DE60103537T2 - Purinderivate - Google Patents

Purinderivate Download PDF

Info

Publication number
DE60103537T2
DE60103537T2 DE60103537T DE60103537T DE60103537T2 DE 60103537 T2 DE60103537 T2 DE 60103537T2 DE 60103537 T DE60103537 T DE 60103537T DE 60103537 T DE60103537 T DE 60103537T DE 60103537 T2 DE60103537 T2 DE 60103537T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
formula
compound
alkyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60103537T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60103537D1 (de
Inventor
Simon John Sandwich MANTELL
Sandra Marina Sandwich Monaghan
Peter Thomas Sandwich STEPHENSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60103537D1 publication Critical patent/DE60103537D1/de
Publication of DE60103537T2 publication Critical patent/DE60103537T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Purin-Derivate. Insbesondere betrifft diese Erfindung 2-Aminoalkyl-9-(tetrahydro-2-furanyl)-9H-purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen, die für ihre Herstellung verwendet werden, sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendungen.
  • Diese Derivate sind selektive, funktionelle Agonisten des menschlichen Adenosin-A2a-Rezeptors und können als anti-inflammatorische bzw. entzündungshemmende Mittel in der Behandlung von, inter alia, Erkrankungen der Atemwege verwendet werden.
  • Adenosin ist ein ubiquitäres Molekül mit einer zentralen Rolle in dem intermediären Metabolismus von Säugetieren. Unabhängig davon wirkt Adenosin auf multiple Oberflächenrezeptoren um eine Vielzahl von Antworten zu erzeugen. Die Adenosinrezeptor-Klassifikation ergab das Vorhandensein von mindestens vier Subtypen: A1, A2a, A2b und A3. Die Stimulation der Adenosin-A2-Rezeptoren auf der Oberfläche von menschlichen Neutrophilen soll eine Reihe von Neutrophilen-Funktionen potent inhibieren. Aktivierte Neutrophile können Lungengewebe durch Freisetzung reaktiver Sauerstoff-Spezies, z.B. Superoxidanion-Radikale (O2 –), und Kornprodukte, z.B. humane neutrophile Elastase (HNE), unter anderen Entzündungsmediatoren schädigen. Zusätzlich bewirken aktivierte Neutrophile sowohl die de novo-Synthese und die Freisetzung von Arachidonat-Produkten, wie Leukotrien B4(LTB4). LTB4 ist ein potenter Chemo-Attraktivstoff, welcher zu dem inflammatorischen Fokus zusätzliche Neutrophile rekrutiert, während freigesetztes O2 – und HNE die pulmonäre extrazelluläre Matrix beeinträchtigen. Der A2-Rezeptor-Subtyp, welcher viele dieser Antworten (O2 –- und LTB4/HNE-Freisetzung und Zelladhäsion) vermittelt, ist als A2a identifiziert worden. Der A2-Subtyp (A2a oder A2b), welcher die anderen Wirkungen vermittelt, muss noch identifiziert bzw. aufgeklärt werden.
  • Die selektive Agonistenwirkung an dem A2a-Rezeptor wird als von größerem therapeutischen Nutzen gesehen als die Verwendung von nicht-selektiven Adenosinrezeptor-Agonisten, da die Wechselwirkungen mit anderen Subtypen mit schädlichen Auswirkungen in der Lunge in Tiermodellen und Studien mit menschlichem Gewebe verbunden ist. Z.B. kommt es bei Asthmatikern, nicht hingegen bei Nicht-Asthmatikern, zu einer Bronchokonstriktion bei Exposition durch inhaliertes Adenosin. Diese Antwort beruht zumindest teilweise auf der Aktivierung des A1-Rezeptor-Subtyps. Die Aktivierung der A1-Rezeptoren fördert auch die neutrophile Chemotaxis und das Anhaften an Endothel-Zellen und fördert so die Lungenverletzung. Außerdem werden gleichzeitig vielen Patienten mit Atemwegserkrankungen β2-Agonisten verschrieben, und eine negative Wechselwirkung zwischen Isoprenalin und negativ an Adenylatcyclase gekoppelten Adenosinrezeptoren ist in Tierversuchen gezeigt worden. Die Degranulation von menschlichen Mastzellen wird durch die Aktivierung von Adenosin-A2b-Rezeptoren gefördert, und somit ist die Selektivität gegenüber den A2b-Rezeptoren ebenfalls vorteilhaft.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass die vorliegenden Purin-Derivate die neutrophile Funktion inhibieren und selektive Agonisten des Adenosin-A2-Rezeptors sind. Sie können auch an dem Adenosin-A3-Rezeptor antagonistische Wirkung aufweisen. Die vorliegenden Verbindungen können verwendet werden um jede Krankheit zu behandeln, für die ein Adenosin-A2-Rezeptoragonist indiziert ist. Sie können verwendet werden um eine Krankheit zu behandeln, bei der ein Leukozyten- (z.B. Neutrophil, Eosinophil, Basophil, Lymphozyten-, Makrophagen-)-induzierter Gewebsschaden impliziert ist. Sie sind auch nützlich als entzündungshemmende Mittel in der Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, wie Schocklunge („adult respiratory distress syndrome" ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis. Die vorliegenden Verbindungen können auch in der Behandlung des septischen Schocks, der männlichen erektilen Dysfunktion, der männlichen Unfruchtbarkeit, der weiblichen Unfruchtbarkeit, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, cerebraler Ischämie, Erkrankung der peripheren Gefäße, postischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulcerativer Colitis, Crohn'scher Krankheit, entzündlicher Darmkrankheit, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufener Schädigung des Gastrointestinaltrakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung verwendet werden.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit der Formel
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin
    R1 (i) H, (ii) C1-C6-Alkyl gegebenenfalls subsituiert durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind, oder (iii) Fluorenyl ist;
    R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht;
    entweder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl oder Homopiperazinyl stehen, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringstickstoffatom oder -kohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das nicht einem Ringstickstoffatom benachbart ist, durch -NR6R7 oder -OR9 substituiert ist,
    oder R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist und R4 bedeutet
    (a) C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder R15, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch R15 substituiert ist, oder
    (b) -(C2-C6-Alkylen)-R8 oder
    (c) -(C1-C6-Alkylen)-R13;
    R5 -CH2O oder CONR14R14 ist;
    R6 und R7 jeweils unabhängig für H oder C1-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl stehen, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiert sind;
    R8 für (i) Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperidin-1-yl, Homopiperazin-1-yl oder Tetrahydroisochinolin-1-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, R9R9N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-akyl, -CONR9R9, -OOOR9 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das einem Ringstickstoffatom nicht benachbart ist, durch Fluor-(C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR9, Cyano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 oder -NR9SO2R10 substituiert ist und das Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl gegebenenfalls an dem Ringstickstoffatom, das nicht an die C2-C6-Alkylengruppe gebunden ist, durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl, R9R9N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-akyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR10, C3-C8-Cycloalkyl, -SO2R10, -SO2NR9R9 oder -CONR9R9 substituiert sind, oder
    (ii) -NR11R12 steht;
    R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht;
    R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht;
    R11 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cykoalkyl oder Benzyl steht;
    R12 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Fluor-(C1-C6)-akyl; -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10 oder -SO2NR9R9 bedeutet, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist;
    R13 für Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist;
    R14 für H oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl substituiert ist;
    R15 Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Homopiperidin-3-yl oder Homopiperidin-4-yl bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch R13, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl substituiert ist;
    m 0, 1 oder 2 bedeutet;
    X für -CH2- oder -CH2CH2- steht und
    Y CO, CS, SO2 oder C=N(CN) ist.
  • Bei den obigen Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und Alkyl-, Alkylen-, Alkanoyl- und Alkoxygruppen, welche die erforderliche Anzahl an Kohlenstoffatomen enthalten, können unverzweigt oder verzweigtkettig sein. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl und t-Butyl ein. Beispiele für Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sek.-Butoxy und t-Butoxy ein. Beispiele für Alkanoyl schließen Acetyl und Propanoyl ein. Beispiele für Alkylen schließen Methylen, 1,1-Ethylen, 1,2-Ethylen, 1,1-Propylen, 1,2-Propylen, 1,3-Propylen und 2,2-Propylen ein. Beispiele für Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (n schließen Säureadditionssalze und Basen-Salze davon ein.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren hergestellt, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat, Benzolsulfonat-, para-Toluolsulfonat- und Pamoatsalze.
  • Geeignete Basen-Salze werden aus Basen hergestellt, welche nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Kalzium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
  • Geeignete Salze sind in dem Übersichtsartikel von Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977, beschrieben.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) schließen Hydrate davon ein.
  • Ebenfalls eingeschlossen innerhalb des vorliegenden Umfangs der Verbindungen der Formel (I) sind Polymorphe davon.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und kann daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung schließt die individuellen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit gegebenenfalls den individuellen Tautomeren davon und Gemischen davon ein.
  • Die Trennung der Diastereoisomeren kann durch übliche Techniken, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemisches einer Ver bindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erzielt werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einer entsprechenden optisch reinen Zwischenstufe oder durch Trennung, wie z.B. durch HPLC des entsprechenden Racemats, unter Verwendung eines chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, je nach Einzelfall gebildet werden, hergestellt werden.
    • Vorzugsweise steht R1 für C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
    • Vorzugsweise ist R1 C1-C6-Alkyl, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei jeder unabhängig ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
    • Vorzugsweise ist R1 C1-C4-Alkyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl ausgewählt sind, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
    • Vorzugsweise ist R1 Methyl oder Ethyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl ausgewählt sind, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
    • Vorzugsweise ist R1 Methyl oder Ethyl, das mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl ausgewählt sind, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, oder Halogen substituiert sind.
    • Vorzugsweise steht R1 für Diphenylethyl, Di(chlorphenyl)ethyl, Di(methylphenyl)ethyl, Naphthylmethyl oder Fluorenylmethyl.
    • Vorzugsweise ist R1 2,2-Diphenyleth-1-yl, 2,2-Di-(4-chlorphenyl)eth-1-yl, 2,2-Di-(3-chlorphenyl)eth-1-yl, 2,2-Di(4-methylphenyl)eth-1-yl, 2,2-Di-(3-methylphenyl)eth-1-yl, Naphth-1-ylmethyl oder Fluoren-9-ylmethyl.
    • Vorzugsweise steht R1 für 2,2-Diphenyleth-1-yl.
    • Vorzugsweise steht R2 für H oder C1-C4-Alkyl.
    • Vorzugsweise steht R2 für H oder C1-C2-Alkyl.
    • Vorzugsweise steht R2 für H oder Methyl.
    • Vorzugsweise steht R2 für H.
    • Vorzugsweise gehören R3 und R4 nicht derselben cyclischen Struktur an.
    • Vorzugsweise steht R3 für H oder C1-C6-Alkyl.
    • Vorzugsweise steht R3 für H oder C1-C4-Alkyl.
    • Vorzugsweise steht R3 für H oder C1-C-Alkyl.
    • Vorzugsweise steht R3 für H oder Methyl.
    • Vorzugsweise steht R3 für H.
    • Vorzugsweise ist R4 (a) C1-C4-Alkyl, das durch -R15 substituiert ist, C3-C6-Cycloalkyl oder -R15; oder (b) -(C2-C4-Alkylen)-R8, oder (c) -(C1-C4-Alkylen)-R13.
    • Vorzugsweise ist R4 (a) C1-C2-Alkyl, das durch -R15 substituiert ist, C5-C6-Cycloalkyl oder -R15; oder (b) -(Ethylen)-R8, oder (c) -(C1-C2-Alkylen)-R13.
    • Vorzugsweise ist R4 -CH2R15, Cyclohexyl, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13 oder -CH2CH2R13.
    • Vorzugsweise ist R4 2-Diisopropylaminoeth-1-yl oder 2-Piperidin-1-yleth-1-yl.
    • Vorzugsweise ist R5 -CH2OH oder -CONH(C1-C6-Alkyl).
    • Vorzugsweise ist R5 -CH2OH oder -CONH(C1-C4-Alkyl).
    • Vorzugsweise ist R5 -CH2OH oder -CONH(C1-C2-Alkyl).
    • Vorzugsweise ist R5 -CH2OH oder -CONHCH2CH3.
    • Vorzugsweise ist R8 (i) Piperidin-1-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, wobei jeder gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, R9R9N-(C1-C6)-alkyl, Fluor-(C1-C6)-akyl, -CONR9R9, -OOOR9 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoff atom, das einem Ringstickstoffatom nicht benachbart ist, durch Fluor-(C1-C6-)-alkoxy, Halogen, -OR9, Cyano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 oder -NR9SO2R10 substituiert ist, oder (ii) -NR11R12.
    • Vorzugsweise ist R8 (i) Piperidin-1-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, wobei jeder gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl substituiert ist, oder (ii) -NR11R12.
    • Vorzugsweise ist R8 (i) Piperidin-1-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, wobei jeder gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C-Alkyl substituiert ist, oder (ii) -NR11R12.
    • Vorzugsweise ist R5 (i) Piperidin-1-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, wobei jeder gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch Methyl oder Propyl substituiert ist, oder (ii) -NR11R12.
    • Vorzugsweise ist R8 Piperidin-1-yl, 4-(2-Propyl)piperidin-1-yl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder -NR11R12.
    • Vorzugsweise ist R12 C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl.
    • Vorzugsweise ist R11 C1-C5-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl.
    • Vorzugsweise ist R11 Propyl, Butyl, Pentyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl.
    • Vorzugsweise ist R11 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, Cyclohexyl oder Cyclopentyl.
    • Vorzugsweise ist R12 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -COR10 oder -SO2R10, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise ist R12 C1-C5-Alkyl C1-C6-Cycloalkyl, -COR10 oder -SO2R10, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise ist R12 Propyl, Butyl, Pentyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenylbutyl, -COPh oder -SO2Ph.
    • Vorzugsweise ist R12 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, -SO2Ph, -COPh, Cyclohexyl oder Cyclopentyl.
    • Vorzugsweise ist R13 Phenyl oder Pyridin-2-yl, wobei jedes gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist.
    • Vorzugsweise ist R13 Phenyl oder Pyridin-2-yl.
    • Vorzugsweise ist R15 Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, wobei jedes gegebenenfalls mit R13, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise ist R15 Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl, wobei jedes gegebenenfalls mit R13 oder Benzyl substituiert ist.
    • Vorzugsweise ist R15 1-Benzylpiperidin-4-yl, 1-(2-Pyridinyl)piperidirr-4-yl oder 1-Benzylpyrrolidin-3-yl.
    • Bevorzugt ist X -CH2-.
    • Bevorzugt ist Y CO oder C=N(CN).
    • Bevorzugt ist Y CO.
    • Bevorzugte einzelne Verbindungen der Formel (I) schließen die unten aufgelisteten Beispiele 1 bis 40 und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon ein.
  • Sämtliche der Verbindungen der Formel (I) können auf herkömmlichen Wegen hergestellt werden, wie durch die bei den allgemeinen Verfahren unten angegebenen Prozeduren oder durch die in dem Beispielabschnitt beschriebenen speziellen Methoden, oder dazu ähnlichen Methoden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch eines oder mehrere dieser Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) zusätzlich zu allen darin verwendeten neuen Zwischenstufen.
