다이드, I-; 메탄술포네이트, CH3S(=O)20-; 에탄술포네이트, CH3CH2S(=O)20-; 메틸술페이트, CH30S(=O)20-; 벤젠 술포네이트, C6H5S(=O)20-; 및 p-톨루엔술포네이트, 4-CH3-C6H5S(=O)20-이다. 브로마이드염 형태가 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 구체적인 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제 화합물의 조합물로는
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 이프라트로퓸염 또는 그의 용매화물,
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 이프라트로퓸염 또는 그의 용매화물,
9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 옥시트로퓸염 또는 그의 용매화물, 또는
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 옥시트로퓸염 또는 그의 용매화물이 포함된다.
본 발명에 따라 사용되는 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 또는 항콜린제는 임의로 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염은 산부가염 또는 염기염일 수 있다.
적합한 산부가염은 무독성염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 팜모에이트 염이 있다.
적합한 염기염은 무독성염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다.
적합한 염에 대해서는 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977]을 참조한다.
본 발명에 따라 사용되는 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제의 제약학적으로 허용가능한 용매화물, 또는 그의 염으로는 그의 수화물이 포함된다.
본 발명의 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제는 한가지 이상의 다형체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 2가지 이상의 입체 이성질체 형태로 존재한다. 이러한 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 생성될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 이들 개별 입체 이성질체들, 및 적합할 경우, 그들의 개별 호변 이성질체뿐 아니라 그들의 혼합물을 포함한다.
부분 입체 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 달성될 수 있다. 본발명의 화합물의 개별 거울상 이성질체는 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조하거나, 또는 적합한 키랄 지지체를 이용하여 상응하는 라세미 혼합물을 H.P.L.C.에 의해 분할하거나 또는, 적합할 경우, 상응하는 라세미 혼합물과 적합한 광학 활성 산 또는 염기를 반응시켜 형성된 부분 입체 이성질체를 분별 결정화하여 분할함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변형체는 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 것을 제외하고는 동일한 원자가를 갖는 원자로 대체된 원소로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,17O,18O,31P,32P,35S,18F 및36Cl 등의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 포함되어 있는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 제조 및 검출이 용이하다는 점에서 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성이 증가하여, 예를들어 생체내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하여 일부 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 더 바람직할 수도 있다.
본 발명의 조합물을 이용하여 치료할 수 있는 질환의 유형에는 천식, 만성 또는 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄증, 기종, 만성 폐쇄성 기도 질환 (COPD), 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡 곤란을 특징으로 하는 COPD, 및 비가역성 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
천식
본 발명에 따른 치료제의 조합물로 치료할 수 있는 가장 중요한 호흡기 질환 중 하나는 천식으로서, 이는 전세계적으로 증가하고 있는 일반적인 만성 질환이고, 불규칙적인 가역성 기도 폐쇄, 기도 과민 반응 및 염증을 특징으로 한다. 천식의 원인에 대해서는 아직까지 규명중에 있으나, 천식의 가장 공통되는 병리학적 증상은 기도의 염증이며, 이는 심지어 경증의 천식을 앓는 환자의 기도에서도 현저할 수 있다. 염증은 반사 기도 현상을 유도하여, 혈장 단백질의 혈관외 유출, 호흡 곤란 및 기관지 수축을 일으킨다. 기관지 생체 검사 및 세척 연구를 기초로 하여, 천식이 비만 세포, 호산구 및 T-림프구에 의한 환자 기도로의 침투와 관련이 있다는 것이 명백히 밝혀졌다. 아토피성 천식에서 기관지 폐포 세척 (BAL)을 통해 인터루킨 (IL)-3, IL-4, IL-5 및 과립구/대식구-콜로니 자극 인자 (GM-CSF)가 활성화되었고, 이는 T-헬퍼 2 (Th-2) 유사 T-세포 군집의 존재를 제안한다.
