DE69932173T2

DE69932173T2 - Adeninderivate

Info

Publication number: DE69932173T2
Application number: DE69932173T
Authority: DE
Inventors: Pfizer Central Research Sandra Marina Sandwich MONAGHAN; Pfizer Central Research Simon John Sandwich MANTELL
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1998-10-16
Filing date: 1999-10-05
Publication date: 2007-06-06
Anticipated expiration: 2019-10-06
Also published as: BR9914526A; PE20001225A1; DE69932173D1; TNSN99191A1; CA2347512C; JP3602445B2; ATE331726T1; CA2347512A1; EP1121372A1; US6326359B1; WO2000023457A1; MA26699A1; PA8484201A1; CO5450244A1; UY25794A1; AU5879299A; JP2002527524A; EP1121372B1; ES2264826T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Adeninderivate, die selektive, funktionelle Agonisten des menschlichen Adenosin-A2a-Rezeptors sind, ihre Herstellung und Zusammensetzungen und Verwendungen davon. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können als entzündungshemmende Mittel in der Behandlung von inter alia Erkrankungen der Atemwege verwendet werden.
Adenosin ist ein ubiquitäres Molekül mit einer zentralen Rolle im Intermediärstoffwechsel von Säugetieren. Adenosin wirkt unabhängig auf multiple Oberflächenrezeptoren, um eine Vielzahl von Reaktionen zu produzieren. Die Rezeptorklassifizierung zeigte die Gegenwart von mindestens vier Untertypen: A1, A2a, A2b und A3. Über die Stimulation von Adenosin-A2-Rezeptoren auf der Oberfläche von Human-Neutrophilen wurde berichtet, dass sie eine Reihe von neutrophilen Funktionen wirksam inhibiert. Aktivierte Neutrophile können Lungengewebe durch Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies, wie Superoxidanion-Radikale (O₂ ^–.), und von Granulum-Produkten, wie humane Neutrophilen-Elastase (HNE), unter anderen Entzündungsvermittlern, schädigen. Zusätzlich führen aktivierte Neutrophile sowohl die de novo-Synthese als auch die Freisetzung von Arachidonat-Produkten, wie Leukotrien B₄ (LTB₄), durch. LTB₄ ist ein wirksames Chemoattraktant, das zusätzliche Neutrophile zu dem Entzündungsherd herbeizieht bzw. rekrutiert ("recruits"), wohingegen freigesetztes O₂ ^–. und HNE die pulmonale extrazelluläre Matrix nachteilig beeinflussen. Der A2-Rezeptorsubtyp, der viele dieser Reaktionen vermittelt (O₂ ^–.- und LTB₄/HNE-Freisetzung und Zelladhäsion) ist als A2a etabiliert. Der A2-Untertyp (A2a oder A2b), der die anderen Auswirkungen vermittelt, muss noch etabliert werden.
Es wird in Erwägung gezogen, dass selektive Agonistenaktivität bei dem A2a-Rezeptor einen größeren therapeutischen Nutzen bietet als nicht-selektive Adenosinrezeptor-Agonisten, weil die Wechselwirkung mit anderen Rezeptorsubtypen mit schädlichen Auswirkungen in der Lunge in Tiermodellen und Humangewebestudien assoziiert ist. Zum Beispiel kommt es bei Asthmatikern, nicht aber bei Nicht-Asthmatikern, zur Bronchokonstriktion, wenn sie mit inhaliertem Adenosin stimuliert werden. Diese Reaktion ist zumindest teilweise auf die Aktivierung des A1-Rezeptorsubtyps zurückzuführen. Die Aktivierung des A1-Rezeptors fördert auch die neutrophile Chemotaxis und das Anheften an Endothelzellen, wobei somit eine Lungenverletzung gefördert wird. Darüber hinaus werden vielen Patienten mit einer Atemwegserkrankung zusätzlich β₂-Agonisten verschrieben ("co- prescribed"), und eine negative Wechselwirkung wurde in Tierstudien zwischen Isoprenalin- und Adenosin-Rezeptoren, die negativ an die Adenylatcyclase gekoppelt sind, gezeigt. Die Degranulation humaner Mastzellen wird durch die Aktivierung der Adenosin-A2b-Rezeptoren gefördert, somit ist eine Selektivität über diesen Rezeptor ebenfalls vorteilhaft.
WO 88/03147 A offenbart Adenosinderivate, in denen die 2-Position des Adeninrings nicht substituiert ist. Die Derivate werden in der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen verwendet.
Der Übersichtsartikel von E. Ongini et al.: "Pharmacology of Adenosin A2A Receptors", Trends in Pharmacological Science, Band 17, Nr. 10, 1996, Seiten 364–372 bezieht sich auf Antagonisten des A2a-Rezeptors.
Die Veröffentlichung von R. Rimondini et al.: "Adenosine A2A Agonists: A Potential New Type of Atypical Antipsychotic" Neuropsychopharmacology, Band 17, Nr. 2, 1997, Seiten 82–91, betrifft A2a-Rezeptorantagonisten, insbesondere CGS21680 zur Verwendung als Antipsychotika.
Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die vorliegenden Adeninderivate die neutrophile Funktion inhibieren und selektive Agonisten des Adenosin-A2a-Rezeptors sind.
Die vorliegenden Verbindungen können verwendet werden, um eine beliebige Krankheit zu behandeln, für die ein Adenosin-A2a-Rezeptoragonist angezeigt ist. Sie können verwendet werden, um eine Krankheit zu behandeln, die mit Leukozyten (z.B. Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Lymphozyt, Macrophage)-induzierten Gewebeschäden in Verbindung steht. Sie sind nützlich als entzündungshemmende Mittel in der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Schocklunge ("adult respiratory distress syndrome") (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung zystische Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronische Sinusitis und Rhinitis. Die vorliegenden Verbindungen können auch in der Behandlung von septischem Schock, Funktionsstörung der männlichen Erektion, Hypertonie, Schlaganfall bzw. Iktus, Epilepsie, cerebraler Ischämie, peripherer Gefäßkrankheit, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzem, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter- bzw. Helicobacter pylori-Gastritis, Nicht-Heliobacter- bzw. Nicht-Helicobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale, antiinflammatorische Arzneimittel induzierte Schädigung des Gastrointestinaltraktes, Psychose oder zur Wundheilung verwendet werden.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin
R¹ Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist;
R² Phenylalkylen oder Naphthylalkylen ist, wobei die Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei jedes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist;
n 1 oder 2 ist;
A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist;
R^a H, Alkyl oder Benzyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Cyano, Ring-substituiert;
R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist;
p 0, 1 oder 2 ist;
R^p eine Bindung, Alkylen, Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen ist, wobei das Cycloalkylen, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Alkoxyalkylen, substituiert sind;
B

(i) H, -NR^bR^b, R^bR^bN-Alkylen, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^bSO₂R^b oder -CONR^bR^b, in denen jedes R^b das gleiche oder verschieden ist und aus H, Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, unter der Maßgabe, dass
(a) wenn B -OCOR^b, -SO₂R^b, -NR^bCOR^b oder -NR^bSO₂R^b ist, das terminale R^b dann nicht H ist und
(b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist,
(ii) eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, oder
(iii) N-verknüpftes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten substituiert, mit der Maßgabe, dass -(CH₂)_p-R^p- nicht -CH₂- ist, ist; und

^a

₂

^a

³

In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin
R¹ C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist;
R² Phenyl-(C₁-C₆)-alkylen oder Naphthyl-(C₁-C₆)-alkylen ist, wobei die C₁-C₆-Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei jedes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist;
n 1 oder 2 ist;
A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist;
R^a H, C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und Cyano, Ring-substituiert;
R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist;
p 0, 1 oder 2 ist;
R^p eine Bindung, C₁-C₆-Alkylen, C₃-C₇-Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen ist, wobei das C₃-C₇-Cycloalkylen, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylen, substituiert sind;
B

(i) H, -NR^bR^b, R^bR^bN-(C₁-C₆)-Alkylen, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^bSO₂R^b oder -CONR^bR^b, in denen jedes R^b das gleiche oder verschieden ist und aus H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, unter der Maßgabe, dass
(a) wenn B -OCOR^b, -SO₂R^b, -NR^bCOR^b oder -NR^bSO₂R^b ist, das terminale R^b dann nicht H ist und
(b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist,
(ii) eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, oder
(iii) N-verknüpftes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₆-Alkylsubstituenten substituiert, mit der Maßgabe, dass -(CH₂)_p-R^p- nicht -CH₂- ist, ist; und

^a

₂

^a

³

₁

₆

In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit, worin
R¹ Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist;
R² Phenyl-alkylen oder Naphthyl-alkylen ist, wobei die Alkylenkette mit Methyl, Ethyl, Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann;
n 1 oder 2 ist; und
A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist, worin R^a H oder Alkyl ist;
R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist, worin p 0, 1 oder 2 ist;
R^p eine Bindung ist, oder Alkylen ist, gegebenenfalls Alkyl-substituiertes Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen; und
B (i) H, -NR^bR^b, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b oder -CONR^bR^b ist, worin jedes R^b das gleiche oder verschieden und ausgewählt ist aus H und Alkyl, unter der Maßgabe, dass (a) wenn B -SO₂R^b oder -NR^bCOR^b ist, das terminale R^b dann anders als H ist und (b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist, oder (ii) B eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe ist, wobei jede davon durch ein Ringkohlenstoffatom verbunden ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
In den obigen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl-, Alkoxy- und Alkylengruppen, die die erforderliche Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, können unverzweigt- oder verzweigtkettig sein. Beispiele von Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl ein. Beispiele von Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy ein. Beispiele von Alkylen schließen Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,2-Propylen ein. Beispiele von Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein. Beispiele von Cycloalkylen schließen Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cyclohexylen und Cycloheptylen ein.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen die Säureadditions- und die Basensalze davon ein.
Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
Für einen Überblick über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977.
Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) schließen die Hydrate davon ein.
Auch im vorliegenden Rahmen der Verbindungen der Formeln (I) eingeschlossen sind Polymorphe davon.
Eine Verbindung der Formel (I) kann eines oder mehrere zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Gemischen davon ein.
Die Trennung von Diastereoisomeren und cis- und trans-Isomeren kann durch konventionelle Techniken erreicht werden z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivates davon. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem zugehörigen optisch reinen Intermediat oder durch Auftrennung, wie durch HPLC des zugehörigen Razemates unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des zugehörigen Razemates mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, wie es zweckmäßig ist, gebildet wurden, hergestellt werden.
Bei der Definition von B hat die gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, vorzugsweise von 4 bis 12 Ringatome, vorzugsweise von 4 oder 5 bis 10 Ringatome, jedes unabhängig ausgewählt aus C, N, O und S. Stärker bevorzugt hat die Gruppe Ringatome, ausgewählt aus 1 bis 4 N Atomen, 1 oder 2 O- und 1 oder 2 S-Atomen, wobei die verbleibenden Ringatome C-Atome sind. Am stärksten bevorzugt hat die Gruppe von 1 bis 4 Ring-N-Atome oder 1 oder 2 Ring-N-Atome und 1 O- oder 1 S-Ringatom oder 1 O- oder 1 S-Ringatom, wobei die verbleibenden Ringatome C-Atome sind.
Beispiele für vollständig ungesättigte, d.h. Heteroaryl-, Gruppen schließen Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl ein.
Beispiele teilweise gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Gruppen schließen 1,2-Dihydroisochinolinyl, 3,4-Dihydroisochinolinyl und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl ein.
Beispiele vollständig gesättigter heterocyclischer Gruppen schließen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl und Piperazinyl ein.
Die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, jeder unabhängig ausgewählt aus R⁵, -OR⁵, Halogen, Oxo, Hydroxy, Cyano, -COR⁵, -COOH, -COOR⁵, -CONH₂, -CONHR⁵, -CONR⁵R⁵, Amino, -NHR⁵, -NR⁵R⁵, -SO₂R⁵, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁵, -SO₂NR⁵R⁵, -NHCOR⁵, -NR⁵COR⁵, -NHSO₂R⁵, -NR⁵SO₂R⁵ und Pyridinyl,
worin R⁵ C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl ist, jedes gegebenenfalls substituiert mit C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Naphthyl oder Benzylamino.
Vorzugsweise ist R¹ C₁-C₆-Alkyl.
Vorzugsweise ist R¹ Methyl.
Vorzugsweise ist R² Phenyl-(C₁-C₆)-alkylen, wobei die C₁-C₆-Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl substituiert ist.
Vorzugsweise ist R² 2-Phenylethyl, wobei die Ethylkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl substituiert ist.
Vorzugsweise ist R² 2-Phenylethyl oder 2,2-Diphenylethyl.
Vorzugsweise ist R² 2,2-Diphenylethyl.
Vorzugsweise ist A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)O, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂.
Vorzugsweise ist A NR^a oder NR^aSO₂.
Vorzugsweise ist R^a H, C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl, gegebenenfalls Ring-substituiert mit einem oder mehreren C₁-C₆-Alkoxysubstituenten.
Vorzugsweise ist R^a H, Methyl, 2-Methylprop-1-yl oder Methoxybenzyl.
Vorzugsweise ist R^a H, Methyl, 2-Methylprop-1-yl oder 2-Methoxybenzyl.
Vorzugsweise ist R³
H,
C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, -NH(C₁-C₆-Alkyl), -N(C₁-C₆-Alkyl)₂, -CONH₂, -CONH(C₁-C₆-Alkyl), -CON(C₁-C₆-Alkyl)₂, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylen, Amino-(C₁-C₆)-alkylen, Cyano oder Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl oder Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl)), Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Benzylamino oder C₁-C₆-Alkansulfonamido,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylen, Amino-(C₁-C₆)-alkylen oder Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl oder Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl), oder Azetidinyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Tetrahydrothiopyranyl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Benzhydryl, Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl, Oxo, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzoyl oder Pyridinyl.
Vorzugsweise ist R³ H, Methyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Methylprop-1-yl, 2,2-Dimethylprop-1-yl, n-Butyl, t-Butyl, Pentan-3-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-(Isopropyl)cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxy-ethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethyl, 2-(N-t-Butylcarbamoyl)ethyl, Phenyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-(Isopropoxy)benzyl, 2-Methoxymethylbenzyl, 4-Aminomethylbenzyl, 4-Cyanobenzyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, 4-Benzylaminocyclohexyl, 4-Methansulfonamidocyclohexyl, 2-Piperidinoethyl, 4-(Piperidin-4-yl)phenyl, 4-(1-Trifluoracetylpiperidin-4-yl)phenyl, 1-Benzhydrylazetidin-3-yl, 2,6-Dimethylpyridin-3-yl, 5-Cyanopyridin-2-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(Isopropyl)piperidin-4-yl, 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl, 1-Benzoylpiperidin-4-yl, 1-(2-Pyridinyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-yl, Tetrahydropyran-4-ylmethyl, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl oder 5-Methyl-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl.
Vorzugsweise ist R³ Phenyl, Cyclohexyl, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl, 2-Methylprop-1-yl, i-Propyl, 2-Methoxybenzyl oder N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethyl.
Vorzugsweise ist -A-R³ Amino, Isopropylamino, Pentan-3-ylamino, 2-Methylprop-1-ylamino, Di-(2-methylprop-1-ylamino, N-Cyclohexyl-N-methylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethylamino, 2-(N-t-Butylcarbamoyl)ethylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, 4,4-Dimethylcyclohexylamino, 4-(Isopropyl)cyclohexylamino, 4-Methoxycyclohexylamino, cis-4-Methoxycyclohexylamino, trans-4-Methoxy-cyclohexylamino, 4-Benzylaminocyclohexylamino, trans-4-Benzylaminocyclohexylamino, 4-Methansulfonamidocyclohexylamino, trans-4-Methansulfonamidocyclohexylamino, Cyclopropylmethylamino, Cyclohexylmethylamino, Benzylamino, 4-Chlorbenzylamino, 2-Methoxybenzylamino, Di-(2-methoxybenzyl)amino, 4-(Isopropoxy)benzylamino, 3,4-Dimethoxybenzylamino, 2-Methoxymethylbenzylamino, 4-Aminomethylbenzylamino, 4-Cyanobenzylamino, 1-Benzhydrylazetidin-3-ylamino, 2,6-Dimethylpyridin-3-ylamino, 5-Cyanopyridin-2-ylamino, 1-Methylpiperidin-4-ylamino, 1-(Isopropyl)piperidin-4-ylamino, 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylamino, 1-Benzoylpiperidin-4-ylamino, 1-(Pyridin-2-yl)piperidin-4-ylamino, 2-Piperidinoethylamino, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-ylamino, Benzamido, Phenylacetamido, t-Butoxycarbonylamino, Methansulfonamido, n-Propylsulfonylamido, i-Propylsulfonylamido, n-Butylsulfonamido, 2-Methylprop-1-ylsulfonamido, 2,2-Dimethylprop-1-ylsulfonamido, 2-Methoxyethylsulfonamido, Phenylsulfonylamido, Benzylsulfonamido, 4-(Piperidin-4-yl)phenylsulfonylamido, 4-(1-Trifluoracetylpiperidin-4-yl)phenylsulfonylamido, Tetrahydropyran-4-ylmethylsulfonamido, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, 5-Methyl-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, Benzylaminosulfonyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy, Benzyloxy, 2-Piperidinoethoxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Phenylthio, Benzylthio oder Benzylsulfonyl ist oder 4-Isopropylpiperidinocarbonyl ist.
Vorzugsweise ist -A-R³ Phenylsulfonylamido, Cyclohexylamino, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, 2-Methylprop-1-ylamino, i-Propylamino, 2-Methoxybenzylamino, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethylamino oder 2-Methylprop-1-ylsulfonamido.
Bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Formel (I) schließen diejenigen des Beispielteils hiernach ein, einschließlich jeglicher pharmazeutisch annehmbarer Salze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf konventionellen Wegen, wie durch die Vorgehensweisen, die in den unten dargestellten allgemeinen Verfahren beschrieben sind, oder die spezifischen Verfahren, die in dem Beispielteil beschrieben sind, oder durch dazu ähnliche Verfahren, hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch jedes einzelne oder mehrere dieser Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I), zusätzlich zu jeglichen neuen Intermediaten, die darin verwendet werden. In den beschriebenen allgemeinen Verfahren sind R¹, R², R³, A und n wie zuvor für eine Verbindung der Formel (I) beschrieben, soweit nichts anderes angegeben ist.
Verbindungen der Formel (I) können durch Reduktion der zugehörigen Verbindung der Formel (IIA) hergestellt werden:
worin q n – 1 ist, unter Verwendung eines Reduktionsmittel, wie durch katalytische Hydrierung (z.B. mit Palladium auf Kohlenstoff), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol), gegebenenfalls in Gegenwart von Ammoniak, um die zugehörige Verbindung der Formel (IA) zu bilden, die eine Verbindung der Formel (I) ist, worin A -NH ist und R³ -H ist:
und wobei danach gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung der Formel (IA) in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon umgewandelt wird.
Die Umwandlung der -(CH₂)_nNH₂-Gruppe der Formel (IA) kann durch Methoden, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, stattfinden. Ein geeignetes Verfahren, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin A -NHCO- oder -NHSO₂ ist, umfasst die Reaktion der zugehörigen Verbindung der Formel (IA) mit einer Verbindung der Formel X-(CO oder SO₂)-R³, worin X eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen (insbesondere Chlor), in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin, und in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder Dichlormethan. Alternativ, in dem Fall, dass eine Verbindung der Formel (I), worin A NHSO₂ ist, erforderlich ist, kann 2,6-Lutidin sowohl als der Säureakzeptor als auch als das Lösungsmittel verwendet werden. Andere Standardverfahren können verwendet werden, um die (CH₂)_n-NH₂-Gruppe in diejenige umzuwandeln, worin A -NR^a (z.B. unter Verwendung einer Verbindung der Formel Halogen-R³, worin Halogen vorzugsweise Chlor ist, oder worin p 2 ist, R^p eine Bindung ist und B -CONR^bR^b ist, ein geeignetes Acrylamidderivat), -NR^aCO, -NR^aCONR^a, -NR^aCOO (z.B. durch Reaktion mit einem geeigneten Dicarbonatderivat) und -NR^aSO₂ ist.
Alternativ kann die zugehörige Verbindung der Formel (IIA) unter Verwendung von Standardverfahren einer Nitrilhydrolyse unterzogen werden, gefolgt von Schützen der reaktiven Hydroxy/Carboxyl-Gruppen, um die zugehörigen geschützten Ester der Formel (IIB) zu bilden:
worin P eine Schutzgruppe ist, vorzugsweise tert-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMS),
R^d H oder Alkyl ist, und
q wie für Formel (IIA) definiert ist.
Danach kann die Verbindung der Formel (IIB) unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie einem Metallhydrid (z.B. Lithiumborhydrid) reduziert werden, um die zugehörige Verbindung der Formel (IB) zu bilden, die eine geschützte Verbindung der Formel (I) ist, worin A -O- ist und R³ H ist:
worin P wie hierin zuvor definiert ist,
und wobei entweder vor oder nach der Entschützung gegebenenfalls die so hergestellte Verbindung der Formel (IB) in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon umgewandelt werden kann.
Die Umwandlung der -(CH₂)_nOH-Gruppe der Formel (IB) kann durch Verfahren, die den Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, stattfinden. Zum Beispiel können Standardverfahren verwendet werden, um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin A -OCONR³ ist oder -AR³ OR³ ist, worin R³ nicht H aus der zugehörigen Verbindung der Formel (IB) ist.
Ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen von Formel (IIA), worin q 1 ist, umfasst das zur Reaktion bringen der zugehörigen Verbindung der Formel (IB), worin n 1 ist, mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin, um das zugehörige Methansulfonat der Formel (XII) herzustellen:
worin n 1 ist, welches danach mit einem Alkalimetallcyanid zur Reaktion gebracht werden kann, um die Verbindung der Formel (IIA) herzustellen, worin q 1 ist.
Alternativ kann das Methansulfonat der Formel (XII), worin n 1 oder 2 ist (in gleicher Weise aus einer Verbindung der Formel (IB) hergestellt, worin n 2 ist) mit einer Verbindung der Formel R³A²M zur Reaktion gebracht werden, worin A² O oder S ist und M ein Metall ist, wie Natrium, um (nach Entschützen) die zugehörige Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin A O oder S ist. Das Sulfid (d.h. worin A = S) kann dann zu dem zugehörigen Sulfon (worin A = SO₂) oxidiert werden (wie unten für die Oxidation des Intermediats der Formel (VI) beschrieben). Alternativ kann das ungeschützte Methansulfonat-Intermediat mit