  • In den folgenden allgemeinen Methoden sind R1, R2, R3, R4, R5, X und Y wie vorher für eine Verbindung der Formel (I) definiert, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
  • 1. Verbindungen der Formel (I), worin R5 -CONR14R14 ist, können durch Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    hergestellt werden, worin P1 und P2 geeignete Schutzgruppen sind, die gleich oder verschieden sein können, und gegebenenfalls Teil derselben Schutzgruppe bilden. Verbindungen der Formel (I), worin R5 -CH2OH ist, können durch Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    hergestellt werden, worin P1, P2 und P3 geeignete Schutzgruppen sind, die gleich oder verschieden sein können, und P1 und P2 gegebenenfalls Teil derselben Schutzgruppe bilden. Beim Entschützen einer Verbindung der Formel (II) oder einer Verbindung der Formel (III) können die relevanten Schutzgruppen separat über eine oder mehrere halb geschützte Zwischenstufen oder zusammen oder in einer beliebigen Kombination entfernt werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Alkanoyl und Aroyl. Bevorzugte Schutzgruppen, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, sind solche, worin P1 und P2 zusammengenommen C1-C6-Alkylen sind. Besonders bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Acetyl und Benzoyl. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, ist eine, worin P1 und P2 zusammengenommen Dimethylmethylen sind. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bei einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (I), worin P1, P2 und P3 jeweils Acetyl sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einem nucleophilen Reagens, wie Ammoniak, oder einem primären Amin oder einer Base, wie Kaliumcarbonat, üblicherweise bei Raumtemperatur, behandelt. Bei einem anderen typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (II), worin P1 und P2 jeweils Benzoyl sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einem nucleophilen Reagens, wie Ammoniak, oder einem primären Amin oder einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (II), worin X für -CH2- steht (d.h., Verbindungen der Formel (IIA)), und Verbindungen der Formel (III), worin X für -CH2- steht (d.h., Verbindungen der Formel (IIIA)), können auf dem in Schema 1 gezeigten Weg, worin P4 für eine geeignete Schutzgruppe steht, hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00100001
  • Wie in Schema 1 gezeigt, können Verbindungen der Formel (IIA) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00100002
    (worin P1 und P2 wie oben definiert sind) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (IV), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert worden ist, hergestellt werden. Bei einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 50°C, erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wird verdampft. Eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wird mit der Verbindung der Formel (V) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt, und das Gemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss und einer Stickstoffatomosphäre, wodurch die Verbindung der Formel (IIA) erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel (IIIA) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00110001
    (worin P1, P2 und P3 wie oben definiert sind) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (IV), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert worden ist, erhalten werden. Bei einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50°C, erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wird entfernt. Eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wird mit der Verbindung der Formel (VI) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt, und das Gemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss, unter einer Stickstoffatmosphäre, wodurch die Verbindung der Formel (IIIA) erhalten wird.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden, worin P4 eine geeignete Schutzgruppe ist. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist Tetrahydropyran-2-yl. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bei einem typischen Verfahren, worin P4 für Tetrahydropyran-2-yl steht, wird die Schutzgruppe entfernt, indem eine Lösung der Verbindung der Formel (VII) in einem geeigne ten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, vorzugsweise 2M wässriger Salzsäure, behandelt wird.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin Y für CO steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00120001
    worin L1 eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Isopropanol, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, erhalten werden. Die Abgangsgruppe L1 ist vorzugsweise Halogen (z.B. Chlor) oder Imidazol-1-yl, am meisten bevorzugt ist Imidazol-1-yl. Verbindungen der Formel (X), worin L1 Imidazol-1-yl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R3R4NH (XI)mit 1,1'-Carbonyldiimidazol erhalten werden. In einer typischen Reaktion wird eine Verbindung der Formel (XI) einer Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, zugesetzt. Verbindungen der Formel (XI) sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Standardverfahren, die dem Fachmann wohlbekannt sind, hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder in einfacher Weise durch dem Fachmann an sich bekannte Verfahren herstellbar.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin Y für CO steht, können auch durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel L2COL3 (XII)worin L2 und L3 geeignete Abgangsgruppen sind, unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00120002
    worin L4 für die Abgangsgruppe L2 oder L3 steht und P4 wie oben definiert ist, und anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel (XI) zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden. Vorzugsweise sind L2 und L3 jeweils Halogen oder Imidazol-1-yl. Am meisten bevor zugt stehen L2 und L3 jeweils für Imidazol-1-yl. In einem typischen Beispiel, worin L2 und L3 jeweils Imidazol-1-yl bedeuten, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Dünnschichtchromatographie (TLC) anzeigt, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig abgelaufen ist; anschließend wird eine Verbindung der Formel (XI) zugegeben um die Verbindung der Formel (VII) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin Y CS ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel L5L6C=S (XIV)worin L5 und L6 geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00130001
    worin L7 für die Abgangsgruppe L5 oder L6 steht, und anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden. Die Abgangsgruppen L5 und L6 können gleich oder verschieden sein und werden typischerweise aus -S(C1-C6-Alkyl) oder Imidazol-1-yl ausgewählt. Vorzugsweise sind L5 und L6 jeweils Methylthio oder Imidazol-1-yl. Bei einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (VIII), vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, am meisten bevorzugt unter Rückfluss, behandelt. Wenn die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wird eine Verbindung der Formel (XI) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin Y für CS steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV), worin L5 und L6 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XI) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00130002
    worin L8 für die Abgangsgruppe L5 oder L6 steht, und anschließender Zugabe einer Verbinding der Formel (VIII) hergestellt werden. Bei einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit einer Verbindung der Formel (XI), vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, am meisten bevorzugt unter Rückfluss, behandelt. Sobald die Analyse durch Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Reaktion im Wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wird eine Verbindung der Formel (VIII) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin Y für SO2 steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R3R4NSO2L9 (XVII)worin L9 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII), vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers, hergestellt werden. Vorzugsweise steht L9 für Chlor. In einem typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, mit der Verbindung der Formel (XVII) behandelt, und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt auf 90°C. Verbindungen der Formel (XVII) können durch Behandeln einer Verbindung der Formel R3R4NSO3H (XVIII)mit einem Aktivierungsmittel hergestellt werden. In einem typischen Beispiel, worin L9 für Chlor steht, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, mit PCl5 behandelt und erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss. Verbindungen der Formel (XVIII) können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XI) mit Chlorsulfonsäure hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlorethan, mit Chlorsulfonsäure behandelt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurefängers, wie Triethylamin.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin Y für CON(CN) steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel L10L11C=N(CN) (XIX)worin L10 und L11 geeignete Abgangsgruppen sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00140001
    worin L12 für die Abgangsgruppen L10 oder L11 steht, und anschließender Zugabe einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden. Die Abgangsgruppen L10 und L11 können gleich oder unterschiedlich sein und werden typischerweise aus Halogen und -S(C1-C6-Alkyl) ausgewählt. Vorzugsweise stehen L10 und L11 vorzugsweise für Methylthio. In einem typischen Verfahren, worin L10 und L11 jeweils Methylthio bedeuten, wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Dimethylcyanothioimidocarbamat, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt. Sobald die Dünnschichtchromatographie (TLC) eine im Wesentlichen vollständige Umsetzung zeigt, wird eine Verbindung der Formel (XI) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin Y C=N(CN) ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX), worin L10 und L11 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XI) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00150001
    worin L13 für die Abgangsgruppe L10 oder L11 steht, und anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel (VIII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren, worin L10 und L11 jeweils für Methylthio stehen, wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol mit Dimethylcyanothioimidocarbamat, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt. Sobald die Dünnschichtchromatographie (TLC) eine im Wesentlichen vollständige Umsetzung zeigt, wird eine Verbindung der Formel (VIII) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Palladium-Katalysator und Wasserstoffgas, in Gegenwart einer Verbindung der Formel R2NH2 (XXIA)hergestellt werden. In einem typischen Verfahren, worin R2=H, wird eine Verbindung der Formel (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol aufgelöst, das mit Ammoniakgas gesättigt worden ist, ein Palladium-Katalysator, wie 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Kohlenstoff, wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre, typischerweise bei einem Druck von 414 kPa (60 psi), gerührt. Verbindungen der Formel (IX) sind im Stand der Technik bekannt (siehe z.B. WO-A-00/23457). Verbindungen der Formel (XXIA) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch dem Fachmann an sich bekannte Verfahren in einfacher Weise hergestellt.
  • Verbindungen der Formel (III), worin X für -CH2CH2- steht (d.h., Verbindungen der Formel (IIIB)), können auf dem in Schema 2 gezeigten Weg hergestellt werden, worin A für eine aktivierende Gruppe steht und P1, P2 und P3 geeignete Schutzgruppen sind. P1, P2 und P3 können gleich oder verschieden sein, P1 und P2 bilden gegebenenfalls Teil derselben Schutzgruppe. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Tri-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkylphenylsilyl und (C1-C6)-Alkyldiphenylsilyl. Bevorzugte Schutzgruppen, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, sind solche, worin P1 und P2 zusammengenommen für C1-C6-Alkylen stehen. Besonders bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind tert.-Butyldimethylsilyl und Triethylsilyl. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, ist eine, worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen.
  • Schema 2
    Figure 00170001
  • In Schema 2 können Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für CO steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (X), worin L1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Isopropanol, typischerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für CO steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXII) mit einer Verbindung der Formel (XII), worin L2 und L3 wie oben definiert sind, unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00180001
    worin L14 für die Abgangsgruppen L2 oder L3 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe (XXVII) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) unter Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIB) umgesetzt. In einem typischen Beispiel, worin L2 und L3 jeweils Imidazol-1-yl bedeuten, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Dünnschichtchromatographie (TLC) anzeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Reaktion abgelaufen ist, und anschließend wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt um die Verbindung der Formel (IIIB) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y für CS steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV), worin L5 und L6 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00180002
    worin L15 für die Abgangsgruppen L5 oder L6 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXVIII) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt um eine-Verbindung der Formel (IIIB) herzustellen. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXII), vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, am meisten bevorzugt unter Rückfluss, behandelt. Wenn die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie zeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Reaktion eingetreten ist, wird die Verbindung der Formel (XI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für CS steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI), worin L8 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit einer Verbindung der Formel (XXII) behandelt, und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für SO2 steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII), worin L9 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXII), gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors bzw. Säurefängers, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, mit der Verbindung der Formel (XXII) behandelt und erhitzt, typischerweise auf 90°C.
  • Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für C=N(CN) steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX), worin L10 und L11 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00190001
    worin L16 für die Abgangsgruppen L10 oder L11 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXIX) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt um eine Verbindung der Formel (IIIB) herzustellen. In einem typischen Verfahren, worin L10 und L11 jeweils für Methylthio stehen, wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Dimethylcyanothioimidocarbamat behandelt, und zwar vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wenn eine im Wesentlichen vollständige Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) angezeigt wird, wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIIB), worin Y für C=N(CN) steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI), worin L13 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXII) behandelt, und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (XXII) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXIII) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) hergestellt werden. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Raney-Nickel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserstoffgas. In einem typischen Verfahren, worin R2=H, wird die Verbindung der Formel (XXIII) in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, wie z.B. Ethanol, das mit Ammoniakgas gesättigt worden ist, Raney-Nickel wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur geschüttelt.
  • Verbindungen der Formel (XXIII) können durch Verdrängung einer Abgangsgruppe "OA", worin A eine aktivierende Gruppe ist, aus einer Verbindung der Formel (XXIV) mit einem Cyanidanion hergestellt werden. In einem typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit einer Cyanidionen-Quelle, wie z.B. Kaliumcyanid, behandelt um die Verbindung der Formel (XXIII) herzustellen. Beispiele für eine geeignete Auswahl für A sind dem Fachmann an sich bekannt [siehe z.B. "Advanced Organic Chemistry (Dritte Auflage)", Jerry March, Wiley-Interscience, 1985]. Vorzugsweise steht A für (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder ((C1-C6)-Alkylphenyl)sulfonyl. Am meisten bevorzugt ist A Methylsulfonyl.
  • Verbindungen der Formel (XXIV) können durch die Aktivierung der freien Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel (XXV) hergestellt werden. In einem typischen Beispiel, worin A für Methylsulphonyl steht, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit Methansulphonylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Triethylamin, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXV) können durch die Reduktion eines Esters der Formel (XXVI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), worin X für -CH2CH2- steht (d.h., Verbindungen der Formel IIB)), können auf dem in Schema 3 gezeigten Weg hergestellt werden, worin A für eine aktivierende Gruppe, wie sie oben definiert ist, steht, und P1 und P2 für geeignete Schutzgruppen stehen. P1 und P2 können gleich oder verschieden sein und gegebenenfalls Teile derselben Schutzgruppe bilden. Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W.
  • Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind Tri-(C1-C6)-alkylsilyl, D1-(C1-C6)-alkylphenylsilyl und (C1-C6)-Alkyldiphenylsilyl. Bevorzugte Schutzgruppen, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, sind solche, worin P1 und P2 zusammengenommen für C1-C6-Alkylen stehen. Besonders bevorzugte individuelle Schutzgruppen sind tert.-Butyldimethylsilyl und Triethylsilyl. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe, worin P1 und P2 Teil derselben Schutzgruppe bilden, ist eine, worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen.
  • Schema 3
    Figure 00210001
  • In Schema 3 können die Verbindungen der Formel (IIB), worin Y CO ist, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (X), worin L1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Toluol und Isopropanol, typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für CO steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXX) mit einer Verbindung der Formel (XII), worin L2 und L3 wie oben definiert sind, unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00220001
    worin L17 für die Abgangsgruppen L2 oder L3 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXXV) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) unter Herstellung einer Verbindung der Formel (IIB) umgesetzt. In einem typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit der Verbindung der Formel (XII) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird gerührt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Dünnschichtchromatographie (TLC) anzeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Reaktion aufgetreten ist, und anschließend wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt um die Verbindung der Formel (IIB) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für CS steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV), worin L5 und L6 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXX) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00230001
    worin L18 für die Abgangsgruppen L5 oder L6 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXXVI) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIB) umgesetzt. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXX), typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, behandelt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt. Wenn die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie zeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Reaktion aufgetreten ist, wird die Verbindung der Formel (XI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für CS steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI), worin L8 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXX) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXX), typischerweise bei einer erhöhten Temperatur, behandelt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss erhitzt.
  • Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für SO2 steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII), worin L9 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXX) hergestellt werden. In einem typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, mit der Verbindung der Formel (XVII) behandelt und erhitzt, typischerweise auf 90°C.
  • Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für C=N(CN) steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX), worin L10 und L11 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXX) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00240001
    worin L19 für die Abgangsgruppen L10 oder L11 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXXVII) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt um eine Verbindung der Formel (IIB) herzustellen. In einem typischen Verfahren, worin L10 und L11 jeweils für Methylthio stehen, wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XXX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Dimethylcyanothioimidocarbamat behandelt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wenn eine im Wesentlichen vollständige Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) angezeigt wird, wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (IIB), worin Y für C=N(CN) steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI), worin L13 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXX) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXX) behandelt, und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (XXX) können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXXI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) hergestellt werden. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Raney-Nickel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserstoffgas. In einem typischen Verfahren, worin R2=H, wird die Verbindung der Formel (XXXI) in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, wie z.B. Ethanol, das mit Ammoniakgas gesättigt worden ist, Raney-Nickel wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur geschüttelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXI) können durch Verdrüngung bzw. Ersatz einer Abgangsgruppe "OA", aus einer Verbindung der Formel (XXXII) mit einem Cyanidanion hergestellt werden. In einem typischen Beispiel wird eine Lösung der Verbindung der Formel XXXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit einer Cyanidionen-Quelle, wie z.B. Kaliumcyanid, behandelt um die Verbindung der Formel (XXXI) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (XXXII) können durch die Aktivierung der freien Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel (XXXIII) hergestellt werden. In einem typischen Beispiel, worin A für Methylsulphonyl steht, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit Methansulphonylchlorid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Triethylamin, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXIII) können durch die Reduktion eines Esterverbindung der Formel (XXXIV) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • 2. Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Derivatisierung einer Verbindung der Formel
    Figure 00250001
    wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y für CO steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (X), worin L1 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Toluol und Isopropanol, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, am meisten bevorzugt unter Rückfluss, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin Y für CO steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXVIII) mit einer Verbindung der Formel (XII), worin L2 und L3, wie oben definiert sind, unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00260001
    worin L20 für die Abgangsgruppe L2 oder L3 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe (XXXIX) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. In einem typischen Beispiel, worin L2 und L3 jeweils für Imidazol-1-yl stehen, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt. Das Reaktiosgemisch wird gerührt, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Dünnschichtchromatographie (TLC) anzeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Umsetzung aufgetreten ist, und anschließend wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y für CS steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIV), worin L5 und L6 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00260002
    worin L21 für die Abgangsgruppe L5 oder L6 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXXX) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) umgesetzt um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel XXXVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XIV) behandelt, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, am meisten bevorzugt unter Rückfluss. Wenn die Analyse mittels Dünnschichtchromatographie zeigt, dass eine im Wesentlichen vollständige Reaktion abgelaufen ist, wird eine Verbindung der Formel (XI) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y für CS steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVI), worin L6 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XVI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXXVIII) behandelt und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y für SO2 steht, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII), worin L9 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII), gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurefängers bzw. -akzeptors, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXVIII in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, mit der Verbindung der Formel (XVII) behandelt und erhitzt, typischerweise auf 90°C.
  • Verbindungen der Formel (I), worin Y für C=N(CN) steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX), worin L10 und L11 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) unter Bildung einer Zwischenstufe der Formel
    Figure 00270001
    worin L22 für L10 oder L11 steht, hergestellt werden. Die Zwischenstufe der Formel (XXXXI) wird mit einer Verbindung der Formel (XI) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt. In einem typischen Verfahren, worin L10 und L11 jeweils für Methylthio stehen, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit Dimethylcyanothioimidocarbamat behandelt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Wenn eine im Wesentlichen vollständige Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) angezeigt wird, setzt man eine Verbindung der Formel (XI) zu, und das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss, um die Verbindung der Formel (I) herzustellen.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin Y für C=N(CN) steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI), worin L13 wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (XXXVIII) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXI) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit der Verbindung der Formel (XXXVIII) behandelt und vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss.
  • Verbindungen der Formel (XXXVIII) können auf dem in Schema 4, worin P1, P2 und P3 wie oben definiert sind, gezeigten Weg hergestellt werden.
  • Schema 4
    Figure 00280001
  • Verbindungen der Formel (XXXVIII), worin R5 für -CH2OH steht und X -CH2- bedeutet, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXXXII) in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) unter Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    worin P1, P2 und P3 wie oben definiert sind, und Entschützen der Verbindung der Formel (XXXXV) hergestellt werden. Alternativ werden, wenn die verwendeten Schutzgruppen durch die für die Reaktion gewählten Bedingungen leicht entfernt werden, die Reduktions- und Entschützungsstufen im Allgemeinen zusammen durchgeführt um eine Verbindung der Formel (XXXVIII) direkt aus einer Verbindung der Formel (XXXXII) herzustellen. Die Reduktion wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines Palladium-Katalysators und Wasserstoffgas, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) durchgeführt. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991). In einem typischen Verfahren, worin R2 für H steht, P1, P2 und P3 jeweils Acetyl bedeuten und die Reduktions- und Entschützungsstufen zusammen durchgeführt werden, wird eine Verbindung der Formel (XXXXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, das mit Ammoniakgas gesättigt worden ist, aufgelöst, ein Palladium-Katalysator, wie 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Kohlenstoff, wird zugesetzt, und die Reaktion wird unter einer Wasserstoffatmosphäre, typischerweise bei einem Druck von 414 kPa (60 psi) gerührt.
  • Verbindungen der Formel (XXXVIII), worin R5 für -CONR14R14 steht und X -CH2- bedeutet, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XXXXIII) in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    worin P1 und P2 wie oben definiert sind, und Entschützen der Verbindung der Formel (XXXXVI) hergestellt werden. Alternativ werden, wenn die verwendeten Schutzgruppen einfach durch die für die Reduktion gewählten Bedingungen entfernt werden, die Reduktions- und Entschützungsstufen üblicherweise zusammen durchgeführt um eine Verbindung der Formel (XXXVIII) direkt aus einer Verbindung der Formel (XXXXIII) herzustellen. Die Reduktion wird unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines Palladium-Katalysators und Wasserstoffgas, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (XXIA) durchgeführt. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind gut im Stand der Technik bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren, worin R2 für Wasserstoff steht und P1 und P2 jeweils Benzoyl bedeuten und die Reduktion und das Entschützen zusammen durchgeführt werden, wird eine Verbindung der Formel (XXXXIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, das mit Ammoniakgas gesättigt worden ist, aufgelöst, ein Palladium-Katalysator, wie 10% Gew./Gew. Palladium-auf-Kohlenstoff, wird zugesetzt, und die Reaktion wird unter einer Wasserstoffgas-Atmosphäre, typischerweise bei einem Druck von 414 kPa (60 psi) gerührt.