본 발명에 따른 치료제의 조합물은 아토피성 및 비아토피성 천식의 치료에유용하다. 용어 "아토피"는 일반적인 환경 항원에 대한 제I형 (즉시성) 과민 반응의 유발에 있어서의 유전적 소인을 나타낸다. 가장 흔한 임상적 징후는 알러지성 비염인 반면, 기관지 천식, 아토피성 피부염 및 음식물 알러지는 덜 흔히 일어난다. 따라서, 본원에 사용된 "아토피성 천식"이라는 표현은 "알러지성 천식", 즉 기관지 천식과 동의어인 것으로 의도되며, 이는 민감화된 사람에서의 알러지성 징후이다. 본원에 사용된 "비아토피성 천식"이라는 용어는 모든 다른 천식, 특히 격렬한 운동, 자극 입자, 심리적 스트레스 등을 비롯한 다양한 인자에 의해 유발되는 본질적인 또는 "본래의" 천식을 나타내는 것으로 의도된다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)
본 발명에 따른 치료제의 조합물은 만성 기관지염, 폐기종 또는 그와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 COPD 또는 COAD의 치료에 유용하다. COPD는 불량하게 비가역성인 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 한다. 만성 기관지염은 대연골 기도에서 점막하의 점액 분비선의 과형성 및 비대증과 관련이 있다. 배상 세포 과형성, 점막 및 점막하 염증 세포 침투, 부종, 섬유증, 점액전 및 증가된 평활근 모두가 말단 및 호흡 세기관지에서 발견된다. 소기도는 기도 폐쇄의 주요 부위로 알려져 있다. 기종은 폐포벽의 파괴 및 폐 탄성의 소실을 특징으로 한다. 수많은 위험 인자들 또한 COPD의 발병과 연관된 것으로 확인되었다. 흡연과 COPD 사이의 연관이 잘 확증되어 있다. 다른 위험 인자로는 석탄 분진에의 노출 및 다양한 유전 인자가 포함된다. 문헌 [Sandford et al., "Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease," Eur. Respir. J. 10 1380-1391, 1997]을 참조한다. COPD의발병은 증가하고 있으며, 공업 국가의 인구에게는 상당한 경제적 부담이 된다. COPD 자체는 또한 폐질을 동반하지 않는 단순한 만성 기관지염에서부터 만성 호흡 부전을 동반한 중증의 폐질 상태 환자까지 임상적으로 광범위하게 다양하다.
COPD는 천식의 경우에서와 같이 기도의 염증을 특징으로 하나, 환자의 기관지 페포 세척액 및 세척담에서 발견된 염증 세포는 호산구가 아니라 호중구 및 대식구이다. COPD 환자에서는 또한 IL-8, LBT4및 TNF-α를 비롯한 염증 매개인자의 수준이 상승하는 것이 발견되며, 그러한 환자의 기관지의 표면 상피 및 상피하는 T-림프구 및 대식구에 의해 침투되는 것으로 밝혀졌다. COPD 환자의 징후는 β-작용제 및 항콜린성 기관지 확장제의 사용에 의해 완화될 수 있으나, 이 질병의 진행은 변경되지 않은 채 유지된다. COPD는 테오필린을 사용하여 치료하여 왔으나, 부분적으로는 원치않는 효과를 야기하는 그의 경향으로 인해 그다지 성공적이지 않았다. 스테로이드 또한 항염증제로서 비교적 효과적이지 않기 때문에 COPD의 만족스로운 치료제로서의 큰 전망을 유지하는 데 실패하였다.
따라서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물을 COPD 및 그의 관련된 및 포함된 폐쇄성 기도 질환의 치료에 사용하는 것은 당 분야에서 상당히 진보적인 것이다. 본 발명은 원하는 치료 목적을 본 발명에 따른 치료제의 조합물을 사용함으로써 달성하는 방식과 관련하여 어떠한 특정 작용 방식 또는 어떠한 이론으로도 제한되지 않는다.
기관지염 및 기관지 확장증
상기 기재한 바와 같이 본 발명에 따른 치료제의 조합물이 갖는 특별하고 다양한 억제 활성에 따라, 본 발명의 조합물은 유형, 병인 또는 발병기전에 관계없이, 예를 들어 단기간에 중증으로 진행되며, 저온, 자극 물질의 호흡 또는 급성 감염에 의해 야기되는 급성 기관지염; 점액농의 다량 방출을 동반하는 급성 기관지염의 형태인 카타르성 기관지염; 기침, 소량 또는 다량의 객담 및 폐조직의 부차적인 변화를 특징으로 하는 일반적인 만성 질환 또는 급성 기관지염의 반복된 공격에 의해 소강 단계후 재발하는 경향이 다소 현저한 장기간 지속되는 기관지염의 형태인 만성 기관지염; 농점질 객담의 소량 분비를 특징으로 하는 건성 기관지염; 천식을 앓고 있는 사람에서 호흡관 감염후 기관지 경련 증상의 발병을 특징으로 하는 증후군인 감염성 천식성 기관지염; 습성 기침과 관련된 기관지염인 습성 기관지염을 비롯한 기관지염의 치료에 유용하다.
