JP5373599B2 - アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体 - Google Patents

アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としての使用に関する。
本発明の局面は、式（Ｉ）
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１は、
ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−ヒドロキシアルキル、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、
ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＮＨＣＯ２Ｃ２〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、
酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＮＨＣ（Ｏ）−３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、および
ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＯＯＨまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
から選択され；
Ｒ２は、以下の基：
ＯＨ、
ハロゲン、
ＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４−アラルキルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１５−炭素環式基、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基、
Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、または
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４−アリールで置換されていてもよい）
で置換されたＣ １ 〜Ｃ ８ −アルキルであるか、または
Ｒ２は、以下の基：
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、
Ｃ３〜Ｃ１５−炭素環式基、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ２は、１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基、
Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、または
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４−アリール
で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルであるか、または
Ｒ３は、以下の基：
アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ７〜Ｃ１４−アラルキルオキシ、
−ＳＯ２−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ
で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルで置換されていてもよいアミノであるか、または
Ｒ３は、以下の基：
Ｒ３ａ、
−Ｒ３ａ−Ｃ７〜Ｃ１４−アラルキル、または
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ５〜Ｃ１５−炭素環式基
で置換されたアミノであるか、または
Ｒ３は、Ｒ３ｂで置換されたアミノカルボニルであるか、または
Ｒ３は、以下の基：
ＯＨ、
Ｒ３ｂ、
アミノ、
ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノ、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｃ、
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−Ｒ３ｂ、
Ｃ５〜Ｃ１５−炭素環式基、または
Ｃ６〜Ｃ１０−アリールオキシで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルアミノであるか、または
Ｒ３は、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、または
アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｄで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニル
であるか、または
Ｒ３は、１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり、当該基は、０〜３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；当該基は、
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ＯＨ、
カルボキシ、
ニトロ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
ＯＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−ハロアルキル、
アミノ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
アミノ（ＯＨ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、および
アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシ
で置換されていてもよく；
Ｒ３ｃは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり（当該基は、置換された窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基で置換されていてもよい）；
Ｒ３ｄは、独立して、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、当該５または６員ヘテロ環式環は、
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ＯＨ、
カルボキシ、
アミノ、
ニトロ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、
アミノカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環（当該環は、
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ＯＨ、
カルボキシ、
アミノ、
ニトロ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、
アミノカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシ
で置換されていてもよい）
で置換されていてもよく；
Ｒ４は、
ＯＨ、
Ｃ １ 〜Ｃ８−アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、ＯＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルコキシまたはＣ ７ 〜Ｃ １４ −アラルキルで置換されていてもよく、当該Ｃ ７ 〜Ｃ １４ −アラルキルは、ＯＨ、Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル、ハロゲン、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリールもしくはＯ−Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
ＮＲ４ａＲ４ｂ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｅ、
ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈ、
ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、
ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、
ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、
ＣＯＯＲ４ｋ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｌ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑ、
ＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏ、ならびに
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ４ｐで置換されてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ４ｂは、
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５ で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基、または
Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリール
であり；
Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｊは独立して、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
であり；
Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、ＳＯ ２ Ｒ １０ 、ＣＮまたは０〜３個のＲ ５ で置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ４ｇは、以下の基：
ＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＳＯ２Ｒ１０ または
ハロゲン
で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ４ｇは、以下の基：
ＯＨ、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ハロゲン、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
ＳＯ２Ｒ１０、
ＣＮ、
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ または
Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール
で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｋは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｌは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ６ 、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｍは、ＨまたはＣＮであり；
Ｒ４ｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４ｏは、
Ｈ、
Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、
ＯＨ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、または
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
であり；
Ｒ４ｐは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ４ｑは、
ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、
０〜３個のＲ ５ または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ ５ で置換された３〜１２員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ５は、
ＯＨ、
ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
ＯＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルで置換されていてもよいＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
ハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＮＲ５ａＲ５ｂ、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、
ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、
ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、
ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、
ＣＯＯＲ５ｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍまたは
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ７で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
から選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍは独立して、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ８で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
であり；
Ｒ５ｋは、
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基
であり；
Ｒ５ｌは、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ９で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
であり；
Ｒ６は、
ＣＯＯＲ６ａ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ６ｂで置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルおよびＣ７〜Ｃ１４−アラルキルから選択され；そして
Ｒ１０は、
ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくは−ハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
ＮＲ４ａＲ４ｂ
である〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）において、Ｒ１は好適にはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキルである。Ｒ１は好ましくは、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ２ヒドロキシアルキル（例えば、２−ヒドロキシ−アセトアミド基、２−ヒドロキシ−プロピオンアミド基、または３−ヒドロキシ−プロピオンアミド基）である。
式（Ｉ）において、Ｒ１はまた好適にはＮＨＣＯ２Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ１は好ましくはＮＨＣＯ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）において、Ｒ２は好適には、以下の基：
ＯＨ、
ハロゲンまたは
ＯＨもしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
で置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ８ −アルキルから選択され、好ましくはＣ６〜Ｃ１０−アリールは１個のＯＣＨ３または１個のＯＨで置換されたフェニルである。
式（Ｉ）において、Ｒ３は好適には、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含むＮ−結合３〜１２員ヘテロ環式基である。このヘテロ環式基は好ましくは、ピロリジンまたはピラゾールである。ヘテロ環式基は、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏで置換されていてもよく、ここでＲ４ａは好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ４ｆおよびＲ４ｈは好ましくはＨである。Ｒ４ｂはＨ、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基から選択される。Ｒ４ｂは好ましくは、Ｈまたは４，５ジヒドロ−１Ｈイミダゾールである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｇは好適には、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルである。Ｒ４ｇは好ましくは、所望により１個のＣＮで置換されているピリジンで置換されたメチレンである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｇはまた好適には、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０またはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ４ｇは好ましくは、１個のＯＨまたは１個のＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニルである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｇはまた好適には、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキルである。Ｒ４ｇは好ましくは、１個のＯＨまたは１個の−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていてもよいベンジル基である。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｇはまた好適には、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；Ｒ４ｇは好ましくは、ＣＮで置換されていてもよいピリジン、またはＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されたピロリジンである。好ましくはＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールはＣ（Ｏ）−安息香酸である。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｍはＣＮである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｎはＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。好ましくは、Ｒ４ｎはＨである。
式（Ｉ）においてＲ４ｏは、
Ｈ、
Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、
ＯＨ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
である。Ｒ４ｏは好ましくは、非置換ピリジンまたは所望によりＳＯ２ＮＨ２で置換されたメチレンである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｑは好適には、ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＳＯ２ＮＨ２で置換されたＣ６〜Ｃ１０−アリールである。
式（Ｉ）において、Ｒ４ｑはまた好適には、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり、当該基は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ ５ で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてもよい。好ましくはＲ４ｑは、６員ヘテロ環式基（例えばモルホリン）で置換された６員ヘテロ環式基（例えばピリジン）である。
本発明の他の局面は、式Ｉａ
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１は、ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ４ａＮＲ４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏであり；
Ｒ４ａは、ＨおよびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ４ｂは、
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ならびに
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
から選択され；
Ｒ４ｆおよびＲ４ｈはＨであり；
Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＮで置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ４ｇは、ＯＨまたはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ４ｇは、ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
Ｒ４ｍはＣＮであり；
Ｒ４ｎはＨであり；
Ｒ４ｏは
Ｈ、
Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、
ＯＨ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ７ 〜Ｃ １４ −アラルキル
であり；
Ｒ４ｑは、
ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基で所望により置換されていてもよい）
であり；
Ｒ５は、ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ１０はＮＨ２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルから選択され；そして
Ｒ１３はＨまたはＯＨから選択される〕
の化合物である。
本発明の局面は、式（ＩＩ）
Figure 0005373599
 〔式中、
ＷはＣＨ２またはＯであり（ただし、ＷがＯであるとき、Ｒ１１ａはＮ−結合置換基ではない）；
Ｒ１１ａは
−ＮＨ２、
−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニル、
−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
−ＮＨ−Ｃ７〜Ｃ１４−アラルキルカルボニルまたは
Ｒ １１ｂ で置換されていてもよい−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
であるか；または
Ｒ１１ａはＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびＣ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルから選択され；
Ｒ１１ｂは窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式環であり、これは、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、またはアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ１２ａは、以下の基：
ＯＨ、
ハロゲン、
ＯＨ、ＳＯ２Ｒ１０、ＳＣ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＮ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４−アラルキルもしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルキニルもしくはＣ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１５−炭素環式基、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基、
Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、または
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４−アリール
で置換されていていてもよい）
で置換されたＣ １ 〜Ｃ ８ −アルキルであるか、または
Ｒ１２ａは、Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、Ｃ３〜Ｃ１５−炭素環式基、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１５−炭素環式基であるか、または
Ｒ１２ａは、１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり、当該基は、
１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基、
Ｃ７〜Ｃ１４アラルキル、または
Ｏ−Ｃ７〜Ｃ１４アラルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４−アリール
で置換されていてもよく；
Ｒ１４はＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｍ）Ｎ（Ｒ１４ｎ）Ｒ１４ｏから選択され；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｆ、Ｒ１４ｈおよびＲ１４ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり；
Ｒ１４ｂは
Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１５ で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基、または
Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリール
であり；
Ｒ１４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＮもしくは０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
Ｒ１４ｇは、以下の基：
ＯＨ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＳＯ２Ｒ１６もしくは
ハロゲン
で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
Ｒ１４ｇは、以下の基：
ＯＨ、
Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ハロゲン、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
ＳＯ２Ｒ１６、
ＣＮ、
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは
Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール
で置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキルであるか、または
Ｒ１４ｇは、０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
Ｒ１４ｍは、ＣＮであり；
Ｒ１４ｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１４ｏは、
Ｈ、
Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、
ＯＨ、または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＮもしくは０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１６もしくは−ハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
であり；
Ｒ１４ｐは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ７〜Ｃ１４−アラルキルであり；
Ｒ１４ｑは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり、当該基は、
０〜３個のＲ１５または
窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、
ＣＮ、またはハロゲン、
ハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
ＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１６で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール
であり；
Ｒ１６は、
ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
ＮＲ１４ａＲ１４ｂ
である〕
の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
式（ＩＩ）において、Ｒ１１ａは好適には、１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１０員ヘテロ環式基であり、当該基は、
オキソ、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
Ｒ１１ｂ、または
ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル
で置換されていてもよい。Ｒ１１ａは好ましくは、エチル基で置換されたテトラゾールまたはエタノール基で置換されたトリアゾールである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１１ａはまた好適には、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニルである。−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル基は好ましくは、アセトアミド基またはプロピオンアミド基である。−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルカルボニルは好ましくは、シクロブタンカルボン酸アミド基である。
式（ＩＩ）において、Ｒ１１ａはまた好適には、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、好ましくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−エチルである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１２ａは好適には、ＯＨ、ハロゲン、またはＯＨもしくはＯ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ８ −アルキルから選択され、好ましくはＣ６〜Ｃ１０−アリールはＯＣＨ３またはＯＨで置換されたフェニルである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４は好適には、ＮＲ１４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ１４ｇＲ１４ｈ、ＮＲ１４ａＮＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ１４ｍ）Ｎ（Ｒ１４ｎ）Ｒ１４ｏであり、ここでＲ１４ａは好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばメチル）であり、そしてＲ１４ｆおよびＲ１４ｈは好ましくはＨである。Ｒ１４ｂは
Ｈ、および
酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
から選択される。Ｒ１４ｂは好ましくは、Ｈまたは４，５ジヒドロ−１Ｈイミダゾールである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｇは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＮもしくは０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルである。Ｒ１４ｇは好ましくは、ＣＮで置換されていてもよいピリジンで置換されたメチレンである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｇはまた好適には、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１６またはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであり、Ｒ１４ｇは好ましくは、ＯＨまたはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニルである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｇはまた好適には、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、またはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキルである。Ｒ１４ｇは好ましくは、ＯＨまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていてもよいベンジル基である。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｇはまた好適には、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基であり；Ｒ１４ｇは好ましくは、ＣＮで置換されていてもよいピリジンまたはＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、−ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１６で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されたピロリジンである。好ましくはＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールはＣ（Ｏ）−安息香酸である。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｍはＣＮである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｎはＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。好ましくは、Ｒ１４ｎはＨである。
式（ＩＩ）において、Ｒ１４ｏは
Ｈ、
Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキル（当該Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルは、
ＯＨ、または
酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１６、ＣＮもしくは０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
で置換されていてもよい）、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１４−アラルキル、
Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１６もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリール
である。Ｒ１４ｏは好ましくは、以下の基：
非置換ピリジン、または
ＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいフェニル
で置換されたメチレンである。
式（ＩＩ）においてＲ１４ｑは、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり、当該基は、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ１５で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基で置換されていてもよい。好ましくはＲ１４ｑは、６員ヘテロ環式基（例えばモルホリン）で置換された６員ヘテロ環式基（例えばピリジン）である。
定義
本明細書において使用されている用語は、下記の意味を有する：
「所望により置換された」は、１個以上の位置で、列挙した基の何れか１個または任意の組合せで置換されていてもよい基を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用するとき、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロは塩素である。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキル」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ」は、本明細書において使用するとき、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル（これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい）；または二環式基、例えばビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ」および「ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ」は、本明細書において使用するとき、それぞれ１または２個の、同一または異なっていてもよい上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されているアミノを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル」および「Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基に炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシをそれぞれ意味する。
「Ｃ６−Ｃ１０−アリール」、本明細書において使用するとき、６−１０個の炭素原子を含む１価炭素環式芳香族性基を意味し、これは例えば、単環式基、例えばフェニル；または二環式基、例えばナフチルであり得る。
「Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル」は、本明細書において使用するとき、上記定義のＣ６−Ｃ１０−アリールで置換された上記定義のアルキル、例えばＣ１−Ｃ４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、例えばフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
「Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニル」および「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニル」は、本明細書において使用するとき、カルボニル基と炭素原子で結合している上記定義のＣ１−Ｃ８−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノをそれぞれ意味する。好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキル−アミノカルボニルは、それぞれＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ８−シクロアルキルアミノカルボニルである。
「Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、５〜１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば芳香族性または非芳香族性単環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはフェニル、または二環式基、例えばビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデシル、インダニルもしくはインデニルを意味し、これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。好ましくはＣ５−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換または非置換であり得る。好ましいヘテロ環式環上の置換基には、ハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、とりわけＯＨまたはアミノが含まれる。
「Ｃ３−Ｃ１５−炭素環式基」は、本明細書において使用するとき、３−１５個の環炭素原子を有する炭素環式基、例えば芳香族性または非芳香族性単環式基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルもしくはフェニル；または二環式基、例えばビシクロオクチル、ビシクロノニルビシクロデシル、インダニルまたはインデニルを意味し、これらはいずれも、１個以上、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい。好ましくはＣ３−Ｃ１５−炭素環式基は、Ｃ５−Ｃ１０−炭素環式基、とりわけフェニル、シクロヘキシルまたはインダニルである。Ｃ５−Ｃ１５−炭素環式基は、置換または非置換であり得る。ヘテロ環式環上の置換基には、ハロ、シアノ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、アミノカルボニル、ニトロ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシおよびＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルが含まれる。
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３−〜１２−員ヘテロ環式環」は、本明細書において使用するとき、例えばフラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジンまたはチアゾールである。好ましいヘテロ環式環には、ピペラジン、ピロリジン、モルホリノ、イミダゾール、イソトリアゾール、ピラゾール、テトラゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾールおよびアゼチジンが含まれる。３−〜−１２−員ヘテロ環式環は、置換または非置換であり得る。
「窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−もしくは６−員ヘテロ環式基」は、本明細書において使用するとき、例えば飽和または不飽和ヘテロ環式基、例えばフラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、イソトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、トリアジニル、オキサジニルまたはチアゾリルであり得る。好ましい５−もしくは６−員ヘテロ環式基には、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピリジニルおよびピペリジニルが含まれる。５−もしくは６−員ヘテロ環式基は、置換または非置換であり得る。好ましい置換基には、ハロ、シアノ、オキソ、ＯＨ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、（所望によりヒドロキシで置換された）Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、および所望によりアミノカルボニルで置換されたＣ１−Ｃ８−アルコキシが含まれる。とりわけ好ましい置換基には、クロロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよび所望によりＯＨで置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルが含まれる。
本明細書および特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを要求しない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。
本明細書および特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを要求しない限り、「含む」なる用語またはその変形、例えば「含んで成る」または「含有」は、記載の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を含むが、あらゆる他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群を排除しないことを意図していると理解される。当業者に理解されるとおり、化学的に可能である置換基の組合せのみが本発明の態様である。
とりわけ好ましい特定の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、下記実施例に記載のものである。
立体異性体は不斉炭素原子が存在する化合物である。当該化合物は個々の光学的に活性な異性体形態、またはそれらの混合物、例えばジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物をいずれも包含する。個々の異性体を、当業者に周知の方法、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することができる。
互変異性体は、平衡状態で存在し、容易に一方の異性体形態から他方に変換することができる２個またはそれ以上の構造異性体の１個である。
本発明の化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態のいずれでも存在し得る。「溶媒和物」なる用語は、本明細書において、本発明の化合物と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用する。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水であるときに使用される。
合成
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（Ｉｂ）
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（Ｉｃ）
Figure 0005373599
 〔式中、Ｒ３は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
保護基を除去し、そして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する
ことを含む方法を提供する。
式（Ｉｄ）
Figure 0005373599
 〔式中、Ｒ１およびＺは請求項１に定義のとおりであり；そして
Ｌは脱離基を意味する〕
の化合物またはその保護誘導体を、２，６−ジハロプリン、例えば、２，６−ジクロロプリンと反応させて式（Ｉｅ）
Figure 0005373599
 〔式中、Ｒ１およびＺは請求項１に定義のとおりであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである〕
の化合物を得て、式（Ｉｃ）の化合物を製造することができる。
式（Ｉｅ）の化合物をＲ２ＮＨ２と常套の条件で反応させて、式（Ｉｂ）を得ることができる。
本発明の他の態様は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＩａ）
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１１ａ、ＷおよびＲ１２ａは請求項４に定義のとおりであり；
ＺはＨまたは保護基であり；そして
Ｘは脱離基である〕
の化合物を式（ＩＩｂ）
Figure 0005373599
 〔式中、Ｒ１４は請求項１に定義のとおりである〕
の化合物と反応させ；そして
保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する工程
を含む方法を提供する。
式（ＩＩｃ）
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１１ａおよびＺは上記定義のとおりであり；そして
Ｌは脱離基を意味する〕
の化合物またはその保護誘導体を、２，６−ジハロプリン、例えば、２，６−ジクロロプリンと反応させて式（ＩＩｄ）
Figure 0005373599
 〔式中、
Ｒ１１ａおよびＺは上記定義のとおりであり；そして
ＸおよびＸ２はハロゲンである〕
の化合物を得て、式（ＩＩｂ）の化合物を製造することができる。
式（ＩＩｄ）の化合物をＲ２ＮＨ２と常套の条件で反応させて、式（ＩＩａ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を、例えば以下および実施例に記載の反応および技術を用いて製造することができる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を、本願出願人の出願ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１１３４４、ＧＢ ０５００７８５．１、およびＧＢ ０５０５２１９．６に記載の製造方法と同様に製造することができる。反応を、使用する試薬および物質に適した、そして変換を行うのに好適な溶媒中で行うことができる。分子の官能性を目的の変換に一致させるべきであることが理解されよう。これには、目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を修正するか、またはある具体的な方法スキームを他のものに修正する判断が必要であろう。
下記反応スキームに示す合成中間体および最終生成物の様々な置換基は、当業者に理解されるとおり必要である場合には保護基と共に、十分に合成終了した形態で、または後に当業者に周知の方法で最終生成物に合成することができる前駆体形態で存在していてもよい。置換基はまた、合成シーケンスの間または合成シーケンスの完了後に加えることができる。多くの場合、一般的に使用される官能基の操作を用いてある中間体を他の中間体に、あるいはある式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に、あるいはある式（ＩＩ）の化合物を他の式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。かかる操作の例は、エステルまたはケトンのアルコールへの変換；エステルのケトンへの変換；エステル、酸およびアミドの相互変換；アルコールおよびアミンのアルキル化、アシル化およびスルホニル化；ならびにその他多くのものである。一般的な反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を用いて置換基を加えることもできる。かかる操作は当業者に周知であり、多くの参考文献がかかる操作の手順および方法をまとめている。多くの官能基操作、ならびに有機合成の分野で一般的に使用される他の変換についての有機合成の基本的な文献の例および言及が存在する文献は、以下のものである：March’s Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995);および Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)。
当該分野におけるあらゆる合成経路の設計における他の主要な考慮点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の正しい選択である。保護基が同じ分子内の他の保護基の除去なしに除去することができるか、あるいは複数の保護基を同じ反応工程を用いて除去することができるように、目的とする結果に依存して同じ分子内で複数の保護基を選択することができる。熟練した技術者に多くの他の方法を開示している権威ある文献は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999である。化学的に可能である置換基の組合せのみが本発明の態様であることが当業者に理解される。
遊離形の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を塩形に、およびその逆に、常套の方法で変換することができる。遊離形または塩形の化合物を、結晶化に使用した溶媒を含む水和物または溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物を反応混合物から回収し、常套の方法で精製することができる。立体異性体のような異性体を、常套の方法で、例えば分画結晶化または対応する非対称置換、例えば光学的に活性な出発物質から不斉合成によって得ることができる。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として有用である。とりわけそれらは、アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化する、すなわちそれらは、Ａ２Ａ受容体アゴニストとして作用する。それらのＡ２Ａアゴニストとしての性質を、L. J. Murphree et al in Molecular Pharmacology 61, 455-462 (2002)に記載の方法を用いて示すことができる。
下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいて１．０μＭ未満のＫｉ値を有している。例えば実施例１、１４、２０、３６、６９、および１７８の化合物は、それぞれ０．００８３、０．００２５、０．００１６、０．００３０、０．００４３および０．００８０μＭのＫｉ値を有する。
アデノシンＡ２Ａ受容体を活性化するため、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物（以後「本発明の薬剤」とも称する）は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、とりわけ炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明の処置は、対処的または予防的であり得る。
したがって、本発明の薬剤は例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、リモデリングまたは疾患進行を引き起こす炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である。炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、気道疾患もしくは肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤもしくはＣＯＬＤ）、例えば慢性気管支炎もしくはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、気管支拡張症、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
本発明を適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息のいずれもを含むあらゆるタイプまたは起源の喘息、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘導性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘導される喘息が含まれる。喘息の処置は、例えば喘鳴症状を示し、そして「喘鳴小児」と診断されたもしくは診断される可能性があり、主要な医学的関心事項として確立された患者カテゴリーであり、そして現在ではしばしば初期または早期喘息と定義される４または５歳未満の対象の処置を含むことが理解される。（簡便さのため、この特定の喘息状態を「小児喘鳴症候群」と称する。）
喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息の症状発病または気管支収縮発作の頻度または重症度減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善によって示される。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。喘息の予防効果は、とりわけ、「モーニング・ディッピング（morning dipping）」の傾向がある対象において明確であり得る。「モーニング・ディッピング」は、実質的な割合の喘息において共通であり、例えば約朝４〜６時、すなわち喘息の症状治療の直前の投与から通常実質的に離れた時点での喘息発症によって特徴付けられる喘息症候群と理解される。
とりわけ好酸球活性化の阻害に関連したそれらの抗炎症性活性の観点から、本発明の薬剤は、好酸球関連障害、例えば好酸球増加、とりわけ気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤）例えば気道および／または肺に作用するような好酸球過増加、ならびに例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ症候群、好酸球性肺炎、寄生（とりわけ後生動物）侵入（熱帯性好酸球増加を含む）、気管支肺のアスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬剤反応によって引き起こされる気道の好酸球関連障害をもたらす、またはそれらに付随する気道の好酸球関連障害の処置に有用である。
本発明の薬剤は、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（pemphisus）、後天性表皮水疱症、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
本発明の薬剤は、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば眼の疾患および状態、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎、鼻の疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫応答が関与するか、自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患、例えば自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェグナー肉腫芽症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、内分泌系眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏症間質性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、（前および後）ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春期カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うかまたは伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化ネフロパシー（minal change nephropathy））の処置に使用することもできる。
さらに、本発明の薬剤は嚢胞性線維症、肺高血圧、肺線維症、炎症性腸症候群、創傷治癒、ＷＯ ０５／１０７４６３に記載の糖尿病性ネフロパシー、ＵＳ ２００５／１８２０１８に記載の移植組織における炎症の減少、ＷＯ ０３／０８６４０８に記載の病原性生物によって惹起される炎症性疾患、およびＷＯ ０３／０２９２６４に記載の心臓血管状態の処置に使用することもできる。
また、本発明の薬剤を用いて、ＷＯ ００／０７８７７４に記載のとおり、冠状動脈狭窄症の重症度を評価するために使用することができ、そして冠状動脈活性を造影するための放射性造影剤として有用であり、そしてＷＯ ００／７８７７９に記載の血管形成での補助的治療に有用であり得る。
本発明の薬剤はまた、ＷＯ ０５／００３１５０に記載の臓器虚血および再灌流障害の予防のためのプロテアーゼ阻害剤との組合せ、またはＷＯ ０３／０９０７３３に記載の血小板凝集を処置するためのインテグリンアンタゴニストとの組合せにおいて有用である。
本発明の薬剤はまた、AJP-Lung 290: 849-855に記載の気管支上皮細胞における創傷治癒の促進に有用である。
本発明の薬剤で、処置することができる他の疾患または状態には、糖尿病、例えばＩ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病、下痢様疾患、虚血／再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘導性網膜症、眼圧上昇または眼房水分泌によって特徴付けられる状態、例えば緑内障、再灌流による組織／臓器損傷、褥瘡が含まれる。その他、睡眠を促進する薬剤として、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症の処置薬剤として、および例えば脳出血性傷害および脊髄虚血−再灌流障害の神経保護剤として
本発明の薬剤の炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における効果を、気道炎症または他の炎症性状態を有する動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルにおいて、例えば下記文献に記載のとおりに示すことができる：Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8; and Fozard et al (2002) European Journal of Pharmacological 438, 183-188。
本発明の薬剤は、他の薬剤物質、例えば抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗咳剤との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共薬剤としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。
したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
適当な抗炎症性薬剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメンタゾンフロエート、またはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ ０３／３５６６８、ＷＯ ０３／４８１８１、ＷＯ ０３／６２２５９、ＷＯ ０３／６４４４５、ＷＯ ０３／７２５９２、ＷＯ ０４／３９８２７およびＷＯ ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ １０２６１８７４、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／８２２８０、ＷＯ ０３／８２７８７、ＷＯ ０３／８６２９４、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０３／１０１９３２、ＷＯ ０４／０５２２９、ＷＯ ０４／１８４２９、ＷＯ ０４／１９９３５およびＷＯ ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばＢＩＩＬ ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４ エタノールアミド、ＬＹ ２９３１１１、ＬＹ ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４ アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１；
ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標） GlaxoSmithKline）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Byk Gulden）、Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（商標）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（Tanabe）、ＫＷ−４４９０（Kyowa Hakko Kogyo）、およびＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ００７５１１４（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、
とりわけ式
Figure 0005373599
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにＥＰ １４４０９６６、ＪＰ ０５０２５０４５、ＷＯ ９３／１８００７、ＷＯ ９９／６４０３５、ＵＳ ２００２／００５５６５１、ＵＳ ２００５／０１３３４１７、ＵＳ ２００５／５１５９４４８、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ ０２／６６４２２、ＷＯ ０２／７０４９０、ＷＯ ０２／７６９３３、ＷＯ ０３／２４４３９、ＷＯ ０３／４２１６０、ＷＯ ０３／４２１６４、ＷＯ ０３／７２５３９、ＷＯ ０３／９１２０４、ＷＯ ０３／９９７６４、ＷＯ ０４／１６５７８、ＷＯ ０４／２２５４７、ＷＯ ０４／３２９２１、ＷＯ ０４／３３４１２、ＷＯ ０４／３７７６８、ＷＯ ０４／３７７７３、ＷＯ ０４／３７８０７、ＷＯ ０４／３９７６２、ＷＯ ０４／３９７６６、ＷＯ ０４／４５６１８、ＷＯ ０４／４６０８３、ＷＯ ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ ０４／０８７１４２、ＷＯ ０４／０８９８９２、ＥＰ ０１４７７１６７、ＵＳ ２００４／０２４２６２２、ＵＳ ２００４／０２２９９０４、ＷＯ ０４／１０８６７５、ＷＯ ０４／１０８６７６、ＷＯ ０５／０３３１２１、ＷＯ ０５／０４０１０３、ＷＯ ０５／０４４７８７、ＷＯ ０５／０５８８６７、ＷＯ ０５／０６５６５０、ＷＯ ０５／０６６１４０およびＷＯ ０５／０７９０８の化合物が含まれる。
好適な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン薬剤、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、ＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ３７１４３５７、ＵＳ ５１７１７４４、ＵＳ ２００５／１７１１４７、ＵＳ ２００５／１８２０９１、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／３３４９５、ＷＯ ０３／５３９６６、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０１８４２２、ＷＯ ０４／０５２８５およびＷＯ ０５／０７７３６１に記載のものが含まれる。
好適なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤には、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ ２００４／０１６７１６７、ＵＳ ２００４／０２４２６２２、ＵＳ ２００５／１８２０９２、ＷＯ ０４／７４２４６およびＷＯ ０４／７４８１２に記載のものが含まれる。
好適な抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＪＰ ２００４１０７２９９、ＷＯ ０３／０９９８０７およびＷＯ ０４／０２６８４１に記載のものが含まれる。
本発明の薬剤と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ ６１６６０３７（とりわけクレーム１８および１９）、ＷＯ ００／６６５５８（とりわけクレーム８）、ＷＯ ００／６６５５９（とりわけクレーム９）、ＷＯ ０４／０１８４２５およびＷＯ ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
上記の通り、本発明はまた、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、例えば炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、とりわけヒト対象に、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、アデノシンＡ２Ａ受容体の活性化に応答する状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を提供する。
本発明の薬剤を、あらゆる適当な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
さらなる局面において本発明はまた、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。組成物は上記の抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または抗咳剤を含んでいてもよい。かかる組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の霧化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、所望により所望の粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む。
本発明は、（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物、（Ｂ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む吸入医薬；（Ｃ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および（Ｄ）吸入形態の式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物を含む吸入デバイスを含む。
本発明の実施において使用する式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般的に、吸入によって投与するための好適な１日用量は０．００５〜１０ｍｇ程度であるが、経口投与について好適な１日用量は０．０５〜１００ｍｇ程度である。
本発明は下記実施例によって説明される。
実施例
好ましい式Ｉ
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 の化合物を下記表１に示す。
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中間体化合物の製造
使用する略語は下記の通りである：ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはジメチル−ホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィーマススペクトル分析であり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
中間体Ａ
１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレアヒドロクロライド：
Ａ１：イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド：
ＣＤＩ（２．２９ｇ、１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．８ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミンジヒドロクロライド（国際特許出願ＷＯ ０１／９４３６８に記載の方法を用いて製造した）（２．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）で少量ずつ、５分にわたって処理する。反応混合物を室温で４．５時間攪拌して、表題化合物をＤＣＭの０．４３Ｍ溶液として得る。
Ａ２：（Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート
イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（１０ｍｇ／ｍｌのＤＣＭ溶液、１８ｍｌ）（Ａ１）の溶液に、（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（１３６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈する。この混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で粗生成物を精製して表題化合物を得る。
Ａ３：１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレアヒドロクロライド：
（Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１．２５Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。
中間体Ｂ
１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
Ｂ１：１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア
（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をＣＤＩ（２．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物室温で４８時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させる。この部分を水、次に塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空下で濃縮して表題化合物を淡橙色固体として得る。
Ｂ２：１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
１，３−ビス−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレア （５．３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下でパラジウムヒドロキシド炭素（１．０７ｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下に２日間置き、その後混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体として得る。
中間体Ｃ
イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド
ＣＤＩ（１．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）攪拌溶液を、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミン（ＷＯ ９９６５８９５、ＥＰ ２１９７３）（１ｇ、５０ｍｌ ＤＣＭ中５．６４ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下して処理する。反応混合物室温で１５分間攪拌して表題化合物を１０ｍｇ／ｍｌ ＤＣＭ溶液として得る。当該化合物を次の反応に溶液で用いる。この溶液はイミダゾール−ウレア（中間体Ｃ）と、不定量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成る。イミダゾール−ウレア中間体およびイソシアネート中間体がウレアの前駆体として等しく適しているので、この溶液を次の工程に使用する。
中間体Ｄ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−アミノ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
工程Ｄ１：（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド
表題化合物を、抗炎症剤アミノプリン−ｂ−Ｄ−リボフラヌロンアミド誘導体の製造方法によって製造する。Di Ayres, Barry Edward; Gregson, Michael; Ewan, George Blanch; Keeling, Suzanne Elaine; Bell, Richard. (Glaxo Group Limited, UK). PCT Int. Appl. (1996), 49 pp. WO 9602553。
工程Ｄ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸エチルアミド（工程Ｄ１）のＴＦＡ／水（２：１）溶液をＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
中間体Ｅ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
工程Ｅ１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体Ｄ）（１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−（ＢＯＣ−アミノ）ピロリジン（１．０６８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）に溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて１６０℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％アセトニトリル）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
工程Ｅ２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ＢＯＣ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（工程Ｅ１）をＤＣＭおよびＴＦＡに溶解させ、ＲＴで一晩攪拌する。反応混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得る。
中間体Ｆ
［４−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸シクロヘキシルエステル：
Ｆ１：［４−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステルサルフェート：
［４−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸（Jain, Rahul; Cohen, Louis A. Regiospecific alkylation of histidine and histamine at N-1. Tetrahedron (1996), 52(15), 5363-70の方法で製造）（７．６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を濃硫酸（３滴）で処理し、還流温度で１８時間加熱する。モレキュラー・シーブを反応混合物に加え、これをさらに３時間還流させる。混合物を濾過し、真空下で濃縮する。固体を水中に取り、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１０に塩基性化する。当該溶液をＤＣＭで、連続液−液抽出系を用いて抽出して表題生成物を得る。
Ｆ２：［４−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸シクロヘキシルエステルサルフェート：
［４−（２−アミノ−エチル）−イミダゾール−１−イル］−酢酸メチルエステルサルフェート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をシクロヘキサノール（５０ｍｌ）に懸濁し、濃硫酸（５滴）で処理する。反応混合物を１１０℃で４時間加熱し、真空下で濃縮する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、混合物を真空下で濃縮する。得られた固体をメタノールで滴定し濾過し、濾液を真空下で濃縮する。粗固体を水に溶解させ、ＤＣＭで洗浄し、水部を真空下で濃縮して表題生成物を得る。
中間体Ｇ
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｇ１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１０ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１１．６０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（８０ｍｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと５分間攪拌する。トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。反応混合物を冷却させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール ２５：１）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
Ｇ２：炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（９．５ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、次に無水ピリジン（５．５４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加える。エチルクロロホルメート（１５．２１ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないようにゆっくりと加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配する。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールから結晶化して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
Ｇ３：［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（１．００ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｗ）（０．５５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴンの不活性雰囲気下に置く。ＴＨＦ（１０ｍｌ）、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、シリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）で溶出）で精製して表題生成物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.15(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.60(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.75(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 9H), 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+).
Ｇ４：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．３７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２．５４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＡＤ−ｍｉｘ−α（５５ｇ）を水（１００ｍｌ）およびｔ−ブタノール（１００ｍｌ）のフラッシュに置く。オスミウムテトロキシド（４％水）を加え、反応混合物を室温で一晩、激しく攪拌する。亜硫酸ナトリウム（４０ｇ）を加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：１から１０：１に増加）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
中間体Ｈ
４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド：
Ｈ１：［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン（０．３９６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）懸濁液に、イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液、５０ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、固体をメタノールから再結晶化して表題生成物を得る。
Ｈ２：４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミドジヒドロクロライド
［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）（２．５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ、共溶媒）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた固体を真空オーブンで乾燥させて表題生成物を得る。
Ｈ３：４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド：
表題生成物を、イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ａ１）に類似の方法で、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミンジヒドロクロライドを４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミドジヒドロクロライド（中間体Ｈ２）と入れ替えて製造する。
中間体Ｉ
Figure 0005373599
 この化合物を、４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｈ）に類似の方法で、イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミドを４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミドと入れ替えて製造する。
中間体Ｊ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｊ１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
２，６−ジクロロプリン（１０ｇ、５２．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１０ｇ、７０．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１１．６０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（８０ｍｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと５分間攪拌する。トリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。反応混合物を冷却させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール ２５：１）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.30(s, 1H), 6.40(m, 1H), 5.90(m, 1H), 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.10(m, 1H), MS (ES+) m/e 271 (MH+).
Ｊ２：炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（９．５ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）、次に無水ピリジン（５．５４ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加える。エチルクロロホルメート（１５．２１ｇ、１４０．２ｍｍｏｌ）を、反応温度が４０℃を超えないようにゆっくりと加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）で分配する。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。メタノールから結晶化して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.25(m, 1H), 5.75(m, 1H), 5.70(m, 1H), 4.25(q, 2H), 3.20(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.35(t, 3H), MS (ES+) m/e 343 (MH+).
Ｊ３：ジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミン
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（２．５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１．７４ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は３時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／イソヘキサン ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.70(s, 1H), 6.20(m, 1H), 5.85(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.40(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS (ES+) m/e 470 (MH+).
Ｊ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール
表題化合物を、ジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミンから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体ＺＡの製造における中間体）の製造に用いたものと同様の方法を用いて製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.35(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(s, 18H), MS (ES+) m/e 504 (MH+).
Ｊ５：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（０．５５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）溶液をＴＦＡ（２ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、表題生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
MS (ES+) m/e 304 (MH+).
Ｊ６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート（０．３０４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をＤＩＰＥＡ（０．３８７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、次にプロピオニルクロライド（０．０９３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。MS (ES+) m/e 360 (MH+).
Ｊ７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。ジイソプロピルアミン（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、次に２，２−ジフェニルエチルアミン（９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は２時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｏｌｕｔｅ（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
中間体Ｊの最終化合物を、下記方法を用いて製造することもできる：
ＪＪ１：｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１３．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解させる。ジイソプロピルアミン（４．２８ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）、次に２，２−ジフェニルエチルアミン（６．０ｇ、３０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は１８時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、反応混合物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）と０．１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍｌ）で分配する。有機層を水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.05(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 6.00(m, 1H), 5.70(m, 2H), 5.60(m, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.20(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.40(s, 18H), MS (ES+) m/e 631 (MH+).
ＪＪ２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール
｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン（２．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびオスミウムテトロキシド（４％水溶液）（６ｍｌ）で処理し、混合物室温で４８時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（体積で０：１００）、次第にメタノール：ジクロロメタン（体積で４：９６）に変化するグラジエント系で溶出）で精製して表題化合物を得る。LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 665.34
ＪＪ３：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（１０．３ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させる。ＴＦＡ（２５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は２時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 7.90(s, 1H), 7.30-7.10(m, 10H), 4.65(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 465 (MH+).
ＪＪ４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート（９．５０ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．３６ｇ、４９．２７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を含むフラスコに入れる。プロピオニルクロライド（１．５２ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で攪拌する。反応は１時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）で分配する。有機層を水（２００ｍｌ）および塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。固体を１，２−ジクロロエタンから再結晶化して表題化合物を得る。 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 3H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20 (t, 3H), MS (ES+) m/e 521 (MH+).
中間体Ｋ
シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオールヒドロクロライド（中間体ＪＪ３）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸クロライド（０．０２３ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物室温で４８時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（体積で０：１００）、次第にアセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：水（０．１％ＴＦＡ）（体積で１００：０）に変化するグラジエント系で溶出）で処理して、表題化合物（５１ｍｇ）を得る。LCMS (エレクトロスプレー): m/z [MH+] 547.26. 1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.00(s, 1H), 7.40-7.25(m, 8H), 7.20-7.15 (m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.50(m, 2H), 4.20(m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.90(m, 1H)
中間体Ｌ
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｌ１：中間体Ｌ１の製造
Figure 0005373599
 ベンジルカルバメート（４．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）冷温（０℃）溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下でヨウ化カリウム（３．２ｇ ３５％ｗ／ｗ油中分散液、２８ｍｍｏｌ）で少量ずつ、１０分にわたって処理する。反応混合物を３０分にわたって室温に温め、その後ベンジルクロロホルメート（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、反応を水（２０ｍｌ）でクエンチする。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。得られた油状物をシリカのクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）で精製して生成物を得て、これをＤＣＭ／イソヘキサンから再結晶化して表題化合物を得る。
Ｌ２：中間体Ｌ２の製造：
Figure 0005373599
 炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（中間体Ｊ２）（２．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、中間体Ｌ１（２．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２２９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、室温で３０分間攪拌する。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１％ＭｅＯＨのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
Ｌ３：中間体Ｌ３の製造：
Figure 0005373599
 この化合物を、２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミン（中間体ＪＪ１）に類似の方法で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体Ｊ４）を中間体Ｌ２と入れ替えて製造する。
Ｌ４：中間体Ｌ４の製造：
Figure 0005373599
 この化合物を（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体ＪＪ２）に類似の方法で、｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−（２，２−ジフェニル−エチル）−アミンを中間体Ｌ３と入れ替えて製造する。
Ｌ５：｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体Ｌ４（１．０３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（１．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁液をヨウ化ナトリウム（約２ｍｇ）で処理し、マイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣をＤＣＭと０．２Ｍ ＨＣｌで分配する。有機層を分離し、水部をＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空下で濃縮して表題化合物を褐色油状物として得る。MS (ES+) m/e 745 (MH+).
Ｌ６：｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｌ５）（１．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＨＣｌ中０−１００％アセトニトリル）で精製する。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残余の水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題生成物を得る。MS (ES+) m/e 649 (MH+).
中間体Ｍ
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド：
Ｍ１：｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステルヒドロクロライド（０．８８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いて遊離塩基化して（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（０．４８７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を得る。このアミンをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）に加え、ＮＭＰ（７ｍｌ）に溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１９０℃で１時間加熱する。得られた混合物をシリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、表題化合物を得る。
Ｍ２：｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル：
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）および２，２−ジメチルオキシプロパン（５ｍｌ）溶液をトルエンスルホン酸（約６０ｍｇ）で処理し、室温で一晩攪拌する。混合物を水酸化アンモニウムを用いて塩基性化し、溶媒を真空下で除去する。粗生成物をＤＣＭと水で分配し、有機部を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。[MH+ 745].
Ｍ３：Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド：
｛（Ｒ）−１−［９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−６−プロピオニルアミノ−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（０．５９８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下でパラジウムヒドロキシド炭素（１０ｍｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素雰囲気下で一晩置く。混合物を濾過し、シリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して表題化合物を得る。[MH+ 611].
中間体Ｎ
（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル
Ｎ１：（Ｒ）−１’−ベンジル−［１，３’］ビピロリジニル：
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１９．１１ｍｌ、０．１４７ｍｏｌ）および６Ｍ硫酸（３７．２ｍｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）氷冷溶液を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中（Ｒ）−（１）−ベンジル−３−アミノピロリジン（１０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）６Ｍ硫酸（３７．２ｍｌ）を滴下し、そして水素化ホウ素ナトリウムペレット（８．６２ｇ、０．２２７ｍｏｌ）で、温度を１０℃未満に保ちながら同時に処理する。反応混合物を室温に温め、水（１０ｍｌ）を加えて水酸化ナトリウムペレットを溶解させる。室温で１２時間攪拌した後、混合物を氷バスを用いて冷却し、水を加える（５００ｍｌ）。溶液を、水酸化ナトリウムペレット（ｐＨ＜１０）の添加によって塩基性化し、真空下で濾過する。濾液をジエチルエーテルおよびＤＣＭで抽出し、有機部を合併し、真空下で濃縮する。粗残渣をジエチルエーテル中で超音波をあて、真空下で濾過する。濾液を真空下で再び濃縮し、得られた粗生成物をＭｅＣＮ（８ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ＭｅＣＮ）で精製して表題化合物を得る。
Ｎ２：（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル：
（Ｒ）−１’−ベンジル−［１，３’］ビピロリジニル（０．５１７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下でパラジウムヒドロキシド炭素（０．１ｇ）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌し、セライト（商標）で濾過する。濾液を真空下で濃縮して表題生成物を暗橙色油状物として得る。
中間体Ｏ
（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド：
Ｏ１：（Ｒ）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）冷温攪拌溶液を、ピリジン−４塩化カルボニルヒドロクロライド（０．９３５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で滴下して１分にわたって処理する。５分後、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で２回洗浄する。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶化して表題化合物を得る。[MH+ 292].
Ｏ２：（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド：
（Ｒ）−３−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液を２Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、室温で一晩静置する。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、１２ｍｌ Dowex樹脂（５０Ｗｘ２−２００）を加える。３０分後、樹脂を水で中性になるまで洗浄し、その後さらにＭｅＯＨおよび２％アンモニアで洗浄する。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を結晶固体として得る。[MH+ 192].
中間体Ｐ
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド：
ＴＥＡ（０．４２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を５−メチルイソキサゾール−３−カルボニルクロライド（０．４４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）冷温（−１０℃）溶液に加える。この不透明混合物にＴＨＦ（２ｍｌ）中（Ｒ）−３−アミノ−１−Ｎ−ピロリジン（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に３０分にわたって温める。室温で一晩静置した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。得られた油状物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、６Ｍ ＨＣｌ（１．１５ｍｌ）で滴下して処理する。室温で４日間静置した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで共沸させる。粗残渣をＥｔＯＡｃで滴定して表題化合物を得る。[MH+ 196].
中間体Ｑ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｑ１：酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンタン−１，２−ジオールジヒドロクロライド（中間体ＪＪ３）（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）懸濁液をＴＥＡ（０．１８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、次にアセトキシアセチルクロライド（０．０６４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、溶媒をＤＣＭと０．１Ｍ ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
Ｑ２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド：
酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）懸濁液に炭酸カリウム（０．０９８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、溶媒をＤＣＭと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
中間体Ｒ
３−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド：
３−アミノベンゼンスルホンアミド（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍｌ）溶液（激しく攪拌）に、トリクロロメチルクロロホルメート（１．７２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で３時間加熱する。溶媒を真空下で除去して表題生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
中間体Ｓ
４−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド：
この化合物を、中間体Ｒに類似の方法で、３−アミノベンゼンスルホンアミドを４−アミノベンゼンスルホンアミドと入れ替えて製造する。
中間体Ｔ
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステル：
この化合物を、シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（中間体Ｋ）に類似の方法で、シクロブタンカルボン酸クロライドをメチルクロロホルメートと入れ替えて製造する。
中間体ＵＡ
（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル
３−ヒドロキシベンジルアミン（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の水／ＤＣＭ（４ｍｌ、１：１）懸濁液を、フェニルクロロホルメート（０．２０４ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理する。ＲＴで一晩攪拌した後、反応混合物をさらなるＤＣＭ／水で希釈し、有機相を分離する。有機部を真空下で濃縮し表題化合物を得る。(MH+ 244)
中間体ＵＢ
ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル
フェニルクロロホルメート（０．７３３ｍｌ、５．８４ｍｍｏｌ）をピリジン／ＤＣＭ（３ｍｌ、２：１）に懸濁する。溶液を０℃で攪拌し、３−アミノピリジン（５００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合物を０℃に１時間維持する。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させる。この有機部を０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 215).
中間体ＵＣ−ＵＥ
これらの化合物、すなわち
・（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＣ）
・（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＤ）
・ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＥ）
を、中間体ＵＢに類似の方法で、３−アミノピリジンを適当なアミンと入れ替えて製造することができる。
中間体ＶＡ
３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ベンゼンスルホンアミド
ＶＡ１：３−［３−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン（１４．９ｇ、０．０８４ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を、（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（２５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の懸濁液に加える。得られた淡橙色溶液を２時間、ゆるやかに還流させて（DrySyn ８０℃で）２時間攪拌し、室温に冷却させ、その後揮発成分を減圧下で除去する。橙色シロップをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／メタノール １０：１）で精製して、ベージュ色泡状固体を得る。
ＶＡ２：３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ベンゼンスルホンアミド
３−［３−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−ウレイド］−ベンゼンスルホンアミド（２５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を窒素でパージし、パラジウムヒドロキシド（２．５ｇ、２０％ｗ／ｗ）を加える。懸濁液を水素でパージし、水素の陽圧下で２４時間攪拌する。セライト（登録商標）（フィルター物質）で濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物を無色ワックス状固体として得る。
中間体ＶＢ
１−ピリジン−３−イル−３−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
ＶＢ１：１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−ウレア
ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（１．６ｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミン（１．９ｇ、１．０５ｅｑ）で処理し、マイクロウェーブ照射を用いて１１０℃で１０００秒間加熱する。溶媒を真空下で除去し、シリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次にＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで溶出）で粗生成物を精製して、表題化合物を油状物として得る。(MH+ 297).
ＶＢ２：１−ピリジン−３−イル−３−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
表題化合物を１−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−ウレアから、３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ベンゼンスルホンアミド（工程ＶＡ１）と同様に製造する。
中間体ＶＣ
１−ピリジン−３−イル−３−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア
この化合物を（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＤ）から、中間体ＶＡと同様に製造する。
中間体ＶＤ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド：
この化合物を、（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例７ 工程３）に類似の方法で、４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノール（実施例７ 工程１）を（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールと入れ替えて製造することができる。
中間体Ｗ
プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物をプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ken-ichi Takana et al in Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125に記載の方法を用いて製造する。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25(br s, 1H), 2.75(q, 2H), 1.50(s, 9H), 1.15(t, 3H).
中間体Ｘ
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンオキシム
４，４’−ジメトキシベンゾフェノン（２５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）およびピリジン（３０ｍｌ）に懸濁する。ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（２１．５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させる。反応は３時間後にＴＬＣによって完了を示す。反応混合物を冷却させ、溶媒を真空下で除去する。残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で分配する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.70(s, 1H), 7.40 (d of d, 4H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.80(s, 3H).
中間体Ｙ
Ｃ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メタノンオキシム（２０ｇ、７７．８２ｍｍｏｌ）をアンモニア．８８０（４５０ｍｌ）およびエタノール（９０ｍｌ）に懸濁させる。酢酸アンモニウム（３．００ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）を加え、亜鉛粉末（２５．２９ｇ、３８９．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。添加完了後、反応混合物をゆっくりと５０℃に加熱する。気泡発生が停止したとき、反応混合物を還流させる。反応は、４時間後にＴＬＣによって完了を示す。反応混合物を冷却させ、酢酸エチルを加える（２５０ｍｌ）。反応混合物をセライト（商標）で濾過し、相を分離させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.25 (d, 4H), 6.80 (d, 4H), 5.10(s, 1H), 3.75(s, 6H).
中間体Ｚ
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イルエステル
Ｚ１：｛（Ｒ）−１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液にＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロアセチルクロライド（０．６７ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）、次に４−ピペリジノール（４．０７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）で処理する。５０℃で１８時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を得る。[MH+ 328.19].
Ｚ２：（（Ｒ）−１−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
｛（Ｒ）−１−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｚ１）（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−ビフェニルイソシアネート（９３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解させ、７０℃に一晩加熱する。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ ＭｅＯＨ）で精製する。生成物を含む分画を真空下で濃縮してアセトニトリルを除去し、水を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理する。生成物をＤＣＭで抽出し、合併した有機部を真空下で濃縮して表題化合物を得る。[MH+ 523.24].
Ｚ３：ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−ピペリジン−４−イルエステル：
（（Ｒ）−１−｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−アセチル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体Ｚ２）（１．１７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をＴＦＡ（５ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機部を水、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題生成物を得る。[MH+ 423.20].
中間体ＺＡ
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｂｉｓ−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン
２，６−ジクロロプリン（９．５０ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。ジイソプロピルアミン（７．１４ｇ、５５．３２ｍｍｏｌ）、次にＣ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（中間体の製造参照）（１２．２２ｇ、５０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で攪拌する。反応は、５日後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）で置換する。得られた沈殿を濾取し、乾燥させて表題化合物を得る。1H nmr (d6-DMSO, 400 MHz); 8.20(br s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.90(d, 4H), 3.75(s, 6H), 3.15(m, 1H), MS (ES+) m/e 396 (MH+).
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール
ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（１３ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（１００ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を加え、懸濁液を氷バスで冷却する。水素化ナトリウム９５％（０．７９ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、溶液を室温で３０分間攪拌する。（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（４．９ｇ．３４．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加える。この溶液をアニオン溶液にシリンジを介して加える。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で攪拌する。反応は２時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。反応混合物を冷却させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に取り、得られた沈殿を濾趣旨、乾燥させて表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 9.10(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.30(d, 4H), 6.90(d, 4H), 6.55(d, 1H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.40(m, 1H), 5.30(d, 1H), 4.70(m, 1H), 3.70(s, 6H), 2.90(m, 1H), 1.70(m, 1H), MS (ES+) m/e 478 (MH+).
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エノール（８．００ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水ピリジン（８０ｍｌ）、次にジイソプロピルアミン（１６ｍｌ）を加える。触媒量のＤＭＡＰ、次に３−オキシ−ベンゾトリアゾール−１−カルボン酸エチルエステル（６．９４ｇ、３３．５０ｍｍｏｌ、中間体の製造参照）を加える。反応混合物を室温で攪拌する。反応は、１８時間後にＴＬＣによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と２Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）で分配する。有機層を水（１５０ｍｌ）および塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール ５０：１）で精製して表題化合物を得る。 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.80(s, 1H), 7.25(d of d, 4H), 6.85(d of d, 4H), 6.65(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.15(m, 1H), 5.65(m, 2H), 4.25(q, 2H), 3.80(s, 6H), 3.10(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.35(t, 3H).
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミン
炭酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニルエステルエチルエステル（２．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（０．８７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水脱酸素ＴＨＦ（２０ｍｌ）、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌する。反応は３時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル ４：１）で精製して表題化合物を得る。 1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 8.20(s, 1H), 7.25(d, 4H), 6.85(d, 4H), 6.60(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.10(m, 1H), 5.80(m, 1H), 5.65(m, 1H), 5.35(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.15(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.55(s, 18H).
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−｛２−クロロ−９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝−アミン（０．７５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させる。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、次にオスミウムテトロキシド（１．５ｍｌ、水中４％）を加える。反応混合物を室温で攪拌する。反応は１８時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール ５０：１）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (CDCl3, 400 MHz); 7.75(s, 1H), 7.25(m, 4H), 6.85(m, 4H), 6.60(m, 2H), 5.70(m, 1H), 4.70(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.80(s, 6H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 1H), 1.55(s, 18H).
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解させる。ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は１８時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.30(m, 1H). MS (ES+) m/e 285 (MH+).
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオールトリフルオロアセテート（実施例１を製造するための中間体）（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）と共にフラスコに入れる。プロピオニルクロライド（３．６ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は３時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。1H nmr (MeOD, 400 MHz); 8.10(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.40(q, 2H), 2.10(m, 1H), 1.20(t, 3H), MS (ES+) m/e 341 (MH+).
中間体ＺＢ
ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル：
ピリジン（２ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液をフェニルクロロホルメート（１．８３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）で処理する。この溶液にＤＣＭ（８ｍｌ）中３−アミノピリジン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えると、２０℃の発熱が発生する。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水で分配し、有機部を分離する。この有機部を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を白色固体として得る。(MH+ 215.13)
中間体ＺＣ
ピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルに類似の方法で、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンを３−アミノピリジンと入れ替えて製造する。
中間体ＺＤ
（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルに類似の方法で、３−アミノメチル−フェノールを３−アミノピリジンと入れ替えて製造する。
中間体ＺＥ
（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルに類似の方法で、４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを３−アミノピリジンと入れ替えて製造する。
中間体ＺＦ
（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル
表題化合物をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルに類似の方法で、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミドを３−アミノピリジンと入れ替えて製造する。
中間体ＺＧ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
ＺＧ１：３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
表題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（実施例１８１、工程１）に記載の通り、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオン酸を３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピオン酸と入れ替えて製造する。
ＺＧ２：３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ７）に類似の方法で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（中間体ＺＧ１）をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドと入れ替えて製造する。
ＺＧ３：｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８１、工程３）に類似の方法で、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体ＺＧ２）を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８１、工程２）と入れ替えて製造する。
ＺＧ４：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を、（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に類似の方法で、｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＺＧ３）を｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８１、工程３）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＨ
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に類似の方法で、４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノール（Schelkun, R.M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.(1999), 9(16), pp 2447-2452に記載の通りに製造）を２，２−ジフェニル−エチルアミンと入れ替えて製造する。
中間体ＺＩ
２−アミノ−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノール
表題化合物を、４，４’−ジクロロベンゾフェノン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とヨウ化亜鉛（４８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中で混合して製造する。トリメチルシリルシアニド（２．１７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌する。反応物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中１．０Ｍ ボランを加え、反応を還流温度で２４時間攪拌する。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に取る。濃塩酸を加え、反応をさらに２時間還流した後、さらに揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物を塩酸塩として得る。
中間体ＺＪ
酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル−カルバモイル］−メチルエステル
表題化合物を中間体Ｊ６に類似の方法で、中間体Ｊ５から、プロピオニルクロライドをアセトキシアセチルクロライドと入れ替えて製造する。
中間体ＺＫ
酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル
酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル−カルバモイル］−メチルエステル（中間体ＺＪ；１当量）および４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノール（１．１当量；Schelkun, R.M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.(1999), 9(16), pp 2447-2452に記載の通りに製造）を無水ＴＨＦ中で混合し、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）で処理し、５０℃で一晩攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水（×２）および塩水で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して表題化合物を得る。
中間体ＺＬ
酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル
表題化合物を酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル（中間体ＺＫ）に類似の方法で、２−アミノ−１，１−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（中間体ＺＩ）を４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノールと入れ替えて製造する。
中間体ＺＭ
酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル
表題化合物を、酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル−カルバモイル］−メチルエステル（１当量）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オール（１当量）をジクロロメタン中で、トリエチルアミン（１．１当量）と共に混合し、一晩攪拌して製造する。反応物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ 塩酸、水および塩水で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して表題化合物を得る。
中間体ＺＮ
酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル
表題化合物を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体ＺＭ）に類似の方法で、４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−フェノールを（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールと入れ替えて製造する。
中間体ＺＯ
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
ＺＯ１：酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル
酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル（中間体ＺＬ；１当量）と（３Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（４当量）のアセトニトリル懸濁液を、触媒量のヨウ化ナトリウムで処理し、マイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys（商標） Optimizerマイクロウェーブリアクターで１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空下で除去し；カラムクロマトグラフィーで精製し／結晶化して表題化合物を得る。
ＺＯ２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体ＺＯ１）のＭｅＯＨ（〜０．５Ｍ）溶液を、等体積のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
中間体ＺＰ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド．
ＺＰ１：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（実施例１６８、工程２）に類似の方法で、酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（実施例１６８、工程１）と入れ替えて製造する。
ＺＰ２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６８、工程３）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ１）とナトリウムニトロマロンアルデヒド（Fanta P.E. Org. Syntheses, Coll. Vol. 4(1963), pp 844-845に記載の通りに製造）の反応によって製造する。
ＺＰ３：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ２）をメタノール（〜１．０Ｍ）に溶解させ、活性炭素と塩化鉄の２：１混合物（重量）および過剰のヒドラジン１水和物を加え、得られた混合物を６５℃で４時間攪拌して表題化合物を製造する。セライト（商標）で濾過し、揮発性成分を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
中間体ＺＱ
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）に類似の方法で、酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル（中間体ＺＫ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＲ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＳ
１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６８、工程３）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ１）をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（実施例１６８、工程２）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＴ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）に類似の方法で、酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体ＺＭ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＵ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
ＺＵ１：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）、次に炭酸カリウム（５当量）および４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（１０当量）をＮ−メチル−２−ピロリジノンに溶解させて、表題化合物を製造する。混合物をマイクロウェーブ照射によって１５０℃に２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水（×２）および塩水で連続的に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、揮発性成分を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して、表題化合物を得る。
ＺＵ２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ３）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ１）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ２）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＶ
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）に類似の方法で、工程ＺＵ１において酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル（中間体ＺＫ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）と入れ替えて製造する。
中間体ＺＷ
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）に類似の方法で、｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）から、工程ＺＵ１において３−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールと入れ替えて製造する．
中間体ＺＸ
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）に類似の方法で、工程ＺＵ１において酢酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−メチルエステル（中間体ＺＫ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）と、そして３−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾールと入れ替えて製造する。
中間体ＺＹ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＷＯ ９６０２５５３に記載の通りに製造する。
具体的な実施例の製造：
実施例１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート
工程１：２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）に類似の方法で、プロピオニルクロライドをベンジルオキシ−アセチルクロライドと入れ替えて製造する。
工程２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート
２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ：ＭｅＣＮ（１；１混合物 １ｍｌ）溶液をヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、次に（３Ｒ）−３−アミノピロリジン（３４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで２００℃で加熱する。反応は３０分後にＬＣＭＳによって完了を示す。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。
工程３：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（０．０２２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下でパラジウムヒドロキシド炭素（０．０５ｇ、２０％ｗ／ｗ 炭素）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で３０分間攪拌し、セライト（商標）で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で粗生成物を精製して表題生成物を得る。(MH+ 573.4)
実施例２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルロアセテート（実施例１）（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）攪拌溶液にフェニルクロロホルメート（０．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、３−ヒドロキシベンジルアミン（０．５５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間８０℃で攪拌する。生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％ アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。(MH+ 722.31)
実施例３
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
この化合物を実施例２に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルロアセテートを｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）と入れ替えて製造する。(MH+ 783.3)
実施例４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルロアセテート（実施例１）（０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）（０．１９８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）溶液を１００℃で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標） Ｃ１８、水−０．１％ ＨＣｌ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 707.65 )
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド
この化合物を実施例４に類似の方法で、ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）を（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（ＥＰ ３６５４８４）と入れ替えて製造する。(MH+ 707.65)
実施例６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド
この化合物を実施例４に類似の方法で、ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）を（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（ＪＰ ２００２２８３７５８）と入れ替えて製造する。(MH+ 771.60)
実施例７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
工程１：
Figure 0005373599
 （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体Ｊ４）（３．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）および４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノール（R.M.Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(1999) 2447-2452.の製造方法に従って製造）（１．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）反応混合物をＤＩＰＥＡ（１．２ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭと２Ｍ ＨＣｌで分配する。有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
工程２：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール
実施例７ 工程１（３．４５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）溶液をジオキサン（３ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭで分配する。有機部を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート：
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（１．０３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物をアセトキシアセチルクロライド（０．４９９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７８ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノールおよび５Ｍ ＫＯＨに溶解させる。得られた混合物を濾過して未溶解の炭酸カリウムを除去し、真空下で濃縮する。残渣をＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（５から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 555.42).
工程４：（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（４７５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍｌ）混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１６０℃で加熱する。反応は３０分後にＬＣＭＳによって完了を示す。逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ ＨＣｌ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。
工程５：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド
この化合物を（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（工程２）と同様に製造する。
工程６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（McDonnell M.E. et al Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14(2004) 531-534の方法に従って製造）（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液を、ＴＥＡ（３３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３０分間加熱する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（１０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 803.46)
実施例８−１０
これらの化合物、すなわち
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート(MH+ 803.46)（実施例８）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート(MH+ 803.45)（実施例９）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート(MH+ 739.36)（実施例１０）を、実施例６に類似の方法で、（２−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステルを（２−スルファモイル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル、（３−スルファモイル−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル、あるいはピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステルとそれぞれ入れ替えて製造する。これらのカルバミン酸フェニルエステルを、McDonnell M.E. et al. Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14(2004) 531-534の方法に従って製造する。
実施例１１
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
工程１：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ／ＴＨＦ（１：２混合物 ３ｍｌ）をＴＥＡ（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニルエステル（０．０５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物室温で２時間攪拌し、２−アミノメチルピリジン（０．０７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃に一晩加熱し、溶媒を真空下で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製してアセトニトリル中の生成物を得て、これを次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出する（３回）。合併した有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 783.3)
工程２：１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１３ｇ、１６６μｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ）溶液をアルゴンの不活性雰囲気下でパラジウム炭素（１０％）（４４ｍｇ）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌し、セライト（商標）で濾過する。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を得る。(MH+ 649.89)
工程３：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア（１７ｍｇ、２６ μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をＴＥＡ（５ｍｇ、５０μｍｏｌ）、次にメチルクロロホルメート（２．７ｍｇ、２９μｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、分取ＬＣ−ＭＳで粗混合物を精製して、表題化合物を得る。(MH+ 707.49)
実施例１２
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１：９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル：
この化合物をジ−Ｂｏｃ−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペント−２−エニル］−アミン（中間体Ｊ３）に類似の方法で、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレートをプロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと入れ替えて製造する。
工程２：９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−シクロペント−２−エニル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（６．６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１．０３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）およびＡＤ−混合−α（１６．２３ｇ）のｔ−ブタノール（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）攪拌懸濁液に、オスミウムテトロキシド（４％水溶液 ３ｍｌ）を加える。反応混合物を激しく３６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水で分配し、有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮する。表題生成物をメタノールから沈殿させる。さらなる生成物を母液から、シリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール（２５：１）で溶出）で抽出する。
工程３：｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（３．００ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で１時間攪拌する。室温に冷却語、エチレンジアミンを真空下で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（水（１００％）、次にＭｅＯＨ（１００％）で抽出）で精製して表題化合物を得る。
工程４：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルカルバモイル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍｌ）懸濁液にイミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｃ）（１５１ｍｌ ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２５：１から１５：１に上昇）で溶出）で精製する。得られた固体をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮してさらに精製して、表題化合物を得る。(MH+ 820.7)
実施例１３
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
工程１：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドジヒドロクロライド
表題化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例７ 工程２）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライドを（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２）と入れ替えて製造する。
工程２：［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドジヒドロクロライド（２０ｍｇ、２５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２．７ｍｇ、１２５μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）混合物をメチルクロロホルメート（６．０ｍｇ、６３μｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題生成物を得る。（MH+ 778.6）
実施例１４
９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート
工程１：酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル］−メチルエステルトリフルオロアセテート
この化合物を実施例１３に類似の方法で、メチルクロロホルメートをアセトキシアセチルクロライドと入れ替えて製造する。
工程２：９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート
酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル］−メチルエステルトリフルオロアセテート（０．０１５ｇ、１６μｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を、炭酸カリウム（０．０１ｇ、１０μｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題生成物を得る。(MH+ 778.6)
実施例１５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
無水ＤＭＳＯ（０．２ｍｌ）中Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体Ｑ）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）（９１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１００℃で２時間攪拌する。得られた混合物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（２０から７０％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して生成物を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、Ｃ−１８逆相カラムを再び通過させる。カラムを第１に水で、次にＭｅＯＨ（１％アンモニアを含む）で洗浄して生成物を抽出し、これを真空下で濃縮し表題化合物を得る。(MH+ 685.2)
実施例１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（実施例１５）に類似の方法で、１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）を１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレアヒドロクロライド（中間体Ａ）と入れ替えて製造する。(MH+ 388.8)
実施例１７
４−［（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸トリフルオロアセテート
工程１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）と入れ替えて製造する。
工程２：４−［（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸トリフルオロアセテート
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（工程１）（０．０２ｇ、２９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．００７５ｇ、５８μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．２ｍｌ）溶液を、テレフタロイルクロライド（０．００６ｇ、１４．５μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．１ｍｌ）溶液で処理する。室温で１時間攪拌した後、反応混合物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 831.6)
実施例１８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート
工程１：｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート：
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）（２．５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ） ａｎｄ（３Ｒ）−（＋）−（３−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍｌ）反応混合物を１００℃で一晩攪拌する。得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％ ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得る。
工程２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（３．２２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）中１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を最少量のＥｔＯＨ／飽和炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％ ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得る。
工程３：Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（２２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をＴＥＡ（７．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、６−モルホリノニコチノイルクロライド（８．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を振盪し、室温で一晩静置する。溶媒を真空下で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。(MH+ 761.4)
実施例１９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（０．１２ｍｇ、２３０μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、２５３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００μｌ）懸濁液をフェニルクロロカルボネート（３６ｍｇ、２３０μｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌する。この反応混合物を２−ピコリルアミン（４．１ｍｇ、３８μｍｏｌ）に加え、８０℃で５時間攪拌する。粗生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％ アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 705.4)
実施例２０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程１：イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド：
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド（中間体Ｍ）（０．２４ｇ、３９４μｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍｌ）混合物を、室温で３時間攪拌する。得られた溶液をシリカのクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨで溶出）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。油状物はイミダゾール−ウレア中間体と不定量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これらはウレアの前駆体として等しく好適である。
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
ピリジルメチルアミン（４．３ｍｇ、４０μｍｏｌ）をイミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２５ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ（０．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）で処理する。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をマス連結ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 705.4)
実施例２１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を実施例２０に類似の方法で、４−ピリジルメチルアミンを３−ヒドロキシベンジルアミンと入れ替えて製造する。(MH+720.4)
実施例２２
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドヒドロクロライド
工程１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）（２．００ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）および４，４’−（２−アミノエチリデン）ビスフェノール（R.M.Schelkun et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(1999) 2447-2452.の方法に従って製造）（１．１９ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）反応混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．６７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＨＣｌ中２０−７０％アセトニトリル）で精製して、表題化合物を得る。
工程２：２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
この化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例７ 工程２）と同様に製造する。
工程３：｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート
この化合物を、（（Ｒ）−１−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド（実施例７ 工程４）と同様に製造する。
工程４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍｌ）溶液を、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し表題化合物を得る。
工程５：Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドヒドロクロライド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液をＮＭＰ（０．５ｍｌ）、次にＴＥＡ（１３．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および６−モルホリノニコチノイルクロライド（８．３ｍｇ、３７μｍｏｌ）で処理する。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 793.4)
実施例２３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
工程１：｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程４）（５０ｍｇ、８３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６ｍｇ、３３２μｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）混合物を、フェニルクロロホルメートで処理し、室温で９０分間攪拌する。この混合物を精製することなく次の工程に使用する。
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステル（１２ｍｇ、１６μｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（５．４ｍｇ、５０μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）混合物を１００℃に２時間加熱する。室温に冷却後、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 737.5)
実施例２４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド（実施例２３）に類似の方法で、２−（アミノメチル）ピリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。(MH+ 752.5)
実施例２５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド：
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルロアセテート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、次に３−イソシアネート−ピリジン（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を５０℃で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中１０−５０％アセトニトリル）で精製して生成物を得る。生成物をＭｅＯＨに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理してさらに精製する。混合物を前洗浄し（４００ｍｌ ＭｅＯＨ、次に４００ｍｌ水）、０．５％アンモニア ８８０：水（１００ｍｌ）、次に水（４００ｍｌ）、最後にＭｅＯＨで溶出させ、表題化合物を得る。(MH+ 693.4)
実施例２６
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
工程１：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イソシアネート（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製する。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残余水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 769(MH+).
工程２：１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（工程１）（３５ｍｇ、４６μｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素のポジティブ雰囲気下で一晩静置し、その後混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。 MS(ES+) m/e 635(MH+).
工程３：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルヒドロクロライド
この化合物を実施例１１に類似の方法で、１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレアを１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアと入れ替えて製造する。(MH+ 693.5)
実施例２７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および３−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｓ）（１７．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）懸濁液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標） Ｃ１８、水−０．１％ＨＣｌ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 769.5)
実施例２８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドヒドロクロライド
この化合物を実施例２７に類似の方法で、適当なイソシアネートで製造する。(MH+ 769.5)
実施例２９
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア
工程１：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル．
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）（０．２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ／ＴＨＦ（１：２混合物 ３ｍｌ）溶液をＴＥＡ（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、次にクロロギ酸フェニルエステル（０．０５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物室温で２時間攪拌し、２−アミノメチルピリジン（０．０７６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製してアセトニトリル中生成物を得て、これを次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出する（３回）。合併した有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 783.3)
工程２：１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−２−イルメチル−ウレア
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．１３ｇ、１６６μｍｏｌ）のエタノール（９ｍｌ）溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下でパラジウム炭素（１０％）（４４ｍｇ）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌し、セライト（商標）で濾過する。濾液を真空下で濃縮し表題化合物を得る。(MH+ 649.89)
実施例３０−３２
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミドトリフルオロアセテート(MH+ 691.5)（実施例３０）、
シクロプロパンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 717.5)（実施例３１）および
シクロブタンカルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 731.5)（実施例３２）
を、同様に（実施例１１）、メチルクロロホルメートを適当な酸クロライドと入れ替えて製造する。
実施例３３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−ピリジン−３−イルメチル−グアニジノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
工程１：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−シアノ−２−フェニル−イソウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（５０ｍｇ）およびジフェニルシアノカルボジイミデート（２１ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）溶液をＴＥＡ（１３μｌ）で処理し、室温で５時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ２）、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。(MH+ 715).
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（Ｎ’−シアノ−Ｎ’’−ピリジン−３−イルメチル−グアニジノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−シアノ−２−フェニル−イソウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）ピリジン（３５μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１ｍｌ）溶液を、マイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１００℃で２５００秒間、次に１２０℃で１時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、分取ＨＰＬＣで精製する。分画を合併し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する（３×）。有機部を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 729)
実施例３４
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物を｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート（実施例１８ 工程１）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）を｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステル（中間体Ｔ）と、そして（３Ｒ）−（＋）−（３−Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）と入れ替えて製造する。(MH+ 685.2)
実施例３５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−フェニル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
この化合物を実施例２７に類似の方法で、３−イソシアネート−ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｓ）をフェニルイソシアネートと入れ替えて製造する。(MH+ 690.9)
実施例３６
４−［（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−安息香酸メチルエステル
この化合物を実施例１７に類似の方法で、テレフタロイルクロライドをメチル−４−クロロカルボニルベンゾエートと入れ替えて製造する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（２０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 845.58)
実施例３７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．５ｍｇ、４２μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００μｌ）懸濁液を、フェニルクロロホルメート（３６ｍｇ、２３０μｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌する。この反応混合物を３−ピコリルアミン（４．１ｍｇ、３８μｍｏｌ）に加え、８０℃で５時間攪拌する。粗生成物をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０〜１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 705.4)
実施例３８
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イソシアネート（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製する。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残余水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 769.5)
実施例３９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
工程１：イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド：
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド（中間体Ｍ）（０．２４ｇ、３９４μｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍｌ）混合物を、室温で３時間攪拌する。得られた溶液をシリカのクロマトグラフィー（１００％からＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して表題化合物を黄色油状物として得る。油状物はイミダゾール−ウレア中間体と不定量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これらはウレアの前駆体として等しく好適である。
工程２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート：
３−アミノフェノール（４．３ｍｇ、４０μｍｏｌ）をイミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２５ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ（０．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）で処理する。室温で３時間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をマス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 706.4)
実施例４０
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［（Ｒ）−３−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（２３ｍｇ、４０μｍｏｌ）を４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド（９．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液で処理し、室温で一晩攪拌する。分取ＬＣＭＳで精製して表題化合物を得る。(MH+ 768.50)
実施例４１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［（Ｒ）−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールヒドロアイオダイド（２４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２ｍｌ）溶液をＤＭＡＰ（触媒量）およびＴＥＡ（２９μｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１５０℃で４０００秒間加熱する。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水−０．１％ＴＦＡ中３０−９５％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 639.63)
実施例４２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛Ｎ’−［１−シクロヘキシル−メチリデン］−ヒドラジノ｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
工程１：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド：
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）（１．０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１水和物（１２ｍｌ）を７２時間攪拌し、次にイソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を加える。溶媒を真空下で除去し、残渣に水（１０ｍｌ）を加え、１２時間攪拌する。得られた微細固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）(MH+ 517)
工程２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛Ｎ’−［１−シクロヘキシル−メチリデン］−ヒドラジノ｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（工程１）（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）溶液にシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で１２時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 611.45)
実施例４３
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレアヒドロクロライド
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（実施例２６ 工程２）（１７ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍｌ）溶液を、プロパンアルデヒド（１．５ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下に置く。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１０ｍｇ、５１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５滴）でクエンチし、溶媒を真空下で除去する。残渣をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（２０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 677.14)
実施例４４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−｛Ｎ’−［１−シクロヘキシルメチリデン］ヒドラジノ｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル］プロピオンアミド
この化合物を実施例４２に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（中間体ＺＡ）と入れ替えて製造する。(MH+ 431.33)
実施例４５
（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドヒドロクロライド
この化合物を実施例２３に類似の方法で、｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステルをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１７ 工程１）と、そして（アミノメチル）ピリジンをピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）と入れ替えて製造する。(MH+ 803.8)
実施例４６−４７
これらの化合物、すなわち
９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 791.6)（実施例４６）および
酢酸［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル］−メチルエステルトリフルオロアセテート（実施例４７）を、実施例１３に類似の方法で、メチルクロロホルメートをジメチルカルバミルクロライドまたはアセトキシアセチルクロライドとそれぞれ入れ替えて製造する。
実施例４８
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
工程１：６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド（国際特許出願ＷＯ ２００１／９４３６８に記載の方法を用いて製造）（３５ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でフラスコに入れる。無水ＣＨＣｌ３（３００ｍｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（６１ｍｌ）を加え、反応混合物を１時間還流させる。反応混合物を冷却させ、揮発性成分を真空下で除去する。得られた油状物にＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を加える。得られた白色固体を濾過し、ＭｅＯＨ（２×２００ｍｌ）で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて表題化合物を得る。1H NMR(DMSO, 400 MHz).
工程２：６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ １３．４ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で無水脱酸素テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および無水ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）を加える。水素化ナトリウム９５％（０．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃で攪拌する。これとは別に、（１Ｓ，４Ｒ）−シス４−アセトキシ−２−シクロペンテン−１−オール（１．８９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に無水脱酸素テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌する。この溶液をアニオン溶液にシリンジを介して加え、得られた混合物を８０℃で攪拌する。反応はＬＣＭＳによって２時間後に終了を示す。反応混合物を冷却させ、メタノールを加え、固体を濾過する。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物をジクロロメタン／ヘキサンから沈殿させて得る。 1H NMR (MeOD, 400 MHz); 8.15(s, 1H), 7.40-7.15(m, 10H), 6.20(m, 1H), 5.95(m, 1H), 5.50(m, 2H), 4.75(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.10(m 2H), 3.90(s, 2H), 3.80(s, 1H), 2.9(m, 1H), 1.75(m, 1H).
工程３：６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥フラスコにアルゴン雰囲気下で入れる。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）、次に無水ピリジン（０．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加える。エチルクロロホルメート（２．６６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で攪拌する。反応は３時間後にＬＣＭＳによって完了を示す。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と１Ｍ ＨＣｌ（２×２００ｍｌ）で分配する。有機層を水（２×１００ｍｌ）および塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中４％ ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 528.3(MH+).
工程４：９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニルオキシ−シクロペント−２−エニル）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を脱酸素テトラヒドロフランに溶解させる。得られた溶液をアルゴン雰囲気下で室温で攪拌する。ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４５℃で４時間攪拌し、室温に冷却させ、メタノールを加え、反応混合物を濾過する。濾液を真空下で濃縮する。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中８０％エーテル）で精製して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 536.4 (MH+).
工程５：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
表題化合物を９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペント−２−エニル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルから、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体ＪＪ２）の方法と同様に製造する。MS(ES+) m/e 689.4(MH+).
工程６：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解させ、アルゴン雰囲気下で攪拌する。ジオキサン（３．６８ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた溶液を２０時間攪拌し、真空下で濃縮する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）で得る。MS(ES+) m/e 489.3(MH+).
工程７：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−，４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させる。ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間攪拌する。プロピオニルクロライド（３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。反応をメタノールでクエンチし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％ アセトニトリル）で表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 545.3(MH+).
工程８：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエチレンジアミン（３．４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液を１０５℃で攪拌する。反応は４５分後にＬＣＭＳによって完了を示す。反応混合物を真空下で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 573.4(MH+).
工程９：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−アミド
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（０．０１ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液をメシルクロライド（クロロホルム中３ｍｇ／ｍｌ溶液、１ｍｌ）およびＴＥＡ（０．００３ｍｌ）で処理する。５℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで抽出する。有機部を単離し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。(MH+ 651.5)
実施例４９−５５
これらの化合物
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 722.4)（実施例４９）、
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（３−シアノ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 717.5)（実施例５０）、
［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 702.5)（実施例５１）、
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−エチル−ウレイド）−エチル］−アミドトリフルオロアセテート (MH+ 644.5)（実施例５２）、
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 722.5)（実施例５３）、
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 717.5)（実施例５４）および
４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 750.4)（実施例５５）
を、実施例４８に類似の方法で、メシルクロライド（工程９）を適当なイソシアネートと入れ替えて製造する。
実施例５６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（０．０２３ｇ、４０μｍｏｌ）を４−フェノキシフェニルイソシアネート（０．００７８ｇ、３９μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）溶液で処理する。室温で一晩攪拌後、マス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）を用いて精製を行い、表題化合物を得る。(MH+ 782.5)
実施例５７−９０
これらの化合物、すなわち
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（２−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 782.5)（実施例５７）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 779.4)（実施例５８）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 780.5)（実施例５９）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｅ）−２−フェニル−エテンスルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 737.5)（実施例６０）、
（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 700.5)（実施例６１）、
シクロプロパンカルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 639.5)（実施例６２）、
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 627.5)（実施例６３）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［（Ｒ）−３−（３，３−ジメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 642.5)（実施例６４）、
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミドトリフルオロアセテート(MH+ 689.5)（実施例６５）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−イソプロピル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 656.5)（実施例６６）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−エチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 642.5)（実施例６７）、
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 705.3)（実施例６８）、
およびＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 745.6)（実施例６９）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 748.5)（実施例７０）、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 733.4)（実施例７１）、
キノキサリン−６−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 727.5)（実施例７２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 762.5)（実施例７３）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−シアノ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 715.5)（実施例７４）、
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 870.5)（実施例７５）、
３−クロロ−４−（プロパン−２−スルホニル）−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 821.4)（実施例７６）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 774.4)（実施例７７）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−メチルスルファニル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 736.4)（実施例７８）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 736.4)（実施例７９）、
キノキサリン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 727.5)（実施例８０）、
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 733.4)（実施例８１）、
５−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−イソフタル酸ジメチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 806.5)（実施例８２）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 742.5)（実施例８３）、
ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 676.5)（実施例８４）、
１−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 785.5)（実施例８５）、
３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(MH+816.6)（実施例８６）、
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−４−ジプロピルスルファモイル−ベンズアミドトリフルオロアセテート(MH+ 838.4)（実施例８７）、
１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 828.4)（実施例８８）、
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ニコチンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 676.4)（実施例８９）、
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 676.3)（実施例９０）、
を、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例５６）に類似の方法で、４−フェノキシフェニルイソシアネートを適当なイソシアネートまたは酸クロライドと入れ替えて製造する。酸クロライドを用いた反応にトリエチルアミンも加える。
実施例９１−９２
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドヒドロクロライド(MH 566.4+)（実施例９１）および
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドヒドロクロライド(MH+ 580.5)（実施例９２）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド（中間体Ｏ）と入れ替えて、そして２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドを適当な出発化合物と入れ替えて製造する。出発化合物の製造は、本明細書に記載されているか、または［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）と同様の方法を用いて製造することができる。
実施例９３
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドヒドロクロライド
この化合物を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（実施例１５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体Ｑ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）と適当なアミンから、２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）と同様の方法を用いて製造する）と、そして１，３−ジ（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−ウレア（中間体Ｂ）を５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド（中間体Ｐ）と入れ替えて製造する。(MH+ 570.4)
実施例９４
シクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドトリフルオロアセテート
この化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをシクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（中間体Ｋ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジン を（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミンと入れ替えて製造する。(MH+ 687.5)
実施例９５
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（実施例４８ 工程８）のトルエン（０．８ｍｌ）およびＩＰＡ（０．４ｍｌ）溶液に、ＤＣＭ（０．４４ｍｌ）中イミダゾール−１−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で、アルゴンの不活性雰囲気下で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去する。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製して表題生成物を得る。(MH+ 372.3)
実施例９６−９８
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 661.6)（実施例９６）、
｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 661.6)（実施例９７）および
（Ｒ）−３−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 671.5)（実施例９８）、
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例９９
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−プロピオニルアミノ−エチル）−アミド
工程１：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド：
表題化合物を９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（実施例４８、工程８）に類似の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルを９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４８ 工程５）と入れ替えて製造する。
工程２：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドヒドロクロライド
表題化合物を９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドヒドロクロライドから、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−シクロペンタン−１，２−ジオール（実施例７ 工程２）と同様に製造する。
工程３：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−プロピオニルアミノ−エチル）−アミド
表題化合物を９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４８ 工程７）に類似の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−，４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドヒドロクロライドと入れ替えて製造する。(MH+ 629.5)
実施例１００
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）
−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンをエチレンジアミンと入れ替えて製造する。(MH+545.4)
実施例１０１
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）アミドトリフルオロアセテート
工程１：｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチルカルバモイル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルカルバモイル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１２）に類似の方法で、イミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｃ）を４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｈ）と入れ替えて製造する。
工程２：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）−アミドジヒドロクロライド
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチルカルバモイル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６．７ｍｇ、８１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）溶液をジオキサン（０．５ｍｌ）中４Ｍ ＨＣｌで処理する。室温で１時間撹拌後、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得て、この粗生成物を次の工程で使用する。
工程３：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４８ 工程７）に類似の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−，４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライドを９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）−アミドジヒドロクロライドと入れ替えて製造する。(MH+ 451.8)
実施例１０２−１０４
これらの化合物、すなわち
｛１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 685.6)（実施例１０２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 675.5)（実施例１０３）および
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+585.5)（実施例１０４）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例１０５および１０６
これらの化合物、すなわち
｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 697.3)（実施例１０５）および
（Ｓ）−３−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート(MH+697.3)（実施例１０６）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをシクロブタンカルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（中間体Ｋ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例１０７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミンと入れ替えて製造する。(MH+ 331.7)
実施例１０８
４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド（実施例４８ 工程８）（０．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液に、クロロホルム（５ｍｌ）中４−イソシアネート−Ｚ−ピペリジン（０．０４５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、メタノールを加えて残余のイソシアネートをクエンチする。溶媒を真空下で除去し表題化合物を得る。(MH+833.5)
実施例１０９
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸｛２−［３−（５−メチル−３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ウレイド］−エチル｝−アミドトリフルオロアセテート
この化合物を４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０８）に類似の方法で、４−イソシアネート−Ｚ−ピペリジンを４−イソシアネート−５−メチル−３−フェニル−イソキサゾールと入れ替えて製造する。(MH+773.5)
実施例１１０−１１２
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 599.5)（実施例１１０）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 585.4)（実施例１１１）および
（４−｛２−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ］−エチル｝−イミダゾール−１−イル）−酢酸トリフルオロアセテート(MH+ 654.3)（実施例１１２）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート 実施例１（工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）と入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例１１３
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）−アミドトリフルオロアセテート
工程１：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−エチル］−アミド
４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０８）（０．１４５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下でパラジウムヒドロキシド炭素（０．０５４ｇ、２０％ｗ／ｗ 炭素）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で７２時間攪拌して、濾過する。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を緑色油状物として得る。
工程２：９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）−アミドトリフルオロアセテート
この化合物を４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０８）に類似の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドを９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−ピペリジン−４−イル−ウレイド）−エチル］−アミドと入れ替えて、そして４−イソシアネート−Ｚ−ピペリジンを１−イソシアネート−４−メトキシ−ベンゼンと入れ替えて製造する。(MH+848.6)
実施例１１４−１１５
これらの化合物、すなわち
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（４−シアノ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）−アミドトリフルオロアセテート(MH+843.6)（実施例１１４）および
（｛４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 828.6)（実施例１１５）
を、実施例１１３に類似の方法で、１−イソシアネート−４−メトキシ−ベンゼンを適当なイソシアネートと入れ替えて製造する。
実施例１１６
９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸［２−（３−｛１−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イルカルバモイル］−ピペリジン−４−イル｝−ウレイド）−エチル］−アミドトリフルオロアセテート
表題化合物を９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−｛３−［１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ウレイド｝−エチル）アミドトリフルオロアセテート（実施例１０１）に類似の方法で、４−［（イミダゾール−１−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミドを中間体Ｉと入れ替えて製造する。(MH+514.9)
実施例１１７−１２５
これらの化合物、すなわち
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 659.4)（実施例１１７）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 617.4 )（実施例１１８）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（ＭＨ＋ ４８９．３）（実施例１１９）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 597.4)（実施例１２０）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 553.4)（実施例１２１）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 559.4)（実施例１２２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 610.3)（実施例１２３）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 503.4)(実施例124)および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 602.3)（実施例１２５）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンをジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンと入れ替えて、そして２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドを適当な出発化合物と入れ替えて製造する。出発化合物の製造は、本明細書に記載されているか、または［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）と同様の方法を用いて製造することができる。
実施例１２６
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［（Ｒ）−３−（２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８ 工程２）（０．０２３ｇ、４０μｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライド（０．０１０４ｇ、３９μｍｏｌ）から製造する。室温で一晩攪拌した後、マス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）を用いて精製して表題化合物を得る。(MH+ 789.4)
実施例１２７−１３２
これらの化合物、すなわち
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 771.5)（実施例１２７）、
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 758.4)（実施例１２８）、
４−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート(MH+ 816.6)（実施例１２９）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−メチル−５−フェニル−イソキサゾール−４−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 771.5)（実施例１３０）、
１，３−ジメチル−１Ｈ−チエンｏ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 749.4)（実施例１３１）、
１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 730.5)（実施例１３２）、
を、実施例１２６に類似の方法で、２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライドを適当なイソシアネートまたは酸クロライドと入れ替えて製造する。酸クロライドを用いた反応はトリエチルアミン付加も有する。
実施例１３３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−ホルムアミドヒドロクロライド
工程１：（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（中間体Ｌ）（０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イソシアネート（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ＴＦＡ中０−１００％アセトニトリル）で精製を行う。分画を回収し、ＭｅＣＮを真空下で除去する。残余水部を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して表題化合物を得る。 MS(ES+) m/e 769(MH+).
工程２：１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート（３５ｍｇ、４６μｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下で１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加える。反応混合物をアルゴンでパージし、水素のポジティブ雰囲気下に一晩置き、その後混合物をセライトで濾過し、触媒をエタノールで洗浄する。有機部を合併し、真空下で濃縮して表題化合物を得る。MS(ES+) m/e 635(MH+).
工程３：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−ホルムアミドヒドロクロライド
無水酢酸（１．９ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．４ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）を３０分間攪拌し、１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（１１ｍｇ、１７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を室温で一晩攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ ＨＣｌ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 663.5)
実施例１３４
（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート
工程１：イミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド：
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド（中間体Ｍ）（０．２４ｇ、３９４μｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２７５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍｌ）混合物を室温で３時間攪拌する。得られた溶液をシリカのクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、表題化合物を黄色油状物として得る。油状物はイミダゾール−ウレア中間体と不定量の対応するイソシアネートおよびイミダゾールから成り、これらはウレアの前駆体として等しく好適である。
工程２：（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート：
ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（４．６ｍｇ、４０μｍｏｌ）をイミダゾール−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミド（２５ｍｇ、４０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＴＦＡ（０．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）で処理する。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をマス連結分取ＬＣ−ＭＳ（アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 711.5)
実施例１３５
４−（２−シアノ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート
この化合物を、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート（実施例１３４）に類似の方法で、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを適当なアミンと入れ替えて製造する。(MH+ 697.4)
実施例１３６−１５５
これらの化合物、すなわち
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−２，２−ジメチル−３−（２−メチル−プロペニル）−シクロプロピルメチル］−アミノ｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 555.6)（実施例１３６）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 593.5)（実施例１３７）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 593.5)（実施例１３８）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（１Ｓ，２Ｓ）−ビシクロペンチル−２−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 555.6)（実施例１３９）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 578.5)（実施例１４０）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 578.5)（実施例１４１）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 530.5)（実施例１４２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 620.5)（実施例１４３）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−２−フェニル−１−ピロリジン−１−イルメチル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 606.5)（実施例１４４）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 579.5)（実施例１４５）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 519.5)（実施例１４６）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 537.5)（実施例１４７）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 553.5)（実施例１４８）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 569.5)（実施例１４９）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 569.5)（実施例１５０）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 543.5)（実施例１５１）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 592.4)（実施例１５２）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メトキシ−エチルアミノ）−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 567.4)（実施例１５３）、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−［（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 659.4)（実施例１５４）および
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート(MH+ 615)（実施例１５５）
を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンをジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンと入れ替えて、そして２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドを適当な出発化合物と入れ替えて製造する。出発化合物の製造は本明細書に記載されているか、または［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）に類似の方法を用いて製造することができる。
実施例１５６
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドヒドロクロライド
この化合物を、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−イソニコチンアミド（中間体Ｏ）と入れ替えて、そして２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから、２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）に類似の方法を用いて製造｝と入れ替えて製造する。(MH+ 736.5)
実施例１５７
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドヒドロクロライド
を、実施例９３に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（１−エチル−プロピルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）に類似の方法を用いて製造）と入れ替えて製造する。(MH+ 740.5)
実施例１５８
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドヒドロクロライド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程４）（２０ｍｇ、３３μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＮＭＰ（０．５ｍｌ）混合物をＴＥＡ（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次にイソニコチノイルクロライドヒドロクロライド（１６ｍｇ、８３μｍｏｌ）で処理する。室温で２時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 708.4)
実施例１５９
１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドヒドロクロライド
この化合物を、Ｎ−｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−イソニコチンアミドヒドロクロライド（実施例１５８）に類似の方法で、イソニコチノイルクロライドヒドロクロライドを１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニルクロライドと入れ替えて製造する。(MH+ 762.4)
実施例１６０−１６２
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド(MH+ 737.5)（実施例１６０）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド(MH+ 737.2)（実施例１６１）、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−４−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド(MH+ 740.5)（実施例１６２），
を、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド（実施例２３）に類似の方法で、２−（アミノメチル）ピリジンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例１６３
２−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミドヒドロクロライド
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（実施例２６ 工程２）（１７ｍｇ、２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（９ｍｇ、２９μｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌する。得られた溶液をＥｔＯＨ（１ｍｌ）中１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で２日間攪拌する。Ｃ−１８ 逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＨＣｌ（０．１％）（０から１００％アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 691.99)
実施例１６４
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｒ）−２−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドヒドロクロライド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）に入れ替えて、そして（３Ｒ）−３−アミノピロリジンを（Ｒ）−［１，３’］ビピロリジニル（中間体Ｎ）に入れ替えて製造する。(MH+ 625.4)
実施例１６５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛２−［３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−ウレイド］−エチルアミノ｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−エチルアミノ）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１００）（２７ｍｇ、３７μｍｏｌ）のＩＰＡ（０．５ｍｌ）溶液をイミダゾール−１−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド（中間体Ｃ）（ＤＣＭ中１０ｍｇ／ｍｌ溶液、１．１ｍｌ、４０μｍｏｌ）で処理する。室温で７日間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水：ＴＦＡ（０．１％）（０から１００％ アセトニトリルのグラジエント）で溶出）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 748.6)
実施例１６６
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸１−｛２−［（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピペリジン−４−イルエステルトリフルオロアセテート
この化合物を、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート（実施例１３４）に類似の方法で、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを中間体Ｚと入れ替えて製造する。(MH+/2 510.62)
実施例１６７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−イル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
この化合物を、（実施例１２６）に類似の方法で、２−アセトアミド４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライドを３−イソシアネート−２−メチル−５−フェニル−フランと入れ替えて、そして溶媒をＴＨＦに変更して製造する。(MH+ 770.48)
実施例１６８
１−［６−アミノ−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
工程１：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（中間体Ｊ７）（２．６ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２６ｍｌ）溶液に、Ｃ，Ｃ−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチルアミン（中間体Ｙ）（３．５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で１２時間加熱し、真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解させ、１．５Ｎ ＨＣｌ、水および飽和食塩水溶液で連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカのクロマトグラフィー（クロロホルム中２％メタノールで溶出）で精製して（６０−１２０メッシュ）、表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 567)
工程２：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−クロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（１．６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン１水和物（１４ｍｌ）の混合物を室温で７２時間攪拌する。イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）を加え、溶媒を移してゴム状混合物を得る。これを水（１０ｍｌ）に溶解させ、１２時間攪拌する。得られた微細固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 563).
工程３：１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド（０．１ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の無水エチルアルコール（５ｍｌ）溶液に２−ホルミル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（エチル−３，３−ジエトキシ−プロピオノエートから製造：Bertz S.H., Dabbagh G. and Cotte P.; J. Org. Chem.(1982) 47, pp 2216-2217に記載）（０．０３３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で８時間加熱し、真空下で濃縮する。粗残渣をシリカのクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノールで溶出）で精製して（６０−１２０メッシュ）、表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 671).
工程４：１−［６−アミノ−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍｌ）冷温（０℃）溶液をＴＦＡ（２ｍｌ）を滴下して処理する。混合物を室温で１２時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムと３回共沸させて、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 445.3).
実施例１６９
イソキサゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド
この化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体ＪＪ４）に類似の方法で、プロピオニルクロライドをイソキサゾール−５−カルボニルクロライドと入れ替えて製造する。(MH+ 560.28)
実施例１７０
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−アミノ−２−（４−ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
この化合物を実施例１６８に類似の方法で、２−ホルミル−３−オキソプロピオン酸エチルエステルを２−（４−キノリル）−マロアルデヒドと入れ替えて製造する。(MH+ 500.3)
実施例１７１
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
この化合物を実施例４２に類似の方法で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを２−ピリジニル−プロパンジアールに替えて製造する。反応をエタノール中で行う。(MH+ 630.40)
実施例１７２
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−（４−ピリジン−４−イル−ピラゾール−１−イル）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
この化合物を実施例４２に類似の方法で、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドを４−ピリジニル−プロパンジアールに替えて製造する。反応をエタノール中で行う。(MH+ 630.41)
実施例１７３
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド
工程１：１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
この化合物を１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６８ 工程３）に類似の方法で、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドをＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−ヒドラジノ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドと入れ替えて製造する。
工程２：１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン ４０％水溶液（３ｍｌ）の混合物を６５℃に１２時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカのクロマトグラフィー（クロロホルム中４％メタノールで溶出）で精製して表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 610.41)
実施例１７４
１−［６−アミノ−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド
工程１：１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド：
１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１６８、工程３）（０．２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）とメチルアミン ４０％水溶液（５ｍｌ）の混合物を６５℃で１２時間加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカのクロマトグラフィー（クロロホルム中３％メタノールで溶出）で精製して表題化合物を得る。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：656(MH+).
工程２：１−［６−アミノ−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド
１−［６−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド（０．０８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍｌ）冷温（０℃）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）でゆっくりと処理する。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムと３回共沸させ、過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（０．１％ギ酸、アセトニトリル）：(MH+ 430.28)
実施例１７５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート：
この化合物を実施例２３に類似の方法で、｛（Ｒ）−１−［６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸フェニルエステルをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド（実施例７ 工程５）と入れ替えて、そして２−（アミノメチル）ピリジンをピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）と入れ替えて製造する。(MH+ 725.32)
実施例１７６
４−｛［（Ｒ）−３−（３−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレイド）−ピロリジン−１−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルトリフルオロアセテート
表題化合物を４−［３−（２−｛［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１０８）に類似の方法で、９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（実施例１７ 工程１）と入れ替えて製造する。 (MH+ 943.4)
実施例１７７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−［（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−アセトアミドトリフルオロアセテート（実施例１ 工程２）に類似の方法で、（３Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンを（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミンと入れ替えて、そして２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−アセトアミドをＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−クロロ−６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドトリフルオロアセテート（［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ｇ）および適当なアミンから、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−クロロ−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例２２ 工程１および２）に類似の方法を用いて製造）と入れ替えて製造する(MH+ 693.5)
実施例１７８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミドトリフルオロアセテート
この化合物を実施例１２６に類似の方法で、２−アセトアミド４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロライドを１−ベンジルオキシ−４−イソシアネート−ベンゼンに入れ替えて製造する。(MH+ 796.49)
実施例１７９−１８０
これらの化合物、すなわち
（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 677.5)（実施例１７９）および
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート(MH+ 683.4)（実施例１８０）
を、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アミドトリフルオロアセテート（実施例１３４）に類似の方法で、ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを適当なアミンと入れ替えて製造する。
実施例１８１
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
工程１：（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオン酸（１当量）を１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１当量）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンと共にジクロロメタンに溶解させ、５分間攪拌し、ジクロロメタン中（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−シクロペンタン−１，２−ジオール（中間体Ｊ５；１当量）を加える。反応物を室温で、終了が測定されるまで攪拌し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をカラムクロマトグラフィー／結晶化で精製する。
工程２：（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ７）に類似の方法で、酢酸（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドをＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドに置き換えて製造する。
工程３：｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（１当量）および（３Ｒ）−（＋）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（４当量）のアセトニトリル懸濁液を、触媒量のヨウ化ナトリウムで処理し、マイクロウェーブ照射を用いてPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１６０℃で加熱する。１時間後、溶媒を真空下で除去し；カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
工程４：（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド
｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＭｅＯＨ（〜０．５Ｍ）溶液を等体積のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、室温で２時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
工程５：（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド．
（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（１当量）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）（１当量）のＮＭＰ溶液を１００℃で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
工程６：（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドのエタノール攪拌溶液に、１０当量のギ酸アンモニウムおよび２０ｍｏｌ％ １０％パラジウム炭素を加える。混合物を８０℃で５時間攪拌し、冷却させ、セライト（商標）で濾過する。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
実施例１８２
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
工程１：酢酸（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル］−エチルエステル
表題化合物を中間体Ｊ６に類似の方法で、中間体Ｊ５から、プロピオニルクロライドを酢酸（Ｓ）−１−クロロカルボニル−エチルエステルと入れ替えて製造する。
工程２：酢酸（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−エチルエステル
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ７）に類似の方法で、酢酸（Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル］−エチルエステル（実施例１８２、工程１）をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジクロロ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドに置き換えて製造する。
工程３：酢酸（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−エチルエステル．
表題化合物を｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８１、工程３）に類似の方法で、酢酸（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−エチルエステル（実施例１８２、工程２）を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（実施例１８１、工程２）に置き換えて製造する。
工程４：（Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に類似の方法で、酢酸（Ｓ）−１−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−エチルエステル（実施例１８２、工程３）を｛（Ｒ）−１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８１、工程３）に置き換えて製造する。
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル） −２−ヒドロキシ−プロピオンアミド．
表題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、（Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８２、工程４）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造した。
実施例１８３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例１８４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に、そしてピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸（中間体ＺＣ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造した。
実施例１８５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に、そして（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＤ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造した。
実施例１８６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に、そして（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＥ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造した。
実施例１８７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）と同様に、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に、そして（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＦ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造した。
実施例１８８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＨ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例１８９
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３
−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＨ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例１９０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＨ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例１９１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＨ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例１９２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
工程１：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＯ；１当量）およびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ；１当量）のＮＭＰ溶液を１００℃で１時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
工程２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドのエタノール攪拌溶液に１０当量のギ酸アンモニウムおよび２０ｍｏｌ％ １０％パラジウム炭素を加える。混合物を８０℃で５時間攪拌し、冷却させ、セライト（商標）で濾過する。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得る。
実施例１９３
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（実施例１９２）に類似の方法で、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＤ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造する。
実施例１９４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体ＺＭ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例１９５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体ＺＮ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例１９６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛６−［（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（実施例１９５）に類似の方法で、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＤ）をピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＺＢ）に置き換えて製造する。
実施例１９７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例１９８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［４−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例１９９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２００
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０１
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＱ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例２０３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［４−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＱ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＱ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０５
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛４−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＱ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛４−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＱ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体ＺＲ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［４−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピラゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体ＺＲ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２０９
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジルアミド
表題化合物を１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド（実施例１７３）に類似の方法で、３−ヒドロキシベンジルアミンをメチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１０
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物を１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド（実施例１７３）に類似の方法で、Ｃ−ピリジン−２−イル−メチルアミンをメチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１１
１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
表題化合物を１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルアミド（実施例１７３）に類似の方法で、１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（中間体ＺＳ）を１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７３、工程１）に、そしてＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンをメチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１２
１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−ベンジルアミド
表題化合物を１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２１１）に類似の方法で、３−ヒドロキシベンジルアミンをＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１３
１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド
表題化合物を１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２１１）に類似の方法で、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミドをＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１４
１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４−スルファモイル−フェニル）−アミド
表題化合物を１−［９−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−シクロペンチル］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド（実施例２１１）に類似の方法で、４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドをＣ−ピリジン−２−イル−メチルアミンに置き換えて製造する。
実施例２１５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−［２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＴ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２１６
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−（６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＴ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２１７
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−イミダゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例２１８
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［４−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−イミダゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２１９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２０
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［４−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−イミダゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＶ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例２２２
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［４−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−イミダゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＶ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＶ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛４−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＶ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２５
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例２２６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２７
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２８
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２２９
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３０
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物を、（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例１８１、工程５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＸ）を（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ベンジルオキシ−プロピオンアミド（実施例１８１、工程４）に置き換えて製造する。
実施例２３１
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−［３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８４）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＸ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３２
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＸ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３３
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８７）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＸ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３４
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−２−｛３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８６）に類似の方法で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＸ）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３５
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
工程１：Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）をアセトンと２，２−ジメトキシプロパンの２：１混合物に、触媒量のトルエン−４−スルホン酸と共に溶解させ、室温で一晩攪拌して表題化合物を製造する。揮発性成分を減圧下で除去して表題化合物を得る。
工程２：Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド（実施例２３５、工程１）を水素化ナトリウム（油中６０％）および２−（４−クロロ−フェニル）−エタノール（１当量）の無水ＴＨＦ混合溶液に加えて製造する。反応物を５０℃で４８時間攪拌し、残余水素化ナトリウムを過剰の塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。反応混合物を酢酸エチルと水で分配し；有機相を水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過し、減圧下で揮発性成分を除去して粗生成物を得て；カラムクロマトグラフィー／結晶化で精製して表題化合物を得る。
工程３：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド
Ｎ−｛（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−［２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エトキシ］−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−シクロペンタ［１，３］ジオキソｌ−４−イル｝−プロピオンアミド（実施例２３５、工程２）をＴＨＦに溶解させ、等体積の１．０Ｍ 塩酸を加え、室温で４８時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して表題化合物を製造する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物を得る。
実施例２３６
４−｛３−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−プロプ−２−イニル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−プロピオンアミド（中間体Ｊ）、４−プロプ−２−イニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（Rieger J.M., Brown M.L., Sullivan G.W., Linden J. and Macdonald T．L．’； J． Med． Chem．(2001)， 44， 531−539に記載の通り製造）、ヨウ化銅（Ｉ）、トリフェニルホスフィンおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）をトリエチルアミン／ＤＭＦの２：１混合物中で混合し、マイクロウェーブ照射で３６００秒間、１２０℃で加熱して表題化合物を製造する。カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
実施例２３７
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＰ）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体ＺＹ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）に工程ＺＰ１において置き換えて製造する。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピラゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（４−アミノ−ピラゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例２３７、工程１）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３８
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＵ）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体ＺＹ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）に工程ＺＵ１において置き換えて製造する。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−イミダゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（４−アミノ−イミダゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例２３８、工程１）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２３９
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＺＷ）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（中間体ＺＹ）を酢酸｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル｝−メチルエステル（中間体Ｑ１）に置き換えて製造する。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
表題化合物をＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（実施例１８５）に類似の方法で、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（３−アミノ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（実施例２３９、工程１）をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（中間体ＺＧ）に置き換えて製造する。
実施例２４０
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート（中間体Ｅ）および（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＡ）をメタノールおよびＴＥＡに溶解させる。反応混合物をマイクロウェーブ照射を用いて１００℃で３０分間、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで加熱する。反応混合物を真空下で濃縮し、Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％アセトニトリル）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
実施例２４１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を実施例２４０に類似の方法で、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＡ）を（４−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＤ）と入れ替えて製造する。
実施例２４２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を実施例２４０に類似の方法で、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＡ）を（３−スルファモイル−フェニル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＣ）と入れ替えて製造する。
実施例２４３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−２−イルメチル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を実施例２４０に類似の方法で、（３−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＡ）をピリジン−２−イルメチル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体ＵＥ）と入れ替えて製造する。
実施例２４４
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−｛（Ｒ）−３−［３，４−ジオキソ−２−（ピリジン−３−イルアミノ）−シクロｂｕｔ−１−エニルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
工程２４４ａ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミドトリフルオロアセテート（中間体Ｅ）および３，４−ジメトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの無水ＥｔＯＨおよび触媒ＤＭＡＰ混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１２０℃で１時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を酢酸エチルと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３０−１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
工程２４４ｂ：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロｂｕｔ−１−エニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（２−メトキシ−３，４−ジオキソ−シクロｂｕｔ−１−エニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド（ｓｔｅｐ２４４ａ）の無水ＥｔＯＨおよび触媒量のＴｓＯＨ混合物を、マイクロウェーブ照射を用いて、Personal Chemistry Emrys（商標）Optimizerマイクロウェーブリアクターで１５０℃で４０００秒加熱する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を酢酸エチルと水で分配する。有機部を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮する。Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ）（グラジエント０−１００％アセトニトリル）で溶出）で精製して表題化合物を得る。
実施例２４５
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−３，４−ジオキソ−シクロｂｕｔ−１−エニルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸エチルアミド
この化合物を実施例２４４に類似の方法で、３−アミノピリジンを３−ヒドロキシベンジルアミンと入れ替えて製造する。
実施例２４６−２５３
これらの化合物を実施例２６ 工程２の生成物から、実施例２６ 工程３に類似の方法で、メチルクロロホルメートを適当な酸クロライドまたは無水物と入れ替えて製造する。
実施例２５４
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド．
ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−２−ベンジルオキシプロピオン酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、５分間攪拌した後、溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（実施例２６ 工程２）（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理する。ＤＩＰＥＡ（５６μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間攪拌する。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液および１ｍｌ ＭｅＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃと水で分配する。有機部を分離し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水−０．１％ ＨＣｌ中０−１００％ アセトニトリル）で精製して表題化合物を得る。
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド（８３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、不活性雰囲気下でパラジウムヒドロキシド（炭素上２０％ｗ／ｗ、３２ｍｇ）、次に酢酸（２ｍｌ）で処理する。反応混合物を水素雰囲気下に２週間置き、その後混合物を濾過し、真空下で濃縮する。得られた粗生成物をＥｔＯＨで洗浄し（３回）、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％ アセトニトリル−０．１％ ＮＨ３）で精製して表題化合物を白色固体として得る。(MH+ 707.4)
実施例２５５
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
１−｛（Ｒ）−１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−３−ピリジン−３−イル−ウレア（実施例２６ 工程２）（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）混合物を、室温でＭｅＣＮ（１ｍｌ）中（Ｓ）−（−）−２−アセトキシ−プロピオニルクロライド（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で、０℃で１分間処理する。混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（１ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）で処理し、さらに２日間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、逆相カラムクロマトグラフィー（Isolute（商標）Ｃ１８、水中０−１００％ アセトニトリル−０．３％ ＮＨ３）で精製して表題化合物を白色固体として得る。(MH+ 707.7)
実施例２５６
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
この化合物を実施例２５５に類似の方法で、（Ｓ）−（−）−２−アセトキシ−プロピオニルクロライドを２−アセトキシイソブチリルクロライドと入れ替えて製造する。１Ｍ ＮａＯＨの存在下でＭｅＯＨ中でエステルの加水分解を行う。(MH+ 721.5)
実施例２５７
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
この化合物をＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−クロロ−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（中間体ＶＤ）から、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド（実施例７ 工程５）に類似の方法で製造する。(MH+ 527.26)
実施例２５８
｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステルトリフルオロアセテート
この化合物を｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［２−クロロ−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル｝−カルバミン酸メチルエステル（中間体Ｔ）から、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６−［２，２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミドヒドロクロライド（実施例７ 工程５）に類似の方法で製造する。(MH+ 572.21)
実施例２５９−２６１
これらの化合物、すなわち
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド(MH+ 647.01)（実施例２５９）、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（４−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド(MH+ 724.99 )（実施例２６０）および
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−スルファモイル−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−カルバミン酸メチルエステル(MH+ 771.34)（実施例２６１）
を、適当な出発化合物および対応するピロリジニルウレア（本明細書に記載の通りに製造）から、実施例１５に類似の方法で製造する。
実施例２６２
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
工程１：１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ＱＢＡ２８９
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１７３ 工程１）（０．４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液をＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１Ｍ ＫＯＨで処理し、室温で４８時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、得られた粗生成物を水（５ｍｌ）に溶解させ、１．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機部を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮する。シリカのクロマトグラフィー（クロロホルム中５％ ＭｅＯＨで溶出）で精製して表題化合物を得る。
工程２：１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
１−［９−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−プロピオニルアミノ−シクロペンチル）−６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．０６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）混合物を２−アミノメチルピリジン（０．０２１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、次にＨＯＢｔ（０．０２７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート−３−オキシドＨＢＴＵ（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１ｍｌ）で処理する。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、真空下で濃縮する。得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム中１０％ ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を得る。(MH+ 687.1)
実施例２６３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミドヒドロクロライド
この化合物を（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド（実施例２５４ 工程１）に類似の方法で、Ｒ−（＋）−２−ベンジルオキシプロピオン酸を３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピオン酸と入れ替えて製造する。(MH+ 707.4)
実施例２６４
（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドヒドロクロライド
この化合物を（Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−２−フェノキシ−プロピオンアミド（実施例２５４ 工程１）に類似の方法で、Ｒ−（＋）−２−ベンジルオキシプロピオン酸を（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオン酸と入れ替えて製造する。(MH+ 797.7)

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005373599
     Ｒ１は、
    ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシアルキル、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８アミノアルキル、
    ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＮＨＣ（Ｏ）−３〜１２員ヘテロ環式基（当該３〜１２員ヘテロ環式基は、酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、当該基は、Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルで置換されていてもよい）、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、および
    ＣＯＯＨまたはＣ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニルで置換されたＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル
    から選択され；
    Ｒ２は、以下の基：
    ＯＨ、または
    ＯＨで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
    で置換されたＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３は、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノカルボニル、または
    アミノ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノもしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｄで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８−シクロアルキルアミノ−カルボニル
    であるか、または
    Ｒ３は、１〜４個の環窒素原子を含み、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４個の他のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり、当該基は、０〜３個のＲ４で置換されていてもよく；
    Ｒ３ｄは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環であり、当該５または６員ヘテロ環式環は、
    ハロ、
    シアノ、
    オキソ、
    ＯＨ、
    カルボキシ、
    アミノ、
    ニトロ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、
    アミノカルボニル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
    アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシ、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式環（当該環は、
    ハロ、
    シアノ、
    オキソ、
    ＯＨ、
    カルボキシ、
    アミノ、
    ニトロ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニル、
    アミノカルボニル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
    アミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルコキシ
    で置換されていてもよい）
    で置換されていてもよく；
    Ｒ４は、
    ＯＨ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（当該Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、
    ＯＨ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシまたは
    ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル
    で置換されていてもよい）、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
    ＮＲ４ａＲ４ｂ、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、
    ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｄ、
    ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４ｅ、
    ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｈ、
    ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、
    ＮＲ４ｉＣ（Ｏ）ＯＲ４ｊ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、
    ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、
    ＣＯＯＲ４ｋ、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｌ、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑ、
    ＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏ、ならびに
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ４ｐで置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    から選択され；
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ４ｂは、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅおよびＲ４ｊは独立して、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたは
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮまたは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇは、以下の基：
    ＯＨ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＳＯ２Ｒ１０または
    ハロゲン
    で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
    Ｒ４ｇは、以下の基：
    ＯＨ、
    Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ハロゲン、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
    ＳＯ２Ｒ１０、
    ＣＮ、
    −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または
    Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール
    で置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４ｋは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１０員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４ｌは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、ＮＨＲ６、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４ｍは、ＨまたはＣＮであり；
    Ｒ４ｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４ｏは、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（当該Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、
    ＯＨ、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    で置換されていてもよい）、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
    ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、または
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
    であり；
    Ｒ４ｐは、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、または
    Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル
    であり；
    Ｒ４ｑは、
    ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、
    ０〜３個のＲ５
    で置換されていてもよい）
    であり；
    Ｒ５は、
    ＯＨ、
    ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、
    ＯＨまたはＣ１〜Ｃ８−アルキルで置換されていてもよいＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
    ハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＮＲ５ａＲ５ｂ、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、
    ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｄ、
    ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５ｅ、
    ＮＲ５ｆＣ（Ｏ）ＮＲ５ｇＲ５ｈ、
    ＮＲ５ｉＣ（Ｏ）ＯＲ５ｊ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシカルボニル、
    ジ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）アミノカルボニル、
    ＣＯＯＲ５ｋ、
    Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｌ、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５ｍ、および
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ７で置換されていてもよい３〜１０員ヘテロ環式基
    から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｈおよびＲ５ｉは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｊおよびＲ５ｍは独立して、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ８で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ５ｋは、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ５ｌは、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ９で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ６は、
    ＣＯＯＲ６ａ、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＯＯＲ６ｂで置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキルおよび
    Ｃ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル
    から選択され；そして
    Ｒ１０は、
    ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
    ＮＲ４ａＲ４ｂ
    である〕
    の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８−アルキルおよびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １ 〜Ｃ ８ ヒドロキシアルキルから選択されから選択され；
    Ｒ２が、
    ＯＨ、または
    ＯＨで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
    で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ３が、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ４で置換されていてもよいＮ−結合３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４が、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ ４ａ Ｒ ４ｂ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏから選択され；
    Ｒ４ａが、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ４ｂが、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ならびに
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    から選択され；
    Ｒ４ｆおよびＲ４ｈが、Ｈであり；
    Ｒ４ｇが、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇが、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
    Ｒ４ｇが、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇが、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４ｍが、ＣＮであり；
    Ｒ４ｎが、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４ｏが、
    Ｈ、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルキル（当該Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、
    ＯＨ、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮもしくは０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基
    で置換されていてもよい）、
    Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、
    ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール
    であり；
    Ｒ４ｑが、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ５が、
    ＯＨ、
    ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ１０もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
    ハロゲンで置換されていてもよいＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＮＲ５ａＲ５ｂ、
    ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５ｃ、および
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンもしくはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリール
    から選択され；
    Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＣ６〜Ｃ１０−アリールであり；そして
    Ｒ１０が、
    ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
    ＮＲ４ａＲ４ｂ
    である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａ）
    Figure 0005373599
     〔式中、
    Ｒ１は、ＮＨＣＯ２Ｃ１〜Ｃ８−アルキルまたはＮＨ−Ｃ １ 〜Ｃ ８ −アルキルであり；
    Ｒ４は、ＮＲ４ｆＣ（Ｏ）ＮＲ４ｇＲ４ｈ、ＮＲ ４ａ Ｒ ４ｂ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４ｑおよびＮＨＣ（＝ＮＲ４ｍ）Ｎ（Ｒ４ｎ）Ｒ４ｏ から選択され；
    Ｒ４ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基から選択され；
    Ｒ４ｆおよびＲ４ｈは、Ｈであり；
    Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、ＣＮで置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇは、ＯＨまたはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリールであるか、または
    Ｒ４ｇは、ＯＨまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキルであるか、または
    Ｒ４ｇは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、０〜３個のＲ５で置換されていてもよい３〜１２員ヘテロ環式基であり；
    Ｒ４ｍは、ＣＮであり；
    Ｒ４ｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
    Ｒ４ｏは、
    Ｈ、
    ＯＨ、または窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基（当該基は、ＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８−アルキル、
    ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはＯ−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールで置換されていてもよいＣ ６ 〜Ｃ １０ −アリールで置換されたＣ １ 〜Ｃ ４ −アルキル
    であり；
    Ｒ４ｑは、
    ＯＨ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２もしくはＳＯ２ＮＨ２で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０−アリール、または
    窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む３〜１２員ヘテロ環式基
    であり；
    Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ハロゲンまたはＳＯ２Ｒ１０で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−Ｃ６〜Ｃ１０−アリールであり；
    Ｒ１０は、ＮＨ２であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンおよびＯ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルから選択され；そして
    Ｒ１３は、ＨおよびＯＨから選択される〕
    の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. 式Ｉ
    Figure 0005373599
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表１のとおりであり、該表１中、
    Figure 0005373599
     は、結合位置を示す〕
    の化合物：
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
    Figure 0005373599
  5. 式
    Figure 0005373599
     の（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−ピリジン−３−イル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式
    Figure 0005373599
     の（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−ピロリジン−３−イルウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸メチルエステルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. 式
    Figure 0005373599
     のＮ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−｛６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−［（Ｒ）−３−（３−フェニル−ウレイド）−ピロリジン−１−イル］−プリン−９−イル｝−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. 式
    Figure 0005373599
     のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−２−｛（Ｒ）−３−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ウレイド］−ピロリジン−１−イル｝−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシ−シクロペンチル］−プロピオンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 抗炎症薬剤、気管支拡張薬剤、抗ヒスタミン剤または抗咳薬剤との組合せにおける請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、前記化合物と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物として存在する、化合物。
  12. 有効成分として請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  13. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の製造方法であって：
    （ｉ）式（Ｉｂ）
    Figure 0005373599
     〔式中、
    Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり；
    ＺはＨまたは保護基であり；そして
    Ｘは脱離基である〕
    の化合物を式（Ｉｃ）
    Figure 0005373599
     〔式中、Ｒ３は請求項１に定義のとおりである〕
    の化合物と反応させ；そして
    保護基を除去し、得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収する
    工程を含む方法。
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