  • Verbindungen der Formel (XXXXII) können durch Umsetzung eines Acetats der Formel (VI) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (XXXXIV), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert worden ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XXXXIV) erhitzt, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, zusammen mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, vorzugsweise unter Rückfluss. Das Gemisch wird anschließend abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wird abgezogen. Eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wird mit dem Acetat der Formel (VI) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt. Das so erzeugte Gemisch wird vorzugsweise erhitzt, am meisten bevorzugt unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre um die Verbindung der Formel (XXXXII) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (XXXXIII) können durch Umsetzung eines Acetats der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (XXXXIV) und Iod hergestellt werden. In einem typischen Beispiel werden eine Verbindung der Formel (XXXXIV), eine Verbindung der Formel (V) und Iod zusammen erhitzt, vorzugsweise bei 150°C, und zwar unter reduziertem Druck, vorzugsweise bei 7 kPa (1 psi).
  • Verbindungen der Formel (XXXXIV) sind im Stand der Technik bekannt (vergleiche z.B. WO-A-00/23457).
  • Verbindungen der Formel (XXXVIII), worin R5 für -CH2OH steht und X -CH2CH2-bedeutet, können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XXII), worin die Schutzgruppen P1, P2 und P3 wie oben definiert sind, hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXII), worin P1, P2 und P3 jeweils tert.-Butyldimethylsilyl bedeuten, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, typischerweise bei Raumtemperatur, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXVIII), worin R5 für -CONR14R14 steht und X -CH2CH2-bedeutet, können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XXX), worin die Schutzgruppen P1 und P2 wie oben definiert sind, hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [siehe z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (XXX), worin P1 und P2 jeweils für tert.-Butyldimethylsilyl stehen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, typischerweise bei Raumtemperatur, behandelt.
  • Schema 5, worin P1, P2, P3 und P4 wie oben definiert sind, erläutert die Herstellung von Verbindungen der Formel (XXVI) und Verbindungen der Formel (XXXIV), die in den Schemata 2 bzw. 3 verwendet werden.
  • Schema 5
    Figure 00320001
  • In Schema 5 können Verbindungen der Formel (XXVI) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (XXXXVII), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert worden ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (XXXXVII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wird entfernt. Eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wird mit der Verbindung der Formel (V) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt, und das Gemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre, um die Verbindung der Formel (XXVI) herzustellen.
  • Verbindungen der Formel (XXXIV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat und einer Verbindung der Formel (XXXXVII), die mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid derivatisiert worden ist, hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird die Verbindung der Formel (XXXXVII) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie 1,1,1-Trichlorethan, mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluss, erhitzt. Das Gemisch wird anschließend abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wird abgezogen. Eine Lösung des Rückstands in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, wird mit der Verbindung der Formel (VI) und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat behandelt, und das Gemisch wird erhitzt, vorzugsweise unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre, um die Verbindung der Formel (XXXIV) herzustellen.
  • Es kann in bestimmten Fällen zweckmäßig sein, unter Berücksichtigung der in zukünftigen Stufen verwendeten Bedingungen, die Schutzgruppen in den Verbindungen der Formeln (XXVI) oder (XXXIV), die auf diese Weise hergestellt werden, zu verändern. Geeignete Bedingungen für beide Entschützungsstufen sind dem Fachmann gut bekannt [vergleiche z.B. "Pro tecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren, worin P1, P2 und gegebenenfalls P3 jeweils für Acetyl stehen, wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXVI) oder der Verbindung der Formel (XXXIV), je nach Einzelfall, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einem Nucleophil, wie Ammoniak oder einem primären Amin, oder einer Base, wie Kaliumcarbonat, typischerweise bei Raumtemperatur, behandelt. Geeignete Bedingungen für die nachfolgende Stufe des Entschützens sind dem Fachmann ebenfalls bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Beispiel, worin die neuen Schutzgruppen jeweils tert.-Butyldimethylsilyl sein sollen, wird eine Lösung der entschutzten Zwischenstufe in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid und einem geeigneten Protonenakzeptor, wie Imidazol, behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXXVII) können durch Entschützen einer Verbindung der Formel (XXXVIII) hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für das Entschützen sind im Stand der Technik gut bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Verfahren, worin P4 für Tetrahydropyran-2-yl steht, kann die Schutzgruppe durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel (XXXXVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, mit einer Säure, wie Salzsäure, entfernt werden.
  • Verbindungen der Formel (XXXXVIII) können durch die Methanolyse einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden. In einem typischen Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der Formel (IX) in Methanol mit einem Alkalimetallmethoxid, vorzugsweise Natriummethoxid, behandelt und unter Rückfluss erhitzt. Das resultierende Gemisch wird abgekühlt, verdampft, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aufgelöst und mit einer Säure, wie Salzsäure, vorzugsweise 2N Salzsäure, behandelt um die Verbindung der Formel (XXXXVIII) herzustellen.
  • Verbindung der Formel (V), wie sie in den Schemata 1, 4 und 5 verwendet werden, können wie in Schema 6 gezeigt hergestellt werden, worin P1 und P2 wie oben definiert sind.
  • Schema 6
    Figure 00330001
  • In Schema 6 können Verbindungen der Formel (V) durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (XXXXIX) mit einem Gemisch aus Essigsäure, Essigsäureanhydrid und einer starken Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Kühlung (typischerweise auf –10°C) hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (XXXXIX) kann aus einer Säure der Formel (XXXXX) durch Aktivierung der Säure als z.B. Säurechlorid und Behandlung dieser aktivierten Zwischenstufe mit einer Verbindung der Formel R14R14NH (XXXXXI)hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (XXXXX) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) aufgelöst und mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge an N,N-Dimethylformamid behandelt. Nach Entfernen des überschüssigen Lösungsmittels und Reagenzes durch Verdampfen unter reduziertem Druck, wird der Rückstand in wasserfreiem Dichlormethan aufgelöst und mit einer Verbindung der Formel (XXXXXI) behandelt. Unter Berücksichtigung der in späteren Stufen verwendeten Bedingungen, kann es zweckmäßig sein, die Schutzgruppen P1 und P2 in Verbindungen der Formel (XXXXIX) zu verändern. Alternativ sind geeignete Schutzgruppen dem Fachmann gut bekannt [vergleiche z.B. "Protecting groups in Organic Synthesis (zweite Auflage)", Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. In einem typischen Fall wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXXIX), worin P1 und P2 zusammengenommen für Dimethylmethylen stehen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, mit einer Säure, wie Pyridinium-para-toluolsulfonat, behandelt um eine Verbindung der Formel (XXXXIX) herzustellen, worin P1 und P2 durch H ersetzt sind, das nachfolgend mit einer anderen Funktionalität wieder geschützt werden kann. Z.B. kann die Verbindung der Formel (XXXXIX), worin P1 und P2 beide durch H ersetzt sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, aufgelöst und die resultierende Lösung mit einem Säureakzeptor, wie Pyridin, und Benzoylchlorid behandelt werden um eine Verbindung der Formel (XXXXIX) herzustellen, worin P1 und P2 jeweils für Benzoyl stehen. Verbindung der Formel (XXXXX) sind im Stand der Technik bekannt (vergleiche z.B. J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168).
  • Verbindungen der Formel (XXXXXI) sind entweder im Handel erhältlich oder werden in einfacher Weise durch dem Fachmann bekannte Methoden hergestellt.
  • Verbindung der Formel (VI), wie sie in den Schemata 1, 4 und 5 verwendet werden, sind entweder handelsüblich oder durch dem Fachmann gut bekannte Methoden leicht herstellbar.
  • 3. Verbindungen der Formel (I), worin R4 -(C2-C6-Alkylen)-NR11Ra bedeutet, worin Ra -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10 oder -SO2NR9R9 ist, können durch Derivatisierung eines Amins der Formel
    Figure 00350001
    mit einem geeigneten Acylierungs- oder Sulfonylierungsmittel hergestellt werden. Z.B. können Verbindung der Formel (I), worin R4 für -(C2-C6-Alkylen)-NR11COR10 steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXXXI) mit einem Säurechlorid der Formel R10COCl (XXXXXIII)hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXXXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Ethylacetat und N-Methylpyrrolidinon, mit einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, und der Verbindung der Formel (XXXXXIII) behandelt. Als ein weiteres Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin R4 für -(C2-C6-Alkylen)-NR11SO2R10 steht, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXXXXII) mit einer Verbindung der Formel R10SO2Cl (XXXXXIV)hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Lösung der Verbindung der Formel (XXXXXII) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Ethylacetat und N-Methylpyrrolidinon, mit einer geeigneten Base, vorzugsweise einer Trialkylaminbase, wie Triethylamin, und der Verbindung der Formel (XXXXXIV) behandelt.
  • Verbindungen der Formel (XXXXXII) können in analoger Weise zu den oben dargestellten Methoden für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Verbindungen der Formeln (XXXXXIII) oder (XXXXXIV) sind entweder handelsüblich oder in einfacher Weise durch dem Fachmann gut bekannte Methoden herstellbar.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in einfacher Weise durch Vermischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, wie es zweckmäßig ist, hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt werden und durch Filtration gesammelt oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Die entzündungshemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden durch ihre Fähigkeit, neutrophile Funktion zu inhibieren, was A2a-Rezeptoragonisten-Aktivität anzeigt, belegt. Dies wurde evaluiert, indem das Verbindungsprofil in einem Assay bestimmt wurde, worin die Superoxid-Produktion von durch fMLP aktivierten Neutrophilen gemessen wurde. Die Neutrophilen wurden aus menschlichem peripheralem Blut unter Verwendung von Dextran-Sedimentation und anschließender Zentrifugation durch eine Ficoll-Hypaque-Lösung isoliert. Jedwede verunreinigenden Erythrozyten in dem Granulozyten-Pellet wurden durch Lyse mit eiskaltem destillierten Wasser entfernt. Die Superoxidbildung aus den Neutrophilen wurde durch fMLP in Gegenwart einer als Primer dienenden Konzentration an Cytochalasin induziert, wobei B. Adenosindeaminase in den Assay eingeschlossen wurde um jedwedes endogen gebildete Adenosin, das die Superoxidbildung unterdrücken könnte, zu entfernen. Die Wirkung der Verbindung auf die fMLP-induzierte Erwiderung wurde colorometrisch aus der Reduktion von Cytochrom C innerhalb des Assay-Puffers verfolgt. Die Potenz bzw. Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch die Konzentration, welche 50% Inhibierung (ID50) im Vergleich zu der Kontrollantwort auf fMLP ergibt, bestimmt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln verabreicht werden, im Allgemeinen werden sie jedoch im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht, das bzw. der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und gemäß üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird.
  • Z.B. können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in Form von Tabletten, Kapseln, Multi-Teilchen, Gelen, Filmen, Pastillen, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, welche Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können, zur unmittelbaren, verzögerten, modifizierten, retardierten, pulsartigen oder kontrollierten Freisetzung verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als schnell dispergierende oder rasch sich auflösende Dosierungsformen oder in Form einer hochenergetischen Dispersion oder als überzogene Teilchen verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindung der Formel (I) können, wie gewünscht, in beschichteter oder unbeschichteter Form vorliegen.
  • Solche festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie z.B. Tabletten, können Exzipientien, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, zweibasisches Calciumphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapioka-Stärke), Sprengmittel, wie Natriumstärkeglykolat, Natriumcroscarmellose, und bestimmte komplexe Silicate und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi enthalten. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk, enthalten sein.
  • Allgemeines Beispiel
  • Eine Formulierung der Tablette könnte typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und 500 mg der wirksamen Verbindung enthalten, während die Füllgewichte der Tablette von 50 mg bis 1.000 mg reichen können. Ein Beispiel einer Formulierung für eine 10 mg-Tablette ist nachstehend erläutert:
    Inhaltsstoff % Gew./Gew.
    Verbindung der Formel (I) oder Salz 10.000
    Lactose 64.125
    Stärke 21.375
    Natriumcroscarmellose 3.000
    Magnesiumstearat 1.500
  • Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, z.B. durch direktes Verpressen oder durch einen Trocken- oder Nassgranulierungsprozess, hergestellt. Der Tablettenkern kann mit geeigneten Überzügen beschichtet werden.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatine oder HPMC-Kapseln verwendet werden. Bevorzugte Exzipientien in dieser Beziehung schließen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, Farbstoffen oder Färbemitteln, mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können parenteral, z.B. intravenös, intraartiell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden, oder sie können durch Infusion oder nadellose Injektionstechniken verabreicht werden. Für eine solche parenterale Administration werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen, wie z.B. ein Co-Lösungsmittel und/oder genug Salze oder Glucose, enthalten kann um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Diese wässrigen Lösungen sollten in geeigneter Weise gepuffert (vorzugsweise auf einen pH von 3 bis 9), falls erforderlich, sein. Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird in einfacher Weise durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erreicht.
  • Für die orale und parenterale Verabreichung an menschliche Patienten wird die tägliche Dosis für Verbindungen der Formel (I) im Bereich von 0,00001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,0001 bis 100 mg/kg (in einzelnen oder aufgeteilten Dosierungen), betragen.
  • So können Tabletten oder Kapseln der Verbindung der Formel (I) 0,01 bis 500 mg der aktiven Verbindung für die Verabreichung auf einmal oder zwei oder mehrere Male, je nach Einzelfall, enthalten. Der Arzt wird auf jeden Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den einzelnen Patienten am besten ist, und sie wird von dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des Einzelpatienten abhängig sein. Die vorgenannten Dosierungen sind fair den durchschnittlichen Fall beispielhaft. Es können natürlich individuelle Umstände vorliegen, unter denen höhere oder niedrigere Dosierungen angezeigt sind, und diese liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalierung verabreicht werden und werden praktischerweise durch einen Trockenpulver-Inhalator oder in Form einer Formulierung als Aerosol-Spray aus einem unter Druck stehenden Behälter, einer Pumpe, einem Sprüher, Atomisator (vorzugsweise einem Atomisator, der von Elektrohydrodynamik Gebrauch macht um einen feinen Nebel zu erzeugen) oder einem Vernebler, mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, einem Fluorkohlenwasserstoff (Hydrofluoralkan), wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid, einem weiteren perfluorierten Kohlenwasserstoff, wie Perflubron (Marke), oder einem anderen geeigneten Gas, verabreicht. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols wird die Dosierungseinheit bestimmt, indem ein Ventil angebracht ist um eine bestimmte bzw. abgemessene Menge auszubringen. Der unter Druck stehende Container, die Pumpe, der Sprüher, Atomisator oder Vernebler, können eine Lösung oder eine Suspension der aktiven Verbindung, z.B. ein Gemisch aus Ethanol (gegebenenfalls wässrigem Ethanol) oder einem geeigneten Mittel für die Dispersion, Solublisierung oder Verlängerung der Freisetzung, und dem Treibmittel als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Schmiermittel, z.B. Sorbittrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln, Blister und Patronen (die z.B. aus Gelatine oder HPMC hergestellt sind) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, und einem Aktivitätsmodifiziermittel, wie L-Leucin, Manit oder Magnesiumstearat, enthalten.
  • Eine geeignete Lösungsformulierung zur Verwendung in einem Zerstäuber unter Verwendung der Elektrohydrodynamik unter Herstellung eines feinen Nebels kann 1 μg bis 10 mg einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon enthalten, und das Auslösungsvolumen kann von 1 bis 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon, Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid umfassen.
  • Aerosol- oder Trockenpulver-Formulierungen werden vorzugsweise so zusammengestellt, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Puff bzw. Stoss" 1 bis 4.000 μg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die gesamte Tagesdosis wird bei einem Aerosol im Bereich von 1 μg bis 20 mg liegen, die in einer Einzeldosis verabreicht wird oder, was üblicher ist, in aufgeteilten Dosen während des Tages verabreicht wird.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in Form eines Suppositoriums oder eines Pessars verabreicht werden, oder sie können topisch in Form einer Lösung, einer Creme, einer Salbe oder eines Stäubungspulvers angewendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch dermal oder transdermal verabreicht werden, z.B. durch Verwendung eines Hautpflasters. Sie können auch auf pulmonalem, vaginalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
  • Für eine topische Anwendung auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als geeignete Salbe, die die aktive Verbindung suspendiert oder gelöst in z.B. einem Gemisch mit einem oder mehreren der Folgenden enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Verbindung, emulgierendes Wachs und Wasser, formuliert werden. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme, suspendiert oder gelöst in z.B. einem Gemisch aus einem oder mehreren der Folgenden: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser, formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Von Cyclodextrinen ist bekannt, dass sie Einschluss- und Nicht-Einschluss-Komplexe mit Arzneimittelmolekülen bilden. Die Bildung eines Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaften eines Arzneimittelmoleküls modifizieren. Arzneimittel-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege einsetzbar. Als Alternative für eine direkte Komplexierung des Arzneimittels kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, z.B. als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisator, verwendet werden. alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine sind die am häufigsten verwendeten, und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Es wird einzusehen sein, dass alle Bezugnahmen auf eine Behandlung eine heilende, palliative und prophylaktische Behandlung einschließen.