a) einem Metallsalz eines geeigneten Sulfonamides, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin A NR³SO₂ ist,
b) einem geeigneten Amin, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors (z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin), um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin A NR^a ist,
c) einem geeigneten Alkoxid, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin A O ist oder
d) einem geeigneten Thiol in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, z.B. Triethylamin, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin A S ist, zur Reaktion gebracht werden.

Ein geeignetes Verfahren, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, worin A -NH ist, aber R³ anders als H ist, ist mittels reduktiver Aminierung, die die Reaktion der zugehörigen Verbindung der Formel (IA) mit einem geeigneten Aldehyd- oder Ketonvorläufer für die Gruppe R³ in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure, und in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dichlormethan, umfasst.
Die Verbindung der Formel (IIA), worin q 0 ist (d.h. n ist 1), kann durch Reaktion der zugehörigen Verbindung der Formel (III) hergestellt werden:
mit einem geschützten Ester der Formel (IV):
worin P¹ eine Schutzgruppe ist, vorzugsweise -C(O)Ph.
Geeignete Entschützungsverfahren, wie Entesterung, schließen (a) eine enzymatische Entesterung mit einer Esterase und (b) eine chemische Entesterung mit einer Base, wie Natriummethoxid, Natriumcarbonat oder Ammoniak, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, ein.
Alternative Entschützungsverfahren sind den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt und schließen jene ein, die in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Greene et al. (Zweite Ausgabe, Wiley-Interscience) beschrieben sind. In allen folgenden Verfahren können geeignete Schutz- und/oder Entschützungsschritte durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel (III) kann aus der zugehörigen geschützten Verbindung der Formel (V):
worin P² eine Schutzgruppe ist, wie Tetrahydropyranyl (THP), und R^e Alkyl ist, mit einem geeigneten Cyanidderivat, wie einem Alkalimetallcyanid, wie KCN, gefolgt von Entschützung, wie mit einer Mineralsäure, z.B. wässriger HCl, in einem alkoholischen Lösungsmittel, z.B. Ethanol, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (V) selbst kann aus der zugehörigen Verbindung der Formel (VI):
worin P² und R^e wie in Formel (V) definiert sind, durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel, wie Kaliumperoxymonosulfat (OXONE (Marke)), hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VI) selbst kann aus dem zugehörigen Halogenid der Formel (VII):
worin P² wie in Formel (VI) definiert ist und X¹ Halogen ist, vorzugsweise Chlor, durch Reaktion mit einem zugehörigen Thioalkoxid, wie Natriumthiomethoxid, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (VII) kann aus dem geschützten Ausgangsmaterial der Formel (VIII):
worin P² und X¹ wie zuvor definiert sind, und X² eine Abgangsgruppe, wie Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, durch Reaktion mit einem Amin der Formel R²NH₂ hergestellt werden. Das geschützte Ausgangsmaterial der Formel (VIII) selbst kann durch Standardschutzverfahren aus einem 2,6-Dihalogenpurin, wie durch Reaktion mit 2,3-Dihydropyran in Gegenwart von katalytischer 4-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (IV) kann aus dem zugehörigen Ether der Formel (IX):
worin P¹ wie in Formel (IV) definiert ist, durch Standardverfahren, wie durch Reaktion mit Essigsäure/Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure, hergestellt werden.
Der geschützte Ether der Formel (IX) selbst kann aus der Verbindung der Formel (X):
durch Reaktion mit einer Säure, z.B. wässriger HCl, in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, gefolgt von Schützen der reaktiven Hydroxylgruppen, wie hierin zuvor beschrieben, wie unter Verwendung von Benzoylchlorid in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Pyridin, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (X) kann aus dem zugehörigen Alkohol der Formel (XI):
durch Standardverfahren, wie durch die Bildung eines Alkoxidions durch Reaktion mit Natriumhydrid, und anschließend Reaktion mit einer Verbindung der Formel R¹-X³, worin X³ eine Abgangsgruppe ist, wie Halogen, vorzugsweise Iod, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (XI) ist aus D-Ribose, wie in J. Het. Chem., 13, 485 (1966) beschrieben, erhältlich.
Alle Verbindungen der Formel (I) können durch Entschützen der zugehörigen Verbindung (XIII), worin die 3- und 4-Hydroxygruppen an dem anhängenden Tetrahydrofuranring in geeigneter Weise geschützt sind, z.B. durch t-Butyldimethylsilyl guppen, unter geeigneten Bedingungen, z.B. unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF, hergestellt werden. Andere geeignete Schutzgruppen und Entschützungsbedingungen sind dem Fachmann wie aus dem oben erwähnten Greene-Literaturverweis gut bekannt.
Verbindungen der Formel (I), worin A C(O)NR^a ist, können aus der zugehörigen Carbonsäure (z.B. eine Verbindung der Formel (IIB)) durch Kondensation mit einem geeigneten Amin der Formel NHR³R^a hergestellt werden. Geeignete Kondensationsbedingungen schließen die Verwendung von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ol-Monohydrat, Diisopropylethylamin und Dichlormethan ein.
Verbindungen der Formel (I) können auch unter Verwendung konventioneller Techniken zur Umwandlung funktioneller Gruppen ("conventional functional group interconversion techniques") angewendet werden.
Alle obigen Reaktionen und die Herstellungen neuer Ausgangsmaterialien, die in den voranstehenden Verfahren verwendet wurden, sind konventionell und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung oder Herstellung sowie Vorgehensweisen zum Isolieren der gewünschten Produkte werden den Fachleuten auf dem Gebiet unter Verweis auf Literaturpräzidenzfälle und die Beispiele und Präparationen hierzu gut bekannt sein.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, wie es zweckmäßig ist, hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung präzipitieren und durch Filtration gesammelt werden, oder es kann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden durch ihre Fähigkeit gezeigt, die Neutrophilenfunktion zu hemmen, welche die A2a-Rezeptoragonistenaktivität anzeigt. Dies wird bewertet, indem das Verbindungsprofil in einem Assay bestimmt wird, in dem die Superoxidproduktion von Neutrophilen, die durch fMLP aktiviert waren, gemessen wurde. Die Neutrophilen wurden aus peripherem Humanblut unter Verwendung von Dextransedimentation, gefolgt von Zentrifugation durch Ficoll-Hypaque-Lösung, isoliert. Jegliche kontaminierenden Erythrozyten in dem Granulozyten-Pellet wurden durch Lyse mit eiskaltem destillierten Wasser entfernt. Die Superoxidproduktion der Neutrophilen wurde durch fMLP in Gegenwart einer Grundkonzentration ("priming concentration") von Zytochalasin B induziert. Adenosindiaminase wurde in den Assay eingeschlossen, um jegliches Endogen-produziertes Adenosin, das die Superoxid produktion unterdrücken könnte, zu entfernen. Die Wirkung der Verbindung auf die fMLP-induzierte Antwort wurde kolorimetrisch aus der Reduktion von Cytochrom C innerhalb des Assaypuffers überwacht. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde mittels der Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung (IC₅₀), verglichen mit der Kontrollantwort auf fMLP, ergab, bewertet.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, aber sie werden allgemein in Beimischung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt mit Blick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis, verabreicht werden.
Zum Beispiel können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Ovular, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten können, für Applikationen mit sofortiger, verzögerter, anhaltender bzw. verzögerter, pulsierender oder kontrollierter Freisetzung verabreicht werden.
Solche Tabletten können Exzipienzien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat und Glycin, Zerfallsförderer, wie Stärke (vorzugsweise Korn-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglycollat, Croscarmellose-Natrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulierungsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akazien-Gummi, enthalten. Zusätzlich können Schmier- bzw. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerinbehenat und Talk, eingeschlossen sein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Exzipienzien in dieser Hinsicht schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder ein Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen süßenden oder aromatisierenden Mitteln, färbenden Substanzen oder Farbstoffen, mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und Kombinationen davon kombiniert werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, z.B. intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan, verabreicht werden oder sie können durch Infusionstechniken verabreicht werden. Sie werden am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, z.B. genügend Salze oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise (vorzugsweise bei einem pH von 3 bis 9) gepuffert werden, falls erforderlich. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken erreicht, die den Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind.
Für orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten wird der tägliche Dosierungslevel der Verbindungen der Formel (I) üblicherweise von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person sein, vorzugsweise von 0,1 bis 100 mg/kg (in Einzel- oder geteilten Dosen).
Somit können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) von 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung für eine Einzelverabreichung oder von zwei oder mehreren auf einmal, wie es zweckmäßig ist, enthalten. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die am geeignetsten für jeden einzelnen Patienten sein wird, und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des speziellen Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittsfall. Es kann natürlich einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche von Nutzen sind, und solche liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden zweckmäßigerweise in der Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosol-Darreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter, von einer Pumpe, aus einer Sprühdose, einem Zerstäuber oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Fluorkohlenwasserstoff, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlenstoffdioxid oder ein anderes geeignetes Gas, abgegeben. In dem Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Der unter Druck stehende Behälter, die Pumpe, Sprühdose oder der Vernebler kann eine Lösung oder Suspension aus der aktiven Verbindung, z.B. unter Verwendung eines Gemischs von Ethanol und dem Treibmittel als dem Lösungsmittel, enthalten, das zusätzlich ein Schmier- bzw. Gleitmittel enthalten kann, z.B. Sorbitantrioleat. Kapseln und Kartuschen (hergestellt z.B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert sein, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) und einer geeignete Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise so aufgebaut, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Sprühstoß" bzw. "Hub" ("puff") von 20 bis 4.000 μg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die tägliche Gesamtdosis wird bei einem Aerosol in dem Bereich von 20 μg bis 20 mg sein, die in einer Einzeldosis oder, eher üblich, in geteilten Dosen während des Tages verabreicht werden können.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe, eines Gels, einer Suspension, eines Streupuders, Sprays oder eines Verbands mit eingeschlossenem Wirkstoff (z.B. ein Tülverband, ein Mullverband, der mit weißem Weichparaffin oder Polyethylenglykol getränkt ist, oder ein Hydrogel-, Hydrokolloid-, Alginat- oder Filmverband) appliziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch transdermal verabreicht werden, z.B. durch Verwendung eines Hautpflasters. Für eine topische Applizierung auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als eine geeignete Salbe formuliert werden, die die aktive Verbindung suspendiert oder gelöst in z.B. einem Gemisch mit einem oder mehreren der Folgenden: medizinisches Öl, Mineralöl, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser enthält. Alternativ können sie in eine geeignete Lotion oder Creme formuliert werden, suspendiert oder gelöst in z.B. einem Gemisch aus einem oder mehreren der Folgenden: medizinisches Öl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser. Sie können auch als ein Hydrogel mit Cellulose- oder Polyacrylatderivaten oder anderen Viskositätsmodifikationsmitteln formuliert werden.
Es soll wahrgenommen werden, dass alle Verweise auf Behandlung hierin kurative, palliative und prophylaktische Behandlung einschließen.
Somit stellt die Erfindung bereit:

(i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon,
(ii) Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon,
(iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger enthält,
(iv) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Medikament,
(v) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments, um eine Krankheit zu behandeln, für die ein A2a-Rezeptoragonist angezeigt ist,
(vi) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels,
(vii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Atemwegserkrankung,
(viii) Verwendung wie in (vii), wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schocklunge ("adult respiratory distress syndrome")(ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Empyhsemen, Brochiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis,
(ix) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung von septischem Schock, Funktionsstörung der männlichen Erektion, Hypertonie, Schlaganfall bzw. Iktus, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßkrankheit, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzem, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter- bzw. Helicobacter pylori-Gastritis, Nicht-Heliobacter- bzw. Nicht-Helicobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale, antiinflammatorische Arnzeimittel induzierte Schädigung des Gastrointestinaltraktes, Psychose oder zur Wundheilung,
(x) ein Intermediat der Formeln (IIA), (IIB), (IB), (XII) oder (XIII).

