TW200808797A - Organic compounds - Google Patents

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Roger John Taylor
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200808797 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物，其製備及醫藥用途。 【發明内容】 本發明之-態樣提供式⑴之化合物或其立體異構體或醫 藥學上可接受之鹽：
其中： R1係選自 NH-CrCV烧基、NHC^COCVC^ 烷基、NHC(O) Ci-Cs胺基烷基、NHCO^-CV烷基、NHC02C2-C8·^ 基，含有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子 之NHC(0)-3至12員雜環基，彼基團視情況經Ci_C8_烷 基取代、NHC(0)-C6_C1(r芳基，其視情況經Ci_C8_烷基 或0-CVC8-烷基取代、NH-CVC8·烷氧羰基，其視情況 經CVC〗。-芳基取代，及NHC^CO-CVCV烷基，其視情況 經鹵基、OH、CrCV烷基、COOHSCi-CV烷氧幾基取 代； R2為經OH、鹵素取代之Ci-C8-烧基，視情況經〇H、 S02R1G、SCVCV烧基、CN、_ 素、〇-C7-C14•芳烧基或 O-CVCs烧基取代之C6-C1(r芳基，視情況經〇-C7-C14-芳 119205.doc 200808797 烧基、C3-C15•碳環基、O-Ci-CV烷基、C2-CV烯基、
C2-C8-炔基或 q-CV 烷基、O-CrCV 烷基、-S02_CKCV 烧基取代之C^C!5-碳環基，含有1至4個環氮原子且視 情況含有1至4個選自由氧及硫組成之群的其他雜原子 之3至12貝雜J哀基’彼基團視情況經含有1至4個環氮原 子且視情況含有1至4個選自由氧及硫組成之群的其他 雜原子之3至12員雜環基取代、C^-Ch芳烷基，或視情 況經O-CVCi4·芳烧基取代之c6-C14-芳基；或 R2為視情況經〇_(：7-〇:14芳烷基、C3_Cl5_碳環基、0·^^ 烧基或CrCV烷基取代之C3-C15-碳環基；或 R為含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧及 硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基團視 情況經含有1至4個環氮原子且視情況含有丨至4個選自 由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基取 代、CVCu芳烷基，或視情況經〇_c7_Ci4芳烷基取代之 C6_C14-芳基； R為氫、_基、c2-c8-烯基、C2_c8·炔基或CVC8_烷氧羰 基；或 R為視情況經c^c：8-環烷基取代之胺基，該C3_C8_環烷基 視情況經胺基取代、羥基、C7-C14-芳烷基氧基、-S02-C6-C1(r 芳基或 _NH-C(=〇)-NH-R3c;或 R為丄R取代之胺基、_R3a_c7_ci4_芳烧基，或視情況經 0H、kcv烷基或Cl-C^氧羰基取代之 基；或 119205.doc 200808797 R3為視情況經R3b取代之胺基羰基；或 R3為視情況經以下各基團取代之(^-0：8烷基胺基：OH、 R3b、胺基、二（CVCV 烷基）胺基、-NH-CtCO-Ci-Cs烷 基、-NH-S〇2-Ci-C8-烧基、-NH-C(=0)-NH-R3c、-NH· COCO-NH-CVCV烷基-R3b、C5-C15碳環基或視情況經 C6_C1()-芳氧基取代之C6_Ci〇芳基；或 r3為視情況經胺基、CrCs烷基胺基、二（CrCr烷基）胺基 或-NH-C(=0)-NH-R3d取代之Ci-CW基胺基羰基或c3-C8-環烷基胺基-羰基；或 R為含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧及 硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基團視 情況經0-3個R4取代； R3a& R3b各自獨立地為含有至少一個選自由氮、氧及硫組 成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況經以下 各基團取代··鹵基、氰基、側氧基、〇H、緩基、硝 基、Crcv烧基、Cl_C8燒基幾基、〇H-Ci_C8_烧基、 CA-齒烷基、胺基_Cl_c8_烷基，視情況經胺基：基 取代之胺基（〇H)Cl-cv燒基及Ci_C8i氧基； R為含有至少一個選自由氮、惫 L虱及硫組成之群的環雜原 子之5或6員雜環基，i葙棒 、 一 ^ 八視凊况經含有至少一個選自由 氮、乳及硫組成之群的環雜 成. 的衣雜原子之5或ό員雜環基取 代， R3d獨立地為含有至少一 環雜原子之5或6員雜 :選自由氮、氧及硫組成之群的 τ該5或6員雜環視情況經以下 119205.doc 200808797 各基團取代：_基、氰基、側氧基、OH、魏基、胺 基、硝基、Ci-Cs -烧基、Ci-Cs -烧基績醯基、胺基幾 基、Ci-Ce -烧基碳基，視情況經胺基幾基取代之Ci-Cg-烷氧基，或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之5或6員雜環，該環亦視情況經以下各基 團取代：鹵基、氰基、側氧基、OH、羧基、胺基、硝 基、C!-C8-烧基、Ci-Cs-烧基績醯基、胺基裁基、Cl-cs-烷基羰基，視情況經胺基羰基取代之Ci-Cr烷氧 基； R4係選自OH，視情況經〇H、CKC8-烷氧基取代之CVCV烷 基，視情況經OH、O-Ci-Cs-烷基、鹵素、C6-C10-芳基 或O-CVCur芳基、Ci-CV烷氧基取代之C7-C14_芳烷 基，視情況經OH、CVCV烷基、O-CVCV烷基或鹵素 取代之C6-C1()-芳基，視情況經〇H、Ci-CV烷基、0-CV C8烷基或鹵素取代之〇_C6-Ci〇•芳基、NR4aR4b、 NHC(0)R4e 、 NHs(0)2R4d 、 NHS(0)2R4e 、 NR4fC(0)NR4eR4h、NR4fC(〇)NR4gR4h、NR4iC(0)0R4j、 CVCV烷基羰基、（:广匕烷氧羰基、二（Ci_c8烷基）胺基 羰基、COOR4k 、 c(0)R41 、NHC(0)R4q 、 NHC(=NR4m)N(R4n)R4°，及含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況 經COOR4p取代； R4a、R4c、R4f、R4h及r4i獨立地為Η或烷基； R為Η、CVCV烧基，視情況經〇_3個R5取代的含有至少一 119205.doc 200808797 個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜 環基’或c6-c1(r芳基； R 、R及1^獨立地為CKC8·烷基，或視情況經(^個汉5取 代的含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 原子之3至12員雜環基； R4g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基取代之Cl_C8_烷基，該3 至12員雜環基視情況經s〇2Rl〇、〇]^或〇_3個115取代；或 R4g為視情況經OH、CVCV烷基、〇-Cl_C8_烷基、s〇2r1〇或 鹵素取代之C6-C10-芳基；或 R g為視情況經OH、O-CVCV娱:基、鹵素、c6-C10-芳基、 S02R1G、CN、-C(=NH)NHd〇-C6-C1()-芳基取代之 C7_ C14-芳烧基；或 R4g為視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R為Η、Ci-C8-烧基、C6-C1(r芳基或含有至少一個選自由 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R為Ci-Cg·烧基、C6-C1(r芳基、NHR6或含有至少一個選 自由氮、乳及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環 基； R4n^H 或 CN ; R4n為Η或CkCs烷基； R4。為Η、C!-C8-烷基，其視情況經〇Η或含有至少一個選自 由氣、乳及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基、 119205.doc -10- 200808797 CVCV烷氧基取代’該3至12員雜環基 S从。、卿3似5取代，視情況經〇H、〇_C兄： ^基、齒素、C6-Cl。-芳基或0_c6_Ci〇_芳基、d; 乳基取代之（VCu·芳烷基，視情況經〇H、Ci^8、几 基、o-CA-燒基、s〇2Rl。或齒素取代 以 基； 10-方 R4i^H、CVC8-烷基或 c7_Ci4_ 芳烷基； 扣為視情況經0H、C㈣H)NH2或s〇2NH2取代之CK — 基，或含有至少-個選自由氮、氧及硫組成之V:: 雜原子之3至12員雜環基，其視情況經〇_3個rS取代 經視情況經取代的含有至少—個選自岐、^ 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基取代；虱 R5係選自ΟΗ’視情況經〇H、CN、s〇2Rl〇或鹵素取代之 cvcv烷基，視情況經〇H、〇_Ci_C8_烷基、芳 基或〇_cvc1(r芳基、Ci_Cs烷氧基取代之eye"·芳烷 基，視情況經OH、Cl_C8_烷基、〇_Ci_C8_烷基或齒素 取代之C6_c1(r芳基，視情況經0H、Ci_C8_烷基取代之 〇_C6_c10-芳基，視情況經鹵素取代之〇_Ci_C8_烷基、 NR5aR5b、NHC(〇)R5e、NHS(0)2R5d、NHS(0)2R5e、 NR C(〇)NR5gR5h、NR5ic(〇)〇R5j、Ci_C8 烷基羰基 Ci-C8燒氧羧基、二（Ci-c8-烷基）胺基羰基、COOR5k、 C(〇)R51，視情況經 OH、-COOH、Ci-CV烷基、o-c” c8-烧基、_素或s〇2Rh>取代之c(0)-C6-CiG_芳基、 C(〇)NHR5m ’或視情況經0-3個R7取代的含有至少一個 119205.doc -11 - 200808797 選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至丨2員雜環 基； R5a、R5b、R5c C 1 〇-芳基，
R5f、R5h及R51獨立地為H
Ci_Cs烧基或C6- R5d、R5e、R5g、R5j及獨立地為Ci_c8烷基，或含有至少 一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員 雜環基，其視情況經COOR8取代； 1151"為H、Ci-CV烧基、C6-C1()_芳基或含有至少一個選自由 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R為Ci-C8·烧基、C6-C10-芳基，或含有至少一個選自由 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其 視情況經COOR9取代； R6為CO〇R6a或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況經(：0011615取 代； R6a、R6b、R7、R8及R9係選自Η、CVCs烷基及CVC14-芳烷 基；且 R10為視情況經鹵素取代之(^-(：8_烷基，視情況經OH、Cr (V烷基、O-Ci-Cs-烷基或鹵素取代之C6-C1(r芳基，或 NR4aR4b 〇 根據式（I)，R1適當地為NHC^COCVCs羥烷基。R1較佳為 NHCCC^Ci-C^羥烷基（例如2-羥基-乙醯胺基、2-羥基-丙醯 胺基或3-經基-丙醯胺基）。 根據式（I)，R1亦適當地為NHCC^CVCV烷基，R1較佳為 119205.doc -12- 200808797 nhco2ch3 〇 根據式（I)，R2適當地選自視情況經〇H、鹵素取代之 c8烷基，或視情況經OH或O-CVCr烷基取代之c6_CiG•芳 基，C6_C1(r芳基較佳為經1個〇(：]9[3或1個〇]9；取代之苯基。 根據式（I) ’ R3適當地為]Si-鍵聯之含有至少一個選自由 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基。該雜 環基較佳為吡咯啶或吡唑。該雜環基較佳經以下基團取 代· NR C(0)NR4gR4h、NR4aR4b、NHC(0)R4q 及 NHC(=NRh)N(R4n)R4。，其中 R4a較佳為 11或 Ci_Cs_烷基（例 如甲基）且R4f&R4h較佳為Η。R4b係選自H及視情況經〇_3個 R5取代的含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 原子之3至12員雜環基。尺朴較佳為H*4,5_二氫_ιΗ咪唑。 根據式（I)，R4g適當地為視情況經含有至少一個選自由 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基取代之 CVCV烷基，該3至12員雜環基視情況經s〇2RlG、cn或〇_3 個R5取代。Rh較佳為經吡啶取代之亞甲基，其中咣啶視 情況經1個CN取代。 根據式（I)，R4g亦適當地為視情況經〇H、Ci_C8_烷基、 o-cvc：8-烷基、so#10或鹵素取代之C6_C『芳基，R4g較佳 為視情況經1個OH或1個SC^NH2取代之苯基。 根據式（I)，Rh亦適當地為視情況經〇H、〇_〇1彳8_烷 基、_素、C6-C10-芳基、S02R10、CN、{㈣寧仏或〜 Q-C1(r芳基取代之C7_Ci4_芳烷基。R4g較佳為視情況經^固 OH或1個-C(=NH)NH2取代之苄基。 119205.doc •13- 200808797 根據式（I) ’ R4g亦適當地為視情況經0-3個R5取代的含有 至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12 員雜環基；尺^較佳為視情況經CN取代之吡啶或經C(O)-C6-C1G芳基取代之吡咯啶，該C(0)-C6-C1(r芳基視情況經 OH、-COOH、Ci-Cr烧基、O-CrCs-烧基、鹵素或 S02R10 取代。C(0)-C6-Ci〇·芳基較佳為c(o)-苯曱酸。 根據式⑴，R4m為CN。 根據式（I)，R4n為11或（：1-0：8-烷基。尺411較佳為Η。 根據式（I)，R4q為Η ; 烷基，其視情況經ΟΗ或含有 至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12 員雜環基、Ci-Cr娱:氧基取代，該3至12員雜環基視情況經 S02R1G、CN或0_3個R5取代，視情況經〇H、O-Q-CV烷 基、鹵素、C6-C10-芳基或〇-C6-C10-芳基、CrCV烷氧基取
代之C7-C14-芳烷基，視情況經〇H、CkCV烷基、O-CkCV 烷基、S〇2R1g或鹵素取代之c6_Cig芳基。r4。較佳為經未經 取代之吼啶取代之亞甲基或視情況經s〇2NH2取代之苯 基。 根據式（I)，R4q適當地為經OH、c(=NH)NH2或so2nh2取 代之苯基。 根據式（I)，R4q亦適當地為含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況經 3有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3 至12員雜環基（其視情況經0-3個R5取代）取代。R4q較佳為 經6貝雜環基（例如嗎啉）取代之ό員雜環基（例如吡啶）。 119205.doc -14- 200808797 本發明之另一態樣為式“之化合物
其中： R1為NHCC^CVCV烷基或NHC^COCVCs羥基烷基； R4 為 NR4fC(0)NR4gR4h 、 NR4aR4b 、 NHC(〇)R4q 及 NHC(=NR4m)N(R4n)R40 ; R4a係選自H&CVC8烷基； R4b係選自Η、C! -C 8烧基及視情況經0-3個R5取代的含有至 少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員 雜環基； R41^R4h為 Η ; R4g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基取代之(^-(：8_烷基，該3至12 員雜環基視情況經CN取代；或 R4g為視情況經OH或S02R1G取代之C6-C1(r芳基；或 R4g為視情況經OH、C(=NH)NH2取代之C7-Ci4-芳烧基；或 R4g為視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； 119205.doc -15- 200808797 R、CN ; R4n為 H ; R4。為H ; Ci-C8-烷基，其視情況經〇H或含有至少—個選自 由氮、氧及疏組成之群的環雜原子之3至12員雜琴某取 代，該3至12員雜環基視情況經S〇2Rig取代，視情況經 OH、O-Ci-CV烷基、由素、C6-C10_ 芳基或 〇_c6_c10-芳美 取代之C7-C14 -芳烧基； R4q為視情況經OH、（：（=；^11)]^112或802犯12取代之c _Γ ^ 6义1〇-芳 基；或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 子之3至12員雜環基，其視情況經含有至少—個選自“ 氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基取代· R5為視情況經OH、-COOH、（VCV烷基、0-CVCV燒爲 鹵素或so2r10取代之c(o)-C6_Cl0_芳基； R10 為 NH2 ; R11及R12獨立地選自Η、OH、鹵素及O-CVCV烷基；且 R13係選自Η或OH。 本發明之一態樣提供式（II)之化合物或其立體異構體 醫藥學上可接受之鹽：
其中 119205.doc -16 - 200808797 W為CH2或Ο，其限制條件為若玫為〇 ’則Rlla不為n鍵聯之 取代基； R為視情況經Rllb取代之-NH2、-NH-CVC8•烷基羰基、-NH-c3-c8_環烷基羰基、_nhs〇2_Ci_C8_烷基、_nh_C7_c"_ 芳烧基羰基或-NHC(=0)-C(=0)-nh_Ci_c8_烧基，或 R 係選自 CH2OH、CH2-0-CVCV燒基、C(0)_0_Ci-c8_烷 基、C(0)NH2 及燒基； R為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原 子之3至12員雜環，該3至12員雜環視情況經以下各基 團取代：齒基、氰基、侧氧基、羥烷基、羧基、胺 基、硝基、cvcv烷基、cvcv烷基磺醯基、胺基羰 基，視情況經胺基羰基取代之Ci_C8-烷基羰基或Ci_C8_ 烷氧基； R12a為視情況經OH、鹵素取代之Cl_c8_烷基，視情況經 OH、S02R10、SCVCV烧基、CN、鹵素、〇-C7-C14芳 烷基或烷基取代之c6-c1(r芳基，視情況經〇 C7-c14•芳烧基、c3_Ci5_碳環基、〇_Ci_c8_烧基、C2_C8_ 稀基、c2-c8快基或CVC8·燒基、0-CVC8·烧基、-so2-CkC8-燒基取代之c3_Ci5-碳環基；含有1至4個環氮原 子且視情況含有1至4個選自由氧及硫組成之群的其他 雜原子之3至12員雜環基，彼基團視情況經含有1至4個 壤氮原子且視情況含有1至4個選自由氧及硫組成之群 的其他雜原子之3至12員雜環基取代；C7_Cl4-芳烷基； 或視情況經〇-C7_C14-芳烷基取代之c6-C14-芳基，或 119205.doc -17- 200808797 R a為視情況經〇-C7_C14_芳烷基、c3-C15-碳環基、Ο-Cl-Cr烧基或Ci-CV烷基取代之c3-c15-碳環基，或 R12a為含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧 及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基團 視情況經含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選 自由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至丨2員雜環基取 代；芳烷基；或視情況經〇_C7-Ci4_芳烷基取代 之C6-C 14-芳基； R14係選自 NR14aR14b、NR14fC(0)NR14gR14h、NHC(0)R14q& NHC(=NR14m)N(R14n)R14° ； R14a、R14e、Riw、Ri4iRl4i 獨立地為 η、Ci-C8_ 烧基或 & Cl〇-芳基； R14b4H; CVCV烧基，視情況經0-3個R15取代的含有至少 一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至1〇員 雜環基；或C6-C1()_芳基； R g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至10員雜環基取代之C^C8-烷基，該3 至1(>員雜環基視情況經S02R16、CN或0-3個R15取代，或 R g為視情況經〇H、Ci-CV烷基、O-CrCV烷基、S02R16 或鹵素取代之C6-C10-芳基；或 R14g為視情況經0H、〇_Cl_C8_烷基、画素、C6-C10-芳基、 s〇2R16、CN、-C(=NH)NH2 或 O-CVCi。芳基取代之c7-C14-芳统基，或 R14g為視情況經〇_3個R15取代地含有至少一個選自由氮、 119205.doc -18 - 200808797 氧及硫組成之群的環雜原子之3至10員雜環基； R141 CN ; R14n為 烷基； R14q為Η ; Ci-C8·烧基，其視情況經oh或含有至少一個選 自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至1〇員雜環 基、Ci-Cr烧氧基取代’該3至1〇員雜環基視情況麵 S02R16、CN或 0_3個 R15取代，視情況經 〇H、〇_Ci_c 烷基、鹵素、c6-c10-芳基或〇-c6-c10·芳基、Ci_C8_^ 氧基取代之C7-C14-芳烧基，視情況經oh、CpCV尸 基、o-q-cv烷基、so2r16或鹵素取代之c6_Ci〇_芳 基； R14p為H、CrCV烧基或(：7-(：14芳烧基； R14q為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原 子之3至10員雜環基，其視情況經〇_3個Ri5取代或經視 情況經0-3個R15取代的含有至少一個選自由氮、氧及 硫組成之群的環雜原子之3至10員雜環基取代； R15係選自CN或鹵素，視情況經鹵素取代之〇_Ci_c^^ 基，視情況經OH、-COOH、CVCV烷基、〇_Cl_C8_燒 基、鹵素或S02R16取代之c(0)-c6-c1(r芳基；且 R為視情況經鹵素取代之C1 -C8-烧基’視情況經〇h、c i CV烧基、0-CVC8-烧基或鹵素取代之c：6-C10_芳基，或 NR14aR14b 〇 根據式（II) ’ Rlla適當地為含有1至4個環氣原子且視情況 含有1至4個選自由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至1〇 119205.doc -19· 200808797 員雜環基，彼基團視情況經以下基團取代：側氧基、Cl_ C8_烧氧基、C6-C1(r芳基、Rllb或視情況經經基取代之cle Cs-烧基。尺11&較佳為經乙基取代之四嗤或經乙醇基取代之 二_ 〇坐 〇 根據式（Π)，RU1適當地為-ΝΗ-ίνον烷基羰基或-NH_ C3_C8_環烧基幾基。-NH-C i-Cs-烧基幾基較佳為乙醯胺基 或丙醯胺基。-NH-CVCr環烷基羰基較佳為環丁烷羧酸醯 胺基。 根據式（II)，Rlla亦適當地為(^(OhNH-CVCs烷基，較佳 為C(0)-NH-乙基。 根據式（II)，R12a適當地選自視情況經OH、鹵素取代之 CVCs烷基；或視情況經OH或O-CVCV烷基取代之C6_C1(r 芳基，C6-C1()_芳基較佳為經〇CH3或OH取代之苯基。 根據式（II)，R14 適當地為 NR14fC(0)NR14gR14h、 NR14aNR14b、NHC(0)R14q 及 NHC(=NR14m)N(R14n)R14〇，其 中R14a較佳為Η或Ci-C8·烷基（例如甲基）且R14f&R14h較佳為 Η。R14b係選自Η及視情況經0-3個R15取代的含有至少一個 選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至10員雜環 基。R14b較佳為Η或4,5-二氫-1Η咪唑。 根據式（II)，R14g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至10員雜環基取代之Cl_c8_燒 基’該3至1〇員雜環基視情況經S〇2r16、cn或〇-3個R15取 代。R14g較佳為經吡啶取代之亞甲基，其中吡啶視情況經 CN取代。 119205.doc -20- 200808797 根據式（II)，R14g亦適當地為視情況經〇H、•烷 基' 〇-Ci-c8烷基、so2R16或齒素取代之C6-C『芳基，Rl4g 較佳為視情況經OH或S〇2NH2取代之苯基。
根據式（II)，R“g亦適當地為視情況經〇H、〇_Ci_C8_烷 基鹵素、C6-Ci〇-芳基、S02R16、CN、_c(=NH)NHd 〇_ C6_C1G-芳基取代之q-Cw芳烷基。汉…較佳為視情況經OH 或-c(=nh)nh2取代之苄基。 根據式（II)，R14g亦適當地為視情況經〇_3個1115取代的含 有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至 10員雜環基；R14g較佳為視情況經CN取代之吡啶或經 c(0)-c6_c1(r芳基取代之呢咯啶，該芳基視情 況經OH、_COOH、Cl-C8烷基、0-Cl_c8_烷基、鹵素或 S02R10取代。C(0)-C6-C1(r芳基較佳為c(O)-苯甲酸。 根據式（II)，R14m為CN。 根據式（II) ’ R 為Η或Ci-Cg-烧基。化1411較佳為η。 根據式（II) ’ R14°為Η ; C^C8-烧基，其視情況經〇H或含 有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至 10員雜環基、ci-cs-烧氧基取代，該3至10員雜環基視情況 經S02R16、CN或0-3個R15取代，視情況經〇H、O-Ci-CV烧 基、鹵素、C6-C10芳基或〇-C6-C10-芳基、烷氧基取 代之C7-Ci4-芳烧基，視情況經OH、Ci-Cp烧基、O-CrCr 烧基、SC^R或鹵素取代之CVCio-芳基。R14。較佳為經未 經取代之吡啶取代之亞甲基或視情況經S〇2NH2取代之苯 基0 119205.doc -21- 200808797 根據式（π) ’ R14q適當地為含有至少一個選自由氮、氧及 硫組成之群的環雜原子之3至10員雜環基，其視情況經含 有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至 員雜環基（其視情況經〇_3個1^15取代）取代。R14q較佳為經 6員雜環基（例如嗎啉）取代之6員雜環基（例如吡啶）。 定義 本說明書中使用之術語具有以下含義： π視情況經取代”意謂所提及之基團可在一或多個位置處 藉由下文所列基團之任一個或其任何組合取代。 如本文中所用，”鹵基”或，，鹵素”可為氟、氯、溴或碘。 鹵基較佳為氣。 如本文中所用，’’C^Cs-烧基”表示具有1至8個碳原子之 直鏈或支鏈烷基。d-C8-烷基較佳為烷基。 如本文中所用，”Ci_C8_烧氧基”表示具有^個碳原子之 直鏈或支鏈烷氧基。Cl-C8_烷氧基較佳為Ci_C4_烷氧基。 如本文中所用，"C3_C8_環烷基"表示具有3_8個環碳原子 之環烷基，例如單環基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、 %己基、環庚基或環辛基，其任一者可經一或多個、通常 一或兩個(^-(:4-烷基取代；或二環基，諸如二環庚基或二 環辛基。 土 =本文中所用，"C1-Cs-烧基胺基，，及”二（C1_C8_烷基）胺 基’表示分別經一或兩個如在上文中所定羞w 羽* j祁同或不 同之Ci-Cs-烷基取代之胺基。 如本文中所用，"Cl-C8·烷基羰基"及”Cl_Cs_烷氧基羰基" 分別表示如在上文中所定義經由碳原子與羰基連 119205.doc -22- 200808797 C8-烧基或烧氧基。 如本文中所用，’’CfCio-芳基’’表示含有6-10個碳原子且 可為（例如）諸如苯基之單環基或諸如萘基之二環基的單價 碳環芳族基。 如本文中所用，’’C^y-Cw芳燒基’’表示經如在上文中所定 義之C6_C1(r芳基取代之烷基，例如如在上文中所定義之 (VC4-烧基。c7-c14-芳烧基較佳為c7-C1()_芳烧基，諸如苯 基-Ci-C4-燒基。 如本文中所用，”C^C：8-烷基胺基羰基”及"c3_c8_環烷基 胺基羰基”分別表示如上文所定義的經由碳原子與羰基連 接之C^C：8烷基胺基及環烷基胺基。Ci_c^烷基胺基 羰基及CyC8-環烷基-胺基羰基較佳分別為Ci_c^烷基胺基 羰基及C3_C8_環烷基胺基羰基。 如本文中所用，”Cs-C!5-碳環基，，表示具有5-15個環碳原 子之碳環基，例如芳族或非芳族單環基，諸如環戊基、環 己基、環庚基、環辛基或苯基；或二環基，諸如二環辛 基、二環壬基、二環癸基、二氫茚基或茚基，又其任一者 可經一或多個、通常一或兩個Ci_C4_烷基取代。C5_Cb_碳 環基較佳為C5_Cl(r碳環基，尤其為苯基、環己基或二氫茚 基。Cs-Cw碳環基可未經取代或經取代。雜環上之較佳取 代基包括鹵基、氰基、0H、緩基、胺基、胺基羰基、硝 基、CVCw烷基、Ci_CiG_烷氧基&C3_CiG_環烷基，尤其為 OH或胺基。 如本文中所用，"C3_Cl5-碳環基，，表示具有3-15個環碳原 119205.doc -23- 200808797 子之奴％基，例如芳族或非芳族單環基，諸如環戊基、環 己土裒庚基、環辛基或苯基；或二環基，諸如二環辛
基一％壬基、二環癸基、二氫茚基或茚基，又其任一者 可經一或多個I 夕似通吊一或兩個Cl_C4_烷基取代。C3 — C15•碳環 基車义佳為C 甘 5 Lio-喊％基，尤其為笨基、環己基或二氫茚 基。C5_cu_碳環基可未經取代或經取代。雜環上之取代基 包括齒基、氛基、0H、緩基、胺基、胺基幾基、硝基、
Cl_Cl(r烷基、Cl_ClG_烷氧基及C3-C1()•環烷基。 如本文中所用，”含有至少一個選自由氮、氧及硫組成 之群的％雜原子之3至12員雜環”可為（例如）呋喃、吡咯、 比各啶、吡η坐、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異 嘆嗤、嚼二唾、吨啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡 秦噠秦嚅咬、旅唤、σ比咯啶、嗎琳、三嗓、噁嗪或嗟 唑。較佳之雜環包括哌嗪、吡咯啶、嗎啉、咪唑、異三 嗤、吼唾、四唾、嗟嗤、三嗤、噻二嗤、吡咬 '哌啶、吼 嗪、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑及吖丁啶。3至12員雜 環可未經取代或經取代。 如本文中所用，"含有至少一個選自由氮、氧及硫組成 之群的環雜原子之5或6員雜環基”可為（例如）飽和或不飽和 雜環基，諸如呋喃基、吡咯基、吡咯啶基、吡唑基、咪唑 基、三唑基、異三唑基' 四唑基、噻二唑基、異噻唑基、 噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑 基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉 基、三嗪基、噁嗪基或噻唑基。5或6員雜環基較佳包括吡 119205.doc -24- 200808797 峻基、哺峻基、％咯啶基、吡啶基及哌啶基。該5或6員雜 環基可未經取代或經取代。較佳之取代基包括_基、氰 基、側氧基、OH、羧基、胺基、硝基、Cl_C8_烷基（視情 況經羥基取代）、Cl_C8_烷基磺醯基、胺基羰基、Ci_Cs_烷 基羰基、C^Cs-烷氧基羰基及視情況經胺基羰基取代之c”
Cs-烷氧基。尤其較佳之取代基包括氯、氰基、羧基、胺 基、CrC8-烷氧基羰基，視情況經〇H取代之Ci_C4_烷氧基 及C1-C4-烧基。 除非上下文另作要求，否則本說明書及下文申請專利範 圍應瞭解詞語"包含，，意謂包括所述整數或步驟，或整數或 步驟群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟群。 除非上下文另作要求，否則本說明書及下文申請專利範 圍應瞭解詞浯”包含”意謂包括所述整數或步驟，或整數或 步驟群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟群。 如熟習此項技術者所瞭解，僅化學上可能的取代基之組合 為本發明之實施例。 式（I)及式（II)之尤佳特定化合物為下文實例中所描述 者。 立體異構體為存在不對稱碳原子之化合物。該等化合物 係以個別光學活性異構形式存在，或以其混合物形式存 在，例如以非對映體混合物形式存在。本發日月包含個別光 學活性R與S異構體以及其混合物。可藉由熟習此項技術者 熟知之方法，例如對掌性高效液相層析（HpLC)分離個別異 構體。 八 119205.doc -25- 200808797 互變異構物為平衡存在且易於由—種異構形式轉變成另 -種異構形式之兩種或兩種以上結構化異構體中之一者。 本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式存在。本文 中使用術語，溶劑合物，來描述包含本發明之化合物及一或 多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合 物。當該溶劑為水時，採用術語，，水合物，，。 合成 本發明之另一實施例&供用⑨製備游離形式《醫藥學上 可接受之鹽形式的式⑴化合物的方法，其包含以下步驟： ⑴使式（lb)之化合物 HN〆
X ⑽ 其中 R1及R2如請求項1中所定義； Z為Η或保護基；且 X為離去基， 與式（Ic)之化合物反應 H—R3 (lc), 其中 R3如請求項1中所定義；及 119205.doc -26- 200808797 移除任何保護基且回收以游離形式或醫藥學上可接受之 鹽形式之所得式（I)化合物。 式（Ic)之化合物可藉由以下反應來製備：使式（id)之化合物
其中 R1及Z如請求項1中所定義；且 L表示離去基，或其受保護衍生物，與例如2,6_二氯嘌 呤之2,6-二齒嘌呤反應 以提供式（Ie)之化合物
R1及Z於請求項1中所定義；且 X及X2為鹵素。 式（Ie)之化合物可在習知條件下與r2nh2反應以提 (lb)之化合物。 ^ & 本毛明之另一實施例提供用於製備游離形式或醫藥學上 可接受之鹽形式之式(II)化合物的方法，其包含以下步 119205.doc -27· 200808797 (i) 使式（Ila)之化合物
(Ha) 其中
Rlla、W及R12aM請求項4中所定義； Z為Η或保護基；且 X為離去基， 與式（lib)之化合物反應
(Hb), 其中 R14如請求項1中所定義；及 移除任何保護基且回收以游離形式或醫藥學上可接受之 鹽形式之所得式（I)化合物。 式（lib)之化合物可藉由以下反應來製備：使式（lie)之化 合物
其中 119205.doc -28 - 200808797
Rlla&Z如上文所定義；且 L表示離去基’或其党保護衍生物，與例如二氯$ 呤之2,6-二齒嘌呤反應， 以提供式（lid)之化合物
其中
Rlla&Z如上文所定義；且 X及X2為鹵素。 式（nd)之化合物可在習知條件下與r2NH2反應以提供式 (Ila)之化合物。 可使用（例如）如下所述及實例中之反應及技術來製備式 (I)及式（II)之化合物。可類似於申請者之專利申請案 PCT/EP2005/011344、GB 0500785.1 及 GB 0505219.6 中所 描述之製備法來製備式（1)及式（π)之化合物。可在適於所 採用之試劑及材料且適用於待實現之轉化的溶劑中進行反 應。熟習有機合成技術者應瞭解分子上存在之官能度應與 所提出之轉化一致。此有時將要求以下判斷··改變合成步 驟之順序或相對於另—方法流程選擇-特定方法流程以獲 得本發明之所需化合物。 下列反應流程中所展示之合成中間物及最終產物上的各 119205.doc -29- 200808797 種取代基可如熟習此項技術者所認為若需要與適當保護基 一起以其充分製備形式存在，或以可隨後藉由熟習此項技 術者所熟知之方法製成其最終形式的前驅物形式存在。亦 可在合成順序之各種階段或在完成合成順序後添加取代 基。在多數情況下，通常使用之官能基操作可用於使一種 中間物轉化為另一種中間物，或使式（I)之一種化合物轉化 為式（I)之另一種化合物，或使式（II)之一種化合物轉化為 式（II)之另一種化合物。該等操作之實例為酯或酮轉化為 醇；酯轉化為酮；酯、酸及醯胺之互變；醇及胺之烷基 化、醯化及磺醯化；及許多其他操作。亦可使用諸如烷基 化、醯化、鹵化或氧化反應之常用反應來添加取代基。該 等操作為此項技術中所熟知且許多工具書總結該等操作之 程序及方法。某些舉例且引用許多官能基操作以及有機合 成技術中通常使用之其他轉化之有機合成的主要文獻之工 具書為：A/arc/z’s ，第 5 版，Wiley and
Chichester 編 (2001) ; Comprehensive Organic
Transformations，Larock編，VCH (1989) ; 似z’ve
Organic Functional Group Transformations，ICatritzky 等 人·（叢書編者），Pergamon (1995);及 Compre/zMszve
Trost及 Fleming(叢書編者），Pergamon (1991)。亦應認識到此領域中言史計任一合成途徑之另一主 要考慮事項：正確選擇用於保護本發明中所述化合物中存 在的反應性官能基之保護基。視所需結果而定，可選擇同 一分子内的多個保護基使得此等保護基之每一者可在不移 119205.doc -30- 200808797 除同一分子中的其他保護基之情況下得以移除，或可使用 相同反應步驟移除若干保護基。向受訓實踐者描述許多替 代的權威論述為 T.W. Greene 及 P.G.M· Wuts，Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999。熟習 此項技術者應理解，僅化學上可能的取代基之組合為本發 明之實施例。 呈游離形式之式（I)及式（II)之化合物可以習知方式轉化 為鹽形式，且反之亦然。可以含有用於結晶之溶劑之水合 物或溶劑合物形式獲得游離或鹽形式之化合物。可自反應 混合物回收式I化合物且以習知方式將其純化。可以習知 方式，例如藉由分步結晶或由相應經不對稱取代之（例如） 光學活性起始材料不對稱合成來獲得諸如立體異構體之異 構體。 式（I)及式（II)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作 醫藥品。其尤其活化腺苷a2A受體，亦即其係充當a2A受體 促效劑。可使用L.J· Murphree等人於Mo/ecw/ar 尸61，45 5-462 (2002)中描述之方法證明其作為 A2A促效劑之特性。 下文中實例之化合物在上述檢定中具有小於1.0 μΜ之Ki 值。例如實例1、14、20、36、69及178之化合物分別具有 0.0083、0.0025、0.0016、0.0030、0.0043 及 0.0080 μΜ之
Ki值。 考慮到以游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的在下文 119205.doc -31- 200808797 中交替稱為，，本發明之試劑"的式⑴化合物活化腺苷Am受 體，其適用於治療對腺苷Asa受體之活化具有反應之病 狀、尤其為發炎性或過敏性病狀。根據本發明之治療可為 症狀性或預防性治療。因此，本發明之試劑適用於治療發 k〖生或阻塞性軋管疾病，使得（例如）組織損傷、呼吸道發 火、支氣官兩反應性、重塑或疾病進展得以緩解。本發明 適用之發炎性或阻塞性氣管疾病及病狀包括急性肺損傷 (ALI);成人/急性呼吸窘迫綜合征（ards);慢性阻塞性肺 病、氣管或肺病（C0PD、COAD4C〇LD)，其包括慢性支 乳官炎或與其相關之呼吸困難；肺氣腫以及其他藥物療 法尤其其他吸入藥物療法後氣管高反應性惡化。本發明 亦適用於治療任何類型或起源之支氣管炎，包括例如急性 支氣& X、乾生性支氣管炎（arachidic bronchitis)、卡他性 氣& 乂哮吼性（croupus)支氣管炎、慢性支氣管炎或結 核陘支軋管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾 2包括支乳管擴張、任何類型或起源之肺塵埃沉著病（發 人陡通吊職業性肺病，無論慢性或急性通常伴有氣道阻 土且係由重複吸入粉塵引起），包括（例如）礬土肺、煤 肺石棉儿著病、石末沉著病、騎鳥毛塵肺、肺鐵末沉著 '夕肺、肺煙草未沉著病及棉屑沉著病。 ^發明相之其他發炎性輕塞性氣管疾病包括任何類 ^或起源之哮喘’其包括内在（非過敏性）哮喘及外在（過敏 1哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性 119205.doc • 32 - 200808797 哮喘、運動誘發之哮喘、職举 唾口山咏* 茶生孝而及細鹵感染後誘發之 孝而。孝…療亦應理解為包含治療例 ： 二示哮:症狀且經診斷為或可診斷為"哮"或:檢 者:一種受到主要醫學關注且目前通常確定為初期二: 乳0而之已確立患者類。（為方便起見，此特定唪喘病狀r 為，，哮喘嬰兒症候群”）。 病狀無
由例如急”喘或支氣管收縮發作之症狀發作之頻率或 !重知度降低、肺功能改善或氣管高反應性改善來證明哮 °而治療之預防性功效。其可進一步由其他症狀性療法，亦 即當發生時用於或意欲限制或使症狀發作中斷（例如 (例如皮質類固醇)或支氣管擴張)之療法之要求降低來證 明。哮喘之預防益處對於易於•，晨間肺功能下降"之受檢者 尤其明顯。”晨間肺功能下降"為較多哮喘所共有的已認知 之哮喘症候群且其特徵在於例如上午約4至6時之間(亦即 大體上遠離㈣先前投與之症狀性哮喘療法之時間）的哮 喘發作。 考慮到尤其關於嗜伊紅細胞活化之抑制的消炎活性，本 發明之試劑亦適用於治療嗜伊紅細胞相關之病症，例如嗜 伊紅細胞增多；由於其影響氣管及/或肺，所以尤其適^ 於治療氣管之嗜伊紅細胞相關病症（例如包括肺組織之病 悲嗜伊紅細胞浸潤），包括高嗜伊紅細胞增多；以及例如 由以下病症引起或伴隨以下病症的氣管之嗜伊紅細胞相關 病症·呂氏症候群（L5ffier’s Syndr〇me)、嗜酸細胞性肺 炎、寄生蟲（尤其後生動物）感染（包括熱帶嗜伊紅細胞增 119205.doc -33- 200808797 多）、支氣管肺麯黴病、多發性結節性動脈炎（包括丘施氏 症候群）、骨嗜酸性肉芽腫及由藥物反應引起之影響氣管 的嗜伊紅細胞之相關病症。
