KR20030036248A - 푸린 유도체 - Google Patents

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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 제조 방법, 이 제조 방법에 사용되는 중간체, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이 화합물의 아데노신 A2a 수용체 작용제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 각각 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

푸린 유도체{PURINE DERIVATIVES}
상기 유도체는 인간의 아데노신 A2a 수용체의 선택적이고 기능적인 작용제이며, 특히 기도 질환을 치료하는데 항염증제로서 사용될 수 있다.
아데노신은 포유동물의 중간 대사에 중심적인 역할을 하는 편재하는 분자이다. 독립적으로, 아데노신은 수많은 표면 수용체에 작용하여 다양한 반응을 일으킨다. 아데노신 수용체의 유형으로는 4가지 이상의 아형(A1, A2a, A2b 및 A3)이 존재하는 것으로 알려져 있다. 인간의 호중구(neutrophil) 표면상의 아데노신 A2 수용체를 자극하면 일정 범위의 호중구 작용이 강력하게 억제되는 것으로 보고되었다. 활성화된 호중구는, 다른 염증 매개물질 중에서 반응성 산소류, 예를 들어 초산화물 음이온 라디칼(O2 -ㆍ), 과립 생성물, 예를 들어 인간 호중구 엘라스타제(HNE)를 방출시켜 폐 조직을 손상시킬 수 있다. 그 외에도 활성화된 호중구는 류코트리엔 B4(LTB4)와 같은 아라키도네이트 생성물을 새로 합성하고 방출시킨다. LTB4는 염증 부위에 추가의 호중구를 모이게 하는 강력한 화학-유인 물질인 반면, 방출된 O2 -ㆍ및 HNE는 폐의 세포외 기질(matrix)에 해로운 영향을 미친다. 이러한 수많은 반응(O2 -ㆍ및 LTB4/HNE의 방출과 세포 부착)을 매개하는 A2 수용체 아형은 A2a로 확인되었다. 다른 효과를 매개하는 A2 아형(A2a 또는 A2b)은 아직 확인되지 않고 있다.
동물 모델과 인간의 조직 연구로부터, 다른 아형들과의 상호 작용이 폐에 해로운 영향을 미치는 것으로 밝혀짐에 따라, A2a 수용체에 선택적인 작용제가 비선택적인 아데노신 수용체 작용제를 사용하는 것보다 더 큰 치료 이점을 제공하는 것으로 사료된다. 예를 들어, 아데노신을 흡입했을 때 천식 환자에서는 기관지가 수축되지만, 비천식 환자에서는 수축되지 않는다. 이러한 반응은 적어도 부분적으로는 A1 수용체 아형의 활성화에 기인한 것이다. 또한, A1 수용체를 활성화시킬 경우 내피 세포로의 호중구의 화학주성과 부착성이 촉진되어 폐 손상이 촉진된다. 또한, 호흡기 질환이 있는 수많은 환자들은 β2-작용제를 함께 처방받을 것이고, 이 경우 이소프레날린과, 아데닐레이트 사이클라제에 부정적으로 결합된 아데노신 수용체 사이에서 부정적인 상호 작용이 일어남이 동물 연구에서 밝혀졌다. 아데노신 A2b 수용체를 활성화시킬 경우 인간의 비만 세포에서 탈과립화가 촉진되기 때문에 A2b 수용체에 대한 선택성이 또한 유리해진다.
본 발명은 푸린 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 2-아미노알킬-9-(테트라하이드로-2-푸라닐)-9H-푸린 유도체, 이 유도체의 제조 방법, 제조에 사용되는 중간체, 이 유도체를 포함하는 조성물 및 이 유도체의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 푸린 유도체가 호중구의 작용을 억제하며, 아데노신 A2a 수용체의 선택적인 작용제임을 발견하였다. 또한, 상기 유도체는 아데노신 A3 수용체에서 작용제 활성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 아데노신 A2a 수용체 작용제와 관련된 임의의 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 백혈구(예를 들어, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 및 대식세포)에 의해 유도된 조직 손상에 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염과 같은 기도 질환을 치료하는데 항염증제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohns disease), 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (i) H, (ii) 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이 때 페닐, 나프틸 및 플루오레닐은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않고, 또는 (iii) 플루오레닐이고;
R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이 때 이들 각각은 고리 질소 또는 탄소 원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 -NR6R7또는 -OR9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고, 이 때 C1-C6알킬은 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고, R4는
(a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 R15이고, 이 때 C1-C6알킬은 R15로 치환되거나 치환되지 않거나,
(b) -(C2-C6알킬렌)-R8이거나, 또는
(c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
R5는 -CH2OH 또는 -CONR14R14이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이 때 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는 (ii) -NR11R12이고;
R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
R11은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
R12는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10또는 -SO2NR9R9이고, 이 때 C1-C6알킬은 페닐로 치환되거나 치환되지 않고;
R13은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
R15는 각각 R13, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이다.
상기 정의에서, 할로란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 필요한 탄소 원자의 수를 포함하는 알킬, 알킬렌, 알카노일 및 알콕시 기는 비분지쇄이거나 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시가 포함된다. 알카노일의 예로는 아세틸 및 프로파노일이 포함된다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌 또는 2,2-프로필렌이 포함된다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 그의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 무독성의 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 그 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 중황산염, 질산염, 인산염, 인산화수소산염, 아세트산염, 말레인산염, 푸마르산염, 젖산염, 타르타르산염, 구연산염, 글루콘산염, 숙신산염, 당산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트 염이 있다.
적합한 염기 염은 무독성의 염을 형성하는 염기로부터 형성되며, 그 예로는 나트륨염, 칼륨염, 알루미늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염 및 디에탄올아민염이 있다.
적합한 염에 대한 고찰에는 문헌[Berge et al.,J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물은 그의 수화물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 다형체도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적인 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있기 때문에 2개 이상의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개개의 입체 이성질체, 및 경우에 따라 개개의 호변이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
부분 입체 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물을 분별 결정화, 크로마토그래피, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조되거나, 또는 예를 들어 적합한 키랄성 지지체를 사용하여 상응하는 라세미체를 HPLC로 분리함으로써 제조되거나, 또는 경우에 따라서 상응하는 라세미체를 적합한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 반응시켜 형성된 부분 이성질체 염을 분별 결정함으로써 제조될 수 있다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-C4알킬이다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, R1은 C1-C6알킬 또는 할로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, R1은 디페닐에틸, 디(클로로페닐)에틸, 디(메틸페닐)에틸, 나프틸메틸 또는 플루오레닐메틸이다.
바람직하게는, R1은 2,2-디페닐에트-1-일, 2,2-디(4-클로로페닐)에트-1-일, 2,2-디(3-클로로페닐)에트-1-일, 2,2-디(4-메틸페닐)에트-1-일, 2,2-디(3-메틸페닐)에트-1-일, 나프트-1-일메틸 또는 플루오렌-9-일메틸이다.
바람직하게는, R1은 2,2-디페닐에트-1-일이다.
바람직하게는, R2는 H 또는 C1-C4알킬이다.
바람직하게는, R2는 H 또는 C1-C2알킬이다.
바람직하게는, R2는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R3및 R4는 동일 환형 구조의 부분을 형성하지 않는다.
바람직하게는, R3은 H 또는 C1-C6알킬이다.
바람직하게는, R3은 H 또는 C1-C4알킬이다.
바람직하게는, R3은 H 또는 C1-C2알킬이다.
바람직하게는, R3은 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, R3은 H이다.
바람직하게는, R4는 (a) -R15로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -R15, (b) -(C2-C4알킬렌)-R8, 또는 (c) -(C1-C4알킬렌)-R13이다.
바람직하게는, R4는 (a) -R15로 치환된 C1-C2알킬, C5-C6사이클로알킬 또는 -R15, (b) -(에틸렌)-R8, 또는 (c) -(C1-C2알킬렌)-R13이다.
바람직하게는, R4는 -CH2R15, 사이클로헥실, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13또는 -CH2CH2R13이다.
바람직하게는, R4는 2-디이소프로필아미노에트-1-일 또는 2-피페리딘-1-일에트-1-일이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C6알킬)이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C4알킬)이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C2알킬)이다.
바람직하게는, R5는 -CH2OH 또는 -CONHCH2CH3이다.
바람직하게는, R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9,시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이거나, 또는 (ii) -NR11R12이다.
바람직하게는, R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이거나, 또는 (ii) -NR11R12이다.
바람직하게는, R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C3알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이거나, 또는 (ii) -NR11R12이다.
바람직하게는, R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 메틸 또는 프로필로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이거나, 또는 (ii) -NR11R12이다.
바람직하게는, R8은 피페리딘-1-일, 4-(2-프로필)피페리딘-1-일, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 또는 -NR11R12이다.
바람직하게는, R11은 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬이다.
바람직하게는, R11은 C1-C5알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다.
바람직하게는, R11은 프로필, 부틸, 펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
바람직하게는, R11은 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
바람직하게는, R12는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -COR10또는 -SO2R10이고, 이 때 C1-C6알킬은 페닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직하게는, R12는 C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬, -COR10또는 -SO2R10이고, 이 때 C1-C5알킬은 페닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
바람직하게는, R12는 프로필, 부틸, 펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐부틸, -COPh 또는 -SO2Ph이다.
바람직하게는, R12는 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, -SO2Ph, -COPh, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸이다.
바람직하게는, R13은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딘-2-일이다.
바람직하게는, R13은 페닐 또는 피리딘-2-일이다.
바람직하게는, R15는 각각 R13, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R15는 각각 R13또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일이다.
바람직하게는, R15는 1-벤질-피페리딘-4-일, 1-(2-피리디닐)피페리딘-4-일 또는 1-벤질-피롤리딘-3-일이다.
바람직하게는, X는 -CH2-이다.
바람직하게는, Y는 CO 또는 C=N(CN)이다.
바람직하게는, Y는 CO이다.
바람직한 개개의 화학식 I의 화합물로는 하기 열거된 실시예 1 내지 40의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.
모든 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 일반적인 방법, 실시예 부분에 기술된 특정 방법, 또는 이들과 유사한 방법 같은 통상의 경로로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하는 하나 이상의 방법 및 이에 사용되는 임의의 신규 중간체를 포함한다.
하기 일반화된 방법에서, R1, R2, R3, R4, R5, X 및 Y는 달리 언급되지 않으면 화학식 I의 화합물에 대하여 앞에서 정의된 바와 같다.
1. R5가 -CONR14R14인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1및 P2는 같거나 다를 수 있는 적합한 보호기이고 선택적으로 동일 보호기의 부분을 형성할 수 있다.
R5가 -CH2OH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1, P2및 P3은 같거나 다를 수 있는 적합한 보호기이고, P1및 P2는 선택적으로 동일 보호기의 부분을 형성할 수 있다.
화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 탈보호시 관련 보호기를 하나 이상의 반보호된 중간체를 통하여 따로따로, 함께 또는 임의의 조합으로 제거시킬 수 있다. 적합한 보호기의 예는 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 바람직한 개개의 보호기는 알카노일 및 아로일이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 C1-C6알킬렌인 경우이다. 특히 바람직한 개개의 보호기는 아세틸 및 벤조일이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 특히 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 디메틸메틸렌인 경우이다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 메탄올 같은 적합한 용매중의 P1, P2및 P3이 각각 아세틸인 화학식 III의 화합물의 용액을 전형적으로 실온에서 암모니아 또는 1급 아민 같은 친핵성 시약 또는 탄산 칼륨 같은 염기로 처리한다. 또 다른 전형적인 방법에서 메탄올 같은 적합한 용매중의 P1및 P2가 각각 벤조일인 화학식 II의 화합물의 용액을 전형적으로 실온 내지 60℃의 온도에서 암모니아 또는 1급 아민 같은 친핵성 시약 또는 탄산 칼륨 같은 염기로 처리한다.
X가 -CH2-인 화학식 II의 화합물(즉, 화학식 IIA의 화합물) 및 X가 -CH2-인 화학식 III의 화합물(즉, 화학식 IIIA의 화합물)은 하기 반응식 1에 나타낸 경로에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P4는 적합한 보호기를 나타낸다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 IIA의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 유도된 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1및 P2는 앞에서 정의된 바와 같다.
전형적인 방법에서 화학식 IV의 화합물을 상승 온도, 바람직하게는 약 50℃에서 1,1,1-트리클로로에탄 같은 적합한 용매의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께 가열한다. 이어서, 혼합물은 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 톨루엔 같은 적합한 용매중의 잔사 용액을 화학식 V의 화합물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서 바람직하게는 환류하에서 가열하여 화학식 IIA의 화합물을 수득한다.
화학식 IIIA의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 유도된 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1, P2, P3은 앞에서 정의된 바와 같다.