  • Demnach stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    • (i) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon;
    • (ii) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon;
    • (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger, enthält;
    • (iv) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon zur Verwendung als Medikament;
    • (v) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments, das A2a-Rezeptoragonist-Aktivität hat;
    • (vi) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels;
    • (vii) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung;
    • (viii) Verwendung wie in (vii), wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schocklunge ("adult respiratory distress syndrome"; ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, cystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis;
    • (ix) die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des septischen Schocks, der männlichen erektilen Dysfunktion, der männlichen Unfruchtbarkeit, der weiblichen Unfruchtbarkeit, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, cerebraler Ischämie, Erkrankung der peripheren Gefäße, postischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulzerativer Colitis, Crohn'scher Krankheit, entzündlicher Darmkrankheit, Heliobacter pylori-Gastritis, Nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufener Schädigung des Gastrointestinaltrakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung;
    • (x) Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen, mit einem A2a-Rezeptoragonisten, das Behandeln des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat, oder einer Zusammensetzung davon, umfasst;
    • (xi) Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschens, um eine Entzündungskrankheit zu behandeln, das Behandeln des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon, umfasst;
    • (xii) ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschens, um eine Atemwegserkrankung zu behandeln, das Behandeln des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon, umfasst;
    • (xiii) ein Verfahren, wie in (xii), wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, cystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis;
    • (xiv) ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschens, um septischen Schock, männliche erektile Dysfunktion, männliche Unfruchtbarkeit, weibliche Unfruchtbarkeit, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, cerebrale Ischämie, Erkrankung der peripheren Gefäße, postischämische Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Psoriasis, allergische Dermatitis, Ekzeme, ulzerative Colitis, Crohn'sche Krankheit, entzündliche Darmkrankheit, Heliobacter pylori-Gastritis, Nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufene Schädigung des Gastrointestinaltrakts oder eine psychotische Störung zu behandeln, oder zur Wundheilung, das Behandeln des Säugetiers mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder mit einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Solvat oder einer Zusammensetzung davon, umfasst; und
    • (xv) bestimmte neue Zwischenprodukte, die hierin offenbart sind.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
  • Die magnetischen 1H-Kernresonanzspektren (NMR-Spektren) stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) werden in Parts-per-million, ausgehend von Tetramethylsilan feldabwärts angegeben, wobei herkömmliche Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptpeaks verwendet werden: z.B. s, Singulett; d, Doublett; t, Triplett; n, Quartett; m, Multiplen; br, breit. Die Massenspektren (m/z) wurden entweder nach dem Thermospray- oder Elektrospray-Ionisierungsmodus aufgezeichnet. Die folgenden Abkürzungen wurden für gängige Lösungsmittel verwendet: CDCl3, Deuterochloroform; D6DMSO, Deuterodimethylsulphoxid; CD3OD, Deuteromethanol; THF, Tetrahydrofuran. Das Reagens "0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak" ist eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser, die ein spezifisches Gewicht von 0,88 hat. Wenn Dürmschichtchromatographie (thin layer chromatography = TLC) verwendet wurde, bezieht sie sich auf Silicagel-TLC unter Verwendung von Silica 60 F254-Platten; Rf ist der Abstand, der von einer Verbindung durchwandert wurde, dividiert durch den Abstand, der von der Lösungsmittelfront an einer TLC-Platte durchwandert wurde.
  • BEISPIEL 1 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff
    Figure 00410001
  • N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (84 mg, 0,35 mmol) (Präparation 27) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (150 mg, 0,35 mmol) (Präparation 2) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtem gegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt, dann wurden Toluol (5 ml) und Isopropanol (2 ml) zugesetzt. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, und die Reaktion wurde dann für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen, steigend bis 80 : 20 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung als Schaum (60 mg).
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,05 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,15–7,10 (2H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,40–4,20 (5H, m), 4,15–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (1H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,10–3,00 (2H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,50–2,40 (2H, m), 1,00–0,90 (12H, m).
  • BEISPIEL 2 N-({9-[(2R,3R,4S,SR)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymathyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00420001
  • Eine Lösung von (2R,3R,4R,SR)-4-(Acetoxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (100 mg, 0,13 mmol) (Präparation 6} in Methanol (50 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt und dann 3 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Elution durch einen Silicagelstopfen mittels Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (45 mg).
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,40–7,15 (10H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 4,90–4,70 (Signal verdeckt durch HOD in CD3OD), 4,60–4,10 (7H, m), 3,90–3,80 (1H, m), 3,80–3,70 (1H, m), 3,30–3,20 (2H, m), 2,55–2,35 (6H, m), 1,65–1,40 (6H, m).
  • BEISPIEL 3 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({(2-Diisopropylamino)ethyl])amino}carbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00430001
  • N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (84 mg, 0,35 mmol) (Präparation 27) wurde zu einer gerührten Suspension von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (100 mg, 0,23 mmol) (Präparation 11) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde dann unter Rückfluss erhitzt, und es wurde 1 Tropfen Isopropanol zugesetzt um die Auflösung der Reagentien zu unterstützen. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und dann wurde Toluol (5 ml) zugegeben. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, und die Reaktion wurde dann 30 Miauten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88 konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen, ansteigend bis 80 : 20 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst, und Diethylether wurde zugesetzt um eine Kristallisation zu induzieren. Eine Filtration lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (70 mg).
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40–7,10 (10H, m), 6,10–6,00 (1H, m), 4,90–4,80 (1H verdeckt durch HOD in MeOH), 4,55–4,20 (7H, m), 3,40–3,10 (6H, m), 2,75–2,60 (2H, m), 1,20–1,00 (15H, m).
  • BEISPIEL 4 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino)-2-{[([2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00430002
  • Kaliumcarbonat (20 mg, 0,14 mmol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzyloxy)-5-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (100 mg, 0,13 mmol) (Präparation 14) in Methanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde weiteres Kaliumcarbonat (20 mg, 0,14 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit Aceton aufgeschlämmt wurde, dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde teilweise durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Der Rückstand wurde nach Lösungsmittelverdampfung unter reduziertem Druck erneut durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (17 mg).
    m/z: MH+ 673.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40–7,15 (10H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,90–4,80 (1H verdeckt durch HOD in MeOH), 4,55–4,20 (7H, m), 3,40–3,20 (4H, m), 2,55–2,40 (6H, m), 1,70–1,50 (4H, m), 1,50–1,40 (2H, m), 1,15–1,05 (3H, m).
  • BEISPIEL 5 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-[Cyanoamino)-{[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00440001
  • Dimethylcyanodithioimidocarbonat (77 mg, 0,48 mmol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (250 mg, 0,48 mmol) (Präparation 11) in Ethanol (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 2-Aminoethylpiperidin (88 μl, 0,68 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, es wurde weiteres 2-Aminoethylpiperidin (0,17 ml, 1,2 mmol) zugegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch für weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) bei ansteigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (64 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 696.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,30 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,35–7,05 (10H, m), 6,95 (1H, bs), 5,95–5,85 (1H, m), 5,60–5,55 (1H, m), 5,45–5,40 (1H, m), 4,60–4,45 (2H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,25–4,20 (1H, m), 4,15–4,00 (3H, m), 3,35–3,05 (4H, m, Signal teilweise durch HOD in DMSO verdeckt), 2,40–2,15 (6H, m), 1,40–1,20 (6H, m).
  • BEISPIEL 6 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Benzylamino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00450001
  • Benzylisocyanat (26 mg, 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R}-5-{2-(Aminomethyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro- 2-furancarboxamid (Präparation 11) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eindampfen gelassen. Ethanol (2 ml) wurde zugesetzt, und dann wurde wässrige Salzsäure (1M, 1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 6 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und weitere 16 h bei dieser Temperatur belassen. Es wurde mehr Salzsäure (1M, 0,5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol (90 : 10, als Volumen) eluiert wurde. Das erhaltene Material war unrein und wurde erneut durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol (90 : 10, als Volumen) eluiert wurde und die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (85 mg).
    δH (300 MHz; D6DMSO): 8,35–8,25 (2H, m), 7,80–7,75 (1H, m), 7,40–7,10 (15H, m), 6,80–6,70 (1H, m), 6,40–6,30 (1H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 5,65–5,60 (1H, m), 5,50–5,40 (1H, m), 4,65–4,55 (2H, m), 4,35–4,05 (8H, m), 3,25–3,05 (2H, m), 1,05–0,95 (3H, m).
  • BEISPIEL 7 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00460001
  • Die Verbindung wurde aus Cyclohexylisocyanat und (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furanarboxamid (Präparation 11) nach dem in Beispiel 6 verwendeten Verfahren hergestellt.
    m/z: MH+ 644.
    δH (300 MHz; D6DMSO): 8,40–8,20 (2H, in), 7,80–7,70 (1H, m), 7,40–7,05 (10H, m), 6,25–5,85 (3H, in), 5,65–5,55 (1H, m), 5,55–5,40 (1H, m), 4,70–4,45 (2H, m), 4,35–4,00 (5H, m), 3,50–3,00 (3H, m), 1,85–1,40 (5H, m), 1,30–1,00 (8H, m).
  • BLISPIEL 8 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-Benzoyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00470001
  • Benzoylchlorid (19 mg, 0,14 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(isopropylamino)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (80 mg, 0,12 mmol) (Präparation 12) und Triethylamin (0,034 ml, 0,25 mmol) in Ethylacetat (5 ml) und N'-Methylpyrrolidinon (0,2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 96 Stunden gerührt, mit Wasser (2 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) bei ansteigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (80 : 20 : 3, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als. Schaum erhalten wurde (35 mg).
    m/z: MH+ 787.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,50–7,15 (15H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,90–4,80 (1H, in), 4,55–4,20 (7H, m), 3,95–3,85 (1H, m), 3,50–3,20 (6H, m), 1,20–1,00 (9H, m).
  • BEISPIEL 9 (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[({2-[isopropyl(phenylsulfonyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00480001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(isopropylamino)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (80 mg, 0,12 mmol) (Präparation 12) und Benzolsulfnylchlorid (0,0017 ml, 0,14 mmol) durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 8 hergestellt.
    m/z: MH+ 787.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,80–7,75 (2H, m), 7,60–7,50 (1H, m), 7,50–7,40 (2H, m), 7,30–7,15 (8H, m), 7,15–7,05 (2H, m), 6,05–5,95 (1H, m), 4,50–4,30 (5H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 4,05–3,95 (1H, m), 3,40–3,20 (4H, m), 3,20–3,10 (2H, m), 1,10–1,00 (3H, m), 1,00–0,90 (6H, m).
  • BEISPIEL 10 N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00490001
  • N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,5 ml, 2,02 mmol) wurde zu einer Suspension von N'-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff (0,16 g, 0,31 mol) (Präparation 26) in 1,1,1-Trichlorethan (15 ml) gegeben. Die Suspension wurde zum Rückfluss erhitzt. Als sich die suspendierten gesamten Feststoffe gelöst hatten, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal in Toluol (50 ml) gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dann wurde der Rückstand in Toluol (15 ml) gelöst, und es wurde (2R,3R,4R,5S)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furanylacetat (0,112 g, 0,36 mol) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und es wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,17 ml, 0,94 mmol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Ethylacetat (75 ml) verdünnt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (zwei Portionen mit 30 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (97 : 3 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Dieses Material wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und es wurde ein Strom Ammoniakgas durch die Lösung geleitet, bis diese gesättigt war. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) gereinigt wurde und die Titelverbindung (0,05 g) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    m/z: MH+ 639.
    δH (300 MHz; CD3OD): 8,45–8,40 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,75–7,65 (1H, m), 7,35–7,10 (11H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 4,80–4,75 (1H, m), 4,50–4,40 (3H, m), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20-4,15 (1H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,60–3,45 (2H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s).
  • BEISPIELE 11–28
  • Die folgenden Beispiele wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 3 unter Verwendung der angegebenen Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • BEISPIEL 29 N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Präparation 13) und N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 27) in einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 3 hergestellt.
    m/z: MH+ 645.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 7,85–7,75 (2H, m), 7,70–7,60 (2H, m), 7,40–7,20 (4H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,30 (1H, m), 4,20–4,00 (3H, m), 3,90–3,70 (4H, m).
  • BEISPIEL 30 N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00600002
  • 2-(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyl)ethanamin (0,11 g, 0,6 mmol) (Präparation 43) wurde zu einer gerührten Lösung von N'N'-Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei unreines N-[2-(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid als Gummi erhalten wurde. Das Rohmaterial (83 mg, 0,3 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (100 mg, 0,21 mmol) (Präparation 2) in Toluol (5 ml) und Isopropanol (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, von dem festgestellt wurde, dass er unrein war. Der Rückstand wurde erneut durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (22 mg) als Gummi erhalten wurde.
    m/z: MH+ 686.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,55–4,45 (1H, m), 4,45–4,20 (5H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,15–3,05 (2H, m), 2,60–2,55 (2H, m), 1,60–1,50 (2H, m), 1,45–1,40 (4H, m), 1,05 (12H, s).
  • BEISPIEL 31 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00620001
  • 2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin (0,3 g, 1,76 mmol) (Präparation 57) wurde zu einer gerührten Lösung von N'N'-Carbonyldiimidazol (0,295 g, 1,82 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (20 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei unreines N-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)-ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 28) erhalten wurde. Dieses Rohmaterial wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (130 mg, 0,25 mmol) (Präparation 11) in Toluol (3 ml) und Isopropylalkohol (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (80 : 20 : 3, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der unrein war. Das Material wurde dreimal mit Diethylether (5 ml) verrieben. Der unlösliche Feststoff wurde erneut durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (37 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 714.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,55–4,20 (7H, m), 3,40–3,20 (4H, m), 3,05–2,85 (2H, m), 2,50–2,35 (2H, m), 2,00–1,85 (2H, m), 1,70–1,60 (2H, m), 1,45–1,20 (3H, m), 1,10–0,95 (4H, m), 0,95–0,80 (6H, m).
  • BEISPIEL 32 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethylamino]-2-{[({[2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das, das in Beispiel 30 verwendet wurde, unter Verwendung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Präparation 11) und 2-(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyl)ethanamin (Präparation 43) hergestellt.
    m/z: MH+ 728.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,15–7,10 (4H, m), 7,10–7,05 (4H, m), 7,20–7,15 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,55–4,40 (5H, m), 4,35–4,20 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 3,15–3,05 (2H, m), 2,65–2,55 (2H, m), 1,60–1,50 (2H, m), 1,45–1,40 (4H, m), 1,15–1,05 (3H, m), 1,05–1,00 (12H, m).
  • BEISPIEL 33 N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxy-methyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)harnstoff
    Figure 00640001
  • (3R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinamin (0,64 ml, 3,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N'N'-Carbonyldiimidazol (0,6 g, 3,7 mmol) in Dichlormethan (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde dreimal mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei N-[(3R)-1-Benzylpynolidinyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (1,23 g) als unreines Öl erhalten wurde. Dieses Material (115 mg, 0,43 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (100 mg, 0,21 mmol) (Präparation 2) in Toluol (10 ml) und Isopropanol (2,5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 40 Minuten erhitzt und darin auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (138 mg) erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,30–7,20 (13H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,80–4,75 (1H, m), 4,50–4,45 (1H, m), 4,45–4,10 (7H, m), 3,90–3,85 (1H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,60–3,50 (2H, m), 2,75–2,65 (2H, m), 2,50–2,40 (2H, m), 2,20–2,10 (1H, m), 1,60–1,50 (1H, m).
  • BEISPIEL 34 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[([(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00650001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 33 unter Verwendung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Präparation 11) und (3R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinamin hergestellt.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,15 (1H, s), 7,35–7,20 (13H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,85–4,80 (1H, m), 4,55–4,10 7H, m), 3,60–3,50 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,80–2,60 (2H, m), 2,50–2,35 (2H, m), 2,20–2,10 (1H, m), 1,65–1,45 (1H, m), 1,15–1,00 (3H, m).
  • BEISPIEL 35 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-{[({[2-diisopropylamino)ethyl]amino carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00660001
  • (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9Hpurin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (220 mg, 0,28 mmol) (Präparation 68) wurde zu einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (15 ml) gegeben. 10% Palladium-auf-Kohle (40 mg) wurde zugegeben, und die Suspension wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (413,7 kPa, 60 psi) bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 60°C unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (413,7 kPa, 60 psi) für weitere 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde in Toluol (8 ml) und Isopropylalkohol (2 ml) gelöst, und es wurde N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (50 mg, 0,21 mmol) (Präparation 27) zugegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das mit Imidazol kontaminiert war. Das Produkt wurde in Dichlormethan (60 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde dreimal mit Wasser (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung (53 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 756.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 7,40–7,20 (8H, m), 6,0–6,00 (1H, m), 4,55–4,20 (7H, m), 3,40–3,25 (2H, m), 3,20–3,05 (4H, m), 1,15–1,00 (15H, m).
  • BEISPIEL 36 N-{(6-{[2,2-Bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-2-yl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff
    Figure 00670001
  • (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (0,1 g, 0,18 mmol) (Präparation 63) wurde in einem Gemisch aus Isopropanol (0,5 ml) und Genklene (Marke) (5 ml) gelöst. N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (48 mg, 0,20 mmol) (Präparation 27) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde weiteres N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (35 mg, 0,15 mmol) (Präparation 27) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 2, als Volumen) eluiert wurde, um die Titelverbindung (0,09 g) als Gummi zu erhalten.
    m/z: MH+ 715.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,20–7,15 (1H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,55–4,45 (1H, m), 4,40–4,35 (2H, m), 4,35–4,15 (3H, m), 4,15–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (1H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,25–3,10 (2H, m), 1,20–1,00 (12H, m).
  • BEISPIEL 37 N-{(6-{[2,2-Bis-(4-methylphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxmethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-2-yl}methyl-N'-[2-(diisopropylamino)ethylharnstoff
    Figure 00680001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(4-methylphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Präparation 60) und N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 27) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 36 angewendeten hergestellt.
    m/z: MH+ 673.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,05 (1H, s), 7,20–7,15 (4H, m), 7,05–7,00 (4H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,40–4,30 (3H, m), 4,30–4,25 (1H, m), 4,15–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (1H, m), 3,75–3,70 (1H, m), 3,10–3,05 (2H, m), 3,05–2,90 (2H, m), 2,50–2,45 (2H, m), 2,05 (6H, m), 1,00–0,95 (12H, m).
  • BEISPIEL 38 N-{(6-{[2,2-Bis-(3-chlorphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff
    Figure 00690001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(3-chlorphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Präparation 62) und N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 27) in einem ähnlichen Verfahren wie das in Beispiel 36 verwendete hergestellt.
    m/z: MH+ 715.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10–8,05 (1H, m), 7,35–7,10 (8H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75-4,70 (1H, m), 4,60–4,45 (1H, m), 4,40–4,15 (5H, m), 4,10–4,05 (1H, m), 3,85–3,80 (1H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,15–3,00 (4H, m), 2,65–2,50 (2H, m), 1,05–0,90 (12H, m).