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Die ¹H-magnetischen Kernresonanz- ("nuclear magnetic resonance")(NMR)-Spektren stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) werden in parts per million (ppm)-downfield, ausgehend von Tetramethylsilan unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Hauptpeaks angegeben: z.B. s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Die Massenspektren (m/z) wurden im Thermospray-Ionisationsmodus aufgezeichnet. Die folgenden Abkürzungen wurden für gebräuchliche Lösungsmittel verwendet: EtOAc, Ethylacetat; CH₂Cl₂, Dichlormethan; CDCl₃, Deuterochloroform; DMSO, Dimethylsulfoxid. Die Abkürzung TBDMS bedeutet tert-Butyldimethylsilyl und psi bedeutet Pfund pro Quadratzoll ("pounds per square inch"). In dem Fall, dass Dünnschichtchromatographie verwendet wurde, bezieht sie sich auf Silicagel-DC unter Verwendung von Silicagel 60 F₂₅₄-Platten; R_f ist die Strecke, die von einer Verbindung zurückgelegt wurde, geteilt durch die Strecke, die von der Lösungsmittelfront auf einer DC-Platte zurückgelegt wurde.
BEISPIELE BEISPIEL 1: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Eine Lösung von 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Präparation 12)(2,15 g, 4,42 mmol) in Ethanol (120 ml), die mit Ammoniakgas gesättigt war, wurde mit 5% Palladium auf Aktivkohle (1 g) behandelt, bis zu 1034 kPa (150 psi) mit Wasserstoff in einem dicht verschlossenen Gefäß unter Druck gesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Arbocel (Marke) filtriert und der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck wieder entfernt. Ein Feststoff fiel beim erneuten Verdampfen aus, der dann in heißem Ethanol (100 ml) gelöst wurde, und die Lösung wurde gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol, dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff (1,05 g, 48%) zu ergeben. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck unter Erhalt eines Rückstandes entfernt, der dann mit Dichlormethan und wenigen Tropfen Ethanol verrieben wurde, um einen weiteren Teil des Produkts (0,45 g) zu ergeben.
MS: 491 (MH⁺).
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,20 (1H, s), 7,70–7,60 (1H, br s), 7,40–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,95–5,80 (1H, m), 5,40 (1H, d), 5,20 (1H, d), 4,70–4,50 (2H, m), 4,40–4,05 (2H, m), 4,05–3,95 (1H, m), 3,75 (1H, s), 3,60–3,40 (2H, m), 3,30 (3H, s), 1,95–1,80 (2H, br s). Analyse: gefunden C, 63,16, H, 6,12, N, 16,99; C₂₆H₃₀N₆O₄·0,25H₂O benötigt C, 63,08, H, 6,21, N, 16,98%.
BEISPIEL 2: N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl]methyl}-2-phenylacetamid
Eine gerührte Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(220 mg, 0,45 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,38 ml, 2,70 mmol) und Phenylacetylchlorid (280 mg, 1,80 mmol) bei 0°C behandelt und das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde dann 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Methanol (20 ml), der mit Ammoniakgas gesättigt war, wurde hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, mit 2 molarem wässrigem Natriumhydroxid (10 ml) behandelt und dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (×3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (×2) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan (6 ml) gelöst, zu 0,88 wässriger Ammoniaklösung (8 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Tage lang gerührt. Das 1,4-Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (×3) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (97,5:2,5) gereinigt, um das Produkt zu ergeben, das mit Dichlormethan azeotrop gereinigt ("azeotroped") wurde, um die Titelverbindung als Schaum (115 mg) zu ergeben.
MS: 631 (MNa⁺).
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,40–8,22 (1H, m), 8,22–8,10 (1H, m), 7,78–7,60 (1H, m), 7,40–7,0 (14H, m), 6,00–5,80 (1H, m), 5,50–5,40 (1H, m), 5,30–5,20 (1H, m), 4,70–4,42 (2H, m), 4,42–4,22 (2H, m), 4,22–3,90 (4H, m), 3,70–3,40 (4H, m), 3,40–3,10 (3H, m).
Analyse: gefunden C, 65,06, H, 5,79, N, 13,29; C₃₄H₃₆N₆O₅·0,17CH₂Cl₂·0,5H₂O benötigt C, 64,96, H, 5,96, N, 13,30%.
BEISPIEL 3: N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl]methyl}benzamid
Eine gerührte Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) behandelt und das Gemisch wurde schonend erhitzt, sich sich alle Komponenten aufgelöst hatten. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer Lösung von Benzoylchlorid (28 mg, 0,20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt, um das Produkt zu ergeben, das dann mit einem Gemisch aus Diethylether und Pentan verrieben wurde, abfiltriert wurde und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als Feststoff (80 mg) zu ergeben. MS: 595 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,60–7,50 (1H, br s), 7,45 (1H, m), 7,40–7,20 (12H, m), 5,95 (1H, d), 5,95–5,80 (1H, br s), 5,80–5,60 (1H, br s), 4,70 (2H, d), 4,55 (1H, t), 4,50–4,20 (4H, m), 3,70–3,50 (2H, m), 3,40–3,25 (3H, m).
Analyse: gefunden C, 66,06, H, 5,75, N, 13,97; C₃₃H₃₄N₆O₅·0,25H₂O benötigt C, 66,15, H, 5,80, N, 14,03%.
BEISPIEL 4: N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl]methyl}benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)-tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol), Benzolsulfonylchlorid (36 mg, 0,20 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als Feststoff (100 mg) zu ergeben. MS: 631 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,40–7,20 (12H, m), 5,90 (1H, d), 5,80–5,70 (2H, m), 5,95–5,85 (1H, br s), 4,50 (2H, m), 4,40–4,10 (6H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,00 (1H, s).
Analyse: gefunden C, 60,46, H, 5,44, N, 13,25; C₃₂H₃₄N₆O₆S·0,25H₂O benötigt C, 60,51, H, 5,47, N, 13,23%.
BEISPIEL 5: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(Benzylamino)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst (unter Anwendung von schonendem Erhitzen). Die gerührte Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung aus Benzaldehyd (21 mg, 0,20 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol). Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und dann nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (92:8) geeinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (67 mg) zu ergeben. MS: 581 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,40–7,20 (15H, m), 6,90 (1H, d), 5,90–5,70 (1H, br s), 4,40–4,20 (6H, m), 4,00–3,80 (4H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s).
Analyse: gefunden C, 67,43, H, 6,29, N, 14,29; C₃₃H₃₆N₆O₄·0,5H₂O benötigt C, 67,22, H, 6,32, N, 14,25%.
BEISPIEL 6: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(Cyclohexylamino)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-S-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst (unter Anwendung von schonendem Erhitzen) und die gerührte Lösung wurde mit einer Lösung aus Cyclohexanon (22 mg, 0,22 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) und einer Lösung von Essigsäure (0,14 ml, 0,25 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml). Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmisch wurde mit Diethylether verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem, das sich von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (80 mg) zu erhalten. MS: 573 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,90 (1H, d), 5,85–5,70 (1H, br s), 4,40–4,35 (4H, m), 4,35–4,20 (2H, m), 3,95 (2H, s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,60–2,45 (1H, m), 2,00–1,95 (2H, m), 1,80–1,70 (2H, m), 1,70–1,60 (1H, m), 1,30–1,10 (5H, m).
Analyse: gefunden C, 66,14, H, 7,08, N, 14,45; C₃₂H₄₀N₆O₄·0,5H₂O benötigt C, 66,07, H, 7,10, N, 14,45%.
BEISPIEL 7: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-{[(Cyclohexylmethyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol), Cyclohexancarboxaldehyd (22 mg, 0,20 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als Feststoff (55 mg) zu ergeben.
MS: 587 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00 (1H, d), 5,90–5,70 (1H, br s), 4,50–4,40 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 4,10–3,90 (2H, m), 3,75–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,70–2,55 (2H, m), 1,90–1,75 (2H, m), 1,75–1,55 (4H, m), 1,40–1,05 (4H, m), 1,05–0,80 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 65,40, H, 7,18, N, 13,62; C₃₃H₄₂N₆O₄·H₂O benötigt C, 65,54, H, 7,33, N, 13,90%.
BEISPIEL 8: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(Cyclopentylamino)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol), Cyclopentanon (18 mg, 0,21 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) und Essigsäure (0,14 ml, 0,25 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als Feststoff (48 mg) zu erhalten.
MS: 559 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00 (1H, d), 5,85–5,70 (1H, br s), 4,50–4,40 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 4,20–3,95 (2H, m), 3,75–3,55 (2H, m), 3,45–3,40 (1H, br s), 3,35 (3H, s), 2,00–1,90 (2H, m), 1,90–1,65 (4H, m), 1,65–1,45 (2H, m), 1,25 (1H, s).
BEISPIEL 9: N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl]methyl}-1-propansulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(110 mg, 0,22 mmol), 1-Propansulfonylchlorid (28 mg, 0,19 mmol) und Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) hergestellt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem, das sich von Dichlormethan:Methanol (98:2) graduell bis zu Dichlormethan:Methanol (95:5) verändert, gereinigt, um die Titelverbindung als einen Feststoff (50 mg) zu erhalten. MS: 597 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90–5,80 (1H, br s), 5,50–5,40 (1H, m), 5,00–4,85 (1H, br s), 4,55 (2H, m), 4,40–4,20 (6H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,20–3,10 (1H, br s), 3,00 (2H, t), 1,95–1,80 (2H, m), 1,00 (3H, t).
BEISPIEL 10: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[(isopropylamino)methyl]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(100 mg, 0,20 mmol), Aceton (12 mg, 0,21 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (70 mg, 0,33 mmol) und Essigsäure (0,14 ml, 0,25 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung (63 mg) zu erhalten. MS: 533 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,90–5,70 (1H, br s), 4,40–4,30 (4H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,95–2,85 (1H, m), 1,20–1,10 (6H, m).
BEISPIEL 11: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl)amin (1,07 g, 1,46 mmol)(Präparation 18) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, eine 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (6 ml, 6 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wurde wieder unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) gereinigt, um das Produkt als Schaum (760 mg) zu ergeben. MS: 505 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,20–7,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,75 (1H, br s), 4,24–4,44 (5H, m), 3,56–3,68 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,19 (2H, br t), 2,95 (2H, br s).
BEISPIEL 12: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Natriumtriacetoxyborhydrid (75 mg, 0,35 mmol) und Essigsäure (16 mg, 0,27 mmol) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 11)(120 mg, 0,24 mmol) und Cyclohexanon (23 mg, 0,235 mmol) in Dichlormethan (15 ml) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem, das sich von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Feststoff (78 mg) zu erhalten. MS: 587 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,92 (1H, s), 7,20–7,36 (10H, m), 5,91 (1H, d), 5,69 (1H, br s), 4,20–4,46 (6H, m), 3,57–3,68 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,10 (2H, br t), 2,99 (2H, br s), 2,51 (1H, m), 1,90 (2H, br s), 1,57–1,75 (3H, m), 1,05–1,29 (5H, m).
Analyse: gefunden C, 66,18, H, 7,25, N, 13,89; C₃₃H₄₂N₆O₄·0,75H₂O benötigt C, 66,03, H, 7,30, N, 14,00%.
BEISPIEL 13: N-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 11)(200 mg, 0,40 mmol), Benzolsulfonylchlorid (70 mg, 0,40 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als Feststoff (145 mg) zu erhalten.
MS: 645 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,91 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,20–7,55 (13H, m), 6,40 (1H, br t), 5,90 (1H, d), 5,74 (1H, br s), 4,20–4,50 (5H, m), 3,58–3,70 (2H, m), 3,32–3,45 (5H, m), 3,14 (1H, d), 2,92 (2H, br t).
Analyse: gefunden C, 60,75, H, 5,64, N, 12,91; C₃₃H₃₆N₆O₆S·0,25H₂O benötigt C, 61,05, H, 5,67, N, 12,94%.
BEISPIEL 14: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[2-(isopropylamino)ethyl]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 12 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 11)(120 mg, 0,24 mmol), Aceton (14 mg, 0,24 mmol), Essigsäure (16 mg, 0,27 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (75 mg, 0,35 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung als einen Feststoff (55 mg) zu erhalten. MS: 547 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,20–7,39 (10H, m), 5,90 (1H, d), 5,72 (1H, br s), 4,20–4,48 (5H, m), 3,55–3,66 (2H, m), 3,32 (3H, s), 2,80–3,10 (5H, m), 1,00–1,05 (6H, m) Analyse: gefunden C, 64,66, H, 7,05, N, 15,00; C₃₀H₃₈N₆O₄·0,5H₂O benötigt C, 64,85, H, 7,07, N, 15,12%.
BEISPIEL 15: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(300 mg, 0,61 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst (unter Anwendung von schonendem Erhitzen), eine Lösung von 2-Methyl-1-propansulfonylchlorid (50 mg, 0,32 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (2,5 ml) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von Triethylamin (100 mg, 0,98 mmol) und 2-Methyl-1-propansulfonylchlorid (50 mg, 0,32 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde hinzugegeben und das resultierende Gemisch wurde für weitere 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (97:3) gereinigt, um das Produkt als Schaum (117 mg) zu ergeben. MS: 611 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,96 (1H, s), 7,20–7,40 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,50 (1H, t), 5,03 (1H, br s), 4,55 (2H, s), 4,20–4,42 (6H, m), 3,56–3,70 (2H, m), 3,38 (3H, s), 2,96 (2H, d), 2,20–2,35 (1H, m), 1,08 (6H, d).
Analyse: gefunden C, 58,22, H, 6,29, N, 13,45; C₃₀H₃₈N₆O₆S·0,1CH₂Cl₂ benötigt C, 58,38, H, 6,22, N, 13,57%.
BEISPIEL 16: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-isopropyl-4-piperidinyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(310 mg, 0,63 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst (unter Anwendung von schonendem Erhitzen). Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 1-Isopropyl-4-piperidinon (90 mg, 0,63 mmol) und Essigsäure (45 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, Natriumtriacetoxyborhydrid (200 mg, 0,94 mmol) wurde hinzugefügt und das Rühren wurde für weitere 18 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem, das sich von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:0,5) bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (85:15:0,75) ändert, gereinigt, um die Titelverbindung als Schaum (140 mg) zu erhalten. MS: 616 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,19–7,38 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,81 (1H, br s), 4,21–4,44 (6H, m), 3,88 (2H, s), 3,53–3,70 (2H, m), 3,36 (3H, s), 2,70–2,90 (3H, m), 2,57 (1H, m), 2,20 (4H, t), 1,94 (3H, br d), 1,52 (2H, m), 1,06 (6H, d).
Analyse: gefunden C, 62,93, H, 7,48, N, 14,95; C₃₄H₄₅N₇O₄·H₂O·0,16CH₂Cl₂ benötigt C, 63,33, H, 7,36, N, 15,13%.
BEISPIEL 17: cis-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(4-isopropylcyclohexyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol und trans-(2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(4-isopropylcyclohexyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(300 mg, 0,61 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst (unter Anwendung von schonendem Erhitzen). Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 4-Isopropylcyclohexanon (85 mg, 0,61 mmol) und Essigsäure (44 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) behandelt, gefolgt von einer Zugabe von festem Natriumtriacetoxyborhydrid (194 mg, 0,91 mmol). Das resultierende Gemisch wurde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur vor dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Aufteilen des Rückstandes zwischen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:6:0,3) gereinigt, um die Titelverbindung als Schaum und als ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren (170 mg) zu erhalten. MS: 615 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,89 (1H, s), 7,18–7,38 (10H, m), 5,84–5,97 (2H, m), 4,20–4,42 (6H, m), 3,89 (2H, d), 3,50–3,70 (2H, m), 3,31 (1H, s), 2,80 (1H, br s), 2,48 (1H, br t), 2,00 (1H, br t), 0,98–1,79 (9H, m), 0,84 (6H, d).
BEISPIEL 18: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{2-[(1-ethylpropyl)amino]ethyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)-N-(1-ethylpropyl)amin (250 mg, 0,31 mmol)(Präparation 19) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, eine 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 ml, 1 mmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie unter Elution mit einem Gradientensystem, das sich von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:6:0,6) bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) änderte, gereinigt, um das Rohprodukt als Schaum zu ergeben. Dieses wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen, dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als Pulver (100 mg) zu ergeben. MS: 575 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,85 (1H, s), 7,18–7,36 (10H, m), 5,92 (1H, d), 5,70 (1H, br s), 4,20–4,48 (6H, m), 3,55–3,67 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,00–3,20 (4H, m), 2,52 (1H, br t), 1,43–1,54 (4H, m), 0,85–0,92 (6H, m).
Analyse: gefunden C, 64,77, H, 7,32, N, 14,03; C₃₂H₄₂N₆O₄·H₂O benötigt C, 64,84, H, 7,48, N, 14,18%.
BEISPIEL 19: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-5-methyl-2-(2,2,2-trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(240 mg, 0,49 mmol), 5-Methyl-2-(2,2,2-trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonylchlorid (hergestellt wie in WO 95/13274 beschrieben)(140 mg, 0,41 mmol) und Triethylamin (150 mg, 0,15 ml) hergestellt, um die Titelverbindung (340 mg) als Feststoff zu ergeben. R_f = 0,65 in Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (80:20:1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,95–7,90 (1H, m), 7,35–7,20 (12H, m), 6,30–6,20 (1H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 5,80–5,75 (1H, m), 5,40–5,30 (1H, m), 5,25–5,15 (1H, m), 4,60–4,50 (2H, m), 4,40–4,05 (6H, m), 4,00–3,80 (2H, m), 3,80–3,60 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,30–3,20 (1H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 2,30 (3H, s).
BEISPIEL 20: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl})-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonamid
N-({9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-5-methyl-2-(2,2,2-trifluoracetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonamid (Beispiel 19)(290 mg, 0.36 mmol) wurde in einer gesättigten methanolischen Lösung von Ammoniak (20 ml) gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat (25 ml) gelöst, um eine Lösung zu ergeben, die dann mit Wasser (2 × 10 ml), gefolgt von Salzlösung (10 ml) gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und getrocknet. Dies ergab die Titelverbindung (179 mg) als Feststoff. MS: 701 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,5–7,15 (10H, m), 7,1 (1H, d), 6,05 (1H, s), 5,80 (1H, br s), 4,80–4,60 (2H, m), 4,50–4,40 (1H, m), 4,35–4,05 (7H, m), 3,85–3,75 (1H, m), 3,70–3,60 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,25–3,15 (1H, m), 2,95–2,85 (1H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,20 (3H, s). Analyse: gefunden C, 58,96, H, 5,74, N, 13,54; C₃₆H₄₁N₇O₆S·2H₂O benötigt C, 58,77, H, 6,17, N, 13,33%.
BEISPIEL 21: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-4-[1-(2,2,2-trifluoracetyl)-4-piperidinyl]benzolsulfonamide
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethy)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(250 mg, 0,51 mmol), 4-[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)-4-piperidinyl]benzolsulfonylchlorid (Präparation 20) (157 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (155 mg, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung als Feststoff (300 mg). MS: 811 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,80–7,75 (2H, m), 7,40–7,10 (12H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 5,85–5,75 (2H, m), 4,90 (1H, br s), 4,70–4,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,35–4,05 (6H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,25–3,10 (2H, m), 2,85–2,70 (2H, m), 1,90–1,80 (2H, m), 1,70–1,45 (2H, teilweise verdeckt durch H₂O).
BEISPIEL 22: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-4-(4-piperidinyl)benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 20 unter Verwendung von N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-4-[1-(2,2,2-trifluoracetyl)-4-piperidinyl]benzolsulfonamid (0,26 g, 0,32 mmol)(Beispiel 21) und einer gesättigten methanolischen Lösung von Ammoniak (20 ml) hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (180 mg) als Feststoff. MS: 715 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,75–7,5 (2H, m), 7,35–7,20 (10H, m), 7,15–7,05 (2H, m), 5,90–5,75 (2H, m), 4,50–4,40 (2H, m), 4,35–4,10 (7H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,20–3,05 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,60–2,45 (1H, m) 1,75–1,25 (4H, m).
BEISPIEL 23: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methoxy-1-ethansulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(250 mg, 0,49 mmol), 2-Methoxy-1-ethansulfonylchlorid (J. Org. Chem., 2633, 26, 1961)(77 mg, 0,49 mmol), Triethylamin (150 mg, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (23 ml) hergestellt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,2) gereinigt, und ergab die Titelverbindung (225 mg) als Öl. MS: 614 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–2,20 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,90–5,75 (1H, m), 5,55–5,50 (1H, m), 5,10 (1H, br s), 4,50 (2H, s), 4,40–4,20 (6H, m), 3,85–3,75 (2H, m), 3,45–3,35 (5H, m), 3,30 (3H, s), 3,05 (1H, s). Analyse: gefunden C, 55,92, H, 5,80, N, 13,42; C₂₉H₃₆N₆O₇S·0,167CH₂Cl₂ benötigt C, 55,89, H, 5,84, N, 13,41%.
BEISPIEL 24: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(245 mg, 0,48 mmol), Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethansulfonylchlorid (Präparation 21)(95 mg, 0,48 mmol), Triethylamin (145 mg, 1,44 mmol) in Tetrahydrofuran (23 ml) hergestellt. Die Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,25) ergab die Titelverbindung als Öl (118 mg). MS: 654 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,90–5,75 (1H, br s), 5,50–5,45 (1H, m), 4,90–4,80 (1H, br s), 4,60–4,50 (2H, m), 4,40–4,20 (6H, m), 3,95–3,90 (2H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,45–3,30 (5H, m), 3,10 (1H, br s), 3,05–2,95 (2H, m), 2,30–2,15 (1H, m), 1,85–1,75 (2H, m), 1,50–1,30 (2H, m).
BEISPIEL 25: N-({9-[(2R,3R,4S,5R}-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-propansulfonamid
Isopropylsulfonylchlorid (120 mg, 0,84 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (408 mg, 0,8 mmol)(Beispiel 1) in 2,6-Lutidin (10 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, gefolgt von Rühren bei 50°C für weitere 5 Tage. Eine zweite Portion Isopropylsulfonylchlorid (120 mg, 0,84 mmol) und Lutidin (4 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Eine dritte Portion Isopropylsulfonylchlorid (120 mg, 0,84 mmol) wurde hinzugefügt und das Erwärmen bei 50°C für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Am Ende dieser Zeitdauer wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol: Ammoniak (98:2:0,1), das auf Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,2) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (118 mg) als Öl. MS: 597 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) Gemisch aus geometrischen Isomeren bzw. Rotameren ("rotamers") δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,85–5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, br s), 4,60–4,15 (8H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,25–3,10 (2H, m), 1,80 (1H, d), 1,40 (5H, d).
BEISPIEL 26: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2,2-dimethyl-1-propansulfonamid
Eine Lösung aus 2,2-Dimethyl-1-propansulfonylchlorid (80 mg, 0,47 mmol) (Synthesis 489, 7, 1974) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(450 mg, 0,92 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (19:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (40 mg) als Öl zu ergeben. MS: 625 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,00–5,95 (2H, m), 5,60–5,55 (1H, m), 5,10 (1H, br s), 4,55–4,45 (2H, m), 4,40–4,20 (6H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,4 (1H, br s), 3,35 (3H, s), 3,00 (2H, s), 1,15 (9H, s).
BEISPIEL 27 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)(phenyl)methansulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(265 mg, 0,54 mmol), Phenylmethansulfonylchlorid (98 mg, 0,51 mmol) und Triethylamin (185 mg, 1,83 mmol) in trocknem Tetrahydrofuran (23 ml) hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (240 mg) als Gummi. MS: 645 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, br s), 7,40–7,20 (15H, m), 5,90–5,80 (2H, m), 5,50–5,45 (1H, m), 4,90 (1H, br s), 4,55–4,45 (2H, m), 4,35–4,10 (8H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,15 (1H, s).
Analyse: gefunden C, 60,09, H, 5,63, N, 12,24; C₃₃H₃₆N₆O₆S·0,5H₂O·0,1CH₂Cl₂
benötigt C, 60,04, H, 5,66, N, 12,69%.
BEISPIEL 28: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-1-butansulfonamid
1-Butansulfonamid (J. Am. Chem. Soc. 5512, 72, 1950)(280 mg, 2,1 mmol) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Natriumhydrid wurde hinzugefügt (0,05 g einer 80%igen Dispersion in Mineralöl, 1,56 mmol). Nachdem das Aufschäumen beendet war, wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und eine Lösung von {9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (300 mg, 0,52 mmol)(Präparation 25) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang gerührt, dann wurde durch Zugabe von Methanol (0,5 ml) abgestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat:Hexan (1:1), gefolgt von Ethylacetat, gefolgt Dichlormethan:Methanol (19:1), gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (60 mg) als Schaum. MS: 612 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) Gemisch aus geometrischen Isomeren bzw. Rotameren ("rotamers") δ = 8,00 (0,3H, br s), 7,95 (0,7H, br s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 4,75–4,65 (2H, m), 4,55–4,20 (6H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,15 (0,6H, s), 3,10–3,00 (1,4H, m), 1,85–1,75 (1,4H, m), 1,60–1,55 (0,6H, m, verdeckt durch HOD), 1,50–1,35 (1,4H, m), 1,25 (0,6H, s), 0,95–0,85 (3H, m).
BEISPIEL 29: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[(4-Chlorbenzyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(200 mg, 0,4 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (152 mg, 0,72 mmol) und 4-Chlorbenzaldehyd (75 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (98:2), wobei die Polarität graduell bis zu Dichlormethan:Methanol (90:10) erhöht wurde, gereinigt, was die Titelverbindung (53 mg) als Schaum ergab. MS: 615 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (14H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,80 (1H, br s), 4,45–4,20 (6H, m), 3,90–3,80 (4H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s).
Analyse: gefunden C, 63,91, H, 5,71, N, 13,35; C₃₃H₃₅N₆O₄Cl·0,33H₂O benötigt C, 63,82, H, 5,79, N, 13,54%.
BEISPIEL 30: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(2-methoxybenzyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(200 mg, 0,4 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (152 mg, 0,72 mmol) und 2-Methoxybenzaldehyd (75 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, was die Titelverbindung (53 mg) als Schaum ergab. MS: 611 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,85 (1H, br s), 7,30–7,10 (12H, m), 6,90–6,75 (2H, m), 6,10–5,90 (2H, m), 4,45–4,10 (6H, m), 3,90 (3H, s), 3,75–3,45 (4H, m), 3,30 (3H, s).
BEISPIEL 31: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[Bis(2-methoxybenzyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(200 mg, 0,4 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (230 mg, 0,72 mmol) und 2-Methoxybenzaldehyd (111 mg, 0,82 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2), der in der Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol (93:7) anstieg, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (130 mg) als Schaum. MS: 731 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, br s), 7,75–7,65 (2H, m), 7,30–7,15 (14H, m), 6,90–6,75 (4H, m), 5,90 (1H, br s), 5,70 (1H, br s), 4,45–4,25 (6H, m), 3,95–3,80 (6H, m), 3,70 (6H, s), 3,65–3,50 (3H, m), 3,30 (3H, s).