아토피성 천식 또는 비아토피성 천식, COPD 또는 다른 만성 염증성 기도 질환의 치료에 있어서 본 발명에 따른 치료제의 조합물의 용도는 하기 기재되는 혈장 거담 및 기관지 진경 모델을 비롯한, 기도에서 반사 현상의 억제 분야에 공지된 수많은 상이한 모델을 사용하여 수립 및 입증할 수 있다.
기관지 확장제 활성- cAMP는 평활근 이완을 유발할 뿐만 아니라, 기도 평활근 증식에 대한 전반적인 억제 영향을 발휘하며, 이러한 모든 작용은 본 발명의 요소인 A2a수용체의 활성에 기인할 수 있다. 기도 평활근 비대증 및 과형성은 cAMP에 의해 조정될 수 있으며, 이들 증상은 만성 천식의 일반적인 형태학적 특정이다.
시험관내 기관지 진경 활성- 본 발명에 따른 치료제의 조합물이 기니아-피그 기관 (tracheal) 평활근을 이완시키는 능력은 하기 시험 절차로 증명된다. 기니아-피그 (350 내지 500 g)를 나트륨 펜토탈 (100 mg/kg 복강내)로 치사시킨다. 기관을 절제하여 2 내지 3 cm 길이의 단편으로 절단한다. 기관을 다른 연골판에서 횡단면으로 절제하여, 3 내지 5 mm 깊이의 조직 고리를 수득한다. 근위 및 원위 고리는 폐기한다. 개별 고리를 스테인리스강 지지체상에 수직으로 세우고, 한쪽은 기관조 (organ bath)의 바닥에 고정시키고, 나머지 한쪽은 등척성 변환기에 부착시킨다. 고리들을 37℃의 크렙스 (Krebs) 용액 (조성: NaHCO325 μM; NaCl 113 μM; KCl 4.7 μM; MgSO4ㆍ7H2O 1.2 μM; KH2PO41.2 μM; CaCl22.5 μM; 글루코스 11.7 μM)에 담그고, O2/CO2(95:5 v/v) 기체를 공급한다. 이러한 방식으로 제조한 고리를 전기장 자극에 의해 수축시킨다. 진경 활성을 확인하기 위해, 본 발명에 따른 치료제의 시험 조합물을 생리 식염수에 용해시키고, 기관조에 5분 간격으로 양을 증가시키면서 첨가하여, 누적 농도-효과 곡선을 얻는다.
상기 시험 모델에서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물은 0.001 내지 1.0 μM 범위의 농도에서 기니아-피그 기관 고리 제조물의 전기장 자극된 수축을 억제한다.
인간 기관지의 이완- 암 수술 동안 절제된 인간 폐 샘플을 제거된 지 3일 이내에 입수한다. 소기관지 (내경 약 2 내지 5 mm)를 절단하여 단편들로 자르고, 동해방지제로서 1.8M 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 0.1M 수크로즈를 함유한 우태아 혈청 (FCS)으로 충전된 액체 질소 저장 앰플 2 ml에 넣는다. 앰플을 폴리스티롤 박스 (11 ×11 ×22 cm)에 넣고, -70℃로 유지되는 동결기에서 약 0.6℃/분의 평균 냉동 속도로 동결시킨다. 3 내지 15시간 후, 앰플을 액체 질소 (-196℃)로 옮기고, 사용하기 전까지 여기에 저장한다. 사용하기 전에, 조직을 -70℃에 30 내지 60분 동안 노출시킨 후, 앰플을 37℃ 수조에 넣어서 2.5분 이내에 해동시킨다. 그 후, 기관지 단편을 크렙스-헨젤라이트 (Krebs-Henseleit) 용액 (NaCl 118 μM, KCl 4.7 μM, MgSO41.2 μM, CaCl21.2 μM, KH2PO41.2 μM, NaHCO325 μM, 글루코스 11 μM, EDTA 0.03 μM)을 함유하는 디쉬에 넣어서 세정하고, 고리로 자르고, 등척성 장력 기록을 위해 약 1 g의 예비하중하에 기관조 10 ml에 현탁시킨다. 전기장 자극을 인가하여 추가의 장력 증가를 유도하고, 이는 기도 샘플에서 신경의 활성화를 유도하고 아세틸콜린 및 다른 신경 유도 매개인자의 방출을 통해 장력을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 누적 첨가에 의해 농도-반응 곡선을 얻고, 각 농도는 그전 농도에 의해 최대 효과가 얻어졌을 때 증가시킨다. 농도 반응 곡선의 종료시에 파파베린 (300 μM)을 첨가하여 기관지 고리의 완전한 이완을 유도한다. 이 효과를 100％ 이완으로 한다.