전형적인 방법에서 화학식 IV의 화합물을 상승 온도, 바람직하게는 50℃에서 1,1,1-트리클로로에탄 같은 적합한 용매의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께 가열한다. 이어서, 혼합물은 냉각시키고 용매를 증발시킨다. 톨루엔 같은 적합한 용매중의 잔사 용액을 화학식 VI의 화합물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서 바람직하게는 환류하에서 가열하여 화학식 IIIA의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 VII(여기서, P4는 적합한 보호기이다)의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 보호기의 예는 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 바람직한 보호기는 테트라하이드로피란-2-일이다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 알려져 있다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups inOrganic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 P4가 테트라하이드로피란-2-일인 경우 메탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 VII의 화합물의 용액을 염산, 바람직하게는 2M 수성 염산 같은 산으로 처리하여 보호기를 제거한다.
Y가 CO인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 전형적으로는 상승 온도에서 바람직하게는 환류하에서 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물 같은 적합한 용매중에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L1은 적합한 이탈기이다.
이탈기 L1은 바람직하게는 할로(예: 클로로) 또는 이미다졸-1-일, 가장 바람직하게는 이미다졸-1-일이다. L1이 이미다졸-1-일인 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R3R4NH
전형적인 반응에서 화학식 XI의 화합물을 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 1,1'-카보닐디이미다졸의 용액에 첨가한다. 화학식 XI의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 기법으로 제조될 수 있다. 화학식 X의 기타 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
또한, Y가 CO인 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 중간체를 형성시킨 후, 반응 혼합물에 화학식 XI의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다:
L2COL3
상기 식들에서,
L2및 L3은 적합한 이탈기이고;
L4는 이탈기 L2및 L3중 어느 하나를 나타내고;
P4는 앞에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, L2및 L3은 각각 할로 또는 이미다졸-1-일이다. 가장 바람직하게는, L2및 L3은 각각 이미다졸-1-일이다. 전형적인 예에서 L2및 L3이 각각 이미다졸-1-일인 경우 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 VIII의 화합물의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)로 실질적으로 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 교반한 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가하여 화학식 VII의 화합물을 수득한다.
Y가 CS인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XV의 중간체를 형성시킨 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다:
L5L6C=S
상기 식들에서,
L5및 L6은 적합한 이탈기이고;
L4는 이탈기 L5및 L6중 어느 하나를 나타낸다.
이탈기 L5및 L6은 같거나 다를 수 있으며 전형적으로 -S(C1-C6알킬) 및 이미다졸-1-일중에서 선택된다. 바람직하게는, L5및 L6은 각각 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 바람직하게는 상승 온도에서, 가장 바람직하게는 환류하에서 화학식 VIII의 화합물로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의한 분석 결과 실질적으로 반응이 완결된 것으로 나타나면 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 CS인 화학식 VII의 화합물은 L5및 L6이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XVI의 중간체를 형성시킨 후, 화학식 VIII의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L8은 이탈기 L5및 L6중 어느 하나를 나타낸다.
전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 바람직하게는 상승 온도에서, 가장 바람직하게는 환류하에서 화학식 XI의 화합물로 처리한다. 박층 크로마토그라피에 의한 분석 결과 실질적으로 반응이 완결된 것으로 나타나면 화학식 VIII의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
Y가 SO2인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XVII의 화합물을 선택적으로 산 수용체의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
R3R4NSO2L9
상기 식에서,
L9는 적합한 이탈기, 전형적으로 할로이다.
바람직하게는, L9는 클로로이다. 전형적인 예에서 피리딘 같은 적합한 용매중의 화학식 VIII의 화합물의 용액을 화학식 XVII의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 90℃로 가열한다. 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 활성화제로 처리함으로써 제조될 수 있다:
R3R4NSO3H
전형적인 예에서 L9가 클로로인 경우 톨루엔 같은 적합한 용매중의 화학식 XVIII의 화합물의 용액을 PCl5로 처리하고 가열하고, 바람직하게는 환류가열한다. 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 클로로술폰산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XI의 화합물의 용액을 선택적으로 트리에틸아민 같은 양성자 수용체의 존재하에 클로로술폰산으로 처리한다.
Y가 C=N(CN)인 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 XIX의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XX의 중간체를 형성시킨 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가함으로써 제조된다:
L10L11C=N(CN)
상기 식들에서,
L10및 L11은 적합한 이탈기이고;
L12는 이탈기 L10및 L11중 어느 하나를 나타낸다.
이탈기 L10및 L11은 같거나 다를 수 있으며 전형적으로 할로 및 -S(C1-C6알킬)에서 선택된다. 바람직하게는, L10및 L11은 각각 메틸티오이다. 전형적인 방법에서 L10및 L11이 각각 메틸티오인 경우 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 VIII의 화합물의 용액을 바람직하게는 실온에서 디메틸시아노티오이미도카바메이트로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타나면 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 C=N(CN)인 화학식 VII의 화합물은 L10및 L11이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXI의 중간체를 형성시킨 후, 화학식 VIII의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L13은 이탈기 L10및 L11중 어느 하나를 나타낸다.
전형적인 방법에서 L10및 L11이 각각 메틸티오인 경우 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XI의 화합물의 용액을 바람직하게는 실온에서 디메틸시아노티오이미도카바메이트로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타나면 화학식 VIII의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 적합한 환원제, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 수소 기체로 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
R2NH2
전형적인 방법에서 R2가 H인 경우 화학식 IX의 화합물을 에탄올 같은 적합한 용매중에 용해시키고 이를 암모니아 기체로 포화시키고 10%w/w 팔라듐/탄소 같은 팔라듐촉매를 첨가하고 반응 혼합물을 전형적으로 414kPa(60psi)의 수소 기체 분위기하에서 교반한다. 화학식 IX의 화합물은 당해 기술분야에 공지되어 있다(예를 들면, 국제 특허 공개 제 WO 00/23457 호 참조). 화학식 XXIA의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
X가 -CH2CH2-인 화학식 III의 화합물(즉, 화학식 IIIB의 화합물)은 하기 반응식 2에 나타낸 경로에 따라 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
A는 활성화기를 나타내고;
P1, P2및 P3은 적합한 보호기를 나타낸다.
P1, P2및 P3은 같거나 다를 수 있으며, 선택적으로 P1및 P2는 동일 보호기의 부분을 형성할 수 있다. 적합한 보호기의 예는 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 바람직한 개개의 보호기는 트리(C1-C6)알킬실릴, 디(C1-C6)알킬페닐실릴 및 (C1-C6)알킬디페닐실릴이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 C1-C6알킬렌인 경우이다. 특히 바람직한 개개의 보호기는 t-부틸디메틸실릴 및 트리에틸실릴이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 특히 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 디메틸메틸렌인 경우이다.
반응식 2에서, Y가 CO인 화학식 IIIB의 화합물은 L1이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물 같은 적합한 용매중에서 전형적으로 상승 온도에서 바람직하게는 환류하에서 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또 다르게는, Y가 CO인 화학식 IIIB의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 L2및 L3이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVII의 중간체를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L14는 이탈기 L2및 L3중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXVII의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다. 전형적인 예에서 L2및 L3이 각각 이미다졸-1-일인 경우 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XXII의 화합물의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)로 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때가지 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 교반한 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가하여 화학식 IIIB의 화합물을 수득한다.
Y가 CS인 화학식 I의 화합물은 L5및 L6이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 중간체를형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L15는 이탈기 L5및 L6중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXVIII의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 IIIB의 화합물을 제공한다. 전형적인 예에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 바람직하게는 상승 온도에서, 가장 바람직하게는 환류하에서 화학식 XXII의 화합물로 처리한다. 박층 크로마토그라피로 분석한 결과 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 CS인 화학식 IIIB의 화합물은 L8이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XVI의 화합물의 용액을 화학식 XXII의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는환류가열한다.
Y가 SO2인 화학식 IIIB의 화합물은 L9가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 선택적으로 산 수용체의 존재하에 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 피리딘 같은 적합한 용매중의 화학식 XVII의 화합물의 용액을 화학식 XXII의 화합물로 처리하고 전형적으로는 90℃로 가열한다.
Y가 C=N(CN)인 화학식 IIIB의 화합물은 L10및 L11이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXIX의 중간체를 형성시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
L16은 이탈기 L10및 L11중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXIX의 중간체를 화학식 XI의 화합물로 처리하여 화학식 IIIB의 화합물을제공한다. 전형적인 방법에서 L10및 L11이 각각 메틸티오인 경우 에탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXII의 화합물의 용액을 바람직하게는 실온에서 디메틸시아노티오이미도카바메이트로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타나면 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 C=N(CN)인 화학식 IIIB의 화합물은 L13이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XXI의 화합물의 용액을 화학식 XXII의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
화학식 XXII의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 적합한 환원제로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 선택적으로 수소 기체의 존재하의 라니(Raney) 니켈이다. 전형적인 방법에서 R2가 H인 경우 화학식 XXIII의 화합물을 에탄올 같은 적합한 용매중에 용해시키고, 이를 암모니아 기체로 포화시키고, 라니 니켈을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 진탕시킨다.
화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물로부터 A가 활성화기인 이탈기 "OA"를 시안화물 음이온으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서 N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 용매중의 화학식 XXIV의 화합물의 용액을 시안화 칼륨 같은 시안화물 음이온 공급원으로 처리하여 화학식 XXIII의 화합물을 수득한다. A의 적합한 선택의 예는 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들면, 문헌['Advanced Organic Chemistry(Third Edition)', Jerry March, Wiley-Interscience, 1985] 참조). 바람직하게는, A는 (C1-C6)알킬술포닐, 페닐술포닐 또는 ((C1-C6)알킬페닐)술포닐이다. 가장 바람직하게는, A는 메틸술포닐이다.
화학식 XXIV의 화합물은 화학식 XXV의 화합물에서 유리 하이드록시를 활성화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서 A가 메틸술포닐인 경우 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XXV의 화합물의 용액을 트리에틸아민 같은 양성자 수용체의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드로 처리한다.
화학식 XXV의 화합물은 화학식 XXVI의 에스테를 테트라하이드로푸란 같은 적합한 용매중에서 리튬 보호하이드라이드 같은 적합한 환원제로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 -CH2CH2-인 화학식 II의 화합물(즉, 화학식 IIB의 화합물)은 하기 반응식 3에 나타낸 경로에 따라 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
A는 앞에서 정의된 바와 같은 활성화기를 나타내고;
P1및 P2는 적합한 보호기를 나타낸다.
P1및 P2는 같거나 다를 수 있으며, 선택적으로 동일 보호기의 부분을 형성할 수 있다. 적합한 보호기의 예는 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 바람직한 개개의 보호기는 트리(C1-C6)알킬실릴, 디(C1-C6)알킬페닐실릴 및 (C1-C6)알킬디페닐실릴이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 C1-C6알킬렌인 경우이다. 특히 바람직한 개개의 보호기는 t-부틸디메틸실릴 및 트리에틸실릴이다. P1및 P2가 동일 보호기의 부분을 형성하는 경우 특히 바람직한 보호기는 P1및 P2가 함께 디메틸메틸렌인 경우이다.
반응식 3에서, Y가 CO인 화학식 IIB의 화합물은 L1이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물 같은 적합한 용매중에서 전형적으로 상승 온도에서 바람직하게는 환류하에서 화학식 XXX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또 다르게는, Y가 CO인 화학식 IIB의 화합물은 화학식 XXX의 화합물을 L2및 L3이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXV의 중간체를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L17은 이탈기 L2및 L3중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXV의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 IIB의 화합물을 형성한다. 전형적인 예에서 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XXX의 화합물의 용액을 화학식 XII의 화합물로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)로 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때가지 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 교반한 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가하여 화학식 IIB의 화합물을 수득한다.
Y가 CS인 화학식 IIB의 화합물은 L5및 L6이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXVI의 중간체를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L18은 이탈기 L5및 L6중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXVI의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 IIB의 화합물을 제공한다. 전형적인 예에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XIV의 화합물의 용액을 전형적으로는 상승 온도에서 화학식 XXX의 화합물로 처리한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 환류가열한다. 박층 크로마토그라피로 분석한 결과 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 CS인 화학식 IIB의 화합물은 L8이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XVI의 화합물의 용액을 전형적으로는 상승 온도에서 화학식 XXX의 화합물로 처리한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 환류가열한다.
Y가 SO2인 화학식 IIB의 화합물은 L9가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서 피리딘 같은 적합한 용매중의 화학식 XXX의 화합물의 용액을 화학식 XVII의 화합물로 처리하고 전형적으로는 90℃로 가열한다.
Y가 C=N(CN)인 화학식 IIB의 화합물은 L10및 L11이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXVII의 중간체를 형성시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
L19는 이탈기 L10및 L11중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXVII의 중간체를 화학식 XI의 화합물로 처리하여 화학식 IIB의 화합물을 제공한다. 전형적인 방법에서 L10및 L11이 각각 메틸티오인 경우 에탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXX의 화합물의 용액을 바람직하게는 실온에서 디메틸시아노티오이미도카바메이트로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타나면 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 C=N(CN)인 화학식 IIB의 화합물은 L13이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XXX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XXI의 화합물의 용액을 화학식 XXX의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
화학식 XXX의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물을 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 적합한 환원제로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 환원제는 선택적으로 수소 기체의 존재하의 라니 니켈이다. 전형적인 방법에서 R2가 H인 경우 화학식 XXXI의 화합물을 에탄올 같은 적합한 용매중에 용해시키고, 이를 암모니아 기체로 포화시키고, 라니 니켈을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 진탕시킨다.