  • BEISPIEL 39 N-({6-{[2,2-Bis-(3-methylphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(3-methylphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol (Präparation 65) und N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 27) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das in Beispiel 36 verwendete hergestellt.
    m/z: MH+ 673.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,20–7,05 (6H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,40–4,25 (5H, m), 4,25–4,15 (2H, m), 4,15–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (1H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 3,15–3,00 (4H, m), 2,60–2,45 (2H, m), 2,05 (6H, s), 1,10–0,95 (12H, m).
  • BEISPIEL 40 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-Diisopropylamino)ethyl])amino}carbonyl)amino]methyl}-6-[(1-naphthylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2 furancarboxamid
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2S,3S,4R,5R)-5-{2-Aminomethyl)-6-[(1-naphthylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (Präparation 69) und N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid (Präparation 27) durch ein Verfahren ähnlich dem in Beispiel 3 angewendeten hergestellt.
    m/z: MH+ 648.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, s), 8,15–8,10 (1H, m), 7,90–7,85 (1H, m), 7,80–7,75 (1H, m), 7,55–7,50 (1H, m), 7,50–7,45 (1H, m), 7,45–7,40 (1H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 5,35–5,25 (2H, m), 4,45–4,35 (4H, m), 3,35–3,20 (2H, m), 3,10–3,00 (2H, m), 3,00–2,90 (2H, m), 2,50–2,40 (2H, m), 1,10–1,05 (3H, m).
  • Die folgenden Präparationen beschreiben die Herstellung von bestimmten Zwischenprodukten, die in den vorstehenden Beispielen verwendet wurden.
  • PRÄPARATION 1 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 00710001
  • N,O-Bistrimethylsilylacetamid (44 ml, 0,18 mol) wurde zu einer Suspension von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (10,0 g, 0,03 mol) (Präparation 24) in 1,1,1-Trichlorethan (250 ml) gegeben. Die Suspension wurde unter Rückfluss erhitzt. Als der gesamte suspendierte Feststoff gelöst war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zweimal in Toluol (50 ml) gelöst, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann in Toluol (100 ml) gelöst, und es wurde (2R,3R,4R,5S)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furanylacetat (10,3 g, 0,032 mol) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und vorsichtig wurde Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (16 ml, 0,088 mol) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 Portionen mit 100 ml) und gesättigter wässriger Natrium chloridlösung (100 ml) gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden kombiniert und mit Ethylacetat (3 Portionen mit 100 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Schichten wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (97 : 3 : 0,5, als Volumen), ansteigend bis (80 : 20 : 3, als Volumen), eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als Schaum (8,5 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,95 (1H, s), 7,35–7,20 (10H, m), 6,15–6,10 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,80–5,75 (1H, m), 5,60–5,55 (1H, m), 4,45–4,35 (4H, m), 4,35–4,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s).
  • PRÄPARATION 2 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 00720001
  • 10% Palladium-auf-Kohle (200 mg) wurde zu einer Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 1) (1,9 g, 3,2 mmol) in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (414 kPa, 60 psi) für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration durch Arbocel (Marke) entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 10 : 1, als Volumen, ansteigend bis 80 : 20 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als Feststoff (770 mg).
    m/z: MH+ 477.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,75–4,70 (1H, m), 4,50–4,40 (1H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (2H, m), 3,70–3,65 (1H, m).
  • PRÄPARATION 3 2-(Aminomethyl)-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00730001
  • 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-(9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-carbonitril (19,7 g, 0,046 mol) (Präparation 23) wurde in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (500 ml) gelöst. 10% Palladium-auf-Kohle (2 g) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (414 kPa, 60 psi) für 36 Stunden gerührt. Die Suspension wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Dies lieferte die Titelverbindung als Schaum (17,7 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,84 (1H, s), 7,36–7,14 (10H, m), 5,70 (1H, d), 5,60 (1H, brs), 4,42–4,20 (3H, m), 4,14 (1H, d), 3,95 (2H, s), 3,78 (1H, t), 2,20–1,90 (5H, m), 1,88–1,50 (3H, m).
  • PRÄPARATION 4 N -({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00730002
  • 2-(1-Piperidinyl)ethanamin (0,35 ml, 2,46 mmol) wurde zu einer Lösung von N,N'-Carbonyldiimidazol (420 mg, 2,6 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 2-(Aminomethyl)-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (Präparation 3) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (50 ml) wurde dann zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (93 : 7 1, als Volumen) gereinigt. Dies lieferte die Titelverbindung als Öl (300 mg).
    m/z: MH+ 583.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,85 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30–7,05 (10H, m), 5,70–5,60 (1H, m), 4,50–4,00 (6H, m), 3,75–3,60 (1H, m), 3,30–3,10 (2H, m), 2,45–2,20 (6H, m), 2,05–1,85 (2H, m), 1,85–1,25 (10H, m).
  • PRÄPARATION 5 N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9Hpurin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff (300 mg, 0,51 mmol) (Präparation 4) in Methanol (150 ml) wurde mit wässriger Salzsäure (2M, 100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittelvolumen wurde dann durch Verdampfung unter reduziertem Druck auf 100 ml reduziert. Es wurden eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Ethylacetat (200 ml) zugesetzt. Die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als Feststoff (255 mg) erhalten wurde.
    m/z: MH+ 499.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,80 (1H, s), 7,35–7,10 (10H, m), 4,55–4,10 (5H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,60–2,30 (6H, m), 1,60–1,25 (6H, m).
  • PRÄPARATION 6 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)aminolmethyl}-9H-urin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 00740002
  • N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-harnstoff (100 mg, 0,2 mmol) (Präparation 5) in 1,1,1-Trichlorethan (20 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Toluol (5 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) wieder aufgelöst, und es wurde (2R,3R,4R,5S)-4,5-Bis(acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]tetrahydro-3-furanylacetat (0,064 g, 0,2 mmol) und dann Trimethylsilyltrifluormethansulphonat (0,1 ml, 0,35 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Rückstandes entfernt; dieser wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als Öl (100 mg) erhalten wurde.
    m/z: MH+ 757.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,65 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 6,00–5,90 (2H, m), 5,85–5,75 (1H, m), 5,45–5,40 (1H, m), 4,60–4,15 (7H, m), 3,35–3,25 (2H, m), 2,50–2,35 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,60–1,35 (6H, m).
  • PRÄPARATION 7 (2S,3S,4R,5R)-4-Benzyloxy)-5-{2-cyano-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00750001
  • Ein Gemisch aus 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (Präparation 24) (5,00 g, 14,7 mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 18) (6,50 g, 14,7 mmol) und Iod (0,38 g, 15,0 mmol) wurden zusammen bei 150°C unter reduziertem Druck (7 kPa, 1 psi) für 2,5 Stun den erhitzt. Die Reaktion wurde dann für 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Ethylacetat : Pentan (40 : 60, als Volumen) bei steigender Polarität bis zu reinem Ethylacetat eluiert wurde um die Titelverbindung als Schaum zu erhalten (4,95 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,12 (3H, m), 7,79 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,38-7,16 (11H, m), 6,35 (2H, m), 6,10 (1H, t), 6,03 (1H, d), 4,94 (1H, m), 4,35 (3H, m), 3,57 (2H, m), 1,30 (3H, t).
  • PRÄPARATION 8 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-Cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00760001
  • Eine Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 7) (4,75 g, 6,59 mmol) in Ethanol (200 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan : Methanol (95 : 5, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Dichlormethan : Methanol (90 : 10, als Volumen) eluiert wurde um die Titelverbindung als Feststoff (2,80 g) zu erhalten.
    δH (400 MHz; d6DMSO): 8,65 (1H, s), 8,54 (1H, br t), 8,18 (1H br m), 7,13–7,42 (10H, m), 5,98 (1H, m), 5,65 (1H, m), 5,57 (1H, m), 4,59 (2H, m), 4,32 (1H, m), 4,08–4,28 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,05 (3H, t).
  • PRÄPARATION 9 2-Chlor-N-(1-naphthylmethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin
    Figure 00770001
  • 1-Naphthylmethanamin (5,4 g, 19,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,6-Dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin (3,5 g, 22,3 mmol) (Präparation 19) und Triethylamin (4 g, 39,6 mmol) in Acetonitril (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, Ethylacetat (100 ml) wurde zugesetzt, und dann wurde das Lösungsmittel erneut unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan : Ethylacetat (1 : 1, als Volumen) unter Erhöhung der Polarität bis zu reinem Ethylacetat eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (7,56 g) als Feststoff erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,10–8,00 (1H, m), 7,90–7,80 (3H, m), 7,55–7,45 (3H, m), 7,45-7,40 (1H, m), 6,15 (1H, s), 5,70–5,60 (1H, m), 5,25 (1H, bs), 4,20–4,10 (1H, m), 3,80–3,70 (1H, m), 2,15–2,00 (2H, m), 2,00–1,80 (1H, m), 1,80–1,60 (3H, m).
  • PRÄPARATION 10 6-[(1-Naphthylmethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00770002
  • Tetrakistriphenylphosphinpalladium (1,1 g, 0,95 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Chlor-N-(1-naphthylmethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (7,5 g, 19 mmol) (Präparation 9), Zinkcyanid (1,4 g, 11,9 mmol) und N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (4 ml, 23 mmol) in N'N'-Dimethylformamid (80 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und es wurde Ethylacetat (250 ml) zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (2M, 100 ml) extrahiert. Die Natriumhydroxidschicht wurde mit mehr Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschichten wurden kombiniert und mit Wasser (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde erneut unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (99 : 2, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol (90 : 10, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1,8 g) als Schaum erhalten wurde. Das Hauptprodukt dieser Reaktion war tatsächlich 6-[(1-Naphthylmethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-carbonitril (2,7 g).
    δH (400 MHz; d6DMSO): 8,35–8,25 (1H, m), 8,25–8,15 (1H, m), 7,95–7,90 (1H, m), 7,9–7,80 (1H, m), 7,60–7,40 (4H, m), 5,20–5,10 (2H, m).
  • PRÄPARATION 11 (2S, 3S, 4R, 5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00780001
  • 10% Palladium-auf-Kohle (400 mg) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 7) (2,0 g, 2,70 mmol) in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (414 kPa, 60 psi) für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen), ansteigend bis (90 : 10 : 1, als Volumen), eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als Feststoff (1,2 g).
    δH (400 MHz; d6DMSO): 8,55 (1H, s), 8,45–8,30 (1H, brs), 7,45–7,10 (10H, m), 6,10-6,00 (1H, m), 4,70–4,50 (2H, m), 4,35–4,10 (6H, m), 3,20–3,05 (2H, m), 1,10–0,95 (3H, m).
  • PRÄPARATION 12 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-([({[2-(isopropylamino)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00790001
  • NN'-Carbonyldiimidazol (0,47 g, 2,9 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(Aminomethyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid (1,5 g, 2,9 mmol) (Präparation 11) in NN'-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. N'-Isopropylethylendiamin wurde dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) unter Ansteigen der Polarität bis Dichlormethan : Methanol 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (80 : 20 : 3, als Volumen) eluiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung als Schaum (0,66 g).
    m/z: MH+ 647.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 7;35–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,55–4,40 (5H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 3,35–3,20 (4H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 2,70–2,65 (2H, m), 1,15–1,05 (6H, m).
  • PRÄPARATION 13 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(Aminomethyl)-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 00800001
  • Ammoniakgas wurde durch eine eiskalte Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-cyano-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylacetat (1,2 g, 2 mmol) (Präparation 71) in Ethanol (40 ml) geleitet, bis die Lösung gesättigt war. 10% Palladium-auf-Kohle (120 mg) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas (413,7 kPa, 60 psi) bei Raumtemperatur für 40 Stunden gerührt. Die Suspension wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (96 : 4 : 0,4, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (358 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 475.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 7,85–7,75 (2H, m), 7,70–7,60 (2H, m), 7,40–7,20 (4H, m), 6,00–5,90 (1H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,30 (1H, m), 4,20–4,00 (3H, m), 3,90–3,70 (4H, m).
  • PRÄPARATION 14 (2S,3S,4R,5R)-4-Benzoyloxy)-5-(6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00810001
  • N,O-Bistrimethylsilylacetamid (0,34 ml, 1,4 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von N-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-harnstoff (100 mg, 0,2 mmol) (Präparation 5) in 1,1,1-Trichlorethan (20 ml) bei 50°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Toluol (5 ml) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol (20 ml) wieder aufgelöst. Es wurden (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 18) und danach Trimethylsilyltrifluormethansulphonat (0,1 ml, 0,35 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 50 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Rückstandes entfernt; dieser wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Dies lieferte ein unreines Öl (100 mg), das ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Experimenten eingesetzt wurde.
  • PRÄPARATION 15 (3aR,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid
    Figure 00820001
  • Oxalylchlorid (14,0 ml, 160 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-6-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 5168–5173) (23,30 g, 107 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (120 ml) und N,N'-Dimethylformamid (2 Tropfen) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die TLC-Analyse zeigte, dass noch etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war, und so wurde weiteres N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt, und es wurde für 1 Stunde weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zweimal mit wasserfreiem Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde dann in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung von Ethylamin in Tetrahydrofuran (2M, 140 ml, 280 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, Diethylether (250 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck vom Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan : Ethylacetat (100 : 0, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Dichlormethan Ethylacetat (44 : 66, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (24,70 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
    m/z: MH+ 246.
  • PRÄPARATION 16 (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid und (2S,3S,4R,5S)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 00830001
  • Eine Lösung von (3aR,4S,6R,6aR)-N-Ethyl-6-methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamid (Präparation 15) (24,60 g, 100 mmol) und Pyridinium p-toluolsulfonat (2,50 g, 10 mmol) in Methanol (500 ml) wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine NMR-Analyse zeigte, dass noch etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war, und daher wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) aufgelöst und für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine NMR-Analyse zeigte, dass immer noch etwas Ausgangsmaterial zurückgeblieben war, daher wurde das Lösungsmittel noch einmal unter reduziertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Methanol (500 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluss für 24 Stunden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde dreimal mit Dichlormethan azeotrop destilliert um die Titelverbindung als Öl und als Gemisch des α- und β-Anomeren (20,50 g) zu erhalten.
    δH (400 MHz; CDCl3): 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
  • PRÄPARATION 17 (2S,3S,4R,5R)-4-Benzoxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furanyl-benzoat und (2S,3S,4R,5S)-4-Benzoxy-2-[(ethylamino)carbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00830002
  • Eine Lösung von Benzoylchlorid (30,0 ml, 259 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid und (2S,3S,4R,5S)-N-Ethyl-3,4-dihydroxy-5-methoxytetrahydro-2-furancarboxamid (Präparation 16) (20,50 g, 100 mmol) und Pyridin (33,0 ml, 409 mmol) in Dichlormethan (400 ml) gegeben, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und wässriger Salzsäure (1M, 300 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, nacheinander mit Wasser und Kochsalzslösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan : Diethylether (95 : 5, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Dichlormethan : Diethylether (80 : 20, als Volumen) eluiert wurde, wobei die Titelverbindung als Öl und als Gemisch des α- und β-Anomeren erhalten wurde (37,0 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,25–7,66 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
  • PRÄPARATION 18 (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy -4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 00840001
  • Eine Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-5-methoxytetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 17) (37,0 g, 89,6 mmol) in einem Gemisch aus Essigsäure (330 ml, 5,77 mol) und Essigsäureanhydrid (67 ml, 709 mmol) wurde auf –10°C gekühlt und tropfenweise mit Salzsäure (12 N, 7,0 ml, 132 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt und während dieser Zeit auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Kühlen des Gemisches auf 0°C wurde langsam Wasser (1000 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann dreimal mit Ethylacetat (3 Portionen mit 500 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Diethylether Pentan (66 : 44, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Diethylether : Pentan (100 : 0, als Volumen) eluiert wurde. Der Rückstand wurde außerdem durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan : Diethylether (95 5, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Dichlormethan : Diethylether (90 : 10, als Volumen) eluiert wurde um die Titelverbindung als ein Gemisch aus α- und β-Anomeren (15,40 g) zu erhalten.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,24–7,65 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
  • PRÄPARATION 19 2,6-Dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-9H-purin
    Figure 00850001
  • 2,6-Dichlor-9H-purin (20 g, 0,11 mol) und 4-Toluolsulphonsäuremonohydrat (0,2 g) wurden in Ethylacetat (300 ml) gelöst, das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt, und eine Lösung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (12,6 ml, 0,14 mol) in Ethylacetat (50 ml) wurde allmählich im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser (100 ml) wurde zugegeben, und der pH der Lösung wurde durch Zusatz einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan (100 ml) einer azeotropen Destillation unterzogen, wobei die Titelverbindung als leicht unreiner, weißer Feststoff (30,9 g) erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25–4,15 (1H, m), 3,85–3,70 (1H, m), 2,20–1,60 (6H, m).
  • PRÄPARATION 20 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlor-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin (Präparation 19) (30,9 g, 0,11 mol) in Isopropylalkohol (600 ml) wurde mit N-Ethyl-N-isopropyl-2-propanamin (47,5 ml, 0,27 mol) und 2,2-Diphenylethylamin (24,8 g, 0,13 mol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat einer azeotropen Destillation unterzogen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Ethylacetat : Hexan (40 : 60, als Volumen) unter allmählicher Änderung bis Ethylacetat : Hexan (60 : 40, als Volumen) eluiert wurde und die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (49,7 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,95–7,75 (1H, br s), 7,35–7,15 (10H, m), 5,80–5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30–4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05–1,95 (2H, m), 1,95–1,80 (1H, m), 1,80–1,55 (3H, m).