本發明之試劑亦適用於治療發炎性或過敏性皮膚病狀， 例如牛皮癖、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑形脫髮、多形 紅斑、癌療樣皮炎、硬皮病、白斑症、過敏性脈管炎、蓴 痲療、大皰性類天癌瘡、紅斑狼瘡、pemphisus '後天性 大皰性表皮松解及其他發炎性或過敏性皮膚病狀。 本發明之試劑亦可用於治療其他疾病或病狀，尤其為具 有發X性組份之疾病或病狀，例如治療眼睛疾病及病狀， 諸如結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻之疾 病，包括過敏性鼻炎；及其中牽涉自體免疫反應或具有自 體免疫組份或病原學之發炎性疾病，包括自體免疫血液學 病症⑷如溶血性貧血症、再生障礙貧血症、純紅血球貧 血症及自發血小板減少）、全身性紅斑性狼瘡症、多軟骨 炎、硬皮病、韋格納（Wegener)肉牙腫病、皮肌炎、慢性 活動型肝炎、重症肌無力、史蒂芬強森症候群（w =Γ〇Γsyndrome)、自發性口瘡、自體免疫發炎性腸病 如咖結腸炎及克隆氏病(crohn，“—、内分泌 性眼病變、格雷& 氏病（Grave s disease)、結節病、牙槽炎、 性過敏彳生触* $ > 、、夕性硬化症、原發性膽汁性肝硬化 :葡萄膜炎(前部及後部)、乾性角膜結膜 結膜炎、間質性肺部季角膜 (有咬益执广^ ^維化'牛皮癖關節炎及絲球體腎炎 “病症候群，例如包括自發性腎病症候群或礦物 119205.doc -34- 200808797 變化腎病）。 另外，本發明之試劑亦可用於治療如w〇 〇5/1〇7463中所 述之囊性纖維化、肺動脈高血壓、肺纖維化、發炎性腸道 症候群、傷口癒合、糖尿病性腎病；用於減緩如仍 2005/182018中所述之移植組織發炎、如w〇 〇3/〇864〇8中 所述之由致病生物所引起之發炎疾病及如w〇 〇3/〇29264中 所述之心金管病狀。 又，本發明之試劑可如wo_78774中所述用以評估冠 狀動脈狹窄之嚴重程度且如wo，78779中所述適用於聯 合放射性成像劑以反映冠狀活性且㈣作★管成形術之附 屬療法。 如WO 05/003150中所述本發明之試劑亦適用於組合蛋白 酶抑制劑來預防器官局部缺血及再灌注損傷，且如觸 03/090733中所述組合整合素拮抗劑來治療血小板凝聚。 如禮如g 290: 849·855中所述本發明之試劑亦適用於 促進支氣管上皮細胞傷口癒合。 可用本發明之試劑治療之其他疾病或病狀包括糖尿病， 例如1型糖尿病（幼年型糖尿病）及Π型糖尿病；腹瀉症；局 再灌注損傷；諸如糖尿病性視網膜病或高比例氧 ^型視賴病之視網膜病；特徵在於㈣壓力升高或眼 目月水狀體分泌之病狀，諸如青光眼；再灌注缺血— 器官損傷；褥瘡；作為用 、丨生、，且織/ 料用於促進睡眠之試劑；作為用^ 療例如多發性硬化症之脫職疾病之試劑 ^ (例如）大腦出血性損傷及脊髓局部缺血再灌注損傷 H9205.doc -35- 200808797 保護性試劑。 例如，如 Szarka 等人，J· Immunol. Methods (1997) 202:49-57 ; Renzi 等人，d/w· iiev· /)/心（1993) 148:932-939 ; Tsuyuki 等人，乂 C7k· (1995) 96:2924-2931 ; Cernadas 等人.（1999) dm. J.及CW/ M〇l·万20:1-8，及 Fozard 等人，（2002)
JowrwaZ o/P/mrmaco/ogz'ca/ 438，183-188所述，本發明之 试劑在抑制例如發炎性氣管疾病之發炎病狀中之效力可在 例如小鼠或大鼠呼吸道發炎或其他發炎病狀模型之動物模 型中得以證明。 本發明之试劑亦適用作組合諸如消炎藥物、支氣管擴張 藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物物質之其他藥物物質使用 之共治療劑，尤其於治療諸如上文中所提及之阻塞性或發 炎性氣管疾病中，例如作為該等藥物之治療活性之增效劑 或作為降低該等藥物之所需劑量或潛在副作用的手段。本 發明之試劑可在固定醫藥組合物中與另一藥物物質混合， 或其可單獨、在投與另—藥物物質前、與其同時或在其後 投與。 奸因此，本發明包括如上文所描述之本發明之試劑與消炎 樂物、支氣管擴張藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物物質之 、、且5 本發明之該試劑及該藥物物質# ji； A m 藥組㈣卜 _處於相同或不同醫 適合的消炎藥物包括類固醇，尤盆 地奈德(bude_ide)、心也乎卜：：皮類固醇’諸如布 乳地未松一丙酸醋如也贈⑹㈣ 119205.doc -36- 200808797 dipropionate)、敗替卡松丙酸鹽（fluticasone propionate)、 環索奈德（ciclesonide)或糠酸莫美他松（mometasone furoate)，或 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679(尤其實例 3、11、14、17、19、26、34、 37、39、51、60、67、72、73、90、99及 101之類固醇）、 WO 03/35668、WO 03/48181 、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592 > WO 04/39827及 WO 04/66920 中 所描述之類固醇；非類固醇糖皮質激素受體促效劑，諸如 彼等描述於DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、 WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、 WO 04/19935 及 WO 04/26248 中者；LTB4 拮抗劑，諸如 BIIL 284、CP-195 543、DPC11870、LTB4 乙醇醯胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228 及彼等描述於 US 5451700 中 者；LTD4拮抗劑，該等括抗劑包括孟魯司特（montelukast)、 普魯司特（pranlukast)、紮魯司特（zafirlukast)、安可來 (accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、 LY-171883、Ro 24-5913 及 L-648051 ; PDE4抑制劑，諸如 西洛司特（cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司 特（Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline (阿羅茶鹼）（Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis) 、 AWD-12-281(Asta Medica) 、 CDC-801 119205.doc -37· 200808797
(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)， 及彼等描述於 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、 WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457 、WO 04/018465 、WO 04/018431 、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 及 WO 04/037805 中者；腺苷 A2B 受體拮抗劑，諸如彼等描述於WO 02/42298中者；及β-2腎 上腺素受體促效劑，諸如舒喘寧（albuterol)(沙丁胺醇 (salbutamol))、異丙喘寧（metaproterenol)、特布他林 (terbutaline)、沙美特羅非諾特羅（salmeterol fenoterol)、 異丙嗜喘寧（procaterol)，及尤其福莫特羅（formoterol)、卡 莫特羅（carmoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，及WO 0075 114(該文獻以引入的方式倂入本文中）之式I化合物（以 游離或鹽或溶劑合物形式），其實例之較佳化合物，尤其 為下式之化合物
119205.doc -38 200808797 及其醫藥學上可接受之鹽以及WO 04/16601之式I化合物 (以游離或鹽或溶劑合物形式），以及以下各專利之化合 物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5 159448 、WO 01/42193 、WO 01/83462、WO 02/66422 > WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、 WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764 ' WO 04/16578 ' WO 04/22547、 WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、 WO 04/45618 、WO 04/46083 、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、 US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、 WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140 及 WO 05/07908。
適合的支氣管擴張藥物包括抗膽鹼劑或抗毒蕈鹼試劑， 尤其溴化異丙托銨（ipratropium bromide)、溴化氧托銨 (oxitropium bromide)、嗟托錢（tiotropium)鹽及 CHF 4226 (Chiesi)及胃長寧（glycopyrrolate)，且亦包括彼等描述於EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091 、 WO 01/04118 > WO 02/00652 、WO
02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840 > WO 03/33495 > WO 03/53966 、 WO 03/87094 、 WO 04/018422 、 WO 119205.doc -39- 200808797 04/05285及 WO 05/077361 中者。 適合的雙重消炎及支氣管擴張藥物包括雙重β-2腎上腺 素受體促效劑/簟毒鹼拮抗劑，諸如彼等揭示於US 2004/0167167、US 2004/0242622 ^ US 2005/182092 > WO 04/74246及 WO 04/74812 中者。 適合的抗組織胺劑藥物物質包括西替利嗪（cetirizine)鹽 酸鹽、乙醯胺苯盼、反丁浠二酸氯馬斯汀（clemastine)、異 丙嗓（promethazine)、氯雷他定（loratidine)、地氯雷他定 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及弗克芬德 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿伐斯丁（activastine)、阿司口米口坐 (astemizole)、It 拉斯汀（azelastine)、依巴斯汀（ebastine)、 依匹斯 '汀（epinastine)、咪唆斯、;丁（mizolastine)及特非拉丁 (tefenadine)以及彼等揭示於 JP 2004107299、WO 03/099807及 WO 04/026841 中者。 本發明之試劑與消炎藥物之其他適用組合為彼等與趨化 激素受體拮抗劑之組合，該等拮抗劑為例如<3€11-1、0：^ 2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、 CCR-9 及 CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、 CXCR5，尤其CCR-5抬抗劑，諸如Schering-Plough结抗劑 SC-351 125、SCH-55700 及 SCH-D ; Takeda 拮抗劑，諸如 N-[[4-[[[6,7-二氫_2-(4-甲基苯基）-5H_苯基-環庚烯-8-基]羰 基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H·哌喃_4_銨氣化 物（丁八1：-770);及1；8 616603 7(尤其請求項18及19)、臀〇 00/66558(尤其請求項8)、WO 00/66559(尤其請求項9)、 119205.doc -40- 200808797 .〇4/G18425及购咖26873描述之ccr_5拮抗劑。 根據上文，本發明亦提供用於治療對腺苷A2a受體之活 化具有反應、例如發炎性或過敏性病狀、尤其發炎性或阻 塞性氣管疾病之病狀之方法，其包含向有需要之受檢者、 尤其人類受檢者投與游離形式或醫藥學上可接冑之 的式（I)或式（II)之化合物。在另一態樣中，本發明提供以 游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式的式⑴或式⑻化合 物，其係用於製造供治療對腺苷Am受體之活化具有反應 的病狀、尤其發炎性或阻塞性氣管疾病用之藥劑。 本發明之試劑可藉由任何合適途徑投與，該等途徑係例 如經口，例如以錠劑或膠囊形式；非經腸，例如靜脈内； 藉由吸入，例如在治療發炎性或阻塞性氣管疾病中；鼻 内，例如在治療過敏性鼻炎中；局部投與皮膚，例如在治 療異位性皮膚炎中；或經直腸，例如在治療發炎性腸病 中。 在另一態樣中’本發明亦提供包含以游離形式或醫藥學 上可接受之鹽形式之式（I)及式（II)之化合物，與視情況其 醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。該組合物 可含有輔治療劑，諸如如上文所描述之消炎藥物、支氣管 擴張藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物。可使用習知稀釋劑 或賦形劑及醫藥技術中已知之技術來製備該等組合物。因 此口服劑型可包括錠劑及膠囊。局部投藥之調配物可採用 乳膏、軟膏、凝膠或例如貼片之經皮傳遞系統之形式。用 於吸入之組合物可包含氣溶膠或其他霧化調配物或乾粉劑 119205.doc -41 - 200808797 調配物。 备組合物包含氣溶膠調配物時，其較佳含有“列如)氫_ 氟-烧烴（HFA)推進劑，諸如職⑽或腿227或此等推進 劑之混合物，且可含有—或多種此項技術中已知之輔溶 劑，諸如乙醇（高達20重量％);及/或一或多種界面活性 劑，諸如油酸或脫水山梨糖醇三油酸醋；及/或一或多種 增積劑，諸如乳糖。當組合物包含乾粉劑調配物時，其較 佳含有（例如）具有高達1〇微米顆粒直徑之式⑴或式⑼之 化合物視情況連同所需粒度分佈之諸如乳糖之稀釋劑或載 劑及有助於防止產品效能因水分而變差之化合物，例如硬 脂酸鎂。當組合物包含霧化調配物時，其較佳含有⑽如） 溶解或懸浮於含有水、諸如乙醇或丙二醇之輔溶劑及可為 界面活性劑之穩定劑的媒劑中之式⑴或式（π)之化合物。 •本U包括·（A)可吸人形式（例如’呈氣溶膠或其他可 霧化組合物形式）或呈可吸入顆粒（例如，微粉化）形式之式 ⑴或式（Π)之化合物；（B)可吸人藥劑，其包含可ml 之式⑴或式（II)之化合物；（c)包含可吸人形式之式⑴或式 (II)之化合物聯合吸入裝置的醫藥產品；及⑺）可吸入裝 置，其含有可吸入形式之式⑴或式（11)之化合物。 、 用於實踐本發明之式⑴或式（11)化合物之劑量當然將視 —^如）待治療之特定病狀、所需效果及投藥模式而不同。 :般而言，藉由吸入投與之適當日劑量為〇〇〇5至1〇 之 量，而口服投與適當日劑量為〇.05至1〇〇 mg之量。 【實施方式】 里 119205.doc -42- 200808797 藉由下列實例來說明本發明。 實例 較佳之式I化合物中係展示於下表1中。 HN〆
表1 實例 R1 R2 R3 1 H0八Γ 0 ό \η2 2 HO V 3 °r 6 Η ι >··".“ Ν 4 HO y r~^~y 119205.doc -43- 200808797
119205.doc -44- 200808797
119205.doc 45- 200808797 20 3 II 0 N 21 h3c/vc/ 3 II 0 ”'.Vf 22 H3C八〆 3 II 0 OH \ OH o 0 23 H3C八c〆 3 II 0 OH \ OH w 0 24 h3c^^c/ 3 II o OH OH Ί分H 0 25 II 0 26 /0、 h3c c 3 II o X \N NH L7 H丄 [il •46- 119205.doc 200808797 27 H'C C〆 1 3 II o
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119205.doc -49- 200808797 51 h3c^^c/ 3 II ο Vv ° L。 ΝΗ γ。 ch3 52 h3c^xc/ 3 II ο Vh 0 ? κγ0 ΗΝ ^ h3c 53 H3C八〆 3 II ο ΥΜ HU。 \ ch3 54 h3c^^sc/ 3 II ο \ Ν 55 h3c*^xc/ 3 II 0 \=/ h。 ΗΝ 0 ’ch3 56 3 II ο Ά"。 57 3 II 0 Ν{^>η 人 ό -50- 119205.doc 200808797
119205.doc -51 - 200808797 66 3 II 0 \〇1 乂“: h3c/xc/ 3 II 0 'Ο，,u 68 h3c八〆 3 II 0 69 h3c/xc/ 3 II 0 \〇.......人 XT 70 h3c^^c^ 3 II 0 0 .·."·· N NH 71 卜CT o \〇......%XX:s 72 3 II 0 \〇...._‘κγ〇〇 O 73 hT 1。 119205.doc -52- 200808797
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123 s 、Q N —CH3 h3c’ 124 H〇r 0 CH, /N-Ch3 h3c 125 H〇r 0 0 、、/NH2 ^Cr'、。 N — CH3 H〆 126 h3c 八 f 0 H3C^N 、°、、XM 1 巧..·_"·n"\ 0^ch3 127 卜T 0 \〇'%〇 0—N 1 128 H3C 八 f 0 129 H3C八行/ 丫。 ό。 130 H广fi/ O HV。 \〇......Q 119205.doc 60- 200808797
119205.doc -61- 200808797 139 h3(:八〆 s °t> "Q / 〜ch3 h3c 140 0 r^N x> "Q /N〜ch3 h3c 141 H3CT s r^N ,〇 、Q /N〜CH3 h3c 142 h3c 八 f 0 h3c 143 0 c? V /N〜ch3 h3c l·44 °XX) "Q /N —CH3 h3c 145 h3c-Y 0 "Q /N—CH3 h3c 146 H〇r 0 CH- HO /N — CH3 h3c -62- 119205.doc 200808797 147 h3c八〆 3 II ο h3C\ s \ "Q / 〜CH3 h3c 148 3 II 0 HO /N〜ch3 h3c 149 3 II ο s y……IIOH IIMi··/ HO Si H3C 150 H3C八〆 3 II ο HO HO "Q /N〜CH3 h3c 151 H3C 八 c， 3 II ο hn^n \ HO /N 〜CH3 h3c 152 h3c^^c/ 3 II 0 f HO \Q /N〜CH3 h3c 63- 119205.doc 200808797
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119205.doc -65- 200808797
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119205.doc 68- 200808797 186 187 188 189 HO 190
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119205.doc -78- 200808797
實例 R1 R2 R3 237 P "b μ NH NH 0 238 P 、NQ "b ^ NH 〇气 NH 0 239 H3CT〇^V 〇 P 、Q "b ^ NH 〇气 NH Π 〜N 240 P κ 1 11 "b ^ NH NH 0 241 P 、NQ κ 1 II o ^ NH 〇气 NH 0 119205.doc -79- 200808797 242 〇 ^ NH 〇气 NH 0 243 h3c WN、n^/ P 、NQ k I II in \\ 〇 m NH NH 0 244 CH, ςζτ P 、NQ Th3 0 "b ^ NH NH 0 245 P Ik I |_| NH 〇气 NH 0 246 ^°'CH3 P 、NQ Kl II "b NH NH σ -80 · 119205.doc 200808797 247 ch3 rv H3C^〇 0 o^NH NH a 248 H〇^ 0 0 P μ NH 〇气 NH 0 249 Η，》 P 、NQ u "b ^ NH O气 /NH 0 250 °^V 〇 、NQ . ^ NH σ 251 0 H3C、〇 人/γ 〇 P "b ^ NH 〇气 NH 0 252 〇 HO 人 r\ P 、NQ U 八 NH 0 -81 - 119205.doc 200808797
119205.doc -82- 200808797 259 II 0 HO 260 HO八〆 II 0 HO 、&—Vbix。 261 0 C 1 II ch3 0 <w^~rNHl 262 3 II 0 p ^ NH N^/ 〇 263 II 0 o^NH NH 0 264 ch3 (X°V 〇^NH NH 0 製備中間化合物 所用縮寫係如下：CDI為1，1’-羰基二咪唑；DCM為二氯 甲烷；DIPEA為二異丙基乙胺；DMAP為4·二甲基胺基吡 119205.doc -83- 200808797 啶；DMF為二甲基-曱醯胺；DMSO為二甲亞砜；LCMS為 液相層析質譜；TEA為三乙胺；TFA為三氟乙酸；THF為 四氫呋喃；EtOH為乙醇；IPA為異丙醇且TLC為薄層層析 法。
中間物A 1-(R)_ 吡咯啶-3_ 基-3-(3,4,5,6·四氩-2H-[l，2f】聯吡啶·4·基）-脲鹽酸鹽： Α1 :咪唑-1-甲酸（3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶-4-基）-醯 胺： 經5分鐘以3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡啶-4-基胺二鹽酸鹽 (使用國際專利申請案WO 01/94368描述之程序來製 備）(2.88 g，13 mmol)逐份處理於無水DCM(20 ml)中包含 CDI(2.29 g，14 mmol)及三乙胺（3·8 ml，27 mmol)之懸浮 液。在室溫下將反應混合物攪拌4·5小時以得到標題化合 物於DCM中之0.43 Μ溶液。 Α2 : (R)-3_[3-(354,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶 _4_基）-脲基]-吡咯啶_1_甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽 向口米峻_1-甲酸（3,4,5,6 -四氫·2Η-[1，2’]聯吼咬-4-基）-醯胺 (18 ml於DCM中之10 mg/ml溶液）（Α1)之溶液中添加於異丙 醇（3 ml)中之（R)-3-胺基-Ι-Ν-Boc-吡咯啶（136 mg，0.74 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜且隨後以DCM(25 ml)稀釋。將此混合物以0_1 M HC1、水、鹽水洗務，乾燥 (MgSCU)且在真空中濃縮。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈： 水：TFA(0.1%)(〇至100%乙腈之梯度）溶離來純化粗殘餘物 119205.doc -84- 200808797 以得到標題化合物。 A3 : 1_(R)_吡咯啶-3-基·3_(3,4,5,一四氫-2H-[1，2，】聯吡咬-4_基）-脲鹽酸鹽： 在室溫下將（R)_3-[3-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡咬 _4-基）-脲基]-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯三氟乙酸鹽（〇·2 g，〇 5 i mmol)於MeOH(10 ml)中之i_25 M HC1中之溶液攪拌隔夜。 在真空中移除溶劑以得到標題化合物。
中間物B 1 ’3_一^ (R)-11比洛咬-3·基-腺
Bl: 1，3-雙-((R)-l·苄基比咯啶_3_基）_脲 用 CDI(2.3 g，14.2 mmol)處理於 DCM(10 mL)中包含（R)_ 1-苄基比洛咬-3-基胺（5.0 g，28.4 mmol)之溶液，且在室 溫下將反應混合物攪拌4 8小時。在真空中移除溶劑且將所 得殘餘物溶解於乙酸乙酯中。將此部分以水、接著以鹽水 洗滌，乾燥（MgSOO且在真空中濃縮以得到淺橙色固體狀 之標題化合物。 B2: 1，3-二（R)-吡咯啶-3-基-脲
在惰性鼠氣氣下向1，3-雙-((r)_节基βη比洛咬基）_脈 (5.34 g，14.1 mmol)於乙醇（80 ml)中之溶液中添加碳上氫 氧化鈀（1·07 g)。將反應混合物以氬淨化且置放在氫氣氛 下2天，此後，過濾混合物且以乙醇洗滌催化劑。將有機 部分組合且在真空中濃縮以得到白色固體狀標題化合物。 中間物C 咪唑-1-甲酸（3,4,5,6-四氫_211-[1，2，】聯吡啶_4_基）_醯胺 119205.doc -85- 200808797 以經30分鐘逐滴添加之3,4,5,6 -四氣-211-[1，2’]聯σ比唆-4-基胺（W0 9965895 EP 21973)(1 g，於50 ml DCM 中 5.64 mmol)處理 CDI(1.1 g，6.77 mmol)於 DCM(100 ml)中之攪拌 溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1 5分鐘以得到標題化合 物於DCM中之10 mg/ml溶液。將該化合物以溶液形式用於 後續反應中。該溶液係由咪唑-脲（中間物C)與可變量之對 應異氰酸鹽及咪唑組成。由於咪唑-脲中間物及異氰酸鹽 中間物同等適用作脲之前驅體，因此該溶液係用於後續步 驟中。 中間物Ό (28,38,411，511)-5-[2_胺基-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9· 基]-3,4_二羥基·四氫-呋喃_2·甲酸乙醯胺 # 鏘/)/ ·· (3aS，4S，6R，6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基四氫-呋喃幷[3,4-d][l，3]間二氧 雜環戊烯-4-甲酸乙醯胺 藉由 Preparation of aminopurine-b-D-ribofuranuronamide derivatives as antiinflammatories. Di Ayres, Barry Edward; Gregson，Michael; Ewan，George Blanch; Keeling，Suzanne Elaine; Bell，Richard. (Glaxo Group Limited，UK). PCT國 際申請案（1996)，第49頁WO 9602553之程序製備標題化合 物。 步鑕D2 ·· (2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9·基]-3，4_二羥基-四氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺 在RT下將（3&8,48,611，6&1〇_6-[2-氯-6_(2,2-二苯基-乙基胺 119205.doc -86- 200808797
基）-嗓呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-17夫。南幷[3,4-(1][1，3]間二氧 雜環戊烯-4-甲酸乙醯胺（步驟D1)於TFA/水（2:1)中之溶液 攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物以提供標題化合物。 中間物E (28,38,411，51〇_5-[2-((11)-3-胺基_吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯 基"乙基胺基）-嗓吟-9-基】-3,4 -二經基-四氮-咬味-2-甲酸乙 醯胺三氟乙酸鹽 步耀五/ ·· (28,38,4匕511)-5-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-((&)-3-8〇(1!-胺基-11比洛唆-1-基）_!7票吟_9-基]-3,4-二經基-四 氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺 將（2S，3S，4R，5R)-5-[2-氯- 6·(2,2_ 二苯基-乙基胺基）_ 嗓吟_ 9-基]-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺（中間物D)(l g，1.91 mmol)、（3R)-3-(BOC-胺基）吡咯啶（1.068 g，5.74 mmol)及碘化鈉（287 mg，1.91 mmol)溶解於乙腈（10 ml)及 ΝΜΡ(0·5 ml)中。使用微波輻射在160°C下於Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中將反應混合物 加熱30分鐘。將反應混合物在真空中濃縮且藉由c-18逆相 管柱層析，以乙腈：水（〇_1% TFA)(0-100%乙腈梯度）溶離來 純化以提供標題化合物。 #雜五2 ·· (28,38,411，51〇-5-[2-((11)-3_胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2- 一苯基-乙基胺基）-嗓吟_9-基]_3,4_二經基-四氮-咬 喃-2-曱酸乙醯胺三氟乙酸鹽 將（28,38,4尺，511)-5-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2_((1〇-3-BOC·胺基-吡洛淀_1-基）_嗓呤_9_基]-3,4-二羥基-四氫-呋 119205.doc -87- 200808797 喃-2-曱酸乙醯胺（步驟El)溶解於DCM及TFA中且在RT下攪 拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物以提供標題化合物。 中間物F [4-(2-胺基-乙基）-咪唑-1-基]-乙酸環己酯： F1· [4-(2·胺基，乙基）-11米嗤-1-基]—乙酸甲醋硫酸鹽：
以濃硫酸（3滴）處理於甲醇（1 〇〇 ml)中包含[4-(2·胺基-乙 基）-咪唑-1-基]-乙酸（根據 Jain，Rahul; Cohen，Louis A. Regiospecific alkylation of histidine and histamine at N-l. Tetrahedron (1996)，52(15)，5363-70 之程序來製備）（7·6 g， 44.8 mmol)之溶液且加熱至回流歷時18小時。向反應混合 物中添加分子篩，將其再回流3天。將混合物過濾且在真 空中濃縮。將固體溶解於水中且使用氫氧化鈉鹼化至pH 1〇。使用連續液-液萃取系統以DCM萃取溶液以得到標題 產物。 F2· [4-(2•胺基·乙基yu米嗤_1_基]•乙酸環己酯硫酸鹽： 將[4-(2_胺基-乙基）_咪唑-:^基卜乙酸甲酯硫酸鹽（丨㊁， 3_6 mmol)懸浮於環己醇（5〇 ml)中且以濃硫酸（5滴）處理。 將反應混合物加熱至11(rc歷時4小時且在真空中濃縮。將 殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉溶液中且在真空中濃縮混人 物。將所得固體以甲醇濕磨、過濾、且在真空中減縮遽液。 將粗固體溶解於水中，以DCM洗務且在真空中濃縮含 分以得到標題產物。
中間物G
[(lS，2R，3S，4R)-4-(2,6-H 吟-9.基）_2 3-二經基環戊 119205.doc -88- 200808797 基卜丙醯基-胺基甲酸第三丁酯： G1 : (lS，4R)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯醇 在氬氣氛下將2,6-二氯嘌呤（10 g，52.90 mmol)、 (1S，4R)-順4-乙醯氧基-2-環戊烯-1-醇（10 g，70.40 mmol)、參（二亞节基丙酮）二 I巴（0)(3.20 g，3·50 mmol)及 聚合物支撐之三苯膦（3 mmol/g，11.60 g，35.00 mmol)置 於烘乾之燒瓶中。添加無水脫氧THF(80 ml)且將反應混合 物輕輕攪拌5分鐘。添加三乙胺（20 ml)且在50°C下攪拌反 應混合物。1小時後LCMS展示反應完全。使反應混合物冷 卻、過濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（矽 石，二氯甲烷/甲醇25:1)純化後獲得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)， 5.50(m，1H)，4.95(m，1H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，MS (ES + ) m/e 271 (MH+)。 G2 :碳酸（lS，4R)-4_(2,6_二氣-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯 在氬氣氛下將（18,41〇-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯 醇（9.5 g，35.05 mmol)置於烘乾之燒瓶中。添加無水THF (200 mL)，接著添加無水吼唆（5.54 g，70· 1 mmol)。缓慢 添加氣甲酸乙酯（15.21 g，140.2 mmol)以便溫度不會升高 超過40°C且在室溫下攪拌反應混合物。1小時後LCMS展示 反應完全。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分溶於二氣甲 烷（200 ml)與水（200 ml)之間。將有機層以水（150 ml)及 鹽水（150 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中移除 溶劑。自甲醇結晶後獲得標題化合物。nmr (CDC13, 119205.doc -89- 200808797 400 MHz); 8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(m， 1H)，5.70(m，1H)，4.25(q，2H)，3.20(m，1H)，2.05(m，1H)， l_35(t，3H)，MS (ES+) m/e 343 (MH+)。 G3 : [(18,41〇-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯基]-丙醯 基-胺基甲酸第三丁酯 將碳酸（lS，4R)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯 (1_00 g，2.92 mmol)、丙醯基-胺基曱酸第三丁酯（中間物 W)(0.55 g，3·21 mmol)及三苯膦（0.115 g，0.44 mmol)置放 在惰性氬氣氛下。添加THF( 10 ml)，接著添加參（二亞苄 基丙酮）二把（0)(0.13 g，0.15 mmol)。在50。下將反應混合 物攪拌1小時。在真空中移除溶劑且藉由矽石層析以 EtOAc/己烷（1:4)溶離進行純化以提供標題產物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 8·70〇，1H)，6.15(m，1H)，5.85(m，1H)， 5.80(m，1H)，5.60(m，1H)，3.15(m，1H)，2.75(q，2H)， 2.10(m5 1H), 1.55(s5 9H)? 1.15(t, 3H), MS (ES+) m/e 426 (MH+) 〇 G4 : [(18,211，38,411)-4_(2,6_二氯-嘌呤_9-基）_2,3-二羥基-環 戊基]-丙醯基-胺基甲酸第三丁 g旨： 將[(18,411)-4-(2,6-二氣-嘌呤_9-基）_環戊_2-烯基]-丙醯 基-胺基甲酸弟二丁酯（11·37 g，26.7 mmol)、甲石黃醯胺 (2.54 g，26.7 mmol)及 AD-混合-α(55 g)置於水（1〇〇 ml)及 第二丁醇（100 ml)流中。添加四氧化鐵（於水中4%)且在室 溫下將反應混合物劇烈攪拌隔夜。添加亞硫酸鈉（4〇 g)且 在室溫下將混合物再攪拌丨小時，且隨後分溶於玢〇八〇與水 119205.doc -90- 200808797 之間。將有機部分分離，乾燥（MgS04)且在真空中濃縮。 藉由矽石層析以DCM:MeOH(25:l增至10:1)溶離來純化粗 產物以提供標題化合物。
中間物H 4-[(味嗤-1-羰基）-胺基]-旅啶-1-甲酸（3,4,5,6-四氩_211-[l，2f]聯吡啶_4·基）-醯胺： 111:[1-(3,4,5,6-四氫_211-[1，2，]聯吡啶_4-基胺曱醯基）-哌 唆-4·基]_胺基甲酸第三丁酯： 向 4-N-Boc-胺基-旅咬（〇·396 g，1·85 mmol)於異丙醇（5 ml)中之懸浮液中添加咪唑-甲酸（3,4,5,6_四氫jhu] 聯°比"定-4·基）-醯胺（50 m卜於DCM中之10 mg/ml溶液， 1.85 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中 移除溶劑且自曱醇再結晶固體以得到標題產物。 H2 : 4-胺基哌啶」-甲酸（3,4,5,6_四氫-π·。』，]聯吡啶_心 基）-醯胺二鹽酸鹽 以4 M HC1(於二噁烷中）(2.5 ml)及甲醇（1 m卜輔溶劑） 處理[1-(3,4,5,6-四氫-211-[1，2，]聯吡啶-4-基胺甲醯基）_哌 咬-4·基]•胺基曱酸第三丁酯（〇·45 g，ι·12 mm〇i)且將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑且在真空 烘箱中乾燥所得固體以得到標題產物。 H3 : 4-[(咪唑_^羰基）_胺基]_哌啶·卜曱酸（3,4,5,6•四氫_ 2Η·[1，2·]聯吧啶_4_基）_醯胺： 類似於咪唑甲酸（3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶-4-基）- 醯胺（中間物Α1)，藉由以4-胺基-哌啶-1-甲酸（3,4,5,6_四 119205.doc -91- 200808797 氫-2H-[1，2，H# °比啶-4-基）_醯胺二鹽酸鹽（中間物H2)替換 3,4,5,6-四氫_211-[1，2’]聯处啶_4_基胺二鹽酸鹽來製備標題 產物。 中間物1
類似於4-[(咪唑-卜羰基）_胺基]·哌啶-1-甲酸（3,4,5,6-四 氫-2H-[1，2，]聯吼啶_4·基）·醯胺（中間物H)，藉由以4-[(咪 唑-1-羰基）-胺基]-哌啶-1-甲酸（3,4,5,6-四氫-2H_[1，2，]聯吡 啶-4-基）-醯胺替換咪唑·1_甲酸（3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡 σ定-4-基）-醯胺來製備此化合物。
中間物J 冰{(18,211，38,41〇-4-丨2-氣-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二經基-環戍基}-丙酿胺 J1 : (lS，4R)-4-(2,6-二氣-嗓呤 _9·基）-環戊-2-浠醇 在氮氣氣下將2,6_二氯σ票吟（1〇 g，52.90 mmol)、 (1S，4R)-順4-乙醯氧基·2-環戊浠-1-醇（1〇 g，70.40 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀2〇 g，3 5〇 mmol)及 聚合物支撐之二苯膦（3 mmol/g，11.60 g，35.00 mmol)置 於烘乾之燒瓶中。添加無水脫氧THF(80 ml)且將反應混合 物輕輕攪拌5分鐘。添加三乙胺（2〇 ^1)且在50°C下攪拌反 應混合物。1小時後LCMS展示反應完全。使反應混合物冷 部、過濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（矽 119205.doc -92- 200808797 石，二氯甲烷/甲醇25:1)純化後獲得標題化合物。iH nmr
(CDCI3，400 MHz); 8.30(s，1H)，6.40(m，1H)，5.90(m，1H)， 5.50(m, 1H), 4.95(m, 1H)，3.05(m，1H)，2·10(πι，1H)，MS (ES+) m/e 271 (MH+) 〇 J2 :碳酸（l S，4R)-4_(2,6_二氣嗓呤-9-基）_環戊小稀酯乙酯 在氬氣氛下將（lS，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-環戊-2-浠 醇（9.5 g，35.05 mmol)置於烘乾之燒瓶中。添加無水 THF(200 mL)，接著添加無水吡啶（5.54 g，70.1 mm〇1)。 緩慢添加氯甲酸乙酯（15.21 g，140·2 mmol)以便溫度不會 升高超過40°C且在室溫下攪拌反應混合物。丨小時後LcmS 展示反應完全。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分溶於二 氯甲烷（200 mL)與水（200 mL)之間。將有機層以水（15〇 mL)及鹽水（150 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空 中移除溶劑。自甲醇結晶後獲得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 8.20(s，1H)，6.45(m，1H)，6.25(m，1H)， 5.75(m， 1H)，5.70(m， 1H)，4.25(q，2H)，3.20(m， 1H)， 2.05(m，1H)，1.35(t，3H)，MS (ES+) m/e 343 (MH+)。 J3 ·二-Boc-[(l S，4R)-4-(2,6 -二氯 票吟-9 -基）-環戍-2 -稀 基]-胺 在氬氣氛下將碳酸（lS，4R)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯（2·5g，7·29mmol)、亞胺基二曱酸二-第三丁 酉旨（1·74 g，8.02 mmol)、參（二亞节基丙酮）二把（0)(0.33 g，〇·36 mm〇l)及三苯膦（0.29 g，1.09 mmol)置於烘乾燒瓶 中。添加無水脫氧THF(30 ml)且在室溫下攪拌反應混合 119205.doc -93- 200808797 物。3小時後LCMS展示反應完全。在真空中移除溶劑且藉 由急驟管柱層析（矽石，乙酸乙酯/異己烷4:1)純化後獲得 標題化合物。4 nmr (CDC13，400 MHz); 8.70(s，1H)， 6.20(m，1H)，5.85(m，1H)，5.80(m，1H)，5.40(m，1H)， 3.20(m，1H)，2.15(m，1H)，1.55(s，18H)，MS (ES+) m/e 470 (MH+)。 J4 : (18,211，38,511)_3-(二4〇〇胺基）-5-(2,6-二氯-嘌呤_9-基）-環戍烧-1，2 -二醇 使用類似於製備（111，28,311，58)-3-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯 基）-甲基]-胺基}-2-氣-嗓呤-9-基）-5-(二-Boc-胺基）-環戊烧-1，2-«—醉（製備中間物ZA中之中間物）所用之程序，由- Boc_[(lS，4R)_4-(2,6 —二氯-嗓呤冬基）_環戊_2·烯基卜胺製備 標題化合物。4 nmr (CDC13，400 MHz); 8.35(s，1H)， 4.80(m，1H)，4.70(m，1H)，4.50(m，1H)，3_85(m，1H)， 3.75(m，1H)，3.10(m，1H)，2.75(m，1H)，2.55(m，1H)， 1.55(s，18H)，MS (ES+) m/e 504 (MH+)。 J5 · (18,2尺，38,5&)-3_胺基_5-(2,6_二氣_嗓吟-9_基）_環戊烧_ 1，2_二醇三氟乙酸鹽 以 TFA(2 mL)處理（18,211，38,5以)_3-(二-8〇〇胺基）-5-(2 6- 二氣-嘌呤·9_基）-環戊烷-1，2_二醇（0.550 g，！ 〇9 mm〇1)於 DCM(4 mL)中之溶液且在室溫下攪拌2小時。在真空中移 除溶劑且提供標題產物，其在未進一步純化之情況下用於 下一步中。 MS (ES+) m/e 304 (MH+) 〇 119205.doc •94- 200808797 J6 :义[(18,211538,41〇-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）_2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺 以 DIPEA(0.387 g，3.00 mmol)，接著以丙醯氣（0.093 g，1.00 mmol)處理（IS, 2R，3S，5R)-3-胺基-5-(2,6-二氣-嗓 呤-9-基）-環戊烷_1，2_二醇三氟乙酸鹽（0.304 g，1.00 mmol) 於THF(10 mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌2小 時。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C 18，於水中0-100%乙腈-0.1 % TFA)純化後獲得標題化合 物。MS (ES + ) m/e 360 (MH+)。 J7 : >^{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-17票呤-9-基]-2,3-二經基·環戊基}_丙醯胺 在氬氣氛下將N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-2,3-二經基_環戊基]-丙醯胺（l60 mg，0.44 mmol)溶解於 THF(5 mL)中。添加二異丙基胺（69 mg，0.53 mmol)，接 著添加2,2-二苯基乙胺（96 mg，0.49 mmol)，且在50°C下攪 拌反應混合物。2小時後LCMS展示反應完全。在真空中移 除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中0-100% 乙腈-0.1% TFA)純化後獲得標題化合物。nmr (MeOD，