상기 시험 모델에서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물은 0.001 내지 1.0 μM 범위의 농도에서 (바람직한 실시양태에서는 5.0 nM 내지 500 nM 범위의 농도에서 활성임) 인간 기관지 고리 제조물에 농도 관련 이완 효과를 제공한다.
캡사이신 유도된 기관지 수축의 억제- 시험하기 전에 음식과 물에 자유롭게 접근하게 한 수컷 던킨-하틀리 (Dunkin-Hartley) 기니아-피그 (400 내지 800 g)를나트륨 페노바르비탈 (100 mg/kg 복강내)로 마취시킨다. 직장 온도계로 조절하여 가열 패드에 의해 37℃로 유지시킨 동물을 공기 및 산소의 혼합물 (45:55 v/v)로 기관 캐뉼라 (약 8 ml/kg, 1 Hz)를 통해 통기시킨다. 통기는 호흡 펌프에 이어진 압차 변환기에 연결된 호흡 기류계에 의해 기관에서 모니터링한다. 흉부내의 압력 변화는 압차 변환기를 이용하여 흉내 캐뉼라를 통해 직접 모니터링하여, 기관과 흉부 사이의 압력차를 측정하여 표시할 수 있다. 이러한 기류 및 경폐 압력의 측정으로부터, 기도 저항 (R1cmH2O/ℓ/초) 및 탄성도 (Cddyn) 둘다를 디지털 전자 호흡 분석기를 이용하여 매 호흡 사이클마다 측정한다. 혈압 및 심박률은 압력 변환기를 이용하여 경동맥으로부터 기록한다.
기본 저항 및 탄성도에 대한 값이 안정되었을 때, 기관지 수축의 급성 현상을 캡사이신을 정맥내 볼루스 주사하여 유도한다. 캡사이신을 100％ 에탄올에 용해시키고 인산염 완충된 염수로 희석한다. 본 발명에 따른 치료제의 시험 조합물은 캡사이신에 대한 반응이 안정되었을 때 투여하고, 10분 간격으로 2 내지 3회 투여후에 측정한다. 기관지 수축의 역행은 기관내 또는 십이지장내 주입 또는 정맥내 볼루스 주사후 1 내지 8시간에 걸쳐 평가한다. 기관지 진경 활성은 캡사이신 주입후 초기 최대 저항 (RD)의 억제율％로 표현된다. ED50값은 캡사이신에 의해 유도된 저항의 증가를 50％ 감소시키는 투여량을 나타낸다. 작용 지속 시간은 기관지 수축이 50％ 이상 감소될 때의 시간 (분)으로서 정의된다. 혈압 (BP) 및 심박률 (HR)에 대한 효과는 ED20값, 즉 투여한지 5분후에 측정하였을 때 BP 또는 HR을 20％ 감소시키는 투여량으로 특성화된다.
상기 시험 모델에서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물은 0.001 내지 0.1 mg/kg (기관내) 범위의 투여량에서 기관지 확장 활성을 나타낸다. 또한, 기관내로 전달된 조합물은 적어도 기관지 경련에 대한 추가 억제 효과를 나타내며, 각 성분 단독은 관찰된 조절 반응을 50％ 넘게 억제할 수 있다.
LPS 유도된 폐 호중구 증가증- 폐로 호중구의 동원 및 폐에서 호중구의 활성화는 COPD 및 중증 천식에서 중요한 병리학적 특징으로 여겨진다. 결과적으로, 동물에서 호중구의 동원 및 활성 둘다의 억제는 본 발명의 유용성을 지지하는 증거가 된다.
수컷 위스타-알비노 (Wistar-Albino) 래트 (150 내지 250 g) 또는 수컷 던킨-하틀리 기니아-피그 (400 내지 600 g)를 간단한 일반적인 마취하에 시험 물질 단독으로 또는 조합물로 흡입 또는 기관내 주입을 통해 전처리한다. 화합물을 투여한 지 1 내지 24시간 후에, 현저한 폐 호중구 증가증을 후속적으로 1 내지 24시간에 걸쳐 유발시키기에 충분한 박테리아 리포폴리사카라이드 (LPS)의 흡입 에어로졸을 동물에게 제공한다. 기관지 세척액에서 세포를 계수함으로써 또는 폐 세척액 또는 조직에서 호중구 생성물을 측정함으로써 호중구 증가증을 평가한다. 이 시험 시스템에서, 본 발명에 따른 치료제는 0.0001 내지 0.1 mg/kg (기관내) 범위의 투여량에서 항염증 활성을 나타낸다. 예상치 못하게도, 조합물의 성분들 중 하나는 자체적으로 상당한 항염증 효과를 나타내지 않음에도 불구하고, 기관내로 전달된 조합물은 염증에 대해 적어도 부가 활성을 나타낸다. 또한, 성분들 중 하나의 최대 투여량의 항염증 효과와 동일한 효과가 본 발명에 따른 조합물을 사용하였을 때는 보다 낮은 투여량에서 관찰될 수 있으며, 따라서 원치않는 전신성 효과가 최소화된다.