화학식 XXXI의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물로부터 이탈기 "OA"를 시안화물 음이온으로 치환시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서 N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXII의 화합물의 용액을 시안화 칼륨 같은 시안화물 음이온 공급원으로 처리하여 화학식 XXXI의 화합물을 수득한다.
화학식 XXXII의 화합물은 화학식 XXXIII의 화합물에서 유리 하이드록시를 활성화시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서 A가 메틸술포닐인 경우 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXIII의 화합물의 용액을 트리에틸아민 같은 양성자 수용체의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드로 처리한다.
화학식 XXXIII의 화합물은 화학식 XXXIV의 에스테를 테트라하이드로푸란 같은 적합한 용매중에서 리튬 보호하이드라이드 같은 적합한 환원제로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
2. 또한, 화학식 I의 화합물은 아래 설명하는 바와 같이 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을 유도체화시킴으로써 제조될 수 있다:
Y가 CO인 화학식 I의 화합물은 L1이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합물 같은 적합한 용매중에서 바람직하게는 상승 온도에서, 가장 바람직하게는 환류하에서 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또 다르게는, Y가 CO인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXVIII의 화합물을 L2및 L3이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXIX의 중간체를 형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L20은 이탈기 L2및 L3중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXIX의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 전형적인 예에서 L2및 L3이 각각 이미다졸-1-일인 경우 디클로로메탄 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXVIII의 화합물의 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)로 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때가지 반응 혼합물을 바람직하게는 실온에서 교반한 후, 화학식 XI의 화합물을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Y가 CS인 화학식 I의 화합물은 L5및 L6이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXX의 중간체를형성시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L21은 이탈기 L5및 L6중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXX의 중간체를 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXVIII의 화합물의 용액을, 바람직하게는 상승 온도에서, 가장 바람직하게는 환류하에서 화학식 XIV의 화합물로 처리한다. 박층 크로마토그라피로 분석한 결과 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타날 때 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
또 다르게는, Y가 CS인 화학식 I의 화합물은 L8이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XVI의 화합물의 용액을 화학식 XXXVIII의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
Y가 SO2인 화학식 I의 화합물은 L9가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 화합물을 선택적으로는 산 수용체의 존재하에 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 피리딘 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXVIII의 화합물의 용액을 화학식 XVII의 화합물로 처리하고 전형적으로는 90℃로 가열한다.
Y가 C=N(CN)인 화학식 I의 화합물은 L10및 L11이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물을 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXXXI의 중간체를 형성시킴으로써 제조된다:
상기 식에서,
L22는 이탈기 L10및 L11중 어느 하나를 나타낸다.
화학식 XXXXI의 중간체를 화학식 XI의 화합물로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 전형적인 방법에서 L10및 L11이 각각 메틸티오인 경우 에탄올 같은 적합한 용매 중에서 화학식 XXXVIII의 화합물의 용액을 바람직하게는 실온에서 디메틸시아노티오이미도카바메이트로 처리한다. 박층 크로마토그라피(TLC)에 의해 반응이 실질적으로 완결된 것으로 나타나면 화학식 XI의 화합물을 첨가하고 반응 혼합물을 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또 다르게는, Y가 C=N(CN)인 화학식 I의 화합물은 L13이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XXI의 화합물을 화학식 XXXVIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XXI의 화합물의 용액을 화학식 XXXVIII의 화합물로 처리하고 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열한다.
화학식 XXXVIII의 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 경로에 따라 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
P1, P2및 P3은 앞에서 정의된 바와 같다.
R5가 -CH2OH이고 X가 -CH2-인 화학식 XXXVIII의 화합물은 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 화학식 XXXXII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XXXXV의 화합물을 생성시키고 화학식 XXXXV의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
P1, P2및 P3은 앞에서 정의된 바와 같다.
또 다르게는, 사용된 보호기가 환원을 위해 선택된 조건에 의해 용이하게 제거될 수 있는 경우에 보통은 환원 및 탈보호 단계가 함께 수행되어 화학식 XXXXII의 화합물로부터 직접 화학식 XXXVIII의 화합물을 생성시킨다. 환원은 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 팔라듐 촉매 및 수소 기체 같은 적합한 환원제를 사용하여 수행된다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 R2가 H이고 P1, P2및 P3이 각각 아세틸이고, 환원 및 탈보호 단계가 함께 수행되는 경우 화학식 XXXXII의 화합물을 에탄올 같은 적합한 용매중에 용해시키고, 이를 암모니아 기체로 포화시키고, 10%w/w 팔라듐/탄소 같은 팔라듐 촉매를 첨가하고 반응물을 전형적으로 414kPa(60psi)의 압력의 수소 기체 분위기하에서 교반한다.
R5가 -CONR14R14이고 X가 -CH2-인 화학식 XXXVIII의 화합물은 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 화학식 XXXXIII의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 XXXXVI의 화합물을 생성시키고 화학식 XXXXVI의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
P1및 P2는 앞에서 정의된 바와 같다.
또 다르게는, 사용된 보호기가 환원을 위해 선택된 조건에 의해 용이하게 제거될 수 있는 경우에 보통은 환원 및 탈보호 단계가 함께 수행되어 화학식 XXXXIII의 화합물로부터 직접 화학식 XXXVIII의 화합물을 생성시킨다. 환원은 화학식 XXIA의 화합물의 존재하에 팔라듐 촉매 및 수소 기체 같은 적합한 환원제를 사용하여 수행된다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 R2가 H이고 P1및 P2가 각각 벤조일이고, 환원 및 탈보호가 함께 수행되는 경우 화학식 XXXXIII의 화합물을 에탄올 같은 적합한 용매중에 용해시키고, 이를 암모니아 기체로 포화시키고, 10%w/w 팔라듐/탄소 같은 팔라듐 촉매를 첨가하고 반응물을 전형적으로 414kPa(60psi)의 압력의 수소 기체 분위기하에서 교반한다.
화학식 XXXXII의 화합물은 화학식 VI의 아세테이트를 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 유도된 화학식 XXXXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 화학식 XXXXIV의 화합물을 바람직하게는 환류하에서 1,1,1-트리클로로에탄 같은 적합한 용매의 존재하에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거한다. 톨루엔 같은 적합한 용매중의 잔사 용액을 화학식 VI의 아세테이트 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리한다. 그러게 형성된 혼합물을 질소 분위기하에서, 바람직하게는 가열하고, 가장 바람직하게는 환류가열하여 화학식 XXXXII의 화합물을 수득한다.
화학식 XXXXIII의 화합물은 화학식 V의 아세테이트를 화학식 XXXXIV의 화합물 및 요오드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 예에서, 화학식 XXXXIV의 화합물, 화학식 V의 화합물 및 요오드를 함께 바람직하게는 7kPa의 감압하에서, 바람직하게는 150℃로 가열한다.
화학식 XXXXIV의 화합물은 당해 기술분야에 공지되어 있다(예를 들면, 국제 특허 공개 제 WO 00/23457 호 참조).
R5가 -CH2OH이고 X가 -CH2CH2-인 화학식 XXXVIII의 화합물은 보호기 P1, P2및 P3이 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XXII의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 메탄올 같은 적합한 용매중의 P1, P2및 P3이 각각 t-부틸디메틸실릴인 화학식 XXII의 화합물을 전형적으로 실온에서 염산 같은 산으로 처리한다.
R5가 -CONR14R14이고 X가 -CH2CH2-인 화학식 XXXVIII의 화합물은 보호기 P1및 P2가 앞에서 정의된 바와 같은 화학식 XXX의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 메탄올 같은 적합한 용매중의 P1, P2및 P3이 각각 t-부틸디메틸실릴인 화학식 XXX의 화합물을 전형적으로 실온에서 염산 같은 산으로 처리한다.
하기 반응식 5는 각각 반응식 2 및 반응식 3에 사용된 화학식 XXVI의 화합물 및 화학식 XXXIV의 화합물의 제조를 예시한다:
상기 식들에서,
P1, P2, P3및 P4는 앞에서 정의된 바와 같다.
반응식 5에서, 화학식 XXVI의 화합물은 화학식 V의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 유도된 화학식 XXXXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 화학식 XXXXVII의 화합물을 상승 온도에서 바람직하게는 환류하에서 1,1,1-트리클로로에탄 같은 적합한 용매의 존재하에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거한다. 톨루엔 같은 적합한 용매중의 잔사 용액을 화학식 V의 화합물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서, 바람직하게는 환류가열하여 화학식 XXVI의 화합물을 수득한다.
화학식 XXXIV의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드로 유도된 화학식 XXXXVII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서 화학식 XXXXVII의 화합물을 상승 온도에서, 바람직하게는 환류하에서 1,1,1-트리클로로에탄 같은 적합한 용매의 존재하에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드와 함께 가열한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 용매를 제거한다. 톨루엔 같은 적합한 용매중의 잔사 용액을 화학식 VI의 화합물 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서, 바람직하게는 환류하에서 가열하여 화학식 XXXIV의 화합물을 수득한다.
이후 단계에 사용되는 조건을 고려하여 소정의 경우에 이러한 방식으로 제조된 화학식 XXVI 또는 XXXIV의 화합물에서 보호기를 변경시키는 것이 바람직할 수도 있다. 양자의 탈보호 단계에 적합한 조건은 숙련자에게 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서 P1, P2및 해당하는 경우 P3이 각각 아세틸인 경우 메탄올 같은 적합한 용매중의 경우에 따라 화학식 XXVI의 화합물 또는 화학식 XXXIV의 화합물의 용액을 전형적으로 실온에서 암모니아 또는 1급 아민 같은 친핵체 또는 탄산 칼륨 같은 염기로 처리한다. 후속 보호 단계에 적합한 조건은 또한 숙련가에게 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 예에서 신규 보호기가 각각 t-부틸디메틸실릴이어햐 하는 경우에 N,N-디메틸포름아미드 같은 적합한 용매중의 탈보호된 중간체의 용액을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드및 이미다졸 같은 적합한 양성자 수용체로 처리한다.
화학식 XXXXVII의 화합물은 화학식 XXXVIII의 화합물을 탈보호시킴으로써 제조될 수 있다. 탈보호에 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 방법에서, P4가 테트라하이드로피란-2-일인 경우에 보호기는 에탄올 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXXVIII의 화합물의 용액을 염산 같은 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
화학식 XXXXVIII의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 메탄올첨가분해시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서, 메탄올중의 화학식 IX의 화합물의 용액을 알칼리 금속 메톡사이드, 바람직하게는 소디움 메톡사이드로 처리하고 환류가열한다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 증발시키고 테트라하이드로푸란 같은 적합한 용매중에 용해시키고 염산 같은 산, 바람직하게는 2N 염산으로 처리하여 화학식 XXXXVIII의 화합물을 수득한다.
반응식 1, 4 및 5에 사용되는 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 6에 나타내는 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
P1및 P2는 앞에서 정의된 바와 같다.
반응식 6에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 XXXXIX의 화합물을 냉각시키면서(전형적으로는 -10℃로) 아세트산, 아세트산 무수물 및 염산 또는 황산 같은 강산의 혼합물로 처리함으로써 제조된다. 화학식 XXXXIX의 화합물은 화학식 XXXXX의 산을, 예를 들면 산 염화물로서 활성화시키고 이 활성화된 중간체를 하기 화학식 XXXXXI의 화합물로 처리함으로써 화학식 XXXXX의 산으로부터 제조될 수 있다:
R14R14NH
전형적인 방법에서 화학식 XXXXX의 화합물을 적합한 불활성 용매(예: 디클로로메탄)중에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드로 처리한다. 과량의 용매 및 반응물을 감압증발시켜 제거한 후, 잔사를 무수 디클로로메탄중에 용해시키고 화학식 XXXXXI의 화합물로 처리한다. 나중 단계에 사용되는 조건과 관련하여, 화학식 XXXXIX의 화합물에서 보호기 P1및 P2를 변경시키는 것이 적절할 수 있다. 달리 택할 수 있는 적절한 보호기의 예는 숙련자에게 널리 공지이다(예를 들면, 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis(Second Edition)", Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 전형적인 경우에서, 메탄올 같은 적합한 용매중의 P1및 P2가 함께 디메틸메틸렌인 화학식 XXXXIX의 화합물의 용액을 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 같은 산으로 처리하여 P1및 P2가 둘 다 H로 치환된 화학식 XXXXIX의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 후속적으로 다른 관능기로 다시 보호될 수 있다. 예를 들면, P1및 P2가 둘 다 H로 치환된 화학식 XXXXIX의 화합물을 디클로로메탄 같은 적합한 용매중에 용해시키고 생성된 용액을 피리딘 같은 산 수용체 및 벤조일 클로라이드로 처리하여 P1및 P2가 각각 벤조일인 화학식 XXXXIX의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XXXXX의 화합물은 당해 기술분야에 공지이다(예를 들면, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1958,80, 5168] 참조).