400 MHz); 8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)，4.75(m，1H)， 4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，4.20(m，3H)，3.95(m，1H)， 2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1H)，1.20 (t，3H)，MS (ES+) m/e 521 (MH+)。 亦可使用以下方法製備中間物j之最終化合物： JJ1 : {2-氯-9-[(lR，4S)_4_(二-Boc-胺基環戊 _2_ 烯基]-9H- 119205.doc -95- 200808797 嗓σ令-6-基}-(2,2 -二苯基-乙基）-胺 在氬氣氛下將（1S，2R，3S，5R)-3_(二-Boc_胺基）-5-(2,6-二 氯-嘌呤-9-基）-環戊烷-1，2-二醇（13.0 g，27.66 mmol)溶解 於THF(250 mL)中。添加二異丙基胺（4·28 g，33.19 mmol)，接著添加 2,2-二苯基乙胺（6·0 g，30.43 mmol)，且 在50°C下攪拌反應混合物。18小時後LCMS展示反應完 全。在真空中移除溶劑，且將反應混合物分溶於二氯甲烷 (250 mL)與0.1 M HC1(250 mL)之間。將有機層以水（200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空 中移除溶劑以得到標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 8.05(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，6.00(m，1H)，5.70(m，2H)， 5.60(m，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，4.20(m，1H)， 3.65(m， 1H)，3.05(m， 1H)，2.00(m, 1H)， 1.70(m， 1H)， 1.40(s，18H)，MS (ES+) m/e 631 (MH+)。 JJ2 : (111，28,311，58)-3_[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌 呤-9-基]-5-(二-Boc-胺基）-環戊烷-1，2-二醇 以4-甲基嗎淋N氧化物（1 · 1 g，9.3 mmol)及四氧化锇（4% 水溶液）（6 ml)處理{2-氣-9-[(lR，4S)-4_(二-Boc-胺基）-環戊-2-烯基]-9H-嘌呤_6-基}-(2,2-二苯基-乙基）胺（2.9 g，4.6 mmol)於THF(60 ml)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌48 小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析以甲醇：二 氯甲烷（0:100體積比）逐步改變為甲醇··二氣甲烷（4:96體積 比）之梯度系統溶離來純化殘餘物以提供標題化合物。 LCMS(電喷）：m/z [MH+] 665.34。 119205.doc -96- 200808797 JJ3 : (18,211，38,511)-3-胺基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]·環戊燒-1，2-二醇三氟乙酸鹽 將（111，28,311，58)-3_[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤· 9-基]-5-(二-Boc-胺基）-環戊烷·ι，2_ 二醇（ΐ〇·3 g，15.50 mmol)溶解於二氯甲烷（5〇 mL)中。添加TFA(25 ml)且在室 溫下攪拌反應混合物。2小時後LCMS展示反應完全。在真 空中移除溶劑以得到標題化合物。4 nmr (MeOD，400 MHz); 7.90(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，4.65(m，1H)， 4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，2H)， 3.50(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15(m，1H)，MS (ES+) m/e 465 (MH+)。 JJ4 :沁{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2，3-二經基-環戊基}-丙醯胺 將（18,211，38,51〇-3_胺基-5-|>氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤·9·基]-環戊烷-1,2-二醇三氟乙酸鹽（9.50 g，16.42 mmol)及二異丙基乙胺（6·36 g，49.27 mmol)置於含有無水 THF( 150 ml)之燒瓶中。逐滴添加丙醯氯（1.52 g，16.42 mmol)且在室溫下擾摔反應混合物。1小時後LCMS展示反 應完全。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分溶於二氯甲烷 (250 mL)與水（250 mL)之間。將有機層以水（200 mL)及鹽 水（200 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑。自1，2-二氯乙烷再結晶固體以得到標題化合物。ιΗ nmr (MeOD，400 MHz); 8.00(s，1H)，7.40-7.15(m，10H)， 4.75(m， 1H)，4.60(m， 1H)，4.50(m， 1H)，4.20(m，3H)， 119205.doc -97- 200808797
3.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)，2.10(m，1Η)，1·2〇 (t，3H), MS (ES + ) m/e 521 (MH+) 0 中間物K 環丁烷曱酸{(18,211，38,4厌)-4-[2-氯-6_(2,2-二苯基_乙基胺 基）-嘌呤-9-基】-2,3-二羥基-環戊基卜醯胺： 以二異丙基乙胺（0.17 ml，1 mmol)及環丁烷甲酸氣 (0.023 ml，0.2 mmol)處理（18,2尺，38,5尺)-3-胺基-5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-環戊烷-1，2-二醇鹽酸鹽 (中間物JJ3)(100 mg，0.2 mmol)於無水THF(1 ml)中之溶液 且混合物於室溫攪拌48小時。將溶劑在減壓下移除。藉由 逆相層析法以乙腈（0.1% TFA)··水（0.1% TFA)(0:100體積比） 逐步改變為乙腈（0.1% TFA):水（0.1% TFA)(100:0體積比）之 梯度系統溶離來純化殘餘物以提供標題化合物（5 1 mg)。 LCMS(電喷）：m/z [MH+] 547.26. 4 nmr (MeOD，400 MHz); 8.00(s，1H)，7.40-7.25(m，8H)，7·20-7·15 (m，2H)，4.70(m， 1H)，4.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.95(m，1H)，2.85(m，1H)， 2.30(m，2H)，2.20(m，2H)，2.05(m，2H)，1.90(m，1H)。 中間物L {(18,211，38,411)-4-[2-((11)_3-胺基_吡咯啶_1-基）_6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3_二羥基-環戊基卜胺基甲酸苄酯 L1 :製備中間物L1
119205.doc -98 - 200808797 在惰性氬氣氛下以埃化卸（3·2 g，35 %w/w於油中之分散 液，28 mmol)經10分鐘逐份處理胺基甲酸苄酯（4.0 g，27 mmol)於THF(100 ml)中之冷卻（0°C)溶液。使反應混合物經 30分鐘升至室溫，此後添加氣曱酸苄酯（5.0 g，29 mmol)。在室溫下擾拌2小時後，用水（20 ml)中止反應。在 真空中移除THF且將所得混合物分溶於EtOAc與2M HC1之 間。將有機部分分離且以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且在真 空中濃縮。藉由矽石層析以1:3 EtOAc/異己烷溶離來純化 所得油以得到產物，將其自DCM/異己烷再結晶以提供標 題產物。 L2 :製備中間物L2 :
在室溫下將於THF(20 ml)中包含碳酸（lS，4R)-4-(2,6-: 氯-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯（中間物J2)(2.0 g，5·83 mmol)、中間物 Ll(2.2 g，7·58 mmol)及三苯膦（229 mg， 0·9 mmol)之溶液擾拌30分鐘。添加參（二亞苄基丙酮）二把 (0)(23 8 mg，0.3 mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌1.5小 時。在真空中移除溶劑且藉由矽石層析以甲醇/DCM(0至 1% MeOH梯度）溶離來純化粗產物以得到標題化合物。 L3 :製備中間物L3 ·· 119205.doc -99- 200808797
類似於2-氯-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-胺基）-環戊-2-烯基]· 9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基·乙基）_胺（中間物JJ1)，藉由以 中間物 L2替換（lS，2R，3S，5R)-3(二-Boc-胺基）_5-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-環戊烷-l，2-二醇（中間物J4)來製備此化合物。 L4 :製備中間物L4 :
類似於（1尺，23,311，58)-3_[2-氣-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-胺基）-環戊烷-1，2-二醇（中間物 JJ2)，藉由以中間物 L3 替換{2-氯-9-[(lR，4S)-4·(二-Boc-胺 基）-環戊·2_烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2·二苯基-乙基）_胺來 製備該化合物。 L5 : {(11)_1-[9-((111，28,311，48)-4-苄氧基羰基胺基-2,3-二羥 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η_嘌呤基卜吼咯 啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯 以蛾化納（約2 mg)處理中間物L4(l ·〇3 g，1.4 mmol)及 (3R)-(+)-3-(B〇C_ 胺基）吡咯啶（1〇3 g，55 mm〇1)於乙腈（2 119205.doc -100- 200808797 ml)中之懸浮液且隨後使用微波輻射在personai chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器中在160°C下加熱。1小時 後’在真空中移除溶劑且將粗殘餘物分溶於DCM與0.2 Μ HC1之間。分離有機層且以DCM萃取含水部分。將所組合 之有機萃取物以飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌，乾燥 (MgSCU)且在真空中濃縮以提供棕色油狀之標題化合物。 MS (ES+) m/e 745 (MH+)。 [6 : {(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2- 二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺基曱 酸节S旨： 以二噁烷（5 ml)中之 4M HC1 處理{(R)-1_[9-((1R，2S，3R，4S)-4-苄氧基羰基胺基-2,3-二羥基-環戊基）-6-(2,2_二苯基-乙 基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯 (中間物L5)(1.24 g，1.7 mmol)於MeOH(3 ml)中之溶液且在 室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層 析（Isolute™ C18，於水中（M〇〇〇/0乙腈-〇」〇/〇 HC1)進行純 化。收集溶離份且在真空中移除MeCN。以飽和碳酸氫鈉 溶液驗化剩餘含水部分且將其以DCM來萃取。將所萃取之 組合有機物乾燥（MgSOO且在真空中濃縮以提供標題產 物。MS (ES+) m/e 649 (MH+)。 中間物Μ 化{(33尺，48,611，638)-6-[2-((11)-3-胺基_吡咯啶-1-基）_6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9·基卜2,2-二甲基·四氫-環戊[^】 間二氧雜環戊婦_4_基}_丙酿胺： 119205.doc -101 - 200808797
Ml : {(1〇-1_[9-((1尺，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜胺基甲酸苄酯： 使用碳酸氫鈉溶液將（R)-吡咯啶-3_基-胺基甲酸苄酯鹽 酸鹽（0·88 g，3.45 mmol)於DCM中之溶液自由驗化以得到 (11)_吡咯啶-3-基-胺基甲酸苄酯（0.487 g，2.22 mmol)。將 此胺添加至1^-{(18,211，3 8,411)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基 胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物 J)(0.5 g，0.96 mmol)及 TEA(0.224 g，2.22 mmol)中，且隨 後溶解於NMP(7 ml)中。在 190°C 下於 Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中使用微波輻射將反應混合 物加熱1小時。藉由矽石層析以DCM中5% MeOH溶離來純 化所得混合物以得到標題化合物。 M2 : {(R)-l-[9_((3aS，4R，6S，6aR)-2,2-二甲基·6-丙醯胺基· 四氫-環戊[l，3]間二氧雜環戊烯-4-基）-6·(2,2·二苯基-乙基 胺基）_9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苄酯·· 以甲苯磺酸（約 60 mg)處理{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺基曱酸苄酯（0.63 g，0.89 mmol)於丙酮（10 ml)及2,2-二甲基氧基丙烷（5 ml)中之溶液 且隨後在室溫下攪拌隔夜。使用氫氧化銨鹼化混合物且在 真空中移除溶劑。將粗產物分溶於DCM與水之間且將有機 部分以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑以得到標題化合物。[MH+ 745]。 119205.doc •102- 200808797 M3 : 1^-{(3认，48,6尺，6&8)-6-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶_1_基）_ 6-(2,2-二本基-乙基胺基）-嗓呤-9 -基]-2,2-二甲基-四氫_環 戍[1，3]間一氧雜壞戍稀-4 -基}-丙酿胺： 在情性氬氣氦下向{(R)-l-[9-((3aS，4R，6S，6aR)-2,2-二甲 基-6_丙醯胺基-四氫-環戊[1，3]間二氧雜環戊烯_4_基）_6_ (2,2-^本基"乙基胺基）-9H-嗓σ令-2 -基]-π比嘻σ定·3_基卜胺美 甲酸苄酯（0.598 g，0.79 mmol)於乙醇（7.5 ml)中之溶液中 添加碳上氫氧化鈀（10 mg)。以氬淨化反應混合物，且將 其置放在氫氣氛下隔夜。將混合物過濾且藉由矽石層析以 DCM中5% MeOH溶離來純化以得到標題化合物。[Mh+ 611]。
中間物N (R)-[l，3，]聯吼咯啶基 N1 : (R)-l’-苄基胃[1，3’]聯吡咯啶： 以於THF(150 ml)中之（R)-(l)_苄基_3·胺基吡咯啶（1〇 g， 0.057 mol)、6M硫酸（37.2 ml)及硼氫化鈉顆粒（^62 g， 0·227 mol)同時逐滴處理2,5-二甲氧基四氫ϋ夫喃（ΐ9· 11 mi， 0.147 mol)及 6M 硫酸（37·2 ml)於 THF(200 ml)中之冰冷溶 液，確保溫度保持在低於l〇°C。使反應混合物升溫至室溫 且添加水（10 ml)以辅助氫氧化鈉顆粒溶解。在室溫下授拌 12天後’在冰浴上冷卻混合物且添加水（5 〇〇 ^1)。藉由添 加氫氧化鈉顆粒使溶液鹼化（ρΗ<1〇)且隨後在真空下過 濾。以二乙醚及DCM萃取濾液且組合有機部分且將其在真 空中濃縮。於二乙醚中超音波處理粗殘餘物且在真空下過 119205.doc -103- 200808797 濾。在真空中再次減縮濾液且將所得粗產物溶解於 MeCN(8 ml)中且藉由逆相管柱層析（IsoluteTM C18，於水中 0- 100% MeCN-0.1% TFA)純化以得到標題產物。 N2 : (R)-[l，3’]聯吡咯啶基： 在氬氣氛下以碳上氫氧化鈀（0.1 g)處理（R)-l’-苄基-[1，3」聯吡咯啶基（0.5 17 g，2.24 mmol)於甲醇（25 ml)中之 溶液。將反應混合物置放在氫氣氛下且在室溫下攪拌隔夜 且隨後經celite™過濾。在真空中濃縮濾液以得到深橙色油 狀標題產物。 中間物〇 (R)_N-吡咯啶-3-基-異菸鹼醯胺： ΟΙ : (R)-3-[(吡啶-4-羰基）-胺基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁 酯： 以°比。定-4幾基氣鹽酸鹽（0.935 g，5.25 mmol)經1分鐘逐 滴處理（R)-3-胺基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（1.0 g，5.36 mmol)及 ΤΕΑ(1·5 ml，11.0 mmol)於 THF(10 ml)中之冷卻 (〇°C)攪拌溶液。5分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且攪 拌隔夜。以EtOAc稀釋所得混合物且以飽和碳酸氫鈉溶液 接著以鹽水洗滌兩次。將有機部分乾燥（MgS04)且在真空 中濃縮。藉由自EtOAc/異己烷再結晶來純化粗產物以提供 標題產物。[MH+ 292]。 02 . (R)-N -σ比洛σ定-3-基-異於驗酿胺· 以2Μ HC1(5 ml)處理（R)-3_[(啦啶-4-羰基）-胺基]-吨咯啶- 1- 甲酸第三丁酯（1.38 g，4_74 mmol)於 MeOH(6 ml)中之溶 119205.doc -104- 200808797 液且在室溫下使其靜置隔夜。以MeOH稀釋所得混合物且 添加至12 ml Dowex樹脂（50Wx2-200)中。30分鐘後，以水 洗滌樹脂直至中性且隨後進一步以MeOH及2%氨洗滌。在 真空中移除溶劑以提供結晶固體狀標題化合物。[MH+ 192]。
中間物P 5-甲基-異噁唑-3_甲酸（R)-吡咯啶-3-基醯胺：
將TEA(0.42 ml，3.0 mmol)添加至5-曱基異噁唑-3-羰基 氯（0.44 g，2.95 mmol)於 THF(5 ml)中之冷卻（-10°C)溶液 中。向此混濁混合物中逐滴添加於THF(2 ml)中之（R)-3-胺 基-1-Ν-σ比洛咬（0.5 g，2.68 mmol)且使反應混合物經30分 鐘溫至室溫。在室溫下靜置隔夜後，將反應混合物以 EtOAc(30 ml)稀釋且以水（2x5 ml)、鹽水洗務，乾燥 (MgS04)且在真空中濃縮。將所得油溶解於MeOH(5 ml) 中，以6M HC1(1.15 ml)逐滴處理。在室溫下靜置4天後， 在真空中濃縮反應混合物且與MeOH/EtOAc—起共蒸發。 以EtOAc濕磨粗殘餘物以提供標題化合物。[MH+ 196]。 中間物Q ]^-{(18,211，38,411)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二經基-環戍基}-2-經基-乙酿胺 Q1 :乙酸{(lS，2R，3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基·乙基胺 基）-17票吟-9-基]-2,3-二殖基-環戍基胺甲酿基}-甲酉旨 以ΤΕΑ(0· 1 88 g，1.86 mmol)，接著以乙醢氧基乙醯氣 (0.064 g，0.46 mmol)處理（18,211，38,511)_3-胺基-5-[2-氯-6- 119205.doc -105- 200808797 (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤基]_環戍烷_i，2_二醇二鹽酸 鹽（中間物 JJ3)(250 mg ’ 0.46 mmol)於無水 THF( 10 ml)中之 懸浮液，且隨後在室溫下攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑 且將溶劑分溶於DCM與0.1M HC1之間。將有機部分分離且 以鹽水洗滌，乾燥（MgSCU)且在真空中濃縮以提供標題產 物。 Q2 · ^[-{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2_二苯基_乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3·二經基-環戊基卜2-經基-乙醯胺：
向乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2_ 二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基曱酯（〇 2 g， 0.35 mmol)於MeOH(10 ml)中之懸浮液中添加碳酸鉀（0 098 g，0.7 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1小時。在真 空中移除溶劑且將溶劑分溶於DCM與水之間。將有機部分 分離、乾餘（MgS〇4)且在真空中濃縮以提供標題產物。 中間物R 3_異氰酸酯基·苯磺醯胺： 向3-胺基苯石黃醯胺（1 g，5.8 mmol)於無水二嚼烧（25 ml) 中之劇烈攪拌溶液中添加氣甲酸三氣甲酯（1.72 g，8.7 mmol)，且將反應混合物加熱至回流歷時3小時。在真空中 移除溶劑以得到標題產物，其在未進一步純化之情況下使 用。
中間物S 4-異氰酸酯基-苯磺醯胺： 類似於中間物R，藉由以4-胺基苯磺醯胺替換3-胺基苯 119205.doc -106 - 200808797 磺醯胺來製備此化合物。 中間物τ {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯 _6-(2,2_ 二苯基-乙基胺基）_ 嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜胺基曱酸甲酯·· 類似於環丁 烷曱酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-醯胺（中間 物K)，藉由以氣曱酸甲酯替換環丁烷甲酸氣來製備此化合 物。
中間物UA (3-羥基_苄基）_胺基甲酸苯酯 以氣甲酸苯酯（0.204 ml，1.62 mmol)處理懸浮於水/DCM (4 ml ’ 1:1)中之3-經基节基胺（200 mg，1.62 mmol)及石炭酸 氫鈉（273 mg，3.25 mmol)。在RT下攪拌隔夜後，以更多 DCM/水稀釋反應混合物且分離有機相。在真空中濃縮有 機部分以提供標題化合物。（MH+ 244)。
中間物UB 吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯 將氣甲酸苯酯（0.733 ml，5.84 mmol)懸浮於吡啶/DCM(3 ml ’ 2:1)中。在〇°C下攪拌溶液，且逐滴添加溶解kDCM(1 ml)中之3-胺基吼啶（500 mg，5.31 mmol)。使反應混合物 處於〇°C下歷時1小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解 於乙酸乙酿中。以〇· 1 Μ鹽酸洗滌該有機部分且隨後在真 空中7辰縮以提供標題化合物。（ΜΗ+ 21 5 )。
中間物UC-UE 119205.doc -107- 200808797 该等化合物即： • (3-胺磺醯基_苯基兴胺基甲酸苯酯（中間物uc) • (4-胺磺醯基-苯基）_胺基甲酸苯酯（中間物UD) •吼淀-2_基甲基_胺基甲酸苯酯（中間物ue) 係類似於中間物UB，藉由以適當胺替換3_胺基吡啶來製 備0
中間物VA 3-((R)_3_吡咯啶-3-基脲基）_苯磺醯胺 VA1 ·· 3-[3-((R)-l-苄基-η比咯啶冬基卜脲基卜苯磺醯胺 將（R)-N-苄基-3-胺基吡咯啶（14.9 g，0.084 mol)於甲醇 (100 mL)中之溶液添加至（3-胺磺醯基-苯基>胺基甲酸苯醋 (25 g，0.084 mol)之懸浮液中。在適度回流下（DrySyn，在 8〇°C下）將所得淡橙色溶液攪拌2小時，隨後使其冷卻至室 溫，之後在減壓下移除揮發性組分。藉由急驟管柱層析 (矽石；DCM/曱醇10:1)純化橙色糊漿以得到米色泡沫狀固 體。 VA2 : 3_((R)-3-吡咯啶-3-基脲基）-苯磺醯胺 以氮淨化3-[3-((R)· 1-苄基-σ比17各咬_3_基）·脲基卜苯績醢胺 (25 g，〇·〇67 mol)於乙醇（250 mL)中之溶液，且添加氫氧 化把（2.5 g，20% w/w)。以氫淨化懸浮液且在正氫氣壓力 下攪拌24小時。經由Celite®(過濾材料）過濾且在減壓下移 除溶劑以得到無色蠟質固體狀產物。
中間物VB 1_吡啶-3-基-3-(R)-吡咯啶-3-基-脲 119205.doc -108- 200808797 VB1 · 1-((R)-1-卞基-σ比洛咬-3_基） 3-°比σ定-3-基-脈 以（R)_l-苄基-吡咯啶-3-基胺（1·9 g，1.05當量）處理吡啶-3·基-胺基甲酸苯酯（1.6 g)於無水THF(20 ml)中之溶液且隨 後使用微波輻射在110°C下加熱1000 s。在真空中移除溶劑 且藉由矽石層析以DCM接著以EtOAc及EtOH溶離來純化粗 產物以提供油狀標題化合物。（MH+ 297)。 VB2 · 1-σ比咬-3-基 洛唆-3-基-脈 類似於3-((R)-3-吡咯啶-3-基脲基）-苯磺醯胺（步驟VA1) / 由1-((R)-1-苄基-吡咯啶-3 —基）-3-吡啶-3-基-脲製備標題化 合物。
中間物VC I-0比咬_3_基-3-(R)-^b洛咬-3-基-服 類似於中間物VA由（4-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯（中 間物UD)製備該化合物。
中間物VD N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[6_((S)小苄基-2-羥基-乙基胺基）-2-氣-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-羥基-乙醯胺： 類似於（>^((18,211，3 85411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙 基胺基]-2-[(R)-3-(3-吼啶-3-基-脲基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基>2_羥基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例 7步驟3) ’藉由以（S)-2·胺基-3·苯基·丙-1-醇替換4,4，·(2·胺 基亞乙基）雙-酚（實例7步驟1)來製備該化合物。
中間物W 丙醯基-胺基甲酸第三丁西旨 119205.doc -109- 200808797 使用 Ken-ichi Takana等人於 1988，36, 3125中描述之程序由丙基·胺基甲酸第三丁酯製備標題化 合物。4 nmr (CDC13，400 MHz); 7.25(br s，1H)，2.75(q， 2H)，1.50(s，9H)，1.15(t，3H)。
中間物X 雙-(4-曱氧基-苯基）-曱酮肟 將4,4’-二曱氧基二苯甲酮（25 g，103 mmol)懸浮於乙醇 (150 ml)及吡啶（30 ml)中。添加胲鹽酸鹽（21.50 g，310 mmol)且使反應混合物回流。3小時後TLC展示反應完全。 使反應混合物冷卻且在真空中移除溶劑。將殘餘物分溶於 乙酸乙酯（500 ml)與水（500 ml)之間。將有機層經MgS04乾 燥、過濾且在真空中移除溶劑。自乙酸乙酯/環己烷結晶 後獲得標題化合物。4 nmr (CDC13，400 MHz); 7.70(s， 1H)，7.40 (d of d，4H)，6.95(d，2H)，6.85(d，2H)，3.85(s， 3H)，3.80(s，3H)。
中間物Y C，C-雙-(4-甲氧基-苯基）-甲胺 將雙-(4-甲氧基-苯基）-甲酮肟（20 g，77.82 mmol)懸浮於 氨.880(45 0 ml)及乙醇（90 ml)中。添加乙酸銨（3.00 g， 38.91 mmol)，接著逐份添加鋅粉（25.29 g，389.10 mmol)。添加完成後，將反應混合物緩慢加熱至50°C。當 停止起泡時使反應混合物回流。4小時後TLC展示反應完 全。使反應混合物冷卻且添加乙酸乙酯（250 ml)。經 Celite™過濾反應混合物，且分離各相。將有機層經 119205.doc -110- 200808797
MgSCU乾燥，過濾且在真空中移除溶劑以得到桿題彳匕人 物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 7·25 (d，4H)，6·8〇 (d 4H) 5.10(s，1H)，3.75(s，6H)。
中間物Z 聯苯-2-基-胺基甲酸l-[2-((R)-3-胺基-n比咯啶-^基）。·側氧 基-乙基】-旅咬-4 -基酿 Z1 : {(R)-l-[2-(4-經基-旅唆-1-基）-乙醢基]-ϋ比略唆_3·美卜 胺基曱酸第三丁酯： 向（R)·吡咯啶-3-基_胺基甲酸第三丁酯（1.5 g，8el mmal) 於 THF(150 ml)中之溶液中添加 TEA(2.3 m卜 16.1 mmQl)， 接著逐滴添加氯乙醢氯（0·67 ml，8.5 mmol)。在室溫下將 反應混合物攪拌2小時，且隨後以TEA(2.3 ml，16.1 mmol)、接著以4-哌啶醇（4·07 g，40.3 mmol)處理。在5(rc 下攪拌18小時後，在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析 (Isolute™ C18，於水中（M〇〇〇/0 MeOH-O.l% TFA)純化粗殘 餘物以得到標題產物。[MH+ 328.19]。 Z2 ·· ((R)-l-{2-[4-(聯苯-2-基胺甲醯基氧基）_哌啶小基卜乙 醢基}-吼洛咬-3-基）-胺基甲酸第三丁酯： 將{(R)_l-[2-(4•羥基-旅啶-1-基）_乙醯基]-σ比咯啶基}_ 胺基曱酸第二丁酯（中間物Z1 )(520 mg，1.6 mmol)及異氰 酸2-聯苯酯（930 mg，2.65 mmol)溶解於NMP(2 ml)中且加 熱至70 C隔夜。藉由逆相管柱層析（Is〇丨uteTM ci8，於水中 0-100% MeOH-0.1% TFA)進行純化。在真空中濃縮含有產 物之溶離份以移除乙腈且以飽和碳酸氫鈉溶液處理含水部 119205.doc •111· 200808797 分。以DCM萃取產物且在真空中濃縮所組合之有機部分以 提供標題產物。[MH+ 523.24]。 Z3 .聯苯-2-基-胺基甲酸1 -[2-((R)-3-胺基-σ比洛。定-1 _基）·2· 側氧基-乙基]-旅唆-4-基醋·
以TFA(5 ml)處理（(R)_l-{2-[4-(聯苯-2-基胺甲醯基氧基）-派σ定-1 -基]-乙酿基}-ϋ比嘻唆-3-基）-胺基甲酸第二丁自旨（中間 物 Ζ2)(1·17 g，2.24 mmol)於 DCM(10 ml)中之溶液且在室 溫下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將溶液鹼化 且隨後以DCM萃取。將所組合之有機部分以水、鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)且在真空中濃縮以得到標題產物。[MH+ 423.20] 〇 中間物ZA N-[(lS，2R，3S，4R)·4-(6-胺基-2-氣-嘌呤-9-基^2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽 雙-(4-曱氧基-苯基）-甲基]-(2-氣-9H-嗓吟-6-基）-胺 在氬氣氛下將2,6-二氯嘌呤（9.50 g，50.29 mmol)溶解於 THF(200 ml)中。添加二異丙基胺（7· 14 g，55.32 mmol)， 接著添加C，C·雙-(4_甲氧基-苯基）-甲胺（參見製備中間 物）（12.22 g，50.29 mmol)且在50°C下攪拌反應混合物。5 天後LCMS展示反應完全。在真空中移除溶劑且以 MeOH(250 mL)替換。濾出所得沉澱且乾燥以得到標題化 合物。1H nmr (d6-DMSO，400 MHz); 8.20(br s，1H)， 7.25(d，4H)，6.90(d，4H)，3.75(s，6H)，3.15(m，1H)，MS (ES + ) m/e 396 (MH+) 〇 119205.doc -112- 200808797 (lS，4R)_4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基】-胺基}-2·氯-嘌 呤-9-基）-環戊-2-烯醇 在氬氣氛下將雙-(4-甲氧基·苯基）-甲基]-(2-氯-9Η-嘌呤_ 6-基）-胺（13 g，32.87 mmol)置於烘乾燒瓶中。添加無水脫 氧THF(100 ml)及無水DMS0(2 ml)且於冰浴上冷卻懸浮 液。隨後缓慢添加氫化納95%(0.79 g，32.87 mmol)且在室 溫下將溶液攪拌30分鐘。在氬氣氛下將（1S，4R)-順4-乙醯 氧基-2-環戊稀-1-醇（4_9 g，34.5 mmol)及三苯膦（1.36 g， 5.17 mmol)置於烘乾燒瓶中。添加無水脫氧THF(50 ml)。 經由注射器將該溶液添加至陰離子溶液中。隨後添加肆 (三苯膦）鈀（0)(2 g，1.73 mmol)且在50°C下攪拌混合物。2 小時後LCMS展示反應完全。使反應混合物冷卻且在真空 中移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇（50 ml)中且濾出所得沉 澱且乾燥以得到標題化合物。1H nmi· (CDC13，400 MHz); 9.10(m，1H)，8.10(m，1H)，7.30(d，4H)，6.90(d，4H)，6.55(d， 1H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.40(m，1H)，5.30(d，1H)， 4.70(m，1H)，3.70(s，6H)，2.90(m，1H)，1.70(m，iH)，Ms (ES+) m/e 478 (MH+)。 礙酸（lS，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-曱基】_胺基}_2_氣_ 嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯 在氬氣氛下將（lS，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）_甲基]_ 胺基卜2-氯-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯醇（8.00 g，16/75 置於烘乾燒瓶中。添加無水0比咬（8〇 ml)，接著添加-異丙 基胺（16 ml)。添加催化量之DMAP，接著添加3_氧基_苯幷 119205.doc -113- 200808797 三唑-1_甲酸乙酯（6.94 g，33.50 mmol，參見製備中間 物）。於室溫下攪拌反應混合物。18小時後TLC展示反應完 全。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分溶於乙酸乙酯（500 mL)與2M HC1(200 mL)之間。將有機層以水（150 mL)及鹽 水（150 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在真空中移除溶 劑。藉由急驟管柱層析（矽石，二氣甲烷/甲醇50·· 1)純化後 獲得標題化合物。1H nmr (CDC13, 400 MHz); 7.80(s，1H)， 7.25(d of d，4H)，6.85(d of d，4H)，6.65(m，1H)，6.50(m， 1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.65(m，2H), 4.25(q，2H)， 3.80(s，6H)，3.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.35(t，3H) 〇 [雙-(4-甲氧基·苯基）-甲基】_{2_氣-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc-胺 基）_環戊-2-烯基】-9Η-嘌呤-6-基}_胺 在氬氣氛下將碳酸（lS，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-曱 基]-胺基}-2-氯-嘌呤-9-基）-環戊-2-烯酯乙酯（2.00 g，3.64 mmol)、亞胺基羧酸二-第三丁酯（〇·87 g，4.00 mmol)及三 苯膦（0· 14 g，0.5 5 mmol)置於烘乾燒瓶中。添加無水脫氧 THF(20 ml)，接著添加肆（三苯膦）把（〇)(〇·2ΐ g，〇·ΐ8 mmol)且在室溫下攪拌混合物。3小時後LCMS展示反應完 全。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析（矽石，異己 烧/乙酸乙酯4:1)純化後獲得標題化合物。1η nmr (CDClh 400 MHz); 8.20(s，1H)，7.25(d，4H)，6.85(d，4H)，6.60(m， 1H)，6_35(m，1H)，6.1〇(m，1H)，5.80(m，1H)，5.65(m，1H)， 5.35(m，1H)，3.80(s，6H)，3.15(m，1H)，2.1〇(m，ih)，1.55(s， 18H)。 119205.doc -114- 200808797 (^^^^”-(^{[雙-…甲氧基-苯基卜甲基卜胺基卜心 氣-嘌呤-9-基）-5-(二-Boc-胺基）_環戊烷二醇 將[雙-(4-曱氧基-苯基）-曱基]-{2-氣-9-[(lR，4S)-4-(二-Boc -胺基）_環戊-2 -稀基]-9H_嗓呤-6 -基卜胺（〇·75 g，1.11 mmol)溶解於THF(15 ml)中。添加N_甲基嗎啉义氧化物 (0.26 g’ 2.22 mmol)’接者添加四氧化鐵（1.5 ml，於水中 4%)。於室溫下擾拌反應混合物。18小時後LCMS展示反應 完全。在真空中移除溶劑且藉由急驟管柱層析（矽石，二 氯甲烷/甲醇50:1)純化後獲得標題化合物。iH nmr (CDC13, 400 MHz); 7.75(s，1H)，7.25(m，4H)，6.85(m，4H)，6.60(m， 2H)，5.70(m，1H)，4.70(m，2H)，4.60(m，1H)，4.45(m, 1H)， 3.80(s，6H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25(m，1H)， 2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，1.55(s，18H)。 (lS，2R，3S，5R)-3-胺基-5-(6-胺基-2·氣·嗓呤-9-基）_環戊烧_ 1,2-二醇三氟乙酸鹽 將（1汉，28,3尺，58)-3-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）_甲基]_胺 基}-2-氯·嘌呤-9-基）-5_(二·Boc-胺基）-環戊烧_ι，2_二醇（6〇〇 mg，0.84 mmol)溶解於二氯甲烧（4 ml)中。添加TFA(2 mL) 且在室溫下攪拌反應混合物。18小時後LCMS展示反應完 全。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中〇_1〇〇〇/0乙腈·〇_ΐ% TFA)純化後獲得標題化合 物。1H nmr (MeOD，400 MHz); 8.10(s，1Η)，4.80(m，1Η)， 4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，3-60(m，1H)，2·85(ιη，1H)， 2.30(m，1H) 〇 MS (ES+) m/e 285 (MH+)。 119205.doc •115- 200808797 ]^-[(18,211，38,41〇-4-(6-胺基_2_氣-嘌呤-9_基）-2,3-二羥基-環戊基】-丙醯胺三氟乙酸鹽 將（lS，2R，3S，5R)-3-胺基 _5_(6-胺基-2-氯-嘌呤-9-基）-環 戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽（用於製備實例1之中間物）(2〇 mg，39 μηιοί)及二異丙基乙胺（25 mg，190 μηιοί)置於含有 無水THF(1 ml)之燒航中。添加丙醯氯（3·6 mg，39 μηιοί) 且在室溫下攪拌反應混合物。3小時後LCMS展示反應完 全。在真空中移除溶劑且獲得標題化合物，其可藉由逆相 管柱層析（IsoluteTM C18，於水中 〇_ι〇〇〇/0 乙腈_〇i〇/0 TFA)來 純化。咕 nmr (MeOD，400 MHz); 8.10(s，1H)，4.75(m，1H)， 4.60(m，1H)，4.20(m，1H)，4.00(m，1H)，3.75(m，1H)， 3.25(m，1H)，2.85(m，1H)，2.40(q，2H)5 2.10(m，1H)，1.20(t， 3H)，MS (ES+) m/e 341 (MH+)。
