JP2004509130A - プリン誘導体 - Google Patents
プリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004509130A JP2004509130A JP2002526881A JP2002526881A JP2004509130A JP 2004509130 A JP2004509130 A JP 2004509130A JP 2002526881 A JP2002526881 A JP 2002526881A JP 2002526881 A JP2002526881 A JP 2002526881A JP 2004509130 A JP2004509130 A JP 2004509130A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 *c1nc(N*)c2nc[n]c2n1 Chemical compound *c1nc(N*)c2nc[n]c2n1 0.000 description 7
- LUTIHUIEGULEAO-GFQSEFKGSA-N CCc1nc([C@H]([C@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]2OC(C)=O)n[o]1 Chemical compound CCc1nc([C@H]([C@H]([C@H]2OC(C)=O)OC(C)=O)O[C@H]2OC(C)=O)n[o]1 LUTIHUIEGULEAO-GFQSEFKGSA-N 0.000 description 1
- IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N Clc1nc(NCC(c2ccccc2)c2ccccc2)c2nc[n](C3OCCCC3)c2n1 Chemical compound Clc1nc(NCC(c2ccccc2)c2ccccc2)c2nc[n](C3OCCCC3)c2n1 IAYRIHTWDIGAPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Description
本発明は、プリン誘導体に関する。より特定すると、本発明は、9−(5−ヘテロアリールテトラヒドロフラニル)プリン誘導体とその製造法、製造に使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物とその使用に関する。
【0002】
これらの誘導体は、ヒトアデノシンA2a受容体の選択的、機能的作動薬であり、抗炎症剤として、とりわけ、気道の疾患の治療に使用され得る。
アデノシンは、哺乳動物の中間代謝において中心的な役割を有する普遍の分子である。アデノシンは、独立して、多数の表面受容体に作用し、多様な反応を産生する。アデノシン受容体の分類は、少なくとも4つのサブタイプ:A1、A2a、A2b、及びA3の存在を明らかにした。ヒト好中球の表面にあるアデノシンA2受容体を刺激すると広範囲の好中球機能を強力に阻害することが報告されている。活性化された好中球は、炎症性メディエーターの中でも特に、反応性の酸素分子種、例えばスーパーオキシドアニオンラジカル(O2 −)と、顆粒生成物、例えばヒト好中球エラスターゼ(HNE)の放出により肺組織を損傷し得る。さらに、活性化された好中球は、ロイコトリエンB4(LTB4)のようなアラキドン酸産物の de novo 合成とその放出をともに実行する。LTB4は強力な化学誘引剤であり、炎症病巣へさらなる好中球を動員するが、一方、放出されたO2 −とHNEは肺の細胞外マトリックスに悪影響を及ぼす。これらの反応(O2 −及びLTB4/HNEの放出と細胞接着)の多くに仲介するA2受容体サブタイプは、A2aとして確定されている。他の効果に仲介するA2サブタイプ(A2a又はA2b)についてはまだ確定されていない。
【0003】
A2a受容体での選択的な作動活性は、他のサブタイプとの相互作用が動物モデルやヒト組織試験における肺での有害な効果と関連づけられているので、非選択的アデノシン受容体作動薬の使用より高い治療利益を提供すると考えられている。例えば、喘息患者では、吸入アデノシンでチャレンジすると、気管支収縮が起こるが、非喘息患者ではこれは起こらない。この反応は、少なくとも一部はA1受容体サブタイプの活性化による。A1受容体の活性化はまた、好中球の化学遊走と内皮細胞への付着を促進し、それにより肺損傷を促進する。さらに、呼吸系疾患のある多くの患者にはβ2−作動薬が同時処方されるが、動物試験では、イソプレナリンとアデノシン受容体との間には、アデニル酸シクラーゼへ負に共役した負の相互作用があることが示されている。ヒト肥満細胞の脱顆粒は、アデノシンA2b受容体の活性化により促進されるので、A2b受容体への選択性も有利である。
【0004】
我々は、今回驚くべきことに、本発明のプリン誘導体が好中球機能を阻害し、アデノシンA2a受容体の選択的作動薬であることを見出した。それらはまた、アデノシンA3受容体での拮抗活性も有する可能性がある。本化合物は、A2a受容体が適応となる疾患を治療するために使用され得る。それらは、白血球(例、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ)誘発性の組織損傷が示唆される疾患を治療するために使用される可能性がある。それらは、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎のような気道の疾患の治療において抗炎症剤として有用である。本化合物はまた、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療にも使用され得る。
【0005】
従って、本発明は、式:
【0006】
【化57】
の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する[式中:
R1は、(i)H、(ii)フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基により場合により置換されるC1〜C6アルキル(前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される)又は(iii)フルオレニルであり;
R2は、以下の(a)〜(d)のいずれかであり;
(a)−CH2NHSO2−A−R3{式中:
Aは、結合であるか又はC1〜C3アルキレンであり;及び
R3は、(i)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである(前記C3〜C8シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、但し、Aが結合である場合、R3はHではない)か、
又は(ii)AがC2〜C3アルキレンである場合、−NR8R9、−OR4、−COOR4、−OCOR5、−SO2R5、−CN、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−CONR4R4であるか、
又は(iii)1〜4の環窒素原子か、又は1若しくは2の窒素と1つの酸素又は1つのイオウの環原子を有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR6、R7、−COR6、−NR6R6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、−CONR6R6、−NR6SO2R7、又は−NR6COR7により場合によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R7、−COR6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、又は−CONR6R6により場合によりN−置換される、C−連結した、4〜11員の単環式若しくは二環式へテロ環である};又は、
(b)−CONR10−A1−R11{式中:
A1は、結合であるか又はC1〜C6アルキレンであり;
R10は、H又はC1〜C6アルキルであり;及び
R11は、(i)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである(前記C3〜C8シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、但し、A1が結合である場合、R11はHではない)か、
又は(ii)A1がC2〜C6アルキレンである場合、−NR4R4、−OR4、−OCOR5、−SO2R5、−SO2NR4R4、−NR4SO2R5、又は−NR4COR5であるか、
又は(iii)1〜4の環窒素原子か、又は1若しくは2の窒素と1つの酸素又は1つのイオウの環原子を有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR6、R7、−COR6、−NR6R6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、−CONR6R6、−NR6SO2R7、又は−NR6COR7により場合によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R7、−COR6、−COOR7、−SO2R7、−SO2NR6R6、又は−CONR6R6により場合によりN−置換される、C−連結した、4〜11員の単環式若しくは二環式へテロ環であるか、
又は(iv)A1がC2〜C6アルキレンである場合、N−連結したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルである(それぞれは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合によりC−置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、A1へ付かない窒素上で、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R4R4N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR5、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R5、−SO2NR4R4、又は−CONR4R4により場合により置換される)か、
又は(v)A1がC1〜C6アルキレンである場合、−COOR4、−CN、又は−CONR4R4である};又は、
(c)−X−NR12a−Y−NR13R14(式中:
Xは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;及び
R12aは、H又はC1〜C6アルキルである);又は、
(d)−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14{式中:
(i)X1は、(1)C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルにより場合により置換される未分岐C2〜C3アルキレンであるか、又は(2)式:−(CH2)n−W−(CH2)p−(ここで、WはC5〜C7シクロアルキレンであり、nは0又は1であり、pは0又は1である)の基であり;
R18は、H又はC1〜C6アルキルであり、及び
R12は、H又はC1〜C6アルキルであるか;又は
(ii)X1とR18は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され;及び
R18は、H又はC1〜C6アルキルであるか;又は
(iii)X1とR18は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され;及び
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり;
Yは、CO、CS、SO2、又はC=N(CN)である};
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はフェニルであり;
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はフェニルであり;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はhetであり;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はhetであり;
R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルを表し、それぞれは、環炭素原子上で、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR4、又はC2〜C5アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR4、シアノ、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、場合により、AにもC2〜C6アルキレン基にも付かない環窒素原子上で、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R4R4N−(C2〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR5、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R5、−SO2NR4R4、又は−CONR4R4により場合により置換されるか、
又は、R8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであって、R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR5、−COR5、−SO2R5、又は−SO2NR4R4であり(前記C1〜C6アルキルは、フェニルにより場合により置換される);
R13とR14は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルを表し、それぞれは、環窒素若しくは炭素原子上で、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、−NR15R16又は−OR4により場合により置換されるか、
又は、R13は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はベンジルであって(前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキルにより場合により置換される)、R14は、
(1)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イル(それぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はhet1により場合により置換される)、又は
(2)−(C2〜C6アルキレン)−NR8R9、又は
(3)−(C1〜C6アルキレン)−R17、又は
(4)C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R15とR16は、それぞれ独立して、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、C1〜C6アルキルにより場合により置換され;
R17は、(i)フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、又はピリジン−4−イル(それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C3アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、シアノ、−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CO2H、−(C1〜C3アルキレン)−CO2H、−CO2(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−CO2(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−NR24R24、−CONR24R24、又は−(C1〜C3アルキレン)−CONR24R24、又は
(ii)アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−2−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イル(それぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はhet1により場合により置換される)であり;
mは、0、1、又は2であり;
hetは、R6及びR7の定義に使用され、C−連結したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノキサリニルを意味し(それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、又はハロにより場合により置換される);
het1は、R14及びR17の定義に使用され、1〜4の環窒素ヘテロ原子か、又は1若しくは2の窒素環ヘテロ原子と1つの酸素又は1つのイオウの環ヘテロ原子を有し、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、又はハロにより場合により置換される、C−連結した、4〜6員の環ヘテロ環であり;
R19は、(i)1〜4の環窒素原子、又は(ii)1若しくは2の環窒素原子と1つの酸素又は1つのイオウの環原子のいずれかを含有する、C−連結した5員の芳香族へテロ環であって、前記へテロ環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換され(前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換される);
R20とR21は、それぞれ独立して、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、C1〜C6アルキルにより場合により置換され;
R24は、Hであるか、又はシクロプロピルにより場合により置換されるC1〜C6アルキルである]。
【0007】
上記の定義では、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味し、必要数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、アルカノイル、及びアルコキシ基は、未分岐若しくは分岐の鎖であり得る。上記の(a)(iii)及び(b)(iii)部分で定義されるヘテロ環は、芳香族であるか、又は完全に又は一部飽和している場合がある。R2、het、及びhet1の定義で使用される「C−連結」及び「N−連結」という表現は、その基が、それぞれ環炭素若しくは窒素の原子により隣接原子へ連結していることを意味する。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、及びt−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、及びt−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,3−プロピレン、及び1,2−プロピレンが含まれる。アルカノイルの例には、アセチル及びプロパノイルが含まれる。シクロアルキレンの例には、シクロペンチレン、シクロへキシレン、及びシクロヘプチレンが含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、及びシクロヘプチルオキシが含まれる。het1の例には、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、及びピラジニルが含まれる。
【0008】
式(I)の化合物の製剤的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基塩が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、アジピン酸塩、及びキシナホ酸塩(1−ヒドロキシ−2−ナフトール酸塩)の塩である。
【0009】
好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成され、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、及びジエタノールアミンの塩である。
【0010】
好適な塩に関する概説については、Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1−19 を参照のこと。
式(I)の化合物の製剤的に許容される溶媒和物とその塩にはその水和物が含まれる。
【0011】
また、式(I)の化合物とその塩の本発明の範囲内に含まれるのは、その多型と放射標識誘導体である。
【0012】
式(I)の化合物は、1つ以上の追加の不斉炭素原子を含有する場合があり、それ故2つ以上の立体異性形態で存在し得る。本発明には、式(I)の化合物の個別の立体異性体と、適宜、その個別の互変異性体、並びにそれらの混合物が含まれる。
【0013】
ジアステレオ異性体の分離は、従来技術により、例えば、式(I)の化合物、又はその好適な塩、又はその誘導体の立体異性混合物の分別結晶化、クロマトグラフィー、又はH.P.L.C.により達成され得る。式(I)の化合物の個別の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体からか、又は好適なキラル支持体を使用する対応ラセミ化合物のH.P.L.C.によるような分割か、又は対応ラセミ化合物の好適な光学的に活性な酸若しくは塩基との反応により形成されるジアステレオ異性塩の分別結晶化により、適宜、製造され得る。
【0014】
好ましくは、R1は、フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基により場合により置換されるC1〜C6アルキルであって、前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される。
【0015】
好ましくは、R1は、1又は2つのフェニル基により置換されるC1〜C6アルキルであって、前記フェニル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される。
【0016】
好ましくは、R1は、1又は2つのフェニル基により置換されるC1〜C6アルキルである。
好ましくは、R1は、1又は2つのフェニル基により置換されるC1〜C4アルキルである。
【0017】
好ましくは、R1は、1又は2つのフェニル基により置換されるC1〜C2アルキルである。
好ましくは、R1はジフェニルエチルである。
【0018】
好ましくは、R1は2,2−ジフェニルエチルである。
好ましくは、R2は、−CH2NHSO2−A−R3、−CONR10−A1−R11、又は−X−NR12a−Y−NR13R14である。
【0019】
好ましくは、R2は、−CH2NHSO2CH2CH(CH3)2、−CONHCH2CH2Ph、−CH2NHCONHCH2CH2N[CH(CH3)2][シクロペンチル]、−CH2NHCONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)、又は−CONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)である。
【0020】
好ましくは、R2は、−CH2NHSO2CH2CH(CH3)2、−CH2NHCONHCH2CH2N[CH(CH3)2][シクロペンチル]、又は−CH2NHCONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)である。
【0021】
好ましくは、R19は、C−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され、前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換される。
【0022】
好ましくは、R19は、C−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換される。
【0023】
好ましくは、R19は、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、又は1,2,3−トリアゾール−4−イルであって、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換される。
【0024】
好ましくは、R19は、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2−オキサゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、又は1,2,3−トリアゾール−4−イルであって、それぞれはエチルにより場合により置換される。
【0025】
好ましくは、R19は、2−エチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2−オキサゾール−5−イル、1−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、又は1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イルである。
【0026】
好ましくは、R19は、3−エチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、又は1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イルである。
好ましくは、Aは、結合、メチレン、又は1,2−プロピレンである。
【0027】
好ましくは、R3はC1〜C6アルキルである。
好ましくは、R3はC1〜C4アルキルである。
好ましくは、R3は、メチル、プロピル、又はブチルである。