알러지성 기니아-피그 분석- 호흡 곤란 및 기관지 경련의 징후, 즉 어려운 또는 힘든 호흡 및 증가된 폐 저항, 및 염증의 징후, 즉 폐 호중구 증가증 및 호산구 증가증에 대한 본 발명에 따른 치료제의 조합물의 치료 효과를 평가하기 위한 시험에는 던킨-하틀리 기니아-피그 (400 내지 600 g 체중)을 이용한다.
이 시험에 사용되는 에그 알부민 (EA) (등급 V), 결정화되고 동결건조된 수산화알루미늄 및 메피라민 말레에이트는 시판되는 것이다. 증상 유발 및 후속 호흡 판독을 내부 치수가 10 ×6 ×4 인치일 투명한 플라스틱 박스에서 수행한다. 박스의 상단과 몸체 구역은 분리가능하다. 사용시, 상단과 몸체 구역을 클램프로 함께 견고히 고정시키고, 연질 고무 개스킷으로 챔버들 사이의 기밀 봉합을 유지시킨다. 분무기는 챔버의 헤드 단부의 중심을 통해 기밀 봉합에 의해 삽입되고, 박스의 각 단부에는 출구도 있다. 호흡 기류계는 박스의 한 단부에 삽입되어 부피 압력 변환기와 커플링되고, 이는 다시 적절한 커플러를 통해 다이노그래프 (dynograph)에 연결된다. 항원을 분사하는 동안, 출구를 개방시키고 호흡 기류계를 챔버로부터 분리한다. 다음, 호흡 패턴을 기록하는 동안, 출구를 밀폐시키고 호흡 기류계와 챔버를 연결한다. 증상 유발을 위해, 염수중 3％ 항원 용액 2 ml을 각 분무기에 넣고, 10 psi 및 8 ℓ/분의 유속으로 작동하는 소격막 펌프로부터의 공기를 이용하여 에어로졸을 발생시킨다.
기니아-피그에게 염수중 EA 1 mg 및 수산화알루미늄 200 mg을 함유하는 현탁액 1 ml을 피하 및 복강내로 주사하여 민감화시킨다. 이들은 민감화시킨지 12 내지 24일 사이에 이용한다. 반응에서 히스타민 요소를 제거하기 위해, 기니아-피그를 에어로졸 증상 유발 30분전에 복강내로 메피라민 2 mg/kg으로 전처리한다. 다음, 기니아-피그를 염수중 3％ EA 에어로졸에 정확히 1분 동안 노출시킨 다음, 호흡 특성을 30분 더 기록한다. 이후, 폐 염증을 사후 1 내지 48시간에 걸쳐 측정한다. 연속적인 호흡 곤란의 지속 시간을 호흡 기록으로부터 측정한다.
본 발명에 따른 치료제의 시험 조합물은 일반적으로 증상 유발 0.5 내지 4시간 전에 기관내로 또는 에어로졸에 의해 투여된다. 화합물의 조합물은 염수 또는 생혼화성 용매에 용해시킨다. 화합물의 활성은 비히클 처리한 대조군과 비교하여 호흡 곤란 및 기관지 경련 증상의 중증도 및 지속 시간 및(또는) 폐 염증의 중증도를 저하시키는 그들의 능력을 기준으로 하여 결정된다. 본 발명에 따른 치료제의 조합물에 대한 시험은 일련의 투여량에 대해 평가되며, 증상의 지속 시간을 50％ 억제하는 투여량 (mg/kg)으로 정의되는 ED50을 도출해 낸다.
항염증 활성- 본 발명에 따른 치료제의 조합물의 항염증 활성은 호산구 또는 호중구 활성화의 억제를 통해 입증된다. 이 분석에서는, 혈액 샘플 (50 ml)을 호산구수가 0.06 내지 0.47 ×109L-1인 비아토피성 지원자로부터 수지한다. 정맥 혈액은 시트르산삼나트륨 (3.8％, pH 7.4) 5 ml을 함유하는 원심분리 튜브에 수집한다.