中間物ZB °比咬-3-基-胺基甲酸苯酿： 以氣甲酸苯酯（1·83 g，11·7 mmol)處理口比唆（2 ml)於 DCM(10 ml)中之溶液。向該溶液中添加於dcm(8 ml)中之 3-胺基《比咬（1.0 g，1〇·6 mmol)，其導致2〇°C之發熱。於室 溫下將反應混合物攪拌2小時且接著在真空中濃縮。將殘 餘物分溶於EtOAc與水之間且分離有機部分。將此有機部 分以水、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)且在真空 中濃縮以提供白色固體狀之標題化合物。（MH+ 215.13)。
中間物ZC 吡啶-2-基甲基-胺基曱酸苯酯 119205.doc -116- 200808797 類似於吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯，藉由以c_吡啶基-甲 胺取代3-胺基吡啶來製備標題化合物。
中間物ZD (3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯 類似於吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯，藉由以3_胺基甲基酚 取代3-胺基吡啶來製備標題化合物。
中間物ZE (4-胺績醯基_苯基）-胺基甲酸苯醋 類似於吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯，藉由以4·胺基-苯續醯 胺取代3-胺基吡啶來製備標題化合物。
中間物ZF (3-胺磺醯基-苯基）_胺基甲酸苯酯 類似於σ比咬-3 -基-胺基甲酸苯S旨’藉由以3 -胺基-笨續醯 胺取代3 -胺基σ比咬來製備標題化合物。
中間物ZG 〜{(18,211，38,411)-4-[2-((1〇-3-胺基_吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-嘌呤基]_2,3_二羥基-環戊基卜3_羥基_丙 醯胺 ZG1 : 3_ | 三 7"與羞-N-[(l S，2R，3S，4R)-4-(2,6·:氯_嗓呤 _ 9-基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醯胺 如關於（R)-2-苄氧基-N-[(lS，2R，3S，4R)_4-(2,6-二氣-嗓 呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醯胺（實例181，步驟丨）所 述，藉由以3-#; T歲差丙酸替換苄氧基-丙酸來製 備標題化合物。 H9205.doc -Π7- 200808797 ZG2 : 3-#三歹輿差氺_{(18,211，38,411)-4_[2-氣-6-(2,2_二 苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺 類似於>1-{(18,211，3 8,411)-4_[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺（中間物Π) ’藉 由以3-#三7*歲差-1^[(18,2尺，3 8,411)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）_2,3_二羥基-環戊基卜丙醯胺（中間物ZG1)取代义 [(18,211，3 8,411)-4_(2,6_二氯-嘌呤-9-基）-2,3_二羥基-環戊 基]-丙醢胺來製備標題化合物。 ZG3 ·· {(R)_l-[9_[(lR，2S，3R，4S)-4-(3-第三丁 氧基-丙醯胺 基）·2,3-二羥基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌 呤·2-基]-吡咯啶-3_基}•胺基甲酸第三丁酯 類似於{(R)-l-[9_[(lR，2S，3R，4S)_4-((R)-2-苄氧基-丙醯 胺基）-2,3-二羥基-環戊基]-6-(2,2·二苯基-乙基胺基）-9H-嘌 呤-2·基]-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸第三丁酯（實例181，步驟 3)，藉由以 3_ 第三 丁氧基-N-{(lS，2R，3S,4R)-4-[2-氯-6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-嗓岭-9-基]-2,3-二經基-環戍基卜丙 醯胺（中間物乙02)取代（11)-2-苄氧基-^[-{(18,211，3 8,411)-4-[2 -氣-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二經基-環 戊基卜丙醯胺（實例181，步驟2)來製備標題化合物。 ZG4 : >1-{(18,211，38,411)-4_[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1_基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺 類似於（11)-：^-{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1*"基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9 -基]-2,3-二經基-環 119205.doc -118 - 200808797 戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步驟4)，藉由以{(R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-4-(3-第三丁氧基-丙醯胺基）-2,3-二羥基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜胺基曱酸第三丁酯（中間物ZG3)取代{(化)-1-[9-[(lR，2S，3R，4S)-4-((R)-2-苄氧基-丙醯胺基）-2,3-二羥基-環 戍基]-6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-9Η-σ票吟-2 -基]-η比洛σ定- 3-基卜胺基甲酸第三丁酯（實例181，步驟3)來製備標題化合 物。 中間物ΖΗ 〜((18,2厌，38,411)-4-{2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）_3_羥基-丙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)_4_[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9_基]_2,3_二羥基·環戊 基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)，藉由以4,4’-(2-胺基亞乙 基）雙紛（如 Schelkun，R.M,等人 Bioorg· Med· Chem. Lett. (1999)，9(16)，第2447-2452頁所述來製備）取代2,2_二苯 基-乙胺來製備標題化合物。
中間物ZI 2-胺基-1，1-雙_(4 -氣-苯基）-乙酵 藉由於DCM(100 mL)中組合4,4’-二氣二苯甲酮（5 g，20 mmol)與破化鋅（480 mg，1.49 mmol)來製備標題化合物。 添加三甲基矽烷基氰化物（2.17 g，21.9 mmol)，且在室溫 下將反應物攪拌1 8小時。將反應物以水（1 〇〇 mL)洗滌且經 119205.doc -119- 200808797 硫酸鎂乾燥，隨後過濾且在減壓下移除溶劑。將殘餘物再 溶解於無水THF(40 mL)中，添加於THF(40 mL)中之1.0 Μ 硼烷，且在回流下將反應物攪拌24小時。冷卻後，在減壓 下移除揮發性組分，將殘餘物溶解於曱醇（1〇〇 mL)中。添 加濃鹽酸，且使反應再回流2小時，隨後在減壓下再一次
移除揮發性組分以得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物。 中間物Z J 乙酸[(18,211，38,411)-4-(2,6-二氯-嘌呤_9_基）-253-二羥基-環 戊基-胺甲醯基]-甲酯 類似於中間物J6，以乙醯氧基乙醯氯替換丙醯氣，由中 間物J5來製備標題化合物。
中間物ZK 乙酸（(lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-經基 _ 苯基）-乙基胺 基]_2_氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基> 甲酯 將乙酸[(18,213854&)_4-(2,6-二氣_嘌呤-9-基）_2,3_二羥 基-環戊基-胺曱醯基]-甲酯（中間物ZJ ; 1當量）及4,4，_(2_胺 基亞乙基）雙紛（1.1當量；如Schelkun，R.M.事入』/⑽ Md· C/zem.（1999)，9(16)，第 2447-2452 頁所述製備） 組合於無水THF中，且以DIPEA(1.2當量）處理，且在5〇°c 下攪拌隔夜。將反應物以乙酸乙酯稀釋且以水（兩次）及鹽 水連續洗滌，隨後經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下移除揮 發性組分以提供標題化合物。
中間物ZL 乙酸（（18,21^，38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-氣-苯基）-2-羥基-乙基 119205.doc -120- 200808797 胺基]_2_氣-嘌呤_9_基}_2,3_二羥基_環戊基胺甲醯基）-甲酯 類似於乙酸（（18,2138,4幻-4_{6_[2,2-雙_(4-羥基-苯基）· 乙基胺基]-2-氯-嘌呤_9-基}-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基）_ 曱酉旨（中間物ZK)，藉由以2-胺基-1，1_雙-(4-氣-苯基）_乙醇 (中間物ZI)取代4,4，-(2-胺基亞乙基）雙酚來製備標題化合 物0
中間物ZM 乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-((S)-l -經甲基-2_ 苯基-乙基 胺基）-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基卜甲酯 藉由將於二氣曱烷中之乙酸[(ls，2R，3S，4R)_4_(2,6_二氣-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基-胺甲醯基;|_曱酯（1當量）及 (S)-2-胺基-3-笨基-丙-1-醇（1當量）與三乙胺（υ當量）組合 且攪拌隔夜來製備標題化合物。將反應物以二氣甲烷稀 釋，且以0·1 Μ鹽酸、水及鹽水連續洗滌，隨後經硫酸鎂 乾燥。過濾且在減壓下移除揮發性組分以提供標題化合 物。 中間物ΖΝ 乙酸（（18,2只，38,411)-4-{2-氣-6-[(8)_1_羥甲基-2-(4-羥基-苯 基）-乙基胺基】-嘌呤-9-基}-2,3_二羥基-環戊基胺甲醯基）_ 甲酯 類似於乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2·氯-6-((S)-l-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基胺甲醢基卜 甲酯（中間物ZM)，藉由以4-((S)-2-胺基-3-羥基-丙基）_酚取 代（S)-2-胺基-3·苯基-丙-1-醇來製備標題化合物。 119205.doc -121 - 200808797 中間物zo N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3 -胺基-ϋ比哈咬-1-基）-6·[2,2-雙-(4-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-嘌呤-9-基}_2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 ZOl :乙酸{(18,2尺，38,411)-4-[6_[2,2-雙-(4_氯_苯基）-2-羥 基-乙基胺基]-2-((R)-3 -第三丁氧基幾基胺基-u比洛淀-1 -基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-曱酯 以催化量之碘化鈉處理乙酸（（lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基-環戊基胺甲醯基）-甲酯（中間物ZL ; 1當量）及（3R)-( + )-3-(Boc-胺基）吡咯啶（4當量）於乙腈中之懸浮液，且隨 後使用微波幸畐射於 Personal Chemistry Emrys™ Optimizer 微波反應器中在160°C下加熱。1小時後，在真空中移除溶 劑；藉由管柱層析/結晶來純化以提供標題化合物。 Z02 : 1^-((18,211，38,411)_4-{2-((1〇_3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-氯-苯基）-2·羥基-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 以等體積的於二噁烷中之4M HC1處理乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[6-[2,2·雙-(4-氣-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-2-((R)-3-第三 丁氧基羰基胺基-吡咯啶-1-基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環 戊基胺甲醯基卜甲酯（中間物Z01)於MeOH(約0.5 M)中之溶 液且在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱 層析/結晶進行純化以提供標題化合物。
中間物ZP 119205.doc -122- 200808797 ]>^-{(18,211，38,4只)-4-[2_(4_胺基-||比嗅-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-漂吟-9-基]-2,3-二經基-環戊基}-2·經基-乙醯胺 ΖΡ1 :义{(18,211，38,411)_4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-肼 基-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺 類似於1^-[(18,2&，38,4化)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-曱 基]-胺基}-2-肼基-嗓呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醯胺 (實例168，步驟2)，藉由以乙酸{(18,211，3 8,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二笨基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲 醯基}-甲酯（中間物 Q1)取代 N-[(lS，2R，3S,4R)-4-(6-{[雙-(4-曱氧基-苯基）-甲基]"胺基}-2-氯-ϋ票I7令-9-基）-2,3-二經基-環 戊基]-丙醯胺（實例168，步驟1)來製備標題化合物。 ΖΡ2 : 1^_{(18,211，38,411)_4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-(4-硝基-吼唑-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-羥基_ 乙醯胺 類似於1-[6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基]•胺基}·9_ ((lR，2S53R，4S)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9Η-嘌呤_ 2_基]-1Η_吡唑-4·甲酸乙酯（實例168，步驟3)，藉由使义 {(18,2138,411)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-肼基-嗓呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物ΖΡ1)與硝 基丙二酸鈉（如 Fanta Ρ·Ε· 〇rg. Syntheses，Coll·第 4 卷 (1963)，第844-845頁所述來製備）反應來製備標題化合 物。 ZP3 : >1-{(18,211，38,411)-4-[2-(4-胺基-吡唑_1-基）_6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]_2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基_乙 119205.doc -123- 200808797 醯胺 藉由將N-{(18，况38，叫4_[6_(2,2_二苯基_乙基胺基）_2_ (4-硝基_吡唑]基)-嗓呤冬基]_2,3_二羥基_環戊基}_2_羥 基-乙醯胺（中間物ZP2)溶解於甲醇（約1〇M)中，添加活性 石反與氯化鐵之2:1重量比混合物及過量肼單水合物，且在 65 C下將所得混合物攪拌4小時來製備標題化合物。經由
CeliteTM過濾，在減壓下移除揮發性組分，且藉由管柱層 \ 析/結晶純化以提供標題化合物。
中間物ZQ 小（（18,2尺，38,4只)-4-{2-(4-胺基-吡唑-1_基）_6_【2,2-雙-(4-經 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3_二羥基-環戊基）-2_經 基-乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-吡唑-i_ 基）_6· (2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2,3-二經基-環戍基卜2_ 羥基-乙醯胺（中間物ZP)，藉由以乙酸（（lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-2=氣=嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基·環戊基胺甲醯基）-甲酯（中間物ζκ)取代乙酸 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6·(2,2-二苯基·乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-甲酯（中間物Q1)來製備 標題化合物。
中間物ZR ]^-{(18,21^，38,41〇-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-(2,2_二笨基· 乙基胺基）-嘌呤-9-基】-2,3-二羥基-環戊基卜丙酿胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-°比嗤-1-基 119205.doc -124- 200808797 (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物ZP)，藉由以N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3_二羥基-環戊 基}-丙醯胺（中間物】）取代乙酸{(18,211，38,411)-4-[2-氣-6· (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲 醯基}-甲酯（中間物Q1)來製備標題化合物。
中間物ZS 1- [9_[(1尺，28,311，48)_2,3-二羥基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）-環 戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2_基】_1H-吡唑-4-甲酸乙酯 類似於1-[6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基}-9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤- 2- 基]-1H_吡唑-4-曱酸乙酯（實例168，步驟3)，藉由以N_ {(18,211，38,411)-4-[6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2_肼基-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物ZP1)取代 >^[(185211538,411)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基_苯基）-甲基]-胺基}· 2-耕基-嗓σ令-9-基）-2,3-二經基-ί哀戊基]-丙酿胺（實例168 ’ 步驟2)來製備標題化合物。 中間物ΖΤ N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-((S)-l-羥甲 基-2-苯基-乙基胺基）-嘌呤_9-基】-2,3-二羥基-環戊基}_2_羥 基-乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-吡唑-1·基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]_2,3-二經基-環戊基}-2_ 119205.doc -125- 200808797 羥基-乙醯胺（中間物zp)，藉由以乙酸{(1δ，2κ，38,4Κ)·4_[2_ 氣-6-((S)-l-羥曱基-2-苯基-乙基胺基）·嘌呤基]_2,3_二麫 基-環戊基胺甲醢基卜甲酯（中間物ZM)取代乙酸 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2_ 二苯基-乙基胺基嘌呤·9_ 基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基卜甲酯（中間物卩。來製備 標題化合物。
中間物ZU 〜{(18,2心38,41〇-4-[2_(4-胺基-咪唑-1_基）_6_(2,2-二苯基_ 乙基胺基）-嘌呤-9-基】-2,3-二羥基·環戊基卜2_羥基-乙醯胺 ZU1 : >1-{(18,211，38,411)-4-[6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-(4_ 硝基-咪唑-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基_ 乙醯胺 藉由將乙酸{(18,211，38,41〇-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基_乙基 胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基卜甲酯（中間 物Q1)溶解於Ν-甲基-2·吡咯啶酮中，隨後碳酸鉀（5當量）及 心石肖基= 1Η=^米嗤（10當量）溶解於Ν-甲基-2-°比洛唆ig中來製 備標題化合物。將混合物藉由微波輻射加熱至15〇°c，歷 時2小時，隨後以乙酸乙醋稀釋且以水（兩次）及鹽水連續洗 滌，隨後經硫酸鎂乾燥。過濾、在減壓下移除揮發性組分 且藉由急驟管柱層析/結晶純化以提供標題化合物。 ZU2 :义{(18,211，38,41〇-4-[2_(4-胺基-咪唑-1-基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙 醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6- 119205.doc -126- 200808797 (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2_ 羥基-乙醯胺（中間物ZP3)，藉由以N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[6-(2,2_二苯基·乙基胺基）-2-(4-硝基-咪唑-l-基^嘌呤-9-基]-2,3-二羥基·環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物ZUl)取代N-{(18,211，38,411)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-(4-硝基-口比 唑-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-羥基-乙醯胺 (中間物ZP2)來製備標題化合物。
中間物ZV N-((lS，2R，3S，4R)-4_{2_(4_胺基-咪唑-1-基）-6-[2,2_雙-(4羥 基-苯基）-乙基胺基卜嗓吟-9_基}_2,3-二經基-環戊基）-2-經 基-乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2· 羥基-乙醯胺（中間物ZU)，藉由以乙酸（（lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-經基-苯基）-乙基胺基]-2-氣-嗓吟_9-基}-2,3_ 二羥基-環戊基胺甲醯基）-甲酯（中間物ZK)取代步驟ZU1之 乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_ 嘌 呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-甲酯（中間物qi)來 製備標題化合物。
中間物ZW N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-l 基）-6-(2,2_ 一苯基乙基胺基）-嗓吟-9-基】-2,3-二經基_環戊基卜2-經基_ 乙酿胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2_(4-胺基·咪唑基）_6- 119205.doc -127- 200808797 (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-羥基-乙醯胺（中間物ZU)，藉由以3-硝基-111-[1，2,4]三唑取 代步驟ZU1之4-石肖基-1H_U米。坐，由{(1 S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺 曱醯基卜甲酯（中間物Q1)來製備標題化合物。
中間物ZX 沁（（18,2厌，38,41〇-4-{2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-2-羥基-乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物ZU)，藉由以乙酸（（lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基）-曱酯（中間物ZK)取代乙酸 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-甲酯（中間物qi)，且以 3-硝基-1H-[1，2,4]三唑取代步驟ZU1之4-硝基-1H-咪唑來製 備標題化合物。
中間物ZY (28,38,411，511)_5-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9- 基]_3,4-二經基-四氫夫味-2-甲酸乙酿胺 如WO 9602553所述製備標題化合物。 製備特定實例 實例1 119205.doc -128- 200808797 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙 醯胺三氟乙酸鹽 步驟1 : 2-苄氧基项-{(18,2化38,4尺)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌吟-9·基】-2，3-二經基-環戊基}-乙醢胺 類似於>^{(18,2尺，38,4尺)-4-[2_氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤_9_基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物J)，藉 由以苄氧基-乙驢氣替換丙醯氯來製備標題化合物 步驟 2 : ]^-{(18,211，38,411)-4-[2-((1〇-3-胺基_吡咯啶-1_基）. 6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9_基]-2,3-二羥基·環戊基卜 2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽 用埃化鈉（6 mg，0.04 mmol)，接著用（3R)-3-胺基吼略咬 (34 mg，0.4 mmol)處理 2-苄氧基-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2- 氯-6-(2,2·二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-乙醯胺（80 mg，0.13 mmol)於 NMP:MeCN(l mL 之 1:1 混合物）中之溶液。在2〇〇。〇下，於Personal Chemistry EmrysTM 〇ptimizer微波反應器中使用微波輻射加熱反應混 合物。30分鐘後LCMS展示反應完全。藉由逆相管柱層析 (Isolute™ C18，於水中 〇-1〇〇〇/0 乙腈-〇·ι〇/0 TFA)純化後獲得 標題化合物。 步驟3 : ]^{(18,211，38,411)-4_[2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-1-基）- 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9_基】-2,3-二羥基-環戊基}_ 2·羥基·乙醯胺三氟乙酸鹽 在鼠氣氣下用碳上氫氧化把（〇·〇5 g，20%w/w碳）處理Ν- 119205.doc -129- 200808797 {(18,211,38,4尺)-4-[2_((汉)_3-胺基-吼17各咬_1_基）_6_(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基卜2_苄氧基_乙 醯胺二氟乙酸鹽（0.022 g，〇·〇3 mmol)於乙醇（2 mL)中之溶 液。將反應混合物置於氫氣氛下且在室溫下攪拌3〇小時且 隨後經celiteTM過濾。在真空中濃縮濾液且藉由逆相管柱層 析（IsoluteTM C18，於水中 〇-1〇〇0/〇 乙腈 _〇1〇/〇 tFA)純化粗產 物以得到標題產物。（MH+ 573·4)。 實例2 〜[(18,2心38,4只)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）|{(厌)-3-[3-(3-經基-苄基）-腺基]比洛唆-1-基卜嘌吟_9_基）-2,3-二經基-環戊基】-2 -經基-乙酿胺 向 >1_{(13,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶_1_基）_6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤·9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2_ 羥基·乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1)(1.1 g，2 mmol)於NMP(2 ml)及MeOH(10 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加氣甲酸苯酯 (〇·47 g，3 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3小時，且 隨後以3-羥基苄胺（0.55 g，4.45 mmol)處理且在80°C下再 攪拌2小時。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈： 水：TFA(0.1%)(0至100%乙腈之梯度）溶離來純化產物以得 到標題化合物。（MH+ 722.31)。 實例3 ((18,2尺，38,4尺)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(1〇-3-(3-口比 啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶-1-基]•嘌呤-9-基}-2,3_二羥基-環戊基）-胺基曱酸苄酯 119205.doc -130- 200808797 類似於實例 2，藉由以{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3iS-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）·嘌呤_9_基]_2,3-二 經基-環戊基}-胺基甲酸苄酯（中間物L)替換 {(18,211，3 8,411)-4-[2_((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}·2-羥基_乙醯 胺三氟乙酸鹽來製備此化合物。（ΜΗ+ 783.3)。 實例4 ]^-((18,2只，38,4只)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(仅)-3-(3- 吡啶-2-基甲基-脲基）_吡咯啶_ι_基卜嘌呤_9-基卜2,3-二羥 基-環戊基）_2_經基·乙醯胺鹽酸鹽 在 100°C 下將於NMP(1 ml)中包含>^_{(18,211，38,411)-4-[2- ((R)-3 -胺基-σ比略咬-1-基）_6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）票呤_ 9-基]-2，3-二經基環戊基}-2-經基-乙醢胺三氟乙酸鹽（實例 1)(0.5 g，0·87 mmol)及吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯（中間物 ΖΒ)(0·198 g，0.87 mmol)之溶液攪拌1小時。在真空中移 除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇lute™ C18，於水中〇-1〇〇〇/0 乙腈-0.1% HC1)純化後獲得標題化合物。（MH+ 707.65)。 實例5 ]\-[(18,2只，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2_{(11)-3-[3· (3-胺續醯基-苯基）-腺基]比洛唆_1_基卜脅岭基）_2,3_二 羥基-環戊基]-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽 類似於實例4，藉由以（3-胺磺醯基-苯基）_胺基甲酸苯酯 (ΕΡ 365484)替換吡啶-3-基-胺基甲酸苯酯（中間物zb)來製 備此化合物。（ΜΗ+ 707.65)。 119205.doc -131 - 200808797 實例6 心[(18,211，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）_脲基卜吡咯啶基卜嘌呤基）_2,3-二 羥基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽 類似於實例4，藉由以（4-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯 (JP 2002283 75 8)替換吡啶基-胺基曱酸苯酯（中間物zb) 來製備此化合物。（ΜΗ+ 771.60)。 實例7 &[(18,211，；38,411)-4-(6-[2,2_雙-(4-經基-苯基）-乙基胺基】-2-{(R)-3-[3-(3-羥基-节基）_脲基]比咯啶小基卜嗓呤-9_基）_ 2，3-二經基-環戊基]-2-經基-乙酿胺 步驟1 :
以 DIPEA(1.2 ml，7.14 mmol)處理於無水 THF(2〇 ml)中 包含（18,211，38,5化)-3-(二-：6〇^胺基）-5-(2,6-二氯_嘌呤-9· 基）-環戊烧 _1，2-二醇（中間物 j4)(3.〇〇 g，5_95 mmol)與 4,4，_ (2-胺基亞乙基）雙酚（根據R.M· Schelkun等人Bi〇〇rg. Med. Chem· Lett· 9 (1999) 2447-2452 之製備法來製備）（1 5 g， 6·54 mmol)之反應混合物，且在5(rc下攪拌隔夜。在真空 中移除溶劑且將殘餘物分溶於DCM與2 M HC1之間。將有 機部分分離、乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮以提供標題化 119205.doc -132- 200808797 合物。 步驟 2 : (18,2尺，38,5尺)-3-胺基-5-{6-[2,2-雙_(4_羥基_苯基）_ 乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-環戊烷_；1，2_二醇 以二噁烷（3 ml)中之4M HC1處理實例7步驟1(3 45 g， 5.80 mm〇1)於甲醇（7 mi)中之溶液且在室溫下將反應混合 物授拌隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物分溶於飽和碳 酸氫鈉溶液與DCM之間。將有機部分分離、乾燥（MgS〇4) 且在真空中濃縮以提供標題化合物。 步驟 3 · >1-((18,2尺，38,4尺)-4-{6-[2,2-雙-(4-經基_苯基）_乙基 胺基]-2-[(R)-3-(3-°比咬-3_基脲基）“比洛唆小基]_嗓呤冬 基}-2,3_一經基-環戊基）-2-經基-乙醢胺三ι乙酸鹽： 以乙醯氧基乙醯氣（0.499 g，4.63 mmol)及ΤΕΑ(0.78 g， 7.72 mmol)處理於 DMF(5 ml)中包含（1s52r53s，5R)_3-胺基-5_{6-[2,2-雙_(4-羥基-苯基）_乙基胺基]_2_氯_嘌呤_9-基卜環 戊院-1，2·二醇（ΐ·〇3 g，ι·93 mmol)與碳酸鉀（ι·34 g，9.65 mmol)之混合物，且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶 劑且將殘餘物溶解於甲醇及5M KOH中。過濾所得混合物 以移除未溶解之碳酸鉀且隨後在真空中濃縮。藉由製備 HPLC以乙腈：水：TFA(0.1%)(5至100%乙腈之梯度）溶離來純 化殘餘物以得到標題化合物。（MH+ 555.42)。 步驟4 : _(4_羥基苯基）_乙基胺基]_9_
1：(1汉，28,311，48>2,3-二羥基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）-環戊 基>9Η-嗓吟-2-基卜吡咯啶_3_基）_胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽 在 160 C下使用微波輻射於Personal Chemistry EmrysTM 119205.doc -133- 200808797