【0028】
好ましくは、R3は、メチル、プロパ−2−イル、又は2−メチルプロパ−1−イルである。
好ましくは、−A−R3はC1〜C6アルキルである。
【0029】
好ましくは、−A−R3はC1〜C4アルキルである。
好ましくは、−A−R3はブチルである。
好ましくは、−A−R3は2−メチルプロパ−1−イルである。
【0030】
好ましくは、R10はHである。
好ましくは、A1はC1〜C6アルキレンである。
好ましくは、A1はC2〜C6アルキレンである。
【0031】
好ましくは、A1はC1〜C4アルキレンである。
好ましくは、A1はC2〜C4アルキレンである。
好ましくは、A1はC1〜C2アルキレンである。
【0032】
好ましくは、A1はエチレンである。
好ましくは、A1は1,2−エチレンである。
好ましくは、R11は、(i)C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換されるフェニルであるか、又は(ii)C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合によりC−置換されるピペリジン−1−イルである。
【0033】
好ましくは、R11は、フェニル又はピペリジン−1−イルである。
好ましくは、Xは−CH2−である。
好ましくは、R12aはHである。
【0034】
好ましくは、YはCOである。
好ましくは、R13はHである。
好ましくは、R14は−(C2〜C6アルキレン)−NR8R9である。
【0035】
好ましくは、R14は−(C2〜C4アルキレン)−NR8R9である。
好ましくは、R14は−(エチレン)−NR8R9である。
好ましくは、R14は−CH2CH2NR8R9である。
【0036】
好ましくは、(i)R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表し、前記ピペリジニルは、環炭素原子上で、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR4、又はC2〜C5アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR4、シアノ、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換されるか、又は(ii)R8はC1〜C6アルキルであって、R9はC3〜C8シクロアルキルである、好ましくは、R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、R8はC1〜C3アルキルであって、R9はC3〜C5シクロアルキルである。
【0037】
好ましくは、R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、R8はプロピルであって、R9はシクロペンチルである。
好ましくは、R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又は、R8はプロパ−2−イルであって、R9はシクロペンチルである。
【0038】
式(I)の化合物の好ましい例には、以下の「実施例」部のもの、特に、実施例9、10、及び11とその製剤的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
式(I)の化合物は、以下に示される一般法に記載の方法のような従来経路によるか、又は「実施例」部に記載の特定の方法によるか、又はそれらに類似した方法により製造され得る。本発明にはまた、式(I)の化合物を製造するための方法と、さらに、そこで使用される新規中間体が含まれる。記載される一般法において、R1、R2、及びR19は、他に述べなければ、すでに定義された通りである。
【0039】
1.式(I)の化合物は、いずれも、式:
【0040】
【化58】
(式中:P1とP2は、同じであるか又は異なる場合がある保護基を表すか、又は、P1とP2は、一緒になる場合、1つの好適な保護基を表す)の化合物の脱保護化により製造され得る。好適な保護基の例は、当業者に明らかである[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。好ましい個別の保護基は、(アリール及びアルキルから独立して選択される3つの基で置換される)シリル、アルカノイル、及びアロイルである。P1とP2が同じ保護基の一部を形成する好ましい保護基は、P1とP2が一緒になってC1〜C6アルキレンである場合である。特に好ましい個別の保護基は、アセチルとベンゾイルである。P1とP2が同じ保護基の一部を形成する特に好ましい保護基は、P1とP2が一緒になって1,1−ジメチルメチレンである場合である。脱保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式(II)の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。
【0041】
保護基のP1とP2は、単一工程において一緒に、又はいずれの順序でも連続的に除去され得る。
式(II)の化合物は、式:
【0042】
【化59】
の化合物の誘導化形態の、式:
【0043】
【化60】
(式中:W1は、メチル又はフェニルであり、P1とP2は、上記に定義される通りである)の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(III)の化合物を、1,1,1−トリクロロエタンのような不活性溶媒において、N,O−ビス(トリメチルアセトアミド)とともに加熱し、この溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式(IV)の化合物とトリメチルシリルトリフレート(trimethylsilyltriflate)とともに加熱する。
【0044】
式(III)の化合物は、式:
【0045】
【化61】
(式中:P3は好適な保護基である)の化合物の脱保護化により製造され得る。好適な保護基の例は、当業者に明らかである[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。好ましい保護基は、P3がテトラヒドロピラン−2−イルを表すものである。脱保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P3がテトラヒドロピラン−2−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式(V)の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【0046】
式(V)の化合物は、スキーム1〜5(ここで、Lxは好適な脱離基であり、好ましくはクロロであり、A2は、以下に定義されるような活性化基であり、P3は、上記に定義されるような好適な保護基であり、EはC1〜C6アルキルである)に示される経路により製造され得る。
【0047】
【化62】
スキーム1に示されるように、R2が−CH2NHSO2−A−R3である式(V)の化合物は、式(VI)の化合物の式(VII)の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒中の式(VI)の化合物の溶液を、式(VII)の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸アクセプターを場合により加えてよい。式(VI)の化合物は、式(VIII)の化合物の還元により製造され得る。この還元は、好適なヒドリド還元剤を用いてか、又は水素添加により行い得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式(VIII)の化合物の溶液をアンモニアガスで飽和させ、パールマン触媒のような適正な水素添加触媒で処理し、水素を用いて、好ましくは414kPa(60psi)まで加圧する。式(VIII)の化合物は、式(IX)の化合物を、シアン化カリウムのようなシアニドアニオンの供給源と反応させることによって製造され得る。この反応は、典型的には、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒において、上昇温度で行われる。式(IX)の化合物は、式(X)の化合物の酸化により製造され得る。典型的な方法では、ペルオキシ一硫酸カリウムの水溶液を、水及びアセトンの混合物のような好適な溶媒中の式(X)の化合物と炭酸水素ナトリウムの溶液へ加える。式(X)の化合物は、式(XI)の化合物中にある塩化物のチオメトキシドでの置き換えにより製造され得る。典型的には、この反応は、N,N−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒において、上昇温度で、窒素の気体下で行われる。チオメトキシドは、ナトリウムチオメトキシドのようなアルカリ金属塩として使用される。式(XI)の化合物は、式(XII)の化合物の式(XIV)の化合物との反応により製造され得る。典型的には、イソプロピルアルコールのような好適な溶媒中のジクロロプリン(XII)の溶液を式(XIV)の化合物で処理し、還流下で加熱する。N,N−ジフェニル−N−エチルアミンのような追加の酸アクセプターを場合により加えてよい。化合物(XII)は、2,6−ジクロロ−9H−プリン(XIII)の保護化により製造され得る。保護化に適した条件は、当技術分野でよく知られている[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P3がテトラヒドロピラン−2−イルである場合、酢酸エチルのような好適な溶媒中の2,6−ジクロロ−9H−プリン(XIII)の溶液を、通常は上昇温度で、ジヒドロピランと4−トルエンスルホン酸のような酸触媒で処理する。
【0048】
【化63】
スキーム2に示されるように、R2が−CONR10−A1−R11である式(V)の化合物は、式(XV)の化合物の、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは100〜150℃での式(XVII)の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(XV)の化合物と式(XVII)の化合物を130℃で一緒に加熱する。式(XV)の化合物は、式(VIII)の化合物の連続したアルコール分解及び加水分解により製造され得る。典型的な方法では、アルコール溶媒:EOH(ここで、Eは上記に定義される通りである)中の式(VIII)の化合物の溶液を式:EONa(ここで、Eは上記に定義される通りである)のナトリウムアルコキシドで処理し、還流下で加熱する。生じた混合物を冷やし、蒸発させ、生じた残渣を、テトラヒドロフラン及び水の混合物(例、その3:1混合物)のような好適な溶媒に溶かし、酢酸のような酸で処理する。生じた混合物を、上昇温度、好ましくは還流下で加熱し、式(XV)の化合物を得る。
【0049】
【化64】
スキーム3に示されるように、R2が−CH2−NR12a−Y−NR13R14である式(V)の化合物は、以下に示されるように、式(XVIII)の化合物の適正な試薬との反応により製造され得る。
【0050】
R2が−CH2−NR12a−CO−NR13R14である式(V)の化合物は、式:
【0051】
【化65】
(式中:L1は好適な脱離基である)の化合物の、場合により上昇温度で、例えば還流下での、トルエン及びイソプロパノールの混合物のような好適な溶媒における式(XVIII)の化合物との反応により製造され得る。脱離基のL1は、好ましくはハロ(例、クロロ)又はイミダゾール−1−イル、最も好ましくはイミダゾール−1−イルである。L1がイミダゾール−1−イルである式(XIX)の化合物は、式:
R13R14NH (XX)
の化合物の1,1’−カルボニルジイミダゾールとの反応により製造され得る。典型的な反応では、式(XX)の化合物を、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の1,1’−カルボニルジイミダゾールの溶液へ加える。式(XX)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の標準技術により製造され得る。
【0052】
R2が−CH2−NR12a−CS−NR13R14である式(V)の化合物は、式:
L2L3C=S (XXI)
(式中:L2とL3は、好適な脱離基である)の化合物の、式(XVIII)の化合物との反応に後続した、式(XX)の化合物の付加により製造され得る。脱離基のL2とL3は、同じであるか又は異なる場合があり、典型的には、それぞれ−S(C1〜C6アルキル)又はイミダゾール−1−イルである。好ましくは、L2とL3は、それぞれメチルチオ又はイミダゾール−1−イルである。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式(XVIII)の化合物の溶液を、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは還流下で、式(XXI)の化合物で処理する。薄層クロマトグラフィーによる分析が、実質的に完全な反応が起きたことを示したときに、式(XX)の化合物を加え、この反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは還流下で加熱する。
【0053】
R2が−CH2−NR12a−SO2−NR13R14である式(V)の化合物は、式:
R13R14NSO2L4 (XXII)
(式中:L4は、好適な脱離基であり、典型的にはハロである)の化合物の、式(XVIII)の化合物との、場合により酸アクセプターの存在下での反応により製造され得る。好ましくは、L4はクロロである。典型的な例では、ピリジンのような好適な溶媒中の式(XVIII)の化合物の溶液を式(XXII)の化合物で処理し、好ましくは加熱し、最も好ましくは約90℃で加熱する。式(XXII)の化合物は、式:
R13R14NSO3H (XXIII)
の化合物を活性化剤で処理することによって製造され得る。典型的な例では、L4がクロロである場合、トルエンのような好適な溶媒中の式(XXIII)の化合物の溶液をPCl5で処理し、好ましくは還流下で加熱する。式(XXIII)の化合物は、式(XX)の化合物をクロロスルホン酸で処理することによって製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(XX)の化合物の溶液を、場合によりトリエチルアミンのようなプロトンアクセプターの存在下、クロロスルホン酸で処理する。
【0054】
R2が−CH2−NR12a−C=N(CN)−NR13R14である式(V)の化合物は、式:
L5L6C=N(CN) (XXIV)
(式中:L2とL3は、好適な脱離基である)の化合物の、式(XVIII)の化合物との反応に後続した、式(XX)の化合物の付加により製造され得る。脱離基のL5とL6は、同じであるか又は異なる場合があり、典型的には、それぞれハロ及び−S(C1〜C6アルキル)から選択される。好ましくは、L5とL6は、それぞれメチルチオである。典型的な方法では、L5とL6がそれぞれメチルチオである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式(XVIII)の化合物の溶液を、好ましくは室温で、シアノチオイミドカルバミン酸ジメチルで処理する。実質的に完全な反応が薄層クロマトグラフィー(TLC)により示されたときに、式(XX)の化合物を加え、この反応混合物を好ましくは加熱し、最も好ましくは還流下で加熱する。
【0055】
式(XVIII)の化合物は、式:
R12aNH2 (XXV)
の化合物の存在下で、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式(VIII)の化合物の還元により製造され得る。
【0056】
典型的な方法では、R12aがHである場合、式(VIII)の化合物を、アンモニアガスで飽和したエタノールのような好適な溶媒中に溶かし、10%(w/w)パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を、水素ガスの環境下、典型的には414kPa(60psi)の気圧で撹拌する。式(XXV)の化合物は、市販されているか、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【0057】
【化66】
スキーム4に示されるように、R2が−CH2CH2−NR12a−Y−NR13R14である式(V)の化合物は、式(XXVI)の化合物の適正な試薬との反応により製造され得る。使用される方法及び試薬は、式(V)の化合物を式(XVIII)の化合物から製造するために使用されるものと同じである。式(XXVI)の化合物は、式(XXV)の化合物の存在下で好適な還元剤を用いた式(XXVII)の化合物の還元により製造され得る。好ましい還元剤は、場合により水素ガスの存在下での、ラネーニッケルである。典型的な方法では、R12aがHである場合、式(XXVII)の化合物を、アンモニアガスで飽和したエタノールのような好適な溶媒中に溶かし、ラネーニッケルを加え、この反応混合物を好ましくは室温で振り混ぜる。式(XXVII)の化合物は、式(XXVIII)の化合物に由来する脱離基「OA2」(ここでA2は活性化基である)のシアニドアニオンでの置換により製造され得る。典型的な例では、N,N−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中の式(XXVIII)の化合物の溶液を、シアン化カリウムのようなシアニドイオンの供給源で処理し、式(XXVII)の化合物を得る。好適なA2は選択の例は、当業者に明らかである[例えば、『先端有機化学(Advanced Organic Chemistry)第3版』、Jerry March, ウィリー−インターサイエンス、1985 を参照のこと]。好ましくは、A2は、(C1〜C6)アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、又は(C1〜C6)アルキルフェニルスルホニルである。最も好ましくは、A2はメチルスルホニルである。式(XXVIII)の化合物は、式(XXIX)の化合物にあるフリーヒドロキシルの活性化により製造され得る。典型的な方法では、A2がメチルスルホニルであるである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(XXIX)の化合物の溶液を、トリエチルアミンのようなプロトンアクセプターの存在下、塩化メタンスルホニルで処理する。式(XXIX)の化合物は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中での、リチウムボロヒドリドのような好適な還元剤を用いた式(XV)のエステルの還元により製造され得る。
【0058】
【化67】
スキーム5に示されるように、R2が−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14である式(V)の化合物は、式(XV)の化合物の、場合により上昇温度で、場合により1,2−ジメトキシエタン又は2−メトキシエチルエーテルのような不活性溶媒中で、そして場合により加圧下での式(XXX)の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、100〜120℃の温度で行われる。式(XXX)の化合物は、式(V)の化合物が式(XVIII)の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式(XXXI)の化合物の適正な試薬との好適な条件下での反応により製造され得る。当業者には、所望される程度の領域選択性(redioselectivity)を達成するためには、この反応に適した保護基(例、トリフルオロアセチル)が、式(XXXI)の化合物の選択されたN原子上に定位して使用され得ると理解されよう。式(XXXI)の化合物は、従来法により製造され得る。
【0059】
2.R2が−CH2NHSO2−A−R3である式(I)の化合物は、式:
【0060】
【化68】
の化合物の、式(VII)(ここでLxは上記に定義される通りである)の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒中の式(XXXII)の化合物の溶液を、式(VII)の化合物で処理する。トリエチルアミンのような酸アクセプターが場合により追加され得る。
【0061】
式(XXXII)の化合物は、スキーム6(ここで、P1とP2は上記に定義される通りである)に示される経路により製造され得る。
【0062】
【化69】
スキーム6では、式(XXXII)の化合物が、式(XXXIIA)の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は、当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式(XXXIIA)の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって、この保護基を除去し得る。式(XXXIIA)の化合物は、式(XXXIII)の化合物の還元により製造され得る。この還元は、好適なヒドリド還元剤を用いるか、又は水素添加により行われ得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式(XXXIII)の化合物の溶液をアンモニアガスで飽和させ、パールマン触媒のような適正な水素添加触媒で処理し、水素を用いて、好ましくは414kPa(60psi)まで加圧する。ある事例では、保護基のP1とP2が式(XXXIII)の化合物の還元で利用される条件により除去されて、式(XXXII)の化合物が直接得られる。式(XXXIII)の化合物は、式(XXXIV)の化合物の誘導化形態の、式(IV)の化合物(ここで、W1は上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(XXXIV)の化合物を、1,1,1−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でN,O−ビス(トリメチルアセトアミド)とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式(IV)の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式(XXXIV)の化合物は、式(VIII)の化合物(ここで、P3は上記に定義される通りである)の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P3がテトラヒドロピラン−2−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式(VIII)の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【0063】
3.R2が−CH2−NR12a−Y−NR13R14である式(I)の化合物は、式(V)の化合物が式(XVIII)の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式:
【0064】
【化70】
の化合物の適正な試薬との適正な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Yが−CS−又は−C=N(CN)−である場合、最終の中間体が、それぞれ式(XXXVI)及び(XXXVII)の化合物(ここで、L7は、L2又はL3のいずれか一方を表し、L8は、L5又はL6のいずれか一方を表す)となることが理解されよう。
【0065】
【化71】
式(XXXV)の化合物は、式(XXV)の化合物の存在下での、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式(XXXIII)の化合物の還元と、保護基のP1及びP2がこの還元で利用される条件により除去されない場合は、このように得られた生成物の後続の脱保護化により製造され得る。典型的な方法では、R12aがHである場合、式(XXXIII)の化合物を、アンモニアガスで飽和させたエタノールのような好適な溶媒に溶かし、10%(w/w)パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を水素ガスの環境下、典型的には414kPa(60psi)の加圧で撹拌する。
【0066】
4.R2が−CH2−NR12a−CO−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXV)の化合物の、式:
L9COL10 (XXXVIII)
(式中:L9とL10は、好適な脱離基である)の化合物との反応により、式:
【0067】
【化72】
(式中:L11は、脱離基L9又はL10のいずれか一方を表す)の中間体を形成させ、この中間体の式(XX)の化合物との後続の反応により製造され得る。好ましくは、L9とL10は、それぞれハロ又はイミダゾール−1−イルのいずれか一方である。最も好ましくは、L9とL10は、それぞれイミダゾール−1−イルである。典型的な例では、L9とL10がそれぞれイミダゾール−1−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(XXXV)の化合物の溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー(TLC)が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式(XX)の化合物を加え、式(I)の化合物を得る。
【0068】
5.R2が−CH2−NR12a−CS−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXV)の化合物の、式:
R14R13N−CS−L12 (XXXXI)
(式中:L12は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−1−イルである)の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式(XXXX)の化合物は、当業者に知られた方法により式(XX)の化合物から容易に製造される。
【0069】