응고억제된 혈액을 인산염 완충된 염수 (PBS, 칼슘 및 마그네슘 둘다 함유하지 않음)로 희석 (1:1 v/v)하고, 50 ml 원심분리 튜브중 등장성 퍼콜 (Percoll, 밀도 1.082 내지 1.085 g/ml, pH 7.4) 15 ml상에 적층시킨다. 원심분리 (30분, 1000 ×g, 20℃)한 후, 혈장/퍼콜 계면에 있는 단핵 세포를 주의해서 흡인하여 폐기한다.
호중구/호산구/적혈구 펠릿 (부피 약 5 ml)을 등장성 염화암모늄 용액 (NH4Cl, 155 mM; KHCO310 mM; EDTA 0.1 mM; 0 내지 4℃) 35 ml에 조심스럽게 재현탁시킨다. 15분 후, 세포를 우태아 혈청 (2％, FCS)을 함유하는 PBS로 2회 (10분, 400 ×g, 4℃) 세척한다.
자성 세포 분리 시스템을 이용하여 호산구 및 호중구를 분리한다. 이 시스템으로 표면 마커에 따라 현탁액중에서 세포를 분리할 수 있으며, 이 시스템은 자화가능한 강철 매트릭스를 포함하는 컬럼에 위치하는 영구 자석을 포함한다. 사용하기 전에, 컬럼을 PBS/FCS로 1시간 동안 평형을 유지시킨 다음, 20 ml 시린지를 통해 역방향으로 빙온의 PBS/FCS를 플러싱한다. 21G 피하주사용 니들을 컬럼의 바닥에 부착하여, 빙온의 완충액 1 내지 2 ml을 니들을 통해 유출시킨다.
과립구를 원심분리한 후, 상청액을 흡인하여 세포를 자성 입자 (초상자성 입자에 접합되어 있는 항-CD16 모노클로날 항체) 100 ㎕로 조심스럽게 재현탁시킨다. 호산구/호중구/항-CD16 자성 입자 혼합물을 40분 동안 얼음상에서 인큐베이션한 다음, 빙온의 PBS/FCS로 5 ml로 희석한다. 세포 현탁액을 천천히 컬럼의 상단으로주입하고, 마개를 개방시켜 세포를 강철 매트릭스로 천천히 이동시킨다. 다음, 컬럼을 PBS/FCS (35 ml)로 세척하여, 강철 매트릭스에서 이미 트랩핑된 자성 표지된 호중구를 교란시키지 않도록 컬럼의 상단으로 주의해서 첨가한다. 비표지된 호산구를 50 ml 원심분리 튜브에서 수집하고, 세척 (10분, 400 ×g, 4℃)한다. 생성된 펠릿을 행크스 균형 염 용액 (Hank's balanced salt solution: HBSS) 5 ml에 재현탁시켜 세포수 및 순도를 사용하기 전에 평가한다. 분리 컬럼을 자석으로부터 제거하고, 호중구 분획을 용출시킨다. 다음, 컬럼을 PBS (50 ml) 및 에탄올 (무수)로 세척하고, 4℃에서 저장한다.
전체 세포를 마이크로 세포 계수기로 계수한다. 용원성 용액 1 액적을 샘플에 첨가하고, 30초후에 적혈구에 의한 오염을 평가한다. 세포분리 (cytospin) 도말을 샨돈 사이토스핀 (Shandon Cytospin) 2 세포분리기 상에서 제조한다 (샘플 100 ㎕, 3분, 500 rpm). 이 제조물을 염색하고, 500개 이상의 세포를 실험하여 광현미경으로 세포 계수차를 측정한다. 세포 생존율을 트리판 블루 제외법으로 평가한다.
호산구 또는 호중구를 HBSS로 희석하고, 96 웰 마이크로타이터 플레이트 (MTP)에 1 내지 10 ×103세포/웰로 피펫팅한다. 각 웰은 세포 현탁액 100 ㎕, HBSS 50 ㎕, 루시게닌 10 ㎕, 활성화 자극제 20 ㎕ 및 시험 화합물 20 ㎕를 포함하는 샘플 200 ㎕를 함유한다.