  • PRÄPARATION 21 N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
    Figure 00870001
  • Eine Lösung von 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (Präparation 20) (49,7 g, 0,11 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (10 g, 0,14 mol) behandelt, und das resultierende Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C für 90 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt und dann für weitere 2 Stunden bei 100°C wieder erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser (1000 ml) verdünnt. Es wurde eine Suspension gebildet, die zweimal mit Diethylether (500 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Schichten wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde nacheinander mit Diethylether und Pentan einer azeotropen Destillation unterzogen, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wurde (48,9 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,80 (1H, s), 7,20–7,10 (10H, m), 5,70–5,55 (2H, d), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20–4,05 (1H, m), 3,80–3,65 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,15–1,90 (3H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
  • PRÄPARATION 22 N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin
    Figure 00880001
  • Eine Lösung von Oxon (Marke) (Kaliumperoxymonosulfat) (44 g, 71,7 mmol) in Wasser (200 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden zu einer Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfanyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (Präparation 21) (25 g, 56,2 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (20 g, 238 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (1000 ml) und Wasser (250 ml) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen. Das Aceton wurde unter reduziertem Druck aus dem Filtrat entfernt, und der resultierende wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat und dann Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert, mit Diethylether und Pentan gewaschen und dann getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (20,32 g) erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,35–7,15 (10H, m), 6,05–5,95 (1H, br s), 5,75 (1H, d), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,20 (2H, br s), 4,15–4,05 (1H, m), 3,75 (1H, t), 3,30 (3H, s), 2,18-2,05 (1H, m), 2,05–1,98 (1H, m), 1,98–1,80 (1H, m), 1,80–1,60 (3H, m).
  • PRÄPARATION 23 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von N-(2,2-Diphenylethyl)-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-6-amin (Präparation 22) (210,1 g, 42,1 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Kaliumcyanid (5,5 g, 84,6 mmol) behandelt, und das Gemisch wurde für 24 Stunden bei 120°C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt (1000 ml), und das Rühren wurde für 1 weitere Stunde fortgesetzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde dann in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether einer azeotropen Destillation unterworfen (zweimal), wobei die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (17 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,40–7,20 (10H, m), 6,00–5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40–4,20 (3H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,70–3,70 (1H, m), 2,20–1,90 (3H, m), 1,90–1,60 (3H, m).
  • PRÄPARATION 24 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril
    Figure 00890002
  • Eine Lösung von 6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H-purin-2-carbonitril (Präparation 23) (17 g, 40,1 mmol) in Ethanol (850 ml) wurde mit wässriger 2 N Salzsäure (50 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und das Lösungsmittel wurde erneut unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, filtriert, mit Diethylether und Pentan gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (13,6 g).
    δH (400 MHz; d6DMSO): 8,30 (1H, s), 8,20–8,05 (1H, br s), 7,40–7,10 (10H, m), 4,60–4,40 (1,4H, m), 4,20–4,00 (1,6H, m).
    m/z: MH+ 341.
  • PRÄPARATION 25 N'-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H purin-2-yl}meth)-N-mrethyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00900001
  • N'N'-Carbonyldiimidazol (0,42 g, 2,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(Aminomethyl)-N-(2,2-diphenylethyl)-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-6-amin (1,0 g, 2,3 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (100 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit Wasser (50 ml) und einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Ein Teil dieses Rückstandes (200 mg) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und es wurden N-Methyl-2-(2-pyridinyl)ethanamin (200 mg, 1,5 mmol) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde wieder in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und mit Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (97 : 3 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als Schaum (100 mg) erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDC13): 8,50–8,40 (1H, m), 7,85–7,75 (1H, m), 7,60–7,50 (1H, m), 7,30–7,10 (11 H, m), 7,10–7,00 (1H, m), 6,20–6,10 (1H, m), 6,10–6,00 (1H, m), 5,70–5,60 (1H, m), 4,55–4,45 (2H, m), 4,35–4,15 (3H, m), 4,15–4,05 (1H, m), 3,75–3,60 (3H, m), 3,05–2,95 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,10–1,90 (3H, m), 1,80–1,50 (3H, m).
  • PRÄPARATION 26 N'-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff
    Figure 00910001
  • Wässrige Salzsäure (2M, 5 ml) wurde zu einer Lösung von N'-({6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-[2-(2-pyridinyl)ethyl)harnstoff (Präparation 25) in Methanol (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,161 g) als Gummi erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,45–8,40 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,70–7,65 (1H, m), 7,30–7,20 (10H, m), 7,15–7,10 (2H, m), 4,45–4,35 (3H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 3,55–3,45 (2H, m), 2,95-2,90 (2H, m), 2,75 (3H, m).
  • PRÄPARATION 27 N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid
    Figure 00920001
  • N1,N1-Diisopropyl-1,2-ethandiamin (1 g, 6,94 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N,N'-Carbonyldiimidazol (1,12 g, 6,94 mmol) in Dichlormethan (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und dann mit weiterem Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (60 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingeengt. Dadurch wurde die Titelverbindung als Feststoff (600 mg) erhalten.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,65 (1H, br s), 3,40–3,35 (2H, m), 3,10–3,00 (2H, m), 2,75–2,70 (2H, m), 1,05–1,00 (6H, m).
  • PRÄPARATIONEN 28–37
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch das Verfahren von Präparation 27 unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt.
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • PRÄPARATION 38 N-Isopropylcyclopentanamin
    Figure 00960001
  • Pearlman's Katalysator (20% Gew./Gew. Palladiumhydroxid-auf-Kohle) (1,5 g) wurde zu einer Lösung von Cyclopentylamin (15 ml, 0,21 mol) in Aceton (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre mit 414 kPa (60 psi) gerührt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (15 ml) als dünnes Öl erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 3,20–3,10 (1H, m), 2,90–2,80 (1H, m), 1,95–1,85 (2H, m), 1,75-1,45 (4H, m), 1,35–1,20 (2H, m), 1,10–1,00 (6H, m).
  • PRÄPARATION 39 [Cyclopenl(isopropyl)amino]acetonitril
    Figure 00960002
  • Hydroxyacetonitril (8,2 ml einer 70 gew.-%igen Lösung in Wasser, 0,1 mol) wurde zu einer Lösung von N-Isopropylcyclopentanamin (11,43 g, 0,09 mol) (Präparation 38) in Ethanol (60 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) eluiert wurde und die Titelverbindung (14,1 g) als klares Öl erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 3,60–3,50 (2H, s), 3,30–3,20 (2H, m), 2,00–1,85 (2H, m), 1,80–1,55 (4H, m), 1,45–1,30 (2H, m), 1,15–1,05 (6H, m).
  • PRÄPARATION 40 [Isopropyl-(1-methyl-1-phenylethyl)amino]acetonitril
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Isopropyl-2-phenyl-2-propanamin (Präparation 55) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie bei Präparation 39 hergestellt.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,55–7,45 (2H, m), 7,35–7,30 (2H, m), 7,25–7,20 (1H, m), 3,60 (2H, m), 3,10–3,00 (1H, m), 1,60 (6H, m), 1,10–1,05 (6H, m).
    m/z: MH+ 217.
  • PRÄPARATION 41 (2 2,6 6-Tetramethyl-1-peridinyl)acetonitril
    Figure 00970002
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das der Präparation 39 hergestellt.
    δH (400 MHz; CDCl3): 3,45 (2H, s), 1,55–1,50 (4H, m), 1,10 (12H, m).
  • PRÄPARATION 42 N1-Cyclopentyl-N1-isopropyl-1,2-ethandiamin
    Figure 00970003
  • Lithiumaluminiumhydrid (66 ml einer 1-molaren Lösung in Tetrahydrofuran, 0,066 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von [Cyclopentyl(isopropyl)amino]acetonitril (10 g, 0,66 mol) (Präparation 39) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 20 Minuten gerührt und dann für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 4,8 ml einer 7,5 gew.-%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung, anschließend mit 7,4 ml Wasser behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether (200 ml) für 30 Minuten aufgeschlämmt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (10,30 g) erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 3,10–2,95 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,50–2,40 (2H, m), 1,80-1,45 (10H, m), 1,05–0,95 (6H, m).
    m/z: MH+ 171.
  • PRÄPARATION 43 2-(2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyl)ethanamin
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das zur Präparation 42 hergestellt, wobei (2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyl)acetonitril (Präparation 41) verwendet wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 2,702,60 (2H, m), 2,50–2,40 (2H, m), 1,60–1,40 (4H, m), 1,40-1,30 (4H, m), 1,00 (12H, s).
  • PRÄPARATION 44 N1-Isopropyl-N1-(1-methyl-1-phenylethyl)-1,2-ethandiamin
    Figure 00980002
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie das zur Präparation 42 hergestellt, wobei [Isopropyl-(1-methyl-1-phenylethyl)amino]acetonitril (Präparation 40) verwendet wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,55–7,50 (2H, m), 7,30–7,25 (2H, m), 7,20–7,15 (1H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,70–2,60 (4H, m), 1,35 (6H, m), 0,95–0,90 (6H, m).
  • PRÄPARATION 45 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 00990001
  • Kupfer(I)-cyanid wurde zu einer Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(2,6-dichlor-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (J. Med. Chem., 248, 35, 1992) (22 g, 40 mmol) in N'N'-Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Die Suspension wurde für 2 Stunden auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren in Wasser (700 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und in Dichlormethan (700 ml) 30 Minuten lang gerührt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert und dann für weitere 30 Minuten in Dichlormethan (700 ml) gerührt. Die Dichlormethan-Portionen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 500 ml eingeengt. Das Dichlormethan wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (300 ml) aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde dann für 20 Minuten in Diethylether (300 ml) gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung (14,8 g) erhalten wurde.
    δH (300 MHz; CDCl3): 8,50 (1H, s), 6,10–6,05 (1H, m), 5,80–5,75 (1H, m), 5,55–5,50 (1H, m), 4,55–4,50 (1H, m), 4,50–4,40 (2H, m), 2,20–2,15 (6H, m), 2,10 (3H, s).
  • PRÄPARATION 46 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzyoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01000001
  • Eine Suspension von 2-Amino-6-chlorpurin (4,60 g, 27,13 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (230 ml) wurde mit N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (20 ml, 81,4 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]-tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)-carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (Präparation 18) (14,39 g, 32,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (230 ml) und Trimethylsilyltrifluormethansulphonat (20ml, 108,5 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde dann unter Stickstoffatmosphäre für 90 Minuten bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (350 ml) und dann mit Kochsalzlösung (350 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung als Schaum (8,1 g) erhalten wurde.
    m/z: MH+ 552.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,10–7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50–7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40–6,20 (3H, in), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).
  • PRÄPARATION 47 (2R,3R,4S,5S)-4-Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01010001
  • n-Butylnitrit (4,65 ml, 39,7 mmol) wurde zu einer Suspension von (2R,3R,4S,5S)-2-(2-Amino-6-chlor-9H-purin-9-yl)-4-(benzoyloxy)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanyl-benzoat (Präparation 46) (8,10 g, 14,7 mmol), Iod (3,73 g, 14,7 mmol), Kupfer(I)-iodid (6,16 g, 32,3 mmol) und Diiodmethan (12,55 ml, 155,8 mmol) in THF (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen einer 5 gew.%igen wässrigen Natriummetabisulfitlösung (100 ml) und Dichlormethan (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, durch Arbocel (Marke) filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (99 : 1, als Volumen) eluiert wurde um die Titelverbindung als gelben Schaum (7,55 g) zu erhalten.
    m/z: MNa+ 684.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65–7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10–6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60–3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).
  • PRÄPARATION 48 N-{2-[(1-Ethylpropyl)-(isobutyl)amino]ethyl}-1H-imidazol-1-carboxamid
    Figure 01010002
  • Eine Suspension von Pearlman-Katalysator (200 mg) und Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethylcarbamat (1,3 g, 4,06 mmol) (Präparation 49) in Ethylacetat (20 ml) wur de unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (414 kPa, 60 psi) bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohmaterial wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von N'N'-Carbonyldiimidazol (0,66 g, 4,10 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat bei steigender Polarität bis Ethylacetat : Methanol (97 : 3, als Volumen) eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als Gummi (0,5 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,05 (1H, s), 7,25 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,45 (1H, bs), 3,45–3,40 (2H, m), 2,70–2,65 (2H, m), 2,45–2,40 (2H, m), 2,30–2,20 (1H, m), 1,60–1,50 (1H, m), 1,50–1,20 (4H, m), 0,95–0,85 (12H, m).
  • PRÄPARATION 49 Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethylcarbamat
    Figure 01020001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (1,87 g, 8,84 mmol) wurde zu einer Lösung von Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)amino]ethylcarbamat (1,8 g, 6,8 mmol) (Präparation 50), 3-Methylbutanal (0,8 ml, 7,5 mmol) und Essigsäure (1 ml, 8,85 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan Methanol (95 : 5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Dies ergab die Titelverbindung als Öl (1,3 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,40–7,25 (5H, m), 5,30–5,20 (1H, m), 5,10–5,05 (2H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,60–2,50 (2H, m), 2,45–2,35 (2H, m), 2,25–2,15 (1H, m), 1,65–1,50 (1H, m), 1,50–1,20 (5H, m), 1,00–0,80 (12H, m).
  • PRÄPARATION 50 Benzyl-2-[(1-ethylpropyl)amino]ethylcarbamat
    Figure 01030001
  • Benzyl-2-aminoethylcarbamathydrochlorid (2 g, 8,65 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, dann wurde 3-Pentanon (3,7 ml, 35 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (5,5 g, 26 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) eluiert wurde. Dies lieferte die Titelverbindung als Öl (1,8 g).
    δH (300 MHz; CDCl3): 7,20–7,10 (5H, m), 5,30 (1H, bs), 5,10 (2H, s), 3,35–3,20 (2H, m), 2,85–2,70 (2H, m), 2,40–2,30 (1H, m), 1,50–1,30 (4H, m), 0,90–0,80 (6H, m).
  • PRÄPARATION 51 N1,N1-Dicyclopentyl-1,2-ethandiaminhydrochlorid
    Figure 01030002
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine gerührte, eisgekühlte Lösung von tert.-Butyl-2-(dicyclopentylamin)ethylcarbamat (0,22 g, 0,74 mmol) (Präparation 52) in Dichlormethan (15 ml) geleitet, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,15 g) als brauner Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 197.
    δH (400 MHz; CDCl3): 10,80 (1H, s), 8,75 (3H, s), 3,80–3,60 (6H, m), 2,25–1,50 (16H, m).
  • PRÄPARATION 52 tert.-Butyl-2-(dicyclopentylamin)ethylcarbamat
    Figure 01040001
  • Iodcyclopentan (1,68 g, 8,6 mmol) wurde zu einer Suspension von Kaliumcarbonat (1,8 g, 13,2 mmol) und tert.-Butyl-2-[cyclopentylamino]ethylcarbamat (1,5 g, 6,6 mmol) (Präparation 53) in N'N'-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 72 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und dann zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung (64 mg) als braunes Öl erhalten wurde.
    m/z: MH+ 297.
    δH (400 MHz; CDCl3): 5,10–4,90 (1H, m), 3,30–3,05 (4H, m), 2,65–2,50 (2H, m), 1,85-1,30 (25H, m).
  • PRÄPARATION 53 tert.-Butyl-2-[cyclopentylamino]ethylcarbamat
    Figure 01040002
  • tert.-Butyl-2-aminoethylcarbamat (3,0 g, 18,8 mmol) (Präparation 54) wurde in Cyclopentanon (30 ml) gelöst. Pearlman-Katalysator (0,1 g) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (414 kPa, 100 psi) für 48 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Arbocel (Marke) abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmit tel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1,5 g) als Öl erhalten wurde.
    m/z: MH+ 229.
    δH (400 MHz; CDCl3): 4,90 (1H, s), 3,25–3,10 (2H, m), 3,05–2,95 (1H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 1,85–1,75 (2H, m), 1,70–1,20 (17H, m).
  • PRÄPARATION 54 tert.-Butyl-2-aminoethylcarbamat
    Figure 01050001
  • Eine Lösung von Di(tert.-butyl)dicarbonat (27,3 g, 0,125 mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ethylendiamin (30 g, 0,5 mol) über einen Zeitraum von einer Stunde gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (600 ml) und 5 gew.-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (19,1 g) erhalten wurde.
    δH (60 MHz; CDCl3): 3,30–2,60 (4H, m), 1,45–1,30 (9H, m), 1,20–1,05 (2H, m).
  • PRÄPARATION 55 N-Isopropyl-2-phenyl-2-propanamin
    Figure 01050002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (4,5 g, 21,2 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von 1-Methyl-1-phenylethylamin (0,96 g, 7,1 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (5 ml) und Dichlormethan (120 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (2M, 100 ml) und Ethylacetat (200 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,40–7,35 (2H, m), 7,30–7,20 (2H, m), 7,15–7,10 (1H, m), 3,40 (1H, bs), 2,60–2,50 (1H, m), 1,40 (6H, s), 0,90–0,85 (6H, m).
  • PRÄPARATION 56 2-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
    Figure 01060001
  • Eine Lösung von 4-Isopropylpiperidin (3,3 g, 20,2 mmol), N-(2-Bromethyl)phthalimid (5,4 g, 21,3 mmol), Kaliumcarbonat (5,9 g, 45,4 mmol) und Acetonitril (100 ml) wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Gradientensystem aus Dichlormethan unter Änderung zu Dichlormethan : Diethylether (50 : 50, als Volumen) unter Änderung in Diethylether eluiert wurde, wobei die Titelverbindung (3,3 g) erhalten wurde.
    m/z: MH+ 301.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, qd), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
  • PRÄPARATION 57 2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl)ethylamin
    Figure 01060002
  • Eine Lösung von 2-[2-(4-Isopropyl-1-piperidinyl]ethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (Präparation 56) (3,2 g, 10,6 mmol) in einer 33 gew.-%igen Lösung von Methylamin in Ethanol (60 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, es wurde mehr Ethanol zugesetzt (60 ml), und das Lösungsmittel wurde erneut unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) suspendiert, und der Feststoff wurde abfiltriert. Dieser wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-wässrige Ammoniaklösung (90 : 10 : 1, als Volumen) eluiert wurde, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Eine Kugel-zu-Kugel-Destillation (150–160°C, 4 kPa) lieferte die Titelverbindung (1,0 g, 55%).
    m/z: MH+ 171.