Optimizer微波反應器中加熱於乙腈（0·5 ml)中包含1<[-((18,211，38,4尺)-4-{6-[2,2-雙-(4_羥基-苯基）-乙基胺基]-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基·脲基）·吡咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基-環戊基）-2·羥基-乙醯胺三氟乙酸鹽（475 mg，0.71 mmol)、（R)-吡咯啶-3-基-胺基甲酸第三丁酯（0.529 g，2·84 mmol)與碘化納（106 mg，0·71 mmol)之混合物。30分鐘後 LCMS展示反應完全。藉由逆相管柱層析（I solute™ Cl 8， 於水中0-1 00%乙腈-0.1% HC1)純化後獲得標題化合物。 步驟 5 : >^-((18,211，38,41〇-4-{2_((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基·環戊基）-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽 類似於（18,211，3 8,511)-3-胺基-5-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯 基）-乙基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-環戊烷-1,2-二醇（步驟2)來 製備此化合物。 步驟 6 : >^[(18,2尺，38,4以)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基_苯基）-乙基 胺基]-2- {(R)-3-[3-(3 -經基-节基）·脈基]-°比洛唆-1·基卜ϋ票 吟-9-基）-2,3·二經基-環戍基]-2-經基-乙酿胺 以TEA(33μl，0·23mmol)處理於MeOH(0·5ml)中包含N-((18,2化，3 8,4尺)-4-{2-((尺)_3-胺基-°比洛唆-1-基）-6-[2,2-雙-(4-經基-苯基）-乙基胺基]-嘌吟-9-基}-2,3-二經基-環戊基）_ 2-經基-乙醢胺鹽酸鹽（15 mg，0.02 mmol)及（3-經基-节基）_ 胺基甲酸苯酯（根據McDonnell Μ·Ε·等人.Bii00rganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534之方法來製 備）（6 mg，0.026 mmol)之溶液，且隨後在l〇〇°c下加熱3〇 119205.doc -134- 200808797 分鐘。藉由製備HPLC以乙腈：水：TFA(0.1%)(10至100%乙 腈之梯度）溶離來純化粗產物以得到標題化合物。（MH+ 803.46) 〇 實例8-10 該等化合物即： N_[(lS，2R，3S，4R)-4_(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_ 乙基胺 基]-2-{(R)-3-[3-(3-胺磺醯基-苯基）-脲基]-η比咯啶-1-基卜嘌 呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-2·經基-乙醢胺三氟乙酸鹽 (ΜΗ+ 803.46)(實例 8); N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_ 乙基胺 基]-2-{(R)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）脲基]-吼咯啶-l-基}•嘌 吟-9 -基）-2,3-二經基-環戊基]-2-經基-乙酿胺三氟乙酸鹽 (MH+ 803.45)(實例 9);及 义(（18,2化，38,4幻-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺 基]-2-[(R)-3-(3-u比咬-2-基曱基-脈基）-^比洛。定-1 _基]-嗓吟_ 9-基}-2,3-二經基-¾戍基）-2-經基=乙酿胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 739.36)(實例10)，係類似於實例6，藉由分別以（2-胺磺醯 基-苄基）-胺基甲酸苯酯、（3-胺磺醯基-苄基）-胺基甲酸苯 酯及吼啶-2-基甲基-胺基甲酸苯酯替換（2-羥基-节基）-胺基 曱酸苯酯來製備。根據McDonnell Μ·Ε·等人· Biioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 531-534之方法 製備該等胺基甲酸苯酯。 實例11 ((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2_[(只)-3_(3-吡 119205.doc -135- 200808797 啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶-i-基卜嘌呤_9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-胺基甲酸曱酯三氟乙酸鹽 步驟 1 : ((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基 _ 乙基胺基）-2- [(R)-3-(3-Ab σ定-2-基曱基-脲基比洛咬_卜基]_嗓呤_9_基}-2,3 - —經基-¾戍基）-脸基甲酸节西旨 以TEA(0.05 g，0.46 mmol)，接著以氣甲酸苯酯（〇·〇53 g，0.34 mmol)處理{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯 啶-1-基）-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9_基]_2,3-二羥基-環戊基}-胺基甲酸苄酯（中間物L)(〇.2 g，0.31 mmol)於 NMP/THF(3 ml之1:2混合物）中之溶液。在室温下將反應混 合物攪拌2小時，且隨後以2_胺基曱基吡啶（〇·〇76 g，0.62 mmol)處理。將混合物加熱至5〇°C隔夜且隨後在真空中移 除溶劑。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈：水：HC1(0.1%)(0至 100%乙腈梯度）溶離來純化以提供於乙腈中之產物，隨後 將產物以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌且以DCM萃取（3次）。將 所組合之有機部分乾燥（MgS04)且在真空中濃縮以提供標 題化合物。（MH+ 783.3)。 步驟 2 : 1-{(11)小[9-((111，28,311，48)-4-胺基-2,3-二羥基-環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜3-吼啶-2-基曱基-脲 在惰性氬氣氛下以鈀（炭上10%)(44 mg)處理（（1 S，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-吨啶-2-基甲基-脲 基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}·2,3-二羥基-環戊基）-胺基甲 酸苄酯（0.13 g，166 μιηοΐ)於乙醇（9 ml)中之溶液。將反應 119205.doc 136- 200808797 混合物置放在氫氣氛下且在室溫下攪拌隔夜且隨後經 celite™過濾。在真空中濃縮濾液以提供標題化合物。 (MH+ 649.89) 〇 步驟 3 : ((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2·二苯基-乙基胺基）_2-[(R)-3-(3-^b唆-2-基曱基-脲基）-吼洛咬基]•嗓吟_9_基卜 2,3-二羥基-環戊基）-胺基甲酸甲酯三氟乙酸鹽 以TEA(5 mg，50 μηιοί)，接著以氣甲酸曱酯（2 7 mg，29 4111〇1)處理1-{(尺)-1-[9-((111，28,311，48)_4胃胺基-2,3-二經基- 環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嗓呤-2-基]-17比11各唆-3-基}-3-0比咬-2-基曱基-脲（17 11^，26 4111〇1)於1：11?(11111)中 之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜且藉由製傷Lc MS純化粗混合物以提供標題化合物。（MH+ 707.49)。 實例12 [(18,21^，38,4幻-4-(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-{2-[3-(3,4 5 6 四氫-2H-[1，2’】聯吡啶-4-基）-脲基]-乙基胺甲醯基卜脅吟9 基）-2,3-二羥基-環戊基卜胺基甲酸第三丁酯 步驟1:9-[(1只，48)-4-(第三丁氧基幾基-丙酿基-胺基）壤 戊-2-烯基】-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤·2_甲酸甲 酯： 類似於二4〇〇[(18,411)-4_(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-環片 烯基]-胺（中間物J3)，藉由以丙醯基_胺基甲酸第三 J目日替 換亞胺基二甲酸二-第三丁酯來製備此化合物。 步称2*9-[(111，28,311，48)-4-(第三丁氧基幾基-丙酿基 φ -胺 基）_2,3_二輕基-環戊基】-6·(2,2-二苯基-乙基胺基） 119205.doc -137- 200808797 呤-2-甲酸甲酯 向於第三丁醇（40 ml)及水（40 ml)中包含9-[(lR，4S)-4-(第 二丁氧基幾基-丙醯基-胺基）-環戊-2-烯基]-6-(2，2-二苯基_ 乙基胺基）-911-11票呤-2-甲酸甲S旨（6.6 g，10.82 mmol)、甲燒 磺胺醯（1·03 g，10.82 mmol)及 AD-混合-α(16·23 g)之攪拌 懸浮液中添加四氧化锇（3 ml，4%水溶液）。將反應混合物 劇烈攪拌36小時。將反應混合物分溶於乙酸乙酯與水之間 且將有機部分乾燥（MgS04)且在真空中濃縮。自甲醇沉澱 標題產物。藉由矽石層析以DCM:甲醇（25:1)溶離來自母液 獲得更多產物。 步驟3 : {(18,211，38,4尺)-4-[2-(2-胺基-乙基胺甲醯基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2,3-二羥基_環戊基}_胺 基甲酸第三丁酯 在90 C下將於乙二胺（5 ml，75 mmol)中包含9_ [(111，28,311，48)-4_(第三丁氧基羰基_丙醯基-胺基）_2,3_二羥 基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H_嘌呤-2_曱酸甲酯 (3 _00 g，4.66 mmol)之溶液加熱丨小時。冷卻至室溫後，在 真空中移除乙二胺且藉由C-18逆相管柱層析以水（100%)接 著以MeOH( 100%)溶離來純化以得到標題化合物。 步驟4 : [(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_{2-[3-(3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶-4-基）-脲基卜乙基胺甲醯 基}-嘌呤-9-基）_2,3_二羥基_環戊基卜胺基甲酸第三丁酯 向{(18,211，3 8,411)_4-[2-(2-胺基_乙基胺甲醯基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜胺基甲酸 119205.doc -138- 200808797 弟二丁酯（2 ·5 g，4.05 mmol)於IPA( 10 ml)中之懸浮液中添 加哺峻-1-甲酸（3,4,5,卜四氫聯吡啶-4_基）_醯胺 (中間物C)( 15 1 ml，於DCM中之10 mg/ml溶液，5 56 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且藉由矽石層析以DCM/MeOH(25:l增至15:1)溶離來 純化粗產物。藉由溶於DCM中且以水洗滌溶液，乾燥 (MgSCU)且在真空中濃縮進一步純化所得固體以提供標題 產物。（MH+ 820.7)。 實例13 [(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{2-[3- (3,4,5,6-四氫_2H_[1，2，]聯吡啶-4-基）_脲基]•乙基胺甲醜 基}_嘌呤-9-基）-2,3_二羥基-環戊基]-胺基甲酸甲酯三氣乙 酸鹽 步驟1 : 9-((111，28,311，48)_4-胺基-2,3-二羥基-環戊基）-6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）·9Η_嘌呤-2-甲酸{2_[3-(3,4,5,6-四 氫-2Η-[1，2，】聯吡啶-4·基）-脲基】-乙基}-醯胺二鹽酸鹽 類似於（18,2尺，38,511)-3-胺基-5-{6-[2,2-雙_(4_羥基_苯 基）-乙基胺基]-2 -氯·嗓呤-9-基}-環戊烧-1，2-二醇（實例7步 驟 2)，藉由以（18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_ 2-{2-[3-(3,4,5,6-四氫_211_[1，2，]聯吡啶-4_基）_脲基]_乙基胺 甲酿基}-σ票呤-9 -基）-2,3-二經基-環戊基]-胺基甲酸第三丁 酯（實例 12)替換 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2_ 雙-(4-羥基-苯 基）-乙基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）_丙醯 胺鹽酸鹽來製備標題化合物。 119205.doc •139- 200808797 步驟 2 : [(18,2尺，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_2]2- [3-(3,4,5,6-四氫_2H_[1，2，】聯吡啶-4-基）-脲基卜乙基胺甲醯 基}-嗓吟-9-基）-2,3-二幾基-環戊基】·胺基甲酸甲酯三氟乙 酸鹽 以氯甲酸甲酯（6.0 mg，63 μιηοΐ)處理於THF(2ml)中包含 9-((111,28,311，48)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊基）-6-(2,2-二苯 基乙基胺基）_9H_嘌呤-2-甲酸{2_[3-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2·]聯吡啶-4-基）-脲基]-乙基}-醯胺二鹽酸鹽（20 mg，25 μηιοί)、ΤΕΑ(12·7 mg，125 μπιοί)之混合物，且使其在室溫 下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析 (Isolute™ C18，於水中0-100%乙腈-0.1% TFA)純化粗產物 以得到標題產物。（MH+ 778.6)。 實例14 9_[(111，28,3尺，48)-2,3-二羥基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）-環戊 基]-6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤_2_甲酸{2-[3-(3,4,5,6_四氫-2H-[l，2f】聯吡啶-4-基）-脲基卜乙基卜醯胺三 氟乙酸鹽 步驟1 :乙酸[(18,211，38,411)_4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{2-[3-(3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯0比咬-4-基）-脈基]-乙基胺 甲醯基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基]-甲酯三 氟乙酸鹽 類似於實例13，藉由以乙醯氧基乙醯氣替換氯甲酸甲酯 來製備此化合物。 步驟2:9-[(111，28,311，48)-2,3-二羥基_心（2-羥基-乙醯基胺 119205.doc -140- 200808797 基）-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤_甲酸（2_ [3-(3,4,5,6_四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4_基兴脲基卜乙基卜醯胺 三氟乙酸鹽 以碳酸鉀（0.01 g，ίο μηιοί)處理乙酸[(1S，2R，3S，4R)_4_ (6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_ {2-[3-(3,4,5,6_ 四氫-2H-[1，2，]
聯°比σ定-4-基）-脲基]_乙基胺曱醯基卜嘌吟_9_基）_2,3_二_ 基-環戊基胺甲醯基]-甲酯三氟乙酸鹽（〇〇15 g，16 於甲醇（1 ml)中之溶液且在室溫下將反應混合物攪拌bj、 f 時。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析（IS0luteTM C18，於水中0-1〇〇%乙腈_〇·1% TFA)純化粗產物以得到標 題產物。（MH+ 778.6)。 實例15 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(R)| ((R)_3-吼洛咬-3-基脲基）-。比嘻咬基卜嘌呤基卜2,3_二 羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 在 100 C 下將無水〇乂8〇(0.2 1111)中之]^{(18,211，3 8,411)- 4-[2·氯-6-(2,2·二苯基_乙基胺基）_嘌呤_9_基]_2,3_二羥基_ 環戊基}-2·羥基-乙醯胺（中間物Q)(6〇 mg，〇11 mm〇1)及 1，3-二（R)-吡咯啶-3-基脲（中間物 b)(91 mg，〇 46 mmol)攪 拌2小時。藉由C_18逆相管柱層析以乙腈：水：tfa(〇1%)(2〇 至70%乙腈梯度）溶離來純化所得混合物以得到產物，將其 經飽和碳酸氫鈉溶液處理且再次穿過(^18逆相管柱。首先 以水接著以MeOH(含有1%氨）來洗滌管柱以溶離產物，將 其在真空中濃縮以提供標題化合物。（MH+ 685.2)。 119205.doc -141- 200808797 實例16 〜[(18,2厌，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(1^)-3-[3-(3,4,5,6_四氫_2H-[1，2，】聯吡啶_4_基）-脲基卜吡咯啶4_基卜 嗓吟-9_基）-2,3-二經基-環戊基]_2_經基-乙醯胺 類似於>^_((18,211，3 8,41〇-4-{6_(2,2_二苯基-乙基胺基）-2· [(以)-3_((化)_3-吼17各咬-3-基脲基）-咐^各咬-1_基]-嗓吟_9-基卜 2，3-二經基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺（實例15)，藉由以1_ (R)-吡咯啶-3-基-3-(3,4,5,6-四氫 _2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）-脲 鹽酸鹽（中間物A)替換1，3-二（R)-吡咯啶-3-基-脲（中間物B) 來製備標題化合物。（MH+ 388.8)。 實例17 4-[(11)-3-(3-{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺 基·環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嗓吟-2_基]比洛 啶-3-基}-脲基）-吡咯啶-1-羰基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 步驟 1 : ]^-((18,211，38,41〇-4_{6_(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-((R)-3_。比咯啶-3-基脲基）_”比咯啶-1-基】·嘌呤_9_基}-2,3·二羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3_ 胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-σ票呤-9-基]-2,3-二經基-環戊 基卜2·苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例1(步驟2)，藉由以Ν-ΚΙ S，2R，3S，4R)-4-[2- 氣 -6-(2,2- 二苯 基-乙 基胺基 ）- 嘌呤 -9-基]-2,3_二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物J)替換2-苄氧基-N-{(lS，2R，3S，4R)·4-l>氣-6-(2,2·二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜乙醯胺，且以1,3-二（R)-吡咯啶-3- 119205.doc -142- 200808797 基-脲（中間物B)替換（3R)-3-胺基吡咯啶來製備標題化合 物0 步驟2 : 4-[(R)_3-(3-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-:·*-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-脲基）-吡咯啶-1-羰基]-苯甲酸三氟乙酸鹽 以對酞醯氯（0.006 g，14·5 μηιοί)於 ΝΜΡ(0·1 ml)中之溶 液處理]^-((18,211，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_ [(R)-3-((R)-3-吡咯啶-3-基脲基）-吡咯啶-1-基]嘌呤_9-基卜 2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（步驟1)(0.02 g，29 μηιοί)、DIPEA(0.0075 g，58 μιηοΐ)於 ΝΜΡ(0·2 ml)中之溶 液。在室溫下攪拌1小時後，藉由C-18逆相管柱層析以乙 腈：水：TFA(0· 1 %)(0至100%乙腈梯度）溶離來純化反應混合 物以得到標題化合物。（MH+ 831.6)。 實例18 〜{(1〇-1-[9-((111，28,311，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）=9H-嘌呤-2-基]^比咯啶-3_ 基}_6_嗎啉-4-基-菸鹼醯胺三氟乙酸鹽 步驟 1 : {(尺)-1-[9-((1!1，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]•吡咯啶-3-基}•胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽： 在 l〇〇°C 下將於 DMSO(8 mL)中包含 N-{(lS，2R，3S，4R)-4· [2·氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環 戊基}_ 丙醯胺（中間物 J)(2.5 g，4.80 mmol)及（3R)-(+)-(3· 3〇〇胺基）。比嘻咬（2.5§，13.6 111111〇1)之反應混合物加熱隔 119205.doc -143- 200808797 夜。藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中（Moo% MeOH-O.l% TFA)純化所得混合物以得到標題產物。 步驟 2 ·· 1^-{(18,211，38,411)_4-[2_((1〇-3-胺基-吡咯啶-1_基> 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2,3-二羥基-環戊基卜 丙醯胺 將{(1〇-1-[9_((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4_丙醯胺基_環 戊基）-6-(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]比洛咬_3_ 基卜胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（3.22 g，4.80 mmol)溶 解於MeOH(60 mL，75 mmol)中之1·25 M HC1中且使其在 室溫下攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將粗產物溶解於最 小體積之EtOH/飽和碳酸鈉溶液中且藉由逆相管柱層析 (Isolute™ C18，水中0-100% MeOH)純化以得到標題產 物。 步驟3 : ]^_{(幻-1-[9-((1化，28,3148)-2,3-二羥基_4-丙醯胺 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡洛 啶-3-基}-6-嗎啉-4-基-菸鹼醯胺三氟乙酸鹽 以 ΤΕΑ(7·3 mg，0.072 mmol)處理 N-{(lS，2R，3S，4R)-4- [2-((R)-3-胺基比咯啶-1·基）·6-(2,2·二苯基-乙基胺基）_嘌 吟-9-基]_2,3_二羥基-環戊基}_丙醯胺（22.8 mg，0 04 mmol)於THF(1 ml)中之溶液且隨後添加至卜嗎啉基菸鹼醯 氣（8 ·2 mg，0.03 6 mmol)。震盪反應混合物且隨後使其在 室溫下靜置隔夜。在真空中移除溶劑且藉由C-18逆相管柱 層析以乙腈：水：TFA(0.1%)(0至100%乙腈之梯度）溶離來純 化以得到標題化合物。（MH+ 761.4)。 119205.doc -144- 200808797 實例19 ]>[-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基）·吡咯啶·1-基】-嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽 以氯甲酸苯酯（36 mg，230 μχηοΐ)處理 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2,3_二羥基-環戊基丙醯胺（實例18，步驟2)(0.12 mg，230 μηιοί)及碳酸氫鈉（27 mg，253 μηιοί)於 DMSO(300 μΐ)中之懸浮液且於室溫攪拌3小時。將此反應混合物添加至 2-吡啶甲基胺（4.1 mg，38 μηιοί)且在80°C下攪拌5小時。藉由 018逆相管柱層析以乙腈：水：TFA(0.1%)(0至100%乙腈之 梯度）溶離來純化粗產物以得到標題化合物。（MH+ 705.4)。 實例20 ]^-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-°比咬-4-基甲基-腺基）_啦洛咬_ι_基卜嗓吟_9-基}-2,3-二經 基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸曼 步驟1:咪唑-卜甲酸{(以)_1_[9_((111，28,311，48)-2,3-二羥基· 4-丙醯基胺基-環戊基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺： 在室溫下將於無水DCM(6 ml)中包含N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2_((R)-3-胺基比咯啶-i_基）-6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-環戊[13]間二氧雜環戊烯_4_ 基}-丙醯胺（中間物 Μ)(〇·24 g，394 μιηοΐ)與 CDI(0.275 g， 1.7 mmol)之混合物攪拌3小時。藉由矽石層析以ι〇〇0/〇 119205.doc -145 - 200808797 DCM改變至DCM中之5% MeOH溶離來純化所得溶液以提 供黃色油狀之標題化合物。該油劑係由U米嗤-脲中間物與 可變量之同樣適用作脲之前驅體的對應異氰酸鹽及哺σ坐組 成。 步驟2 : 1^-((18,2汉，38,4&)-4-{6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(尺)-3-(3-°比定-4-基甲基-脲基）-η比洛咬基卜嗓呤_、基 2,3-二經基·環戊基）-丙蕴胺三氟乙酸鹽 以咪唑小甲酸{(R)小[9-((111，28,311，48)_2,3-二羥基-4-丙 醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基卜 σ比洛咬-3-基}-S龜胺（25 mg，40 μιηοΐ)於DCM(lml)中之溶液 處理ϋ比啶基甲基胺（4.3 mg，40 μηιοί)且在室溫下將反應混 合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且以TFA(0.5 ml)及水 (0·5 ml)處理殘餘物。在室溫下攪拌3小時後，在真空中濃 縮反應混合物且藉由質量導向之製備LC-MS以乙腈：水：三 氟乙酸溶離來純化所得粗產物以提供標題化合物。（MH+ 705.4) ° 實例21 ]^-[(18,211，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(3-羥基-节基）-脲基卜吡咯啶-1-基卜嘌呤基）-2,3-二羥基_ 環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽 類似於實例20，藉由以3-羥基苄胺替換4-吡啶基甲胺來 製備此化合物。（MH+ 720.4)。 實例22 N-{(R)-l-[6-[2,2·雙-(4_ 羥基-苯基)·乙基胺基卜 9_((1R，2s，3R，4S)_ 119205.doc -146- 200808797 2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤-2-基】-吡咯啶-3-基卜6-嗎啉-4-基-菸鹼醯胺鹽酸鹽 步驟 1 :义(（18,211，38,41〇-4-{6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基 胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺鹽酸鹽 以 DIPEA(0.67 g，5_20 mmol)處理於無水 THF(40 ml)中 包含[(18,211，3 8,4尺)-4-(2,6-二氣-嘌呤_9-基）-2,3_二羥基-環 戊基]-丙醯基-胺基甲酸第三丁酯（中間物G)(2.00 g，4.35 mmol)與4,4’-(2-胺基亞乙基）雙-紛（由R_M. Schelkun等 人.Bioorg· Med. Chem. Lett· 9 (1999) 2447-2452之程序來 製備）（1 · 19 g，5.20 mmol)之反應混合物，且在室溫下授拌 2天。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析（Isolute™ C18，於水中20-70%乙腈-0.1 % HC1)純化後獲得標題化合 物。 步驟2 : ((2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙_(4_羥基-苯基）_乙基胺 基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺 類似於（18,211，38,511) = 3-胺基-5-{6-[2,2_雙-(4-羥基-苯 基）-乙基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-環戊烷-1，2-二醇（實例7， 步驟2)來製備該化合物。 步驟3 : {(R)-l-[6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基乙基胺基]_9_ ((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_911_嘌吟_ 2 -基]比洛咬-3-基}-胺基甲酸弟二丁 S旨二氣乙酸鹽 類似於（(R)-l-{6-[2,2·雙-(4-經基-苯基）-乙基胺基] [(111，28,3化，48)-2,3_二羥基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）_環戊 基]-9H·嘌呤-2-基}-吡咯啶-3-基）-胺基甲酸第三丁酯鹽酸 119205.doc -147- 200808797 鹽（實例7，步驟4)來製備該化合物。 步驟 4 ·· ]^_((18,211，38,411)-4-{2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1_基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基-環戊基）-丙醢胺 在室溫下將{(R)-l-[6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4_ 丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌 呤-2-基]-吡咯啶_3-基}-胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（〇.4 g，〇_57 mmol)於 DCM(5 ml)及 TFA(2.5 ml)中之溶液攪拌 2 小時。在真空中移除溶劑以提供標題化合物。 步驟5 : N-{(R)_l-[6_[2,2-雙_(‘羥基-苯基）_乙基胺基]冬 ((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤-2-基]-吼咯啶-3-基卜6-嗎啉-4-基_菸鹼醯胺鹽酸鹽 以 NMP(0.5 ml)，接著以 ΤΕΑ(13·4 mg，0.13 mmol)及 6-嗎啉基菸鹼醯氯（8.3 mg，37 μιηοΐ)處理 N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((11)-3-胺基-吼咯啶_1-基）_642,2_雙_(4-羥基-苯基）_乙 基胺基]-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基_環戊基）-丙醯胺（2〇11^， 33 μιηοΐ)於無水THF中之懸浮液。在室溫下將反應混合物 攪拌30分鐘’且隨後在真空中移除溶劑。藉由c_18逆相管 柱層析以乙腈··水：鹽酸（〇1%)(〇至1〇〇%乙腈之梯度）溶 離來純化以得到標題化合物。（MH+ 793.4)。 實例23 ]^_((18’211’38,411)_4_{6-[2,2_雙-(4-羥基-苯基）乙基胺基卜 2-[(R)-3-(3-n比咬^2·基甲基膝基比咯啶小基】嗓呤_9_ 基}-2,3_二羥基_環戊基）_丙醯胺鹽酸鹽 119205.doc -148- 200808797 步驟1 : {(R)-l-[6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]_9_ ((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-911-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-胺基甲酸苯酯 以氯甲酸苯酯處理於NMP(1 ml)中包含N-((1S，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-胺基-吨咯啶-1-基）-6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙 基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例22, 步驟 4)(50 mg，83 μιηοΐ)及碳酸鉀（46 mg，332 μηιοί)之混 合物且在室溫下攪拌90分鐘。將此混合物在未純化之情況 下用於下一步中。 步驟 2 : >^((18,211，38,41〇-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基 胺基]-2-[(ί〇-3·(3-吡啶-2-基曱基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌 呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺鹽酸鹽 將於 ΝΜΡ(0·5 ml)中包含{(11)-1-[6-[2,2-雙_(4-羥基-苯 基）-乙基胺基]-9-((111，28,311，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶·3-基卜胺基甲酸苯酯（12 mg ’ 16 μηιοί)及 2-(胺基甲基）口比11 定（5.4 mg，50 μιηοΐ)之混 合物加熱至100°c，歷時2小時。冷卻至室溫後，藉由C-18 逆相管柱層析以乙腈：水：HC1(0.1%)(0以100%乙腈梯度） 溶離來純化以得到標題化合物。（MH+ 73 7.5)。 實例24 义[(18,211，38,411)_4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-己基胺基卜 2_{(R)-3-[3-(3-羥基-苄基脲基】比咯啶β1_基卜嘌呤_9·基）-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺鹽酸鹽 類似於队（（18,211，38,411)-4_{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙 119205.doc -149- 200808797 基胺基]-2-[(R)-3-(3-吼啶-2·基甲基-脲基）-。比咯啶-1·基]-嘌 呤-9-基}-2,3-二羥基_環戊基）_丙醯胺鹽酸鹽（實例23)，藉 由以適當胺替換2-(胺基甲基）ϋ比a定來製備此化合物。（μη+ 752.5) 〇 實例25 ]\-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-【(11)-3-(3-吡啶-3-基·脲基）-吡咯啶-1_基】-嘌呤-9_基卜2,3-二羥基-環 戍基）-2-經基-乙醜胺： 以TEA(113 mg，1·12 mmol)，接著以3-異氰酸酯基-吡啶 (38 mg，0.31 mmol)處理 >1-{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺 基-批咯啶-1-基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9·基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺三氟乙酸鹽（0.2 g，〇·28 mmol)於無水THF(l〇 ml)中之溶液。在5〇t：下將反應混合 物加熱隔夜。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層析 (Isolate™ C18，於水中1〇-5〇%乙腈_〇 1% TFA)來純化以提 供產物。將產物藉由溶於MeOH中且以飽和碳酸氫鈉溶液 處理來進一步純化。使混合物經過預洗滌（4〇〇 ml Me〇H， 接著 400 ml水），以 0.5%氨 880 :水（100 mi)接著水（400 ml) 且最後MeOH溶離以提供標題化合物。（mh+ 693.4)。 實例26 ((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2_[(1^)-3-(3-吡 啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基卜嘌呤_9_基卜2，夂二羥基—環戊 基）-胺基曱酸甲酯鹽酸鹽 步驟 1 : ((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基 _ 乙基胺基）-2_ 119205.doc -150- 200808797 [(R)-3-(3·吡咬-3-基-脲基）-吡略啶-1-基]-嘌呤_9-基}-2,3-二 羥基-環戊基）-胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽 在室溫下將於 THF(2 ml)中包含{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基卜2,3-二羥基·環戊基}_胺基甲酸苄酯（中間物L)(〇1 g，0· 15 mmol)、吡啶-3·異氰酸鹽（0.02 g，0.17 mmol)及 ΤΕΑ(0·017 g ’ 〇·17 mmol)之溶液擾摔隔夜。在真空中移除 溶劑且藉由逆相管柱層析（Iso丨uteTM ci8，於水中0_100%乙 腈-0.1% TFA)進行純化。收集溶離份且在真空中移除 MeCN。將剩餘含水部分以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且以 DCM萃取。將所萃取之組合有機物乾燥（Mgs〇4)且在真空 中濃縮以提供標題產物。MS (ES+) m/e 769 (MH+) 〇 步驟 2 ·· 1_{(尺)_1-[9-((111，28,3148)-4_胺基-2,3_二羥基_環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嗓呤-2-基]^比略咬_3-基}-3-吼唆-3 -基-脈 在惰性氬氣氛下向（（18,211，38,4仏)-4-{6_(2,2-二苯基_乙 基胺基）-2-[(R)-3-(3-%b咬-3-基-脲基）-η比略咬小基]票吟_ 9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-胺基甲酸节酯三氟乙酸鹽（步驟 1)(35 mg，46 μηιοί)於乙醇（1ml)中之溶液中添加1〇%碳上 飽（1〇 mg)。將反應混合物以氬淨化且置放在正氫氣氛下 隔夜’此後’經石夕藻土過濾、混合物且以乙醇洗滌催化劑。 將有機部分組合且在真空中濃縮以得到標題化合物。 (ES + ) m/e 635 (MH+)。 步驟 3 : ((1S,2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基乙基胺基）_2_ 119205.doc -151- 200808797 [(R)-3-(3-处啶-3-基-脲基）-吡咯啶-i-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基-環戊基）-胺基甲酸甲酯鹽酸鹽 類似於實例11，藉由以 基-2,3·二經基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]•吼咯啶-3-基}-3-吡啶-3-基-脲替換1-{(1〇-1-[9- ((111，28,311，48)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-3-吡啶-2-基甲基· 脲來製備此化合物。（MH+ 693·5)。 實例27 N-[(lS，2R，3S，4R)-4_(6-(2,2-二苯基·乙基胺基）-2_{(R)_3_[3_ (3-胺磺醯基-苯基）_脲基卜。比咯啶4-基卜嘌呤·、基）-2,3-二 羥基-環戊基】-丙醯胺鹽酸鹽 在室溫下將冰{(18,211，38,41〇-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9_基]_2,3_二羥基_環 戊基卜丙醯胺（實例18，步驟2)(20 mg，0.035 mmol)及3-異 氣酸酉曰基-本石黃酿胺（中間物S)( 17.7 mg，0.095 mmol)於 THF(1 ml)及DMF(1 ml)中之懸浮液攪拌隔夜。在真空中移 除溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中0-100% 乙腈-0.1% HC1)純化以提供標題化合物。（MH+ 769.5) 實例28 ]^-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3· (4-胺確酿基-苯基）-腺基卜u比洛咬_ι_基卜嗓吟基）_2,3_二 羥基-環戊基】-丙醯胺鹽酸鹽 類似於實例27以適當異氰酸鹽製備此化合物。（MH+ 119205.doc -152- 200808797 769.5) 〇 實例29 1](11)-1-[9-((111，28,311，48)_4_胺基_2,3-二羥基-環戊基）-6· (2,2-二苯基-乙基胺基）_911-嗓吟-2-基]-〇比嘻咬-3-基}_3-11比 啶-2-基甲基-脲 步驟 1 : ((lS，2R，3S，4R)-4-{6_(2,2-二苯基-乙基胺基卜2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶基μ嘌呤-9_基卜 2,3-二羥基-環戊基）-胺基甲酸苄酯 f \ 以ΤΕΑ(0·05 g，〇·46 mmol)，接著以氣甲酸苯酯（〇·〇53 g，0.34 mmol)處理{(18,211，38,411)-4-[2_((11)_3-胺基-吡咯 17定·1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二經基-環戊基卜胺基甲酸苄酯（中間物L)(0.2 g，0.31 mmol)於 NMP/THF(3 m卜1:2混合物）中之溶液。