샘플을 디메틸술폭시드에 용해된 활성화 자극제 fMLP (1 내지 10 μM) 또는C5a (1 내지 100 nM)를 첨가하기 전에 10분 동안 시험 화합물 또는 비히클과 함께 인큐베이션한 후, 사용되는 최고 용매 농도가 (시험 화합물 10 μM에서) 1％가 되도록 완충액으로 희석한다. MTP를 교반하여 세포와 배지의 혼합을 촉진하고, MTP를 발광분석기에 놓는다. 각 웰의 전체 화학발광 및 시간적 특성을 20분에 걸쳐 동시에 측정하고, 결과는 임의 단위로 표시하거나, 시험 화합물의 부재하에 fMLP 유도된 화학발광의 백분율로 표시한다. 결과를 힐 (Hill) 등식에 적용하여 IC50값을 자동적으로 계산한다.
상기 시험 방법에서 본 발명에 따른 치료제의 조합물은 0.0001 μM 내지 0.5 μM 범위의 농도에서 활성이고, 바람직한 실시양태에서는 0.1 nM 내지 100 nM 범위의 농도에서 활성이다.
본 발명에 따른 치료제의 조합물의 항염증 활성은 래트 기도로 혈장의 혈관외 유출의 억제에 의해 추가로 입증된다. 이 분석에서는, 기관 조직을 취하여 혈장 유출 정도를 측정한다. 이 분석은 COPD에 국한되지 않고 다른 만성 염증 기도 질환에도 동등하게 연관되므로, 이 부분에서 재언급하지는 않는다.
위스타 알비노 래트 (150 내지 200 g) 또는 던킨-하틀리 기니아-피그 (450 내지 600 g)을 나트륨 펜토바르비톤으로 마취시키고, 정맥 및 동맥 캐뉼라를 설치한다. 혈장 단백질에 결합하는 에반스 블루 (Evans Blue) 염료를 정맥내로 (30 mg/kg) 투여한다. 10분 후, 시험 약제를 기관내로 투여하고, 10분후 캡사이신을 정맥내로 (30 ㎍/kg) 투여한다. 30분 후, 기관 조직을 떼어내고, 밤새 포름아미드로 추출하고, 흡광도를 620 nm에서 판독한다. 일부 실험에서는, 에반스 블루 및 염증 자극 전에 화합물을 투여하는 것으로 투여 순서를 역전시킨다.
상기 시험 모델에서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물은 0.001 내지 0.1 mg/kg (기관내) 범위의 투여량에서 항염증 활성을 나타낸다.
상기로부터 본 발명에 따른 치료제의 조합물이 염증 또는 폐쇄성 기도 질환, 또는 기도 폐쇄와 관련된 다른 증상의 치료에 유용하다는 것을 알 수 있다. 특히, 상기 조합물은 기관지 천식의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 치료제의 조합물의 항염증 활성 및 기도 과민 반응에 대한 영향의 관점에서 볼 때, 상기 조합물은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료, 특히 예방 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명에 따른 치료제의 조합물을 장기간에 걸쳐 연속적 및 규칙적으로 투여하면 기관지 수축의 재발, 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환으로 인한 다른 징후적 공격을 사전에 예방하는 데 유용하다. 본 발명에 따른 화합물의 조합물은 또한 그러한 질환의 기본 상태의 제어, 경감 또는 역행에 유용하다.
본 발명에 따른 치료제의 조합물이 기관지 확장 활성을 갖기 때문에, 상기 조합물은 예를 들어 만성 또는 급성 기관지 수축의 치료 및 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 징후의 치료에서 기관지 확장제로서 유용하다.
본 발명이 적용되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환으로는 천식; 진폐증; 만성 호산구 폐렴; 만성 폐쇄성 기도 또는 폐 질환 (COAD 또는 COPD); 및 성인 호흡 부전 증후군 (ARDS) 뿐만 아니라, 아스피린 또는 β-작용제 요법과 같은 다른 약물요법에 따른 기도 과민 반응의 악화가 포함된다.
본 발명에 따른 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린성 화합물은 단독으로 또는 조합되어 투여될 수 있으나, 일반적으로 적절한 제약학적 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
본 발명에 따른 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린성 화합물은 바람직하게는 흡입에 의해 투여되며, 편리하게는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로 (단독으로 또는 혼합물로서, 예를 들어 락토즈와의 혼합물로서) 전달되거나, 적절한 추진기, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로알칸 (예, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A; 상표명) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA; 상표명)), 이산화탄소, 추가의 과불소화 탄화수소 (예, 퍼플루브론 (Perflubron; 상표명)) 또는 다른 적합한 기체를 사용하거나 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 (바람직하게는 전기유체역학을 이용하여 미세 분진을 제공하는 분사기) 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제제로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 분무기는 예를 들어 용매로서 에탄올 (임의로, 수성 에탄올) 또는 현탁, 가용 또는 증점 방출을 위한 적합한 제제 및 추진제의 혼합물 (소르비탄 트리올레에이트와 같은 윤활제도 추가로 함유할 수 있음)을 이용하여 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기로 사용하기 위해 캡슐, 블리스터 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물, 적합한 분말 기재 (예, 락토즈 또는 전분) 및 성능 개질제 (예, 이소루신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘)의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
흡입을 위해 건조 분말 제제 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 전달하기에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크론 미만임)로 미분될 것이다. 미분은 다양한 방법, 예를 들어 나선형 제트 분쇄, 유체층 제트 분쇄 또는 초임계 유체 결정화를 이용하여 달성될 수 있다.