화학식 XXXXXI의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 1, 4 및 5에 사용된 화학식 VI의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
3. R4가 -(C2-C6알킬렌)-NR11Ra이고, 이 때 Ra가 -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2P10또는 -SO2NR9R9인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 XXXXXII의 아민을 적합한 아실화제 또는 술포닐화제로 유도체화시킴으로써 제조될 수 있다:
예를 들면, R4가 -(C2-C6알킬렌)-NR11COR10인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXXXII의 화합물을 하기 화학식 XXXXXIII의 산 염화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R10COCl
전형적인 방법에서 에틸 아세테이트 및 N-메틸피롤리디논의 혼합물 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXXXII의 화합물의 용액을 적합한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 같은 트리알킬아민, 및 화학식 XXXXXIII의 화합물로 처리한다. 추가의 예로서 R4가 -(C2-C6알킬렌)-NR11SO2R10인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXXXXII의 화합물을 하기 화학식 XXXXXIV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R10SO2Cl
전형적인 방법에서 에틸 아세테이트 및 N-메틸피롤리디논의 혼합물 같은 적합한 용매중의 화학식 XXXXXII의 화합물의 용액을 적합한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 같은 트리알킬아민, 및 화학식 XXXXXIV의 화합물로 처리한다.
화학식 XXXXXII의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에 대하여 전술한 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 XXXXXIII 또는 XXXXXIV의 화합물은 시판되거나, 숙련자에게 널리 공지된 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 용액과 목적하는 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 이 염은 용액에서 침전되어 여과를 통해 수거되거나, 또는 용매를 증발시켜 회수될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 항염증 특성은 A2a 수용체 작용제 활성을 나타내는 호중구의 기능을 억제하는 능력에 의해 입증된다. 이러한 능력은, fMLP로 활성화시킨 호중구로부터 초산화물(superoxide)의 생산을 측정하는 분석법에서 화합물의 프로필을 측정함으로써 평가되었다. 덱스트란 침강법을 사용하고 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 용액에서 원심 분리하여 인간의 말초 혈액으로부터 호중구를 단리시켰다. 이 과립구 펠렛에 있는 임의의 오염 적혈구를 빙냉 증류수로 용해시켜 제거하였다. 개시 농도의 사이토칼라신(cytochalasin) B의 존재하에 fMLP에 의해 호중구로부터 초산화물의 생산을 유도하였다. 아데노신 데아미나제는 초산화물의 생산을 억제할 수 있는 내인적으로 생산된 임의의 아데노신을 제거하기 위해 상기 분석법에 사용되었다. fMLP에 의해 유도된 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 분석 완충 액중 시토크롬 C의 환원으로부터 비색법적으로 관측하였다. 본 발명의 화합물의 효능을 fMLP에 대한 대조군의 반응과 비교하여 50%가 억제되는 농도(IC50)로 평가하였다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 관례를 고려하여 선택된 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여한다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 속방성, 지연-방출성, 조절-방출성, 서방성, 펄스(pulse)-방출성 또는 제어-방출성 적용을 위한 정제, 캡슐제, 다중-미립제, 젤제, 필름제, 소란제(ovule), 엘릭시르(elixir), 용액제 또는 현탁제의 형태로 경구로, 협측으로 또는 설하로 투여될 수 있으며, 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 신속하게 분산하거나 신속하게 용해하는 투여 형태 또는 고 에너지 분산액의 형태로, 또는 피복 입자로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 제형은, 필요에 따라 피복되거나 피복되지 않은 형태일 수 있다.
상기 고형 약학 조성물, 예를 들어 정제는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스,락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 글리신 및 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분) 같은 부형제, 예를 들어 글리콜산 나트륨 전분, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정의 규산염 착물 같은 붕해제, 및, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아 같은 과립화 결합제를 포함할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
일반예
정제의 제형은 전형적으로 약 0.01 내지 500mg의 활성 화합물을 포함하는 한편, 정제의 충전 무게는 50 내지 1000mg의 범위일 수 있다. 10mg의 정제에 대한 제형의 예는 하기와 같이 제시된다:
성분 %w/w
화학식 I의 화합물 또는 염 10.000*
락토스 64.125
전분 21.375
크로스카멜로스 나트륨 3.000
스테아르산 마그네슘 1.500
*양은 약물 활성에 따라 조정된다
정제는 표준 방법, 예를 들어 직접 압착, 또는 습식 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다. 정제 핵심은 적절한 보호용 피복물로 피복될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고형 조성물도 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고 분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우 화학식 I의 화합물은 다양한 감미제 또는 착향제, 착색제 또는 염료와, 유화제 및/또는 현탁제와, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 및 이들의 혼합물 같은 희석제와 배합될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구로, 예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 경막내로, 심실내로, 요도내로, 흉골내로, 두측내로, 근육내로 또는 피하로 투여되거나, 또는 주입 또는 바늘을 사용하지 않는 주입 기법에 의해 투여될 수 있다. 이러한 비경구 투여의 경우 상기 화합물은 기타 물질, 예를 들어 공-용매, 및/또는 용액을 혈액과 등장성으로 만드는데 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은, 필요에 따라 적당히(바람직하게는 pH 3 내지 9로) 완충시킨다. 멸균 조건하의 적합한 비경구 제형은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약학 기술로 용이하게 제조된다.
인간 환자에게 경구로 및 비경구로 투여하는 경우 화학식 I의 화합물의 1일 투여량은 통상적으로 0.00001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.0001 내지 100mg/kg(단일 투여 또는 분할 투여로)이 될 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 캡슐제는, 경우에 따라 한번에 1 또는 2회 이상을 투여하기 위해 활성 화합물을 0.01 내지 500mg을 포함할 수 있다. 어떤 경우에서든 의사가 임의의 개개의 환자에게 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이러한 투여량은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기의 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 더 높거나 또는 더 낮은 투여량 범위가 효과적인 개별적인 예도 있을 수 있으며, 이러한 경우도 본 발명의범위내에 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 투여되거나 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸(예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A(상표명)) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA(등록상표))), 이산화탄소, 과불화 탄화수소, 예를 들어 퍼플루브론(Perflubron; 상표명), 또는 적합한 기타 기체를 사용하거나 사용하지 않으면서, 건조 분말 흡입기의 형태로 운반되거나, 또는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(atomiser) 또는 네불라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 분무 형태로 편리하게 운반된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 투여 단위는 계량된 양을 운반하는 밸브를 사용하여 측정할 수 있다. 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네불라이저는, 예를 들어 에탄올(선택적으로 수성 에탄올), 또는 적합한 분산제, 가용화제 또는 증량제와 추진제의 혼합물을 용매(이러한 용매는 윤활제, 예를 들어 트리올레산 소르비탄를 추가로 포함할 수 있다)로서 사용하는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하는 캡슐, 발포제 및 카트리지(cartridge)(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨)는 화학식 I의 화합물, 적합한 분말 기제(예를 들어, 락토스 또는 전분) 및 성능 개질제(예를 들어, L-류신, 만니톨 또는 스테아르산 마그네슘)의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
미세한 안개를 생성하기 위해 전기 유체 역학을 사용는 아토마이저에 사용하기 위한 적합한 용액 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 1㎍ 내지 10mg으로 포함할 수 있고, 발동작용 부피는 1 내지 100㎕로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함할 수 있다.
에어졸 또는 건조 분말 제형은 바람직하게는 각각 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 운반하기 위해 화학식 I의 화합물을 1 내지 4000㎍으로 포함하도록 제조된다. 에어졸의 전체 1일 투여량은 1㎍ 내지 20㎎의 범위가 될 것이며, 하루에 1회, 또는 더욱 일반적으로는 하루에 수회 나누어 투여될 수 있다.
다른 방법으로, 화학식 I의 화합물은 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여되거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 산포제의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 피부 패치(patch)를 사용하여 피부로 또는 경피적으로 적용될 수도 있다. 또한, 이들은 폐, 질 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
국소적으로 피부에 적용하는 경우, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 광유, 바셀린액, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물로 구성된 군에서 하나 이상 선택된 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 다른 방법으로, 상기 화합물은, 예를 들어 광유, 모노스테아르산 소르비탄, 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀액, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물로 구성된 군에서 하나 이상 선택된 혼합물에 현탁되거나또는 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 사이클로덱스트린과 혼합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자와 함께 봉입 및 비봉입 착체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체 이용률 및/또는 안정성 특성을 개질시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 사이클로덱스트린은 약물과 직접적인 착체를 형성하는 대신 보조 첨가제, 예를 들어 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되며, 이들의 적당한 예는 국제 특허 공개 제 WO 91/11172 호, 제 WO 94/02518 호 및 제 WO 98/55148 호에 기술되어 있다.
본원에서 치료에 대한 모든 언급은 치료용, 완화용, 예방용 처치를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
따라서, 본 발명은
(i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물;
(ii) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법;
(iii) 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물;
(iv) 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 조성물;
(v) A2a 수용체 작용제 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vi) 항염증제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vii) 호흡기 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(viii) 질환이 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된, 상기 (vii)에 따른 용도;
(ix) 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(x) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, A2a 수용체 작용제로 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법;
(xi) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 염증성 질환을 치료하는 방법;
(xii) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물의 호흡기 질환을 치료하는 방법;
(xiii) 질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된, 상기 (xii)에 따른 방법;
(xiv) 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물로 포유동물을 치료함을 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물의 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 피부염, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하는 방법; 및
(xv) 본원에 개시된 특정의 신규한 중간체
를 제공한다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
모든 경우에서1H 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 제시된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동(δ)은 주요 피크의 지정을 위한 통상의 약자, 예를 들면 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광대역을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 하부영역(downfield)의 ppm으로 나타낸다. 질량 스펙트럼(m/z)은 열분무 또는 전기분무 이온화 방식으로 기록하였다. 통상의 용액에 대하여 하기 약칭을 사용하였다: CDCl3, 중수소클로로포름; D6DMSO, 중수소디메틸술폭사이드; CD3OD, 중수소메탄올; 및 THF, 테트라하이드로푸란. 시약 '0.88 농축 수성 암모니아'는 0.88의 비중을 갖는 물중의 농축 암모니아 용액이다. 박층크로마토그라피(TLC)가 사용되는 경우에는 실리카겔 60 F254판을 이용한 실리카겔 TLC를 가리키고, Rf는 화합물의 이동된 거리를 TLC 판의 전방의 용매에 의해 이동된 거리로 나눈 값이다.
실시예 1
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(84mg, 0.35mmol)(제조예 27)를 실온에서 디클로로메탄(5ml)중의 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(150mg, 0.35mmol)(제조예 2)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 환류가열한 후, 톨루엔(5ml) 및 이소프로판올(2ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄을 비등제거한 후, 반응물을 1시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비에서 80:20:2 부피비로 증가시킴)로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 발포체(60mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아
메탄올(50ml)중의 (2R,3R,4S,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(100mg, 0.13mmol)(제조예 6)의 용액을 암모니아 기체로 포화시킨 후, 3시간동안 방치하였다. 용매를 감압제거하여 얻은 잔사를 실리카겔 플러그(plug)를 통해 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 발포체(45mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
m/z MH+631
실시예 3
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(84mg, 0.35mmol)(제조예 27)를 실온에서 디클로로메탄(5ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(100mg, 0.23mmol)(제조예 11)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 환류가열하고 이소프로판올 한 방울을 첨가하여 반응물의 용해를 촉진시켰다. 반응 혼합물을 20분동안 환류가열한 후, 툴루엔(5ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄을 비등제거한 후, 반응물을 30분동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비에서 80:20:2 부피비로 증가시킴)로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 용매를 감압제거하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고 디에틸에테르를 첨가하여 결정화시켰다. 여과하여 백색 고체(70mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
탄산 칼륨(20mg, 0.14mmol)을 메탄올(10ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(100mg, 0.13mmol)(제조예 14)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 추가로 탄산 칼륨(20mg, 0.14mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 60℃로 가열하였다. 용매를 감압제거하여 잔사를 수득하고 이를 아세톤으로 슬러리로 만들고 여과하였다. 여액을 감압증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올: 0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 부분정제하였다. 용매를 감압증발시킨 후 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올: 0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 추가로 정제하였다. 용매를 감압증발시켜 제거하여 발포체(17mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
m/z MH+673.
실시예 5
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(시아노이미노){[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}메틸)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
디메틸 시아노디티오이미도카보네이트(77mg, 0.48mmol)을 에탄올(10ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(250mg, 0.48mmol)(제조예 11)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후, 2-아미노에틸피페리딘(88㎕, 0.68mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하고, 2-아미노에틸피페리딘(0.17ml, 1.2mmol)을 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가로 4시간동안 환류가열하였다. 반응물을 냉각시키고 증발건조시키고 잔사를 실리카겔 속성 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(64mg)을 수득하였다.
m/z MH+696.