6.R2が−CH2−NR12a−C=N(CN)−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXV)の化合物の、式:
R14R13N−C=N(CN)−L13 (XXXX)
(式中:L13は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである)の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式(XXXXI)の化合物は、当業者に知られた方法により式(XX)の化合物から容易に製造される。
【0070】
7.R2が−CH2CH2−NR12a−Y−NR13R14である式(I)の化合物は、式(V)の化合物が式(XVIII)の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式:
【0071】
【化73】
の化合物の適正な試薬との適正な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Yが−CS−又は−C=N(CN)−である場合、最終の中間体が、それぞれ式(XXXXIII)及び(XXXXIV)の化合物(ここで、L14は、L2又はL3のいずれか一方を表し、L15は、L5又はL6のいずれか一方を表す)となることが理解されよう。
【0072】
【化74】
式(XXXXII)の化合物は、スキーム7(ここで、P1とP2は上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0073】
【化75】
スキーム7では、式(XXXXII)の化合物が式(XXXXV)の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式(XXXXV)の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。式(XXXXV)の化合物は、式(XXV)の化合物の存在下での、好適な還元剤、好ましくはパラジウム触媒と水素ガスを用いた式(XXXXVI)の化合物の還元により製造され得る。典型的な方法では、R12aがHである場合、式(XXXXVI)の化合物を、アンモニアガスで飽和させたエタノールのような好適な溶媒に溶かし、10%(w/w)パラジウム担持カーボンのようなパラジウム触媒を加え、この反応混合物を水素ガスの環境下、典型的には414kPa(60psi)の加圧で撹拌する。式(XXXXVI)の化合物は、式(XXXXVII)の化合物の誘導化形態の、式(IV)の化合物(ここで、W1は上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(XXXXVII)の化合物を、1,1,1−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でN,O−ビス(トリメチルアセトアミド)とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式(IV)の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式(XXXXVII)の化合物は、式(XXVII)の化合物(ここで、P3は上記に定義される通りである)の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P3がテトラヒドロピラン−2−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式(XXVII)の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【0074】
8.R2が−CH2CH2−NR12a−CO−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXXII)の化合物の、式(XXXVIII)の化合物(ここでL9とL10は、上記に定義される通りである)との反応により、式:
【0075】
【化76】
(式中:L18は、脱離基L9又はL10のいずれか一方を表す)の中間体を形成させ、この中間体の式(XX)の化合物との後続の反応により製造され得る。典型的な例では、L9とL10がそれぞれイミダゾール−1−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(XXXXII)の化合物の溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー(TLC)が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式(XX)の化合物を加え、式(I)の化合物を得る。
【0076】
9.R2が−CH2CH2−NR12a−CS−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXXII)の化合物の、式(XXXX)の化合物(ここでL12は、上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【0077】
10.R2が−CH2CH2−NR12a−C=N(CN)−NR13R14である式(I)の化合物は、式(XXXXII)の化合物の、式(XXXXI)の化合物(ここでL13は、上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【0078】
11.R2が−CONR10−A1−R11である式(I)の化合物は、式:
【0079】
【化77】
(式中:Eは、上記に定義される通りである)の化合物の、式(XVII)の化合物との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、上昇温度で、最も好ましくは100〜150℃で、そして場合によりエタノールのような好適な溶媒の存在下で行われる。典型的な方法では、式(LI)の化合物と式(XVII)の化合物を約120℃で一緒に加熱する。式(LI)の化合物は、スキーム8(ここで、P1、P2、及びEは、上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0080】
【化78】
スキーム8では、式(LI)の化合物が式(LII)の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式(LII)の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによってこの保護基を除去し得る。式(LII)の化合物は、式(LIII)の化合物の誘導化形態の、式(IV)の化合物(ここで、W1は上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(LIII)の化合物を、1,1,1−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でN,O−ビス(トリメチルアセトアミド)とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式(IV)の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式(LIII)の化合物は、式(XV)の化合物(ここで、P3は上記に定義される通りである)の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P3がテトラヒドロピラン−2−イルである場合、エタノールのような好適な溶媒中の式(XV)の化合物の溶液を塩酸のような酸で処理することによって、この保護基を除去し得る。
【0081】
ある事例では、R2が−CONR10−A1−R11である式(I)の化合物が、
式(LII)の化合物の式(XVII)の化合物との反応により製造され得る。そのような事例では、保護基のP1とP2が、利用される反応条件により除去される。例えば、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、式(LII)の化合物を、130℃で、溶媒の不在下で式(XVII)の化合物と反応させると、式(I)の化合物を生じる。
【0082】
12.R2が−CONR10−A1−R11である式(I)の化合物は、式:
【0083】
【化79】
(式中:Zは、ブロモ、ヨード、トリアルキルスタニル、又はトリフルオロメチルスルホネートのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードである)の化合物の、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での、式(XVII)の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、触媒は、パラジウム(II)触媒である。より好ましくは、触媒は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(場合により、ジクロロメタンとの1:1錯体として)である。他のやり方では、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、又は(R)−、(S)−、又はラセミの2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で酢酸パラジウム(II)を使用してもよい。典型的な方法では、この反応が、密封容器において、一酸化炭素(例、約345kPa,50psi)の存在下、上昇温度(例、約60℃)で、そして好適な溶媒(例、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノール)中で行われる。三級アミン(例、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、又は4−メチルモルホリン)のような好適な有機塩基を場合により加えてよい。
【0084】
式(LIV)の化合物は、スキーム9(ここで、P1、P2、及びZは、上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0085】
【化80】
スキーム9では、式(LIV)の化合物が、式(LVI)の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2がそれぞれアセチルである場合、水及びメタノールの混合物のような好適な溶媒中の式(LVI)の化合物の溶液を、典型的には室温で、炭酸ナトリウムのような塩基で処理することによって、この保護基を除去し得る。式(LVI)の化合物は、式(LVII)の化合物の式(XIV)の化合物との反応により製造され得る。典型的には、イソプロピルアルコールのような溶媒中の式(LVII)の化合物の溶液を式(XIV)の化合物で処理し、還流下で加熱する。N,N−ジフェニルエチルアミンのような追加の酸アクセプターを場合により加えてよい。ある事例では、保護基のP1とP2が、これらの条件により除去されて、式(LVII)の化合物から直接式(LIV)の化合物を生じ得る。式(LVII)の化合物は、式(LVIII)の化合物の誘導化形態の、式(IV)の化合物(ここで、W1は上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。典型的な方法では、式(LVIII)の化合物を、1,1,1−トリクロロエタンのような不活性溶媒中でN,O−ビス(トリメチルアセトアミド)とともに加熱し、溶媒を除去し、トルエンのような好適な溶媒中の残渣の溶液を、好ましくは還流下で、式(IV)の化合物とトリメチルシリルトリフレートとともに加熱する。式(LVIII)の化合物は、既知であるか、又は当業者に周知の方法により容易に製造される。
【0086】
13.R2が−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14である式(I)の化合物は、式(V)の化合物が式(XVIII)の化合物から製造され得るのと同じやり方で、式:
【0087】
【化81】
の化合物の適正な試薬との好適な条件下での反応により製造され得る。当業者には、Yが−CS−又は−C=N(CN)−である場合、最終の中間体が、それぞれ式(LX)及び(LXI)の化合物(ここで、L21は、L2又はL3のいずれか一方を表し、L22は、L5又はL6のいずれか一方を表す)となることが理解されよう。
【0088】
【化82】
式(LIX)の化合物は、式(LI)の化合物の、場合により上昇温度で、場合により不活性溶媒(例、1,2−ジメトキシエタン、又は2−メトキシエチルエーテル)において、そして場合により加圧下での式(XXXI)の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、100〜120℃の温度で行われる。当業者には、所望される領域選択性を達成するためには、この反応に適した保護基(例、トリフルオロアセチル)が、式(XXXI)の化合物の選択されたN原子上に定位して使用され得ると理解されよう。
【0089】
14.R2が−CONR18−X1−NR12−CO−NR13R14である式(I)の化合物は、式(LIX)の化合物の、式(XXXVIII)(式中:L9とL10は、上記に定義される通りである)の化合物との反応により、式:
【0090】
【化83】
(式中:L23は、脱離基L9又はL10のいずれか一方を表す)の中間体を形成させ、この中間体の式(XX)の化合物との後続の反応により製造され得る。典型的な例では、L9とL10がそれぞれイミダゾール−1−イルである場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(LIX)の化合物の溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理する。この反応混合物を、薄層クロマトグラフィー(TLC)が実質的に完全な反応が起きたことを示すまで、好ましくは室温で撹拌してから、式(XX)の化合物を加え、式(I)の化合物を得る。
【0091】
15.R2が−CONR18−X1−NR12−CS−NR13R14である式(I)の化合物は、式(LIX)の化合物の、式(XXXX)の化合物(ここでL12は、上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【0092】
16.R2が−CONR18−X1−NR12−C=N(CN)−NR13R14である式(I)の化合物は、式(LIX)の化合物の、式(XXXXI)の化合物(ここでL13は、上記に定義される通りである)との反応により製造され得る。この反応は、好ましくは、エタノールのような好適な溶媒において、上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。
【0093】
17.R2が−CONR18−X1−NR12−Y−NR13R14である式(I)の化合物は、式(LIV)の化合物(ここで、Zは、ブロモ、ヨード、トリアルキルスタニル、又はトリフルオロメチルスルホネートのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードである)の、一酸化炭素と好適な触媒の存在下での、式:
R18NH−X1−NR12−Y−NR13R14 (LXIII)
の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、触媒は、パラジウム(II)触媒である。より好ましくは、触媒は、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(場合により、ジクロロメタンとの1:1錯体として)である。他のやり方では、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、又は(R)−、(S)−、又はラセミの2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で酢酸パラジウム(II)を使用してもよい。典型的な方法では、この反応が、密封容器において、上昇気圧(例、約345kPa,50psi)の一酸化炭素の存在下、上昇温度(例、約60℃)で、そして好適な溶媒(例、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノール)中で行われる。三級アミン(例、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、又は4−メチルモルホリン)のような好適な有機塩基を場合により加えてよい。
【0094】
18.R2が−CONR18−X1−NR12−Y−NR13R14である式(I)の化合物は、式(LI)の化合物の、場合により上昇温度で、場合により不活性溶媒(例、1,2−ジメトキシエタン、又は2−メトキシエチルエーテル)において、そして場合により加圧下での式(LXIII)の化合物との反応により製造され得る。好ましくは、この反応は、溶媒の不在下、100〜120℃の温度で行われる。
【0095】
19.R19が、場合により3位で置換された1,2,4−オキサジアゾール−5−イルである式(IV)の化合物は、スキーム10(ここで、P1とP2は上記に定義される通りであり、R22は、H又はC1〜C6アルキルであって、前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換され、R20とR21は、上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0096】
【化84】
スキーム10では、式(LXIV)の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒(例、ピリジン)中の溶液を、アシル化剤(例、W1がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はW1がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル)で処理することによって、式(IV)の化合物が製造され得る。式(LXIV)の化合物中の保護基であるP1とP2が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式(IV)の化合物中の新たな保護基であるP1とP2に置き換えられる。式(LXIV)の化合物は、好適な溶媒(例、2−メトキシエチルエーテル)中の式(LXV)の化合物の溶液を、好ましくは120℃へ加熱することによって製造され得る。式(LXV)の化合物は、式(LXVI)の化合物を例えば酸クロリドとして活性化し、この活性化された中間体を式:
R22C(=NOH)NH2 (LXVII)
の化合物で処理することによって、式(LXVI)の化合物から製造され得る。典型的な方法では、式(LVXI)の化合物を好適な不活性溶媒(例、ジクロロメタン)に溶かし、塩化オキサリルと、場合により、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒及び試薬の減圧下での蒸発による除去の後で、残渣を好適な溶媒(例、酢酸エチル)に溶かし、式(LXVII)の化合物で処理する。式(LXVI)の化合物は、既知であるか、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【0097】
R19が、場合により1位で置換された1,2,4−オキサジアゾール−3−イルである式(IV)の化合物は、スキーム11(ここで、P1とP2は上記に定義される通りであり、R23はC1〜C6アルキルであって、前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換され、R20とR21は、上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0098】
【化85】
【0099】
【化86】
スキーム11では、式(LXVIII)の化合物又は式(LXIX)の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒(例、ピリジン)中の溶液を、アシル化剤(例、W1がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はW1がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル)で処理することによって、式(IV)の化合物が製造され得る。式(LXVIII)若しくは(LXIX)の化合物中の保護基であるP1とP2が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式(IV)の化合物中の新たな保護基であるP1とP2に置き換えられる。当業者には、ある事例では、この方法により式(LXIX)の化合物中のトリアゾールがアセチル若しくはベンゾイル基で誘導化され、これが後続の脱保護化工程で除去されることが理解されよう。式(LXVIII)の化合物は、好適な溶媒(例、アセトン)中の式(LXIX)の化合物の溶液を、式:
R23−L24 (LXXV)
(式中:L24は、ブロモ又はヨードのような好適な脱離基であり、好ましくはヨードであり、R23は上記に定義される通りである)のアルキル化剤で処理することによって製造され得る。炭酸カリウムのような塩基を場合により加えてよく、この反応は、好ましくは上昇温度で、最も好ましくは還流下で行われる。式(LXIX)の化合物は、式(LXX)の化合物の水素添加により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル、エタノール、又はこれらの混合物のような好適な溶媒中の式(LXX)の化合物の溶液を、パラジウム・ブラックのような好適な触媒で処理し、水素で、好ましくは2758kPa(400psi)まで加圧する。式(LXX)の化合物は、酢酸のような好適な溶媒中の式(LXXI)の化合物の溶液を亜硝酸ナトリウムで処理することによって製造され得る。式(LXXI)の化合物は、水のような好適な溶媒中の式(LXXII)の化合物の溶液を、水酸化ナトリウムのような塩基で処理し、この溶液を、好ましくは還流下で加熱することによって製造され得る。式(LXXII)の化合物は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の式(LXXIII)の化合物の溶液をイソチオシアン酸ベンジルで処理することによって製造され得る。式(LXXIII)の化合物は、式(LXXIV)の化合物の水素添加により製造され得る。典型的な方法では、エタノールのような好適な溶媒中の式(LXXIV)の化合物の溶液を、10%(w/w)パラジウム担持カーボンのような好適な触媒で処理し、水素で、好ましくは414kPa(60psi)まで加圧する。式(LXXIV)の化合物は、式(LXVI)の化合物を例えば酸クロリドとして活性化し、この活性化された中間体をカルバジン酸ベンジルで処理することによって、式(LXVI)の化合物から製造され得る。典型的な方法では、式(LXVI)の化合物を好適な不活性溶媒(例、ジクロロメタン)に溶かし、塩化オキサリルと、場合により、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドで処理する。過剰の溶媒及び試薬の減圧下での蒸発による除去の後で、残渣を好適な溶媒(例、ジクロロメタン)に溶かし、カルバジン酸ベンジルで処理する。
【0100】
R19が場合により5位で置換された1,2,4−オキサジアゾール−3−イルであり、P1とP2がそれぞれアセチルであり、W1がメチルである、式(IV)の化合物は、スキーム12(ここで、R22は上記に定義される通りであり、式(LXXVII)、(LXXVIII)、及び(LXXIX)中のP1とP2は、上記に定義されるような好適な保護基である)に示されるように製造され得る。
【0101】
【化87】
スキーム12では、式(IV)の化合物が、式(LXXVI)の化合物の酢酸、無水酢酸、及び濃硫酸との反応により製造され得る。この反応は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中で、上昇温度で、好ましくは還流下で行われる。式(LXXVI)の化合物は、式(LXXVII)の化合物の脱保護化により製造され得る。脱保護化に適した条件は当技術分野で周知である[例えば、『有機合成の保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版』Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, ジョンウィリー・アンド・サンズ、1991 を参照のこと]。典型的な方法では、P1とP2が一緒になってジメチルメチレンを表す場合、式(LXXVII)の化合物の水性塩酸溶液を室温で撹拌させる。そのような酸性条件の下では、メトキシ置換基のエピマー化が起こり得る。式(LXXVII)の化合物は、式(LXXVIII)の化合物の、式:
R22CO2H (LXXX)
の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような好適な溶媒中の式(LXXVIII)の化合物と式(LXXX)の化合物の溶液を、カルボジイミド(好ましくは、1−(3−ジメチルプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)のような好適な酸活性化試薬で処理し、好ましくは約110℃で加熱する。式(LXXVIII)の化合物は、式(LXXIX)の化合物の塩酸ヒドロキシルアミンとの反応により製造され得る。この反応は、メタノールのような好適な溶媒中で、好ましくは還流下で実施される。式(LXXIX)の化合物は、既知である(例えば、WO−A−9967265を参照のこと)か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【0102】
R19が、場合により1位で置換された1,2,3−オキサジアゾール−4−イルである式(IV)の化合物は、スキーム13(ここで、P1、P2、及びR23は、上記に定義される通りである)に示されるように製造され得る。
【0103】
【化88】
スキーム13では、式(LXXXI)の化合物又は式(LXXXII)の化合物を、場合により上昇温度で、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸のような酸の水溶液ではじめに処理してから、このように得られた中間体の好適な溶媒(例、ピリジン)中の溶液を、アシル化剤(例、W1がメチルである場合は、無水酢酸若しくは塩化アセチル、又はW1がフェニルである場合は、塩化ベンゾイル)で処理することによって、式(IV)の化合物が製造され得る。式(LXXXI)の化合物又は式(LXXXII)の化合物中の保護基であるP1とP2が酸性条件下で除去される場合、それらは、この方法の結果として、両方ともアセチルであるか又はベンゾイルである、式(IV)の化合物中の新たな保護基であるP1とP2に置き換えられる。当業者には、ある事例では、この方法により式(LXXXII)の化合物中のトリアゾールがアセチル若しくはベンゾイル基で誘導化され、これが後続の脱保護化工程で除去されることが理解されよう。式(LXXXI)の化合物は、好適な溶媒(例、アセトン)中の式(LXXXII)の化合物の溶液を式(LXXV)(ここで、L24とR23は上記に定義される通りである)のアルキル化剤で処理することによって製造され得る。炭酸カリウムのような塩基を場合により加えてよく、この反応は、場合により上昇温度で行われ得る。式(LXXXII)の化合物は、式(LXXXIII)の化合物のトリメチルシリルアジドとの反応により製造され得る。典型的な方法では、式(LXXXIII)の化合物とトリメチルシリルアジドの混合物を、テフロン(登録商標)被覆容器において、好ましくは120℃で一緒に加熱する。式(LXXXIII)の化合物は、既知である(例えば、Helv. Chim. Acta, 1980, 63, 1181 を参照のこと)か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
【0104】
他の式(IV)の化合物は、既知である(例えば、WO−A−9967265を参照のこと)か、又は当技術分野で周知の方法により容易に製造される。
20.R2が、−X−NR12a−Y−NR13R14又は−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14であり、R14が−(C2〜C6アルキレン)−NR8Raであって、ここでRaが、−CONR4R4、−COOR5、−COR5、−SO2R5、又は−SO2NR4R4である、式(I)の化合物は、式:
【0105】
【化89】
のアミン、又は式:
【0106】
【化90】
のアミンを、好適なアシル化剤又はスルホニル化剤でそれぞれ誘導化することによって製造され得る。例えば、R2が、−X−NR12a−Y−NR13R14又は−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14であり、R14が−(C2〜C6アルキレン)−NR8COR5である、式(I)の化合物は、それぞれ、式(LXXXIV)若しくは(LXXXV)の化合物が、式:
R5COCl (LXXXVI)
の酸クロリドとの反応により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル及びN−メチルピロリジノンの混合物のような好適な溶媒中の式(LXXXIV)若しくは(LXXXV)の化合物の溶液を、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンと式(LXXXVI)の化合物で処理する。さらなる例としては、R2が、−X−NR12a−Y−NR13R14又は−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14であり、R14が−(C2〜C6アルキレン)−NR8SO2R5である、式(I)の化合物は、式(LXXXIV)若しくは(LXXXV)の化合物の、式:
R5SO2Cl (LXXXVII)
の化合物との反応により製造され得る。典型的な方法では、酢酸エチル及びN−メチルピロリジノンの混合物のような好適な溶媒中の式(LXXXIV)若しくは(LXXXV)の化合物の溶液を、好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンと式(LXXXVII)の化合物で処理する。
【0107】
式(LXXXIV)及び(LXXXV)の化合物は、式(I)の化合物の製造について上記に示した方法に類似して製造され得る。式(LXXXVI)及び(LXXXVII)の化合物は、市販されているか、又は当業者に周知の方法により容易に製造される。
【0108】
式(I)の化合物はまた、慣用的な官能基の相互変換技術を使用して、相互変換され得る。
先述の方法に使用される新規の出発材料の反応及び製法はいずれも慣用的であり、適正な試薬及び反応条件、並びに、所望される生成物を単離するための方法は、先行の文献と以下の「実施例」及び「製法」を参照すれば、当業者に十分理解されるものである。
【0109】
式(I)の化合物の製剤的に許容される塩は、式(I)の化合物と適宜所望される酸若しくは塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造され得る。この塩は、溶液から沈殿する場合があり、濾過により採取され得るか、又は溶媒の蒸発により回収され得る。
【0110】
式(I)の化合物の抗炎症特性は、A2a受容体作動活性を示す好中球の機能を阻害するその能力により実証される。これは、fMLPにより活性化される好中球からのスーパーオキシド産生を測定するアッセイにおいて化合物のプロフィールを決定することによって評価される。デキストラン沈降に次ぐFicoll−Hypaque溶液を通した遠心分離を使用して、ヒト末梢血から好中球を単離した。顆粒球ペレットに混入する赤血球を、氷冷蒸留水を用いた溶解により除去した。開始濃度のサイトカラシンBの存在下で、fMLPにより、好中球からのスーパーオキシド産生を誘導した。アデノシンデアミナーゼをこのアッセイに含め、スーパーオキシド産生を抑制する可能性がある、内因的に産生されるアデノシンを除去した。fMLP誘導性の反応に対する化合物の効果を、アッセイ緩衝液中にあるチトクロームCの還元からの比色測定によりモニターした。対照のfMLPへの反応に比較して50%の阻害をもたらす濃度(IC50)により、化合物の効力を評価した。
【0111】
式(I)の化合物は単独で投与され得るが、一般的には、意図される投与の経路と標準的な製剤処方に関して選択される好適な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【0112】
例えば、式(I)の化合物は、即時−、遅延−、修飾−、持続−、パルス−、又は制御−放出適用のために、芳香剤若しくは着色剤を含有し得る、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ゲル剤、フィルム剤、丸剤、エリキシル剤、溶液剤、又は懸濁液剤の形態で、経口、頬内、又は舌下で投与され得る。式(I)の化合物はまた、速分散性又は速溶解性の剤形としてか、又は高エネルギー分散の形態、又は被覆粒子としても投与され得る。式(I)の化合物に適した製剤は、所望により被覆されるか又は被覆されない形態であり得る。
【0113】
そのような固形の医薬組成物、例えば錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基性カルシウム、グリシン、及びデンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカのデンプン)のような賦形剤、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム、及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HMPC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルクのような潤滑剤が含まれ得る。
【0114】
一般例
錠剤の製剤は、典型的には、約0.01mg〜500mgの活性化合物を含有し得て、錠剤の充填重量は、50mg〜1000mgの範囲になり得る。10mg錠の製剤の例は、以下に例示される:
成分 %(w/w)
式(I)の化合物又はその塩 10.000*
ラクトース 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
*薬物の活性に応じて調整される量。
【0115】
錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法か、又は湿式若しくは乾式造粒法により製造される。錠剤の芯は、適正な被覆剤でコートしてよい。
同様のタイプの固形組成物は、ゼラチン若しくはHPMCカプセルの充填物としても利用され得る。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤及び/又はエリキシル剤では、式(I)の化合物が、様々な甘味剤若しくは芳香剤、着色物質又は色素と、乳化剤及び/又は懸濁剤と、そして水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン、及びそれらの組合せ物のような希釈剤と複合され得る。
【0116】
式(I)の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下で投与され得るか、又はそれらは、注入又は無針の注射技術により投与され得る。そのような非経口投与では、それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それには他の物質、例えば、助溶媒、及び/又は溶液を血液と等張にするのに十分な塩若しくはグルコースが含まれ得る。この水溶液は、必要ならば、好適に(好ましくは、3〜9のpHへ)緩衝化されるべきである。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術により容易に達成され得る。
【0117】
ヒト患者への経口及び非経口投与では、式(I)の化合物の1日投与量レベルは、通常、(単回又は分割の用量において)0.00001〜100mg/kg、好ましくは0.0001〜100mgである。
【0118】
このように、式(I)の化合物の錠剤若しくはカプセル剤は、適宜、単回又は2回又はそれ以上の投与について0.01〜500mgの活性化合物を含有し得る。いずれの場合でも、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それは、特定の患者の年齢、体重、応答性により変化する。上記の投与量は、平均症例の代表例である。当然ながら、より高いか又はより低い投与量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許請求の範囲内にある。
【0119】
式(I)の化合物はまた、鼻腔内又は吸入により投与することも可能であり、簡便には、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気水力学を使用して微霧を産生するアトマイザー)、又はネブライザーからの乾燥粉末吸入器若しくはエアゾールスプレーの形態において、好適な噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A[登録商標])又は1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA[登録商標])のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素、Perflubron(登録商標)のようなさらに過フッ素化した炭化水素、又は他の好適な気体)を使用するか、又は使用せずにデリバリーされる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、目盛量をデリバリーするための栓を提供することによって決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール(場合により、水性エタノール)又は、分散化、可溶化、放出促進に適した薬剤と噴霧剤の混合物を、潤滑剤(例、トリオレイン酸ソルビタン)を追加して含有し得る溶媒として使用して、活性化合物の溶液若しくは懸濁液を含有し得る。吸入器若しくは通気器に使用される(例えば、ゼラチン若しくはHPMCから製造される)カプセル、ブリスター、及びカートリッジは、式(I)の化合物、ラクトース若しくはデンプンのような好適な粉末基剤、及びL−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムのような性能修飾剤(performance modifier)の粉末混合物を含有するように製剤化され得る。
【0120】
電気水力学を使用して微霧を産生させるアトマイザーでの使用に適した溶液製剤は、式(I)の化合物又はその塩の1μg〜10mgを含有し得て、正味量は1〜100μlに変化する。典型的な製剤は、式(I)の化合物又はその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含み得る。
【0121】
エアゾール又は乾燥粉末の製剤は、好ましくは、患者へデリバリーされる式(I)の化合物の1〜4000μgをそれぞれの目盛量又は「パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の1日量は、1μg〜20mgの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、1日全体で分割された用量で投与され得る。
【0122】
他のやり方では、式(I)の化合物は、坐剤若しくはペッサリーの形態で投与され得るか、又はそれは、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、又はダスティング散剤の形態で局所適用され得る。式(I)の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮内へか又は経皮的に投与され得る。それらはまた、肺、膣、又は直腸の経路により投与され得る。
【0123】
皮膚への局所適用では、式(I)の化合物は、例えば以下の1つ以上との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化され得る:鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水。他のやり方では、それは、例えば以下の1つ以上の混合物に懸濁又は溶解した好適なローション剤若しくはクリーム剤として製剤化され得る:鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水。
【0124】
式(I)の化合物はまた、シクロデキストリンと複合しても使用され得る。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、及び/又は安定特性を改善し得る。一般に、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与経路に有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。α−,β−及びγ−シクロデキストリンがごく一般的に使用され、好適な例はWO−A−91/11172、WO−A−94/02518、及びWO−A−98/55148に記載される。
【0125】
本明細書での治療へのあらゆる言及には、治癒、緩和、及び予防の治療が含まれると理解されるべきである。
以上により、本発明は、以下を提供する:
(i)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物;
(ii)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造法;
(iii)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに含む医薬組成物;
(iv)医薬品としての使用のための、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物;
(v)A2a受容体作動薬としての使用のための、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物;
(vi)抗炎症剤としての使用のための、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物;
(vii)呼吸系疾患の治療における使用のための、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物;
(viii)疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、(vii)の化合物;
(ix)敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療における使用のための、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物;
(x)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、A2a受容体作動活性を有する医薬品の製造への使用;
(xi)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、抗炎症剤の製造への使用;
(xii)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、呼吸系疾患の治療用医薬品の製造への使用;
(xiii)疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、(xii)の使用;
(xiv)式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療用医薬品の製造への使用;
(xv)A2a受容体作動薬を用いたヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法;
(xvi)ヒトを含む哺乳動物の炎症性疾患の治療の方法であって、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法;
(xvii)ヒトを含む哺乳動物の呼吸系疾患の治療の方法であって、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法;
(xviii)疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、(xvii)の方法;
(xix)ヒトを含む哺乳動物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療の方法であって、式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物を治療することを含む、前記方法;及び
(xx)本明細書に開示される特定の新規中間体。
【0126】
以下の実施例は、式(I)の化合物の製法を例示する:
1H−核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、いずれの事例でも提起された構造に一致した。特徴的な化学シフト(δ)を、主要ピークの明示についての慣用的な略号(例、s,一重項;d,二重項;t,三重項;q,四重項;m,多重項;br,ブロード)を使用して、テトラメチルシランからの百万分率下方磁場で示す。一般的な溶媒について以下の略号を使用した:CDCl3,重水素クロロホルム;DMSO,ジメチルスルホキシド。略号のpsiは、ポンド重/平方インチを意味し、LRMSは、低解像能質量分析法を意味する。薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用された場合、それは、シリカゲル60 F254プレートを使用するシリカゲルTLCを意味し、Rfは、TLCプレート上での化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割った値である。
【0127】
【実施例】
実施例1
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0128】
【化91】
メタノール(15ml)及び水(1.5ml)中の酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法26)(230mg,0.31ミリモル)及び炭酸ナトリウム(130mg,1.23ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(50ml)と水(10ml)の間に残渣を分画した。有機層を塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で97:3)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、表題化合物を白色の粉末(190mg)として得た。
【0129】
【化92】
実施例2
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0130】
【化93】
メタノール(15ml)及び水(1.5ml)中の酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法27)(230mg,0.31ミリモル)及び炭酸ナトリウム(130mg,1.23ミリモル)の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル(50ml)と水(10ml)の間に残渣を分画した。有機層を塩水(10ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール:0.88濃アンモニア水(体積で95:5:0.5)からジクロロメタン:メタノール:0.88濃アンモニア水(体積で93:7:0.7)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の粉末(158mg)として得た。
【0131】
【化94】
実施例3
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−(2−フェニルエチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0132】
【化95】
9−[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(アセチルオキシ)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸メチル(製法30)(100mg,0.15ミリモル)及び2−フェニルエチルアミン(0.2ml,1.58ミリモル)の混合物を、窒素環境下、130℃で3時間、一緒に加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール(体積で95:5)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物をエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、表題化合物を白色の粉末(50mg)として得た。
【0133】
【化96】
実施例4
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0134】
【化97】
酢酸(2R,3R,4S,5S)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法31)から、実施例1と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0135】
【化98】
実施例5
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0136】
【化99】
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−(アセチルオキシ)−2−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法32)から、実施例2と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0137】
【化100】
実施例6
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0138】
【化101】
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法33)から、実施例1と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0139】
【化102】
実施例7
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0140】
【化103】
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法34)から、実施例2と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0141】
【化104】
実施例8
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0142】
【化105】
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法39)から、実施例1と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0143】
【化106】
実施例9
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0144】
【化107】
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−2−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法40)から、実施例1と同じ方法により製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0145】
【化108】
実施例10
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素