전기유체역학을 이용하여 미세 분진을 제공하는 분사기로 사용하기 위한 적합한 용액 제제는 작동 당 본 발명의 화합물 1 ㎍ 내지 10 mg을 함유할 수 있으며, 작동 부피는 1 내지 100 ㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 함유할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에, 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 대안적인 용액이 사용될 수도 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 바람직하게는 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프 (puff)"가 환자에게 전달될 본 발명의 화합물 1 내지 4000 ㎍을 함유하도록 제작된다. 에어로졸의 경우 1일 총 투여량은 1 ㎍ 내지 20 mg일 것이며, 이는 단일 투여되거나 보통 하루에 걸쳐 나누어진 투여량으로 1회 이상 투여될 수 있다.
사용되는 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제:항콜린제의 바람직한 중량비(w/w)는 시도하고자 하는 특정 조합에 따라 달라진다. 이는 개별 화합물의 능력의 차이에 기인한다. 어떠한 경우라도 의사라면 임의의 개별 환자에게 가장 적합한 각 화합물의 실제 투여량을 결정할 것이며, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라진다.
본원에에서 치료라 함은 치유, 완화 및 예방 치료를 포함하는 것으로 이해한다.

Claims (16)

  1. 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 흡입용 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제가 WO-A-00/23457호, WO-A-00/77018호, WO-A-01/27131호, WO-A-01/27130호, WO-A-01/60835호, WO-A-02/00676호 및 WO-A-01/94368호에 개괄적으로 또는 구체적으로 개시된 화합물인 조합물.
  3. 제2항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제가
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(메톡시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판술폰아미드 (WO-A-00/23457호의 실시예 15),
    시스-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(4-이소프로필시클로헥실)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-5-(메톡시메틸)테트라히드로-3,4-푸란디올 및 트랜스-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(4-이소프로필시클로헥실)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-5-(메톡시메틸)테트라히드로-3,4-푸란디올 (WO-A-00/23457호의 실시예 17),
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-2-메틸-1-프로판술폰아미드 (WO-A-01/27130호의 실시예 1),
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[(이소프로필술포닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸란카르복스아미드 (WO-A-01/27131호의 실시예 3),
    9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-00/77018호의 실시예 1),
    6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-01/60835호의 실시예 1),
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아 (WO-A-02/00676호의 실시예 1), 또는
    6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 (WO-A-01/94368호의 실시예 8), 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제가 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항콜린제가 이프라트로퓸염 또는 옥시트로퓸염, 또는 그의 용매화물인 조합물.
  6. 제1항에 있어서,
    아데노신 A2a수용체 작용제가 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 항콜린제가 이프라트로퓸염 또는 그의 용매화물이거나,
    아데노신 A2a수용체 작용제가 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 항콜린제가 이프라트로퓸염 또는 그의 용매화물이거나,
    아데노신 A2a수용체 작용제가 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 항콜린제가 옥시트로퓸염 또는 그의 용매화물이거나, 또는
    아데노신 A2a수용체 작용제가 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(에틸아미노)카르보닐]-3,4-디히드록시테트라히드로-2-푸라닐}-N-{2-[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카르보닐)아미노]에틸}-9H-푸린-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, 항콜린제가 옥시트로퓸염 또는 그의 용매화물인 조합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용되는 것인 조합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료에서 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 조합물.
  9. 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제, 및 제약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 흡입 경로에 의해투여되는 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환 치료용 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제가 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 제약 조성물.
  11. 흡입 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여되는 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환 치료용 약제의 제조에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 또는 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제가 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 용도.
  13. 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제를 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료를 요하는 포유동물에게 흡입 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제가 제2항내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 방법.
  15. 폐쇄성 기도 또는 다른 염증성 질환의 치료를 위해 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제, 및 티오트로퓸염을 제외한 항콜린제를 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하기 위한 흡입용 장치.
  16. 제15항에 있어서, 선택적 아데노신 A2a수용체 작용제 및 항콜린제가 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 장치.
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