    δH (400 MHz; CDCl3): 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30–1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
  • PRÄPARATION 58 N1-(tert.-Butyl)-N1-cyclohexyl-1,2-ethandiamin
    Figure 01070001
  • Hydroxyacetonitril (5,3 ml einer 70 gew.-%igen Lösung in Wasser, 32 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-(tert.-Butyl)cyclohexanamin (5,3 ml, 32 mmol) in Ethanol (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) aufgelöst, und es wurde eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1M, 55 ml, 55 mmol) langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde vorsichtig eine wässrige Natriumhydroxidlösung (2M, 6 ml) zugegeben. Die Suspension wurde filtriert, und die Flüssigkeit wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung (3 g) als Öl erhalten wurde.
    δH (300 MHz; CDCl3): 2,90–2,70 (1H, m), 2,70–2,55 (2H, m), 2,20–1,95 (2H, m), 1,85-1,55 (4H, m), 1,40–1,15 (4H, m), 1,15-0,95 (11H, m).
  • PRÄPARATION 59 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-methylphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 01080001
  • Die Verbindung wurde aus (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 45) und 2,2-Bis(4-methylphenyl)ethanamin (J. Med. Chem., 1969, 12(1), 9) unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich dem für Präparation 64 hergestellt.
    δH (400 MHz; CDCl3): 7,95 (1H, s), 7,20–7,05 (8H, m), 6,15–6,10 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,75–5,70 (1H, m), 5,55–5,50 (1H, m), 4,50–4,35 (3H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,20–2,00 (9H, m).
  • PRÄPARATION 60 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(4-methylphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 01080002
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-methylphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 59) (837 mg, 1,33 mmol) wurde in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (25 ml) gelöst. 10% Palladium-auf-Kohle (168 mg) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (414 kPa, 60 psi) 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und es wurde Natriumcarbonat (100 mg) zugesetzt. Die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Dichlormethan (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst. Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser (15 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (340 mg).
    m/z: MH+ 503.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,20–7,10 (4H, m), 7,05–7,00 (4H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,70–4,65 (1H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,05 (3H, m), 3,85–3,80 (3H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).
  • PRÄPARATION 61 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(3-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 01090001
  • Die Verbindung wurde aus (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 45) und 2,2-Bis(3-chlor phenyl)ethanamin (J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1282) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das für Präparation 64 hergestellt.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,30–7,10 (8H, m), 6,20–6,10 (1H, m), 5,80–5,70 (1H, m), 5,60–5,50 (1H, m), 4,50–4,30 (4H, m), 4,30–4,15 (2H, m), 2,20–2,00 (9H, m).
  • PRÄPARATION 62 (2R,3R,4S,5R)-2,(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(3-chlorphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 01100001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(3-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 61) durch das Verfahren, das bei Präparation 60 verwendet wurde, hergestellt.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,15–8,10 (1H, m), 7,35–7,10 (8H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,40–4,20 (3H, m), 4,10–4,05 (1H, m), 3,90–3,80 (3H, m), 3,70–3,65 (3H, m).
  • PRÄPARATION 63 (2R,3R,4S,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 01110001
  • Eine Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (700 mg, 1 mmol) (Präparation 64) in Ethanol (20 ml) wurde mit Ammoniakgas gesättigt. 10% Palladium-auf-Kohle (140 mg) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter einer Atmosphäre aus Wasserstoffgas (414 kPa, 60 psi) bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Palladium-auf-Kohle wurde durch Arbocel (Marke) abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst, und es wurde Natriumcarbonat (60 mg, 0,57 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (275 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 545.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,30–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (1H, m), 5,90–5,85 (1H, m), 4,70–4,65 (1H, m), 4,50–4,40 (1H, m), 4,30–4,15 (3H, m), 4,15–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (3H, m), 3,70–3,65 (1H, m).
  • PRÄPARATION 64 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(4-chlorphenyl)ethyl)amino-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 01120001
  • Triethylamin (0,2 ml, 1,14 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (500 mg, 1,14 mmol) (Präparation 45) und 2,2-Bis(4-chlorphenyl)ethanamin (919 mg, 1,2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(10), 3188) in Acetonitril (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (9 : 1, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol (98,5 : 1,5, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (698 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 667.
    δH (400 MHz; CD3OD): 7,95 (1H, s), 7,35–7,10 (8H, m), 6,15–6,10 (1H, m), 5,95–5,85 (1H, m), 5,75–5,70 (1H, m), 5,55–5,50 (1H, m), 4,45–4,30 (4H, m), 4,30–4,10 (2H, m), 2,20–2,05 (9H, m).
  • PRÄPARATION 65 (2R,3R,4,5R)-2-(2-(Aminomethyl)-6-{[2,2-bis-(3-methylphenyl)ethyl]amino}-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-3,4-furandiol
    Figure 01130001
  • (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(3-methylphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (620 mg, 1 mmol) (Präparation 66) wurde in einer gesättigten Lösung von 0,88-konzentriertem wässrigen Ammoniak in Ethanol (20 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde dann unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (414 kPa, 60 psi) bei Raumtemperatur für 64 Stunden in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle (120 mg) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (90 : 10, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (80 : 20 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (253 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 503.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10 (1H, s), 7,20–7,05 (6H, m), 7,05–6,90 (2H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 4,70–4,65 (1H, m), 4,40–4,35 (1H, m), 4,35–4,20 (2H, m), 4,20–4,10 (1H, m), 3,90–3,80 (2H, m), 3,70–3,65 (1H, m), 2,05 (6H, m).
  • PRÄPARATION 66 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-{[2,2-bis(3-methylphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 01140001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (Präparation 45) und 2,2-Bis(3-methylphenyl)ethanamin (J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1282) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das für Präparation 64 hergestellt.
    m/z: MH+ 627.
    δH (400 MHz; CD3OD): 7,95 (1H, s), 7,25–7,15 (2H, m), 7,10–7,00 (6H, m), 6,15–6,10 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,80–5,70 (1H, m), 5,60–5,55 (1H, m), 4,50–4,35 (3H, m), 4,30–4,20 (3H, m), 3,30 (6H, s), 2,20–2,05 (9H, m).
  • PRÄPARATION 67 (2S,3S,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01150001
  • 2,2-Bis(4-chlorphenyl)ethanamin (426 mg, 1,51 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(10), 3138) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-chlor-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (500 mg, 0,755 mmol) (Präparation 47) in Isopropylalkohol (20 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan : Methanol (99 : 1, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (329 mg) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 891.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,10–8,00 (2H, m), 7,85–7,75 (3H, m), 7,65–7,55 (1H, m), 7,55-7,40 (4H, m), 7,30–7,15 (8H, m), 6,30–6,20 (1H, m), 6,15–6,10 (1H, m), 6,10–6,05 (1H, m), 5,85–5,75 (1H, m), 4,90 (1H, s), 4,40–4,30 (2H, m), 4,25–4,10 (2H, m), 3,75–3,60 (1H, m), 3,60-3,45 (1H, m), 1,30–1,20 (3H, m).
  • PRÄPARATION 68 2R,3R,4S,5S)-4-(Benzyloyloxy)-2-(6-{[2,2-bis-(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-cyano-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01160001
  • Kupfer(I)-cyanid wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(6-{[2,2-bis(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-2-iod-9H-purin-9-yl)-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanyl-benzoat (440 mg, 0,494 mmol) (Präparation 67) in N'N'-Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (15 ml) gegossen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und 10 Minuten lang in Dichlormethan (50 ml) gerührt. Das Dichlormethan wurde filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (227 mg) als Schaum erhalten wurde.
    δH (400 MHz; CD3OD): 8,20 (1H, m), 8,10–8,00 (3H, m), 7,85–7,75 (2H, m), 7,65–7,60 (1H, m), 7,60–7,40 (4H, m), 7,35–7,15 (8H, m), 6,40–6,35 (1H, m), 6,30–6,20 (1H, m), 6,10–6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,45–4,35 (1H, m), 4,30–4,15 (2H, m), 3,65–3,45 (2H, m), 1,30–1,20 (3H, m).
  • PRÄPARATION 69 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-Aminomethyl)-6)-[(1-naphthylmethyl)amino)aminol-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01170001
  • 10% Palladium-auf-Kohle wurde zu einer Lösung von (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-{2-cyano-6-[(1-naphthylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (487 mg, 0,71 mmol) (Präparation 70), gelöst in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (414 kPa, 60 psi) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel (Marke) filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (80 : 20 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (240 mg) als Schaum erhalten wurde.
    δH (400 MHz; d6DMSO): 8,45–8,20 (4H, m), 7,90–7,85 (1H, m), 7,80–7,75 (1H, m), 7,55–7,45 (3H, m), 7,45–7,35 (1H, m), 5,95–5,90 (1H, m), 5,65–5,55 (1H, m), 5,55–5,45 (1H, m), 5,20–5,10 (2H, m), 4,65–4,55 (1H, m), 4,25 (1H, s), 4,15–4,10 (1H, m), 4,10–3,90 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,20–3,00 (2H, m), 1,05–0,90 (3H, m).
  • PRÄPARATION 70 (2R,3R,4S,5S)-4-(Benzoyloxy)-2-(2-cyano-6-[(1-naphthylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-5-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat
    Figure 01180001
  • Diazabicycloundecan (0,18 ml, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-[(1-Naphthylmethyl)amino]-9H-purin-2-carbonitril (200 mg, 0,67 mmol) (Präparation 10) und (2S,3S,4R,5R)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat und (2S,3S,4R,5S)-5-(Acetyloxy)-4-(benzoyloxy)-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (309 mg, 0,70 mmol) (Präparation 18) in Acetonitril (5 ml) gegeben. Trimethylsilyltrifluormethansulfphonat (0,24 ml, 1,33 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser (20 ml) gewaschen. Danach wurde die Ethylacetatschicht mit einer 10 gew.-%igen wässrigen Citronensäure und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol (98 : 2, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (235 mg) als Schaum erhalten wurde.
    δH (400 MHz; d6DMSO): 9,20–9,10 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,30–8,20 (2H, m), 8,00–7,90 (3H, m), 7,80–7,70 (3H, m), 7,70–7,60 (1H, m), 7,60–7,30 (8H, m), 6,70–6,60 (1H, m), 6,30–6,20 (1H, m), 6,10–6,05 (1H, m), 5,15–5,10 (2H, m), 4,90–4,85 (1H, m), 3,20–3,05 (2H, m), 1,00–0,90 (3H, m).
  • PRÄPARATION 71 (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-{2-cyano-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-9-yl}tetrahydro-3-furanylacetat
    Figure 01190001
  • Triethylamin (0,38 ml, 2,7 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von (2R,3R,4R,5R)-4-(Acetyloxy)-2-[(acetyloxy)methyl]-5-(6-chlor-2-cyano-9H-purin-9-yl)tetrahydro-3-furanylacetat (1,0 g, 2,3 mmol) (Präparation 45) und 9H-Fluoren-9-ylmethanamin (0,49 g, 2,5 mmol) (J. Org. Chem., 1971, 36(23), 3539) in Acetonitril (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (30 ml) teilweise wieder aufgelöst. Das Ethylacetat wurde mit Wasser (1 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan : Ethylacetat (96 : 4, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Ethylacetat (94 : 6, als Volumen) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1,23 g) als Schaum erhalten wurde.
    m/z: MH+ 595.
    δH (300 MHz; CDCl3): 8,00 (1H, s), 7,80–7,75 (2H, m), 7,65–7,60 (2H, m), 7,45–7,30 (4H, m), 6,20–6,10 (1H, m), 6,05–5,95 (1H, m), 5,80–5,75 (1H, m), 5,60–5,55 (1H, m), 4,50–4,30 (4H, m), 4,30–4,20 (2H, m), 2,20–2,05 (9H, m).
  • PRÄPARATION 72 {2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-[(methylamino)methyl-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid
    Figure 01200001
  • 10% Palladium-auf-Kohle (0,2 g) wurde zu einer Lösung von (2S,3S,4R,5R)-4-(Benzoyloxy)-5-{2-cyano-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-2-[(ethylamino)carbonyl]tetrahydro-3-furanylbenzoat (1,0 g, 1,4 mmol) (Präparation 7) in 33 Gew.-% Methylamin in Ethanol (75 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (4414 kPa, 60 psi) gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, als Volumen) bei steigender Polarität bis Dichlormethan : Methanol : 0,88-konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, als Volumen) unter Erhalt der Titelverbindung (0,52 g) als Feststoff eluiert wurde.
    m/z: MH+ 532.
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,25 (1H, s), 7,35–7,20 (8H, m), 7,20–7,10 (2H, m), 6,05–6,00 (1H, m), 4,55–4,45 (1H, m), 4,45 (2H, m), 4,40–4,20 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,45 (3H, m), 1,15–1,05 (3H, m).
  • PRÄPARATION 73 N-[2-(1-Piperidinyl)ethyl]-1H-imidazol-1-carboxamid
    Figure 01200002
  • 2-(1-Piperidinyl)ethylamin (1,28 g, 10 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N,N'-Carbonyldiimidazol (1,62 g, 10 mmol) in THF (25 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, und das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Kochsalz (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,8 g).
    δH (400 MHz; CDCl3): 8,10 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,10 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 3,45 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50–2,30 (4H, m), 1,60–1,40 (6H, m).
  • PHARMAKOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Alle Verbindungen der Beispiele wurden auf entzündungshemmende Aktivität durch ihre Fähigkeit, die Neutrophilenfunktion (die A2a-Rezeptor-Agonist-Aktivität anzeigt) zu inhibieren, durch das auf Seite 42 beschriebene Verfahren getestet; alle hatten einen IC50-Wert von kleiner als 1 Mikromolar.

Claims (42)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01220001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin R1 (i) H, (ii) C1-C6-Alkyl gegebenenfalls subsituiert durch ein oder zwei Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind oder (iii) Fluorenyl ist R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht; entweder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl oder Homopiperazinyl stehen, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringstickstoffatom oder -kohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das nicht einem Ringstickstoffatom benachbart ist, durch -NR6R7 oder -OR9 substituiert ist, oder R3 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl ist, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist und R4 bedeutet (a) C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder R15, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch R15 substituiert ist oder (b) – (C2-C6-Alkylen) -R8 oder (c) -(C1-C6-Alkylen)-R13; R5 -CH2OH oder CONR14R14 ist; R6 und R7 jeweils unabhängig für H oder C1-C6-Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl stehen, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiert sind; R8 für (i) Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-9-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperidin-1-yl, Homopiperazin-1-yl oder Tetrahydroisochinolin-1-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl., Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, R9R9N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-Alkyl, -CONR9R9, -OOOR9 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das einem Ringstickstoffatom nicht benachbart ist, durch Fluor-(C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR9, Cyano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 oder -NR9SO2R10 substituiert ist und das Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl gegebenenfalls an dem Ringstickstoffatom, das nicht an die C2-C6-Alkylengruppe gebunden ist, durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C2-C6)-Alkyl, R9R9N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor- (C1-C6) Alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR10, C3-C8-Cycloalkyl, -SO2R10, -SO2NR9R9 oder -CONR9R9 substituiert sind, oder (ii) -NR11R12 steht; R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht; R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht; R11 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl steht; R12 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Fluor-(C1-C6)-Alkyl, -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10 oder -SO2NR9R9 bedeutet, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist; R13 für Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-9-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist; R14 für H oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl substituiert ist; R15 Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-9-yl Homopiperidin-3-yl oder Homopiperidin-4-yl bedeutet, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch R13, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl substituiert ist; m 0, 1 oder 2 bedeutet; X für -CH2- oder -CH2CH2- steht und Y CO, CS, SO2 oder C=N (CN) ist.
  2. Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin R1 H, C1-C6-Alkyl oder Fluorenyl ist, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl und Naphthyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind; R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht; entweder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Homopiperidinyl oder Homopiperazinyl stehen, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringstickstoff- oder -kohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das einem Ringstickstoffatom nicht benachbart ist, durch -NR6R7 substituiert ist; oder R3 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl steht und R4 für (a) Azetidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-9-yl, Aomopiperidin-3-yl oder Homopiperidin-9-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl substituiert ist oder (b) – (C2-C6-Alkylen)-R8 oder (c) – (C1-C6-Alkylen)-R13; steht; R5 -CH2OH oder -CONR10R14 bedeutet; R6 und R7 entweder jeweils unabhängig H oder C1-C6-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl stehen, wobei Azetidinyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl substituiert sind; R8 bedeutet (i) Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-9-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperidin-1-yl, Homo piperazin-1-yl oder Tetrahydroisochinolin-1-yl, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy- (C1-C6)-Alkyl, R9R9N-(C1-C6)-Alkyl, Fluor- (C1-C6)-Alkyl, -CONR9R9, -OOOR9 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das einem Ringstickstoffatom nicht benachbart ist, durch Fluor- (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR9, Cyano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 oder -NR9SO2R10 substituiert ist und wobei Piperazin-1-yl und Homopiperazin-1-yl gegebenenfalls an dem Ringstickstoffatom, das nicht an die C2-C6-Alkylengruppe gebunden ist, durch C1-C6-Alkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C2-C6)-Alkyl, R9R9N-(C2-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-Alkyl, C2-C5-Alkanoyl, -COOR10, C3-C10-Cycloalkyl, -SO2R10, -SO2NR9R9 oder -CONR9R9 substituiert sind, oder (ii) -NR11R12; R9 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht; R10 für C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht; R11 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Benzyl steht; R12 H, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Fluor-(C1-C6)-Alkyl, -CONR9R9, -COOR10, C2-C5-Alkanoyl oder -SO2NR9R9 bedeutet; R13 für Phenyl, Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl steht, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist; R14 für H oder C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl substituiert ist; m 0, 1 oder 2 bedeutet; X für -CH2- oder -CH2CH2- steht und Y CO, CS, SO2 oder C=N(CN) ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für C1-C6-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl, wobei Phenyl, Naphthyl und Fluorenyl gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 2,2-Diphenyleth-1-yl, 2,2-Di(4-chlorphenyl)eth-1-yl, 2, 2-Di(3-chlorphenyl)eth-1-yl, 2,2-Di(4-methylphenyl)eth-1-yl, 2,2-Di(3-methylphenyl)eth-1-yl, Naphth-1-ylmethyl oder Fluoren-9-ylmethyl ist.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 H oder C1-C4-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R2 H oder Methyl ist.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 H oder C1-C6-Alkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 H oder Methyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 8, worin R4 bedeutet (a) C1-C4-Alkyl substituiert durch -R15, C3-C6-Cycloalkyl oder -R15; oder (b) – (C2-C4-Alkylen) -R8 oder (c) (C1-C4- Alkylen) – R13.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R4 -CH2R15, Cyclohexyl, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13 oder -CH2CH2R13 ist .