【0146】
【化109】
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセトキシ)−2−{2−({[({2−[シクロペンチル(イソプロピル)−アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法45)(135mg,0.16ミリモル)及び炭酸ナトリウム(5mg,0.05ミリモル)のメタノール(5ml)溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア水(体積で95:5:0.5)からジクロロメタン:メタノール:濃アンモニア水(体積で90:10:1)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物含有分画を蒸発させ、生じた固形物を真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の粉末(35mg)として得た。
【0147】
【化110】
実施例11
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素
【0148】
【化111】
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセトキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法46)から、実施例10に類似した方法により、表題化合物を製造した。表題化合物を白色の粉末として得た。
【0149】
【化112】
以下の「製法」は、先述の「実施例」に使用される特定の中間体の製法を記載する。
【0150】
製法1
2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン
【0151】
【化113】
2,6−ジクロロ−9H−プリン(20g,0.11モル)と4−トルエンスルホン酸一水和物(0.2g)を酢酸エチル(300ml)に溶かし、この混合物を50℃へ加熱し、2,3−ジヒドロピラン(12.6ml,0.14モル)の酢酸エチル(50ml)溶液を30分にわたりゆっくりと加えた。次いで、この反応混合物を室温へ冷やし、水(100ml)を加え、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で溶液のpHを7へ調整した。層を分離させ、有機層を、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をペンタンから2回共沸させて、表題化合物をやや不純な白色固形物(30.9g)として得た。
【0152】
【化114】
製法2
2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0153】
【化115】
2,6−ジクロロ−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン(製法1)(30.9g,0.11モル)のイソプロピルアルコール(600ml)溶液をN−エチル−N−イソプロピル−2−プロパンアミン(47.5ml,0.27モル)と2,2−ジフェニルエチルアミン(24.8g,0.13モル)で処理し、生じた混合物を還流下で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルから共沸させた。酢酸エチル:ヘキサン(体積で40:60)から酢酸エチル:ヘキサン(体積で60:40)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を泡状物(フォーム)(49.7g)として得た。
【0154】
【化116】
製法3
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0155】
【化117】
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の2−クロロ−N−(2,2−ジフェニルエチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(製法2)(49.7g,0.11モル)の溶液をナトリウムチオメトキシド(10g,0.14モル)で処理し、生じた混合物を、窒素の環境下、100℃で90分加熱した。この混合物を室温で72時間撹拌してから、100℃へさらに2時間再加熱した。この反応混合物を冷やし、水(1000ml)で希釈した。懸濁液が形成され、これを2分量のジエチルエーテル(1000ml)で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに次いでペンタンから共沸させ、表題化合物を泡状物(48.9g)として得た。
【0156】
【化118】
製法4
N−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン
【0157】
【化119】
アセトン(1000ml)及び水(250ml)中のN−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルファニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(製法3)(25g,56.2ミリモル)及び炭酸水素ナトリウム(20g,238ミリモル)の溶液へ、Oxone(登録商標)(ペルオキシ一硫酸カリウム)(44g,71.7ミリモル)の水(200ml)溶液を2時間にわたり滴下した。生じた混合物を室温で24時間撹拌し、濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。アセトンを減圧下で濾液から除去し、生じた水性の残渣を酢酸エチル(1000ml)に次いでジクロロメタン(1000ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルとペンタンで洗浄してから乾燥させ、表題化合物を白色の固形物(20.32g)として得た。
【0158】
【化120】
製法5
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル
【0159】
【化121】
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中のN−(2,2−ジフェニルエチル)−2−(メチルスルホニル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(製法4)(20.1g,42.1ミリモル)の溶液をシアン化カリウム(5.5g,84.6ミリモル)で処理し、この混合物を、窒素環境下、120℃で24時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やし、水(100ml)へ注ぎ込み、さらに1時間撹拌した。生じた固形物をゆっくりと濾過し、水で数回洗浄した。次いで、この固形物をジクロロメタンに溶かし、生じた溶液を水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから2回共沸させ、表題化合物をオイル(17g)として得た。
【0160】
【化122】
製法6
2−(アミノメチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(1.0g,2.33ミリモル)
【0161】
【化123】
アンモニアガスで飽和したエタノール(200ml)中の6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル(5.70g,13.18ミリモル)(製法5)の溶液をパールマン触媒(1.00g)で処理し、密封容器において水素で414kPa(60psi)まで加圧し、室温で30時間撹拌した。この懸濁液をArbocel(登録商標)のパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンから2回共沸させてから、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)からジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア水(体積で90:10:0.5)へ徐々に変化させて溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(4.34g)を得た。
【0162】
【化124】
製法7
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド
【0163】
【化125】
乾燥ジクロロメタン(20ml)中のN−[2−(アミノメチル)−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−イル]−N−(2,2−ジフェニルエチル)アミン(3.70g,8.63ミリモル)(製法6)及びトリエチルアミン(2.20g,21.78ミリモル)の溶液を2−メチル−1−プロパンスルホニルクロリド(1.48g,9.46ミリモル)で処理し、この混合物を室温で18時間撹拌した。いくらかの出発材料がまだ残っていることをTLCが示したので、さらに2−メチル−1−プロパンスルホニルクロリド(0.2g,1.28ミリモル)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を泡状物(4.4g)として得た。
【0164】
【化126】
製法8
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩
【0165】
【化127】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド(4.30g,7.84ミリモル)(製法7)のエタノール(100ml)溶液を37℃へ加熱してから、2M水性塩酸(15ml)で処理した。この混合物を室温に18時間放置した後で、結晶性の沈殿物を濾過して取り、エタノール(10ml)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固形物(3.0g)として得た。
【0166】
【化128】
製法9
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボン酸メチル
【0167】
【化129】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボニトリル(製法5)(1.00g,2.36ミリモル)のメタノール(20ml)懸濁液をナトリウムメトキシド(0.14g,2.59ミリモル)で処理し、生じた混合物を窒素環境下の還流で20時間加熱した。いくらかの出発材料がまだ残っていることをTLC分析が示したので、さらにナトリウムメトキシド(64mg,1.18ミリモル)を加え、この混合物を窒素環境下の還流でさらに1時間加熱した。次いで、この混合物を室温へ冷やしてから、溶媒を減圧下で除去した。テトラヒドロフラン(30ml)と水(10ml)を残渣へ加え、酢酸(1ml)の追加によりpHを4へ調整した。この混合物を還流下で1時間加熱した。TLC分析が不完全な反応を示したので、さらに酢酸(0.5ml)を加え、還流下での加熱を18時間続けた。この反応物を室温へ冷やし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に分画した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で98.5:1.5)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を白色の固形物(521mg)として得た。
【0168】
【化130】
製法10
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0169】
【化131】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボン酸メチル(製法9)(100mg,0.22ミリモル)と1−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.31ml,2.19ミリモル)を一緒に130℃で2時間加熱した。過剰のアミンを減圧下で除去し、ジクロロメタン:メタノール(体積で95:5)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を黄色の泡状物(104mg)として得た。
【0170】
【化132】
製法11
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド
【0171】
【化133】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−カルボキサミド(製法10)(420mg,0.76ミリモル)のエタノール(20ml)溶液を2M水性塩酸(0.9ml)で処理した。この混合物を還流下で30分加熱すると、その後で白色の沈殿物が形成していた。この混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンと10%(重量/体積)アンモニア水の間に残渣を分画した。有機相を分離させ、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色の固形物(319mg)として得た。
【0172】
【化134】
製法12
N’−({[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}オキシ)プロパンイミドアミド
【0173】
【化135】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸(Justus Liebigs Ann. Chem., 1974, 11, 1856)(5g,23ミリモル)のジクロロメタン(100ml)溶液へ塩化オキサリル(4ml,46ミリモル)を加えた。この溶液を室温で2時間撹拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させると、白色の固形物を生じた。これを酢酸エチル(80ml)に溶かし、N’−ヒドロキシプロパンイミドアミド(2.63g,30ミリモル)に次いで、N−エチルジイソプロピルアミン(8.12ml,46ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で48時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)と塩水(50ml)で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させて、生成物を暗黄色のオイル(5.85g)として得た。
【0174】
【化136】
製法13
5−[(3aR,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール
【0175】
【化137】
N’−({[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}オキシ)プロパンイミドアミド(製法12)(5.85g,20ミリモル)の2−メトキシエチルエーテル(20ml)溶液を120℃で4時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、減圧下で蒸発させた。はじめにキシレン、次いでトルエンとの共蒸発により、最終僅少量の2−メトキシエチルエーテルを除去した。表題化合物を暗橙色のオイル(5.22g)として得た。
【0176】
【化138】
製法14
酢酸(2R,3R,4R,5S)−2,4−ビス(アセトキシ)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル、及び酢酸(2S,3R,4R,5S)−2,4−ビス(アセトキシ)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0177】
【化139】
トリフルオロ酢酸(10ml)及び水(1ml)の混合物中の5−[(3aR,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール(製法13)(5.2g,19ミリモル)の溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンとの共蒸発により、最終僅少量のトリフルオロ酢酸を除去した。残渣の暗色のオイルをピリジン(50ml)に溶かし、無水酢酸(18ml,0.19モル)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテル(100ml)に溶かし、水(30ml)で洗浄した。有機層を分離させ、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させた。TLC分析は2つの主要ピークを示したが、ジクロロメタン:メタノール(体積で99.5:0.5)からジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりこれを分離した。より極性の成分(TLCデータ:Rf0.49/ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)の溶媒系)は、表題化合物の2:1アノマー混合物(0.93g)と同定された。
【0178】
【化140】
製法15
2−{[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸ベンジル
【0179】
【化141】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボン酸(Justus Liebigs Ann. Chem., 1974, 11, 1856)(3g,13.8ミリモル)のジクロロメタン(25ml)溶液へ塩化オキサリル(3.5ml,40ミリモル)を加えた。この溶液を室温で3時間撹拌してから、溶媒を減圧下で蒸発させた。この酸クロリドをジクロロメタン(25ml)に再び溶かし、カルバジン酸ベンジル(2.3g,13.8ミリモル)とトリエチルアミン(5.7ml,41.4ミリモル)で処理した。室温で12時間撹拌してから、この混合物を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)の間に分画した。酢酸エチル層を分離させ、1Mクエン酸水溶液(50ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)、及び塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)させた。溶媒の減圧下での蒸発により、表題化合物を黄色の泡状物(4.87g)として得た。
【0180】
【化142】
製法16
(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボヒドラジド
【0181】
【化143】
2−{[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}ヒドラジンカルボン酸ベンジル(製法15)(4.87g,13.3ミリモル)のエタノール(60ml)溶液を、414kPa(60p.s.i)、室温で6時間、10%(w/w)パラジウム担持カーボン(0.3g)で水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色のオイル(3.56g)として得た。
【0182】
【化144】
製法17
2−{[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}−N−ベンジルヒドラジンカルボチオアミド
【0183】
【化145】
(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボヒドラジド(製法16)(4g,17.2ミリモル)及びイソチオシアン酸ベンジル(2.38ml,18ミリモル)のジクロロメタン(50ml)溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下の蒸発により除去し、ジクロロメタン(100ml)と水(100ml)の間に残渣を分画した。有機層を分離させ、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(5.90g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【0184】
【化146】
製法18
5−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4−ベンジル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン
【0185】
【化147】
2−{[(3aS,4S,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]カルボニル}−N−ベンジルヒドラジンカルボチオアミド(製法17)(5.9g,15.5ミリモル)の2M水酸化ナトリウム水溶液(200ml)溶液を還流下で2時間加熱した。この溶液を室温へ冷やし、ジクロロメタン(50ml)で抽出した。次いで、水相を2M水性塩酸でpH4へ酸性化し、酢酸エチル(300ml)で抽出した。この酢酸エチル層を乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物(2.20g)を得た。
【0186】
【化148】
製法19
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール
【0187】
【化149】
5−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4−ベンジル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−チオン(製法18)(2.2g,6.1ミリモル)の酢酸(30ml)溶液を亜硝酸ナトリウム(1.2g,18ミリモル)で30分にわたり少しずつ処理した。さらに30分後、溶媒を減圧下での蒸発により除去し、残渣をアセトン(30ml)に懸濁させた。不溶性の無機塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣をジクロロメタン(30ml)に溶かし、この混合物を再び濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物(2.0g)を得た。
【0188】
【化150】
製法20
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール
【0189】
【化151】
酢酸エチル(45ml)及びエタノール(5ml)中の3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4−ベンジル−4H−1,2,4−トリアゾール(製法19)(1.5g,4.5ミリモル)の溶液を、2758kPa(400p.s.i)、100℃で24時間、パラジウム・ブラック(0.4g)で水素添加した。次いで、追加のパラジウム・ブラック(0.2g)を加え、水素添加をさらに72時間続けた。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物(1.0g)を得た。
【0190】
【化152】
製法21
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール
【0191】
【化153】
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール(製法20)(1.0g,4.2ミリモル)、炭酸カリウム(0.57g,4.2ミリモル)、及びヨードエタン(0.33ml,4.2ミリモル)のアセトン(10ml)溶液を還流下で1時間加熱した。さらにヨードエタン(0.05ml,0.6ミリモル)と炭酸カリウム(0.1g,0.7ミリモル)を加え、還流下での加熱を30分続けた。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール(体積で97:3)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.4g)を得た(TLCデータ:Rf0.65/ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)の溶媒系)。
【0192】
【化154】
製法22
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニル、及び安息香酸(2S,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニル
【0193】
【化155】
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール(製法21)(0.4g,1.5ミリモル)の2M水性塩酸(5ml)溶液を60℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をピリジン(6ml)に溶かし、塩化ベンゾイル(4ml,17ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ジクロロメタン(60ml)で希釈した。この溶液を2M水性塩酸(50ml)で洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させて、オイルを得た。酢酸エチル:ペンタン(体積で60:40)から酢酸エチルへ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をアノマーの1:1混合物(0.7g)として得た。
【0194】
【化156】
製法23
4−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール
【0195】
【化157】
(3aR,4R,6R,6aR)−4−エチニル−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール(Helv. Chim. Acta, 1980, 63(5), 1181)(0.55g,2.8ミリモル)のトリメチルシリルアジド(5ml)溶液を、テフロン(登録商標)被覆容器において120℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンからジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、静置させると固化する薄褐色のオイル(0.36g)として表題化合物を得た。
【0196】
【化158】
製法24
4−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール
【0197】
【化159】
4−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−2H−1,2,3−トリアゾール(製法23)(0.35g,1.45ミリモル)、炭酸カリウム(0.2g,1.45ミリモル)、及びヨードエタン(0.12ml,1.45ミリモル)のアセトン(5ml)溶液を室温で48時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、濾過し、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で99.7:0.3)からジクロロメタン:メタノール(体積で99:1)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、はじめに4−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−2−エチル−2H−1,2,3−トリアゾール(0.18g)を、続いて、5−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾールが25%混入した表題化合物(TLCデータ:Rf0.25/ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)の溶媒系)(0.16g)を得た。この材料を、さらに精製することなく後続の工程に使用した。
【0198】
【化160】
製法25
安息香酸(2S,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)テトラヒドロ−2−フラニル
【0199】
【化161】
2M水性塩酸(3ml)及びメタノール(6ml)中の4−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール(製法24)(0.22g,0.82ミリモル)の溶液を50℃で12時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をピリジン(0.3ml)に溶かし、ジクロロメタン(10ml)と塩化ベンゾイル(0.29ml,2.48ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、溶媒を減圧下の蒸発により除去した。ジクロロメタン:メタノール(体積で99.5:0.5)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を白色の固形物(0.05g)(TLCデータ:Rf0.54/ジクロロメタン:メタノール(体積で99:1)の溶媒系)として得た。
【0200】
【化162】
製法26
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0201】
【化163】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(製法8)(0.2g,0.40ミリモル)の1,1,1−トリクロロエタン(10ml)懸濁液をN,O−ビス(トリメチルシリルアセトアミド)(0.6ml,2.45ミリモル)で処理し、この混合物を還流下で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共沸させた。この残渣をトルエン(5ml)に溶かし、酢酸(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(WO−A−9967265)(0.165g,0.48ミリモル)のトルエン(5ml)溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート(0.09ml,0.49ミリモル)で連続的に処理した。この混合物を還流下で3時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)と塩水(20ml)で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:酢酸エチル(体積で4:1)からジクロロメタン:酢酸エチル(体積で2:1)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.24g)を得た。
【0202】
【化164】
製法27
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0203】
【化165】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド(製法11)(0.2g,0.42ミリモル)の1,1,1−トリクロロエタン(10ml)懸濁液をN,O−ビス(トリメチルシリルアセトアミド)(0.65ml,2.65ミリモル)で処理し、この混合物を還流下で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共沸させた。この残渣をトルエン(5ml)に溶かし、酢酸(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(WO−A−9967265)(0.175g,0.51ミリモル)のトルエン(5ml)溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート(0.1ml,0.55ミリモル)で連続的に処理した。この混合物を還流下で3時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)と塩水(20ml)で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で93:7)からジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.235g)を得た。
【0204】
【化166】
製法28
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボニトリル
【0205】
【化167】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−2−カルボニトリル(製法5)(17g,40.1ミリモル)のエタノール(850ml)溶液を2M水性塩酸(50ml)で処理し、この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタノールに溶かし、溶媒を再び減圧下で除去した。この残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を固形物(13.6g)として得た。
【0206】
【化168】
製法29
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸メチル
【0207】
【化169】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボニトリル(製法28)(5.0g,14.7ミリモル)及びナトリウムメトキシド(4.0g,74.1ミリモル)のメタノール(300ml)溶液を還流下で24時間加熱した。さらにナトリウムメトキシド(2.0g,37ミリモル)とメタノール(100ml)を加え、加熱をさらに24時間続けた。この反応混合物を冷やし、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン(375ml)に溶かし、2M水性塩酸(125ml)を加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、この懸濁液のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7へ調整した。酢酸エチル(100ml)を加え、所望の生成物を主に含む白色の固形物を濾過し、少量の水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で90:10)からジクロロメタン:メタノール(体積で75:25)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色の固形物(1.25g)として得た。酢酸エチルの濾液の蒸発により2.6gの出発材料を得た。
【0208】
【化170】
製法30
9−[(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(アセチルオキシ)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2−フラニル]−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸メチル
【0209】
【化171】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−カルボン酸メチル(製法29)の1,1,1−トリクロロエタン(25ml)懸濁液をN,O−ビス(トリメチルシリルアセトアミド)(1.6ml,6.54ミリモル)で処理し、この混合物を還流下で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと2回共沸させた。この残渣をトルエン(5ml)に溶かし、酢酸(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(WO−A−9967265)(0.45g,1.31ミリモル)のトルエン(20ml)溶液に次いでトリメチルシリルトリフレート(0.25ml,1.37ミリモル)で連続的に処理した。この混合物を還流下で3時間加熱してから、室温で一晩静置させた。この溶液を酢酸エチル(40ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)と塩水(20ml)で連続的に洗浄し、乾燥(無水硫酸マグネシウム)させて、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:酢酸エチル(体積で80:20)からジクロロメタン:酢酸エチル(体積で60:40)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.44g)を得た。
【0210】
【化172】
製法31
酢酸(2R,3R,4S,5S)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0211】
【化173】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(製法8)と酢酸(2R,3R,4R,5S)−2,4−ビス(アセトキシ)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル及び酢酸(2S,3R,4R,5S)−2,4−ビス(アセトキシ)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニルの混合物(製法14)から、製法26と同じ方法により製造した。
【0212】
【化174】
製法32
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4−(アセチルオキシ)−2−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−5−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0213】
【化175】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド(製法11)と酢酸(2S,3R,4R,5S)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)テトラヒドロ−3−フラニル及び酢酸(2S,3R,4R,5S)−4,5−ビス(アセチルオキシ)−2−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)テトラヒドロ−3−フラニルの混合物(WO−A−9967262)から、製法27と同じ方法により製造した。
【0214】
【化176】
製法33
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0215】
【化177】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(製法8)と安息香酸(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニル及び安息香酸(2S,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニルの混合(製法22)から、製法26と同じ方法により製造した。
【0216】
【化178】
製法34
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンゾイルオキシ)−5−[6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)−9H−プリン−9−イル]−2−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0217】
【化179】
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド(製法11)と安息香酸(2R,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニル及び安息香酸(2S,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)テトラヒドロ−2−フラニルの混合物(製法22)から、製法27と同じ方法により製造した。
【0218】
【化180】
製法35
(3aR,4R,6R,6aR)−N’−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシイミダミド
【0219】
【化181】
(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボニトリル(WO−A−9967265)(1.2g,6.0ミリモル)及び塩酸ヒドロキシルアミン(0.5g,7.2ミリモル)の撹拌されたメタノール(15ml)溶液へ、ナトリウムメトキシド(0.4g,7.41ミリモル)を加えた。この混合物を還流下で1時間撹拌してから、室温へ冷やした。水(50ml)を加え、この溶液を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.81g)を得た。
【0220】
【化182】
製法36
3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール
【0221】
【化183】
(3aR,4R,6R,6aR)−N’−ヒドロキシ−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−カルボキシイミダミド(製法35)(1.1g,4.74ミリモル)、プロピオン酸(0.39g,5.27ミリモル)、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.1g,5.74ミリモル)のジエチレングリコールジメチルエーテル(10ml)溶液を60℃の還流下で12時間加熱してから、110℃でさらに3時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水(50ml)とエーテル(25ml)及びペンタン(25ml)の混合物との間に残渣を分画した。有機相を分離させ、水層をさらにエーテル/ペンタン混合物(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテル:ペンタン(体積で1:2)からジエチルエーテル:ペンタン(体積で1:1)へ徐々に変化する勾配系で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(0.87g)を得た。
【0222】
【化184】
製法37
(2R,3S,4R,5R)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メトキシテトラヒドロ−3,4−フランジオール、及び(2R,3S,4R,5S)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メトキシテトラヒドロ−3,4−フランジオール
【0223】
【化185】
2M水性塩酸(7ml)及びメタノール(15ml)中の3−[(3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル]−5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール(製法36)(0.87g,3.22ミリモル)の溶液を室温で8日間撹拌した。固形の炭酸水素ナトリウムを加えてこの溶液を中和し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(30ml)に懸濁させ、溶媒を再び減圧下で蒸発させた。この方法を繰り返した。生じた固形物をジクロロメタン(50ml)中でスラリー化させ、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶性の固形物を濾過して除き、濾液を減圧下で蒸発させた。アノマーの3:1混合物としての表題化合物オイル(0.68g)として得た。
【0224】
【化186】
製法38
酢酸(2R,3R,4R,5S)−4,5−ビス(アセトキシ)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0225】
【化187】
(2R,3S,4R,5R)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メトキシテトラヒドロ−3,4−フランジオール及び(2R,3S,4R,5S)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−5−メトキシテトラヒドロ−3,4−フランジオール(製法37)(0.675g,2.93ミリモル)のジクロロメタン(15ml)溶液へ、酢酸(1.0ml,17.5ミリモル)、無水酢酸(1.65ml,17.5ミリモル)、及び濃硫酸(1滴)を加え、この溶液を還流下で12時間加熱した。次いで、冷やした反応混合物をジエチルエーテル(30ml)と水(20ml)で希釈した。固形の炭酸水素ナトリウムを加えてこの溶液を中和し、有機層を分離させた。水層をさらにジエチルエーテル(50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸マグネシウム)させ、減圧下で蒸発させた。半結晶性の残渣をジエチルエーテル及びペンタンの混合物で粉砕し、この固形物を濾過して取り、乾燥させた(0.56g)。
【0226】
【化188】
製法39
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセチルオキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0227】
【化189】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(製法8)と酢酸(2R,3R,4R,5S)−4,5−ビス(アセトキシ)−2−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(製法38)から、製法26と同じ方法により製造した。
【0228】
【化190】
製法40
安息香酸(2R,3R,4R,5R)−4−(ベンジルオキシ)−5−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[(イソブチルスルホニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−2−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0229】
【化191】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド塩酸塩(製法8)と安息香酸(2S,3R,4R,5R)−3,4−ビス(ベンゾイルオキシ)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)テトラヒドロ−2−フラニル(製法25)から、製法26と同じ方法により製造した。
【0230】
【化192】
製法41
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素
【0231】
【化193】
N,N’−カルボニルジイミダゾール(420mg,2.6ミリモル)のジクロロメタン(100ml)溶液へ2−(1−ピペリジニル)エタンアミン(0.35ml,2.46ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で10分撹拌してから、2−(アミノメチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(1.0g,2.33ミリモル)(製法6)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン(50ml)を加え、生じた溶液を水(50ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を乾燥(無水MgSO4)させ、溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタン:メタノール:0.88濃アンモニア水(体積で93:7:1)で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。これにより、表題化合物をオイル(300mg)として得た。
【0232】
【化194】
製法42
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素
【0233】
【化195】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素(300mg,0.51ミリモル)(製法41)のメタノール(150ml)溶液を2モル濃度の水性塩酸(100ml)で処理した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒量を減圧下の蒸発により100mlまで減少させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と酢酸エチル(200ml)を加えた。2相を分離させた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)させ、蒸発させて、表題化合物を白色の固形物(255mg)として得た。
【0234】
【化196】
製法43
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素
【0235】
【化197】
N1−シクロペンチル−N1−イソプロピル−1,2−エタンジアミン(製法49)と2−(アミノメチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−6−アミン(製法6)から、製法41に類似した方法により製造した。表題化合物をオイルとして得た。
【0236】
【化198】
製法44
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素
【0237】
【化199】
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素(製法43)から、製法42に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【0238】
【化200】
製法45
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセトキシ)−2−{2−({[({2−[シクロペンチル(イソプロピル)−アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)−6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−9−イル}−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0239】
【化201】
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素(製法44)と酢酸(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセトキシ)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(WO9967265)から、製法26に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【0240】
【化202】
製法46
酢酸(2R,3R,4R,5R)−4−(アセトキシ)−2−(6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−2−{[({[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}−9H−プリン−9−イル)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル
【0241】
【化203】
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素(製法42)と酢酸(2R,3R,4R)−4,5−ビス(アセトキシ)−2−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)テトラヒドロ−3−フラニル(WO9967265)から、製法26に類似した方法により製造した。表題化合物を白色の固形物として得た。
【0242】
【化204】
製法47
N−イソプロピルシクロペンタンアミン
【0243】
【化205】
シクロペンチルアミン(15ml,0.21モル)のアセトン(200ml)溶液へパールマン触媒(20%(w/w)水酸化パラジウム担持カーボン)(1.5g)を加えた。この反応混合物を414kPa(60psi)の水素ガスの環境下で撹拌した。16時間の撹拌後に、この反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(15ml)を希薄オイルとして得た。
【0244】
【化206】
製法48
[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]アセトニトリル
【0245】
【化207】
N−イソプロピルシクロペンタンアミン(11.43g,0.09モル)(製法47)のエタノール(60ml)溶液へヒドロキシアセトニトリル(70%(w/w)水溶液の8.2ml,0.1モル)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間加熱し、冷やし、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(体積で98:2)で溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物(14.1g)を澄明なオイルとして得た。
【0246】
【化208】
製法49
N1−シクロペンチル−N1−イソプロピル−1,2−エタンジアミン
【0247】
【化209】
[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]アセトニトリル(10g,0.66モル)(製法48)の撹拌されたテトラヒドロフラン(100ml)溶液へ水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中の1モル濃度溶液の66ml,0.066モル)を0℃で加えた。この反応混合物を0℃で20分撹拌してから、還流下で2時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、一晩静置させた。この反応混合物を氷浴で冷やし、4.8mlの7.5%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液に次いで7.4mlの水で1滴ずつ処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル(200ml)で30分スラリー化させてから、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色のオイル(10.30g)として得た。
【0248】
【化210】
薬理活性
実施例のすべての化合物について、段落番号〔0110〕(英文明細書52頁)に記載の方法により、好中球機能を阻害するその能力(A2a受容体作動活性を示す)により抗炎症活性を試験したところ、いずれも250ナノモル濃度未満のIC50を有した。
Claims (58)
- 式:
R1は、(i)H、(ii)フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基により場合により置換されるC1〜C6アルキル(前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される)、又は(iii)フルオレニルであり;
R2は、以下の(a)〜(d)のいずれかであり;
(a)−CH2NHSO2−A−R3{式中:
Aは、結合であるか又はC1〜C3アルキレンであり;及び
R3は、(i)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである(前記C3〜C8シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、但し、Aが結合である場合、R3はHではない)か、
又は(ii)AがC2〜C3アルキレンである場合、−NR8R9、−OR4、−COOR4、−OCOR5、−SO2R5、−CN、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−CONR4R4であるか、
又は(iii)1〜4の環窒素原子か、又は1若しくは2の窒素と1つの酸素又は1つのイオウの環原子を有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR6、R7、−COR6、−NR6R6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、−CONR6R6、−NR6SO2R7、又は−NR6COR7により場合によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R7、−COR6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、又は−CONR6R6により場合によりN−置換される、C−連結した、4〜11員の単環式若しくは二環式へテロ環である};又は、
(b)−CONR10−A1−R11{式中:
A1は、結合であるか又はC1〜C6アルキレンであり;
R10は、H又はC1〜C6アルキルであり;及び
R11は、(i)H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はナフチルである(前記C3〜C8シクロアルキル、フェニル、及びナフチルは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、但し、A1が結合である場合、R11はHではない)か、
又は(ii)A1がC2〜C6アルキレンである場合、−NR4R4、−OR4、−OCOR5、−SO2R5、−SO2NR4R4、−NR4SO2R5、又は−NR4COR5であるか、
又は(iii)1〜4の環窒素原子か、又は1若しくは2の窒素と1つの酸素又は1つのイオウの環原子を有し、オキソ、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、ハロ、シアノ、−OR6、R7、−COR6、−NR6R6、−COOR6、−S(O)mR7、−SO2NR6R6、−CONR6R6、−NR6SO2R7、又は−NR6COR7により場合によりC−置換され、そしてC1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R6R6N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C2〜C5)−アルカノイル、R7、−COR6、−COOR7、−SO2R7、−SO2NR6R6、又は−CONR6R6により場合によりN−置換される、C−連結した、4〜11員の単環式若しくは二環式へテロ環であるか、
又は(iv)A1がC2〜C6アルキレンである場合、N−連結したアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルである(それぞれは、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合によりC−置換され、前記ピペラジニル及びホモピペラジニルは、A1へ付かない窒素上で、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R4R4N−(C2〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR5、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R5、−SO2NR4R4、又は−CONR4R4により場合により置換される)か、
又は(v)A1がC1〜C6アルキレンである場合、−COOR4、−CN、又は−CONR4R4である};又は、
(c)−X−NR12a−Y−NR13R14(式中:
Xは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;及び
R12aは、H又はC1〜C6アルキルである);又は、
(d)−CO−NR18−X1−NR12−Y−NR13R14{式中:
(i)X1は、(1)C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルにより場合により置換される未分岐C2〜C3アルキレンであるか、又は(2)式:−(CH2)n−W−(CH2)p−(ここで、WはC5〜C7シクロアルキレンであり、nは0又は1であり、pは0又は1である)の基であり;
R18は、H又はC1〜C6アルキルであり、及び
R12は、H又はC1〜C6アルキルであるか;又は
(ii)X1とR12は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され;及び
R18は、H又はC1〜C6アルキルであるか;又は
(iii)X1とR18は、それらが付く窒素原子と一緒に、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イルを表し、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され;及び
R12は、H又はC1〜C6アルキルであり;
Yは、CO、CS、SO2、又はC=N(CN)である};
R4は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はフェニルであり;
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はフェニルであり;
R6は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はhetであり;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、又はhetであり;
R8とR9は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、又はテトラヒドロキノリニルを表し、それぞれは、環炭素原子上で、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR4、又はC2〜C5アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR4、シアノ、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換され、そして前記ピペラジン−1−イル及びホモピペラジン−1−イルは、場合により、AにもC2〜C6アルキレン基にも付かない環窒素原子上で、C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C2〜C6)−アルキル、R4R4N−(C2〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、C2〜C5アルカノイル、−COOR5、C3〜C8シクロアルキル、−SO2R5、−SO2NR4R4、又は−CONR4R4により場合により置換されるか、
又は、R8は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであって、R9は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR5、−COR5、−SO2R5、又は−SO2NR4R4であり(前記C1〜C6アルキルは、フェニルにより場合により置換される);
R13とR14は、それらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、又はホモピペラジニルを表し、それぞれは、環窒素若しくは炭素原子上で、C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、−NR15R16又は−OR4により場合により置換されるか、
又は、R13は、H、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、又はベンジルであって(前記C1〜C6アルキルは、C3〜C8シクロアルキルにより場合により置換される)、R14は、
(1)アゼチジン−3−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イル(それぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はhet1により場合により置換される)、又は
(2)−(C2〜C6アルキレン)−NR8R9、又は
(3)−(C1〜C6アルキレン)−R17、又は
(4)C1〜C6アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり;
R15とR16は、それぞれ独立して、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、C1〜C6アルキルにより場合により置換され;
R17は、(i)フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、又はピリジン−4−イル(それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、−(C1〜C3アルキレン)−(C1〜C6アルコキシ)、ハロ、シアノ、−(C1〜C3アルキレン)−CN、−CO2H、−(C1〜C3アルキレン)−CO2H、−CO2(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−CO2(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C3アルキレン)−NR24R24、−CONR24R24、又は−(C1〜C3アルキレン)−CONR24R24、又は
(ii)アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、ホモピペリジン−2−イル、ホモピペリジン−3−イル、又はホモピペリジン−4−イル(それぞれは、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はhet1により場合により置換される)であり;
mは、0、1、又は2であり;
hetは、R6及びR7の定義に使用され、C−連結したピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゾリル、又はキノキサリニルを意味し(それぞれ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、シアノ、又はハロにより場合により置換される);
het1は、R14及びR17の定義に使用され、1〜4の環窒素ヘテロ原子か、又は1若しくは2の窒素環ヘテロ原子と1つの酸素又は1つのイオウの環ヘテロ原子を有し、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C3〜C8シクロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、又はハロにより場合により置換される、C−連結した、4〜6員の環ヘテロ環であり;
R19は、(i)1〜4の環窒素原子、又は(ii)1若しくは2の環窒素原子と1つの酸素又は1つのイオウの環原子のいずれかを含有する、C−連結した5員の芳香族へテロ環であって、前記へテロ環は、C1〜C6アルキルにより場合により置換され(前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換される);
R20とR21は、それぞれ独立して、H又はC1〜C6アルキルであるか、又はそれらが付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルを表し、前記アゼチジニル、ピロリジニル、及びピペリジニルは、C1〜C6アルキルにより場合により置換され;
R24は、Hであるか、又はシクロプロピルにより場合により置換されるC1〜C6アルキルである]。 - R1が、フルオレニル、フェニル、及びナフチルからそれぞれ独立して選択される1又は2つの置換基により場合により置換されるC1〜C6アルキルであって、前記フェニル、ナフチル、及びフルオレニルは、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、又はシアノにより場合により置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が2,2−ジフェニルエチルである、請求項2に記載の式(I)の化合物。
- R2が、−CH2NHSO2−A−R3、−CONR10−A1−R11、又は−X−NR12a−Y−NR13R14である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R19が、C−連結したテトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、又はトリアゾリルであって、それぞれはC1〜C6アルキルにより場合により置換され、前記C1〜C6アルキルは、フェニル、−OH、C1〜C6アルコキシ、又は−NR20R21により場合により置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R19が、2−エチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、3−エチル−1,2−オキサゾール−5−イル、1−エチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル、又は1−エチル−1,2,3−トリアゾール−4−イルである、請求項5に記載の式(I)の化合物。
- Aが、結合、メチレン、又は1,2−プロピレンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3がC1〜C6アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、メチル、プロパ−2−イル、又は2−メチルプロパ−1−イルである、請求項8に記載の式(I)の化合物。
- −A−R3がC1〜C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- −A−R3が2−メチルプロパ−1−イルである、請求項10に記載の式(I)の化合物。
- R10がHである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- A1がC1〜C6アルキレンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- A1が1,2−エチレンである、請求項13に記載の式(I)の化合物。
- R11が、(i)C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換されるフェニルか、又は(ii)C1〜C6アルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、ハロ−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、C2〜C5アルカノイル、ハロ、−OR4、シアノ、−COOR4、C3〜C8シクロアルキル、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−CONR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合によりC−置換されるピペリジン−1−イルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R11が、フェニル又はピペリジン−1−イルである、請求項15に記載の式(I)の化合物。
- Xが−CH2−である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R12aがHである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- YがCOである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R13がHである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R14が−(C2〜C6アルキレン)−NR8R9である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R14が−CH2CH2NR8R9である、請求項21に記載の式(I)の化合物。
- (i)R8とR9が、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表し、前記ピペリジニルは、環炭素原子上で、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、フェニル、C1〜C6アルコキシ−(C1〜C6)−アルキル、R4R4N−(C1〜C6)−アルキル、フルオロ−(C1〜C6)−アルキル、−CONR4R4、−COOR4、又はC2〜C5アルカノイルにより場合により置換され、環窒素原子に隣接しない環炭素原子上で、フルオロ−(C1〜C6)−アルコキシ、ハロ、−OR4、シアノ、−S(O)mR5、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4COR5、又は−NR4SO2R5により場合により置換されるか、又は(ii)R8がC1〜C6アルキルであって、R9がC3〜C8シクロアルキルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R8とR9が、それらが付く窒素原子とともに、ピペリジニルを表すか、又はR8がプロパ−2−イルであり、R9がシクロペンチルである、請求項23に記載の式(I)の化合物。
- R2が、−CH2NHSO2CH2CH(CH3)2、−CONHCH2CH2Ph、−CH2NHCONHCH2CH2N[CH(CH3)2][シクロペンチル]、−CH2NHCONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)、又は−CONHCH2CH2(ピペリジン−1−イル)である、請求項4に記載の式(I)の化合物。
- N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド;
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−(2−フェニルエチル)−9H−プリン−2−カルボキサミド;
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(3−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5S)−5−(3−エチル−5−イソオキサゾリル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド;
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−9H−プリン−2−カルボキサミド;
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(5−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(1−エチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−2−メチル−1−プロパンスルホンアミド;
N−{2−[シクロペンチル(イソプロピル)アミノ]エチル}−N’−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)尿素;及び、
N−({6−[(2,2−ジフェニルエチル)アミノ]−9−[(2R,3R,4S,5R)−5−(2−エチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2−フラニル]−9H−プリン−2−イル}メチル)−N’−[2−(1−ピペリジニル)エチル]尿素から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物と、その製剤的に許容される塩及び溶媒和物。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物を、製剤的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とともに包含する医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
- 請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、A2a受容体作動薬が適応となる疾患を治療するための医薬品の製造への使用。
- 請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、抗炎症剤の製造への使用。
- 請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、呼吸系疾患の治療用の医薬品の製造への使用。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項31に記載の使用。
- 請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の、敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒への治療用の医薬品の製造への使用。
- A2a受容体作動薬としての使用のための、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
- 抗炎症剤としての使用のための、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
- 呼吸系疾患の治療における使用のための、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項36に記載の化合物。
- 敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒の治療における使用のための、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物。
- A2a受容体作動薬が適応となる疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
- 炎症性疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
- 呼吸系疾患を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
- 疾患が、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎、及び鼻炎からなる群から選択される、請求項41に記載の方法。
- 敗血症ショック、男性勃起障害、男性因子不妊症、女性因子不妊症、高血圧症、卒中、てんかん、脳虚血、末梢血管疾患、虚血後再灌流損傷、糖尿病、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、湿疹、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、ヘリコバクター・ピロリ胃炎、非ヘリコバクター・ピロリ胃炎、胃腸管への非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷、又は精神障害、又は創傷治癒を治療するための、ヒトを含む哺乳動物の治療の方法であって、請求項1〜26及び27のいずれか1項にそれぞれ記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩、溶媒和物、又は組成物の有効量で前記哺乳動物物を治療することを含む、前記方法。
- R2が−CH2−NR12a−Y−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式:
(a)式:
(b)式:
R13R14NSO2L4 (XXII)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L4は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである)の化合物;又は
(c)式:
R14R13N−CS−L12 (XXXX)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L12は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−1−イルである)の化合物;又は
(d)式:
R14R13N−C=N(CN)−L13 (XXXXI)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L13は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - R2が、−CH2−NR12a−CS−NR13R14、−CH2−NR12a−CO−NR13R14、又は−CH2−NR12a−C=N(CN)−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
(a)式:
(b)式:
(c)式:
R3R4NH (XI)
(式中:R3とR4は請求項1に定義される通りである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - R2が−CH2CH2−NR12a−Y−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式:
(a)式:
(b)式:
R13R14NSO2L4 (XXII)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L4は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである)の化合物;又は
(c)式:
R14R13N−CS−L12 (XXXX)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L12は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−1−イルである)の化合物;又は
(d)式:
R14R13N−C=N(CN)−L13 (XXXXI)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L13は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - R2が、−CH2CH2−NR12a−CS−NR13R14、−CH2CH2−NR12a−CO−NR13R14、又は−CH2CH2−NR12a−C=N(CN)−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
(a)式:
(b)式:
(c)式:
R3R4NH (XI)
(式中:R3とR4は請求項1に定義される通りである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - R2が−CONR18−X1−NR12−Y−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、式:
(a)式:
(b)式:
R13R14NSO2L4 (XXII)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L4は好適な脱離基であり、好ましくはクロロである)の化合物;又は
(c)式:
R14R13N−CS−L12 (XXXX)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L12は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオ又はイミダゾール−1−イルである)の化合物;又は
(d)式:
R14R13N−C=N(CN)−L13 (XXXXI)
(式中:R13とR14は請求項1に定義される通りであり、L13は好適な脱離基であり、好ましくはメチルチオである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - R2が、−CONR18−X1−NR12−CS−NR13R14、−CONR18−X1−NR12−CO−NR13R14、又は−CONR18−X1−NR12−C=N(CN)−NR13R14である、請求項1に記載の式(I)の化合物、又はその製剤的に許容される塩若しくは溶媒和物の製造の方法であって、
(a)式:
(b)式:
(c)式:
R3R4NH (XI)
(式中:R3とR4は請求項1に定義される通りである)の化合物との反応を含み;
式(I)の化合物のその製剤的に許容される塩への変換が場合により後続する、前記方法。 - 式:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0022695.1A GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Purine Derivatives |
PCT/IB2001/001612 WO2002022630A1 (en) | 2000-09-15 | 2001-09-03 | Purine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004509130A true JP2004509130A (ja) | 2004-03-25 |
Family
ID=9899551
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002526881A Ceased JP2004509130A (ja) | 2000-09-15 | 2001-09-03 | プリン誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6624158B2 (ja) |
EP (1) | EP1317465A1 (ja) |
JP (1) | JP2004509130A (ja) |
AP (1) | AP2001002287A0 (ja) |
AU (1) | AU2001284333A1 (ja) |
BR (1) | BR0114089A (ja) |
CA (1) | CA2422374C (ja) |
DO (1) | DOP2001000247A (ja) |
GB (1) | GB0022695D0 (ja) |
GT (1) | GT200100187A (ja) |
MX (1) | MXPA03002269A (ja) |
PA (1) | PA8528501A1 (ja) |
PE (1) | PE20011269A1 (ja) |
SV (1) | SV2002000630A (ja) |
TN (1) | TNSN01134A1 (ja) |
UY (1) | UY26933A1 (ja) |
WO (1) | WO2002022630A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008508360A (ja) * | 2004-08-02 | 2008-03-21 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | A2aアゴニスト活性を有する修飾5’−リボース基を備えた2−プロピニルアデノシン類似体 |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
JP2009542753A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2aアゴニストとしてのプリン誘導体 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
EP1434782A2 (en) * | 2001-10-01 | 2004-07-07 | University of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
US20090170803A1 (en) * | 2002-04-10 | 2009-07-02 | Linden Joel M | Adjunctive treatment of biological diseases |
AU2002951247A0 (en) * | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7576069B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
US7442687B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR100801550B1 (ko) | 2005-09-30 | 2008-02-11 | 대한민국 | 누에 수번데기로부터 아데노신 유도체 화합물을 정제하는방법 및 아데노신 유도체 화합물을 포함하는 발기부전치료용 조성물 |
AR058104A1 (es) | 2005-10-21 | 2008-01-23 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007092936A2 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-16 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat gastric lesions |
US8178509B2 (en) | 2006-02-10 | 2012-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
WO2007107598A1 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Phosphorylated a2a receptor agonists |
GB0607950D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5373599B2 (ja) | 2006-04-21 | 2013-12-18 | ノバルティス アーゲー | アデノシンa2a受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体 |
GB0607954D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
WO2009087224A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Novartis Ag | Pyrimidines as kinase inhibitors |
TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
MX2012001838A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Novartis Ag | Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion. |
CA2771532C (en) | 2009-08-17 | 2021-03-23 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
BR112012008061A2 (pt) | 2009-08-20 | 2016-03-01 | Novartis Ag | compostos de oxima heterocíclica |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
GEP20156285B (en) | 2011-02-25 | 2015-05-11 | Aierem Elelsi | Compounds and compositions as trk inhibitors |
CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
JP6130391B2 (ja) | 2011-11-23 | 2017-05-17 | インテリカイン, エルエルシー | Mtor阻害剤を使用する強化された治療レジメン |
AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
EP3174869B1 (en) | 2014-07-31 | 2020-08-19 | Novartis AG | Combination therapy of a met inhibitor and an egfr inhibitor |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988003147A1 (en) | 1986-10-31 | 1988-05-05 | Warner-Lambert Company | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
IL107101A0 (en) | 1992-09-30 | 1993-12-28 | Merrell Dow Pharma | 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity |
AU3255097A (en) | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Novo Nordisk A/S | Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors |
TW528755B (en) | 1996-12-24 | 2003-04-21 | Glaxo Group Ltd | 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
GB9723590D0 (en) | 1997-11-08 | 1998-01-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JP2002500188A (ja) | 1998-01-08 | 2002-01-08 | ザ・ユニバーシティ・オブ・バージニア・パテント・ファウンデーション | A2aアデノシンレセプター作動因子 |
YU44900A (sh) | 1998-01-31 | 2003-01-31 | Glaxo Group Limited | Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola |
CO4990969A1 (es) | 1998-02-14 | 2000-12-26 | Glaxo Group Ltd | Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol |
GB9813535D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9813565D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TR200100410T2 (tr) | 1998-06-23 | 2001-06-21 | Glaxo Group Limited | 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol türevleri. |
GB9813540D0 (en) | 1998-06-23 | 1998-08-19 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2000023457A1 (en) | 1998-10-16 | 2000-04-27 | Pfizer Limited | Adenine derivatives |
GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-04-12 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022695.1A patent/GB0022695D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-08-20 US US09/933,421 patent/US6624158B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-03 CA CA002422374A patent/CA2422374C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-03 EP EP01963310A patent/EP1317465A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-03 JP JP2002526881A patent/JP2004509130A/ja not_active Ceased
- 2001-09-03 AP APAP/P/2001/002287A patent/AP2001002287A0/en unknown
- 2001-09-03 MX MXPA03002269A patent/MXPA03002269A/es active IP Right Grant
- 2001-09-03 BR BR0114089-2A patent/BR0114089A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-03 WO PCT/IB2001/001612 patent/WO2002022630A1/en active Application Filing
- 2001-09-03 AU AU2001284333A patent/AU2001284333A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-05 PA PA20018528501A patent/PA8528501A1/es unknown
- 2001-09-10 GT GT200100187A patent/GT200100187A/es unknown
- 2001-09-12 UY UY26933A patent/UY26933A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-13 PE PE2001000922A patent/PE20011269A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-14 TN TNTNSN01134A patent/TNSN01134A1/fr unknown
- 2001-09-14 DO DO2001000247A patent/DOP2001000247A/es unknown
- 2001-09-14 SV SV2001000630A patent/SV2002000630A/es unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008508360A (ja) * | 2004-08-02 | 2008-03-21 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | A2aアゴニスト活性を有する修飾5’−リボース基を備えた2−プロピニルアデノシン類似体 |
JP2008526911A (ja) * | 2005-01-14 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2a受容体アゴニストとしてのプリン誘導体 |
JP2009542753A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | A2aアゴニストとしてのプリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2422374A1 (en) | 2002-03-21 |
SV2002000630A (es) | 2002-12-02 |
UY26933A1 (es) | 2002-04-26 |
AU2001284333A1 (en) | 2002-03-26 |
AP2001002287A0 (en) | 2001-12-31 |
GB0022695D0 (en) | 2000-11-01 |
DOP2001000247A (es) | 2002-05-30 |
PA8528501A1 (es) | 2002-07-30 |
GT200100187A (es) | 2002-04-22 |
PE20011269A1 (es) | 2001-12-18 |
MXPA03002269A (es) | 2003-06-06 |
EP1317465A1 (en) | 2003-06-11 |
US20020072597A1 (en) | 2002-06-13 |
BR0114089A (pt) | 2003-07-01 |
WO2002022630A1 (en) | 2002-03-21 |
CA2422374C (en) | 2007-02-20 |
US6624158B2 (en) | 2003-09-23 |
TNSN01134A1 (fr) | 2005-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004509130A (ja) | プリン誘導体 | |
CA2414018C (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives | |
US6900309B1 (en) | Purine derivatives | |
US6350735B1 (en) | Purine derivatives | |
US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
KR20030036248A (ko) | 푸린 유도체 | |
JP2004508284A (ja) | プリン誘導体 | |
US20060122145A1 (en) | 2-Aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
AU2001260537A1 (en) | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives | |
US20040229838A1 (en) | Purine derivatives | |
IL152783A (en) | 2-aminocarbonyl-9h-purine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061102 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070202 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070507 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080117 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20080522 |