在室溫下將反應混 合物攪拌2小時，且隨後以2-胺基甲基吡啶（〇.〇76 g，〇.62 mmol)處理。將混合物加熱至5〇。〇隔夜且隨後在真空中移 除溶劑。藉由018逆相管柱層析以乙腈··水：HC1 (〇.1°/。）（〇至1〇〇%乙腈梯度）溶離來純化以提供於乙腈中之 產物’隨後以飽和碳酸氫鈉溶液洗務且以Dcm(3次）萃取 產物。將所組合之有機部分乾燥（MgS〇4)且在真空中濃縮 以提供標題化合物。（MH+ 783.3)。 步驟 2 ·· 胺基 _2,3-二羥基-環 戊基）i(2,2-二苯基_乙基胺基）-9H-嘌呤_2-基]•吼咯啶_3_ 基}-3-吡啶_2_基甲基-脲 在b丨生氬氣氣下以把（於炭上1〇%)(44 mg)處理 119205.doc -153- 200808797 啶-2-基甲基-脲基）_吡咯啶-^基卜嘌呤_9_基}_2,3_二羥基_ 環戊基）-胺基甲酸苄酯（〇·13 g，166 μπιο1)於乙醇（9 ml)中 之溶液。將反應混合物置放在氳氣氛下且在室溫下攪拌隔 夜且隨後經cehteTM過濾。在真空中濃縮濾液以提供標題化 合物。（MH+ 649.89)。 實例30-32 該等化合物即： N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_(2,2-二苯基乙基胺基）_2_[(r)_3_ (3-吡啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶_丨_基卜嘌呤_9•基卜2,3•二 羥基-環戊基）-乙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 69ΐ·5)(實例30); 環丙烷甲酸（（18,2138,4汉)-4-{6_(2,2-二苯基_乙基胺基）_ 2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基_脲基）·吡咯啶―丨―基卜嘌呤_9_ 基}-2,3-二羥基-環戊基）-醯胺三氟乙酸鹽（]^1^+7175)(實 例31);及 環丁烷甲酸（（18,211，38,4尺)-4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）· 2-[(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基·脲基）-0比咯啶卜基卜票呤_9_ 基卜2,3-二羥基-環戊基）-醯胺三氟乙酸鹽（μη+ 731·5)(實 例 32); 係類似地（實例11)’藉由以適當酸氯化物替換氣甲酸甲 酉旨來製備。 實例33 N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-[(r)_3_ (Ν’-氰基·Ν’’_吡啶-3_基甲基-胍基）_ff比咯啶小基卜嘌呤_9_ 119205.doc •154· 200808797 基}-2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺 步驟 1 : (18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_2_[(11)-3-(3·氰基-2-苯基-異脈基）-15比洛唆-1-基]-嗓吟-9-基}-2,3 -二 羥基-環戊烷甲酸乙醯胺 以 ΤΕΑ(13 μΐ)處理 N_{(lS，2R53S，4R)-4_[2-((R)-3，*Jtb 口各°定-1-基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基）-嗓吟_9_基]-2,3 -二經 基-環戊基卜丙醯胺（實例18，步驟2)(50 mg)及氰基碳化二 醯亞胺二苯S旨（21 mg)於無水DCM(2 ml)中之溶液，且隨後 在室溫下攪拌5小時。在真空中移除溶劑且將所得殘餘物 分溶於EtOAc與水之間。將有機部分分離，乾燥（Na2S〇2) 且在真空中濃縮以提供粗產物，將其藉由製備HPLC純化 以提供標題化合物。（MH+ 715)。 步称 2 :义(（18,211，38,411)-4-{6_(2,2-二苯基_乙基胺基）_2-[(R)-3-(N’ -氰基-N’’-邛匕口定-3-基甲基-脈基p比洛σ定·^基卜嗓 呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基>丙醯胺 在 loot：下，於Personal Chemistry Emrys™ Optimizer微 波反應器中使用微波輻射將於無水乙醇（1 ml)中包含 (18,211，3 8,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_[(]^)小（3-氰 基-2-苯基-異脲基）-σ比洛唆-1·基]-嘌呤_9-基}-2,3-二經基-環戊烧甲酸乙醯胺（80 mg，0.11 mmol)與2-(胺基甲基）σ比n定 (3 5 μ卜0·3 3 mmol)之混合物加熱2500 s，接著在120°c下 加熱1小時。在真空中移除溶劑且藉由製備HPLC進行純 化。將溶離份組合、以飽和碳酸氫鈉溶液處理，且隨後以 乙酸乙酯萃取（3次）。將有機部分乾燥（Na2s〇4)且在真空中 119205.doc -155· 200808797 濃細以提供標題化合物。（MH+ 729)。 實例34 ((18,211，38,4^-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(1^)-3-((11)-3-«比洛咬_3-基腺基）-啦洛咬-1-基】-嘌吟-9-基}_2,3-二經基_ 環戊基）-胺基甲酸甲酯 類似於（11)-1-[9-((1128,3148)-2,3-二羥基_4_丙醯胺基_ 環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吼洛唆_ 3- 基卜胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（實例18步驟1}，藉由 以{(1 S，2R，3 S，4R)_4-[2·氯- 6_(2,2 -二苯基-乙基胺基）_ 嗓呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基}-胺基甲酸曱酯（中間物τ)替換n_ {(18,2138,4尺)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嗓呤冬 基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物J)且以丨，％二（R)_nfc 咯啶-3-基-脲（中間物B)替換（3Ι〇-(+)-(3_Β〇ο胺基）吡略咬 來製備此化合物。（ΜΗ+ 685.2)。 實例35 沁（(18,2只，38,4尺)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(幻-3_(3_ 苯基-腺基）_ϋ比洛咬-1-基]•嗓呤-9-基}_2,3_二經基-環戊基）ββ 丙醯胺鹽酸鹽 類似於實例27，藉由以異氰酸苯酯替換3-異氰酸酯基_ 苯磺醯胺（中間物S)來製備此化合物。（ΜΗ+ 690.9)。 實例36 4- [(尺)-3-(3-{(尺)-1-[9-((1厌，28,3«：，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺 基-環戍基）-6-(2，2_ 一苯基-乙基胺基）-9H-嗓岭-2-基]比洛 啶-3-基}_脲基）-吡咯啶_1_羰基】-苯甲酸甲酯 119205.doc -156- 200808797 類似於實例17，藉由以甲基-4-氯羰基苯甲酸酯替換對 酞醯氯來製備此化合物。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈： 水：鹽酸（0· 1%)(20至100%乙腈之梯度）溶離來進行純化以得 到標題化合物。（MH+ 845.5 8)。 實例37 心((18,2尺，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-11比咬-3·基甲基-腺基）-啦洛咬-1_基】-嗓吟_9_基}_2,3_二經 基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽 以氯甲酸苯酯（36 mg，230 μηιοί)處理 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6·(2,2_二苯基-乙基胺基）_ 嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（實例18步驟2)(20 mg，38 μηιοί)及石炭酸氫鈉（4.5 mg，42 μηιοί)於 DMSO(300 μΐ)中之懸浮液，且隨後在室溫下攪拌3小時。將此反應混 合物添加至3-°比咬甲基胺（4· 1 mg，38 μηιοί)中且在80°C下 攪拌5小時。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈：水：TFA (0· 1%)(0至100%乙腈之梯度）溶離來純化粗產物以得到標 題化合物。（MH+ 705.4)。 實例38 ((18,211，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-吨 唆-3 -基-腺基）比洛咬-1-基】-嗓吟-9 -基}-2,3 -二經基-環戍 基）-胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽 在室溫下將於 THF(2 ml)中包含{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-胺基甲酸苄酯（中間物L)(0.1 119205.doc -157- 200808797 g，〇·15 mmol)、π比咬 _3_ 異氰酸鹽（〇·〇2 g，0·17 mmol)及 ΤΕΑ(0·017 g，〇·17 mmol)之溶液攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中0-100%乙 腈-0.1% TFA)進行純化。收集溶離份且在真空中移除 MeCN °將剩餘含水部分以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且以 DCM萃取。將所萃取之組合有機物乾燥（MgS〇4)且在真空 中濃縮以提供標題產物。（MH+ 769.5)。 實例39 化[(18,211，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(3-羥基-苯基）-脲基]比咯啶4 —基卜嘌呤-9_基）-2,3-二羥基_ 環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽 步驟1:咪唑-1-甲酸{(1^)-1-[9-((111，28,3尺，48)-2,3-二羥基_ 4-丙醯基-胺基-環戊基）·6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嗓呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺： 在室溫下將於無水DCM(6 ml)中包含N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）一 嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-環戊[1，3]間二氧雜環戊稀_4_ 基}-丙醯胺（中間物 M)(0.24 g，394 μηιοί)與 CDI(〇 275 g， 1.7 mmol)之混合物攪拌3小時。藉由矽石層析以1〇〇% DCM改變為DCM中之5% MeOH溶離來純化所得溶液以提 供黃色油狀之標題化合物。該油劑係由咪。坐-脲中間物與 可變量之同樣適用作脲之前驅體的對應異氰酸鹽及味。坐組 成。 步称2:义[(18,2138,4以)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺美）_2 ll9205.doc -158- 200808797 {(Κ)_3·[3-(3-羥基-苯基）-脲基]比咯啶-l-基}-嘌呤·9-基）· 2,3_二經基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽： 以咪唾-1-甲酸{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙 醯胺基-環戊基）-6_(2,2_二苯基-乙基胺基>9Η_嘌呤-2-基]- 吼"各咬-3_基卜醯胺（25 mg，40 μιηοΐ)於DCM(1 ml)中之溶 液處理3-胺基酚（4·3 mg，40 μηιοί)，且在室溫下將反應混 合物擾拌隔夜。在真空中移除溶劑且以TFA(〇.5 ml)及水 (〇·5 ml)處理殘餘物。在室溫下攪拌3小時後，在真空中濃 縮反應混合物且藉由質量導向之製備LC_MS以乙腈：水：三 氟乙酸溶離來純化所得粗產物以提供標題化合物。（MH+ 706.4) 〇 實例40 N_{(lS，2R，3S，4R)_4-[2_[(R)-3_(4-乙醯基胺基-苯磺醯基胺 基）_”比咯啶-1·基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基卜 2,3·二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 以4-乙醯胺基苯磺醯氯（9 5邮5 〇·〇39 mmol)於ΝΜΡ(0·5 1111)中之溶液處理>^{(18,211，3 8,411)-4-[2-((11)_3_胺基-吼咯 啶·1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9_基]_2，弘二羥基_ 環戊基}_丙醯胺（實例18，步驟2)(23 mg，40 μιηοΐ)，且在 室溫下攪拌隔夜。藉由製備LCMS純化以提供標題化合 物。（MH+ 768.50)。 實例41 ]\-{(18,211，38,41〇-4-[2_[(11)_3_(4,5-二氩-111-咪唑_2_基胺 基）-响咯啶-1-基]-6-(2,2_二苯基_乙基胺基 > 嘌呤·9-基卜 119205.doc -159- 200808797 2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺 以DMAP(催化量）及ΤΕΑ(29 μΐ，0.212 mmol)處理於無水 乙醇（2 ml)中包含 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3，*4t^ 咬-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（實例18，步驟2)(30 mg，〇·〇53 mmol)與 4,5-二氫-1H·咪嗤-2·硫醇氫埃化物（24 mg，0.106 mmol)之 混合物。在 150。〇 下於 Personal Chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器中使用微波輻射將所得混合物加熱 4〇00 s。在真空中移除溶劑且藉由製備HPLC(於水中30-95%乙腈-0_1% TFA)純化粗產物以提供標題化合物。（mh+ 639.63) ° 實例42 ]^-{(18,2尺，38,41〇-4-[2-{]^-[1-環己基_亞甲基卜肼基卜6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9_基卜2,3-二羥基-環戊基卜丙 醯胺 步驟1 : >1-{(18,2尺，38,411)-4_[6-(2,2-二苯基=乙基胺基）-2-肼基·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺： 將义{(18,211，38,411)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺（中間物j)(1〇 g， 1.91 mmol)及肼單水合物（12 ml)攪拌72小時，且隨後添加 異丙醇（10 ml)。在真空中移除溶劑且向殘餘物中添加水 (10 ml)且攪拌12小時。將所獲得之精細固體過濾、以水洗 滌且在真空中乾燥以提供產物。LC-MS(0.1%曱酸，乙腈） (MH+ 517)。 119205.doc -160- 200808797 步驟2 :〜{(18,2尺，38,411)-4-[2-{]^-[1-環己基-亞甲基]_肼 基}-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-11票11令-9-基]-2,3-二經基-環戊 基}-丙醯胺 向N-{4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-肼基-嘌呤-9-基]_ 2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺（步驟1)(0.1 g，0.19 mmol)於 無水甲醇（5 ml)中之溶液中添加環己烷羧醛（0.026 g，0.23 mmol)。將反應混合物於回流中加熱12小時。在真空中濃 縮反應混合物，藉由製備TLC純化以提供標題化合物。 LC-MS(0.1%甲酸，乙腈）：（MH+ 611.45)。 實例43 1-{(1〇-1-[9-((11^，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙基胺基-環戊 基）-6_(2,2 - —·苯基-乙基胺基）-9 Η -嗓吟-2 -基]_ °比►咬-3 -基}-3-吡啶·3-基-脲鹽酸鹽 以丙醛（1.5 mg，26 mmol)處理 1-{(R)-1_[9-((1R，2S，3R，4S)-4-胺基-2,3-二羥基·環戊基）-6_(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-σ票吟-2-基]-0比洛唆-3-基}-3_u比唆-3-基-腺（實例26 5步驟 2)(17 mg，26 mmol)於DCE(1 ml)中之溶液且置放在氬氣氛 下。添加三乙醢氧基獨氫化鈉（10 mg，5 1 μηιοί)且在室溫 下將反應混合物攪拌隔夜。使用2Μ NaOH(5滴）中止混合 物且在真空中移除溶劑。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈： 水：HC1(0.1%)(20至100%乙腈梯度）溶離來純化殘餘物以 得到標題化合物。（MH+ 677.14)。 實例44 N-[(lS，2R，3S，4R)-4_(6-胺基 _2-{Ν’·[1-環己基亞甲基]肼 119205.doc -161 - 200808797 基}-嗓呤-9-基）-2，3-二經基環戊基]丙醯胺 類似於實例 42，藉由以 N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6_.*-2-氯-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]_丙醯胺三氟乙酸鹽（中 間物 ZA)替換>^{(18,211，3 8,41〇-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基 胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺（中間物J)來 製備此化合物。（MH+ 431.33)。 實例45 (R)-3-(3-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基· 環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基】·吡咯啶-3-基}•脲基）_吡咯啶-1-甲酸吡啶-3-基醯胺鹽酸鹽 類似於實例23，藉由以义（（18,211，38,411)-4-{6_(2,2-二苯 基_乙基胺基）-2-[(R)-3-((R)_3-吼咯啶-3-基脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（實 例17步驟1)替換{(r)_ 雙-(4-羥基·苯基）-乙基胺 基l·9_((lR，2S，3R，4S)-2,3·二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9^^ 嘌呤-2-基；μ咄咯啶-3-基}-胺基甲酸苯酯，且以吡啶-3_基-胺基甲酸苯酯（中間物ZB)替換（胺基甲基）吡啶來製備此化 合物。（MH+ 803.8)。 實例46-47 該等化合物即： 9-[(111，28,311，48)-4-(3,3-二甲基-脲基）-2,3-二羥基-環戊 基]-6·(2,2·二苯基-乙基胺基嘌呤·2·甲酸 (3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2，]聯吡啶_4·基）-脲基]-乙基}•醯胺三 氟乙酸鹽（ΜΗ+ 79 1.6)(實例46);及 119205.doc -162- 200808797 乙酸[(18,21153 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{2-[3-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）-脲基]-乙基胺曱醯 基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基胺曱醯基]-甲酯三氟乙 酸鹽（實例47)，係類似於實例13，藉由以二甲基胺曱醯氯 或乙醯氧基乙醯氯分別替換氣甲酸甲酯來製備。 實例48 9-((1只，28,31^，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2- 二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-甲烷磺醯胺基-乙 基）-醯胺 步驟1 ·· 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η·嘌呤-2-甲酸曱酯 在氬氣氛下將6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-曱酸 甲醋鹽酸鹽（使用國際專利申請案WO 2001/94368中描述之 私序來製備）（35 g，85.3 mmol)置於燒瓶中。添加無水 CHChpOO ml)及队〇_雙（三甲基矽烷基）乙醯胺（61 ml)且使 反應混合物回流1小時。使反應混合物冷卻且在真·空中移 除任何揮發物。向所得油劑中添加Me〇H(300 nll)。將所得 白色固體過濾且以MeOH(2x200 ml)洗滌，且隨後在真空 供I目中乾燥以得到標題化合物。iH NMR (DMSO，400 MHz) 〇 步驟2 · 6·(2,2_二苯基_乙基胺基仁羥基·環戊_ 2-烯基）_9H_嘌呤-2-甲酸甲酯 在氬氣氛下向6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸 甲酉曰（5 g ’ 13.4 mmol)中添加無水脫氧四氫呋喃〇〇〇 ^1)及 無水二甲亞碉*(2 ml)。隨後添加氫化鈉95%(0.32 g，13.4 119205.doc 200808797 mmol)且在40°C下攪拌溶液。分別向（1S，4R)-順4-乙醯氧 基-2·環戊烯-1-醇（1.89 g，13.4 mmol)、三苯膦（〇·53 g， 2.0 mmol)及參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0.69 g，0.67 mmol) 中添加無水脫氧四氫呋喃（20 ml)，且在室溫下將混合物攪 拌10分鐘。經由注射器將該溶液添加至陰離子溶液中且隨 後在80°C下攪拌所得混合物。2小時後LCMS展示反應完 全。使反應混合物冷卻，添加曱醇且過濾固體。在真空中 濃縮濾液且藉由自二氯曱烷/己烷沉澱獲得標題化合物。 lR NMR (MeOD，400 MHz); 8.15(s，1H)，7.40-7.15(m， 10H)，6.20(m，1H)，5.95(m，1H)，5.50(m，2H)，4.75(m，2H)， 4.55(m，1H)，4.10(m 2H)，3.90(s，2H)，3.80(s，1H)，2.9(m， 1H)，1.75(m，1H)。 步驟3 : 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9-((lR，4S)-4·乙氧基羰基 氧基-環戊-2-烯基）-9H-嘌呤-2-甲酸曱酯 在氬氣氛下將6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9-((lR，4S)-4-羥 基=環戊-2-烯基）-9H-嘌呤-2-曱酸甲酯（2.80 g，6.14 mmol) 置於烘乾燒瓶中。添加無水四氫吱喃（30 ml)，接著添加無 水°比唆（0.97 g，12.3 mmol)。緩慢添加氯甲酸乙酯（2.66 g，24.6 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物。3小時後 LCMS展示反應完全。在真空中移除溶劑，且將殘餘物分 溶於二氣曱烷（200 mL)與1M HCl(2x200 mL)之間。將有機 層以水（2x100 mL)及鹽水（2x100 mL)洗滌，經MgS〇4乾 燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由急驟管柱層析（石夕 石，二氣甲烷中4% MeOH)純化後獲得標題化合物。Ms 119205.doc -164- 200808797 (ES+) m/e 528.3 (MH+)。 步驟4 : 9-((1R，4S)-4-二-第三丁氧基羰基胺基_環戊_2_烯 基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-9H-嗓吟-2-甲酸甲g旨 將6-(2,2_^一本基乙基胺基）-9-((lR，4S)-4 -乙氧基魏美氧 基-環戊·2_烯基）-9H-嘌呤-2·甲酸甲酯（2.2 g，4.2 mmol)溶 解於脫氧四氫呋喃中。在氬氣氛中，於室溫下擾拌所得溶 液。添加亞胺基二甲酸二·第三丁酯（〇·9 g，4·2 mm〇1)、三 苯膦（0.16 g，0.63 mmol)及三乙胺（〇·42 g，4.2 mm〇i)，接 著添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(0.22§，0.21111111〇1)。隨 後在4 5 °C下將反應混合物擾拌4小時，使其冷卻至室溫， 添加甲醇且過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液。藉由管 柱層析（矽石，於己烷中80%乙醚）純化所得油劑以得到標 題化合物。MS (ES+) m/e 536_4 (MH+)。 步驟5 : 9-((1心28,3尺，48)_4-二-第三丁氧基羰基胺基_2,3_ 一經基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-脅吟-2 -甲酸 甲酯 使用類似於（1尺，28,311，5 8)_3-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-噪吟-9-基]-5-(二-Boc_胺基）-¾戍烧-1，2·二醇（中間物 JJ2)之程序，由9_((lR，4S)-4-二-第三丁氧基羰基胺基-環 戊-2-烯基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯 製備標題化合物。MS (ES + ) m/e 689.4 (MH+)。 步驟6 ·· 9-((1尺，28,311，48)-4-胺基-2,3_二羥基_環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯 將9-((111，28,311，48)-4-二-第三丁氧基羰基胺基-2,3-二羥 119205.doc -165- 200808797 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_91_1_嘌呤_2_甲酸甲酯 (〇·5 g，0.73 mmol)溶解於二噁烷中且在氬氣氛下攪拌。添 加於二噁烷（3.68 ml’ 14.5 mmol)中之4M HC1且將所得溶 液攪拌20小時，隨後在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析 (IsolUte™ C18，於水中〇·100%乙腈）獲得標題化合物。Ms (ES+) m/e 489.3 (MH+) 〇 步驟7 ·· 9-((111，28,31^，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）- 6_(2,2_二本基-乙基胺基）-9H-嗓吟-2-甲酸甲醋 將9-((111，2 8,311，48)_4-胺基_2,3-二羥基_環戊基）_6-(2,2- 二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯鹽酸鹽（2〇〇 mg， 0.36 mmol)溶解於四氫呋喃（5 ml)中。添加二異丙基乙基 胺（0.1 6 ml，0.9 mmol)且將溶液攪拌10分鐘。添加丙醯氯 (33 mg，0.36 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌丨小時。 使用甲醇中止反應且藉由急驟管柱層析（IsoluteTM C18，於 水中0-100%乙腈）獲得標題化合物。MS (ES+) m/e 545.3 (MH+) 〇 步驟8 : 9_((111，28,311，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）· 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η_嘌吟-2-甲酸（2_胺基-乙基）_酿胺 將 9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6_ (2,2 -二苯基-乙基胺基）-9Η-嗓呤-2-甲酸甲酉旨（62 mg，1.0 mmol)溶解於乙二胺（3·4 ml，51 mmol)中且在105°C下攪拌 溶液。45分鐘後LCMS展示反應完全。在真空中濃縮反應 混合物且藉由逆相管柱層析（Isolute™ C1 8，於水中0-100% 乙腈）純化後獲得標題化合物。MS (ES + ) m/e 573.4 119205.doc -166- 200808797 (MH+)。 步驟9 : 9-((1化，23,3尺，43)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_ 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤-2-甲酸（2-甲烷磺醯胺 基-乙基）-S篮胺 以甲磺醯氣（1 ml，於氣仿中之3 mg/ml溶液）及TEA (0.003 ml)處理9-((1尺，28,3以，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6-(2,2_二苯基·乙基胺基）-9Η-σ票呤-2 -甲酸（2-胺基-乙 基）-醯胺（0·01 g，0.017 mmol)於氣仿（1 ml)中之溶液。在 5°C下攪拌1小時後，將反應混合物以DCM稀釋且以1 Μ HC1萃取。將有機部分分離且在真空中濃縮以得到標題產 物。（ΜΗ+ 651.5) 〇 實例49-55 該等化合物為： 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4-丙醢胺基-環戊基）_6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸{2-[3-(3 -甲氧基-苯 基脲基]-乙基卜醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 722.4 )(實例49); 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4_ 丙醢胺基-環戊基）_6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嗓呤-2-甲酸{2-[3-(3_氰基-苯 基）-脲基]-乙基}-醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 717.5)(實例50); [3-(2-{[9-((1匕28,3尺，48)-2,3-二經基-4-丙酿胺基-環戌 基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌吟-2-幾基]-胺基卜乙 基）_脲基]-乙酸乙酯三氟乙酸鹽（MH+ 702·5)(實例5 1); 9-((lR，2S，3R，4S)_2,3-二經基 _4_ 丙醯胺基-環戊基）-6-(2，2·二苯基-乙基胺基）-9H-嗓呤-2-甲酸[2-(3 -乙基-脲基）- 119205.doc -167- 200808797 乙基]-醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 644.5)(實例52); 9-((111，28,311，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戍基）_6_ (2,2 - 一苯基-乙基胺基-甲酸{2-[3-(4_甲氧美_苯 基）-脲基]-乙基卜醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 722.5)(實例53); 9-((111，285311，48)-2,3-二羥基-4_丙醯胺基-環戊基）_6_ (2,2_ 一本基-乙基胺基）-9Η-σ票吟-2-甲酸{2-[3-(4_氣基-苯 基）-脲基]-乙基}-醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 717.5)(實例54)及 4-[3-(2-{[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3 -一 經基-4-丙酿胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-羰基]•胺基卜乙 基l·脲基]-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽（MH+ 750.4)(實例55); 其係類似於實例48，藉由以適當異氰酸鹽替換甲確醯氣 (步驟9)來製備。 實例56 ~[(18,2仅，38,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(1^)-3-[3-(心苯氧基·苯基）-脲基卜吡咯啶-1-基卜嘌呤_9_基）-2,3-二經 基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 以異氰酸4_苯氧基苯酯（0.0078 g，39 μιηοΐ)於NMP(0.5 瓜1)中之溶液處理>1_{(18,211，38,411)_4_[2_((1^3_胺基-吡咯 咬-1-基）-6_(2,2·二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9·基]-2,3-二羥基- 環戊基丙醯胺（實例18，步驟2)(0.023 g，40 μιηοΐ)。在 室溫下攪拌隔夜後，使用質量導向之製備LC-MS以乙腈： 水：三氟乙酸溶離進行純化以提供標題化合物。（ΜΗ+ 782.5) 〇 實例57-90 119205.doc -168- 200808797 該等化合物即： 1^-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_{(11)_3-^-^-苯氧基-苯基兴脲基卜^比咯咬-丨-基卜嘌呤-…基）—】，]-〉 羥基·環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 7 82.5)(實例57); 1^-((18,211，3 8,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_[(11)-3-(4-三氟曱基-苯項醯基胺基）-吼洛咬基]_嘌吟_9_基卜2,3_ 二經基·環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 779.4)(實例58); >^-[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-{(1^)-3-[3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-脲基]-12比0各唆-1_基卜17票呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 780.5)(實例 59) ； >1-((18,211，3 8,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）冬[(11)-3-((E)-2-苯基-乙烯續醯基胺基）-吼咯唆_ι_基卜嗓呤基}_ 2,3·二經基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 73 7.5)(實例 60) ； (3-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4-丙醯胺基-環 戊基丨^-^^-二苯基-乙基胺基彡^-嗓呤^-基卜吼嘻唆·^· 基} •脲基）-乙酸乙酯三氟乙酸鹽（MH+ 700.5)(實例61); 環丙烷曱酸{(尺)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯 胺基-環戊基）_ :(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嗓吟-2-基]-^比 17各唆-3-基}-醢胺三氟乙酸鹽（MH+ 6 3 9.5)(實例62); N-{(R)_l-[9-((lR，2S，3R，4S)_2,3_ 二經基-4-丙酿胺基-環 戊基）-6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-9Η-σ票呤-2 -基]·α比U各唆- 3-基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 627·5)(實例63); 119205.doc -169- 200808797 >^-{(18,2尺，38,4化)-4-[2-[化)-3-(3,3_二甲基_脲基）_口比咯 咬-1-基]-6-(2,2-一术基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]_2，>二經基_ 環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 642.5)(實例64); >^{(1〇-卜[9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基_4_丙醯胺基-環 戊基丨^-^一-二苯基-乙基胺基丨…仏嘌呤-^基卜吨洛啶-]· 基}-苯甲醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 689.5)(實例65); >1-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(11)_3-(3-異丙基-脲基）-B比洛咬-1-基]-嘌呤基卜2,3-二輕基-環 戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 656·5)(實例66); >^((18,2化，3 8,411)_4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(11)-3- (3-乙基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊 基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 642·5)(實例67); {(11)_1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9Η-嗓吟-2-基]-11比洛唆-3-基}-胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 705.3 )(實例68); 及仏[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-{(11)- 3-[3-(4-羥基-苯基）-脲基]^比咯啶-1_基}_嘌呤_9-基）_2,3_二 羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 745.6)(實例69); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(2,3-二氫 _ 苯幷[1，4]二 氧雜環己烯-6-基）-脲基]_吡咯啶·1>β*}-6_(2,2_二苯基-乙基 胺基）-嗓呤-9-基]_2,3_二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 (ΜΗ+ 748.5)(實例 7〇); 苯幷[1，2,5]噻二唑甲酸{(R)小[9-((1R，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_6_(2,2_二苯基-乙基胺基）-9H_ 119205.doc -170- 200808797 嗓呤-2-基]-吼略啶_3-基}-醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 733.4)(實 例 71); 喧嗜琳-6_ 曱酸{(汉)_1_[9气（111，28,311，48)-2,3_二羥基_4_丙 醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基·乙基胺基）_9H-嘌呤-2-基]-吼咯啶-3-基卜醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 727.5)(實例72); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(3,4-二氫-2H-苯幷 [b][l，4]二氧呼-7-基）-脲基比咯啶-^基}_6_(2,2_二苯基_ 乙基胺基）-嗓呤-9-基]-2,3·二羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙 酸鹽（ΜΗ+ 762.5)(實例 73); N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-氰基 _ 苯基）-脲基]- 吡咯啶-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9-基]_2,3-二 羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 71 5.5)(實例74); 4-(4-氯-苯石黃醯基）_3_甲基-噻吩_2_甲酸{(尺)-1_[9-((1化，28,3化，48)_2,3-二經基-4-丙酿胺基-環戊基）_6-(2,2-二 苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]·吡咯啶-3-基}-醯胺三氟乙 酸鹽（MH+ 870·5)(實例 75); 3-氯-4-(丙烷-2-石黃醯基）-噻吩-2-甲酸{(11)-1-[9- ((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]比略咬-3-基}-醢胺三氟乙 酸鹽（ΜΗ+ 821.4)(實例 76); N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2·二苯基 _ 乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基）-脲基]-吼咯啶-1_基卜嘌呤_9_基）_ 2,3-二羥基-環戊基]•丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 774.4)(實例 77)； 119205.doc -171- 200808797 义[(18,211，3 8,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-{(11)-3-[3-(3-甲基硫基-苯基）-脲基l·吼咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 736.4)(實例78); N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）2-{(R)-3-[3-(4-甲基硫基-苯基）_脲基]比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 736.4)(實例79); 喹喏啉-2-甲酸{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙 醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 727.5)(實例80); 苯幷[1，2,5]噻二唑-4-甲酸{(R)_l-[9_((lR，2S，3R，4S^2,3 二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2_基]·吡咯啶-3-基卜醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 733.4)(實 例 8 1); 5-(3-{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基比咯啶_ 3-基卜脲基）-間苯二甲酸二甲酯三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 806.5)(實 例 82); ]^-[(18,211，3 8,411)_4_(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[2-(1Η-吲哚-3-基）-2-側氧基-乙醯基胺基]-吡咯啶_卜基卜標 呤-9·基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醢胺三氟乙酸鹽（MH+ 742_5)(實例 83); 吡啶-2-曱酸{(尺）-1-[9-((111，28,311，43)-2,3-二羥基-4-丙酿 胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤_2_基]比 咯啶_3-基}-醯胺三氟乙酸鹽（]^11+ 676.5)(實例84); 119205.doc -172- 200808797 1-(4-曱氧基-苯基）-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜醯胺三氟乙 酸鹽（MH+ 785.5)(實例 85); 3-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-啦咯啶_3_基 胺甲醯基}-哌啶_1_甲酸苄酯三氟乙酸鹽（MH+ 8 16.6)(實例 86)； N-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜4-二丙基胺磺醯基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 838.4)(實例 87); 1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基）-哌啶-4-甲酸{(11)-1-[9-((1&，28,311，48)-2,3-二經基-4-丙酿胺基_環戊基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜醯胺三氟乙 酸鹽（MH+ 828.4)(實例 88); n-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤·2-基]-吡咯啶-3-基卜菸鹼醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 676.4)(實例89); ^^{(…^[…（（…，^。