Analyse: gefunden C, 67,48, H, 6,34, N, 11,26; C₄₂H₄₆N₆O₆·H₂O benötigt C, 67,38, H, 6,42, N, 11,23%.
BEISPIEL 32: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(4-isopropoxybenzyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(225 mg, 0,46 mmol}, Natriumtriacetoxyborhydrid (212 mg, 1,0 mmol) und 4-Isopropoxybenzaldehyd (84 mg, 0,51 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (53 mg) als Schaum. MS: 639 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, br s), 7,35–7,15 (12H, m), 6,80 (2H, d), 6,00–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,55–4,25 (6H, m), 3,90 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 1,30 (6H, d).
BEISPIEL 33: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[(3,4-Dimethoxybenzyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(200 mg, 0,4 mmol) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (130 mg, 0,8 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reagenzien wurden zusammengerührt, bis alles gelöst war, und dann Natriumtrioctoxyborhydrid (130 mg, 0,6 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang gerührt und dann wurde durch Zugabe von Methanol (1 ml) abgestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5), der bis auf (92:7:1) anstieg, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (90 mg) als Schaum. MS: 641 (MH⁺).
¹H-NMR ((CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,95–6,70 (3H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,40–4,20 (6H, m), 3,95–3,75 (10H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s).
BEISPIEL 34: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[2-(methoxymethyl)benzyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Eine Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(323 mg, 0,66 mmol), 2-(Methoxymethyl)benzaldehyd (109 mg, 0,73 mmol)(Tetrahedron 4739, 47, 1991) und einem Tropfen Essigsäure in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (310 mg, 1,45 mmol) wurde dann hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. An diesem Punkt wurde das Lösungsmittel teilweise unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus der organischen Schicht entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (93:3), wobei die Polarität des auf Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (250 mg) als Schaum. MS: 625 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,45–7,15 (14H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 5,80 (1H, br s), 4,55 (2H, s), 4,45–4,25 (6H, m), 3,95 (4H, s), 3,70–3,50 (2H, m), 3,30 (6H, s).
Analyse: gefunden C, 64,11, H, 6,24, N, 12,78; C₃₅H₄₀N₆O₅·1,5H₂O benötigt C, 64,51, H, 6,60, N, 12,90%.
BEISPIEL 35: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-({[4-(Aminomethyl)benzyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
4-{[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]methyl}benzonitril (Beispiel 42) (380 mg, 0,62 mmol) wurde in einer gerührten gesättigten ethanolischen Lösung von Ammoniak (50 ml) gelöst und Raney-Nickel (200 mg) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von 414 kPa (60 psi) 24 Stunden lang gerührt. Das Raney-Nickel wurde dann durch Arbocel (Marke) abfiltriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (97:3), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (80:20:3) erhöht wurde, gereinigt wurde. Dies ergab die Titelverbindung (260 mg) als Gummi. MS: 611 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃ + tropfenweise d₆ DMSO) δ = 7,85 (1H, s), 7,30–7,20 (10H, m), 7,20–7,10 (4H, m), 5,90 (1H, d), 5,75 (1H, br s), 4,45–4,40 (1H, m), 4,35–4,15 (6H, m), 3,85–3,75 (6H, m), 3,60–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s). Analyse: gefunden C, 65,24, H, 6,26, N, 15,62; C₃₄H₃₉N₇O₄·H₂O benötigt C, 65,07, H, 6,53, N, 15,62%.
BEISPIEL 36: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{2-[(Cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{2-[(cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin (210 mg, 0,25 mmol)(Präparation 23) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und eine 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran (1 ml, 1 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:6:0,6), bei dem die Polarität auf (91:9:0,9) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (70 mg) als Pulver. MS: 601 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,75–5,70 (1H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,20–3,05 (3H, m), 2,75–2,65 (2H, m), 1,85–1,75 (2H, m), 1,75–1,60 (4H, m), 1,30–1,10 (4H, m), 1,00–0,80 (3H, m).
Analyse: gefunden C, 64,94, H, 7,33, N, 13,18; C₃₄H₄₄N₆O₄·1,5H₂O benötigt C, 65,05, H, 7,55, N, 13,39%.
BEISPIEL 37: N-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)methansulfonamid
Methansulfonylchlorid (27 mg, 0,22 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (120 mg, 0,23 mmol)(Beispiel 11) und Triethylamin (0,1 ml, 0,72 mmol) in Dichloromethan (10 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2), bei dem die Polarität bis zu (95:5) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (87 mg) als Pulver. MS: 583 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,10 (1H, s), 5,95–5,90 (1H, s), 5,75 (1H, s), 5,20 (1H, s), 4,50 (1H, br s), 4,45–4,20 (5H, m), 3,70–3,50 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,15–3,00 (3H, m), 2,90 (3H, s).
Analyse: gefunden C, 56,86, H, 5,97, N, 14,15; C₂₈H₃₄N₆O₆S·0,5H₂O benötigt C, 56,84, H, 5,96, N, 14,20%.
BEISPIEL 38: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[(Benzyloxy)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
2-[(Benzyloxy)methyl]-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-N-(2,2-diphenylethyl)-9H-purin-6-amin (65 mg, 0,08 mmol)(Präparation 24) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und eine 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumchlorid in Tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,5 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat:Hexan (3:1), wobei die Polarität bis zu Ethylacetat:Methanol (97:3) erhöht wurde, gereinigt. Dieses ergab die Titelverbindung (25 mg) als Gummi. MS: 604 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,45–7,15 (15H, m), 6,50 (1H, br s), 6,05–6,00 (1H, m), 6,00–5,85 (1H, m), 4,70–4,55 (4H, m), 4,45–4,25 (6H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s).
BEISPIEL 39: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[(Benzylsulfonyl)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-[(Benzylsulfanyl)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (100 mg, 0,17 mmol)(Beispiel 76) wurde in gerührtem Aceton (3 ml) gelöst und festes Natriumhydrogencarbonat (100 mg, 1,2 mmol) wurde hinzugefügt. Eine Lösung von Oxone (Marke)(Kaliumperoxymonosulfat) (410 mg, 0,68 mmol}, gelöst in Wasser (2 ml), wurde dann tropfenweise zu der ursprünglichen Lösung über den Verlauf von 30 Minuten hinzugefügt. Dichlormethan (2 ml) wurde ebenfalls hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Etyhlacetat:Hexan (4:1), bei dem die Polarität bis zu Ethylacetat:Methanol (96:4) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (50 mg) als Gummi. MS: 630 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,05 (1H, s), 7,55–7,45 (2H, m), 7,35–7,15 (13H, m), 6,05–5,95 (2H, m), 5,25 (1H, s), 4,55–4,25 (10H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,45 (1H, s), 3,35 (3H, s).
BEISPIEL 40: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-({[trans-4-(Benzylamino)cyclohexyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (230 mg, 0,4 mmol)(Präparation 25), N-(trans-4-Aminocyclohexyl)benzylamin (Präparation 27)(160 mg, 0,8 mmol) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (100 mg, 0,8 mmol) wurden in einem gerührten Gemisch aus Ethanl (3 ml) und Dichlormethan (12 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:2:0,3), bei dem die Polarität bis zu (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt. Der Rückstand wurde nach dem Verdampfen des Lösungsmittels mit Diethylether verrieben, um die Titelverbindung (26 mg) als Feststoff zu ergeben. MS: 678 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,15 (15H, m), 5,90–5,80 (2H, m), 4,40–4,20 (6H, m), 3,90 (2H, s), 3,80 (2H, s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,60–2,45 (2H, m), 2,05–1,90 (4H, m) 1,25–1,05 (4H, m).
BEISPIEL 41: 2-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]-N,N-diisopropylacetamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 40 unter Verwendung von {9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethanesulfonat (Präparation 25)(374 mg, 0,66 mmol), 2-Amino-N,N-diisopropylacetamid (520 mg, 3,3 mmol) (Präparation 22) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (170 mg, 1,32 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5), bei dem die Polarität bis zu (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung (47 mg) als Feststoff zu ergeben. MS: 632 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,70 (1H, s), 4,70–4,65 (1H, m), 4,60–4,55 (1H, m), 4,40–4,25 (4H, m), 4,05–3,85 (3H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,60–3,45 (5H, m), 3,35 (3H, s), 1,35 (6H, d), 1,20 (6H, d).
Analyse: gefunden C, 62,51, H, 7,03, N, 14,85; C₃₄H₄₅N₇O₅·1,1H₂O benötigt C, 62,62, H, 7,24, N, 15,04%.
BEISPIEL 42: 4-{[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]methyl}benzonitril
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(400 mg, 0,82 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (260 mg, 1,22 mmol) und 4-Cyanobenzaldehyd (120 mg, 0,9 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92:7:1), wobei die Polarität graduell bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt, was die Titelverbindung (210 mg) als Schaum ergab. MS: 606 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,60–7,55 (2H, m), 7,55–7,45 (2H, m), 7,40–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,50–4,20 (6H, m), 3,95–3,85 (4H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s).
BEISPIEL 43: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[2-(1-piperidinyl)ethoxy]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 38 unter Verwendung von N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[2-(1-piperidinyl)ethoxy]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin (100 mg, 0,12 mmol)(Präparation 29}, und einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,5 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (22 mg) als Gummi zu ergeben. MS: 604 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,15 (1H, s), 5,70 (1H, br s), 4,70–4,55 (2H, m), 4,45–4,15 (6H, m), 3,90–3,75 (3H, m), 3,70–3,60 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,80–2,40 (6H, m), 1,75–1,65 (4H, m), 1,55–1,45 (2H, m).
BEISPIEL 44: 3-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]-N,N-dimethylpropanamid
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(200 mg, 0,39 mmol) wurde in gerührtem Methanol (10 ml) gelöst und N,N-Dimethylacrylamid (40 mg, 0,39 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 50°C für weitere 24 Stunden. Mehr N,N-Dimethylacrylamid (9 mg, 0,1 mmol) wurde hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 30 Stunden lang auf 50°C erwärmt. Eine weitere Portion N,N-Dimethylacrylamid (10 mg, 0,1 mmol) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 24 Stunden auf 50°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan: Methanol:Ammoniak (94:4:0,2), bei dem die Polarität bis zu (93:7:0,3) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (100 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 590 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,00 (1H, s), 5,60 (1H, br s), 4,65–4,60 (2H, m), 4,40–4,15 (4H, m), 4,05–3,90 (2H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,65–3,60 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,00–2,95 (5H, m), 2,75–2,55 (2H, m).
BEISPIEL 45: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[(phenylsulfanyl)methyl]-9H-purin-9-yl}-5(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (400 mg, 0,7 mmol) (Präparation 25), Triethylamin (0,2 ml, 1,4 mmol) und Thiophenol (100 mg, 0,9 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (3 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1), bei dem die Polarität bis zu (95:5) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (150 mg) als Schaum. MS: 584 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,50–7,40 (2H, m), 7,40–7,10 (13H, m), 5,85–5,70 (2H, m), 4,45–4,20 (9H, m), 3,60–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,05 (1H, s).
BEISPIEL 46: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (150 mg, 0,26 mmol)(Präparation 25) wurde in gerührtem Dichlormethan (5 ml) gelöst und 2-(1-Piperidinyl)ethylamin (0,2 ml, 1,3 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und der Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie in Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (95:5), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (40 mg) als Gummi. MS: 603 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,05 (0,15H, br s), 7,95 (0,85H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,50–3,85 (10H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,35 (3H, s), 2,95–2,75 (2H, m), 2,65–2,55 (0,3H, m), 2,55–2,45 (1,7H, m), 2,45–2,30 (4H, m), 1,60–1,55 (4H, m), 1,45–1,35 (2H, m).
BEISPIEL 47: 2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}-1-(4-isopropyl-1-piperidinyl)-1-ethanon
4-Isopropylpiperidin (J. Am. Chem. Soc. 2592, 68, 1946)(105 mg, 0,64 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}essigsäure (300 mg, 0,58 mmol)(Präparation 51), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (150 mg, 0,64 mmol), 1H-1,2,3-Benzotriazol-1-ol-Monohydrat (110 mg, 0,71 mmol) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (190 mg, 1,47 mmol) in Dichloromethan (15 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, und das Gemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Ethylacetatfiltrate wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, wobei etwas reines und etwas verunreinigtes Material erhalten wurde. Das verunreinigte Material wurde dann erneut mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat, bei dem die Polarität bis zu Ethylacetat:Methanol (95:5) erhöht wurde, gereinigt. Die reinen Fraktionen aus beiden Säulen wurden vereinigt, um die Titelverbindung (285 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 629 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, br s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,20–6,05 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,70–4,60 (1H, m), 4,45–4,40 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 4,05–3,85 (3H, m), 3,60–3,50 (3H, m), 3,35–3,30 (3H, m), 2,95–2,85 (1H, m), 2,55–2,45 (1H, m), 1,70–1,60 (1H, m), 1,60–1,55 (1H, m), 1,40–1,30 (1H, m), 1,20–1,10 (2H, m), 1,05–0,95 (1H, m), 0,85–0,75 (6H, m).
BEISPIEL 48: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[2-(Dimethylamino)ethoxy]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Kalium-tert-butoxid (112 mg, 1 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (200 mg, 0,25 mmol)(Präparation 16) und 2-(N,N-Dimethylamino)ethanol (0,16 ml, 1,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (30 ml) nach 30 Minuten gestoppt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der azeotrop mit Toluol behandelt wurde ("azeotroped"), um Spuren von N,N-Dimethylformamid zu entfernen. Dies wurde dann mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:5:1), bei dem die Polarität bis zu (84:14:2) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (33 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 563 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,10 (1H, s), 5,85 (1H, br s), 4,70–4,55 (2H, m), 4,45–4,20 (8H, m), 3,85–3,80 (1H, m), 3,80–3,75 (2H, m), 3,65–3,60 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,75–2,60 (2H, m), 2,40 (6H, s).
BEISPIEL 49: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[(2,6-Dimethyl-3-pyridinyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (Präparation 25)(75 mg, 0,13 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,6-Dimethyl-3-pyridinylamin (22 mg, 0,17 mmol) und Triethylamin (0,036 ml, 0,26 mmol) in Ethylacetat (3 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) in dem Reaktionsgefäß einer Argonaut Quest 210-Maschine hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 12 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Mehr 2,6-Dimethyl-3-pyridinylamin (22 mg, 0,17 mmol) und Triethylamin (0,036 ml, 0,26 mmol) wurden hinzugefügt, und das Erwärmen und Rühren wurden für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, wobei zuerst eine Lana-C₈-(2)-Säule und dann eine Magellan-C₁₈-Säule unter Elution mit 5 mM Ammoniumacetat in Wasser:2 mM Ammoniumacetat in Acetonitril (90:10), wobei die Polarität bis zu 5 mM Ammoniumacetat in Wasser:2 mM Ammoniumacetat in Acetonitril (10:90) als Eluent verringert wurde, verwendet wurde. Dies ergab die Titelverbindung (9 mg) als Gummi. MS: 596 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,85–6,70 (2H, m), 6,10–6,00 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 4,45–4,40 (1H, m), 4,40–4,25 (7H, m), 3,70–3,50 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,40–2,30 (6H, m).
BEISPIEL 50: N-{4-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]trans-cyclohexyl}methansulfonamid
N-(trans-4-Aminocyclohexyl)methansulfonamid (183 mg, 0,8 mmol)(Präparation 33) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (230 mg, 0,4 mmol)(Präparation 25) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (210 mg, 1,6 mmol) in Ethanol (3 ml) und Dichloromethan (12 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:2:0,3), bei dem die Polarität bis zu (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt wurde, um die Titelverbindung (50 mg) als Schaum zu ergeben.
MS: 667 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) Gemisch der geometrischen Isomeren bzw. Rotameren ("rotamers") δ = 8,00 (0,2H, s), 7,95 (0,8H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,00–5,85 (2H, m), 4,40–4,20 (8H, m), 4,00–3,85 (2H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (0,6H, s), 3,30 (2,4H, s), 3,30–3,20 (1H, m), 2,95 (2,4H, s), 2,90 (0,6H, s), 2,65–2,50 (1H, m), 2,10–1,95 (4H, m), 1,35–1,15 (4H, m).
BEISPIEL 51: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{2-[(2-methoxyethyl)amino]ethyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 38 unter Verwendung von N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)-N-(2-methoxyethyl)amin (150 mg, 0,19 mmol)(Präparation 34) und einer 1 molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,5 ml, 0,5 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:6:0,6), bei dem die Polarität bis zu (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (50 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 563 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,65 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,60–3,50 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,15–3,00 (4H, m), 2,90–2,85 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 61,20, H, 6,79, N, 14,07; C₃₀H₃₈N₆O₅·1,5H₂O benötigt C, 61,10, H, 7,01, N, 14,25%.
BEISPIEL 52: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
N-(9-[(2R,3 R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin (133 mg, 0,16 mmol)(Präparation 35) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und eine 1 molare Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 ml, 1 mmol) wurde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (83 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 587 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 5,65 (1H, br s), 4,45–4,25 (6H, m), 3,75 (2H, br s), 3,60–3,50 (2H, m), 3,30 (4H, s), 2,55–2,30 (4H, m), 1,95–1,85 (2H, m), 1,80–1,75 (2H, m), 1,65–1,60 (1H, m), 1,35–1,20 (5H, m).
Analyse: gefunden C, 65,65, H, 7,09, N, 13,70; C₃₃H₄₂N₆O₄·H₂O benötigt C, 65,54, H, 7,33, N, 13,90%.
BEISPIEL 53: tert-Butyl-4-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]-1-piperidincarboxylat
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(250 mg, 0,51 mmol), tert-Butyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (100 mg, 0,51 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (162 mg, 0,75 mmol) und Essigsäure (30 mg, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92,3:6,7:0,33) gereinigt, um die Titelverbindung (260 mg) als Feststoff zu ergeben. R_f = 0,66 in Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (80:20:1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,85 (2H, m), 4,45–4,25 (6H, m), 4,05–3,95 (2H, m), 3,90 (2H, s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,85–2,65 (3H, m), 1,90–1,60 (4H plus HOD in CDCl₃, m), 1,50 (9H, s), 1,40–1,25 (2H, m).
BEISPIEL 54: (2R,3R,4S,5R)-2-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(300 mg, 0,6 mmol), Essigsäure (45 mg, 0,72 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (200 mg, 0,91 mmol) and 1-(2-Pyridinyl)-4-piperidinon (120 mg, 0,66 mmol)(Präparation 37) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,2), bei dem die Polarität bis zu (93:7:0,3) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (199 mg) als Schaum zu ergeben.
MS: 653 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,20–8,15 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,50–7,40 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,65–6.60 (1H, m), 6,60–6,55 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,80 (1H, br s), 4,40–4,15 (8H, m), 3,95 (2H, s), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,95–2,75 (3H, m), 2,00–1,90 (2H, m), 1,55–1,40 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 64,30, H, 6,38, N, 16,45; C₃₆H₄₂N₈O₄·0,5H₂O·0,14CH₂Cl₂ benötigt C, 64,60, H, 6,49, N, 16,68%.
BEISPIEL 55: tert-Butyl-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylcarbamat
Di-tert-butyldicarbonat (88 mg, 0,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)-tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(210 mg, 0,43 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (210 mg) als Schaum zu ergeben. (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,80 (2H, m), 5,50 (1H, br s), 4,50–4,25 (8H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,20 (1H, br s), 1,45 (9H, s).
Analyse: gefunden C, 61,12, H, 6,30, N, 13,65; C₃₁H₃₇N₆O₆·0,5H₂O·0,1CH₂Cl₂ benötigt C, 61,52, H, 6,34, N, 13,84%.
BEISPIEL 56: 4-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]tetrahydro-1λ⁶-thiopyran-1,1(2H)-dion
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (305 mg, 0,60 mmol)(Beispiel 1), Tetrahydro-1λ⁶-thiopyran-1,1,4-trion (88 mg, 0,60 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (200 mg, 0,90 mmol) and Essigsäure (43 mg, 0,72 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (160 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 623 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,10 (1H, br s), 5,95–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 3,85 (2H, br s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,40–3,30 (5H, m), 3,20 (1H, br s), 3,00–2,95 (1H, m), 2,85–2,75 (2H, m), 2,30–2,20 (2H, m), 2,15–2,00 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 56,26, H, 5,79, N, 12,48; C₃₁H₃₈N₆O₆S·0,5CH₂Cl₂ benötigt C, 55,98, H, 5,91, N, 12,63%.
BEISPIEL 57: {4-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]-1-piperidinyl}(phenyl)methanon
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (310 mg, 0,63 mmol) (Beispiel 1), 1-Benzoyl-4-piperidinon (128 mg, 0,63 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (200 mg, 0,90 mmol) und Essigsäure (45 mg, 0,74 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92:8:0,4) gereinigt, um die Titelverbindung (300 mg) als Öl zu ergeben. MS: 679 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,45–7,20 (15H, m), 5,95–5,90 (2H, m), 4,50 (1H, br s), 4,45–4,20 (6H, m), 3,90 (2H, s), 3,70 (1H, br s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,05–2,80 (3H, m), 2,10–1,80 (2H, m), 1,50–1,30 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 64,35, H, 6,16, N, 13,63; C₃₈H₄₃N₇O₅·0,5H₂O·0,33CH₂Cl₂ benötigt C, 64,38, H, 6,29, N, 13,71%.
BEISPIEL 58: N-(2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)benzolsulfonamid
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 3 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(2-Aminoethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)-tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 11)(200 mg, 0,40 mmol), Phenylsulfonylchlorid (70 mg, 0,40 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,08 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (145 mg) als Pulver zu ergeben. MS: 645 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,80–7,75 (2H, m), 7,50–7,45 (1H, m), 7,45–7,20 (12H, m), 6,45–6,35 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 5,30 (1H, s), 4,50–4,15 (6H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,45–3,35 (6H, m), 3,15–3,10 (1H, m), 3,00–2,85 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 60,77, H, 5,66, N, 12,96; C₃₃H₃₆N₆O₆S·0,25H₂O benötigt C, 61,05, H, 5,67, N, 12,94%.
BEISPIEL 59: N-(tert-Butyl)-3-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]propanamid
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Beispiel 1)(250 mg, 0,48 mmol) wurde in gerührtem Methanol (10 ml) gelöst und N-(tert-Butyl)acrylamid (62 mg, 0,48 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 120 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei zu der Zeit das gesamte Lösungsmittel verdampft war. Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, diese Vorgehensweise wurde noch 2 mal wiederholt und dann wurde das Produkt mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (94:4:0,2), bei dem die Polarität bis zu (93:7:0,3) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (143 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 618 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,15 (1H, br s), 5,95 (1H, s), 5,65 (1H, br s), 4,60–4,50 (2H, m), 4,40–4,25 (4H, m), 4,00–3,85 (2H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,65–3,60 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,00–2,90 (1H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,40–2,35 (2H, m), 1,30 (9H, s).
BEISPIEL 60: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{2-[(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)amino]ethyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 38 unter Verwendung von 2-{2-[(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)amino]ethyl}-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-N-(2,2-diphenylethyl)-9H-purin-6-amin (130 mg, 0,14 mmol)(Präparation 38) und einer 1 molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,4 ml, 0,4 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5), bei dem die Polarität bis zu (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (70 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 726 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,40–7,15 (20H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,70 (1H, s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,30 (5H, m), 4,25 (1H, br s), 3,65–3,45 (6H, m), 3,30 (3H, s), 3,00–2,90 (4H, m), 2,90–2,80 (2H, m).
BEISPIEL 61: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(2-methoxyethyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}- 9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (320 mg, 0,63 mmol) (Beispiel 1), 2-Methoxyacetaldehyd (53 mg, 0,63 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (210 mg, 0,95 mmol) in Tetrahydrofuran (22 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92:8:0,4) gereinigt, um die Titelverbindung (125 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 548 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃ + Spur Trifluoressigsäure) δ = 9,10 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,25–6,00 (1H, m), 4,70–4,25 (8H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,85–3,75 (2H, m), 3,65–3,60 (1H, m), 3,50–3,45 (2H, m), 3,45–3,35 (6H, m).
BEISPIEL 62: (2R,3R,4S,5R)-2-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[(isobutylamino)methyl]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol und BEISPIEL 63: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[(DÜsobutylamino)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindungen wurden mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (310 mg, 0,6 mmol)(Beispiel 1), 2-Methylpropanal (44 mg, 0,6 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (200 mg, 0,9 mmol) hergestellt. Die Produkte wurden mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,4) gereinigt, um Beispiel 63 (45 mg) als Schaum zu ergeben, und dann mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (93:7:0,3), um Beispiel 62 (144 mg) als Schaum zu ergeben.
Daten für BEISPIEL 62:

MS: 547 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,80 (1H, br s), 4,40–4,25 (6H, m), 3,90 (2H, s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,55–2,45 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,00–0,90 (6H, m).
Analyse: gefunden C, 64,13, H, 6,93, N, 14,83; C₃₀H₃₈N₆O₄·0,5H₂O·0,17CH₂Cl₂ benötigt C, 64,08, H, 6,92, N, 14,86%.

Daten für BEISPIEL 63:

MS: 603 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,90 (1H, s), 5,85–5,75 (2H, m), 4,45–4,25 (6H, m), 3,70 (2H, s), 3,60–3,50 (2H, m), 3,30 (4H, s), 2,35–2,25 (4H, m), 1,85–1,75 (2H, m), 0,90–0,80 (12H, m).

BEISPIEL 64: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-methyl-4-piperidinyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Natriumtriacetoxyborhydrid (162 mg, 0,76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (250 mg, 0,51 mmol)(Beispiel 1), 1-Methyl-4-piperidinon (52 mg, 0,46 mmol) und Essigsäure (30 mg, 0,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde verworfen und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:0,5), bei dem die Polarität bis zu (85:15:0,75) erhöht wurde, gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben, die mit Beispiel 1 kontaminiert war. Das Gemisch wurde mit Diethylether (10 ml) behandelt, und der Feststoff wurde abfiltriert. Dieser Feststoff wurde mit Diethylether (10 ml) behandelt und dann filtriert. Die Diethyletherfiltrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (60 mg) als Feststoff zu ergeben. (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,45–4,20 (6H, m), 3,90 (2H, s), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 2,90–2,80 (2H, m), 2,60–2,50 (1H, teilweise verdeckt durch OH-Peaks, m), 2,30 (3H, s), 2,10–2,00 (2H, m), 2,00–1,80 (2H, m), 1,65–1,50 (2H, m).
BEISPIEL 65: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(4-methoxycyclohexyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (400 mg, 0,78 mmol) (Beispiel 1), Natriumtriacetoxyborhydrid (260 mg, 1,23 mmol), 4-Methoxycyclohexanon (100 mg, 0,78 mmol)(J. Am. Chem. Soc. 5190, 89, 1967) und Essigsäure (56 mg, 0,93 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol: Ammoniak (94:6:0,3) gereinigt, um die Titelverbindung als Gemisch (3:2-Verhältnis) der Diastereoisomeren (118 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 603 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,85 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 4,40–4,20 (6H, m), 3,95–3,85 (2H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,35–3,25 (6,6H, m), 3,15–3,10 (0,4H, m), 2,70–2,60 (0,6H, m), 2,60–2,50 (0,4H, m), 2,05–1,95 (2H, m), 1,90–1,80 (1H, m), 1,65–1,50 (2H, m), 1,50–1,40 (1H, m), 1,25–1,15 (2H, m).
BEISPIEL 66: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{[4,4-Dimethylcyclohexyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 6 unter Verwendung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (330 mg, 0,67 mmol)(Beispiel 1), Natriumtriacetoxyborhydrid (214 mg, 1,01 mmol), 4,4-Dimethylcyclohexanon (85 mg, 0,67 mmol) und Essigsäure (48 mg, 0,80 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92:8:0,4) gereinigt, um die Titelverbindung (216 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 602 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,80 (1H, br s), 4,40–4,20 (6H, m), 3,90 (2H, br s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,30 (3H, s), 2,50–2,45 (1H, m), 1,80–1,70 (2H, m), 1,45–1,30 (4H, m), 1,20–1,10 (2H, m), 0,90–0,85 (6H, m).
Analyse: gefunden C, 65,94, H, 7,12, N, 13,77; C₃₄H₄₄N₆O₄·0,5H₂O·0,17H₂O benötigt C, 65,77, H, 7,32, N, 13,46%.
BEISPIEL 67: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-{2-[(Cyclopropylmethyl)amino]ethyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 38 unter Verwendung der Verbindung aus Präparation 40 (190 mg, 0,21 mmol) und Tetra-n-butylammoniumfluorid (0,6 ml einer 1 molaren Lösung in Tetrahydrofuran, 0,6 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (97:3), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wird, gereinigt, um die Titelverbindung (79 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 559 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,45–4,40 (1H, m), 4,40–4,30 (4H, m), 4,30–4,20 (1H, br s), 3,65–3,55 (2H, m), 3,40–3,30 (3H, s), 3,10–3,00 (2H, m), 3,00–2,95 (2H, m), 2,50–2,45 (2H, m), 0,95–0,85 (1H, m), 0,45–0,40 (2H, m), 0,10–0,05 (2H, m).
BEISPIEL 68: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-[(Cyclohexylamino)methyl]-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Natriumtriacetoxyborhydrid (154 mg, 0,72 mmol) wurde zu einer gerühten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(Aminomethyl)-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (200 mg, 0,48 mmol)(Präparation 48), Essigsäure (30 mg, 0,48 mmol) und Cyclohexanon (45 mg, 0,46 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann azeotrop ("azeotroped") mit Dichlormethan gereinigt, vor der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (93:7:0,3), um die Titelverbindung (110 mg) als viskoses Öl zu ergeben. MS: 497 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (5H, m), 6,00–5,90 (2H, m), 4,40–4,30 (2H, m), 4,30–4,20 (1H, m), 4,00–3,85 (4H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,00–2,90 (2H, m), 2,60–2,50 (1H, m), 2,00–1,90 (2H, m), 1,80–1,60 (3H, m), 1,35–1,15 (5H, m).
Analyse: gefunden C, 60,88, H, 7,15, N, 16,25; C₂₆H₃₆N₆O₄·0,25H₂O·0,17CH₂Cl₂ benötigt C, 60,91, H, 7,19, N, 16,31%.
BEISPIEL 69: N-{[9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-(phenethylamino)-9H-purin-2-yl]methyl}benzolsulfonamid
Phenylsulfonylchlorid (57 mg, 0,33 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(Aminomethyl)-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (150 mg, 0,36 mmol)(Präparation 48) und Triethylamin (110 mg, 1,08 mmol) in Tetrahydrofuran (24 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan azeotrop ("azeotroped") gereinigt und dann mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt, um die Titelverbindung (180 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 577 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,90–7,80 (2H, m), 7,50–7,20 (8H, m), 5,95–5,85 (3H, m), 5,20 (1H, br s), 4,50 (2H, s), 4,35–4,30 (1H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 3,85 (2H, br s), 3,70–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,25 (1H, s), 3,00–2,90 (2H, m).
Analyse: gefunden C, 55,06, H, 5,41, N, 14,63; C₂₆H₃₀N₆O₆S·0,17CH₂Cl₂ benötigt C, 55,26, H, 5,37, N, 14,77%.
BEISPIEL 70: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[2-(Benzylamino)ethyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 38 unter Verwendung von N-Benzyl-N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)amin (360 mg, 0,44 mmol)(Präparation 39) und einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,92 ml, 0,92 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (93:7), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (162 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 596 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,40–7,20 (15H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 4,40–4,15 (6H, m), 3,80 (2H, s), 3,65–3,50 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,15–2,95 (4H, m).
Analyse: gefunden C, 67,22, H, 6,57, N, 13,75; C₃₄H₃₈N₆O₄·0,67H₂O benötigt C, 67,33, H, 6,48, N, 13,86%.
BEISPIEL 71: 6-[({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)amino]nicotinonitril
6-Chlornicotinonitril (78 mg, 0,56 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino}-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (250 mg, 0,51 mmol)(Beispiel 1) und Triethylamin (57 mg, 0,56 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang auf 120°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und Methylacetat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt wurde, um ein Material zu ergeben, das immer noch verunreinigt war und somit mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat:Methanol (90:10) erneut gereinigt wurde, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mit Pentan behandelt wurde, um die Titelverbindung (47 mg) als Feststoff zu ergeben. MS: 594 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,40 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,55–7,50 (1H, m), 7,40–7,20 (10H, m), 6,45–6,40 (1H, m), 6,25 (2H, br s), 5,95–5,85 (2H, m), 5,50 (1H, br s), 4,60 (2H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 3,65–3,55 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,10 (1H, s).
BEISPIEL 72: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin (68 mg, 0,08 mmol)(Präparation 49) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, dann wurde Essigsäure (0,2 ml, 0,2 mmol), gefolgt von einer 1 molaren Lösung von Tetra-n-butylammoniumchlorid (0,2 ml, 0,2 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde mehr 1 molare Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,5 ml, 0,5 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt und dann zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetatphase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese wurde eingedampft, um ein klares Öl zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (95:5), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (90:10:1) erhöht wurde, gereinigt wurde, um die Titelverbindung (20 mg) als Schaum zu ergeben.
MS: 589 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,40–7,15 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,85 (1H, br s), 4,60 (2H, s), 4,50–4,20 (8H, m), 3,65–3,55 (3H, m), 3,30 (3H, s), 2,85–2,75 (2H, m), 2,30–2,15 (5H, m), 2,05–1,95 (2H, m), 1,85–1,75 (2H, m).
BEISPIEL 73: N-Benzyl-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methansulfonamid
Eine gerührte Suspension von 2-({[Amino(imino)methyl]sulfanyl}methyl)-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin (0,75 g, 0,97 mmol)(Präparation 50) in eiskaltem Wasser (20 ml) wurden mit Chlorgas gesättigt und 1 Stunde lang gerührt. Der orange-gefärbte Feststoff, der gebildet wurde, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde in gerührtem Dichlormethan (20 ml) gelöst, dann wurden Triethylamin (190 mg, 1,93 mmol) und Benzylamin (0,16 ml, 1,44 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen Diethylether und 1 molarer Salzsäure verteilt wurde. Die Diethyletherschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der in gerührtem Tetrahydrofuran gelöst wurde und eine 1 molare Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,9 ml, 2,9 mmol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt wurde. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (97:3), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wurde, gereinigt wurde. Dieses Material wurde erneut mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (97:3), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (63 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 645 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,85 (1H, br s), 7,40–7,20 (15H, m), 5,90–5,80 (2H, m), 4,55–4,15 (10H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,35–3,25 (3H, m).
Analyse: gefunden C, 60,37, H, 5,62, N, 12,74; C₃₃H₃₆N₆O₆S·0,66H₂O benötigt C, 60,36, H, 5,68, N, 12,80%.
BEISPIEL 74: Kalium-N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfamat
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-2-methyl-1-propansulfonamid (Beispiel 15)(1,9 g, 3,11 mmol) wurde in Isopropylalkohol (20 ml) gelöst und eine 4 molare Lösung von Kaliumhydroxid (0,9 ml, 3,11 mmol) wurde hinzugefügt. Der Isopropylalkohol wurde mittels Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und mehr Isopropylalkohol (20 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, dann wurde das Lösungsmittel erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol (160 ml) suspendiert und dann wurde die Suspension unter Rückfluss 1 Stunde lang erwärmt. Die resultierende Suspension wurde abkühlen gelassen und dann filtriert. Der weiße Feststoff wurde mit wenig Isopropylalkohol gewaschen und dann getrocknet. Dies ergab die Titelverbindung (1,5 g) als weißen kristallinen Feststoff, Smp. (Schmelzpunkt) 231°C.
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,05 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,95–5,85 (1H, m), 4,65–3,90 (11H, möglicherweise HOD in DMSO, m), 3,60–3,40 (2H, m), 3,25 (3H, s), 2,55 (2H. teilweise verdeckt durch D₅H-DMSO), 2,05–1,90 (1H, m), 0,90–0,80 (6H, m).
Analyse: gefunden C, 54,62, H, 5,75, N, 12,56; C₃₀H₃₇N₆O₆SK·0,5H₂O benötigt C, 54,78, H, 5,82, N, 12,78%.
BEISPIEL 75: (2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-isopropyl-4-piperidinyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat
Eine Lösung von (2S,3S)-2,3-Dihydroxybutandisäure (49 mg, 0,33 mmol) in Isopropylalkohol (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von [((2R,3R,4S,5R)-2-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(1-isopropyl-4-piperidinyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (200 mg, 0,33 mmol)(Beispiel 16) in Isopropylalkohol (1 ml) hinzugefügt. Dies resultierte in der Bildung eines dicken Niederschlages, der durch das Hinzufügen von Dichlormethan und Isopropylalkohol gelöst wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Kochen aus der Lösung entfernt, bis ein Gummi aufzutreten begann, und dann wurde mehr Isopropylalkohol hinzugefügt. Der resultierende weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und dann aus heißem Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (40 mg) als weißes Pulver zu erhalten.
Smp.: 161–163°C.
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,25 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,95–5,85 (1H, m), 4,65–4,50 (2H, m), 4,15–4,05 (2H, m), 4,05–3,95 (2H, m), 3,85 (2H, s), 3,60–3,45 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,05–2,85 (4H, m), 2,45–2,30 (2H, m), 2,05–1,90 (2H, m), 1,65–1,45 (2H, m), 1,05–0,95 (6H, m).
Analyse: gefunden C, 58,06, H, 6,82, N, 12,31; C₃₄H₄₃N₇O₄·C₄H₆O₆·H₂O benötigt C, 58,23, H, 6,82, N, 12,51%.
BEISPIEL 76: (2R,3R,4S,5R)-2-{2-[(Benzylsulfanyl)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (300 mg, 0,53 mmol) (Präparation 25) wurde in gerührtem Dichlormethan (4 ml) gelöst und Phenylmethanthiol (0,13 ml, 1,05 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 1,05 mmol) wurden hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Methanol (100 ml) und Hexan (100 ml) verteilt und die Methanolschicht wurde mit einer weiteren Menge Hexan (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann unter verminderten Druck aus der Methanolschicht entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Ethylacetat:Hexan (3:2), bei dem die Polarität bis zu Ethylacetat:Methanol (98:2) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (100 mg) als Schaum. MS: 599 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,35–7,10 (15H, m), 6,30 (1H, br s), 5,95–5,85 (2H, m), 4,50–4,25 (6H, m), 3,80 (2H, s), 3,75 (2H, s), 3,65–3,50 (2H, m), 3,45 (1H, br s), 3,30 (3H, s).
Die folgenden Präparationen veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorangegangenen Beispielen verwendet wurden.
PRÄPARATION 1: (3aR,4R,6R,6aR)-4-Methoxy-6-(methoxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol
Eine gerührte Lösung von [(3aR,4R,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]methanol (J. Heterocycl. Chem., 13, 1966, 485)(43,1 g, 0,21 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) mit 0°C und unter einer Stickstoffatmosphäre wurde vorsichtig mit Natriumhydrid (7,7 g einer 80%igen Dispersion in Mineralöl, 0,26 mol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von Methyliodid (15,8 ml, 0,25 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde langsam hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Wasser (1000 ml) wurde vorsichtig hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittelmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Diethylether:Pentan (1:4) gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (36,5 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 4,95 (1H, s), 4,65 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,30 (1H, t), 3,45–3,35 (5H, m), 3,30 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,30 (3H, s).
PRÄPARATION 2: (2R,3R,4S,5R)-2-Methoxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol und (2S,3R,4S,5R)-2-Methoxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Eine gerührte Lösung von (3aR,4R,6R,6aR)-4-Methoxy-6-(methoxymethyl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol (Präparation 1)(36,5 g, 0,17 mol) in Methanol (180 ml) bei 0°C wurde mit 2 molarer Salzsäure (180 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Festes Natriumhydrogencarbonat (40 g) wurde portionsweise hinzugefügt, um die Lösung vor der Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zu neutralisieren (pH = 7). Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als Öl zu erhalten und als ein Gemisch von Anomeren (25,7 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 4,95 (0,25H, d), 4,85 (0,75H, d), 4,20 (0,75H, m), 4,15–4,00 (2H, m), 3,95 (0,25H, m), 3,60–3,45 (3H, m), 3,45–3,30 (5H, m), 2,85 (0,25H, d), 2,60 (1H, m), 2,45 (0,75H, d).
PRÄPARATION 3: (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat
Eine gerührte Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-Methoxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol und (2S,3R,4S,5R)-2-Methoxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Präparation 2)(25,7 g, 0,14 mol) und Pyridin (44 ml, 0,54 mol) in trockenem Dichlormethan (350 ml) wurde mit Benzoylchlorid (40 ml, 0,34 mol) bei 0°C behandelt und das resultierende Gemisch wurde dann bei Raumteperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether:Pentan (1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Diethylether (9:1), das sich graduell bis zu Dichlormethan:Diethylether (4:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Öl und als Gemisch aus Anomeren zu erhalten (54,5 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,05 (0,75H, d), 8,00 (1,25H, d), 7,95 (2H, dd), 7,60–7,20, (6H, m), 5,65–5,58 (1,75H, m), 5,40 (0,25H, d), 5,30–5,22 (0,25H, m), 5,15 (0,75H, s), 4,58–4,50 (0,75H, m), 4,45 (0,25H, m), 3,75–3,70 (1,25H, m), 3,70–3,60 (0,75H, m), 3,50–3,40 (6H, m).
PRÄPARATION 4: (2R,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2R,3R,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat
Eine gerührte Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-methoxy-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 3)(53,2 g, 0,14 mol) in Dichloromethan (600 ml) bei 0°C wurde langsam mit Essigsäureanhydrid (34 ml, 0,36 mol) Essigsäure (16,5 ml, 0,29 mol) und konzentrierter Schwefelsäure (1 ml, 18,8 mmol) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (1000 ml) verdünnt, festes Natriumhydrogencarbonat (80 g) wurde protionsweise hinzugegeben, um die Lösung zu neutralisieren (pH = 7), und das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Dichlormethan (500 ml) und Wasser (500 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als Öl und als ein Gemisch der Anomeren (57,5 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,95–7,80 (2H, m), 7,60–7,25 (6H, m), 6,65 (0,5H, s), 6,40 (0,5H, s), 5,80–5,70 (1,5H, m), 5,55 (0,5H, m), 4,60 (1H, m), 3,80–3,60 (2H, m), 3,45 (3H, d), 2,15 (1,5H, s), 2,10 (1,5H, s).
PRÄPARATION 5: 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) und 4-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,2 g) wurden in gerührtem Ethylacetat (300 ml) gelöst, das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und eine Lösung von 2,3-Dihydropyran (12,6 ml, 0,14 mol) in Ethylacetat (50 ml) wurde langsam über 30 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, und der pH der Lösung wurde auf 7 mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Pentan gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt. Dies wurde dann wiederholt, um die Titelverbindung als leicht verunreinigten weißen Feststoff (30,9 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25–4,15 (1H, m), 3,85–3,70 (1H, m), 2,20–1,60 (6H, m).
PRÄPARATION 6: 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Eine gerührte Lösung von 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin (Präparation 5)(30,9 g, 0,11 mol) in Isopropylalkohol (600 ml) wurde mit N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (47,5 ml, 0,27 mol) und 2,2-Diphenylethylamin (24,8 g, 0,13 mol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Hexan (40:60), das sich graduell bis zu Ethylacetat:Hexan (60:40) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Schaum (49,7 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95–7,75 (1H, br s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,80–5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30–4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05–1,95 (2H, m), 1,95–1,80 (1H, m), 1,80–1,55 (3H, m).
PRÄPARATION 7: N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Eine gerührte Lösung von 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Präparation 6)(49,7 g, 0,11 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (10 g, 0,14 mol) behandelt und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C 1,5 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt und dann erneut für weitere 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit Wasser (1000 ml) verdünnt. Eine Suspension wurde gebildet, die mit Diethylether (×2) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Diese Vorgehensweise wurde dann unter Verwendung von Pentan wiederholt, um die Titelverbindung als Schaum (48,9 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,80 (1H, s), 7,20–7,10 (10H, m), 5,70–5,55 (2H, d), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20–4,05 (1H, m), 3,80–3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15–1,90 (3H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
PRÄPARATION 8: N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Eine Lösung von Oxone^® (Kaliumperoxymonosulfat)(44 g, 71,7 mmol) in Wasser (200 ml) wurde tropfenweise über 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Präparation 7)(25 g, 56,2 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (20 g, 238 mmol) in Aceton (1000 ml) und Wasser (250 ml) hinzugefügt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, filtriert und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und dann mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, das Gemisch wurde filtriert und das gesammelte Material wurde mit Diethylether und Pentan gewaschen, dann getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (20,32 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,05–5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,20 (2H, br s), 4,15–4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18–2,05 (1H, m), 2,05–1,98 (1H, m), 1,98–1,80 (1H, m), 1,80–1,60 (3H, m).
PRÄPARATION 9: 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril
Eine gerührte Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Präparation 8)(20,1 g, 42,1 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcyanid (5,5 g, 84,6 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde bei 120°C 24 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser (1000 ml) gegossen und das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Der resultierende Feststoff wurde langsam filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen, dann in Dichlormethan gelöst. Die Lösung mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Diethylether gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck (wiederholt) entfernt, um die Titelverbindung als Öl (17 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00–5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,80–3,70 (1H, m), 2,20–1,90 (3H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
PRÄPARATION 10: 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
Eine gerührte Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Präparation 9)(17 g, 40,1 mmol) in Ethanol (850 ml) wurde mit 2 molarer Salzsäure (50 ml) behandelt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck (wiederholt) entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, das Gemisch wurde filtriert und das gesammelte Material wurde mit Diethylether und Pentan gewaschen, dann getrocknet und die Titelverbindung als Feststoff (14,3 g) zu erhalten. MS: 341 (MH⁺)
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,30 (1H, s), 8,20–8,05 (1H, br s), 7,40–7,10 (10H, m), 4,60–4,40 (1,4H, m), 4,20–4,00 (1,6H, m).
Analyse: gefunden C, 70,37, H, 4,70, N, 24,58; C₂₀H₁₆N₆ benötigt C, 70,57, H, 4,74, N, 24,69%.
PRÄPARATION 11: (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat
Ein gerührtes Gemisch von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Präparation 10)(5 g, 14,7 mmol), Ammoniumsulfat (200 mg, 1,8 mmol) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (100 ml) wurde 24 Stunden lang auf 130°C erwärmt. Weitere Portionen Ammoniumsulfat (200 g, 1,8 mmol) und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (100 ml) wurden dann hinzugefügt und das Gemisch wurde für weitere 4 Stunden auf 130°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst. Das Lösungsmittel wurde wiederum unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde erneut in Acetonitril (10 ml) gelöst, um Lösung A zu ergeben.
In einem separaten Reaktionsgefäß wurde eine Lösung von (2R,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2R,3R,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 4)(6,2 g, 14,9 mmol) und Wismuttribromid (350 mg, 0,78 mmol) in Dichlormethan (100 ml) mit Bromtrimethylsilan (8 ml, 60,6 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre behandelt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst. Das Lösungsmittel wurde wiederum unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde erneut in Acetonitril (10 ml) gelöst, um Lösung B zu ergeben. Die Lösung A wurde dann zu der gerührten Lösung B hinzugefügt, und das Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (2:3), das sich graduell bis zu Ethylacetat:Pentan (2:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum (6,26 g) zu erhalten. MS: 695 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,35 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,95 (2H, d), 7,65–7,20 (16H, m), 6,60 (1H, d), 6,05–5,90 (3H, m), 4,60 (1H, s), 4,40–4,20 (3H, m), 3,80 (2H, s), 3,55 (3H, s).
PRÄPARATION 12: 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
Eine Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 11) (6,75 g, 9,72 mmol) in Methanol (300 ml), gesättigt mit Ammoniakgas, wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck (wiederholt) entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie in Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Methanol (98:2), das sich graduell bis zu Dichlormethan:Methanol (96:4) änderte, gereinigt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung als Feststoff (2,20 g) zu erhalten.
MS: 487 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,05 (1H, br s), 6,00 (1H, d), 4,60 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (4H, m), 3,75–3,55 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,00 (1H, m).
Analyse: gefunden C, 63,84, H, 5,22, N, 17,16; C₂₆H₂₆N₆O₄ benötigt C, 64,19, H, 5,39, N, 17,27%.
PRÄPARATION 13: Methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat
Natriummethoxid (0,69 g, 12,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (8,85 g, 12,7 mmol)(Präparation 11) in Methanol (150 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Tetrahydrofuran (80 ml) und 2 molare Salzsäure (50 ml) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang gerührt, bevor vorsichtig festes Natriumhydrogencarbonat (~9 g) hinzugefügt wurden, um die Lösung zu neutralisieren (pH = 7). Das resultierende Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat, das sich bis zu Ethylacetat:Methanol (95:5) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Schaum (4,55 g) zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,19 (1H, s), 7,20–7,38 (10H, m), 6,27 (1H, d), 5,99 (1H, br s), 5,89 (1H, br s), 4,30–4,60 (5H, m), 4,06 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,64 (2H, dd), 3,38 (3H, s).
PRÄPARATION 14: Methyl 9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat
Methyl-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat, (1,48 g, 3 mmol)(Präparation 13), Imidazol (0,82 g, 12 mmol) und tert-Butyl(chlor)dimethylsilan (1,36 g, 9 mmol) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (15 ml) gelöst und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Gemisch wurde dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan:Ethylacetat (13:1), das sich bis zu Hexan:Ethylacetat (2:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (1,52 g) zu erhalten. MS: 749 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,36 (1H, s), 7,18–7,38 (10H, m), 6,03 (1H, d), 5,98 (1H, br s), 4,20–4,50 (5H, m), 3,99 (3H, s), 3,83 (1H, dd), 3,62 (1H, dd), 3,43 (3H, s), 0,89 (18H, d), 0,02–0,13 (12H, m).
PRÄPARATION 15: {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methanol
Eine gerührte Lösung von Methyl 9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin- 2-carboxylat (7,2 g, 9,64 mmol)(Präparation 14) in trockenem Diethylether (150 ml) wurde mit Trimethylborat (0,11 ml, 0,97 mmol) und Lithiumborhydrid (212 mg, 9,64 mmol) behandelt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatomosphäre bis zum Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser (100 ml) wurde vorsichtig hinzugefügt und das Rühren wurde für 10 Minuten fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Diethylether:Pentan (1:1), das sich bis zu Diethylether:Pentan (3:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als Öl (5,17 g) zu erhalten. MS: 721 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,19 (1H, s), 7,20–7,36 (10H, m), 5,95 (1H, d), 5,85 (1H, br s), 4,69 (2H, s), 4,15–4,50 (6H, m), 3,75–3,87 (2H, m), 3,59 (1H, dd), 3,42 (3H, s), 0,91 (9H, s), 0,87 (9H, s), 0,01–0,12 (12H, m).
PRÄPARATION 16: {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat
Methansulfonylchlorid (0,6 ml, 7,7 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-2-yl}methanol (4,22 g, 5,87 mmol) (Präparation 15) und Triethylamin (1,2 ml, 8,62 mmol) in Dichloromethan (50 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Triethylamin (1 ml, 7,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,5 ml, 6,4 mmol) wurden dann hinzugefügt und das Rühren wurde für weitere 15 Minuten fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Pentan (1:3), das sich bis zu Ethylacetat:Pentan (1:1) änderte, gereinigt, um die Titelverbindung als ein Gummi (4,52 g) zu erhalten. MS: 820 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,20 (1H, s), 7,20–7,46 (10H, m), 5,96 (1H, d), 5,70 (1H, br s), 5,25 (2H, s), 4,50 (1H, t), 4,17–4,40 (4H, m), 3,79 (1H, dd), 3,60 (1H, dd), 3,44 (3H, s), 3,10 (3H, s), 0,92 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,01–0,10 (12H, m).
PRÄPARATION 17: 2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}acetonitril
Eine gerührte Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (3,0 g, 3,76 mmol)(Präparation 16) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Kaliumcyanid (0,37 g, 5,69 mmol) behandelt und 3 Stunden lang auf 65 bis 70°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde erneut mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Diethylether:Pentan (1:1) gereinigt, um die Titelverbindung als Schaum (2,2 g) zu erhalten. MS: 751 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,20–7,36 (10H, m), 5,90 (1H, d), 5,70 (1H, br s), 4,58 (1H, t), 4,18–4,43 (4H, m), 4,90 (2H, s), 3,80 (1H, dd), 3,62 (1H, dd), 3,43 (3H, s), 0,90 (9H, s), 0,85 (9H, s), 0,01–0,09 (12H, m).
PRÄPARATION 18: N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl)amin
Eine Lösung von 2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}acetonitril (1,9 g, 2,6 mmol)(Präparation 17) in Ethanol (40 ml), gesättigt mit Ammoniakgas, wurde mit Raney-Nickel (400 ml) behandelt, bis auf 414 kPa (60 psi) mit Wasserstoff in einem dicht verschlossenen Gefäß unter Druck gesetzt und bei Raumtemperatur 4 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde dann durch Arbocel (Marke) filtriert und der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Filtrat entfernt, der Rückstand wurde in Pentan gelöst und das Lösungsmittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als Pulver (1,08 g) zu ergeben. MS: 733 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,11 (1H, s), 7,20–7,35 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,51 (1H, br s), 4,50 (1H, t), 4,30–4,42 (3H, m), 4,19 (1H, q), 3,79 (1H, dd), 3,60 (1H, dd), 3,41 (3H, s), 3,19 (2H, br s), 2,86 (2H, br t), 0,92 (9H, s), 0,87 (9H, s), 0,05 (12H, m).
PRÄPARATION 19: N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)-N-(1-ethylpropyl)amin
Natriumtriacetoxyborhydrid (105 mg, 0,51 mmol) and Eisessig (24 mg, 0,40 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl)amin (250 mg, 0,34 mmol)(Präparation 18) und Diethylketon (58 mg, 0,68 mmol) in Dichloromethan (15 ml) hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffgasatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliche Portionen von Diethylketon (30 mg, 0,35 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (60 mg, 0,29 mmol) wurden dann hinzugefügt, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Salzlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (96:4:0,4) gereinigt, um die Titelverbindung (250 mg) als Gummi zu ergeben. MS: 803 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,19–7,3 5 (10H, m), 5,92 (1H, d), 5,49 (1H, br s), 4,16–4,50 (6H, m), 3,78 (1H, dd), 3,58 (1H, dd), 3,22 (3H, s), 2,97–3,11 (4H, m), 2,40 (1H, t), 1,38–1,48 (4H, m), 0,91 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,84 (6H, m), 0,04 (12H, t).
PRÄPARATION 20: 4-[1-(2,2,2-Trifluoracetyl)-4-piperidinyl]benzolsulfonylchlorid
Chlorsulfonsäure (56 ml, 0,85 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trifluor-1-(4-phenyl-1-piperidinyl)-1-ethanon (Präparation 31)(34 g, 0,13 mol) in Dichlormethan (500 ml) bei –15°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 48 Stunden lang gerührt. Das resultierende Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mehr Dichlormethan (500 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (41 g) als braunes Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00–7,95 (2H, m), 7,50–7,40 (2H, m), 4,80–4,65 (1H, m), 4,25–4,15 (1H, m), 3,40–3,20 (1H, m), 3,05–2,80 (2H, m), 2,10–1,95 (2H, m), 1,80–1,60 (2H, m).
PRÄPARATION 21: Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethansulfonylchlorid
Eine gerührte Lösung von 4-(Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran (1,7 g, 9,4 mmol) (Präparation 28) und Natriumsulfit (4,78 g, 18,0 mmol) in einem Gemisch aus 1,4-Dioxan (8 ml) und Wasser (8 ml) wurden 24 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann 72 Stunden lang stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Toluol 3 mal azeotrop ("azeotroped") gereinigt. Thionylchlorid (17 ml) und ein paar Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden hinzugefügt und das resultierende Gemisch wurde gerührt und 1 Stunde lang unter Rückfluss erwärmt. Das Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (830 mg) als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 4,00–3,90 (2H, m), 3,65–3,60 (2H, m), 3,50–3,40 (2H, m), 2,50–2,35 (1H, m), 1,90–1,80 (2H, m), 1,60–1,40 (2H, m).
PRÄPARATION 22: 2-Amino-N,N-diisopropylacetamid
Trimethylacetylchlorid (1,8 g, 15 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]essigsäure (2,6 g, 15 mmol) und Triethylamin (5 ml, 36 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei 0°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und dann wurde N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (2,5 ml, 18 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml) aufgenommen. Konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde auf ein geringes Volumen unter vermindertem Druck reduziert, Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde auf einen basischen pH (> 7) durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (×4) extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,72 g) als Öl zu ergeben.
MS: MH⁺ 159.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 3,90–3,70 (1H, m), 3,60–3,40 (1H, m), 3,35 (2H, s), 1,50–1,30 (6H, m), 1,30–1,10 (6H, m).
PRÄPARATION 23: N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{2-[(cyclohexylmethyl)amino]ethyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin
N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl}amin (275 mg, 0,38 mmol)(Präparation 18) und Cyclohexancarbaldehyd (42 mg, 0,38 mmol) wurden zusammen in Dichlormethan 2 Minuten vor der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (120 mg, 0,57 mmol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Ethylacetat (70 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Hydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (97:3:0,3) gereinigt wurde. Dies ergab die Titelverbindung (215 mg) als Gummi. MS: 829 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,50 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,25 (4H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,45 (3H, s), 3,10–3,00 (4H, m), 2,50–2,45 (2H, m), 1,75–1,40 (7H, m), 1,25–1,05 (4H, m), 0,95–0,85 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 24: 2-[(Benzyloxy)methyl]-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-N-(2,2-diphenylethyl)-9H-purin-6-amin
Natriumhydrid (23 mg einer 80%igen Dispersion in Mineralöl, 0,76 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methanol (550 mg, 0,76 mmol)(Präparation 15) in Tetrahydrofuran (3 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt und dann wurde Benzylbromid (0,117 ml, 1 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 24 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan:Ethylacetat (3:1), bei dem die Polarität bis zu (2:1) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (65 mg) als Gummi zu ergeben.
MS: 832 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, br s), 7,45–7,40 (2H, m), 7,30–7,15 (13H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,70 (1H, br s), 4,75–4,60 (4H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,30 (4H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,40 (3H, s), 0,95–0,80 (18H, m), 0,50–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 25: {9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat
{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (240 mg, 0,3 mmol)(Präparation 16) wurde in gerührtem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst und eine 1 molare Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,6 mol, 0,6 mmol) wurde hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie in Kieselgel unter Elution unter einem Gradientensystem von Dichlormethan:Methanol (95:5), bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol (90:10) erhöht wurde, gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (140 mg) als Schaum. MS: 570 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,95 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,95–5,80 (2H, m), 5,70 (1H, m), 5,30 (2H, m), 4,55–4,20 (6H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,05 (1H, s).
PRÄPARATION 26: tert-Butyl-trans-4-(benzylamino)cyclohexylcarbamat
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 aus tert-Butyl-trans-4-aminocyclohexylcarbamat (1,0 g, 4,7 mm)(J. Org. Chem. 8811, 61, 1996), Benzaldehyd (530 mg, 5 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g, 9,4 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (0,73 g) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,35–7,20 (5H, m), 4,35 (1H, br s), 3,80 (2H, s), 3,40 (1H, br s), 2,50–2,40 (1H, m), 2,05–1,90 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,30–1,05 (4H, m).
PRÄPARATION 27: N-(trans-4-Aminocyclohexyl)benzylamin
Eine gerührte Lösung von tert-Butyl-trans-4-(benzylamino)cyclohexylcarbamat (730 mg, 3,6 mmol)(Präparation 26) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Diethylether verrieben wurde. Der resultierende Feststoff wurde in Wasser gelöst und festes Natriumhydrogencarbonat wurde hinzugefügt. Das wässrige Gemisch wurde dann mit Ethylacetat, gefolgt von Dichlormethan, extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (530 mg) als Gummi zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,35–7,20 (5H, m), 3,80 (2H, s), 2,70–2,60 (1H, m), 2,50–2,40 (1H, m), 2,00–1,90 (2H, m), 1,90–1,80 (2H, m), 1,25–1,05 (4H, m).
PRÄPARATION 28: 4-(Brommethyl)tetrahydro-2H-pyran
Triphenylphosphin (3,93 g, 15 mmol) wurde zu einer gerührten eiskalten Lösung von Tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethanol (1,16 g, 10 mmol)(WO 96/07410) und Kohlenstofftetrabromid (4,97 g, 15 mmol) in Dichloromethan (50 ml) hinzugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan, bei dem die Polarität bis zu Hexan:Ethylacetat (9:1) anstieg, gereinigt, um die Titelverbindung (1,7 g) als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 4,05–3,95 (2H, m), 3,45–3,25 (4H, m), 2,00–1,70 (3H, m), 1,40–1,20 (2H, m).
PRÄPARATION 29: N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[2-(1-piperidinyl)ethoxy]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin
Natriumhydrid (24 mg einer 80%igen Dispersion in Mineralöl, 0,81 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (500 mg, 0,63 mmol)(Präparation 16) und 2-(1-Piperidinyl)-1-ethanol (105 mg, 0,81 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann für weitere 8 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (101 mg) als Öl zu ergeben. MS: 833 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,65 (1H, br s), 4,60 (2H, s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,45–4,30 (4H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,85–3,75 (3H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,75–2,40 (6H, m), 1,70–1,50 (4H, m), 1,50–1,35 (2H, m), 0,95–0,80 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 30: 2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}acetonitril
Kaliumcyanid (22 mg, 0,33 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (130 mg, 0,22 mmol) Präparation 25) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden lang auf 70°C erwärmt, wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie in Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol (97:3) gereinigt wurde. Dies ergab die Titelverbindung (70 mg) als Pulver. MS: 523 (MNa⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,90–5,80 (2H, m), 5,40 (1H, s), 4,60–4,55 (1H, m), 4,50–4,20 (5H, m), 3,95 (2H, s), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,05 (1H, s).
Analyse: gefunden C, 63,47, H, 5,71, N, 16,11; C₂₇H₂₈N₆O₄·0,5H₂O benötigt C, 63,64, H, 5,75, N, 16,49%.
PRÄPARATION 31: 2,2,2-Trifluor-1-(4-phenyl-1-piperidinyl)-1-ethanon
Trifluoressigsäureanhydrid (32,6 g, 0,155 mol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-Phenylpiperidin (25 g, 0,155 mol) und N-Methylmorpholin (15,6 g, 0,155 mol) in Dichlormethan (250 ml) zwischen –10°C und –15°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann für weitere 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser gewaschen (100 ml), mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Hexan:Ethylacetat (7:3) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (34,5 g) als Gummi zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,40–7,15 (5H, m), 4,75–4,60 (1H, m), 4,25–4,10 (1H, m), 3,30–3,15 (1H, m), 2,90–2,70 (2H, m), 2,05–1,90 (2H, m), 1,80–1,60 (2H, m).
PRÄPARATION 32: tert-Butyl-trans-4-[(methylsulfonyl)amino]cyclohexylcarbamat
Methansulfonylchlorid (0,56 g, 4,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-trans-4-aminocyclohexylcarbamat (J. Org. Chem. 8811, 61, 1996)(1,0 g, 4,7 mmol) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (0,67 g, 0,52 mmol) in Dichloromethan (30 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde 2 mal mit 1 molarer wässriger Citronensäure und dann mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mit Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung (0,99 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 4,35 (1H, br s), 4,15–4,10 (1H, m), 3,40 (1H, br s), 3,30–3,20 (1H, m), 2,95 (3H, br s), 2,10–2,00 (4H, m), 1,40 (9H, s), 1,40–1,15 (4H, m).
PRÄPARATION 33: N-(trans-4-Aminocyclohexyl)methansulfonamid
Eine gerührte Lösung von tert-Butyl-trans-4-[(methylsulfonyl)amino]cyclohexylcarbamat (990 mg, 3,39 mmol)(Präparation 32) in Dichlormethan (25 ml) bei Raumtemperatur wurde mit Chlorwassergas gesättigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und dann in Ethylacetat suspendiert und 5 Minuten lang einer Ultraschallbewegung ausgesetzt. Der verbleibende Feststoff wurde abfiltriert, um die Titelverbindung (0,6 g) als Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,15–7,95 (3H, br s), 7,05–7,00 (1H, m), 3,10–3,00 (1H, m), 3,00–2,80 (4H, m), 1,95–1,80 (4H, m), 1,45–1,15 (4H, m).
PRÄPARATION 34: N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)-N-(2-methoxyethyl)amin
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie bei Präparation 23 aus der Verbindung von Präparation 18 (250 mg, 0,34 mmol), Natriumtriacetoxyborhydrid (120 mg, 0,56 mmol) und 2-Methoxyacetaldehyd (28 mg, 0,33 mmol) hergestellt. Die Verbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) gereinigt, um die Titelverbindung (155 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 791 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95 (1H, s), 5,50 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,25 (4H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,50–3,45 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,15–2,95 (4H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 0,95–0,85 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 35: N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin
N-Cyclohexyl-N-methylamin (30 mg, 0,27 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl)oxy}-5-(methoxymethyl}tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (150 mg, 0,19 mmol)(Präparation 16) und Kaliumcarbonat (60 mg, 0,44 mmol) in Acetonitril (10 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erwärmt und dann zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit mehr Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt wurde. Dies ergab die Titelverbindung (140 mg) als Schaum.
MS: 815 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,15 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,55 (1H, br s), 4,55–4,50 (1H, m), 4,45–4,30 (4H, m), 4,25–4,15 (1H, m), 3,85–3,70 (3H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,45 (3H, s), 2,65–2,40 (4H, m), 2,05–1,95 (2H, m), 1,80–1,75 (2H, m), 1,35–1,00 (6H, m), 0,95–0,85 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 36: 8-(2-Pyridinyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan
Kaliumcarbonat (700 mg, 5 mmol), 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (1,43 g, 10 mmol) und 2-Brompyridin (1,58 g, 10 mmol) wurden gerührt und zusammen in N,N-Dimethylformamid (10 ml) 4 Stunden lang bei 125°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über festem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (1,1 g) als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,20–8,10 (1H, m), 7,45–7,40 (1H, m), 6,70–6,60 (1H, m), 6,60–6,50 (1H, m), 3,95 (4H, s), 3,70–3,60 (4H, m), 1,80–1,70 (4H, m).
PRÄPARATION 37: 1-(2-Pyridinyl)-4-piperidinon
Eine Lösung von 8-(2-Pyridinyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (23 g, 0,1 mol) (Präparation 36) in 10%iger (G/V) Schweifelsäure wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis abgekühlt, und dann wurde die Lösung mit 0,88 Ammoniak auf pH > 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, und das Lösungsmittel wurde aus den organischen Extrakten unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (14,7 g) als Öl zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,25–8,20 (1H, m), 7,60–7,50 (1H, m), 6,80–6,75 (1H, m), 6,75–6,65 (1H, m), 4,00–3,90 (4H, m), 2,60–2,45 (4H, m).
PRÄPARATION 38: 2-{2-[(1-Benzhydryl-3-azetidinyl)amino]ethyl}-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-N-(2,2-diphenylethyl)-9H-purin-6-amin
1-Benzhydryl-3-azetidinylmethansulfonat (90 mg, 0,28 mmol) und Kaliumcarbonat (50 mg, 0,36 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl)amin (200 mg)(Präparation 18) in Acetonitril (3 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang mit Rückfluss erwärmt und dann bei Raumtemperatur für weitere 24 Stunden stehen gelassen. Das resultierende Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit mehr Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem aus Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (98:2:0,2) gereinigt, um die Titelverbindung (135 mg) als Schaum zu ergeben. MS: 955 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,40–7,35 (4H, m), 7,30–7,10 (16H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,50 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,45 (4H, m), 3,40 (3H, s), 3,05–2,90 (4H, m), 2,70–2,65 (2H, m), 0,90–0,85 (18H, m), 0,05–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 39: N-Benzyl-N-(2-{9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}ethyl)amin
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie in Beispiel 5 aus N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl}-N-(2,2-diphenylethyl)amin (430 mg, 0,58 mmol)(Präparation 18), Benzaldehyd (65 mg, 0,61 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (270 mg, 1,27 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan, bei dem die Polarität bis auf Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (360 mg) als Schaum zu ergeben.
MS: 825 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,40–7,15 (15H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,60 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,15 (5H, m), 3,85 (2H, s), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,20–3,00 (4H, m), 0,95–0,85 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 40: N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{2-[(cyclopropylmethyl)amino]ethyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahren wie in Beispiel 5 aus N-{2-(2-Aminoethyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin (430 mg, 0,58 mmol)(Präparation 18), Cyclopropancarbaldehyd (45 mg, 0,64 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (270 mg, 1,27 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan, bei dem die Polarität bis zu Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (95:5:0,5) erhöht wurde, gereinigt, um die Titelverbindung (360 mg) als Gummi zu ergeben. MS: 788 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,55 (1H, br s), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,25 (4H, m), 4,20–4,15 (1H, m), 3,80–3,75 (1H, m), 3,60–3,55 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,20–2,90 (4H, m), 2,50–2,45 (2H, m), 0,95–0,85 (19H, m), 0,45–0,40 (2H, m), 0,10–0,05 (14H, m).
PRÄPARATION 41: 2-Chlor-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Phenethylamin (7,0 g, 58,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin (14,5 g, 53,1 mmol)(Präparation 5) und Triethylamin (21 g, 212,5 mmol) in Acetonitril (200 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde mehr Phenethylamin (1 g, 8,3 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen Diethylether (500 ml) und Wasser (250 ml) verteilt wurde. Die Diethyletherschicht wurde mit mehr Wasser (300 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus der organischen Phase unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Diethylether gereinigt wurde, um die Titelverbindung (17,9 g) als weißen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,90 (1H, br s), 7,35–7,20 (5H, m), 5,90 (1H, br s), 5,70–5,65 (1H, d), 4,20–4,10 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,80–3,70 (1H, m), 3,00–2,95 (2H, m), 2,10–2,00 (2H, m), 2,00–1,85 (1H, m), 1,85–1,60 (3H, m).
PRÄPARATION 42: 2-(Methylsulfanyl)-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie bei Präparation 7 aus 2-Chlor-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (17,5 g, 49 mmol)(Präparation 41) und Natriumhiomethoxid (7,2 g, 75 mmol) hergestellt. Es ergab die Titelverbindung (16,7 g) als weißen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 7,80 (1H, s), 7,35–7,20 (5H, m), 5,80–5,60 (2H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,90 (2H, br s), 3,80–3,70 (1H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,15–1,90 (3H, m), 1,85–1,60 (3H, m).
PRÄPARATION 43: 2-(Methylsulfonyl)-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie bei Präparation B aus 2-(Methylsulfanyl)-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (16,7 g, 45 mmol)(Präparation 42), Oxone (Marke)(42,0 g, 136 mmol) und festem Natriumhydrogencarbonat (20 g, 238 mmol) hergestellt. Dies ergab die Titelverbindung (21,4 g) als weißen Feststoff. MS: 402 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (5H, m), 6,20 (1H, br s), 5,80–5,75 (1H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,95 (1H, br s), 3,80–3,70 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,05–2,95 (2H, m), 2,20–1,60 (6H, m).
PRÄPARATION 44: 6-(Phenethylamino)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril
Kaliumcyanid (5,6 g, 86,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(Methylsulfonyl)-N-phenethyl-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (21,0 g, 43,1 mmol) (Präparation 43) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 74 Stunden lang auf 110°C erwärmt, wobei zusätzliches Kaliumcyanid bei 44 Stunden (3,3 g, 50,8 mmol) und 68 Stunden (1,2 g, 18,5 mmol) hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Wasser (500 ml) gegossen, mit Diethylether (1000 ml) extrahiert, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (500 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (3 × 500 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus den vereinigten organischen Schichten entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Methanol (99:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (10,2 g) als braunen Feststoff zu ergeben. MS: 349 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,05 (1H, s), 7,35–7,20 (5H, m), 6,05 (1H, br s), 5,75–5,65 (1H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,90 (1H, br s), 3,80–3,70 (1H, m), 3,05–2,90 (2H, m), 2,20–1,60 (6H, m).
PRÄPARATION 45: 6-(Phenethylamino)-9H-purin-2-carbonitril
2 molare Salzsäure (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-(Phenethylamino)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (10,2 g, 27,6 mmol)(Präparation 44) in Ethanol (250 ml) bei 60°C hinzugefügt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und der weiße Feststoff, der gebildet worden war, wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen ergab dies die Titelverbindung (6,1 g) als weißen kristallinen Feststoff.
MS: 265 (MH⁺).
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,40–8,20 (2H, m), 7,35–7,10 (5H, m), 3,75–3,60 (2H, m), 2,95–2,85 (2H, m).
PRÄPARATION 46: (2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-[2-cyano-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat
Die Titelverbindung wurde mittels eines gleichartigen Verfahrens wie bei Präparation 11 unter Verwendung von 6-(Phenethylamino)-9H-purin-2-carbonitril (3,8 g, 11,2 mmol) (Präparation 45), (2R,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2R,3R,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 4)(6 g, 14,5 mmol), Ammoniumsulfat (200 mg, 1,2 mmol), 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (150 ml), Bromtrimethylsilan (8 ml, 177 mmol), Acetonitril (80 ml), Dichlormethan (80 ml) und Wismuttribromid (0,35 g, 0,24 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem auf Dichlormethan:Methanol (99,5:0,5) gereinigt. Dies ergab die Titelverbindung (7,9 g) als weißen Schaum. MS: 619 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,35 (1H, s), 8,05–8,00 (2H, m), 7,95–7,90 (2H, m), 7,65–7,20 (11H, m), 6,65–6,60 (1H, m), 6,05–5,90 (3H, m), 4,60 (1H, s), 3,95–3,80 (4H, m), 3,55 (3H, s), 3,00–2,90 (2H, m).
PRÄPARATION 47: 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-(phenethylamino)-9H-purin-2-carbonitril
(2R,3R,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-[2-cyano-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-2-(methoxymethyl)tetrahydro-3-furanylbenzoat (8,0 g, 19,5 mmol)(Präparation 46) wurde in einer gesättigten ethanolischen Ammoniaklösung (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen, dann erneut mit Ammoniakgas gesättigt und für weitere 48 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und Dichlormethan wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Das Dichlormethan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und mehr Dichlormethan (50 ml) wurde hinzufügt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurde festgestellt, dass dies die Titelverbindung (3,1 g) war, die ein Feststoff war.
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,60–8,45 (2H, m), 7,30–7,15 (5H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 5,55–5,50 (1H, m), 5,30–5,25 (1H, m), 4,55–4,50 (1H, m), 4,15–4,00 (2H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,30 (3H + HOD in DMSO, s), 2,95–2,90 (2H, m).
PRÄPARATION 48: (2R,3R,4S,5R)-2-[2-(Aminomethyl}-6-(phenethylamino)-9H-purin-9-yl]-5-(methoxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
Eine Lösung von 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-(phenethylamino)-9H-purin-2-carbonitril (2,9 g, 7,07 mmol)(Präparation 47) in Ethanol (300 ml), gesättigt mit Ammoniakgas, wurde mit 5% Palladium-auf-Kohle (1,0 g) behandelt, mit Wasserstoffgas in einem dicht verschlossenen Gefäß bis zu 1034 kPa (150 psi) unter Druck gesetzt und bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel (Marke) filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein Produkt zu ergeben, das mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelsystem auf Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (92:8:0,4) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,7 g) als Schaum zu ergeben. MS: 416 (MH⁺).
¹H-NMR (d₆ DMSO) δ = 8,20 (1H, br s), 7,70 (1H, br s), 7,30–7,15 (5H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 5,45 (1H, br s), 5,25 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,15–4,10 (1H, m), 4,00–3,95 (1H, m), 3,75–3,60 (3H, m), 3,60–3,45 (2H, m), 3,30–3,25 (3H + HOD in DMSO, s), 2,95–2,90 (2H, m).
PRÄPARATION 49: N-(9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-2-{[(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]methyl}-9H-purin-6-yl)-N-(2,2-diphenylethyl)amin
Natriumhydrid (42 mg einer 80%igen Dispersion in Mineralöl, 1,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-Bis{[tert-butyl(dimethyl}silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (Präparation 16)(540 mg, 0,7 mmol) und 1-Methyl-4-piperidinol (160 mg, 1,4 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 24 Stunden lang erwärmt, und dann wurde das Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der mittels Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (95:5) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (68 mg) zu ergeben. MS: 818 (MH⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,20 (1H, s), 7,35–7,10 (10H, m), 6,00–5,95 (1H, m), 5,65 (1H, br s), 4,60 (2H, s), 4,50–4,10 (6H, m), 3,80–3,70 (1H, m), 3,70–3,50 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,40–3,30 (2H, m), 2,80–2,70 (2H, m), 2,30–2,20 (5H, m), 2,05–1,95 (2H, m), 0,95–0,80 (18H, m), 0,10–0,00 (12H, m).
PRÄPARATION 50: 2-({[Amino(imino)methyl]sulfanyl}methyl)-9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin
Eine gerührte Lösung von Thioharnstoff (95 mg, 1,25 mmol) und {9-[(2R,3R,4R,5R)-3,4-bis{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methylmethansulfonat (200 mg, 0,25 mmol) (Präparation 16) in Aceton (5 ml) wurde 24 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigem Natriumhyrogencarbonat verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (0,18 g) als Schaum zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,10 (1H, s), 7,30–7,20 (10H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,85–5,80 (2H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,30 (1H, m), 4,25–4,20 (1H, m), 4,20–4,00 (4H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,55–3,50 (1H, m), 3,35 (3H, m), 0,85–0,75 (18H, m), 0,05 und –0,10 (12H, m).
PRÄPARATION 51: 2-{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}essigsäure
Eine gerührte Lösung von 2-{9-[(2R,3R,4S,5R}-3,4-Dihydroxy-5-(methoxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}acetonitril (Präparation 30)(1,5 g, 3 mmol) in Methanol (30 ml) und eine wässrige 1 molare Lösung von Natriumhydroxid (10 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende Flüssigkeit wurde mit mehr Wasser verdünnt und 2 mal mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf pH < 7 mit einer 1 molaren wässrigen Citronensäurelösung angesäuert und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in Diethylether gelöst, und das Lösungsmittel wurde erneut zweimal unter vermindertem Druck entfernt, um die Titelverbindung (1,25 g als Schaum zu ergeben. MS: 518 (M – H⁺).
¹H-NMR (CDCl₃) δ = 8,00 (1H, s), 7,40–7,10 (10H, m), 6,20 (1H, br s), 5,95 (1H, s), 4,50–4,10 (6H, m), 3,90 (2H, m), 3,70–3,50 (2H, m), 3,30 (3H, s).
PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
Alle im Beispielteil hergestellten Verbindungen wurden mit dem auf den Seiten 18 und 19 (bzw. Seiten 21 und 22 = Druckexemplar) beschriebenen Verfahren auf ihre Fähigkeit getestet, die neutrophilen Funktion zu inhibieren, und sie zeigten alle submikromolare IC₅₀-Werte in diesem Assay.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin R¹ Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist; R² Phenylalkylen oder Naphthylalkylen ist, wobei die Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei jedes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist; n 1 oder 2 ist; A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist; R^a H, Alkyl oder Benzyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Cyano, ring-substituiert, R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist; p 0, 1 oder 2 ist; R^p eine Bindung, Alkylen, Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen ist, wobei das Cycloalkylen, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und Alkoxyalkylen, substituiert sind; B (i) H, -NR^bR^b, R^bR^bN-Alkylen, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^bSO₂R^b oder -CONR^bR^b, in denen jedes R^b das gleiche oder verschieden ist und aus H, Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, unter der Maßgabe, dass (a) wenn B -OCOR^b, -SO₂R^b, -NR^bCOR^b oder -NR^bSO₂R^b ist, das terminale R^b dann nicht H ist und (b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist, (ii) eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, oder (iii) N-verknüpftes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten substituiert, mit der Maßgabe, dass -(CH₂)_p-R^p- nicht -CH₂- ist, ist; und wenn A NR^a, C(O)NR^a, OC(O)NR^a oder SO₂NR^a ist, können R^a und R³ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylsubstituenten substituiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist; R² Phenyl-(C₁-C₆)-alkylen oder Naphthyl-(C₁-C₆)-alkylen ist, wobei die C₁-C₆-Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl oder Naphthyl substituiert ist, wobei jedes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und Cyano, substituiert ist; n 1 oder 2 ist; A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist; R^a H, C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und Cyano, ring-substituiert, R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist; p 0, 1 oder 2 ist; R^p eine Bindung, C₁-C₆-Alkylen, C₃-C₇-Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen ist, wobei das C₃-C₇-Cycloalkylen, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen und C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylen, substituiert sind; B (i) H, -NR^bR^b, R^bR^bN-(C₁-C₆)-Alkylen, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b, -NR^bSO₂R^b oder -CONR^bR^b, in denen jedes R^b das gleiche oder verschieden ist und aus H, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt ist, unter der Maßgabe, dass (a) wenn B -OCOR^b, -SO₂R^b, -NR^bCOR^b oder -NR^bSO₂R^b ist, das terminale R^b dann nicht H ist und (b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist, (ii) eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, oder (iii) N-verknüpftes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₆-Alkylsubstituenten substituiert, mit der Maßgabe, dass -(CH₂)_p-R^p- nicht -CH₂- ist, ist; und wenn A NR^a, C(O)NR^a, OC(O)NR^a oder SO₂NR^a ist, können R^a und R³ zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Piperazin-Ring bilden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₆-Alkyl-substituenten substituiert.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin in der Definition von B die gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, 4 bis 12 Ringatome hat, jedes unabhängig ausgewählt aus C, N, O und S.
Verbindung nach Anspruch 3, worin in der Definition von B die gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p ge bunden ist, 4 bis 10 Ringatome hat, jedes unabhängig ausgewählt aus C, N, O und S.
Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, worin in der Definition von B die gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, Ringatome hat, die ausgewählt sind aus 1 bis 4 N-Atomen, 1 oder 2 O- und 1 oder 2 S-Atomen, wobei die verbleibenden Ringatome C-Atome sind.
Verbindung nach Anspruch 5, worin in der Definition von B die gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, 1 bis 4 Ring-N-Atome oder 1 bis 2 Ring-N-Atome und 1 O- oder 1 S-Ringatom oder 1 O- oder 1 S-Ringatom hat, wobei die verbleibenden Ringatome C-Atome sind.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe, die durch ein Ringkohlenstoffatom an R^p gebunden ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus R⁵, -OR⁵, Halogen, Oxo, Hydroxy, Cyano, -COR⁵, -COOH, -COOR⁵, -CONH₂, -CONHR⁵, -CONR⁵R⁵, Amino, -NHR⁵, -NR⁵R⁵, -SO₂R⁵, -SO₂NH₂, -SO₂NHR⁵, -SO₂NR⁵R⁵, -NHCOR⁵, -NR⁵COR⁵, -NHSO₂R⁵, -NR⁵SO₂R⁵ und Pyridinyl, worin R⁵ C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl ist, jedes gegebenenfalls substituiert mit C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Halogen, Phenyl, Naphthyl oder Benzylamino, subsituiert ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R¹ C₁-C₆-Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹ Methyl ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R² Phenyl-(C₁-C₆)-alkylen ist, wobei die C₁-C₆-Alkylenkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 10, worin R² 2-Phenylethyl ist, wobei die Ethylkette gegebenenfalls weiter mit Phenyl substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 11, worin R² 2-Phenylethyl oder 2,2-Diphenylethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 12, worin R² 2,2-Diphenylethyl ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)O, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, Oder SO₂ ist.
Verbindung nach Anspruch 14, worin A NR^a oder NR^aSO₂ ist.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R^a H, C₁-C₆-Alkyl oder Benzyl ist, gegebenenfalls mit einem oder mehreren C₁-C₆-Alkoxysubstituenten ring-substituiert.
Verbindung nach Anspruch 16, worin R^a H, Methyl, 2-Methylprop-1-yl oder Methoxybenzyl ist.
Verbindung nach Anspruch 17, worin R^a H, Methyl, 2-Methylprop-1-yl oder 2-Methoxybenzyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R³ H, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₃-C₇-Cycloalkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, -NH(C₁-C₆-Alkyl), -N(C₁-C₆-Alkyl)₂, -CONH₂, -CONH(C₁-C₆-Alkyl), -CON(C₁-C₆-Alkyl)₂, Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylen, Amino-(C₁-C₆)-alkylen, Cyano oder Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl oder Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl)), Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Benzylamino oder C₁-C₆-Alkansulfonamido, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylen, Amino-(C₁-C₆)-alkylen oder Piperidinyl (gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Halogen-(C₁-C₆)-alkyl oder Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl), oder Azetidinyl, Pyridinyl, Piperidinyl, Tetrahydrothiopyranyl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, Benzhydryl, Halogen-(C₁-C₆)-alkanoyl, Oxo, Hydroxy, Cyano, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzoyl oder Pyridinyl, ist.
Verbindung nach Anspruch 19, worin R³ H, Methyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Methylprop-1-yl, 2,2-Dimethylprop-1-yl, n-Butyl, t-Butyl, Pentan-3-yl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-(Isopropyl)cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethyl, 2-(N-t-Butylcarbamoyl)ethyl, Phenyl, Benzyl, 4-Chlorbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-(Isopropoxy)benzyl, 2-Methoxymethylbenzyl, 4-Aminomethylbenzyl, 4-Cyanobenzyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, 4-Benzylaminocyclohexyl, 4-Methansulfonamidocyclohexyl, 2-Piperidinoethyl, 4-(Piperidin-4-yl)phenyl, 4-(1-Trifluoracetylpiperidin-4-yl)phenyl, 1-Benzhydrylazetidin-3-yl, 2,6-Dimethylpyridin-3-yl, 5-Cyanopyridin-2-yl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-(Isopropyl)piperidin-4-yl, 1-t-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl, 1-Benzoylpiperidin-4-yl, 1-(2-Pyridinyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4- yl, Tetrahydropyran-4-ylmethyl, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl oder 5-Methyl-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl ist.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R³ Phenyl, Cyclohexyl, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-yl, 2-Methylprop-1-yl, i-Propyl, 2-Methoxybenzyl oder N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin -A-R³ Amino, Isopropylamino, Pentan-3-ylamino, 2-Methylprop-1-ylamino, Di-(2-methylprop-1-yl)amino, N-Cyclohexyl-N-methylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethylamino, 2-(N-t-Butylcarbamoyl)ethylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, 4,4-Dimethylcyclohexylamino, 4-(Isopropyl)cyclohexylamino, 4-Methoxycyclohexylamino, cis-4-Methoxycyclohexylamino, trans-4-Methoxycyclohexylamino, 4-Benzylaminocyclohexylamino, trans-4-Benzylaminocyclohexylamino, 4-Methansulfonamidocyclohexylamino, trans-4-Methansulfonamidocyclohexylamino, Cyclopropylmethylamino, Cyclohexylmethylamino, Benzylamino, 4-Chlorbenzylamino, 2-Methoxybenzylamino, Di-(2-methoxybenzyl)amino, 4-(Isopropoxy)benzylamino, 3,4-Dimethoxybenzylamino, 2-Methoxymethylbenzylamino, 4-Aminomethylbenzylamino, 4-Cyanobenzylamino, 1-Benzhydrylazetidin-3-ylamino, 2,6-Dimethylpyridin-3-ylamino, 5-Cyanopyridin-2-ylamino, 1-Methylpiperidin-4-ylamino, 1-(Isopropyl)piperidin-4-ylamino, 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylamino, 1-Benzoylpiperidin-4-ylamino, 1-(Pyridin-2-yl)piperidin-4-ylamino, 2-Piperidinoethylamino, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyran-4-ylamino, Benzamido, Phenylacetamido, t-Butoxycarbonylamino, Methansulfonamido, n-Propylsulfonylamido, i-Propylsulfonylamido, n-Butylsulfonamido, 2-Methylprop-1-ylsulfonamido, 2,2-Dimethylprop-1-ylsulfonamido, 2-Methoxyethylsulfonamido, Phenylsulfonylamido, Benzylsulfonamido, 4-(Piperidin-4-yl)phenylsulfonylamido, 4-(1-Trifluoracetyl piperidin-4-yl)phenylsulfonylamido, Tetrahydropyran-4-ylmethylsulfonamido, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, 5-Methyl-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, Benzylaminosulfonyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethoxy, Benzyloxy, 2-Piperidinoethoxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, Phenylthio, Benzylthio oder Benzylsulfonyl ist oder 4-Isopropylpiperidinocarbonyl ist.
Verbindung nach Anspruch 22, worin -A-R³ Phenylsulfonamido, Cyclohexylamino, 5-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-8-ylsulfonylamido, 2-Methylprop-1-ylamino, i-Propylamino, 2-Methoxybenzylamino, N,N-(Diisopropyl)carbamoylmethylamino oder 2-Methylprop-1-ylsulfonamido ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger einschließt.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bzw. 24 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bzw. 24 zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung davon nach einem der An sprüche 1 bis 23 bzw. 24 zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Atemwegserkrankung.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schocklunge (adult respiratory distress syndrome)(ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysemen, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates oder einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 23 bzw. 24 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von septischem Schock, Funktionsstörung der männlichen Erektion, Hypertonie, Schlaganfall bzw. Iktus, Epilepsie, zerebraler Ischämie, peripherer Gefäßkrankheit, post-ischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, Rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzem, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Helicobacter pylori-Gastritis, nicht-Helicobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale Antirheumatika induzierte Schädigung des Gastrointestinaltraktes, Psychose oder zur Wundheilung.
Verbindung der Formel

oder eine entschützte Form davon, das heißt, worin P durch H ersetzt ist; und
worin q n – 1 ist, R^d H oder Alkyl (vorzugsweise C₁-C₆-Alkyl) ist, P eine Schutzgruppe ist und R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon, das (a) für eine Verbindung der Formel (I), worin R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind, die Entschützung einer Verbindung der Formel
worin P eine Schutzgruppe ist und R¹, R², R³, A und n wie in Anspruch 1 definiert sind, (b) für eine Verbindung der Formel (I), worin A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O oder NR^aSO₂ ist und R^a, R¹, R², R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, die Umwandlung funktioneller Gruppen einer Verbindung der folgenden Formel
worin R¹, R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie ein Acylierungs-, Sulfonylierungs- oder Alkylierungsmittel, oder eines Dicarbonatderivates oder durch reduktive Aminierung, oder (c) für eine Verbindung der Formel (I), worin A NR^aSO₂, NR^a, O oder S ist und R^a, R¹, R², R³ und n wie in Anspruch 1 definiert sind, die Umwandlung funktioneller Gruppen einer Verbindung der folgenden Formel
worin R¹, R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes, wie ein Alkoxid, Thioalkoxid, Thiol, Sulfonamidderivat oder Amin, umfasst, wobei auf ein beliebiges der genannten Verfahren gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon folgt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist; R² Phenylalkylen oder Naphthylalkylen ist, worin die Alkylenkette mit Methyl, Ethyl, Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann; n 1 oder 2 ist; und A NR^a, NR^aC(O), NR^aC(O)NR^a, NR^aC(O)O, OC(O)NR^a, C(O)NR^a, NR^aSO₂, SO₂NR^a, O, S, oder SO₂ ist, worin R^a H oder Alkyl ist; R³ eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-R^p-B ist, worin p 0, 1 oder 2 ist; R^p eine Bindung ist, oder Alkylen, gegebenenfalls alkylsubstituiertes Cycloalkylen, Phenylen oder Naphthylen, ist; und B (i) H, -N^bR^bR^b, -OR^b, -COOR^b, -OCOR^b, -SO₂R^b, -CN, -SO₂NR^bR^b, -NR^bCOR^b oder -CONR^bR^b ist, in denen jedes R^b das gleiche oder verschieden ist und aus H und Alkyl ausgewählt ist, unter der Maßgabe, dass (a), wenn B -SO₂R^b oder -NR^bCOR^b ist, das terminale R^b dann nicht H ist und (b) R^p eine Bindung ist, p 0 ist und B H ist, nur wenn A NR^a, NR^aC(O)NR^a, C(O)NR^a, SO₂NR^a, O oder S ist, oder (ii) B eine gegebenenfalls substituierte, vollständig oder teilweise gesättigte oder ungesättigte mono- oder bicyclische, heterocyclische Gruppe ist, die durch ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.