실시예 6
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
벤질이소시아네이트(26mg, 0.30mmol)을 디클로로메탄(2ml)중의(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 11)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 후, 증발시켰다. 에탄올(2ml)을 첨가한 후, 수성 염산(1M, 1ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간동안 교반한 후 실온으로 냉각시키고 추가로 16시간동안 방치하였다. 수성 염산(1M, 0.5ml)을 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 4시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(95:5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올(90:10 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 수득된 물질이 순수하지 않아 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(95:5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올(90:10 부피비)로 용출시켜 정제하여 고체(85mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(사이클로헥실아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
사이클로헥실이소시아네이트와 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 11)로부터 실시예 6에서 이용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+644.
실시예 8
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[벤조일(이소프로필)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
벤조일 클로라이드(19mg, 0.14mmol)를 실온에서 에틸 아세테이트(5ml) 및 N'-메틸피롤리디논(0.2ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(80mg, 0.12mmol)(제조예 12) 및 트리에틸아민(0.034ml, 0.25mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 96시간동안 교반하고, 물(2ml)로 세척하고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(80:20:3 부피비)로 용출시켜 발포체(35mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
m/z MH+787.
실시예 9
(2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({[({2-[이소프로필(페닐술포닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-9H-푸린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(80mg, 0.12mmol)(제조예 12) 및 벤젠술포닐 클로라이드(0.0017ml, 0.14mmol)로부터 실시예 8의 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+787.
실시예 10
N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아
N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(0.5ml, 2.02mmol)를 1,1,1-트리클로로에탄(15ml)중의 N'-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아(0.16g, 0.31mol)(제조예 26)의 현탁액에 첨가하였다. 현탁액을 환류가열하였다. 현탁된 고체가 모두 용해되었을 때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 톨루엔(50ml)중에 두 번 용해시키고 용매를 감압제거하였다. 이어서, 잔사를 톨루엔(15ml)에 용해시키고 (2R,3R,4R,5S)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(0.112g, 0.36mol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하고 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.17ml, 0.94mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(75ml)를첨가하여 반응 혼합물을 희석한 후, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(30ml 2회분) 및 염화 나트륨 포화 수용액(30ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 고체를 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(97:3:0.5 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 이 물질을 메탄올(50ml)에 용해시키고 용액이 암모니아로 포화될 때까지 이 용액에 암모니아 기류를 통과시켰다. 용액을 실온에서 4시간동안 방치하였다. 용매를 감압제거하여 잔사를 수득하고 이를 실리카겔 속성 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.05g)을 수득하였다.
m/z MH+639.
실시예 11 내지 28
하기 표 1a 내지 1i에 기재된 출발 물질을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 하기 실시예의 화합물을 제조하였다:
실시예 29
N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(제조예 13) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 27)로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+645.
실시예 30
N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에틸]우레아
2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에탄아민(0.11g, 0.6mmol)(제조예 43)을 실온에서 테트라하이드로푸란(5ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(30ml)중에 용해시켰다. 생성된 용액을 물(20ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 검(gum)으로서 불순한 N-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드를 수득하였다. 이 조질 물질(83mg, 0.3mmol)을 실온에서 톨루엔(5ml) 및 이소프로판올(1ml)중의 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(100mg, 0.21mmol)(제조예 2)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압증발시켜 잔사를 수득하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압증발시켜 잔사를 얻었으나 여전히 불순하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 다시 정제하였다. 용매를 감압제거하여 검으로서 표제 화합물(22mg)을 수득하였다.
m/z MH+686.
실시예 31
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민(0.3g, 1.76mmol)(제조예 57)을 테트라하이드로푸란(15ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(0.295g, 1.82mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(40ml) 및 물(20ml)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하여 불순한 N-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 28)를 수득하였다. 이 조질 물질을 실온에서 톨루엔(3ml) 및 이소프로판올(1ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(130mg, 0.25mmol)(제조예 11)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(80:20:3 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 불순한 잔사를 얻었다. 이 물질을 디에틸에테르(5ml)로 세 번 연화하였다. 불용성 고체를 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 다시 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(37mg)을 수득하였다.
m/z MH+714.
실시예 32
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 11) 및 2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에탄아민(제조예 43)으로부터 실시예 30과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+728.
실시예 33
N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아
(3R)-1-벤질-3-피롤리딘아민(0.64ml, 3.4mmol)을 실온에서 디클로로메탄(150ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(0.6g, 3.7mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(100ml)을 첨가한 후, 용액을 물(50ml)로 세 번 세척하였다. 유기상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 두 번 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 불순한 오일로서N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-1H-이미다졸-1-카복사미드(1.23g)을 수득하였다. 이 물질(115mg, 0.43mmol)을 실온에서 톨루엔(10ml) 및 이소프로판올(2.5ml)중의 (2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(제조예 2)(100mg, 0.21mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 표제 화합물(138mg)을 수득하였다.
실시예 34
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-벤질피롤리디닐]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 11) 및 (3R)-1-벤질-3-피롤리딘아민을 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(220mg, 0.28mmol)(제조예 68)을 에탄올(15ml)중의 암모니아 포화 용액에 첨가하였다. 10% 팔라듐/탄소(40mg)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 수소 기체 분위기(413.7kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 수소 기체 분위기(413.7kPa, 60psi)하에서 추가로 48시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아보셀(Arbocel, 상표명)을 통해 여과하고 용매를 감압제거하였다. 조질 잔사를 톨루엔(8ml) 및 이소프로판올(2ml)에 용해시키고 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(50mg, 0.21mmol)(제조예 27)를 첨가하였다. 용액을 3시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 이미다졸로 오염된 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 디클로로메탄(60ml)에 용해시키고 생성된 용액을 물(10ml)로 세 번 세착하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(53mg)을 수득하였다.
m/z MH+756.
실시예 36
N-({6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(0.1g, 0.18mmol)(제조예 63)을 이소프로판올(0.5ml) 및 겐클렌(Genklene, 상표명)(5ml)의 혼합물에용해시켰다. N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(48mg, 0.20mmol)(제조예 27)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 이어서, N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(35mg, 0.15mmol)(제조예 27)를 추가로 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 환류가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 속성 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:2 부피비)로 용출시켜 정제하여 검으로서 표제 화합물(0.09g)을 수득하였다.
m/z MH+715.
실시예 37
N-({6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(제조예 60) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 27)로부터 실시예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+673.
실시예 38
N-({6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(제조예 62) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 27)로부터 실시예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+715.
실시예 39
N-({6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올(제조예 65) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 27)로부터 실시예 36과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+673.
실시예 40
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 69) 및 N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드(제조예 27)로부터 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+648.
제조예 1
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(44ml, 0.18mol)를 1,1,1-트리클로로에탄(250ml)중의 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-카보니트릴(10.0g, 0.03mol)(제조예 24)의 현탁액에 첨가하였다. 이 현탁액을 환류가열하였다. 현탁된 고체가 모두 용해되었을 때 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 톨루엔(50ml)중에 두 번 용해시키고 용매를 감압제거하였다. 이어서, 잔사를 톨루엔(100ml)에 용해시키고 (2R,3R,4R,5R)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(10.3g, 0.032mol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하고 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(16ml, 0.088mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간동안 환류가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하여 희석시킨 후, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(100ml 10회분) 및 염화 나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하였다. 수성 추출물을 합하고 에틸 아세테이트(100ml 3회분)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조(무수 황산 마그네슘)시키고 용매를 감압제거하여 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(97:3:0.5 부피비에서 80:20:3 부피비로 증가시킴)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 발포체로서 표제 화합물(8.5g)을 수득하였다.
제조예 2
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
10% 팔라듐/탄소(200mg)를 에탄올(100ml)중의 암모니아 포화 용액중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 1)(1.9g, 3.2mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(414kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 아보셀(상표명)을 통해 여과제거하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비에서 80:20:2 부피비로 증가시킴)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물(770mg)을 수득하였다.
m/z MH+477.
제조예 3
2-(아미노메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-6-아민
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-2-카보니트릴(19.7g, 0.046mol)(제조예 23)을 에탄올(500ml)중의 암모니아 포화 용액에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소(2g)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 수소 분위기(414kPa, 60psi)하에서 36시간동안 교반하였다. 현탁액을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 용매를 감압제거하였다. 이로써 발포체로서 표제 화합물(17.7g)을 수득하였다.
제조예 4
N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아
2-(1-피페리디닐)에탄아민(0.35ml, 2.46mmol)을 디클로로메탄(100ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(420mg, 2.6mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반한 후, 2-(아미노메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-6-아민(1.0g, 2.33mmol)(제조예 3)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄(50ml)을 첨가하고 생성된 용액을 물(50ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(93:7:1 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 오일로서 표제 화합물(300mg)을 수득하였다.
m/z MH+583.
제조예 5
N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아
메탄올(150ml)중의 N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아(300mg, 0.51mmol)(제조예 4)의 용액을 수성 염산(2M, 100ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압증발시켜 용매 부피를 100ml로 감소시켰다. 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(50ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하였다. 두 상을 분리하였다. 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하고, 건조(무수 황산 마그네슘)시키고 증발시켜 고체로서 표제 화합물(255mg)을 수득하였다.
m/z MH+499.
제조예 6
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(0.34ml, 1.4mmol)를 50℃에서 1,1,1-트리클로로에탄(20ml)중의 N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아(100mg, 0.2mmol)(제조예 5)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 이 온도에서 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 감압증발시켰다. 톨루엔(5ml)을 첨가하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 톨루엔(20ml)에 재용해시키고 (2R,3R,4R,5S)-4,5-비스(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(0.064g, 0.2mmol) 및 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.1ml, 0.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하였다. 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(50ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 오일로서 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
m/z MH+757.
제조예 7
(2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-카보니트릴(제조예 24)(5.00g, 14.7mmol), (2S,3S,4R,5R)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 18)(6.50g, 14.7mmol) 및 요오드(0.38g, 15.0mmol)의 혼합물을 감압(7kPa, 1psi)하 150℃에서 2.5시간동안 함께 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 18시간동안 방치하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 에틸 아세테이트:펜탄(40:60 부피비)에서 극성이 증가된 순수 에틸 아세테이트의 구배시스템으로 용출시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(4.95g)을 수득하였다.
제조예 8
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
에탄올(200ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 7)(4.75g, 6.59mmol)의 용액을 암모니아 기체로 포화시키고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(95:5 부피비)에서 점진적으로 디클로로메탄:메탄올(90:10 부피비)로 변화되는 구배 시스템으로 용출시켜 정제하여 고체로서 표제화합물(2.80g)을 수득하였다.
제조예 9
2-클로로-N-(1-나프틸메틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-6-아민
1-나프틸메탄아민(5.4g, 19.7mmol)을 실온에서 아세토니트릴(150ml)중의 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(3.5g, 22.3mmol)(제조예 19) 및 트리에틸아민(4g, 39.6mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가한 후, 용매를 다시 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 펜탄:에틸 아세테이트(1:1 부피비)에서 극성이 증가된 순수 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 고체로서 표제 화합물(7.56g)을 수득하였다.
제조예 10
6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-6-카보니트릴
테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(1.1g, 0.95mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(80ml)중의 2-클로로-N-(1-나프틸메틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-6-아민(7.5g, 19mmol)(제조예 9), 시안화 아연(1.4g, 11.9mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민(4ml, 23mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(250ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수산화 나트륨 수용액(2M, 100ml)으로 추출하였다. 수산화 나트륨 층을 에틸 아세테이트(50ml)로 추가로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고 물(50ml)로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하고, 잔사를 디클로로메탄(100ml)에 용해시키고 용매를 다시 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(99:2 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올(90:10 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(1.8g)을 수득하였다. 이 반응의 주생성물은 실제로 6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-2-카보니트릴(2.7g)이었다.
제조예 11
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
10% 팔라듐/탄소(400mg)를 에탄올(40ml)중의 암모니아 포화 용액중의 (2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 7)(2.0g, 2.70mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(414kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 현탁액을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 융출시켜 정제하였다. 이로써 고체로서 표제 화합물(1.2g)을 수득하였다.
제조예 12
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
N,N'-카보닐디이미다졸(0.47g, 2.9mmol)을 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(1.5g, 2.9mmol)(제조예 11)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서, N'-이소프로필에틸렌 디아민을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(80:20:3 부피비)로 융출시켜 정제하였다. 이로써 발포체로서 표제 화합물(0.66g)을 수득하였다.
m/z MH+647.
제조예 13
(2R,3R,4S,5R)-2-{2-(아미노메틸)-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
암모니아 기체를 에탄올(40ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(1.2g, 2mmol)(제조예 71)의 빙냉 용액에 통과시켜 용액을 포화시켰다. 10% 팔라듐/탄소(120mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 기체 분위기(413.7kPa, 60psi)하에서 실온에서 40시간동안 교반하였다. 현탁액을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 여액으로부터 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(96:4:0.4 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(94:6:0.5 부피비)로 융출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(358mg)을 수득하였다.
m/z MH+475.
제조예 14
(2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드(0.34ml, 1.4mmol)를 50℃에서 1,1,1-트리클로로에탄(20ml)중의 N-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아(100mg, 0.2mmol)(제조예 5)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 감압증발시켰다. 톨루엔(5ml)을 첨가하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 톨루엔(20ml)에 다시 용해시켰다. (2S,3S,4R,5R)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 18), 및 이어서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.1ml, 0.35mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시켰다. 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(2x50ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)로 융출시켜 정제하였다. 이로써 불순한 오일(100mg)을 수득하여 이를 추가로 정제하지 않고 다음 실험에 사용하였다.
제조예 15
(3aR,4S,6R,6aR)-N-에틸-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복사미드
옥살릴 클로라이드(14.0ml, 160mmol)를 무수 디클로로메탄(120ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2방울)중의 (3aR,4S,6R,6aR)-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복실산(문헌[J. Am. Chem. Soc.,80, 1958, 5168-5173] 참조)(23.30g, 107mmol)의 교반 용액에 적가하고 혼합물을 기체 방출이 멈출 때까지 실온에서 3시간동안 교반하였다. TLC 분석 결과 일부 출발 물질이 여전히 잔존하는 것으로 나타나 N,N-디메틸포름아미드(2방울)를 추가로 첨가하고 1시간동안 교반을 계속하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 무수 디클로로메탄과 두 번 공비시켰다. 이어서, 잔사를 무수 디클로로메탄(200ml)중에 용해시키고 용액을 테트라하이드로푸란중의 에틸아민 용액(2M, 140ml, 280mmol)으로 적가처리하였다. 이 용액을 실온에서 48시간동안 방치하였다. 디에틸 에테르(250ml)를 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액으로부터 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0 부피비)에서 점진적으로 변화된 디클로로메탄:에틸 아세테이트(44:66 부피비)의 구배 시스템으로 융출시켜 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(24.70gg)을 수득하였다.
m/z MH+246.
제조예 16
(2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복사미드 및 (2S,3S,4R,5S)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
메탄올(500ml)중의 (3aR,4S,6R,6aR)-N-에틸-6-메톡시-2,2-디메틸테트라하이드로푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카복사미드(제조예 15)(24.60g, 100mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(2.50g, 10mmol)의 용액을 18시간동안 환류가열하였다. NMR 분석 결과, 일부 출발 물질이 여전히 잔존하는 것으로 나타나, 용매를 감압제거하였다. 잔사를 메탄올(500ml)에 용해시키고 8시간동안 환류가열하였다. NMR 분석 결과, 일부 출발 물질이 여전히 잔존하는 것으로 나타나 용매를 한 번 더 감압제거하고, 잔사를 메탄올(500ml)에 용해시키고 생성된 용액을 24시간동안 환류가열하였다. 이어서, 용매를 감압제거하고 잔사를 디클로로메탄과 세 번 공비시켜 오일로서 α 및 β 아노머의 혼합물로서 표제 화합물(20.50g)을 수득하였다.
제조예 17
(2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
디클로로메탄(100ml)중의 벤조일 클로라이드(30.0ml, 259mmol)의 용액을 디클로로메탄(400ml)중의 (2S,3S,4R,5R)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복사미드 및 (2S,3S,4R,5S)-N-에틸-3,4-디하이드록시-5-메톡시테트라하이드로-2-푸란카복사미드(제조예 16)(20.50g, 100ml) 및 피리딘(33.0ml, 409mmol)의 용액에 서서히 첨가하고 생성된 용액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 디에틸 에테르 및 수성 염산(1M, 300ml)에 분배하였다. 층을 분리하고 수성층을 디에텔 에테르로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:디에틸 에테르(95:5 부피비)에서 점진적으로 변화된 디클로로메탄:디에틸 에테르(80:20 부피비)의 구배 시스템으로 융출시켜 정제하여 오일로서 α 및 β 아노머의 혼합물로서 표제 화합물(37.0g)을 수득하였다.
제조예 18
(2S,3S,4R,5R)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
아세트산(330ml, 5.77mol) 및 아세트산 무수물(67ml, 709mmol)의 혼합물중의 (2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]-5-메톡시테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 17)(37.0g, 89.6mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 염산(12N, 7.0ml, 132mmol)으로 적가처리하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 혼합물을 0℃로 냉가시킨 후, 물(1000ml)을 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml 3회분)로 세 번 추출하였다. 유기층을 합하고 물, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디에틸 에테르:펜탄(66:44 부피비)에서 점진적으로 변화된 디에틸 에테르:펜탄(100:0 부피비)의 구배 시스템으로 융출시켜 정제하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:디에틸 에테르(95:5 부피비)에서 점진적으로 변화된 디클로로메탄:디에틸 에테르(90:10 부피비)의 구배 시스템으로 융출시켜 추가로 정제하여 α 및 β 아노머의 혼합물로서 표제 화합물(15.40g)을 수득하였다.
제조예 19
2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린
2,6-디클로로-9H-푸린(20g, 0.11mol) 및 4-톨루엔술폰산 일수화물(0.2g)을 에틸 아세테이트(300ml)에 용해시키고, 혼합물을 50℃로 가열하고 에틸 아세테이트(50ml)중의 3,4-디하이드로-2H-피란(12.6ml, 0.14mol)의 용액을 30분동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(100ml)을 첨가하고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 7로 조정하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 펜탄(100ml)과 공비시켜 약간 불순한 백색 고체로서 표제 화합물(30.9g)을 수득하였다.
제조예 20
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민
이소프로판올(600ml)중의 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린(제조예 19)(30.9g, 0.11mol)의 용액을 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민(47.5ml, 0.27mol) 및 2,2-디페닐에틸아민(24.8g, 0.13mol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 3시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 공비시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 에틸 아세테이트:헥산(40:60 부피비)에서 점진적으로 변화된 에틸 아세테이트:헥산(60:40 부피비)의 구배 시스템으로 융출시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(49.7g)을 수득하였다.
제조예 21
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸술파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민
건조 N,N-디메틸포름아미드(200ml)중의 2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민(제조예 20)(49.7g, 0.11mol)의 용액을 소디움 티오메톡사이드(10g, 0.14mol)로 처리하고 생성된 혼합물을 질소 분위기하에서 100℃에서 90분동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한 후, 100℃로 추가로 2시간동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(1000ml)로 희석시켰다. 형성된 현탁액을 디에틸 에테르(500ml)로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 순차적으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 및 펜탄과 순차적으로 공비시켜 발포체로서 표제 화합물(48.9g)을 수득하였다.
제조예 22
N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸술포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민
물(200ml)중의 옥손(Oxone, 상표명)(포타슘 퍼옥시모노술페이트)(44g, 71.7mmol)의 용액을 아세톤(1000ml) 및 물(250ml)의 혼합물중의 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸술파닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민(제조예 21)(25g, 56.2mmol) 및 탄산 수소 나트륨(20g, 238mmol)의 용액에 2시간동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 여과하여 잔사를 아세톤으로 세척하였다. 여액으로부터 아세톤을 감압제거하고 생성된 수성 잔사를 에틸 아세테이트 및 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하고 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척한 후 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(20.32g)을 수득하였다.
제조예 23
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-2-카보니트릴
건조 N,N-디메틸포름아미드(100ml)중의 N-(2,2-디페닐에틸)-2-(메틸술포닐)-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-6-아민(제조예 22)(20.1g, 42.1mmol)의 용액을 시안화 칼륨(5.5g, 84.6mmol)으로 처리하고 혼합물을 질소 분위기하에서 120℃로 24시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(1000ml)로 희석시키고 추가로 1시간동안 교반을 계속하였다. 생성된 고체를 여과해내고 물로 여러 번 세척하였다. 이어서, 고체를 디클로로메탄중에 용해시키고 용액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르(두 번)와 공비시켜 오일로서 표제 화합물(17g)을 수득하였다.
제조예 24
6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-카보니트릴
에탄올(850ml)중의 6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린-2-카보니트릴(제조예 23)(17g, 40.1mmol)의 용액을 2N 수성 염산(50ml)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에탄올중에 용해시키고 용매를 다시 감압제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화시키고 여과하고 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세척하고 건조시켜 고체로서 표제 화합물(13.6g)을 수득하였다.
m/z [MH+] 341.
제조예 25
N'-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아
N,N'-카보닐디이미다졸(0.42g, 2.6mmol)을 디클로로메탄(100ml)중의 2-(아미노메틸)-N-(2,2-디페닐에틸)-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-6-아민(1.0g, 2.33mmol)(제조예 3)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 디클로로메탄(100ml)을 첨가하고 용액을 물(50ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사의 일부(200mg)를 테트라하이드로푸란(50ml) 및 N-메틸-2-(2-피리디닐)에탄아민(200mg, 1.5mmol)중에 용해시키고 트리에틸아민(0.14ml, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 다시 용해시키고 물(100ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(100ml)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(97:3:0.5 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(100mg)을 수득하였다.
제조예 26
N'-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아
수성 염산(2M, 5ml)을 메탄올(50ml)중의 N'-({6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9-테트라하이드로-2H-피란-2-일-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아(제조예 25)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘으로건조시켰다. 용매를 감압제거하여 검으로서 표제 화합물(0.161g)을 수득하였다.
제조예 27
N-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드
N1,N1-디이소프로필-1,2-에탄디아민(1g, 6.94mmol)을 실온에서 디클로로메탄(50ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(1.12g, 6.94mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 후, 디클로로메탄(50ml)으로 추가로 희석시키고 물(60ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 이로써 고체로서 표제 화합물(600mg)을 수득하였다.
제조예 28 내지 37
적절한 아민을 사용하여 제조예 27의 방법으로 하기 표 2a 내지 2c의 화합물을 제조하였다:
제조예 38
N-이소프로필사이클로펜탄아민
펄만(Pearlman) 촉매(20%w/w 수산화 팔라듐/탄소)(1.5g)를 아세톤(200ml)중의 사이클로펜틸아민(15ml, 0.21mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 교반하였다. 16시간동안 교반후 반응 혼합물을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 용매를 감압제거하여 묽은 오일로서 표제 화합물(15ml)을 수득하였다.
제조예 39
[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]아세토니트릴
하이드록시아세토니트릴(물중 70%w/w 용액 8.2ml, 0.1mol)을 에탄올(60ml)중의 N-이소프로필사이클로펜탄아민(11.43g, 0.09mol)(제조예 38)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류가열하고 냉각시키고 감압증발시켰다. 잔사를실리카겔 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)로 용출시켜 정제하여 맑은 오일로서 표제 화합물(14.1g)을 수득하였다.
제조예 40
[이소프로필(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]아세토니트릴
N-이소프로필-2-페닐-2-프로판아민(제조예 55)으로부터 제조예 39와 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+217.
제조예 41
(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)아세토니트릴
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘으로부터 제조예 39와 유사한 방법을 사용하여표제 화합물을 제조하였다.
제조예 42
N 1 -사이클로펜틸-N 1 -이소프로필-1,2-에탄디아민
수소화 리튬 알루미늄(테트라하이드로푸란중 1몰 용액 66ml, 0.066mol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(100ml)중의 [사이클로펜틸(이소프로필)아미노]아세토니트릴(10g, 0.66mol)(제조예 39)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분동안 교반한 후, 2시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤 방치하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 7.5%w/w 수산화 나트륨 수용액 4.8ml, 및 이어서 물 7.4ml를 적가하여 처리하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 디에틸 에테르(200ml)로 30분동안 슬러리화한 후 여과하였다. 여액을 감압증발시켜서 무색 오일로서 표제 화합물(10.30g)을 수득하였다.
m/z MH+171.
제조예 43
2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에탄아민
(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)아세토니트릴(제조예 41)을 사용하여 제조예 42와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 44
N 1 -이소프로필-N 1 -(1-메틸-1-페닐에틸)-1,2-에탄디아민
[이소프로필(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]아세토니트릴(제조예 40)을 사용하여 제조예 42와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 45
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
시안화 구리(I)를 N,N-디메틸포름아미드(150ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(2,6-디클로로-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(문헌[J. Med. Chem., 248,35, 1992] 참조)(22g, 40mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 100℃로 2시간동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 교반하면서 반응 혼합물을 물(700ml)에 부었다. 고체를 여과해내고 디클로로메탄(700ml)중에서 30분동안 교반하였다. 고체를 다시 여과해낸 후, 디클로로메탄(700ml)중에서 다시 30분동안 교반하였다. 디클로로메탄 부분을 합하고 부피 500ml로 감압증발시켰다. 이어서, 디클로로메탄을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(300ml)에 다시 용해시켰다. 용매를 감압제거하였다. 이어서, 잔사를 디에틸 에테르(300ml)중에서 20분동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 건조시켜 표제 화합물(14.8g)을 수득하였다.
제조예 46
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일)-4-(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]-테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
1,1,1-트리클로로에탄(230ml)중의 2-아미노-6-클로로푸린(4.60g, 27.13mmol)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(20ml, 81.4mmol)로 처리하였다. 혼합물을 6시간동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 무수 톨루엔(230ml) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(20ml, 108.5mmol)중의 (2S,3S,4R,5R)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 18)(14.39g, 32.6mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 질소 분위기하에서 90℃로 90분동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(250ml)로 희석시키고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(350ml), 및 이어서 염수(350ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)로 용출시켜 정제하여 발포체로서 표제 화합물(8.1g)을 수득하였다.
m/z MH+552.
제조예 47
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-클로로-2-요오도-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]-테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
n-부틸 니트라이트(4.65ml, 39.7mmol)를 THF(100ml)중의 (2R,3R,4S,5S)-2-(2-아미노-6-클로로-9H-푸린-9-일)-4-(벤조일옥시)-5-[(에틸아미노)카보닐]-테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(제조예 46)(8.10g, 14.7mmol), 요오드(3.73g, 14.7mmol), 요오드화 구리(I)(6.16g, 32.3mmol) 및 디요오도메탄(12.55ml,155.8mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2.5시간동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 5%w/w 소디움 메타비술파이트 수용액(100ml) 및 디클로로메탄(100ml)에 분배하였다. 유기층을 분리하고 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(99:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 황색 발포체로서 표제 화합물(7.55g)을 수득하였다.
m/z MNa+684.
제조예 48
N-{2-[(1-에틸프로필)(이소부틸)아미노]에틸}-1H-이미다졸-1-카복사미드
에틸 아세테이트(20ml)중의 펄만 촉매(200g) 및 벤질 2-[(1-에틸프로필)(이소부틸)아미노]에틸카바메이트(1.3g, 4.06mmol)(제조예 49)의 현탁액을 실온에서 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아보셀(상표명)을 통해 여과한 후, 용매를 감압제거하였다. 조질 물질을 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고 생성된 용액을 디클로로메탄(10ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(0.66g, 4.10mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후, 디클로로메탄(50ml)으로 희석시켰다. 용액을 물(30ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피에서 에틸 아세테이트에서 극성이 증가된 에틸 아세테이트:메탄올(97:3 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 검으로서 표제 화합물(0.5g)을 수득하였다.
제조예 49
벤질 2-[(1-에틸프로필)(이소부틸)아미노]에틸카바메이트
소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(1.87g, 8.84mmol)를 디클로로메탄(50ml)중의 벤질 2-[(1-에틸프로필)아미노]에틸카바메이트(1.8g, 6.8mmol)(제조예 50), 3-메틸부탄알(0.8ml, 7.5mmol) 및 아세트산(1ml, 8.85mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석시킨 후, 탄산 수소 나트륨 포화수용액(100ml)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(95:5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 오일로서 표제 화합물(1.3g)을 수득하였다.
제조예 50
벤질 2-[(1-에틸프로필)아미노]에틸카바메이트
벤질 2-아미노에틸카바메이트 염산염(2g, 8.65mmol)을 디클로로메탄(50ml)중에 용해시키고 3-펜타논(3.7ml, 35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(5.5g, 26mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(40ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 이로써 오일로서 표제 화합물(1.8g)을 수득하였다.
제조예 51
N 1 ,N 1 -디사이클로펜틸-1,2-에탄디아민 염산염
염화 수소 기체를 디클로로메탄(15ml)중의 t-부틸 2-(디사이클로펜틸아미노)에틸카바메이트(0.22g, 0.74mmol)(제조예 52)의 교반 빙냉 용액을 통해 통과시켜 용액을 포화시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 1시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하여 갈색 발포체로서 표제 화합물(0.15g)을 수득하였다.
m/z MH+197.
제조예 52
t-부틸 2-(디사이클로펜틸아미노)에틸카바메이트
요오도사이클로펜탄(1.68g, 8.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 탄산 칼륨(1.8g, 13.2mmol) 및 t-부틸 2-[사이클로펜틸아미노]에틸카바메이트(1.5g, 6.6mmol)(제조예 53)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수(30ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물(64mg)을 수득하였다.
m/z MH+297.
제조예 53
t-부틸 2-[사이클로펜틸아미노]에틸카바메이트
t-부틸 2-아미노에틸카바메이트(3.0g, 18.8mmol)(제조예 54)를 사이클로펜타논(30ml)중에 용해시켰다. 펄만 촉매(0.1g)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 기체 분위기(414kPa, 100psi)하에서 48시간동안 교반하였다. 아보셀(상표명)을 통해 촉매를 여과해내고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 오일로서 표제 화합물(1.5g)을 수득하였다.
m/z MH+229.
제조예 54
t-부틸 2-아미노에틸카바메이트
디클로로메탄(100ml)중의 디(t-부틸) 디카보네이트(27.3g, 0.125mol)의 용액을 에틸렌디아민(30g, 0.5mol) 용액에 1시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(600ml) 및 5%w/w 수산화 나트륨 수용액(200ml)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(19.1g)을 수득하였다.
제조예 55
N-이소프로필-2-페닐-2-프로판아민
소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(4.5g, 21.2mmol)을 아세톤(5ml) 및 디클로로메탄(120ml)의 혼합물중의 1-메틸-1-페닐에틸아민(0.96g, 7.1mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 수산화 나트륨 수용액(2M, 100ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압제거하여 무색 오일로서 표제 화합물(1g)을 수득하였다.
제조예 56
2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
4-이소프로필피페리딘(3.3g, 20.2mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(5.4g, 21.3mmol), 탄산 칼륨(5.9g, 45.4mmol) 및 아세토니트릴(100ml)의 용액을 2.5시간동안 환류가열한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄에서 디클로로메탄:디에틸 에테르(50:50 부피비)로 변화시킨 구배 시스템으로 용출시켜 정제하여 표제 화합물(3.3g)을 수득하였다.
m/z MH+301.
제조예 57
2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸아민
에탄올(60ml)중의 33%w/w 메틸아민 용액중의 2-[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(제조예 56)(3.2g, 10.6mmol)의 용액을 3시간동안 환류가열하였다. 용매를 감압제거하고 에탄올(60ml)을 추가로 첨가하고 용매를 다시 감압제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)에 현탁시키고 고체를 여과해냈다. 이를 디클로로메탄(100ml)으로 세척하였다. 여액을 감압증발시키고 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 용출시켜 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이를 벌브대벌브(bulb to bulb) 증류(150 내지 160℃, 4kPa)시켜 표제 화합물(1.0g, 55%)을 수득하였다.
m/z MH+171.
제조예 58
N 1 -(t-부틸)-N 1 -사이클로헥실-1,2-에탄디아민
하이드록시아세토니트릴(물중 70%w/w 용액 5.3ml, 32mmol)을 실온에서 에탄올(50ml)중의 N-(t-부틸)사이클로헥산아민(5.3ml, 32mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(50ml) 및 물(50ml)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압제거하였다. 조질 잔사를 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 수소화 리튬 알루미늄 용액(1M, 55ml, 55mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열하였다. 이어서, 수산화 나트륨 수용액(2M, 6ml)을 조심스럽게 첨가하였다. 현탁액을 여과하고 액체를 감압농축하여 오일로서 표제 화합물(3g)을 수득하였다.
제조예 59
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 45) 및 2,2-비스(4-메틸페닐)에탄아민(문헌[J. Med. Chem., 1969, 12(1), 9] 참조)으로부터 제조예 64와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 60
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 59)(837mg, 1.33mmol)를 에탄올(25ml)중의 암모니아 포화 용액에 용해시켰다. 10% 팔라듐/탄소(168mg)를 첨가하고 현탁액을 수소 분위기(414kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 메탄올(100ml)에 용해시키고 탄산 나트륨(100mg)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하고 잔사를 디클로로메탄(15ml) 및 물(15ml)의 혼합물중에 용해시켰다. 디클로로메탄 층을 물(15ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 용매를 감압제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르로 연화시켜 고체로서 표제 화합물(340mg)을 수득하였다.
m/z MH+503.
제조예 61
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 45) 및 2,2-비스(3-클로로페닐)에탄아민(문헌[J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1282] 참조)으로부터 제조예 64와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 62
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 61)로부터 제조예 60과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 63
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
에탄올(200ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(700mg, 1mmol)(제조예 64)의 용액을 암모니아 기체로 포화시켰다. 10% 팔라듐/탄소(140mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 실온에서 16시간동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 아보셀(상표명)을 통해 여과해내고 여액을 감압증발시켰다. 잔사를 메탄올(50ml)중에 용해시키고 탄산 나트륨(60mg, 0.57mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후, 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(275mg)을 수득하였다.
m/z MH+545.
제조예 64
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
트리에틸아민(0.2ml, 1.14mmol)을 실온에서 아세토니트릴(5ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(500mg, 1.14mmol)(제조예 45) 및 2,2-비스(4-클로로페닐)에탄아민(919mg, 1.2mmol)(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(10), 3138] 참조)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압제거하고 잔사를 디클로로메탄(20ml)중에 용해시켰다. 용액을 물(10ml) 및 염화 나트륨 포화 용액(10ml)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(99:1 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올(98.5:1.5 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(698mg)을 수득하였다.
m/z MH+667.
제조예 65
(2R,3R,4S,5R)-2-(2-(아미노메틸)-6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-9H-푸린-9-일)-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-3,4-푸란디올
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(620mg, 1mmol)(제조예 66)를 에탄올(20ml)중의 0.88 농축 수성 암모니아 포화 용액에 용해시켰다. 이어서, 용액을 10% 팔라듐/탄소(120mg)의 존재하에 실온에서 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 64시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 여액을 증발건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(90:10 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(80:20:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(253mg)을 수득하였다.
m/z MH+503.
제조예 66
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(제조예 45) 및 2,2-비스(3-메틸페닐)에탄아민(문헌[J. Med. Chem., 1988, 31(7), 1282] 참조)으로부터 제조예 64에 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
m/z MH+627.
제조예 67
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
2,2-비스(4-클로로페닐)에탄아민(426mg, 1.51mmol)(문헌[J. Am. Chem. Soc., 1983, 105(10), 3183] 참조)을 실온에서 이소프로판올(20ml)중의 (2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-클로로-2-요오도-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(500mg, 0.755mmol)(제조예 47)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하여 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(99:1 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(329mg)을 수득하였다.
m/z MH+891.
제조예 68
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-시아노-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
시안화 구리(I)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 (2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-요오도-9H-푸린-9-일)-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(440mg, 0.494mmol)(제조예 67)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15ml)에 부었다. 침전물을 여과해내고 디클로로메탄(50ml)에서 10분동안 교반하였다. 디클로로메탄을 여과하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(227mg)을 수득하였다.
제조예 69
(2S,3S,4R,5R)-5-{2-(아미노메틸)-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
10% 팔라듐/탄소를 에탄올중의 암모니아 포화 용액에 용해시킨 (2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-{2-시아노-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(487mg, 0.71mmol)(제조예 70)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아보셀(상표명)을 통해 여과하고 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(80:20:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(240mg)을 수득하였다.
제조예 70
(2R,3R,4S,5S)-4-(벤조일옥시)-2-{2-시아노-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-5-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트
디아자비사이클로운데칸(0.18ml, 1.2mmol)을 아세토니트릴(5ml)중의 6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-6-카보니트릴(200mg, 0.67mmol)(제조예 10), 및(2S,3S,4R,5R)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트 및 (2S,3S,4R,5S)-5-(아세틸옥시)-4-(벤조일옥시)-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(309mg, 0.70mmol)(제조예 18)의 용액에 첨가하였다. 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(0.24ml, 1.33mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 환류가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 두 번 세척하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 10%w/w 수성 시트르산 및 염화 나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올(98:2 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(235mg)을 수득하였다.
제조예 71
(2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-{2-시아노-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트
트리에틸아민(0.38ml, 2.7mmol)을 실온에서 아세토니트릴(30ml)중의 (2R,3R,4R,5R)-4-(아세틸옥시)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-(6-클로로-2-시아노-9H-푸린-9-일)테트라하이드로-3-푸라닐 아세테이트(1.0g, 2.3mmol)(제조예 45) 및 9H-플루오렌-9-일메탄아민(0.49g, 2.5mmol)(문헌[J. Org. Chem., 1971, 36(23), 3539] 참조)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(30ml)중에 부분적으로 다시 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 물(1ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(10ml)으로 세척하였다. 유기상을 감압증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에서 디클로로메탄:에틸 아세테이트(96:4 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:에틸 아세테이트(94:6 부피비)로 용출시켜 정제하였다. 용매를 감압제거하여 발포체로서 표제 화합물(1.23g)을 수득하였다.
m/z MH+595.