  11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 -CH2OH oder -CONH(C1-C6-Alkyl) ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, worin R5 -CH2OH oder -CONHCH2CH3 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 12, worin R8 bedeutet (i) Piperidin-1-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl, wobei jeder Rest gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom durch C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C6-Alkoxy-(C1-C6)-Alkyl, R9R9N- (C1-C6)-Alkyl, Fluor-(C1-C6)-Alkyl, -CONR9R9, -COOR9 oder C2-C5-Alkanoyl substituiert ist und gegebenenfalls an einem Ringkohlenstoffatom, das nicht einem Ringstickstoffatom benachbart ist, durch Fluor-(C1-C6)-Alkoxy, Halogen, -OR9, Cyano, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10 oder -NR9SO2R10 substituiert ist oder (ii) -N11R12.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R8 Piperidin-1-yl, 4(2-Propyl)piperidin-1-yl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl oder -NR11R12 ist.
  15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R11 C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R11 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, Cyclohexyl oder Cyclopentyl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 16, worin R12 C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, -COR10 oder -SO2R10 ist, wobei C1-C6-Alkyl gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin R12 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, -SO2Ph, -COPh, Cyclohexyl oder Cyclopentyl ist.
  19. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R13 Phenyl oder Pyridin-2-yl ist, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Cyano substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R13 Phenyl oder Pyridin-2-yl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 3 bis 20, worin R15 Pyrrolidin-3-yl oder Piperidin-4-yl ist, wobei jeder Rest gegebenenfalls durch R13, C1-C6-Alkyl, C3-C8-Cycloalky oder Benzyl substituiert ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, worin R15 1-Benzylpiperidin-4-yl, 1-(2-pyridinyl)piperidin-4-yl oder 1-Benzylpyrrolidin-3-yl ist.
  23. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprache, worin X -CH2- ist.
  24. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin Y CO oder C=N (CN) ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-(2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff; N-({9-[(2R,3R,9S,5R)-3,9-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9N-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(1-piperidinyl)ethyl]harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropylamino)ethyl)amino}carbonyl)amino)methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-([((E)-(Cyanoimino){[2-(1-piperidinyl)ethyl]amino}methyl)amino]methyl}-6-[[2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Benzylamino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,9-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,9-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-(Benzoyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[({2-[isopropyl(phenylsulfonyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,9-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N-methyl-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl]harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(1-Benzyl-4-piperidinyl)amino]carbonyl)amino)methyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[({2-[1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarbaxamid; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)-N'-{2-[(1-ethylpropyl)(isobutyl)amino]ethyl}harnstoff; N-[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]-N'-((9-[2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(3,4-Dihydro-2(1H)-isochinolinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-diyhdroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Dibutylamino)ethyl]amino)carbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino)-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[Cyclopentyl(isopropyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N-{2-[Cyclopentyl(isopropyl)amino]ethyl]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydrorymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[(([1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]amino)carbonyl)amino]methyl)-9Hpurin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-([methyl({[2-(1-piperidinyl)ethyl}amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dithydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[tert-Butyl(cyclohexyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N-{2-[tert-Butyl(cyclohexyl)amino]ethyl}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)harnstoff; N-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl)methyl)-N'-[1-(2-pyridinyl)-4-piperidinyl]harnstoff; N-[(1-Benzyl-4-piperidinyl)methyl]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-([({[(1-benzyl-4-piperidinyl)methyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9Hpurin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-({[({2-[isopropyl(1-methyl-1-phenylethyl)amino]ethyl}amino)carbonyl]amino}methyl)-9H-purin-9-yl]-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-fhydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-{2-[isopropyl(1-methyl-1-phenylethyl)amino]ethyl}harnstoff; N- [2-(Dicyclopentylamino)ethyl)-N'–{{9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl harnstoff ; N-((9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(9H-fluoren-9-ylmethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff; N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2- yl}methyl)-N'-[2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]harnstoff; (2S,3S,4R,5R}-5-(6-[(2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({[2-(4-isopropyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino)methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-((2,2-Diphenylethyl)amino]-2-{[({2-(2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyl)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N-[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl)-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-2-yl}methyl)harnstoff; (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-Benzylpyrrolidinyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-6-[(2,2-diphenylethyl)amino]-9H-purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-bis(4-Chlorphenyl)ethyl]amino}-2-{[({[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}carbonyl)amino]methyl}-9H-purin-9-yl)-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; N-({6-{[2,2-bis(4-chlorphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9Hpurin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff; N-({6-{[2,2-bis(4-Methylphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl)-9H-purin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl)harnstoff; N-({6-{[2,2-bis(3-Chlorphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9Hpurin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff; N-({6-{[2,2-bis(3-Methylphenyl)ethyl]amino}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydro-2-furanyl]-9Hpurin-2-yl}methyl)-N'-[2-(diisopropylamino)ethyl]harnstoff; und (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(Diisopropylamino)ethyl]amino)carbonyl)amino]methyl}-6-[(1-naphthylmethyl)amino]-9H- purin-9-yl}-N-ethyl-3,4-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxamid; und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate davon.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  27. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung als Arzneimittel.
  28. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, für die ein A2a-Rezeptoragonist indiziert ist.
  29. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels.
  30. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  31. Verwendung nach Anspruch 30, worin die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schocklunge („adult respiratory distress syndrom"; ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
  32. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des septischen Schocks, der männlichen erektilen Dysfunktion, der männlichen Unfruchtbarkeit, der weiblichen Unfruchtbarkeit, Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, cerebraler Ischämie, Erkrankung der peripheren Gefäße, postischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulcerativer Colitis, Crohn'scher Krankheit, entzündlicher Darmkrankheit, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, durch nicht- steroidale entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufener Schädigung des Gastrointestinaltrakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung.
  33. Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung als A2a-Rezeptoragonist.
  34. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung als entzündungshemmendes Mittel.
  35. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung in der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, zystischer Fibrose, Asthma, Emphysem, Bronchiektasie, chronischer Sinusitis und Rhinitis.
  37. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares, Salz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 25 bzw. 26 zur Verwendung in der Behandlung des septischen Schocks, der männlichen erektilen Dysfunktion, der männlichen Unfruchtbarkeit (male factor infertility), der weiblichen Unfruchtbarkeit (female factor infertility), von Bluthochdruck, Schlaganfall, Epilepsie, cerebraler Ischämie, der Krankheit der peripheren Gefäße, von postischämischer Reperfusionsverletzung, Diabetes, rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Psoriasis, allergischer Dermatitis, Ekzemen, ulcerativer Colitis, Crohn'scher Krankheit, entzündlicher Darmkrankheit, Heliobacter pylori-Gastritis, nicht-Heliobacter pylori-Gastritis, durch nicht- steroidale entzündungshemmende Arzneimittel hervorgerufener Schädigung des Gastrointestinaltrakts oder einer psychotischen Störung oder zur Wundheilung.
  38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das einschließt (a) Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 01360001
    worin R1, R2, R3, R4, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und entweder P1, P2 und P3 getrennt voneinander Schutzgruppen sind oder P1 und P2 zusammengenommen eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, wobei die Schutzgruppen zusammen oder aufeinander folgend entfernt werden; oder (b) Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 01370001
    worin R1, R2, R3, R4, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und entweder P1 und P2 getrennt voneinander Schutzgruppen sind oder P1 und P2 zusammengenommen eine Schutzgruppe sind und die Schutzgruppen P1 und P2 getrennt voneinander genommen entweder zusammen oder aufeinander folgend entfernt werden; oder (c) Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 01370002
    worin P3 eine Schutzgruppe ist und R1, R2, R3, R4, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind oder (d) Entschützen einer Verbindung der Formel
    Figure 01380001
    worin R1, R2, R3, R4, R14, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und entweder P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, wobei die Schutzgruppen P1 und P2, wenn getrennt genommen, entweder zusammen oder aufeinander folgend entfernt werden; wobei sich an jedes der Verfahren (a) bis (d) gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon anschließt.
  39. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das die Reaktion einer Verbindung der Formel
    Figure 01380002
    worin R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit (a) einer Verbindung der Formel
    Figure 01390001
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und L1 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist; oder (b) einer Verbindung der Formel R3R4NSO2L9 (XVII)worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und L4 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, ist oder (c) einer Verbindung der Formel
    Figure 01390002
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und L8 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio oder Imidazol-1-yl, ist; oder (d) einer Verbindung der Formel
    Figure 01390003
    worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind und L13 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylhio, ist; einschließt, wobei sich an das Verfahren gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
  40. Ein Verfahren für die Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, welches einschließt (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 01400001
    worin R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L20 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist mit einer Verbindung der Formel R3R4NH (XI)worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind oder (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 01410001
    worin R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L21 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio oder Imidazol-1-yl, ist, mit einer Verbindung der Formel R3R4NH (XI)worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder (c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 01410002
    worin R1, R2, R5 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und L22 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio, ist, mit einer Verbindung der Formel R3R4NH (XI)worin R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei sich an jedes der Verfahren (a) bis (c) gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
  41. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, das die Acylierung oder Sulphonylierung einer Verbindung der Formel
    Figure 01420001
    worin R1, R2, R3, R5, R11, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, einschließt, wobei sich an das Verfahren gegebenenfalls die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon anschließt.
  42. Eine Verbindung der Formel
    Figure 01420002
    worin P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, oder
    Figure 01430001
    worin entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01430002
    worin entweder P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind, oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, oder
    Figure 01430003
    worin P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01440001
    worin P4 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01440002
    worin L4 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist und P4 für eine Schutzgruppe steht, oder
    Figure 01440003
    worin L7 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio oder Imidazol-1-yl, ist und P4 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01450001
    worin L12 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio, ist und P4 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01450002
    worin entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01450003
    worin entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01460001
    worin L14 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist und entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01460002
    worin L15 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio oder Imidazol-1-yl, ist und entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt voneinander genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01460003
    worin L16 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio, ist und entweder P1, P2 und P3, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen eine Schutzgruppe sind und P3 eine Schutzgruppe ist, oder
    Figure 01470001
    worin L17 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist und entweder P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, oder
    Figure 01470002
    worin L18 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl oder Methylthio, ist und entweder P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, oder
    Figure 01480001
    worin L19 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio, ist und entweder P1 und P2, wenn getrennt genommen, Schutzgruppen sind oder P1 und P2, wenn zusammengenommen, eine Schutzgruppe sind, oder
    Figure 01480002
    worin L20 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Imidazol-1-yl, ist, oder
    Figure 01480003
    worin L21 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio oder Imidazol-1-yl, ist, oder
    Figure 01490001
    worin L22 eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Methylthio, ist, oder
    Figure 01490002
    worin die Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
DE60103537T 2000-06-27 2001-06-14 Purinderivate Expired - Fee Related DE60103537T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015727.1A GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-06-27 Purine derivatives
GB0015727 2000-06-27
PCT/IB2001/001064 WO2002000676A1 (en) 2000-06-27 2001-06-14 Purine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60103537D1 DE60103537D1 (de) 2004-07-01
DE60103537T2 true DE60103537T2 (de) 2005-07-07

Family

ID=9894500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60103537T Expired - Fee Related DE60103537T2 (de) 2000-06-27 2001-06-14 Purinderivate

Country Status (42)

Country Link
EP (1) EP1296996B1 (de)
JP (1) JP2004501929A (de)
KR (1) KR20030036248A (de)
CN (1) CN1432020A (de)
AP (1) AP1372A (de)
AR (1) AR028759A1 (de)
AT (1) ATE267836T1 (de)
AU (1) AU2001264164A1 (de)
BG (1) BG107171A (de)
BR (1) BR0111912A (de)
CA (1) CA2412564C (de)
CZ (1) CZ20023992A3 (de)
DE (1) DE60103537T2 (de)
DK (1) DK1296996T3 (de)
DO (1) DOP2001000195A (de)
EA (1) EA200201291A1 (de)
EC (1) ECSP024396A (de)
EE (1) EE200200712A (de)
ES (1) ES2220775T3 (de)
GB (1) GB0015727D0 (de)
GT (1) GT200100119A (de)
HR (1) HRP20020995A2 (de)
HU (1) HUP0301389A3 (de)
IL (1) IL152529A0 (de)
IS (1) IS6580A (de)
MA (1) MA26918A1 (de)
MX (1) MXPA03000078A (de)
NO (1) NO20025975L (de)
NZ (1) NZ521867A (de)
OA (1) OA12294A (de)
PA (1) PA8521001A1 (de)
PE (1) PE20020213A1 (de)
PL (1) PL361384A1 (de)
PT (1) PT1296996E (de)
SI (1) SI1296996T1 (de)
SK (1) SK17332002A3 (de)
SV (1) SV2002000507A (de)
TN (1) TNSN01096A1 (de)
TR (1) TR200401622T4 (de)
UY (1) UY26797A1 (de)
WO (1) WO2002000676A1 (de)
ZA (1) ZA200209557B (de)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60215028T2 (de) 2001-08-14 2007-03-15 Eli Lilly And Co., Indianapolis Indol derivate als beta-3-adrenerge agonisten zur behandlung von typ 2 diabetes
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003275257A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted heterocyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
CA2581132A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine 5'-carboxamide derivatives and their use as adenosine receptor agonists
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
PT2532679T (pt) 2005-10-21 2017-07-18 Novartis Ag Anticorpos humanos contra il13 e utilizações terapêuticas
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
SI2013211T1 (sl) * 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
US7589076B2 (en) * 2006-05-18 2009-09-15 Pgx Health, Llc Substituted aryl piperidinylalkynyladenosines as A2AR agonists
EP2081933B1 (de) 2006-09-29 2011-03-23 Novartis AG Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
US20100041662A1 (en) 2006-10-30 2010-02-18 Sandrine Ferrand Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US7897737B2 (en) 2006-12-05 2011-03-01 Lasergen, Inc. 3′-OH unblocked, nucleotides and nucleosides, base modified with photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
NZ594812A (en) 2008-06-11 2012-12-21 Lasergen Inc Nucleotides and nucleosides and methods for their use in dna sequencing
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SI2467141T1 (sl) 2009-08-17 2019-03-29 Intellikine, Llc Heterociklične spojine in njihove uporabe
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
AP2013007103A0 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
EP2834246B1 (de) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Kombinationsprodukte mit tyrosinkinaseinhibitoren und deren verwendung
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8276187A (en) * 1986-10-31 1988-05-25 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
IL107101A0 (en) * 1992-09-30 1993-12-28 Merrell Dow Pharma 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1999034804A1 (en) * 1998-01-08 1999-07-15 The University Of Virginia Patent Foundation A2a adenosine receptor agonists
JP3602445B2 (ja) * 1998-10-16 2004-12-15 ファイザー・インク アデニン誘導体
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB9924363D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03000078A (es) 2003-08-19
OA12294A (en) 2003-11-14
NZ521867A (en) 2004-04-30
EP1296996A1 (de) 2003-04-02
EP1296996B1 (de) 2004-05-26
PT1296996E (pt) 2004-08-31
DOP2001000195A (es) 2002-05-15
HRP20020995A2 (en) 2005-02-28
AP1372A (en) 2005-02-21
IS6580A (is) 2002-10-10
EE200200712A (et) 2004-06-15
SK17332002A3 (sk) 2004-03-02
BR0111912A (pt) 2003-05-13
PL361384A1 (en) 2004-10-04
IL152529A0 (en) 2003-05-29
EA200201291A1 (ru) 2003-04-24
SV2002000507A (es) 2002-07-03
CA2412564C (en) 2007-10-02
TR200401622T4 (tr) 2004-08-23
PE20020213A1 (es) 2002-03-19
DE60103537D1 (de) 2004-07-01
AU2001264164A1 (en) 2002-01-08
NO20025975D0 (no) 2002-12-12
SI1296996T1 (en) 2004-10-31
ATE267836T1 (de) 2004-06-15
GT200100119A (es) 2002-01-31
CN1432020A (zh) 2003-07-23
ES2220775T3 (es) 2004-12-16
HUP0301389A3 (en) 2005-02-28
CZ20023992A3 (cs) 2003-12-17
DK1296996T3 (da) 2004-08-16
MA26918A1 (fr) 2004-12-20
PA8521001A1 (es) 2002-04-25
GB0015727D0 (en) 2000-08-16
KR20030036248A (ko) 2003-05-09
HUP0301389A2 (hu) 2003-08-28
UY26797A1 (es) 2002-01-31
ZA200209557B (en) 2003-12-02
CA2412564A1 (en) 2002-01-03
NO20025975L (no) 2002-12-12
BG107171A (en) 2003-07-31
WO2002000676A1 (en) 2002-01-03
AR028759A1 (es) 2003-05-21
ECSP024396A (es) 2003-02-06
JP2004501929A (ja) 2004-01-22
TNSN01096A1 (fr) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103537T2 (de) Purinderivate
DE60002356T2 (de) Purin-derivate
DE60026861T2 (de) Purin-derivate
AU2001260537B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
DE69932173T2 (de) Adeninderivate
DE60119492T2 (de) Purinderivate
US20020032168A1 (en) Purine derivatives
AU2001260537A1 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6753322B2 (en) 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
IL152783A (en) 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee