DE60119492T2 - Purinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Purinderivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Purin-2-ylcarboxamidderivate, deren Herstellung und Zusammensetzungen, Verwendungsmöglichkeiten und bei der Herstellung derselben verwendete Zwischenprodukte. Diese Derivate sind selektive funktionale Agonisten des humanen Adenosin-A2a-Rezeptors und sie können als entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von u.a. Erkrankungen der Atemwege verwendet werden.
  • Adenosin ist ein ubiquitäres Molekül mit einer zentralen Rolle im Zwischenstoffwechsel von Säugern. Unabhängig davon wirkt Adenosin auf viele Oberflächenrezeptoren unter Hervorrufen einer Vielzahl von Reaktionen. Die Rezeptorklassifizierung ergab das Vorhandensein von mindestens vier Subtypen: A1, A2a, A2b und A3. Es wurde berichtet, dass die Stimulation von Adenosin-A2-Rezeptoren auf der Oberfläche humaner Neutrophile wirksam einen Bereich von Neutrophilenfunktionen hemmt. Aktivierte Neutrophile können Lungengewebe durch Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies, wie Superoxidanionradikale (O2 –), und Granulumprodukte, wie humane Neutrophilenelastase (HNE), unter anderen Entzündungsmediatoren schädigen. Ferner führen aktivierte Neutrophile sowohl eine Neusynthese als auch die Freisetzung von Arachidonatprodukten, wie Leukotrien B4 (LTB4), durch. LTB4 ist ein wirksames Chemokin, das weitere Neutrophile zum Entzündungsherd rekrutiert, während freigesetztes O2 – und HNE die pulmonale extrazelluläre Matrix nachteilig beeinflussen. Der A2-Rezeptorsubtyp, der viele dieser Reaktionen (O2 –- und LTB4/HNE-Freisetzung und Zelladhäsion) vermittelt, ist als A2a bekannt. Der A2-Subtyp (A2a oder A2b), der die anderen Wirkungen vermittelt, ist noch festzustellen.
  • Es wird angenommen, dass selektive Agonistenaktivität am A2a-Rezeptor einen größeren therapeutischen Vorteil als nichtselektive Adenosinrezeptoragonisten bietet, da die Interaktion mit anderen Rezeptorsubtypen in Tiermodellen und Humangewebeuntersuchungen mit schädlichen Wirkungen in der Lunge verbunden ist. Beispielsweise erleiden Asthmatiker, jedoch nicht Nichtasthmatiker, Bronchokonstriktion, wenn sie inhaliertem Adenosin ausgesetzt werden. Diese Reaktion beruht mindestens teilweise auf der Aktivierung des A1-Rezeptorsubtyps. Die Aktivierung von A1-Rezeptoren fördert auch Neutrophilenchemotaxis und -haftung an Endothelzellen, wodurch eine Lungenläsion gefördert wird. Ferner werden vielen Patienten mit einer Atemwegserkrankung gleichzeitig β2-Agonisten verschrieben und eine negative Interaktion wurde in Tieruntersuchungen zwischen Isoprenalin und Adenosinrezeptoren, die negativ an Adenylatcyclase gekoppelt sind, gezeigt. Die Degranulation humaner Mastzellen wird durch die Aktivierung von Adenosin-A2b-Rezeptoren gefördert, weshalb Selektivität gegenüber diesem Rezeptor ebenfalls vorteilhaft ist.
  • Wir ermittelten nun überraschenderweise, dass die vorliegenden Purinderivate die Neutrophilenfunktion hemmen und selektive Agonisten des Adenosin-A2a-Rezeptors sind.
  • Die vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung jeder Erkrankung, für die ein Adenosin-A2a-Rezeptoragonist indiziert ist, verwendet werden. Sie können zur Behandlung einer Erkrankung, an der eine durch Leukocyten (beispielsweise Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Lymphocyten, Makrophagen) induzierte Gewebeschädigung beteiligt ist, verwendet werden. Sie sind als entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Mukoviszidose, Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis, verwendbar. Die vorliegenden Verbindungen können auch bei der Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Hypertonie, Schlaganfall, Epilepsie, Hirnischämie, peripherer Verschlusskrankheit, postischämischer Reperfusionsläsion, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Kontaktdermatitisfatopischer Dermatitis, Ekzem, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, einer durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierten Schädigung des Magen-Darm-Trakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung verwendet werden.
  • Daher erfolgt durch die vorliegenden Erfindung in einem Aspekt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00030001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats derselben, worin
    R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cylcoalkyl steht, die jeweils optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxyl, Fluorenyl, Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Phenyl und Naphthyl optional mit
    C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind;
    A für eine Bindung oder C1-C6-Alkylen steht;
    R2 (i) für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei das C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder -NR3SO2R4 substituiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn A eine Bindung ist,
    oder (ii) wenn A für C2-C6-Alkylen steht, für -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 oder -CONR3R3 steht,
    oder (iii) für einen C-gebundenen, 4- bis 11-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der entweder 1 bis 4 Ringstickstoffatome oder 1 oder 2 Stickstoff- und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelringatom(e) aufweist, der optional mit Oxo, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, Halogen, Cyano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R5 oder -NR5COR6 C-substituiert ist und optional mit C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, R6, -COR5, -COOR6, -SO2R6, -SO2NR5R5 oder -CONR5R5 N-substituiert ist,
    oder (iv), wenn A für C2-C6-Alkylen steht, für N-gebundenes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Piperazinyl oder Piperazinyl steht, die jeweils optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder -NR3SO2R4 C-substituiert sind und das Piperazinyl optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR4, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R4, -SO2NR3R3 oder -CONR3R3 N-substituiert ist;
    jedes R3 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist;
    R4 für C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht;
    R5 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het steht;
    R6 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het steht;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder Het steht, wobei das Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl und Piperidin-4-yl optional mit C1-C6-Alkyl substituiert sind;
    R8 für H oder C1-C6-Alkyl steht; und
    "Het", das in den Definitionen von R5, R6 und R7 verwendet wird, C-gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl bedeutet, die jeweils optional mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert sind.
  • Vorzugsweise ist R1 Cyclohexyl oder optional substituiertes C1-C6-Alkyl. Noch günstiger ist R1 optional substituiertes C1-C5-Alkyl und noch besser ist R1 optional substituiertes C1-C2-Alkyl.
  • Vorzugsweise sind die C1-C6-, C1-C5- oder C1-C2-Alkylsubstituenten aus Benzyl, Fluorenyl, Phenyl und Hydroxyl ausgewählt. Vorzugsweise ist, wenn R1 mit Phenyl substituiert ist, 1 oder 2 Phenylgruppen vorhanden. Vorzugsweise ist R1 aus 2,2-Diphenylethyl, Cyclohexyl, 1-Ethylpropyl, 1-Benzyl-2-hydroxyethyl, 9H-Fluorin-9-ylmethyl und 1-Benzyl-2- phenylethyl ausgewählt.
  • Vorzugsweise ist R1 2,2-Diphenylethyl.
  • Vorzugsweise ist A C1-C6-Alkylen.
  • Vorzugsweise ist A C1-C4-Alkylen.
  • Vorzugsweise ist A aus Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,4-Butylen ausgewählt.
  • Vorzugsweise ist A 1,2-Ethylen.
  • Vorzugsweise ist R2 aus Phenyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, optional substituiertem Piperidinyl, optional substituiertem Piperazinyl, optional substituiertem Imidazolyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Pyridinylamino und -NR3SO2R4 ausgewählt.
  • Vorzugsweise ist R2 aus Phenyl, 2-Pyridinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 3,4-Tetrahydro-2(1H)-isochinolinyl, C1-C3-Alkylamino, Di-C1-C3-alkylamino und substituiertem 1H-Imidazol-4-yl ausgewählt.
  • Vorzugsweise ist R2 aus Isopropylamino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 1-(2-Propyl)piperidin-4-yl und 2-Pyridylamino ausgewählt.
  • Vorzugsweise ist R2 Piperidinyl, das optional mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 Piperidinyl, das optional an der 1-Position oder 4-Position mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 N-gebundenes Piperidinyl, das mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy optional C-substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 N-gebundenes Piperidinyl, das mit C1-C3-Alkyl oder Methoxy optional C-substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 N-gebundenes Piperidinyl, das mit Methyl, Methoxy oder Propyl optional C-substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 N-gebundenes Piperidinyl, das an der 4-Position mit Methyl, Methoxy oder Propyl optional substituiert ist.
  • Vorzugsweise ist R2 Piperidin-1-yl, 4-(Methyl)piperidin-1-yl, 4-(Methoxy)piperidin-1-yl oder 4-(Prop-2-yl)piperidin-1-yl.
  • Vorzugsweise ist R3 Methyl.
  • Vorzugsweise ist R4 Methyl oder Phenyl.
  • Vorzugsweise ist R7 C1-C6-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist R7 C1-C4-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist R7 Ethyl oder n-Propyl.
  • Vorzugsweise ist R8 H.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) oder (XIXd) bereitgestellt:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind; P1, P2 und P3 Schutzgruppen sind und Z eine Abgangsgruppe ist.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei das Verfahren die Stufe der Umsetzung eines Esters der Formel (II):
    Figure 00100002
    mit einem Amin der Formel R2-A-NHR8 (X), worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind, umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00110001
    wobei das Verfahren die Stufe des Entschützens einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00110002
    worin P1 und P2 Schutzgruppen sind, die gleich oder verschieden sein können oder Teil der gleichen Schutzgruppe sein können und worin R1 bis R8, A, "Het", wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind, umfasst.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00120001
    wobei das Verfahren die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00120002
    worin P1 und P2 Schutzgruppen sind, mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (IV) umfasst:
    Figure 00120003
    wobei die Verbindung der Formel (IV) mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert und dann mit der Verbindung der Formel (XI) umgesetzt wird, und wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00130001
    durch Alkoholyse und anschließende Hydrolyse eines Nitrils der Formel (V):
    Figure 00130002
    worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00130003
    durch Entschützen einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00140001
    worin P3 eine Schutzgruppe ist und R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00140002
    durch Substitution der Chlorgruppe in einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00140003
    durch eine Cyanogruppe, wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00150001
    durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00150002
    mit einem Amin der Formel R1NH2 (XII), wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie oben definiert sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 00160001
    durch Schützen von 2,6-Dichlor-9H-purin (IX):
  • Figure 00160002
  • In den obigen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Alkyl-, Alkylen-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen, die die erforderliche Zahl an Kohlenstoffatomen enthalten, können eine unverzweigte oder verzweigte Kette sein. Der im obigen R2, Teil (iii) definierte Heterocyclus kann aromatisch oder vollständig oder partiell gesättigt sein. Der in den Definitionen von R2 und Het verwendete Ausdruck "C-gebunden" bedeutet, dass die Gruppe durch einen Ringkohlenstoff an das benachbarte Atom gebunden ist. Der in den Definitionen von R2 verwendete Ausdruck "N-gebunden" bedeutet, dass die Gruppe durch einen Ringstickstoff an das benachbarte Atom gebunden ist. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Proyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl. Beispiele für Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy. Beispiele für Alkylen umfassen Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,2-Propylen. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I umfassen die Säureadditions- und Basesalze derselben. Geeignete Säureadditionssalze werden mit Säuren gebildet, die nichttoxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
  • Geeignete Basesalze werden von Basen gebildet, die nichttoxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Für eine Übersicht geeigneter Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Hydrate derselben.
  • Ebenfalls umfasst vom vorliegenden Umfang der Verbindungen der Formel (I) sind Polymorphe derselben.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst die individuellen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit Gemischen derselben zusammen mit ggf. den individuellen Tautomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemischen dersel ben.
  • Eine Trennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Destillation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomerengemischs von einer Verbindung der Formel (I) oder einem geeigneten Salz oder Derivat derselben erreicht werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Trennung, beispielsweise durch HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder ggf. Base gebildeten Diastereoisomerensalze hergestellt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können auf herkömmlichen Wegen, beispielsweise durch die in den im folgenden angegebenen allgemeinen Verfahren beschriebenen Verfahrensmaßnahmen oder durch die im Abschnitt Beispiele beschriebenen speziellen Verfahren oder durch dazu ähnliche Verfahren hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein beliebiges oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu etwaigen darin verwendeten neuen Zwischenprodukten. Bei den beschriebenen allgemeinen Verfahren sind R1, R2, R7, R8 und A wie zuvor für eine Verbindung der Formel (I) definiert, falls nicht anders angegeben.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können gemäß dem in Reaktionsschema 1 gezeigten Weg hergestellt werden, wobei R9 für C1-C4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, steht und P1, P2 und P3 für Schutzgruppen stehen.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00190001
  • In Reaktionsschema 1 können die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion eines Esters der Formel (II) mit einem Amin der Formel R2-A-NHR8 (X)hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 100 bis 150°C, und optional in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie Ethanol, durchgeführt werden. In einem typischen Verfahren werden die Verbindungen der Formel (II) und das Amin der Formel (X) zusammen bei etwa 120°C erhitzt. Verbindungen der Formel (II) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (III), worin die Schutzgruppen P1 und P2 gleich oder verschieden sein können und optional einen Teil der gleichen Schutzgruppe bilden können, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann klar [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Alkanoyl und Aroyl. Bevorzugte Schutzgruppen, wobei P1 und P2 einen Teil der gleichen Schutzgruppe bilden, sind, wobei P1 und P2 zusammengenommen sind, C1-C6-Alkylen. Besonders bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Acetyl und Benzoyl. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe, wobei P1 und P2 einen Teil der gleichen Schutzgruppe bilden, ist, wenn P1 und P2 zusammengenommen werden, Dimethylmethylen. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind einschlägig bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren können, wenn P1 und P2 jeweils Benzoyl sind, die Schutzgruppen durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei Raumtemperatur entfernt werden. Verbindungen der Formel (III) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00210001
    (worin P1 und P2 wie oben definiert sind) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (IV), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert wurde, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, und von N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wird dann abkühlen gelassen und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird mit einer Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, und anschließend Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt und das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des gewählten Lösemittels erhitzt, wobei die Verbindung der Formel (III) erhalten wird. Im Falle von Toluol ist beispielsweise eine Temperatur von 110°C bevorzugt. Verbindungen der Formel (IV) können durch eine Reaktionsfolge von Alkoholyse und Hydrolyse, die auf ein Nitril der Formel (V) angewandt wird, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung des Nitrils der Formel (V) in einem alkoholischen Lösemittel R9OH mit einem Natriumalkoxid der Formel R9ONa behandelt und unter Refluxieren erhitzt (R9 ist wie oben definiert). Das erhaltene Gemisch wird gekühlt, eingedampft, in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst und mit einer Säure, wie Salzsäure, vorzugsweise 2 N Salzsäure, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird. Verbindungen der Formel (V) kön nen durch Entschützen einer Verbindung der Formel (VI), worin P3 eine geeignete Schutzgruppe ist, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann klar [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist diejenige, worin P3 für Tetrahydropyran-2-yl steht. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind einschlägig bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren kann, wenn P3 Tetrahydropyran-2-yl ist, die Schutzgruppe durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel (VI) in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, entfernt werden. Verbindungen der Formel (VI) können durch Substitution der Chlorgruppe in einer Verbindung der Formel (VII) durch eine Cyanogruppe hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VII) in einem geeigneten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit Zinkcyanid, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und einem Säureakzeptor, wie Triethylamin, behandelt und unter Stickstoffatmosphäre auf zwischen 80 und 120°C, vorzugsweise 100°C, erhitzt. Das Produkt der Reaktion ist üblicherweise mit einer Menge der entsprechenden Verbindung der Formel (V) kontaminiert, die durch Routinechromatographie abgetrennt werden kann. Verbindungen der Formel (VII) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Amin der Formel R1NH2 (XII)hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösemittel, wie Isopropylalkohol, mit der Verbindung der Formel (XII) behandelt und unter Refluxieren, optional in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie N-Ethyl-N-isopropyl-2- propylamin, erhitzt. Verbindungen der Formel (VIII) können durch Schützen von 2,6-Dichlor-9H-purin (IX) hergestellt werden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen P3 sind dem Fachmann klar [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist diejenige, worin P3 für Tetrahydropyran-2-yl steht. Geeignete Bedingungen für das Schützen sind einschlägig bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren wird, wenn P3 Tetrahydropyran-2-yl ist, eine Lösung aus 2,6-Dichlor-9H-purin (IX) und einem Säurekatalysator, wie 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, auf zwischen 30 und 70°C, vorzugsweise 50°C erhitzt und mit einer Lösung von 2,3-Dihydropyran in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, behandelt.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können auch gemäß dem in Reaktionsschema 2 angegebenen Weg hergestellt werden, worin R9, P1, P2 und P3 wie oben definiert sind.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00240001
  • In Reaktionsschema 2 können die Verbindungen der Formel I durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind einschlägig bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren können, wenn P1 und P2 jeweils Benzoyl sind, die Schutzgruppen durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel (XIII) in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei Raumtemperatur entfernt werden. Verbindungen der Formel (XIII) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 00250001
    (worin P1 und P2 wie oben definiert sind) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (XIV), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert wurde, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (XIV) in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, und von N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Refluxieren erhitzt. Das Gemisch wird dann abkühlen gelassen und das Lösemittel wird entfernt. Der Rückstand wird mit einer Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol, und anschließend Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt und das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des gewählten Lösemittels erhitzt, wobei die Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird. Im Falle von Toluol ist beispielsweise eine Temperatur von 90°C bevorzugt. Verbindungen der Formel (XIV) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind einschlägig bekannt [siehe beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren kann, wenn P3 Tetrahydropyran-2-yl ist, die Schutzgruppe durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel (XV) in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, entfernt werden. Verbindungen der Formel (XV) können durch Reaktion eines Es ters der Formel (XVI) mit einem Amin der Formel (X): R2-A-NHR8 (X)bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 100 bis 150°C, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren werden die Verbindung der Formel (XVI) und das Amin der Formel (X) zusammen bei 130°C erhitzt. Verbindungen der Formel (XVI) können durch eine Reaktionsfolge von Alkoholyse und Hydrolyse, die an einem Nitril der Formel (VI) durchgeführt wird, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung des Nitrils der Formel (VI) in einem alkoholischen Lösemittel R9OH mit dem Natriumalkoxid der Formel R9ONa behandelt und unter Refluxieren erhitzt. Das gebildete Gemisch wird gekühlt, eingedampft, in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, (vorzugsweise 3:1, bezogen auf das Volumen) gelöst und mit einer Säure, wie Essigsäure, behandelt. Das gebildete Gemisch wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Refluxieren erhitzt, wobei die Verbindung der Formel (XVI) erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel (XI), die in den Reaktionsschemata 1 und 2 verwendet werden, können wie in Reaktionsschema 3 angegeben hergestellt werden, wobei P1 und P2 wie oben definiert sind.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00260001
  • Verbindungen der Formel (XI) können durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XVII) mit einem Gemisch aus Essigsäure, Essigsäureanhydrid und einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Kühlen (typischerweise auf –10°C) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (XVII) kann aus einer Säure der Formel (XVIII) durch Aktivierung der Säure als beispielsweise Säurechlorid und Behandeln dieses aktivierten Zwischenprodukts mit einem Amin der Formel (XIXa): R7NH2 (XIXa)hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XVIII) in einem geeigneten inerten Lösemittel (beispielsweise Dichlormethan) gelöst und mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach Entfernen von überschüssigem Lösemittel und Reagens durch Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit einem Amin der Formel (XIXa) behandelt. Im Hinblick auf die in späteren Stufen verwendeten Bedingungen kann es günstig sein, die Schutzgruppen P1 und P2 in Verbindungen der Formel (XVII) zu ändern. Alternativ sind geeignete Schutzgruppen dem Fachmann bekannt [beispielsweise "Protecting Groups in Organic Synthesis (Second Edition)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Fall kann eine Lösung der Verbindung der Formel (XVII), worin P1 und P2 zusammengenommen Dimethylmethylen sind, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Pyridinium-para-toluolsulfonat, behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin P1 und P2 beide durch H ersetzt sind, die anschließend mit anderer Funktionalität erneut geschützt werden können. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (XVII), worin P1 und P2 beide durch H ersetzt sind, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, gelöst und die gebildete Lösung mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin, und Benzoylchlorid behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel (XVII) erhalten wird, worin P1 und P2 jeweils Benzoyl sind. Verbindungen der Formel (XVIII) sind einschlägig bekannt, beispielsweise in J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168, worin P1 und P2 zusammengenommen Dimethylmethylen sind.
  • Amine der Formeln R7NH2 (XIXa), R1NH2 (XII) und R2-A-NHR8 (X) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Fachleuten bekannte Standardtechniken hergestellt werden.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch Kondensation einer Säure der Formel (XIX) mit einem Amin der Formel (X), wie in Reaktionsschema 4 angegeben, hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00280001
  • Die Kondensation wird typischerweise unter herkömmlichen Peptidkopplungsbedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann eine Lösung der Säure (XIX) in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, zunächst mit einem geeigneten Kopplungsmittel, wie Carbonyldiimidazol, und anschließend mit einer Verbindung der Formel (X) behandelt werden. Eine Säure der Formel (XIX) kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden. Zur Durchführung der Hydrolyse wird eine Verbindung der Formel (II) typischerweise in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, gelöst und mit einer geeigneten Base, wie wässriges Natriumhydroxid, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (I) können alternativ durch eine Aminocarbonylierungsreaktion einer Verbindung der Formel (XIXb):
    Figure 00290001
    worin Z eine geeignete Abgangsgruppe, wie Brom, Iod, Sn(C1-C12-Alkyl)3 oder CF3SO2O-, vorzugsweise Iod, ist, mit einer Verbindung der Formel R2-A-NHR8 (X) in Gegenwart von Kohlenmonoxid und eines geeigneten Kopplungskatalysators hergestellt werden. Vorzugsweise ist der Katalysator ein Palladium(II)-Katalysator, noch besser 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichlorpalladium(II) (optional als 1:1-Komplex mit Dichlormethan). Alternativ kann Palladium(II)-acetat in Gegenwart eines geeigneten Liganden, wie 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen, Triphenyl phosphin, Tri(o-tolyl)phosphin oder (R)-, (S)- oder racemisches 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, verwendet werden.
  • In einem typischen Verfahren wird die Reaktion in einem hermetisch verschlossenen Gefäß in Gegenwart von Kohlenmonoxid bei erhöhtem Druck beispielsweise etwa 345 kPa (50 psi) bei erhöhter Temperatur, beispielsweise etwa 60°C, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Optional kann eine geeignete organische Base, wie ein tertiäres Amin, beispielsweise Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder 4-Methylmorpholin, vorhanden sein.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XIXc) können wie in Reaktionsschema 5 angegeben hergestellt werden. Reaktionsschema 5
    Figure 00310001
    worin Z wie zuvor für die Verbindung (XIXb) definiert ist und Ac Acetyl ist.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XIXd) mit einem Amin der Formel R1NH2 (XII) in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Triethylamin, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Acetonitril, falls nötig, bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Das erhaltene Produkt der Formel (XIXc) kann durch Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der Formel (XIXb) durch ein herkömmliches Verfahren, beispielsweise durch die Verwendung einer geeigneten anorganischen Base, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, und in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Aceton, 2-Butanon oder 4-Methyl-2-pentanon, optional unter wässrigen Bedingungen bei 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels, beispielsweise Raumtemperatur, entschützt werden. Alternativ kann das Entschützen unter Verwendung einer geeigneten Aminbase, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Methylmorpholin, Ammonium, Methylamin, Ethylamin oder Dimethylamin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, bei 0°C bis Rückflusstemperatur des Lösemittels durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (XIXd) können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) kann durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder ggf. Base ohne weiteres hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gewonnen werden oder durch Abdampfen des Lösemittels gewonnen werden.
  • Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden durch deren Fähigkeit zur Hemmung der Neutrophilenfunktion, die A2a-Rezeptoragonistenaktivität anzeigt, belegt. Dies wird durch Bestimmen des Verbindungsprofils in einem Test, bei dem die Superoxidproduktion von durch fMLP aktivierten Neutrophilen ermittelt wurde, beurteilt. Neutrophile wurden aus humanem peripherem Blut unter Verwendung von Dextransedimentation und anschließende Zentrifugation über eine Ficoll-Hypaque-Lösung isoliert. Etwaige kontaminierende Erythrocyten in dem Granulocyten pellet wurden durch Lyse mit eiskaltem destilliertem Wasser entfernt. Die Superoxidproduktion von den Neutrophilen wurde durch fMLP in Gegenwart einer Primingkonzentration von Cytochalasin B induziert. Adenosindeaminase wurde in den Test eingearbeitet, um etwaiges endogen produziertes Adenosin, das die Superoxidproduktion unterdrücken könnte, zu entfernen. Die Wirkung der Verbindung auf die fMLP-induzierte Reaktion wurde kolorimetrisch über die Reduktion von Cytochrom C in dem Testpuffer überwacht. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch die Konzentration, die im Vergleich zur Reaktion der Kontrolle auf fMLP 50% Hemmung ergab (IC50), festgestellt.
  • Bei diesem Test weisen die Verbindungen der Erfindung IC50-Werte von weniger als 200 nM auf. Die Verbindungen der Beispiele 7, 10, 12, 16, 20, 21, 27 und 31 sind äußerst wirksam und weisen IC50-Werte von weniger als 40 nM auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein A2a-Rezeptoragonist indiziert ist, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein A2a-Rezeptoragonist indiziert ist, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung derselben zur Verwendung als entzündungshemmendes Mittel bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine wie oben angegebene Verwendung bereit, wobei die Erkrankung aus der Gruppe von Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Mukoviszidose, Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Hypertonie, Schlaganfall, Epilepsie, Hirnischämie, peripherer Verschlusskrankheit, postischämischer Reperfusionsläsion, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Kontaktdermatitis/atopischer Dermatitis, Ekzem, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, einer durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierten Schädigung des Magen-Darm-Trakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers einschließlich eines Menschen zur Behandlung einer Erkrankung, für die ein A2a-Rezeptoragonist indiziert ist, bereit, wobei das Verfahren das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers einschließlich eines Menschen zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung bereit, wobei das Verfahren das Behandeln des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung derselben umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers einschließlich eines Menschen zur Behandlung einer Atemwegserkrankung bereit, wobei das Verfahren die Behandlung des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung derselben umfasst. Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein wie oben angegebenes Verfahren bereit, wobei die Erkrankung aus der Gruppe von Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Mukoviszidose, Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis ausgewählt ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Säugers einschließlich eines Menschen zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Hypertonie, Schlaganfall, Epilepsie, Hirnischämie, peripherer Verschlusskrankheit, postischämischer Reperfusionsläsion, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Kontaktdermatitis/atopischer Dermatitis, Ekzem, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, einer durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierten Schädigung des Magen-Darm-Trakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung bereit, wobei das Verfahren die Behandlung des Säugers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß der obigen Definition oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung desselben umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, werden jedoch allgemein im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt sind, verabreicht.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, Ovuli, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Farbmittel enthalten können, für Anwendungen mit unmittelbarer, verzögerter, nachhaltiger, gepulster oder gesteuerter Freisetzung verabreicht werden.
  • Derartige Tabletten können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, dibasisches Calciumphosphat und Glycin, den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, eingearbeitet werden.
  • Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Streckmittel umfassen im Hinblick darauf Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder ein Polyethylenglykol mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln oder -stoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie können durch Infusionstechniken verabreicht werden. Sie werden am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, enthalten kann. Die wässrigen Lösungen sollten, falls nötig, geeignet gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres erreicht. Zur oralen und parenteralen Verabreichung an Humanpatienten beträgt die Tagesdosierungsmenge der Verbindungen der Formel (I) üblicherweise 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Subjekts, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg (in Einzeldosen oder geteilten Dosen).
  • Daher können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) 5 bis 500 mg aktive Verbindung zur Verabreichung einzeln oder ggf. von zwei oder mehreren gleichzeitig enthalten. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die tatsächliche Dosierung, die für jeden individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Natürlich können individuelle Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden günstigerweise in der Form einer Inhaliervorrichtung eines trockenen Pulvers oder einer Aerosolspraypräsentation aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einer Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlor difluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, zugeführt. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringen eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, die Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs von Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel, die zusätzlich ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln oder Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einem Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise so eingestellt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" 20 bis 4000 μg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 20 μg bis 20 mg, die in einer einzigen Dosis oder üblicher in geteilten Dosen über den Tag verabreicht werden kann.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in der Form eines Suppositoriums oder Zäpfchens verabreicht werden oder sie können topisch in der Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe, eines Gels, einer Suspension, eines stäubenden Pulvers, eines Sprays oder einer Auflage, in die das Arzneimittel eingearbeitet ist, (beispielsweise eine Tüllauflage, eine mit weißem weichem Paraffin oder Polyethylen glykol imprägnierte Gazeauflage oder eine Hydrogel-, Hydrokolloid-, Alginat- oder Filmauflage) appliziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch transdermal, beispielsweise durch Verwendung eines Hautpflasters, verabreicht werden.
  • Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als geeignete Salbe, die die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser, gelöst oder suspendiert enthält, formuliert werden. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme in beispielsweise einem Gemisch von einem oder mehreren der folgenden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, Paraffinöl, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, suspendiert oder gelöst formuliert werden. Sie können auch als Hydrogel mit Cellulose- oder Polyacrylatderivaten oder anderen Viskositätsmodifizierungsmitteln formuliert werden.
  • Es ist auch klar, dass alle hier angegebenen Verweise auf eine Behandlung eine kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I). 1H-Kernresonanz(NMR)spektren waren in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen konsistent. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) sind in parts per million von Tetramethylsilan zu niederem Feld unter Verwendung herkömmlicher Abkürzungen zur Be zeichnung der Hauptpeaks angegeben: beispielsweise s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Die Massenspektren (m/z) wurden im Thermosprayionisationsmodus aufgezeichnet. Die folgenden Abkürzungen wurden für übliche Lösemittel verwendet: CDCl3, Deuterochloroform; DMSO, Dimethylsulfoxid; THF, Tetrahydrofuran. Wenn Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet wurde, bezieht sich dies auf Silicagel-DC unter Verwendung von Silicagel 60 F254-Platten, wobei Rf die von der Verbindung zurückgelegte Distanz, geteilt durch die von der Lösemittelfront zurückgelegte Distanz auf einer DC-Platte ist.
  • BEISPIEL 1 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00410001
  • Eine Lösung von (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoyloxy)-2-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)-9H-purin-9-yl]-5-[(ethyl amino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 7) (104 mg, 0,12 mmol) in Methanol (3 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (100 mg, 0,72 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (90:10, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (44 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, br m), 7,63 (1H, br m), 7,38–7,19 (10H, m), 6,92 (1H, m), 6,07 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,36 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, br m), 2,40 (4H, br m), 1,37 (6H, m), 1,23 (3H, t).
    LRMS (Thermospray: m/z [MH+] 643, [MNa+] 665.
  • BEISPIEL 2 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00430001
  • Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetra-hydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 11) (100 mg, 0,18 mmol) und 2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin (Herstellungsbeispiel 17) (300 mg, 1,76 mmol) wurden 3 h bei 120°C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:konzentriertes wässriges Ammoniak (90:10:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (76 mg, 62%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, br s), 8,60 (1H, br m), 7,55 (2H, br m), 7,35–7,20 (10H, m), 6,95 (1H, br m), 5,95 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,50 (1H, br m), 4,40–4,20 (5H, m), 3,60–3,30 (5H, m), 2,85 (1H, br m), 2,60 (2H, br m), 1,95 (1H, br m), 1,60–1,50 (3H, br m), 1,30–0,90 (6H, m), 0,80 (6H, d).
    LRMS (Thermospray: m/z [MH+] 686.
  • BEISPIELE 3–34
  • Die Beispiele 3 bis 33 wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das für Beispiel 2 oder Beispiel 34 (für die Beispiele 10, 11, 20 und 28) verwendete hergestellt. Massenspektroskopiedaten wurden durch das Elektrosprayverfahren erhalten. BEISPIEL 3 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00440001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,35 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 8,30 (1H, br s), 7,70 (1 H, t), 7,40 (1H, br s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 5,00 (1H, s), 4,75 (2H, m), 4,55 4,30 (5H, m), 3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
    • [MH+] 623, [MNa+] 645
    BEISPIEL 4 N-Benzyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00450001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 8,50 (1H, br s), 7,40–7,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,65 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,25 (2H, m), 1,05 (3H, t).
    • [MH] 622 [MNa+] 644
    BEISPIEL 5 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-phenylethyl)-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00460001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80 (1H, s), 8,20 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,40–7,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,30 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,20 (1H, br s), 3,70 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,90 (2H, t), 1,20 (3H, t).
    • [MH+] 636,[MNa+] 658
    BEISPIEL 6 N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00470001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80 (2H, s), 7,70–7,45 (2H, m), 7,35–7,20 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br s), 5,20 (1H, m), 4,50 (1H, s), 4,40–4,20 (4H, m), 3,55–3,35 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,10 (6H, 2), 1,20 (3H, t).
    • [MH+] 604
    BEISPIEL 7 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00480001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,75 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,90 (1H, br s), 6,00 (1H, br s), 5,10 (2H, m), 4,60 (1H, br s), 4,40–4,20 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,60–2,40 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (4H, br s), 1,20 (3H, t).
    • [MH+] 644
    BEISPIEL 8 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-pyridinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00490001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 9,02 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,06 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,23–7,39 (10H, m), 7,12 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, m), 5,95 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,18–4,42 (4H, m), 3,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 1,22 (3H, t)
    • [MH+] 638, [MNa+] 660
    BEISPIEL 9 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00500001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, br s), 7,60 (10H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,20–7,40 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br d), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, d), 4,20–4,40 (4H, m), 3,30–3,60 (8H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (4H, m), 1,25 (3H, t)
    • [MH+] 646, [MNa+] 668
    BEISPIEL 10 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-6-[(1-ethylpropyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00510001
    • H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: δ: 8,45 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,35–4,50 (3H, m), 3,60 (2H, t), 3,25–3,45 (3H, m), 2,40–2,70 (6H, m), 1,40–1,80 (10H, m), 1,05 (3H, t), 0,95 (6H, m)
    • [MH+] 534, [MNa+] 556
    BEISPIEL 11 6-{[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00520001
    • H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: δ: 8,45 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,10 (1H, d), 4,80 (1H, t), 4,45 (1H, s), 4,40 (1H, d), 3,70 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,20–3,45 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,40–2,70 (7H, m), 1,65 (4H, m), 1,50 (2H, m), 1,05 (3H, t)
    • [MH+] 598, [MNa+] 620
    BEISPIEL 12 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00530001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 7,65 (2H, br m), 7,55 (1H, br s), 7,20–7,35 (10H, m), 6,95 (1H, br d), 5,95 (1H, br s), 5,05–5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br s), 4,20–4,45 (4H, m), 3,30–3,60 (4H, m), 2,85 (2H, br s), 2,55 (2H, br s), 1,95 (2H, br t), 0,90–1,55 (9H, m), 0,80 (6H, d)
    • [MH+] 686, [MNa+] 708
    BEISPIEL 13 N-[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00540001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (2H, br m), 6,85–7,30 (15H, m), 5,85 (1H, br s), 5,05 (2H, br m), 4,50 (1H, br s), 4,05–4,40 (4H, m), 3,50–3,75 (4H, m), 3,40 (2H, m), 2,60–2,90 (6H, m), 1,20 (3H, t)
    • [MH+] 692, [MNa+] 714
    BEISPIEL 14 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00550001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ: 8,45 (1H, s), 8,10 (1H, br s), 7,00–7,40 (11H, m), 6,55 (1H, br s), 6,25 (1H, br s), 4,15–4,90 (6H, m), 3,15–3,50 (4H, m), 3,00–3,15 (2H, m), 1,55–1,75 (3H, m), 0,90–1,40 (5H, m)
    • [MH+] 630, [MNa+] 652
    BEISPIEL 15 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[4-(1-piperidinyl)butyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00560001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,73 (1H, m), 8,56–8,42 (1H, m), 7,52–7,40 (1H, m), 7,40–7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06–5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69–4,53 (1H, m), 4,45–4,16 (4H, m), 3,61–3,29 (4H, m), 2,77–2,60 (3H, m), 1,85–1,73 (2H, m), 1,24–1,14 (3H, m), 1,00–0,93 (6H, m)
    • [MH+] 671
    BEISPIEL 16 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(isopropylamino)propyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00570001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: ,873 (1H, m), 8,56–8,42 (1H, m), 7,52–7,40 (1H, m), 7,40–7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06–5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69–4,53 (1H, m), 4,45–4,16 (4H, m), 3,61–3,29 (4H, m), 2,77–2,60 (3H, m), 1,85–1,73 (2H, m), 1,24–1,14 (3H, m), 1,00–0,93 (6H, m)
    • [MH+] 631, [MNa+] 653
    BEISPIEL 17 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(2-pyridinylamino)propyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00580001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,45 (2H, m), 7,80–7,60 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,30–7,00 (10H, m), 6,80–6,64 (1H, m), 6,48 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5,03–4,90 (1H, m), 4,77–4,60 (1H, m), 4,52–4,13 (4H, m), 3,68–3,20 (8H, m), 1,97–1,85 (2H, m), 1,20–1,05 (3H, m)
    • [MH+] 666, [MNa+] 688
    BEISPIEL 18 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-{3-[methyl(phenylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00590001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,95 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,63–7,40 (5H, m), 7,40–7,06 (10H, m), 6,97 (1H, m), 6,00–5,87 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,10 (1H, m), 4,60–4,24 (5H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,48–3,34 (2H, m), 3,22–3,00 (2H, m), 2,82–2,60 (3H, m), 1,93–1,73 (2H, m), 1,23 (2H, t)
    • [MH+] 743, [MNa+] 765
    BEISPIEL 19 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-{3-[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00600001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,93-8,80 (1H, m), 8,77–8,68 (1H, m), 7,53–7,45 (1H, m), 7,30–7,20 (10H, m), 6,90 (1H, m), 5,97–5,87 (1H, m), 5,19–5,10 (1H, m), 5,06 (1H, m), 4,56–4,27 (5H, m), 3,64–3,48 (2H, m), 3,47–3,30 (2H, m), 3,30–3,16 (2H, m), 2,90–2,77 (3H, m), 2,60–2,43 (3H, m), 1,90–1,74 (2H, m), 1,22 (3H, t)
    • [MH+] 681
    BEISPIEL 20 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00610001
    • H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,24 (2H, m), 6,13 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,43 (1H, d), 4,40 (2H, m), 4,27–4,18 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,40–3,23 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50–2,35 (4H, m), 1,55–1,42 (4H, m), 1,42–1,32 (2H, m), 1,06 (3H, t)
    • [MH+] 641
    BEISPIEL 21 N-[3-(Diethylamino)propyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00620001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,95–8,60 (2H, m), 7,90–7,65 (1H, m), 7,65–7,50 (1H, m), 7,45–7,30 (10H, m), 7,05–6,90 (1H, m), 6,10–5,85 (1H, m), 5,25–5,05 (2H, m), 4,60–4,50 (1H, m), 4,50–4,20 (4H, m), 3,65–3,30 (4H, m), 2,60–2,50 (2H, m), 2,50–2,30 (4H, m), 1,80–1,70 (2H, m), 1,30–1,15 (3H, m), 1,00–0,85 (1H, m).
    • [MH+] 645, [MNa+] 667
    BEISPIEL 22 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(4-morpholinyl)propyl)-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00630001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ: 8,65–8,50 (1H, m), 8,30–8,10 (1H, m), 7,60–7,45 (1H, m), 7,35–7,15 (10H, m), 7,15–7,00 (1H, m), 6,75–6,65 (1H, m), 6,30–6,15 (1H, m), 5,00–4,85 (2H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,45–4,35 (2H, m), 4,35–4,15 (2H, m), 3,65–3,55 (4H, m), 3,55–3,30 (4H, m), 2,45–2,25 (6H, m), 1,85–1,70 (2H, m), 1,15 (3H, t)
    • [MH+] 659
    BEISPIEL 23 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(methylamino)propyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00640001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 9,10–8,95 (1H, m), 8,80–8,70 (1H, m), 7,60–7,50 (1H, m), 7,40–7,25 (10H, m), 7,00–6,85 (1H, m), 6,10–5,90 (1H, m), 5,10–5,05 (1H, m), 4,65–4,55 (1H, m), 4,40–4,20 (4H, m), 3,60–3,45 (2H, m), 3,45–3,30 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,25–2,15 (3H, m), 1,80–1,70 (2H, m), 1,25–1,10 (3H, m),
    • [MH+] 603
    BEISPIEL 24 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl))ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00650001
    • H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,40–7,10 (11H, m), 6,10 (1H, d), 4,90–4,70 (1H, m), 4,55–4,25 (5H, m), 3,70–3,55 (2H, m), 3,45–3,20 (2H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 2,25–2,05 (3H, m), 1,10 (1H, t)
    • [MH+] 640
    BEISPIEL 25 N-[3-(Dimethylamino)butyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00660001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,60–4,50 (1H, m), 8,20–8,10 (1H, m), 7,35–7,25 (10H, m), 6,80–6,60 (1H, m), 6,10–5,90 (1H, m), 4,45–4,20 (1H, m), 3,70–3,50 (1H, m), 3,45–3,20 (3H, m), 2,60–2,35 (1H, m), 2,30–2,10 (9H, m), 1,80–1,50 (6H, m), 1,15–1,00 (3H, m)
    • [MH+] 631, [MNa+] 653
    BEISPIEL 26 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00670001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,90–8,70 (1H, m), 8,35–8,20 (1H, m), 7,70–7,40 (2H, m), 7,40–7,25 (10H, m), 7,00–6,85 (1H, m), 6,10–5,90 (1H, m), 5,20–5,00 (2H, m), 4,65–4,50 (1H, m), 4,45–4,20 (4H, m), 3,60–3,30 (4H, m), 2,55–2,20 (8H, m), 2,30–2,15 (3H, m), 1,90–1,85 (2H, m), 1,30–1,10 (3H, m)
    • [MH+] 672
    BEISPIEL 27 N-[3-(Dimethylamino)propyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00680001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,90–8,70 (1H, m), 7,60–7,45 (1H, m), 7,45–7,25 (10H, m), 7,00–6,90 (1H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 5,20–5,00 (2H, m), 4,65–4,50 (1H, m), 4,45–4,20 (4H, m), 3,60–3,45 (2H, m), 3,45–3,30 (2H, m), 2,45–2,30 (2H, m), 2,15–2,00 (6H, m), 1,85–1,70 (2H, m), 1,25–1,10 (3H, m)
    • [MH+] 617, [MNa+] 639
    BEISPIEL 28 6-[(1-Benzyl-2-phenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[1-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00690001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,40 (1H, s), 7,30–7,25 (4H, m), 7,20–7,10 (4H, m), 7,10–7,05 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 5,10–5,00 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,40–4,30 (1H, m), 3,60–3,50 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 3,10–3,00 (2H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,65–2,60 (2H, m), 2,60–2,50 (4H, m), 1,70–1,60 (4H, m), 1,55–1,45 (2H, m), 1,05 (3H, t)
    • [MH+] 657
    BEISPIEL 29 9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-[(propylamino)carbonyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00700001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,75 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,10 (1H, m), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45–4,20 (4H, m), 3,60–3,40 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,70–2,50 (2H, m), 2,50–2,30 (4H, m), 1,65–1,50 (2H, m), 1,50–1,20 (6H, m), 0,95 (3H, m).
    BEISPIEL 30 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-isopropyl-4-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00710001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80–8,70 (1H, m), 8,15–8,05 (1H, m), 7,75–7,55 (1H, m), 7,50–7,40 (1H, m), 7,40–7,20 (10H, m), 7,00–6,90 (1H, m), 5,15–5,00 (2H, m), 4,60–4,50 (1H, m), 4,45–4,15 (4H, m), 3,55–3,30 (4H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 2,80–2,60 (1H, m), 2,10–1,95 (2H, m), 1,75–1,50 (4H, m), 1,40–1,15 (6H, m), 1,05–0,95 (6H, m).
    BEISPIEL 31 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00720001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,75 (1H, s), 8,60–8,50 (1H, m), 7,60–7,50 (1H, m), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00–6,90 (1H, m), 5,20–5,00 (2H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,45–4,20 (4H, m), 3,60–3,35 (4H, m), 2,80–2,70 (2H, m), 2,60–2,50 (2H, m), 2,00–1,90 (2H, m), 1,55–1,40 (2H, m), 1,40–1,10 (5H, m), 1,10–0,95 (2H, m), 0,95–0,80 (3H, m).
    • [MH+] 657
    BEISPIEL 32 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00730001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,80 (1H, s), 8,65–8,55 (1H, m), 7,70–7,50 (2H, m), 7,40–7,20 (10H, m), 7,00–6,95 (1H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,55–4,40 (1H, m), 4,40–4,20 (4H, m), 3,55–3,35 (4H, m), 3,20–3,10 (1H, m), 2,70–2,50 (4H, m), 2,25–2,15 (2H, m), 1,75–1,40 (5H, m), 1,25–1,20 (3H, t).
    BEISPIEL 33 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00740001
    • H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: δ: 8,75 (1H, s), 8,65–8,55 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,95–6,90 (1H, m), 6,80 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,60–4,20 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,40–3,25 (2H, m), 1,20–1,10 (3H, t).
    BEISPIEL 34 6-(Cyclohexylamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00740002
  • Eine Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(Cyclohexylamino)-2-iod-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Herstellungsbeispiel 31) (125 mg, 0,24 mmol), 2-(1-Piperidinyl)ethylamine (0,14 ml, 0,96 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg, 0,024 mmol) in THF (5 ml) wurde bei 60°C und 345 kPa Kohlenmonoxid 18 h carbonyliert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:konzentriertes wässriges Ammoniak (95:5:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt. Nach Abdampfen passender Fraktionen wurde der Rückstand mit Diethylether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als beigefarbenes Pulver erhalten wurde (77 mg, 58%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (1H, s), 6,15–6,10 (1H, m), 4,90–4,85 (1H, m), 4,50–4,3 (3H, m), 3,65–3,50 (2H, m), 3,45–3,25 (2H, m), 2,65–2,45 (6H, m), 2,10–2,00 (2H, m), 1,90–1,80 (2H, m), 1,75–1,30 (13H, m), 1,10–1,05 (3 m).
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele beschreiben die Herstellung von bestimmten Zwischenprodukten, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin
    Figure 00760001
  • 2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g) wurden in Ethylacetat (300 ml) gelöst, das Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und mit einer Lösung von 2,3-Dihydropyran (12,6 ml, 0,14 mol) in Ethylacetat (50 ml) langsam über 30 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (100 ml) versetzt, und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Pentan (× 2) azeotrop behandelt, wobei die Titelverbindung als leicht unreiner weißer Feststoff erhalten wurde (30,9 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25–4,15 (1H, m), 3,85–3,70 (1H, m), 2,20–1,60 (6H, m).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00770001
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlor-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin (Herstellungsbeispiel 1) (30,9 g, 0,11 mol) in Isopropylalkohol (600 ml) wurde mit N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (47,5 ml, 0,27 mol) und 2,2-Diphenylethylamin (24,8 g, 0,13 mol) behandelt und das gebildete Gemisch wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat azeotropbehandelt. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Hexan (40:60, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Ethylacetat:Hexan (60:40, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (49,7 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,95–7,75 (1H, br s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,80–5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30–4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05–1,95 (2H, m), 1,95–1,80 (1H, m), 1,80–1,55 (3H, m).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00780001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Herstellungsbeispiel 2) (1,0 g, 2,31 mmol), Zinkcyanid (0,162 g, 1,38 mmol), Triethylamin (0,28 g, 2,77 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,133 g, 0,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 6 h unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat (100 ml) und 2 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das gebildete 1:1-Gemisch von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril und 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Herstellungsbeispiel 8) wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat:Hexan (40:60, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Ethylacetat:Hexan (60:40, bezogen auf das Volumen) getrennt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,4 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00–5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,80–3,70 (1H, m), 2,20–1,90 (3H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carboxylat
    Figure 00790001
  • Eine Suspension von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Herstellungsbeispiel 3) (1,00 g, 2,36 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit Natriummethoxid (0,14 g, 2,59 mmol) behandelt und das gebildete Gemisch wurde 20 h unter Refluxieren unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. DC-Analyse zeigte, dass noch einiges Ausgangsmaterial verblieben war, weshalb weiteres Natriummethoxid (64 mg, 1,18 mmol) zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde unter Refluxieren unter Stickstoffatmosphäre erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Essigsäure (1 ml) auf 4 eingestellt. Das Gemisch wurde 1 h unter Refluxieren erhitzt. DC-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial immer noch vorhanden war und deshalb wurde weitere Essigsäure (0,5 ml) zugegeben und das Erhitzen unter Refluxieren 18 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98,5:1,5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (521 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, br s), 7,37–7,18 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 2,17–1,60 (6H, m).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 458, [MNa+] 480.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00800001
  • Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 4) (100 mg, 0,22 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)piperidin (0,31 ml, 2,19 mmol) wurden 2 h zusammen bei 130°C erhitzt. Das überschüssige Amin wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (95:5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (104 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (1H, br m), 8,00 (1H, br s), 7,17–7,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,80 (1H, br m), 4,37 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,78 (1H, t), 3,57 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,40 (4H, br m), 1,65–2,17 (6H, m), 1,26–1,33 (6H, br m).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 554.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2- carboxamid (Herstellungsbeispiel 5) (420 mg, 0,76 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Salzsäure (2 M, 0,9 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 min unter Refluxieren erhitzt, wonach sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Volumen, von wässrigem Ammoniak verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (319 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (1H, br m), 8,30 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 5,93 (1H, br s), 4,39 (3H, m), 3,62 (2H, m), 2,56 (2H, t), 2,40 (4H, br m), 1,47–1,24 (6H, br m).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 470, [MNa+] 492.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-({[2-(1-piperidinylethyl]amino}carbonyl)-9H-purin-9-yl]-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00830001
  • Eine Suspension von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid (Herstellungsbeispiel 6) (100 mg, 0,21 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (2 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,21 ml, 0,85 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 90 min unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von (2S,3R,4R,5R)- und (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 15) (111 mg, 0,25 mmol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,05 ml, 0,30 mmol) behandelt. Die gebildete Lösung wurde dann 1 h unter Stickstoffatmosphäre bei 90°C erhitzt. DC-Analyse zeigte, dass einiges Ausgangsmaterial noch verblieben war und deshalb wurde weiteres Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,05 ml, 0,30 mmol) zugegeben und das Erhitzen 2 h fortgesetzt. Erneut zeigte DC-Analyse, dass etwas Ausgangsmaterial noch verblieben war, weshalb weiteres Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,025 ml, 0,15 mmol) zugegeben und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (90:10, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (109 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (1H, br m), 8,06 (3H, d), 7,39 (2H, d), 7,69–7,18 (15H, m), 6,44 (1H, d), 6,23 (2H, br m), 5,91 (1H, br m), 4,92 (1H, d), 4,37 (3H, m), 3,53 (4H, m), 2,60 (2H, br m), 2,44 (2H, br m), 1,40 (6H, m), 1,13 (3H, t).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 851.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (Herstellungsbeispiel 3) (17 g, 40,1 mmol) in Ethanol (850 ml) wurde mit 2 M wässriger Salzsäure (50 ml) behandelt und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und das Lösemittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert, mit Diethylether und Pentan gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (13,6 g).
    1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, s), 8,20–8,05 (10H, br s), 7,40–7,10 (10H, m), 4,60–4,40 (1,4H, m), 4,20–4,00 (1,6H, m).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 341.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Herstellungsbeispiel 8) (5,0 g, 14,7 mmol) und Natriummethoxid (4,0 g, 74,1 mmol) in Methanol (300 ml) wurde 24 h unter Refluxieren erhitzt. Weiteres Natriummethoxid (2,0 g, 37 mmol) und Methanol (100 ml) wurden dann zugegeben und das Erhitzen wurde weitere 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in THF (375 ml) gelöst, 2 M Salzsäure (125 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt und die Suspension wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Ethylacetat (100 ml) wurde dann zugegeben und der weiße Feststoff, der hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt bestand, wurde abfiltriert, mit etwas Wasser und Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Methanol (90:10, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Dichlormethan:Methanol (75:25, bezogen auf das Volumen) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,25 g). Eindampfen des Ethylacetatfiltrats führte zur Rückgewinnung von 2,6 g des Ausgangsmaterials.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30–7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 375.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 Methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat
    Figure 00870001
  • Eine Suspension von Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 9) (440 mg, 1,18 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (25 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,7 ml, 6,95 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von (2S,3R,4R,5R)- und (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 15) (620 mg, 1,4 mmol) in wasserfreiem Toluol (25 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,26 ml, 1,42 mmol) behandelt. Die gebildete Lösung wurde dann 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre bei 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Ethylacetat (5:1, bezogen auf das Volumen), dann Dichlormethan:Ethylacetat (1:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (540 mg).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50–7,40 (4H, m), 7,35–7,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t).
    LRMS (Thermospray): m/z [MNa+] 777.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 11 Methyl-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxylat
    Figure 00880001
  • Eine Lösung von Methyl-9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carboxylat (Herstellungsbeispiel 10) (3,4 g, 4,5 mmol) und Natriumcarbonat (50 mg) in trockenem Methanol (60 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan:Methanol (95:5, bezogen auf das Volumen, 60 ml) aufgenommen. Anorganische Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (2,4 g).
    1H-NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (1H, m), 8,15 (1H, br s), 7,40–7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60–4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10–4,05 (2H, m), 4,00–3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 547.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 12 (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
    Figure 00890001
  • Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168) (23,30 g, 107 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (120 ml) und N,N-Dimethyl formamid (2 Tropfen) gegeben und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. DC-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial immer noch verblieben war und so wurde weiteres N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugegeben und das Rühren 1 h fortgesetzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit wasserfreiem Dichlormethan (× 2) azeotropbehandelt. Der Rückstand wurde dann in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise mit Ethylamin (2 M in Tetrahydrofuran, 140 ml, 280 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde 48 h bei Raumtemperatur belassen. Diethyletehr (250 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15 min gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösemittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Dichlormethan:Ethylacetat (44:66, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (24,70 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 246.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 13 (2S,3S,4R,5R)- und (2S,3S,4R,5S)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von (3aS,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Herstellungsbeispiel 12) (24,60 g, 100 mmol) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (2,50 g, 10 mmol) in Methanol (500 ml) wurde 18 h unter Refluxieren erhitzt. NMR-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial immer noch verblieben war. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) gelöst und 8 h unter Refluxieren erhitzt. NMR-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial immer noch verblieben war, weshalb das Lösemittel noch einmal unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) gelöst und die verbliebene Lösung wurde 24 h unter Refluxieren erhitzt. Das Lösemittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (× 3) azeotropbehandelt, wobei die Titelverbindung als Öl (20,50 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 14 (2S,3R,4R,5S)- und (2S,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00920001
  • Eine Lösung von Benzoylchlorid (30,0 ml, 259 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)- und (2S,3S,4R,5S)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid (Herstellungsbeispiel 13) (20,50 g, 100 mmol) und Pyridin (33,0 ml, 409 mmol) in Dichlormethan (400 ml) gegeben und das gebildete Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Salzsäure (1 M, 300 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether erneut extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Diethylether (95:5, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Dichlormethan:Diethylether (80:20, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Öl und als Gemisch von α- und β-Anomeren erhalten wurde (37,0 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,66–7,25 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25 H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 15 (2S,3R,4R,5R)- und (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00930001
  • Eine Lösung von (2S,3R,4R,5S)- und (2R,3R,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 14) (37,0 ml, 89,6 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäure (330 ml, 5,77 mol) und Essigsäureanhydrid (67 ml, 709 mmol) wurde auf –10°C gekühlt und tropfenweise mit Salzsäure (12 N, 7,0 ml, 132 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h gerührt, wobei es sich während dieses Zeitraums auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Nach Kühlen des Gemischs auf 0°C wurde es mit Wasser (100 ml) verdünnt und dann mit Ethylacetat (3 × 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Diethylether:Pentan (66:44, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Diethylether:Pentan (100:0, bezogen auf das Volumen) gereinigt. Der Rückstand wurde ferner durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Diethylether (95:5, bezogen auf das Volumen) unter allmählichem Wechsel zu Dichlormethan:Diethylether (90:10, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als Gemisch von α- und β-Anomeren erhalten wurde (15,40 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,65–7,24 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
  • (2R,3R,4R,5R)- und (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(propylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat wurden auf analoge Weise hergestellt.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 16 2-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
    Figure 00940001
  • Eine Lösung von 4-Isopropylpiperidin (3,3 g, 20,2 mmol) und 2-Bromethylphthalimid (5,4 g, 21,3 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (5,9 g, 45,4 mmol) behan delt, 2,5 h unter Refluxieren erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das gebildete Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Siliagel unter Elution mit einem Gradientensystem von Dichlormethan:Diethylether (50:50, bezogen auf das Volumen) unter Wechsel zu reinem Diethylether gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,3 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, dq), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 301.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 17 2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamine
    Figure 00950001
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (Herstellungsbeispiel 16) (3,2 g, 10,6 mmol) in einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol (60 ml) wurde 3 h unter Refluxieren erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, Ethanol (60 ml) wurde des weiteren zugegeben und das Lösemittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) suspendiert und der Fest- stoff wurde abfiltriert und mit weiterem Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:konzentriertes wässriges Ammoniak (90:10:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Kolben-Kolben-Destillation (150–160°C, 3 mmHg) ergab die Titelverbindung (1,0 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30–1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 171.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 18 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00960001
  • Eine Suspension von 2-Amino-6-chlorpurin (4,60 g, 27,13 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (230 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (20 ml, 81,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 6 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von (2S,3R,4R,5R)- und (2S,3R,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 15) (14,39 g, 32,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (230 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (20 ml, 108,5 mmol) behandelt. Die gebildete Lösung wurde dann 90 min unter Stickstoffatmosphäre bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (350 ml) und dann Kochsalzlösung (350 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98:2, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (8,1 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10–7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50–7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40–6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).
    LRMS (Thermospray): m/z [MH+] 552.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 19 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00980001
  • n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) wurde zu einer Suspension von (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 18) (8,10 g, 14,7 mmol), Iod (3,73 g, 14,7 mmol), Kupfer(I)-iodid (6,16 g, 32,3 mmol) und Diiodmethan (12,55 ml, 155,8 mmol) in THF (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2,5 h unter Refluxieren erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriummetabisulfitlösung (5%, 100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Arbacel filtriert, getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (99:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (7,55 g, 78%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65–7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10–6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60–3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).
    LRMS: m/z [MNa+] 684.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 20 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-{6-[(2-benzyl-3-phenylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00990001
  • Eine Lösung von (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) (0,25 g, 0,38 mmol) und 2-Benzyl-3-phenylpropylamin (0,16 g, 0,76 mmol) in Isopropanol (10 ml) wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (99:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, wobei die Titelverbindung als gelber Schaum erhalten wurde (0,26 g, 83%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60–7,40 (5H, m), 7,35–7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15–6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90–4,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,00–2,85 (4H, m), 1,20 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 837.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 21 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(2,2-bis(3-phenyl)ethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01000001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) und 2,2-Bis(phenyl)ethylamin durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 20. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60–7,40 (5H, m), 7,35–7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15–6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 823.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 22 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{6-[(1-ethylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01010001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) und 1-Ethylpropylamin durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 20. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10–8,00 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,50–7,40 (3H, m), 7,30 (2H, m), 6,40 (1H, m), 6,15–6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,25 (6H, t).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 23 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(1S)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01020001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) und (2S)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 20. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,20 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50–7,35 (6H, m), 7,30–7,20 (6H, m), 6,40 (1H, m), 6,30–6,10 (3H, m), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,55 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,10 (2H, m), 1,15 (3H, t).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 24 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01030001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) und 9H-Fluoren-9-ylmethylamin durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 20. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (4H, m), 7,70–7,25 (13H, m), 6,25 (2H, m), 6,15–6,05 (2H, m), 5,85 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 821.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 25 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-(cyclohexylamino)-2-iod-9H-purin-9-yl]-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01040001
  • Herstellung aus (2R,3R,45,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 19) und Cyclohexylamin durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 20. Die Titelverbindung wurde als gelber Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,50–7,40 (4H, m), 7,30–7,25 (2H, m), 6,25 (1H, m), 6,15–6,05 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,50–1,40 (2H, m), 1,30–1,20 (6H, m).
    LRMS: m/z [MH+] 725.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 26 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2-Benzyl-3-phenylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01050001
  • Eine Lösung von (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-{6-[(2-benzyl-3-phenylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 20) (0,26 g, 0,31 mmol) und Natriumcarbonat (33 mg, 0,3 mmol) in Methanol (5 ml) wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan:Methanol (99:1, bezogen auf das Volumen, 5 ml) gelöst und filtriert. Lösemittel wurde erneut unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei die Titelverbindung als beigefarbenes Pulver erhalten wurde (0,17 g, 86%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, m), 7,30–7,10 (10H, m), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,55–4,30 (2H, m), 3,55–3,40 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,00–2,90 (4H, m), 1,20 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 629.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 27 (2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01060001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(2,2-bis(3-phenyl)ethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 21) durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 26. Die Titelverbindung wurde als gelbes Pulver erhalten.
    1H-NMR 400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, m), 7,35–7,15 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,20 (2H, m), 3,55–3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 615.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 28 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-5-{6-[(1-ethylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01070001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{6-[(1-ethylpropyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 22) durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 26. Die Titelverbindung wurde als gelbes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, m), 7,75 (1H, br s), 5,95 (1H, d), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, br s), 4,80 (1H, m), 4,60–4,45 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (3H, m), 0,90 (6H, t).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 29 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01080001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[(1S)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 23) durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 26. Die Titelverbindung wurde als gelbes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, br s), 7,50–7,10 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 5,95 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60–4,40 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,10 (1H, m), 1,15 (3H, t).
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 30 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-5-{6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01090001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]-2-{6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-2-iod-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 24) durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 26. Die Titelverbindung wurde als gelbes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,40–7,20 (4H, m), 5,90 (1H, d), 4,75 (1H, s), 4,40 (1H, s), 4,35 (2H, br s), 4,10 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,20 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 613.
  • HERSTELLUNGSBEISPIEL 31 (2S,3S,4R,5R)-5-[6-Cyclohexylamino)-2-iod-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01100001
  • Herstellung aus (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[6-(cyclohexylamino)-2-iod-9H-purin-9-yl]-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Herstellungsbeispiel 25) durch das Verfahren gemäß Herstellungsbeispiel 26. Die Titelverbindung wurde als gelbes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,05 (1H, br s), 3,50–3,40 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,50–1,20 (6H, m), 1,15 (3H, t).
    LRMS: m/z [MH+] 517.

Claims (46)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01110001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben, worin R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cylcoalkyl steht, die jeweils optional mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxyl, Fluorenyl, Phenyl und Naphthyl ausgewählt sind, wobei Phenyl und Naphthyl optional mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind; A für eine Bindung oder C1-C6-Alkylen steht; R2 (i) für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl steht, wobei das C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl und Naphthyl optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder -NR3SO2R4 substituiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn A eine Bindung ist, oder (ii) wenn A für C2-C6-Alkylen steht, für -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 oder -CONR3R3 steht oder (iii) für einen C-gebundenen, 4- bis 11-gliedrigen mono- oder bicyclischen Heterocyclus steht, der entweder 1 bis 4 Ringstickstoffatome oder 1 oder 2 Stickstoff- und 1 Sauerstoff- oder 1 Schwefelringatom(e) aufweist, der optional mit Oxo, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, Halogen, Cyano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 oder -NR5COR6 C-substituiert ist und optional mit C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C2-C5)-alkanoyl, R6, -COR5, -COOR6, -SO2R6, -SO2NR5R5 oder -CONR5R5 N-substituiert ist, oder (iv), wenn A für C2-C6-Alkylen steht, für N-gebundenes Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl steht, die jeweils optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkoxy, C2-C5-Alkanoyl, Halogen, -OR3, Cyano, -COOR3, C3-C7-Cycloalkyl, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 oder -NR3SO2R4 C-substituiert sind und das Piperazinyl optional mit C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino-(C2-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR4, C3-C7-Cycloalkyl, -SO2R4, -SO2NR3R3 oder -CONR3R3 N-substituiert ist; jedes R3 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder Pyridinyl ausgewählt ist; R4 für C1-C6-Alkyl oder Phenyl steht; R5 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het steht; R6 für C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Het steht; m 0, 1 oder 2 ist; R7 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl oder Het steht, wobei das Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl und Piperidin-4-yl optional mit C1-C6-Alkyl substituiert sind; R8 für H oder C1-C6-Alkyl steht; und "Het", das in den Definitionen von R5, R6 und R7 verwendet wird, C-gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl bedeutet, die jeweils optional mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Cyano oder Halogen substituiert sind.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 für Cyclohexyl oder optional substituiertes C1-C6-Alkyl steht.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R1 für optional substituiertes C1-C5-Alkyl steht.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R1 für optional substituiertes C1-C2-Alkyl steht.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2, 3 oder 4, worin die Substituenten von C1-C6-, C1-C5- oder C1-C2-Alkyl aus Benzyl, Fluorenyl, Phenyl und Hydroxyl ausgewählt sind.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin 1 oder 2 Phenyl gruppe(n) vorhanden sind, wenn R1 mit Phenyl substituiert ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5, worin R1 aus 2,2-Diphenylethyl, Cyclohexyl, 1-Ethylpropyl, 1-Benzyl-2-hydroxyethyl, 9H-Fluoren-9-ylmethyl und 1-Benzyl-2-phenylethyl ausgewählt ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R1 Diphenylethyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin R1 2,2-Diphenylethyl ist.
  10. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A für C1-C6-Alkylen steht.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin A für C1-C4-Alkylen steht.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin A aus Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen und 1,4-Butylen ausgewählt ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin A 1,2-Ethylen ist.
  14. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 aus Phenyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, optional substituiertem Piperidinyl, optional substituiertem Piperazinyl, optional substituiertem Imidazolyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolyl, C1-C6-Alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Pyridinylamino und -NR3SO2R4 ausgewählt ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, worin R2 aus Phenyl, 2- Pyridinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 4-Morpholinyl, 3,4-Tetrahydro-2(1H)-isochinolinyl, C1-C3-Alkylamino, Di-C1-C3-alkylamino und substituiertem 1H-Imidazol-4-yl ausgewählt ist.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R2 aus 3-Isopropylamino, Methylamino, Dimethylamino, Diethylamino, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 5-Methyl-1H-imidazol-4-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 1-(2-Propyl)piperidin-4-yl und 2-Pyridylamino ausgewählt ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R2 Piperidinyl ist, das optional mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy substituiert ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R2 Piperidinyl ist, das optional in der 1-Position oder 4-Position mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy substituiert ist.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 18, worin R2 N-gebundenes Piperidinyl ist, das optional mit C1-C6-Alkyl oder Methoxy C-substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin R2 N-gebundenes Piperidinyl ist, das optional mit C1-C3-Alkyl oder Methoxy C-substituiert ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 20, worin R2 N-gebundenes Piperidinyl ist, das optional mit Methyl, Methoxy oder Propyl C-substituiert ist.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin R2 N-gebundenes Piperidinyl ist, das optional an der 4-Position mit Methyl, Methoxy oder Propyl substituiert ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 22, worin R2 Piperidin-1-yl, 4-(Methyl)piperidin-1-yl, 4-(Methoxy)piperidin-1-yl oder 4-(Prop-2-yl)piperidin-1-yl ist.
  24. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 Methyl ist.
  25. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 Methyl oder Phenyl ist.
  26. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R7 für C1-C6-Alkyl steht.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin R7 für C1-C4-Alkyl steht.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 27, worin R7 Ethyl oder n-Propyl ist.
  29. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R8 H ist.
  30. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-pyridinylmethyl)-9H-purin-2-carboxamid; N-Benzyl-6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-(2R,3R,4S,5S)-5-(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-phenylethyl)-9H-purin-2-carboxamid; N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-6-[(2,2- diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-6-[(1-ethylpropyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-{[(1S)-1-Benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; N-[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-(4-piperidinylmethyl)-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[4-(1-piperidinyl)butyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(isopropylamino)propyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(2-pyridinylamino)propyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-{3-[methyl(phenylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)aminol-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-{3-[methyl(methylsulfonyl)amino]propyl}-9H-purin-2-carboxamid; 9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(Ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; N-[3-(Diethylamino)propyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(methylamino)propyl]-9H-purin-2- carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; N-[4-(Dimethylamino)butyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-9H-purin-2-carboxamid; N-[3-(Dimethylamino)propyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(1-Benzyl-2-phenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-Dihydroxy-5-[(propylamino)carbonyl]tetrahydro-2-furanyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-isopropyl-4-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(4-methyl-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2- furanyl}-N-[2-(4-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid; 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-9H-purin-2-carboxamid; und 6-(Cyclohexylamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(ethylamino)carbonyl]-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanyl}-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-9H-purin-2-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  32. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung derselben zur Verwendung als Medikament.
  33. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels.
  34. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  35. Verwendung gemäß Anspruch 34, wobei die Erkrankung aus der Gruppe von Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Mukoviszidose, Asthma, Emphysem, Bronchiektase, chronischer Sinusitis und Rhinitis ausgewählt ist.
  36. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von septischem Schock, männlicher erektiler Dysfunktion, Hypertonie, Schlaganfall, Epilepsie, Hirnischämie, peripherer Verschlusskrankheit, postischämischer Reperfusionsläsion, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Kontaktdermatitis/atopischer Dermatitis, Ekzem, ulzeröser Colitis, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, einer durch nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel induzierten Schädigung des Magen-Darm-Trakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung.
  37. Eine Verbindung der Formel (II, (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) oder (XIXd)
    Figure 01220001
    Figure 01230001
    Figure 01240001
    worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind; worin P1 und P2 aus Alkanoyl und Aroyl ausgewählte Schutzgruppen sind und, wenn sie zusammengenommen sind, für C1-C6-Alkylen stehen, und P3 für eine Schutzgruppe steht, die Tetrahydropyran-2-yl ist; und Z eine Abgangsgruppe ist, die aus Brom, Iod, Sn(C1-C12-alkyl)3 oder CF3SO2O- ausgewählt ist.
  38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Stufe der Umsetzung eines Esters der Formel (II):
    Figure 01250001
    mit einem Amin der Formel R2-A-NHR8 (X), worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind, umfasst.
  39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 01250002
    wobei das Verfahren die Stufe der Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI):
    Figure 01250003
    worin P1 und P2 wie in Anspruch 37 definierte Schutzgruppen sind, mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (IV) umfasst:
    Figure 01260001
    wobei die Verbindung der Formel (IV) mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert und dann mit der Verbindung der Formel (XI) umgesetzt wird, und wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 01260002
    durch Alkoholyse und anschließende Hydrolyse eines Nitrils der Formel (V):
    Figure 01260003
    worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI):
    Figure 01270001
    durch Substitution der Chlorgruppe in einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 01270002
    durch eine Cyanogruppe, wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 01270003
    durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
    Figure 01280001
    mit einem Amin der Formel R1NH2 (XII), wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Stufe des Entschützens einer Verbindung der Formel (XIII) umfasst:
    Figure 01280002
    worin P1 und P2 Schutzgruppen gemäß der Definition in Anspruch 37 sind und worin R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XIII) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI)
    Figure 01290001
    mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (XIV) gemäß der Definition in Anspruch 42, die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert wurde, umfasst, wobei R1 bis R8, A, "Het" und m, wenn sie vorhanden sind, wie in Anspruch 1 definiert sind.
  45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren die Kondensation einer Säure der Formel (XIX) mit einem Amin der Formel R2-A-NHR8 (X) umfasst:
    Figure 01290002
  46. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren eine Aminocarbonylierungsreaktion einer Verbindung der Formel (XIXb):
    Figure 01300001
    worin Z eine geeignete Abgangsgruppe gemäß der Definition in Anspruch 37 ist, mit einer Verbindung der Formel R2-A-NHR8 (X) in Gegenwart von Kohlenmonoxid umfasst.
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