제조예 72
(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-[(메틸아미노)메틸]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드
10% 팔라듐/탄소(0.2g)를 에탄올(75ml)중의 33%w/w 메틸아민 용액중의 (2S,3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-{2-시아노-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-2-[(에틸아미노)카보닐]테트라하이드로-3-푸라닐 벤조에이트(1.0g, 1.4mmol)(제조예 7)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 기체 분위기(414kPa, 60psi)하에서 16시간동안 교반하였다. 고체를 여과해내고 여액으로부터 용매를 감압제거하였다. 잔사를 실리카겔 속성 크로마토그라피에서 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(95:5:0.5 부피비)에서 극성이 증가된 디클로로메탄:메탄올:0.88 농축 수성 암모니아(90:10:1 부피비)로 융출시켜 정제하여 고체로서 표제 화합물(0.52g)을 수득하였다.
m/z MH+532.
제조예 73
N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-이미다졸-1-카복사미드
2-(1-피페리디닐)에틸아민(1.28g, 10mmol)을 실온에서 THF(25ml)중의 N,N'-카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압증발시켜 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)에 분배하고 에틸 아세테이트 층을 분리하고 염수(30ml)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물(1.8g)을 수득하였다.
약리학적 활성
실시예의 모든 화합물에 대하여 명세서 제 59 면 14 행 내지 제 60 면 8 행에 기술된 방법으로 호중구 기능을 억제하는 활성(이 활성은 A2a 수용체 작용제 활성을 나타낸다)에 의해 항염증 활성을 시험하였으며, 그 결과 모든 화합물이 1마이크로몰 미만의 IC50값을 가짐을 확인하였다.

Claims (47)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 (i) H, (ii) 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, 이 때 페닐, 나프틸 및 플루오레닐은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않고, 또는 (iii) 플루오레닐이고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이 때 이들 각각은고리 질소 또는 탄소 원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 -NR6R7또는 -OR9로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고, 이 때 C1-C6알킬은 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고, R4는
    (a) C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 R15이고, 이 때 C1-C6알킬은 R15로 치환되거나 치환되지 않거나,
    (b) -(C2-C6알킬렌)-R8이거나, 또는
    (c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
    R5는 -CH2OH 또는 -CONR14R14이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
    R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이 때 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는 (ii) -NR11R12이고;
    R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R11은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R12는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, -COR10, -SO2R10또는 -SO2NR9R9이고, 이 때 C1-C6알킬은 페닐로 치환되거나 치환되지 않고;
    R13은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
    R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
    R15는 각각 R13, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6알킬 또는 플루오레닐이고, 이 때 C1-C6알킬은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 나프틸중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 호모피페라지닐을 형성하고, 이 때 이들 각각은 고리 질소 또는 탄소 원자상에서 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 -NR6R7로 치환되거나 치환되지 않거나; 또는
    R3은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고, R4는
    (a) 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 호모피페리딘-3-일 또는 호모피페리딘-4-일이고, 이 때 이들 각각은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않거나;
    (b) -(C2-C6알킬렌)-R8이거나, 또는
    (c) -(C1-C6알킬렌)-R13이고;
    R5는 -CH2OH 또는 -CONR14R14이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C1-C6알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 나타내고;
    R8은 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 호모피페리딘-1-일, 호모피페라진-1-일 또는 테트라하이드로이소퀴놀린-1-일이고, 이 때 피페라진-1-일 및 호모피페라진-1-일은 C2-C6알킬렌기에 결합하지 않은 고리 질소 원자상에서 C1-C6알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C2-C6)-알킬, R9R9N-(C2-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, C2-C5알카노일, -COOR10, C3-C8사이클로알킬, -SO2R10, -SO2NR9R9또는 -CONR9R9로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    (ii) -NR11R12이고;
    R9는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R10은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R11은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질이고;
    R12는 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR10, -C2-C5알카노일 또는 -SO2NR9R9이고;
    R13은 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일이고;
    R14는 H, 또는 사이클로프로필로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    X는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    Y는 CO, CS, SO2또는 C=N(CN)인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 플루오레닐로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 2,2-디페닐에트-1-일, 2,2-디(4-클로로페닐)에트-1-일, 2,2-디(3-클로로페닐)에트-1-일, 2,2-디(4-메틸페닐)에트-1-일, 2,2-디(3-메틸페닐)에트-1-일, 나프트-1-일메틸 또는 플루오렌-9-일메틸인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-C4알킬인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R2가 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R3이 H 또는 메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 (a) -R15로 치환된 C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -R15이거나,
    (b) -(C2-C4알킬렌)-R8이거나, 또는
    (c) -(C1-C4알킬렌)-R13인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R4가 -CH2R15, 사이클로헥실, -R15, -CH2CH2R8, -CH2R13또는 -CH2CH2R13인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 -CH2OH 또는 -CONH(C1-C6알킬)인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5가 -CH2OH 또는 -CONHCH2CH3인 화합물.
  13. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 (i) 각각 고리 탄소 원자상에서 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 페닐, C1-C6알콕시-(C1-C6)-알킬, R9R9N-(C1-C6)-알킬, 플루오로-(C1-C6)-알킬, -CONR9R9, -COOR9또는 C2-C5알카노일로 치환되거나 치환되지 않고 고리 질소 원자에 인접하지 않은 고리 탄소 원자상에서 플루오로-(C1-C6)-알콕시, 할로, -OR9, 시아노, -S(O)mR10, -NR9R9, -SO2NR9R9, -NR9COR10또는 -NR9SO2R10으로 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘-1-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일이거나, 또는 (ii) -NR11R12인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R8이 피페리딘-1-일, 4-(2-프로필)피페리딘-1-일, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 또는 -NR11R12인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R11이 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  17. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, -COR10또는 -SO2R10이고, 이 때 C1-C6알킬이 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R12가 -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2Ph, -SO2Ph, -COPh, 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 각각 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딘-2-일인 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서,
    R13이 페닐 또는 피리딘-2-일인 화합물.
  21. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 각각 R13, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 벤질로 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘-3-일 또는 피페리딘-4-일인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R15가 1-벤질-피페리딘-4-일, 1-(2-피리디닐)피페리딘-4-일 또는 1-벤질-피롤리딘-3-일인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -CH2-인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CO 또는 C=N(CN)인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(1-피페리디닐)에틸]우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[((E)-(시아노이미노){[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}메틸)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[(사이클로헥실아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[벤조일(이소프로필)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({[({2-[이소프로필(페닐술포닐)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-9H-푸린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N-메틸-N-[2-(2-피리디닐)에틸]우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-[({[(1-벤질-4-피페리디닐)아미노]카보닐}아미노)메틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({[({2-[(1-에틸프로필)(이소부틸)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-9H-푸린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-{2-[(1-에틸프로필)(이소부틸)아미노]에틸}우레아;
    N-[2-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)에틸]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(디부틸아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-{2-[사이클로펜틸(이소프로필)아미노]에틸}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[메틸({[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-({[({2-[t-부틸(사이클로헥실)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-{2-[t-부틸(사이클로헥실)아미노]에틸}-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[1-(2-피리디닐)-4-피페리디닐]우레아;
    N-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    N-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-[6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-({[({2-[이소프로필(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]에틸}아미노)카보닐]아미노}메틸)-9H-푸린-9-일]-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-{2-[이소프로필(1-메틸-l-페닐에틸)아미노]에틸}우레아;
    N-[2-(디사이클로펜틸아미노)에틸]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(9H-플루오렌-9-일메틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    N-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에틸]우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(4-이소프로필-1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-2-{[({[2-(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-[(3R)-1-벤질피롤리디닐]-N'-({9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-2-일}메틸)우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[(3R)-1-벤질피롤리디닐]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    (2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-9H-푸린-9-일)-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드;
    N-({6-{[2,2-비스(4-클로로페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    N-({6-{[2,2-비스(4-메틸페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    N-({6-{[2,2-비스(3-클로로페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    N-({6-{[2,2-비스(3-메틸페닐)에틸]아미노}-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2-푸라닐]-9H-푸린-2-일}메틸)-N'-[2-(디이소프로필아미노)에틸]우레아;
    (2S,3S,4R,5R)-5-{2-{[({[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}카보닐)아미노]메틸}-6-[(1-나프틸메틸)아미노]-9H-푸린-9-일}-N-에틸-3,4-디하이드록시테트라하이드로-2-푸란카복사미드; 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  27. 약제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물의 A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 약제의 제조를 위한 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물의 항염증제의제조를 위한 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물의 호흡기 질환 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 용도.
  32. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물의 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하기 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  33. A2a 수용체 작용제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물.
  34. 항염증제로서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물.
  35. 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  37. 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애의 치료, 또는 창상의 치유에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물로 인간을 포함하는 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물의 A2a 수용체 작용제와 관련된 질환을 치료하는 방법.
  39. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물로 인간을 포함하는 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물의 염증성 질환을 치료하는 방법.
  40. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물로 인간을 포함하는 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물의 호흡기 질환을 치료하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    질환이 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭성 섬유증, 천식, 기종, 기관지 확장증, 만성 부비동염 및 비염으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  42. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에서 정의된 효과량의 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 제 26 항에서 정의된 조성물로 인간을 포함하는 포유동물을 치료함을 포함하는, 상기 포유동물의 패혈성 쇼크, 남성 발기 기능장애, 남성 인자 불임증, 여성 인자 불임증, 고혈압, 발작, 간질, 대뇌 허혈증, 말초 혈관 질환, 허혈후 재관류 손상, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 알레르기성 피부염, 습진, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환, 헬리코박터 필로리 위염, 비-헬리코박터 필로리 위염, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위장관 손상 또는 정신병성 장애를 치료하거나, 또는 창상을 치유하는 방법.
  43. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 탈보호시키거나;
    (b) 하기 화학식 IIIC의 화합물을 탈보호시키거나;
    (c) 하기 화학식 IIID의 화합물을 탈보호시키거나; 또는
    (d) 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호시키고;
    선택적으로 상기 (a) 내지 (d) 방법중 어느 하나에서 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 III
    화학식 II
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R14, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    P1및 P2는 각각 보호기이거나, 또는 함께 하나의 보호기를 형성하고,
    P3은 보호기이고,
    상기 보호기들은 함께 또는 순차적으로 제거될 수 있다.
  44. 하기 화학식 XXXVIII의 화합물을
    (a) 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키거나;
    (b) 하기 화학식 XVII의 화합물과 반응시키거나;
    (c) 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (d) 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시키고;
    선택적으로 상기 방법중 어느 하나에서 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 XXXVIII
    화학식 X
    화학식 XVII
    R3R4NSO2L9
    화학식 XVI
    화학식 XXI
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    L1은 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L8은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이고;
    L9는 적합한 이탈기, 바람직하게는 클로로이고;
    L13은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이다.
  45. (a) 하기 화학식 XXXIX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나;
    (b) 하기 화학식 XXXX의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (c) 하기 화학식 XXXXI의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키고;
    선택적으로 상기 (a) 내지 (c)의 방법중 어느 하나에서 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 XXXIX
    화학식 XI
    R3R4NH
    화학식 XXXX
    화학식 XXXXI
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    L20은 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L21은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이고;
    L22는 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이다.
  46. 하기 화학식 XXXXXII의 화합물을 아실화시키거나 술포닐화시키고, 선택적으로 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    화학식 XXXXXII
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R11, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  47. 하기 화학식 II의 화합물;
    하기 화학식 III의 화합물;
    하기 화학식 IIIC의 화합물;
    하기 화학식 IIID의 화합물;
    하기 화학식 IV의 화합물;
    하기 화학식 VII의 화합물;
    하기 화학식 XIII의 화합물;
    하기 화학식 XV의 화합물;
    하기 화학식 XX의 화합물;
    하기 화학식 XXIII의 화합물;
    하기 화학식 XXII의 화합물;
    하기 화학식 XXVII의 화합물;
    하기 화학식 XXVIII의 화합물;
    하기 화학식 XXIX의 화합물;
    하기 화학식 XXXV의 화합물;
    하기 화학식 XXXVI의 화합물;
    하기 화학식 XXXVII의 화합물;
    하기 화학식 XXXIX의 화합물;
    하기 화학식 XXXX의 화합물;
    하기 화학식 XXXXI의 화합물; 및
    하기 화학식 XXXXXII의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IIIC
    화학식 IIID
    화학식 IV
    화학식 VII
    화학식 XIII
    화학식 XV
    화학식 XX
    화학식 XXIII
    화학식 XXII
    화학식 XXVII
    화학식 XXVIII
    화학식 XXIX
    화학식 XXXV
    화학식 XXXVI
    화학식 XXXVII
    화학식 XXXIX
    화학식 XXXX
    화학식 XXXXI
    화학식 XXXXXII
    상기 식들에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R11, R14, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    L4는 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L7은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이고;
    L12는 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이고;
    L14는 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L15는 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이고;
    L16은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이고;
    L17은 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L18은 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일 또는 메틸티오이고;
    L19는 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이고;
    L20은 적합한 이탈기, 바람직하게는 이미다졸-1-일이고;
    L21은 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오 또는 이미다졸-1-일이고;
    L22는 적합한 이탈기, 바람직하게는 메틸티오이고;
    P1및 P2는 각각 보호기이거나, 또는 함께 하나의 보호기를 형성하고;
    P3및 P4는 각각 보호기이다.
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