^^^。，弘二羥基^-丙醯胺基-環 戍基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤_2-基]-吡咯啶-3_ 基卜異菸鹼醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 676.3)(實例9〇); 其係類似於>1_[(18,211，38,41〇_4-(6_(2,2-二苯基-乙基胺 基）-2_{(R)-3-[3-(4-苯氧基-苯基）-脲基比咯啶_1_基卜嘌 119205.doc •173- 200808797 呤-9-基）-2,3-二羥基_環戊基]_丙醯胺三氟乙酸鹽（實例 56)，藉由以適當異氰酸鹽或酸氣化物替換異氰酸心苯氧基 苯酯來製備。使用酸氣化物之反應亦添加過量三乙胺。 實例91_92 该等化合物即： N-{(R)_l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）·6-(1_乙基-丙基胺基）_911_嘌呤_2_基]_吡咯啶·3-基卜 異菸鹼醯胺鹽酸鹽（ΜΗ 566.4+)(實例91);及 义{(汉)_1-[9-((1128,3化，48)-2,3_二羥基-4_丙醯胺基-環 戊基）-6-(3,3-二甲基-丁基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜異菸鹼醯胺鹽酸鹽（MH+ 580_5)(實例92); 其係類似於]^-{(18,211，38,4尺)-4-|>(^)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2,3-二羥基-環 戊基卜2·苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以 (R)-N-吡咯啶_3_基-異菸鹼醯胺（中間物〇)替換（3R)-3-胺基 "比咯啶且以適當起始化合物替換2_节 氧基-N— {(1S，2R，3S，4R)_4_[2_ 氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤-9_ 基]_2,3-二羥基-環戊基}-乙醯胺來製備。起始化合物之製 備係如本文所述或可使用類似於（2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環 戊基l·丙醯胺（實例22步驟1及2)由[(lS，2R，3S，4R)-4-(2,6-: 氣-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯基-胺基甲酸第三 丁酯（中間物G)及適當胺製備。 實例93 119205.doc -174· 200808797 5-甲基-異噁唑-3_ 甲酸{(1^)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥 基-4-丙酿胺基-環戊基）-6-(1-乙基-丙基胺基）-911_嗓吟-2_ 基卜吡咯啶-3-基卜醯胺鹽酸鹽 類似於卟（（18,211，3 8,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-((R)-3-吼咯啶-3-基脲基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3_二羥基-環戊基）-2-羥基·乙醯胺（實例15)，藉由以义 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2 -氣-6-(1乙基丙基胺基）_σ票吟 _9·基]_ 2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺[使用類似於（(211，38,411；)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]_2·氯-嘌呤-9·基}-2,3-二 羥基-環戊基）-丙醯胺（實例22步驟1及2)之程序，由 [(lS，2R，3S，4R)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊 基]-丙醯基-胺基甲酸第三丁酯（中間物G)及適當胺來製備] 替換>^-{(18,2^3 8,4化)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2_羥基·乙醯胺（中間物q) 且以5-甲基-異噁唑-3-甲酸（R)-吡咯啶_3_基醯胺（中間物p) 替換1，3-二（Rp比洛啶-3-基-脲（中間物B)來製備此化合 物。(MH+ 570.4) 〇 實例94 環丁烷甲酸{(18,2尺，38,411)-4-[2-((1^1-苄基-吡咯啶-3-基 胺基）-6-(2,2_二苯基-乙基胺基广嘌呤基]2,3二羥基環 戊基卜醯胺三氟乙酸鹽 類似於 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((r)_3-胺基-吡咯啶 _卜 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_9_基]-2,3•二羥基-環戊 基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例丨（步驟2)，藉由以環 119205.doc -175- 200808797 丁 烷甲酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2_ 二苯基-乙基胺 基）-嗓呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基}"酿胺（中間物κ)替換2_ 苄氧基-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基 _ 乙基胺 基）-嗓呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基}-乙醯胺且以（化)_1_节 基-ϋ比洛ϋ定-3-基胺替換（3R)-3-胺基D比略咬來製備此化合 物。（MH+ 687.5)。 實例95 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基·環戊基）-6-(2,2_ 二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2_甲酸{2-[3-(2_二異丙基胺基_ 乙基）-脲基]•乙基}-醯胺三氟乙酸鹽 向於甲苯（0.8 ml)及 ΙΡΑ(0·4 ml)中包含 9-((lR，2S，3R，4S)- 2，3-二經基-4-丙酿胺基·環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_ 9Η-σ票呤-2-甲酸（2-胺基-乙基）_醯胺（25 mg，0.04 mmol)(實 例48步驟8)之溶液中添加於DCM(0.44 ml)中之。米嗤曱酸 (2-二異丙基胺基-乙基）·醯胺（10 mg，0.04 mmol)。在室溫 下’於惰性氬氣氛中將反應混合物擾拌隔夜，且隨後在真 空中移除溶劑。藉由逆相管柱層析（IsoluteTM C18，於水中 0-100%乙腈·0·1% TFA)純化所得粗產物以得到標題產物。 (ΜΗ+ 372.3) 〇 實例96-98 該等化合物即： 义{(18,2!1’38,411)_4_[2_(化)_1_节基“叫淀_3_基胺基）_6_ (2,2-二苯基_乙基胺基）_嘌呤_9_基]·2,3·二羥基·環戊基卜丙 醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 661.6)(實例96); 119205.doc -176- 200808797 {(汉）'1-[9-((1；^，28,3义，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-17票呤-2-基]-β比洛咬_3_ 基卜胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 661.6)(實例 97);及 (化>3_[9-((1化，28,3心48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基胺基卜吡咯啶_ 1_甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（Μίί+ 671.5)(實例98); 其係類似於]^-{(18,2化，38,4化)_4-[2_((反)_3_胺基-咣咯咬-1-基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]_2,3_二羥基_環 戊基卜2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例丨（步驟2)，藉由以 >^{(18,2汉，38,4化)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_ 9_基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺（中間物j)替換2•苄氧基一 N-{(1 S，2R，3S，4R)_4-[2_ 氣_6-(2,2-二苯基·乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基}_乙醯胺且以適當胺替換（3化)_3_ 胺基吡咯啶來製備。 實例99 9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2- 二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2·丙醯胺基-乙基）-醯胺 步驟 1 ·· 9-((111，28,311，48)-4-二-第三丁氧基羰基胺基_2,3_ 二羥基-環戊基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸 (2-胺基-乙基）·釀胺： 類似於9-((lR，2S，3R，4S)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）_9Η·嗓呤-2·甲酸（2 -胺基-乙 基）-醯胺（實例48，步驟8)，藉由以9-((lR，2S，3R，4S)-4-:- 119205.doc •177· 200808797 弟二丁氧基織基胺基-2,3-^—^里基-$衣戊基）-6-(2，2 -二苯美 乙基胺基）-9H-嗓呤-2-甲酸曱酯（實例48步驟5)替換9_ ((1反，28,3以，48)-2,3-二經基-4-丙醯胺基-環戊基）_6_(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯來製備標題化合物。 步驟2 : 9-((1心28,3尺，48)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊基）_6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-胺基-乙基）_醯 胺鹽酸鹽 類似於（18,211，38,51〇-3-胺基-5-{6-[2,2-雙-(4-經基_苯 基）-乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-環戊烷-1，2-二醇（實例7步 驟 2)，由 9-((111，28,3心43)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊基）·^ (2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-胺基-乙基）_醯胺 鹽酸鹽來製備標題化合物。 步驟3 : 9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4_丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌吟-2 -甲酸（2-丙酿胺基-乙 基）-酿胺 類似於9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯（實例48 步驟7)，藉由以9_((111，28,311，48)_4-胺基-2,3-二羥基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-曱酸（2-胺基-乙 基）-醯胺鹽酸鹽替換9-((lR，2S，3R，4S)-4-胺基-2,3-二羥基-&戍基）-6·(2,2 --—本基-乙基胺基）-9 Η -嗓σ令-2 -甲酸甲赌鹽 酸鹽來製備標題化合物。（ΜΗ+ 629.5)。 實例100 N-{(1 S，2R，3S，4R)-4-[2-(2_ 胺基·乙基胺基）-6_(2,2·二苯基 119205.doc -178- 200808797 乙基胺基）-嘌呤-9-基】-2,3_二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙 酸鹽 類似於 N_{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3·胺基-吡咯啶-卜 基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嘴呤_9_基]-2,3-二經基-環戍 基} ·2_苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]_2,3_二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物j)替換2-苄氧基-Ν-^Ι S，2R，3S，4R)-4-[2- 氯 ·6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-乙醯胺且以乙二胺替換（3R)-3-胺 基吡咯啶來製備標題化合物。（MH+ 545.4)。 實例101 9-((111，28,3尺，48)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-{3-[1-(3,4,5,6-四氩· 211-[1，2|]聯吼啶-4-基胺甲醯基）-哌啶-4-基】-脲基}-乙基）醯 胺三氟乙酸鹽 步驟 1 : {(18,211，38,4只)-4-【6_(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-(2-{3-[1_(3,4,5,6_四氫-2H-[1，2’】聯吡啶-4·基胺甲醯基）_哌咬-4-基]-脲基卜乙基胺甲醯基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基_環戊 基卜胺基甲酸第三丁酯 類似於[(1 S，2R，3 S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2- {2- [3-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4·基）-脲基]-乙基胺甲醯 基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-胺基甲酸第三丁酯（實 例12)，藉由以4-[(咪唑-1-羰基）-胺基]-哌啶-1-甲酸 (3,4,5,6·四氫-2H_[1，2’]聯处啶-4-基）-醯胺（中間物H)替換口米 119205.doc -179- 200808797 °坐-1_甲酸（3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）-醯胺（中間 物C)來製備標題化合物。 步驟2 : 9-((1&28,3尺，48)-4-胺基-2,3-二羥基_環戊基）-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_9H_ 嘌呤 _2-甲酸（2-{3-[1-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基胺甲醯基）-哌啶·4-基卜脲基卜乙 基）_酿胺二鹽酸里 以於二噁烷（〇·5 ml)中之 4M HC1 處理{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-(2,2_ 二苯基-乙基胺基）-2_(2-{3_[l-(3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’]聯吡啶-4-基胺甲醯基）-哌啶-4-基]-脲基卜乙基胺甲醯 基）-嗓呤-9 -基]-2,3-二經基-環戊基}-胺基甲酸第三丁酉旨 (76.7 mg，81 μηιοί)於 MeOH(0.5 ml)中之溶液。在室溫下 攪拌1小時後，在真空中移除溶劑以提供標題化合物，其 未經純化而用於下一步中。 步驟3 : 9-((1只，28,3艮48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基_環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2_ 甲酸（2-{3-[1-(3,4,5,6-四氫=2H-[l，2f】聯吡啶-4-基胺甲醯基）-哌啶-4-基卜脲基卜乙 基）酿胺三氟乙酸鹽 類似於9-((11^，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸甲酯（實例48 步驟7)，藉由以9-((lR，2S，3R，4S)-4-胺基-2,3_二羥基-環戊 基）-6·(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤_2·曱酸（2-{3-[1-(3,4,5,6-四氫-211-[1，2’]聯11比唆-4-基胺甲醢基）-13辰唆-4-基]-脲基卜乙基）-醯胺二鹽酸鹽替換9_((lR，2S，3R，4S)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊基l·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H_嘌呤_2- 119205.doc -180 - 200808797 甲酸甲酯鹽酸鹽來製備標題化合物。（MH+45l 8)e 實例 102-104 該等化合物即： {l-[9-((lR’2S，3R，4S)-2,3-二經基{丙醯胺基-環戊基）-6- (2,2-二苯基-乙基胺基）_911_嗓呤_2_基]_〇辰啶-4_基}_胺基甲 酸第三丁酯三氟乙酸鹽（MH+ 685.6)(實例丨02); N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-(l•节基“辰啶冰基胺基）冬(2,2-一苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺 三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 675.5)(實例103);及 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2_[l，4]苯二氮酌 _卜基 -6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9_基]·2,3-二羥基_環戊基丙醢胺三氟 乙酸鹽（ΜΗ+ 585.5)(實例 1〇4); 其係類似於义{(18,2138,4尺)-4-|>(化)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基 >嘌呤-9_基]_2,3_二羥基_環 戊基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例丨（步驟2)，藉由以 >^-{(18,21153 8,411)-4-[2-氣》6»(2,2-二苯基_乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺（中間物j)替換2_苄氧基_ ：^-{(18,211，3 8,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_乙醯胺，且以適當胺替換（3R)_ 3-胺基吡咯啶來製備。 實例1〇5及106 該等化合物即： {(1〇-1_[9-[(111，28,311，48)-4-(環丁烷羰基_胺基）-2,3_二羥 基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基pH-嘌呤-2-基]-吼咯 119205.doc 181- 200808797 咬」-基}-胺基甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（MH+ 697.3)(實例 105) ;及 (8)-3-[9-[(11^，28,311，48)_4-(環丁 烷羰基-胺基）·2,3-二羥 基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基胺基]_ ϋ比洛咬-1-甲酸第三丁酯三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 697.3)(實例 106) ； 其係類似於1^-{(18,211，38,411)-4-[2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基·環 戊基}·2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例1(步驟2)，藉由以 環丁 烷甲酸{(18,211，38,411)-4-[2_氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-醯胺（中間物Κ)替換2-苄氧基-N_{(lS，2R,3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基·乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜乙醯胺且以適當胺替 換（3R)-3-胺基吡咯啶來製備。 實例107 ]^-{(18,211，38,411)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-(3,4,5,6-四氩-2H-[1，2，】聯吡啶-4-基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3·二羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽 類似於 N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例丨（步驟2)，藉由以N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2氣_6-(2,2-二苯基-乙基胺基l·嘌呤-9-基]·2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺（中間物J)替換2_苄氧基-N_ {(18,211，3 8,411)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9- 119205.doc -182- 200808797 基]_2,3-二經基-環戊基}-乙酿胺，且以3 4 $ ΟΙτ
’ 16 -四鼠-2 JHL
[1，2’]聯吡啶-4-基胺替換（3R)-3-胺基吡咯啶來製備此化合 物。（MH+ 331.7)。 實例108 ^[3-(2-{[9-((1仏28,3心48)-2,3_二羥基_4_丙醜胺基_環戍 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H_嘌呤-2-羰基卜胺基卜乙 基）_腺基】-旅咬_1_甲酸节醋 向9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊基）-6_ (2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-胺基-乙基）_醢胺 (實例48步驟8)(0.1 g，174 mmol)於氣仿（5 ml)中之溶液中 添加於氣仿（5 ml)中之4-異氰酸酯基-Z-哌啶（0.045 g， 0.174 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，且隨後添 加甲醇以中止任何殘餘異氰酸鹽。在真空中移除溶劑以得 到標題化合物。（MH+ 8 3 3 · 5)。 實例109 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基 _4_ 丙醯胺基·環戊基）-6_(2,2-一苯基-乙基胺基）-9H-嗓吟-2-甲酸{2 - [3-(5-甲基-3_苯基· 異噁唑-4-基）-脲基]-乙基}-醯胺三氟乙酸鹽 類似於4_[3-(2-{[9-((111，28,311，48)-2,3-二經基-4-丙醯胺 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_911-嗓呤-2-羰基]-胺 基}-乙基）-脲基]-哌啶-1-甲酸苄酯（實例108)，藉由以4_異 氰酸酯基-5-甲基-3-苯基-異噁唑替換4-異氰酸酯基派。定 來製備此化合物。（MH+ 773.5)。 實例 110-112 119205.doc -183 - 200808797 該等化合物即： N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3·二甲基胺基比洛咬小 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]_2,3_二羥基-環戊 基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 599.5)(實例ho); 义{(18,211，38,411)-4-[6_(2,2-二笨基-乙基胺基）_2_((1^)-3-甲基胺基比咯啶-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙 醯胺三氟乙酸鹽（]^11+ 5 85.4)(實例111);及 (4-{2-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基 _4_ 丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基胺基]-乙基}-咪 唑-1-基）-乙酸三氟乙酸鹽（MH+ 654.3)(實例112); 其係類似於义{(18,2化，3 8,4化)-4-[2_((汉)-3_胺基-处洛唆-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤基]-2,3-二經基-環 戊基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽實例丨（步驟2)，藉由以 >1-{(18,211，38,4以)-4-[2-氣-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）_17票吟-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（中間物j)替換2_节氧基_ >;-{(18,2化，38,411)-4-[2_氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）>_嗓吟_ 9-基]-2,3-二經基-環戊基}-乙醯胺，且以適當胺替換（3汉)_ 3-胺基吡咯啶來製備。 實例113 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_ 環戊基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嗓吟-2-甲酸（2-{3_[1-(4-甲氧基_苯 基胺甲酿基）-11 底咬-4-基]•脉基卜乙基）-釀胺三兔乙酸逢 步驟1 ·· 9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊基）_ 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嗓呤-2-甲酸[2-(3-旅咬-4-基- 119205.doc -184- 200808797 脲基）-乙基]-醯胺 在氬氣氛下以碳上氫氧化鈀（〇.〇54§，20%\¥/〜碳）處理4-[3-(2-{[9-((111，285311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-羰基]-胺基卜乙基）-脲 基]-哌啶-1-甲酸苄酯（實例108)(0.145 g，0.174 mmol)於甲 醇（1 ml)中之溶液。將反應混合物置於氫氣氛下且在室溫 下攪拌72小時且隨後過濾。在真空中濃縮濾液以得到綠色 油狀之標題化合物。 步驟2:9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基_環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤-2-甲酸（2-{3-[1-(4-甲氧 基-苯基胺曱醯基）-哌啶-4-基]-脲基}-乙基）-醯胺三氟乙酸鹽 類似於 4-[3-(2_{[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-羰基]-胺 基}-乙基）-脲基]-哌啶-1-甲酸苄酯（實例108)，藉由以9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸[2-(3-哌啶-4-基-脲基）-乙 基]•醯胺替換9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基兴9H_嘌呤_2_甲酸（2-胺基-乙 基酿胺’且以1-異氰酸酯基-4-曱氧基-苯替換4·異氰酸酯 基-Z-旅咬來製備此化合物。（mh+ 848.6)。 實例 114-115 該等化合物即： 9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4·丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二笨基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-甲酸（2-{3-[1-(4-氰基- 119205.doc -185- 200808797 苯基胺甲醯基）-哌啶-4-基]-脲基}-乙基）-醯胺三氟乙酸鹽 (MH+ 843.6)(實例 114);及 ({4-[3-(2-{[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-羰基]-胺基}-乙 基）-脲基]•哌啶-1-羰基卜胺基）-乙酸乙酯三氟乙酸鹽（MH+ 828.6)(實例 115); 其係類似於實例113，藉由以適當異氰酸鹽替換1-異氰 酸酯基-4-甲氧基-苯來製備。 實例116 9-((lR，2S，3R，4S)_2,3-二羥基-4-丙醯胺基·環戊基）_6_(2,2· 二苯基-乙基胺基）-9H_嘌呤-2-甲酸[2-(3-{1-[1-(3,4,5,6-四 氫-211_[1，2’】聯|1比咬-4-基胺甲酿基）-ϋ底咬-4-基胺甲酿基卜旅 咬-4-基}•腺基）-乙基】-醯胺三氟乙酸鹽 類似於9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嘌呤_2-甲酸（2-{3-[1-(354,5,6-四氫-211=[1，2，]聯吡啶-4_基胺甲醯基）_哌啶_4_基]-脲基}-乙基）醯胺三氟乙酸鹽（實例101)，藉由以中間物I替 換4·[(咪唑-1-羰基）-胺基]-哌啶·1-甲酸（3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2·]聯吡啶-4-基）-醯胺來製備標題化合物。（ΜΗ+ 514.9) 〇 實例 117-125 該等化合物即： 1^_{(18,2化，33,4以)-4-[6-[2,2-雙-(4-甲氧基_苯基）-乙基胺 基]-2-((R)-3·二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二 119205.doc -186- 200808797 經基-環戊基}-丙醢胺三氟乙酸鹽（MH+ 659.4)(實例117); N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基胺基。比 口各啶 基）-6-[2-(4-氟-苯基）-2-苯基-乙基胺基]_嘌呤_9_基卜2，；^二 經基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 617_4)(實例118); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基胺基-。比 口各咬-1-基）-6-(1-乙基-丙基胺基）-σ票吟-9 -基]-2,3 -二經基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 489.3)(實例119); N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2_((R)-3_ 二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-[(9H-苐-9-基甲基）-胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環 戊基）_丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 597.4)(實例120); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-((S)-l-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-嘌呤-9·基]-2,3-二 羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 553.4)(實例121); N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-[(萘-1-基甲基）-胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 5 59.4)(實例122); ]^-{(18,211，3 8,411)-4-[6_[(2，-氰基-聯苯-4-基甲基）-胺基]· 2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}•丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 610.3)(實例123); N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(3,3-二曱基-丁基胺基）·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 503.4)(實例124);及 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2-(4-胺磺醯基-苯基）_乙基胺基]-嘌呤-9-基卜2,3-二 119205.doc -187- 200808797 羥基·環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 602.3)(實例125); 其係類似於^^{(18,2化，38,4以)-4-[2-((化)-3-胺基-。比洛。定-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環 戊基卜2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以 二甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺替換（3R)-3-胺基吡咯啶，且以 適當起始化合物替換2-苄氧基-N-{(lS，2R53S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-乙醯胺來製備。起始化合物之製備係描述於本文中，或可 使用類似於（(2138,4化)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基 胺基]-2-氣-嘌呤_9_基卜2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例22 步驟1及2)之程序由[(18,2138,4&)_4_(2,6_二氯-嘌呤-9_ 基）-2,3-二經基_環戊基]_丙醯基—胺基甲酸第三丁酯（中間物 G)及適當胺來製備。 實例126 心{(18,211，38,411)_4-[2-[(1〇-3-(2_乙醯基胺基-4_甲基-噻唑- 5-磺醯基胺基）-处咯啶基卜6_(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌 吟-9-基]-2,3-二羥基_環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 以2-乙醯胺基_4_甲基乃·噻唑磺醯氯（〇 〇1〇4 g，39 μιη〇1) 於 ΝΜΡ(0·5 mi)中之溶液處理 n」（1S 2r，3S，4R)_4 [2_((r)_ 3-胺基-吼咯啶二苯基-乙基胺基嘌呤_9_基]_ 2,3-二經基-環戊基卜丙醯胺（實例18步驟2)(0.023 g，40 μιηοΐ)。在室溫下攪拌隔夜後，使用質量導向之製備lc_ MS以乙猜·水·二氟乙酸溶離進行純化以提供標題化合物。 (MH+ 789.4) 〇 119205.doc 200808797 實例 127-132 該等化合物即： N-[(l 8,2138,4尺)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_2-{(幻-3- [3-(3-苯基-異噁唑_4_基）_脲基]比咯啶_^基丨-嘌呤基 2,3-二經基-環戊基]•丙醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 771.5)(實例 127)； 5-吼咬：-2-基·噻吩冬甲酸{(R)_レ[9_((1R，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4-丙醯胺基_環戊基卜6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-9H_ 嗓呤-2-基]咯啶_3-基卜醯胺三氟乙酸鹽75 8.4)(實 例 128); 4_{(1〇_1_[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊 基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-η比咯啶-3-基 胺甲醯基}-哌啶-1_甲酸苄酯三氟乙酸鹽（MH+ 8 16.6)(實例 129)； >1-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-{(1^)_3- [3_(3-甲基-5»苯基-異嚼嗤-4-基）-脲基]-吼略咬_1_基}_嗓吟-9-基）-2,3·二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 7715) (實例130); i，3-二曱基-1H-嘆吩幷[2,3-c] °比。坐-5-甲酸{(1^)-1-[9- ((lR，2S，3R，4S)-2,3 -二經基-4-丙醯胺基-環戊基）_6-(2,2 -二 苯基-乙基胺基）-9H-嗓呤-2-基]•吼洛咬-3-基}•醯胺三敦乙 酸鹽（MH+ 749.4)(實例 131); 1-甲基-1H-苯幷三唑-5-甲酸{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)- 2,3-二羥基·4-丙醯胺基-環戊基）·6-(2,2-二笨基-乙基胺基）_ 119205.doc -189- 200808797 9H-嘌呤-2-基]-咣咯啶-3-基卜醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 730.5) (實例132); 其係類似於實例126，藉由以適當異氰酸鹽或酸氯化物 替換2-乙醢胺基-4 -甲基-5-σ塞唾續醢氣來製備。使用酸氣 化物之反應亦添加三乙胺。 實例133 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2，2-二苯基-乙基胺基） °比咬-3-基-腺基）_n比略咬-1-基卜嘌岭基卜2,3_二幾基-環 戊基）-甲醯胺鹽酸鹽 步驟 1 ·· ((lS，2R，3S，4R)-4-{6_(2,2_ 二苯基-乙基胺基）_2_ [(R)-3_(3-吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶-：μ基]-嘌呤_9_基}_2,3_二 羥基-環戊基）-胺基甲酸苄酯三氟乙酸鹽 在室溫下將於 THF(2 ml)中包含{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吼洛唆-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）票吟_ 9 -基]-2,3 -二經基-環戊基}-胺基曱酸苄酯（中間物L)(〇. i g，0·15 mmol)、吡啶-3-異氰酸鹽（〇·〇2 g，0.17 mmol)及 TEA(0_017 g，0·17 mmol)之溶液攪拌隔夜。在真空中移除 溶劑且藉由逆相管柱層析（Isolute™ C18，於水中〇一ι〇〇〇/0 乙腈-0.1% TFA)進行純化。收集溶離份且在真空中移除 MeCN。將剩餘含水部分以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化且以 DCM萃取。將所萃取之組合有機物乾燥（MgS04)且在真空 中濃縮以提供標題產物。MS (ES+) m/e 769 (MH+) 〇 步驟 2 : 1_{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-4_ 胺基-2,3-二羥基環 戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]·吡咯啶_3_ 119205.doc -190- 200808797 基} - 3 · utt* σ定-3 -基-脈 在惰性氬氣氛下向（（1S，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基乙 基胺基）-2-[(R)-3-(3-°比咬-3-基-脲基）“比略唆-丨基]_嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-胺基曱酸苄酯三氟乙酸鹽（35 mg，46 μηιοί)於乙醇（lml)中之溶液中添加1〇0/〇碳上鈀（1〇 mg)。將反應混合物以氬淨化且置放在正氫氣氛下隔夜， 此後，經石夕藻土過濾混合物且以乙醇洗條催化劑。將有機 部分組合且在真空中濃縮以得到標題化合物。MS (ES + ) m/e 63 5 (MH+)。 步称 3 : >^_((18,211，38,411)-4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2· 羥基-環戊基）-甲醯胺鹽酸鹽 將乙酸酐（1.9 mg，19 mmol)及甲酸（1·4 mg，3〇 mm()1) 攪拌在一起，歷時30分鐘，且隨後添加至1_{(R)-1_[9-((lR，2S，3R，4S)-4-胺基·2,3-二羥基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]•吼洛咬-3-基}-3-吼咬-3·基-脲（11 mg，17 μηιοί)於THF(0.5 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌反 應混合物隔夜且藉由逆相管柱層析（Is〇luteTM C 1 8，於水中 0-100%乙腈-0.1% HC1)純化以提供標題化合物。（MH+ 663.5) 〇 實例134 (R)-3-二甲基胺基-π比洛咬小甲酸（⑻小[9《(1R，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,二苯基，乙基胺基> 9H-嗓呤-2-基]-η比洛咬_3-基}-酿胺三氟乙酸鹽 119205.doc • 191 - 200808797 步驟1.口米。坐-1-甲酸{(化)-1-[9-((1以，28,3化，48)-2,3-二經基-4-丙醯胺基-環戊基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η·嘌呤-2-基]-呢咯啶-3-基}-醯胺： 在室溫下，將於無水DCM(6ml)中包含义{(3&11，48,611，6&8)-6-[2-((R)-3-胺基-吼洛淀-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）_ 嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫-環戊[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基}-丙醯胺（中間物 M)(0.24 g，394 μιηοΐ)與 CDI(0.275 g， 1·7 mmol)之混合物攪拌3小時。藉由石夕石層析以ι〇〇〇/〇 DCM改變為DCM中之5% MeOH溶離來純化所得溶液以提 供黃色油狀之標題化合物。該油劑係由咪唑-脲中間物與 可變量之同樣適用作脲之前驅體的對應異氰酸鹽及咪唑組 成。 步称2 : (R)-3-二甲基胺基·吡嘻啶小甲酸（（R)小[9_ ((lR，2S，3R，4S)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6_(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2_基]-吡咯啶_3-基}-醯胺三氟乙 酸鹽： 以咪唑-1-曱酸{(尺)_1_[9_((1尺，28,3尺，48)_2,3二羥基_4_丙 醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤_2_基]_ 吡咯啶-3-基}-醯胺（25 mg，40 μηιοί)於DCM(lml)中之溶液 處理二甲基-(R)-吼咯啶_3_基·胺（4·6 mg，4〇 μηι〇1)且在室 溫下將反應混合物攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且以 TFA(0.5 ml)及水（0·5 ml)處理殘餘物。在室溫下攪拌3小時 後，在真空中濃縮反應混合物且藉由質量導向之製備LC_ ms以乙溶離來純化所得粗產物以提供標題 119205.doc -192- 200808797 化合物。（MH+ 711.5)。 實例135 4-(2·氰基-乙基）-哌嗪小甲酸{(r)4-(9-((11^28,31^48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜醯胺三氟乙酸鹽 類似於（R)-3-二甲基胺基_吡咯啶_：[-甲酸{(化)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]^比咯啶-3-基卜醯胺三氟乙 酸鹽（實例134)，藉由以適當胺替換二甲基_(r)·吡咯啶-3-基-胺來製備此化合物。（MH+ 697.4)。 實例 136-155 該等化合物即： 义[(18,211,3 8,411)-4-(2-((11)-3_二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-{[(111，3 8)-2,2-二甲基-3-(2_甲基-丙烯基）-環丙級甲基]-胺 基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺三氟乙酸鹽 (MH+ 555.6)(實例 136); 1^-{(18,211，3 8,411)_4-[6-((111，21〇-2-苄氧基-環戊基胺基）-2-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戍基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 593.5)(實例137); >1-{(18,2尺，3 8,41〇-4-[6-((13,28)-2-苄氧基-環戊基胺基）-2_((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基）_嘌呤-9-基]·2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 593.5)(實例138); 仏{(18,211，3 8,41〇-4-[6-((18,28)-二環戊基-2-基胺基）-2· ((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1_基）-嘌呤-9-基]_2,3_二羥基- 119205.doc -193- 200808797 環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 555.6)(實例139); N-{(1 S，2R，3S，4R)-4-[6-((R)-l_ 苄基- η比洛咬小基胺基）_2_ ((R)-3-二曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘌呤·9_基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 578.5)(實例140); >^-{(18,2尺，3 8,4尺)-4-[6-((8)-1-苄基-12比洛咬-3-基胺基）_2-((R)-3-二曱基胺基-ϋ比口各咬-1-基）_嘌呤-9-基]_2,3_二羥基· 環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 578.5)(實例141); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二曱基胺基-π 比口各唆小 基）-6-(2-派°定-1-基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二經基-環戊 基}丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 530.5)(實例142); N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[6-[2-(4-苄基-哌啶·！·基）_ 乙基胺 基]- 2-((R)_3 -二甲基胺基-σ比17各σ定-1-基）-σ票吟_9_基卜2 3 -二 羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 620.5)(實例143); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基胺基“比洛咬小 基）-6-((S)-2-苯基-1-σ比嘻咬-1-基甲基-乙基胺基）_嗓呤_9_ 基]-2,3·二羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 606.5) (實例 144); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基胺基“比 口各唆小 基）-6-(3,4,5,6-四氫_2^1-[1，2’]聯'1比咬-4_基胺基）_連^_9_ 基]-2,3-二經基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 579.5) (實例 145); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)_3·二甲基胺基 _ ^比洛唆小 基）-6-((S)-l_羥甲基-3-甲基-丁基胺基）-嘌呤、9_基]·2 %二 羥基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（1411+519.5)(實例146)· 119205.doc -194- 200808797 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3_ 二甲基胺基-吡咯啶小 基）-6-((S)-l-經甲基-3 -甲基硫基-丙基胺基）_嗓呤_9_基]_ 2,3-二經基-環戊基}-丙蕴胺三氟乙酸鹽（mh+ 5 37.5)(實例 147)； 义{(18,2138,4化)-4_[6-((汉)_1-苄基-2_羥基-乙基胺基）| ((R)-3-二曱基胺基比洛π定小基）_嗓呤冬基]_2,3_二經基_ 環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（ΜΗ+ 553·5)(實例148); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-二甲基胺基-〇比 口各唆小 基）-6-((lS，2S)-2-經基_1-經甲基_2_苯基·乙基胺基）_嘌„令_9_ 基]·2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（mh+ 569·5)(實例 149); N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)_3-二甲基胺基-吡咯啶-1β 基）-6_[(S)-2 -經基-1-(4 -經基- > 基）-乙基胺基]·嗓吟_9·基}_ 2,3_二羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（^111+ 569.5)(實例 150)； N=((lS，2R，3S，4R)_4-{2-((R)_3-二甲基胺基吡咯啶-^ 基）-6-[(S)-2-羥基咪唑-4-基甲基）_乙基胺基]•嘌呤_ 9-基}-2,3-二經基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 543.5) (實例151); N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)_3-二曱基胺基·吡咯啶-1-基）-6-[(S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3·基甲基）_乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽（]\411+ 592.4) (實例152); 1^-{(18,211，38,411)-4-[6-((8)-1-苄基_2-曱氧基-乙基胺基）- 119205.doc -195- 200808797 2-((11)-3_二甲基胺基_°比洛11定-1-基）-嗓呤_9-基]-2,3-二經基-環戊基}-丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 567.4)(實例153); N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[6_[(S)-l-(4_ 苄氧基-苄基）經基_ 乙基胺基]-2-((R)-3-二甲基胺基比洛咬-1-基）-u票呤-9_基]_ 2,3-二經基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 65 9.4)(實例 154);及 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-二曱基胺基-吼 口各咬 基）-6-[(lS52S)-2-羥基-1-羥甲基-2-(4-甲基硫基-苯基）_乙基 胺基]-嗓σ令-9-基}-2,3-二經基-環戊基）-丙醢胺三氟乙酸鹽 (ΜΗ+ 615)(實例 155); 其係類似於义{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9·基]-2,3-二經基-環 戊基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以 一甲基-(R)·11比洛咬-3-基-胺替換（3R)_3-胺基°比洛σ定，且以 適當起始化合物替換2-苄氧基-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯· 6-(2,2-一苯基-乙基胺基）-σ票呤-9-基]_2,3·二經基-環戊基}-乙醯胺來製備。起始化合物之製備係描述於本文中，或可 使用類似於（(211，3 8,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基 胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺（實例22 步驟 1 及 2)之程序，由[(18,211，38,411)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）_2,3_二羥基-環戊基]-丙醯基-胺基甲酸第三丁酯（中間物 G)及適當胺來製備。 實例156 N-{(R)_l-[6_[2,2-雙-(4_甲氧基-苯基）_乙基胺基】-9- 119205.doc -196- 200808797 ((111，28,311，48)-2,3-二經基-4-丙醯胺基-環戊基）_911-嗓吟- 2-基】·吡咯啶-3-基卜異菸鹼醯胺鹽酸鹽 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-i_ 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]_2,3-二經基-環戊 基}-2-苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以 (ΙΙ)_Ν-σΛ咯啶-3-基·異於鹼醯胺（中間物〇)替換（3R)_3-胺基 吡咯啶，且以]^-((18,211，38,411)-4_{6-[2,2-雙-(4-曱氧基-苯 基）-乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯 胺{使用類似於（(2匕38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙 基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺（實例 22 步驟 1 及 2)之程序，由[(18,211，38,411)-4-(2,6-二氣_嘌呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醯基_胺基甲酸第三丁酯（中間 物0)及適當胺來製備}替換2-苄氧基-：^-{(18,211，38,411)-4-[2 -氣-6· (2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤_9·基]_2,3-二經基-環 戊基}-乙醯胺來製備此化合物。（MH+ 736.5)。 實例157 5-甲基-異噁唑-3-曱酸{(R)-l-[6-[2,2-雙-(4·甲氧基-苯基）-乙基胺基]-9-((11^，28,3尺，48)-2,3-二經基_4-丙醯胺基-環戊 基）-9H-嘌呤-2·基】·吡咯啶-3-基卜醯胺鹽酸鹽 類似於實例 93，藉由以]^-((18,211，38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-甲氧基-苯基）-乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺[使用類似於（(211，3 8,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基·苯基）-乙基胺基]-2-氯-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）·丙醯胺（實例22步驟1及2)之程序，由[(lS，2R，3S，4R)-4- 119205.doc -197- 200808797 (2,6-二氯-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]_丙醯基_胺基甲 酸第三丁酯（中間物G)及適當胺來製備]替換N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯_6-(卜乙基_丁基胺基）_嘌呤_9_基]- 2.3- 二羥基-環戊基卜丙醯胺來製備。（mh+ 740.5)。 實例158 N-{(R)-l-[6_[2,2_雙-(4_羥基·苯基)_ 乙基胺基】 2.3- 二經基-4 -丙酿胺基-環戊基）_9H_嗓吟-2-基]-»比洛咬-3-基}_異菸鹼醯胺鹽酸鹽 以TEA(13 mg，0.13 mmol)，接著以異菸鹼醯基氯鹽酸 鹽（16 mg ’ 83 μπιοί)處理於 THF(0.5 ml)及 NMP(0.5 ml)中包 含>1-((18,211，3 8,41〇-4_{2_((11)-3-胺基_吡咯啶_1_基）_6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤_9-基}_2,3-二羥基-環戊 基）·丙醢胺（實例22步驟4)(20 mg，33 μπιοί)之混合物。在 室溫下攪拌2小時後，在真空中移除溶劑且藉由c_丨8逆相 管柱層析以乙腈：水：HCl(0.1%)(〇至1〇〇%乙腈梯度）溶離 來純化以得到標題化合物。（MH+ 708.4)。 實例159 1·甲基-1H-苯幷三唑_5_甲酸{(11)_1-[6-[2,2-雙-(4-羥基-苯 基）-乙基胺基]_9_((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_9H-嘌呤-2-基卜吡咯啶-3-基卜醯胺鹽酸鹽 類似於N-{(R)-i-[6-[2,2-雙-(4-羥基-笨基）_乙基胺基]_9_ ((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-911_嘌呤- 2-基]-吼咯啶-3-基}-異菸鹼醯胺鹽酸鹽（實例158)，藉由以 1-甲基-1H-1，2,3-苯幷三唑-5-羰基氣替換異菸鹼醯基氯鹽 119205.doc -198- 200808797 酸鹽來製備此化合物。（MH+ 762_4)。 實例 160-162 該等化合物即： N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺 基]-2-[(R)-3-(3-口比咬-3-基甲基-脲基）-口比口各α定-1_基]-口票岭- 9-基}_2,3-二羥基-環戊基兴丙醯胺鹽酸鹽（ΜΗ+ 737.5)(實例 160)； N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2·雙-(4-羥基苯基）-乙基胺 基]-2-[(R)-3-(3-^L咬-4-基甲基-脲基）-吼洛咬-1-基]-嗓呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺鹽酸鹽（MH+ 737.2)(實例 161)； N-((lS，2R，3S，4R)_4-{6-[2,2-雙 _(4_ 羥基·苯基）_ 乙基胺 基]-2 - [ (R) - 3- (3-σ比咬-4_基甲基-脈基）-σ比洛α定-1-基]-τι票吟_ 9-基}-2,3-二羥基·環戍基）-丙醯胺鹽酸鹽（ΜΗ+ 740.5)(實例 162)； 其係類似於1^-((18,211，38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-經基-苯 基）-乙基胺基]-2-[(1〇-3_(3^比啶-2-基曱基-脲基 >吡洛咬 基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺鹽酸鹽（實例 23)，藉由以適當胺替換2-(胺基甲基）ϋ比啶來製備。 實例163 2-胺基 _1^-((18,211，38,4尺)-4-{6-(2,2_二苯基-乙基胺基卜2· [(Κ)·3-(3-β比咬-3_基·腺基）-°比洛咬-1-基】·嗓呤-9-基卜2 3 _ 羥基-環戊基）-乙醯胺鹽酸鹽 以第三丁氧羰基胺基-乙酸2,5-二側氧基-ϋ比略唆_丨_基酉t 119205.doc -199- 200808797 (9 mg，29 μιηοΐ)處理 1_{(R)-1-[9-((ir，2S，3R，4S)_4^*_ 之^二羥基-環戊基^七义二苯基-乙基胺基^^嘌呤^ 基]-吡咯啶_3-基}-3·吡啶-3_基_脲（實例26步驟2)(17 mg， 26 μηιοί)於THF(1 ml)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。以於 EtOH( 1 ml)中之1·25 M HC1處理所得溶液且在室溫下攪拌2 天。藉由C-18逆相管柱層析以乙腈：水：HCl(0.1%)(〇至 100%乙腈之梯度）溶離來純化以得到標題化合物。（MH+ 691.99) 〇 實例164 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[(R)-2-[l，3’]聯”比洛咬基 二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9_基]-2，3-二羥基-環戊基卜丙醯胺 鹽酸鹽 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯咬 + 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二經基-環戊 基}-2-节氧基-乙醮胺三乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_t3f票呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}_丙醯胺（中間物J)替換节氧基—N— {(18,2匕38,4尺)-4-[2-氯_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嗓呤 基]-2,3-二羥基-環戊基}-乙醢胺’且以（化)-[1，3，]聯11比洛17定 (中間物N)替換（3R)-3-胺基吼咯啶來製備標題化合物。 (MH+ 625.4) 〇 實例165 N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基乙基胺基）_2_{2· + (3,4,5,6_四氫-211-[1，2’]聯0比咬-4-基）-腺基卜乙基胺基卜嚼 119205.doc •200- 200808797 吟-9-基）-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 以咪唑-1-曱酸（3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）-醯胺 (中間物 C)(l.l ml，於 DCM 中之 10 mg/ml 溶液，40 μιηοΐ)處 理 >^{(18,2以，38,41〇-4_[2-(2-胺基-乙基胺基）-6-(2,2-二苯 基·乙基胺基）-嘌呤-9·基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺三氟 乙酸鹽（實例 100)(27 mg，37 μιηοΐ)於 IPA(0.5 ml)中之溶 液。在室溫下攪拌7天後，在真空中移除溶劑且藉由C-18 逆相管柱層析以乙腈：水：TFA(0.1%)(0至100%乙腈梯度）溶 離來純化殘餘物以得到標題化合物。（MH+ 748.6)。 實例166 聯苯-2_基-胺基甲酸 l-{2-[(R)-3-(3-{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-9H-嘌呤_2·基]·吡咯啶_3_基卜脲基）·吡咯啶小基】_2_側氧 基-乙基卜哌啶-4-基酯三氟乙酸鹽 類似於（R)-3_二曱基胺基-吡咯啶小甲酸{(R)小[9- ((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊基）_6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤_2_基]-吡咯啶-3-基}•醯胺三氟乙 酸鹽（實例134)，藉由以中間物z替換二甲基·(Ιι)_吡咯啶_3_ 基-胺來製備此化合物。（ΜΗ+/2 510.62)。 實例167 &【(18,211，3 8,411)-4_(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-{(11)-3-[3· (2 -甲基-5 -苯基-咬喃_3-基）-腺基]-n比洛咬基卜嘌呤 基）-2,3-二經基·環戊基】-丙酿胺 類似於（實例126)，藉由以3-異氰酸酯基_2_甲基苯基_ 119205.doc -201 - 200808797 咬σ南替換2 -乙酿胺基-4 -曱基-5 -嗟°坐續酿氣，且將溶劑改 變為THF來製備此化合物。（ΜΗ+ 770.48)。 實例168 胺基-9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4 -丙醯胺基-環戊 基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-曱酸乙酯 步驟1 :义[(18,2尺，38,4化)-4-(6_{[雙-(4_曱氧基_苯基）_甲 基]•胺基}-2 -氯-σ票呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-丙醯胺 向 1^_[(18,2133,4化)_4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基_ %戊基]-丙醢胺（中間物J7)(2.6 g，7.22 mmol)於無水 THF(26 mL)中之溶液中添加C，C-雙-(4·曱氧基-苯基）_甲胺 (中間物Y)(3.5 g，14.44 mmol)。在50°C下將混合物加熱12 小時’且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於氯仿中且以 1 ·5 N HC1、水及飽和鹽水溶液順次洗滌。將有機相經無水 硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽石（6〇-12〇目）層 析，以氣仿中之2%甲醇溶離來純化粗產物以提供標題產 物。 LC-MS(0.1% 甲酸，乙腈）：（ΜΗ+ 567)。 步驟 2 : N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）_ 甲 基]-胺基}-2-肼基-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺 在室溫下將包含>1-[(18,211，3 8,411)-4-(6_{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基}-2-氣-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]_ 丙醯胺（1_6 g，2.82 mmol)與肼單水合物（14以）之混合物 攪拌72小時。隨後添加異丙醇（丨〇 m丨）且傾析出溶劑以提供 膠黏性混合物。將其溶解於水（10 ml)中且攪拌12小時。將 119205.doc -202- 200808797 所獲得之精細固體過濾、以水洗滌且在真空中乾燥以提供 標題產物，其在未進一步純化之情況下用於下一步中。 LC-MS (Ο·1〇/〇 甲酸，乙腈）：（MH+ 563)。 步驟3 : 1-[6_{[雙_甲氧基-苯基）_甲基]_胺基卜9_ ((111，28,311，4 8)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-911-嘌呤_ 2-基]-lH-η比唾-4-甲酸乙酯： 向>^_[(18,211，3 8,411)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基卜胺 基}-2-肼基-嘌呤_9_基）_2,3_二羥基-環戊基]—丙醯胺（〇1 g ’〇· 177 mmol)於無水乙醇（5 ml)中之溶液中添加2-甲醯 基-3-側氧基丙酸乙酯（如Bertz S.H·，Dabbagh G.及Cotte &;夂〇1^.(：1^111.(1982) 47，第 2216-2217頁所述，由乙基_ 3,3-二乙氧基-丙酸酯來合成）（0 〇33 g，0.231 mmol) °在回 流下將反應混合物加熱8小時，隨後在真空中濃縮。藉由 矽石（60-120目）層析以氣仿中之3〇/〇甲醇溶離來純化粗殘餘 物以提供標題化合物。LC_MS(0.1%甲酸，乙腈）：（MH+ 671) 〇 步驟 4 : 1-[6_ 胺基 _9-((1化，28,3148)_2,3_二羥基-4_丙醯胺 基-戍基）-9 Η -π示。令-2 ·基]· 1Η - 口比· 4 -曱酸乙西旨： 以TFA(2 ml)逐滴處理1-[6-{[雙- (4 -甲氧基-苯基）_曱基]_ 胺基}-9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊基）_ 9H-嘌呤-2-基]-1H_吡唑_4_甲酸乙酯（(U g，〇 149 mm〇1)於 無水二氯甲烷（4 ml)中之冷卻（(TC)溶液。於室溫下攪拌混 合物12小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物與氯仿一起共 蒸發二次以移除過ϊ二氟乙酸且藉由製備HpLC純化殘餘 119205.doc -203 - 200808797 物以提供標題化合物。 LC-MS(0.1%曱酸，乙腈）：（MH+ 445.3)。 實例169 異噁唑 _5-甲酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氣 _6-(2,2-二苯基-乙基 胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基 _ 乙基胺 基）-嗓吟-9 -基]-2,3 -二經基-¾戊基}-丙酿胺（中間物jj4)， 藉由以異噁唑_5_羰基氣替換丙醯氯來製備此化合物。 (MH+ 560.28)。 實例170 N- {(1 S,2R，3S，4R)-4_ [6-胺基-2-(4 -啥淋-4-基_!1比嗤 基）_ 嗓 呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺 類似於實例168，藉由以2-(4-啥琳基）-丙二酸替換2-甲醯 基-3-側氧基丙酸乙酯來製備此化合物。（mh+ 500.3)。 實例171 〜{(18,211，38,411)-4-[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-(4-|1比咬-2_基-吼唑基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基·環戊基卜丙醯胺 類似於實例42，藉由以2-吡啶基-丙二醇替換環己烷羧 酸來製備此化合物。反應係在乙醇中進行。（MH+ 630.40) 〇 實例172 〜{(18,211，38,411)_4_[6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-(4-吡啶-4·基比唑_1_基）-嘌呤-9_基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺 類似於實例42，藉由以4-吡啶基-丙二醇替換環己烷羧 119205.doc 200808797 醛來製備此化合物。反應係在乙醇中進行。（mh+ 630.41) 〇 實例173 1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基】-1H-吡唑_4_甲酸甲 醯胺 步驟 1 : 1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6·(2,2-二苯基_乙基胺基）-9H_嘌呤_2_基]-1H-吡唑-4·甲 酸乙酯 類似於1-[6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基卜9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤-2_基]-111-吡唑-4-甲酸乙酯（實例168步驟3)，藉由以>^ {(18,211，3 8,41〇-4-[6_(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-肼基-嘌呤-9·基]-2,3-二羥基·環戊基}-丙醯胺替換N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基l·胺基}_2_肼基_嘌呤-9_基）_ 2,3-二經基-環戊基]-丙醯胺來製備此化合物。 步驟2 : 1-[9-((1尺，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基_環戊 基）-6·(2,2·二苯基·乙基胺基）_9H-嘌呤-2-基]-1H_吡唑-4-曱 酸甲醯胺 將 1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）- 6_(2,2_ 一苯基-乙基胺基）_9η·嘌呤基]_imb嗤-4-曱酸 乙酯（0.07 g，0.112 mmol)與4〇%甲基胺水溶液（3 ml)之混 合物加熱至65°C，歷時12小時。在真空中濃縮反應混合物 且藉由矽石層析以氣仿中之4%甲醇溶離來純化粗殘餘物 119205.doc -205- 200808797 以得到標題化合物。 LC_MS(0.1% 甲酸，乙腈）：（MH+ 610.41)。 實例174 1- [6_ 胺基 _9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-9H-嗓吟-2·基]-1H·0比峻_4·甲酸甲醯胺 步驟1 ·· 1-[6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）_甲基胺基}_9- ((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_9H-嘌呤- 2- 基]-1H_吡唑-4-甲酸甲醯胺： / ' 將1-[6-{[雙-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基レ9-((1R，2S,3R,4S)-2,3-«一經基-4 -丙酿胺基-環戍基）-9H-^吟-2 -基]-1Η-σ比峻· 4-甲酸乙酯（實例168，步驟3)(0.2 g，〇·298 mmol)與40%甲 基胺水溶液（5 ml)之混合物加熱至65°C，歷時12小時。在 真空中濃縮反應混合物且藉由矽石層析以氣仿中之3 %甲 醇溶離來純化粗殘餘物以得到標題化合物。lc-ms(o.io/〇 甲酸，乙腈）：656 (MH+)。 步驟 2 : 1-[6-胺基-9_((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺 基-環戊基）-9Η-σ票呤—2-基]比嗤·4_甲酸甲醯胺 以三氟乙酸（2 ml)緩慢處理i_[6_{[雙_(4_甲氧基-苯基兴甲 基]•胺基}-9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）_9H-嘌呤_2_基;μΐΗ·吡唑-4-甲酸甲醯胺（〇·〇8 g，0.122 mmol)於無水二氯甲烷ml)中之冷卻溶液。於室溫 下攪拌反應混合物48小時且接著在真空中濃縮。將殘餘物 與氣仿一起共蒸發三次以移除過量三氟乙酸且藉由製備 HPLC純化粗產物以提供標題化合物。lC-ms(0.1%甲酸， 119205.doc •206· 200808797 乙腈）：（MH+ 430·28)。 實例175 N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6_[2,2·雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-2-[(11)_3-(3-||比唆-3-基-腺基）-11比洛咬-1-基]-漂吟-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺三氟乙酸鹽： 類似於實例 23，藉由以>^((18,211，38,411)_4-{2-((1〇-3-胺 基-吼咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽（實例7步 驟5)替換{(R)-l-[6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-9-((lR，2S，3R，4S)·2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-9H-嘌呤- 2- 基]-吡咯啶-3-基}•胺基甲酸苯酯，且以吡啶-3-基-胺基 甲酸苯酯（中間物ZB)替換2-(胺基甲基）吡啶來製備此化合 物。（MH+ 725.32) 〇 實例176 4-{[(11)-3-(3-{(11)-1-[9-((1尺，28,3只，48)-2,3-二羥基-4-丙醯 胺基·環戊基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·9Η-嘌呤-2-基】-«比 咯啶-3-基}-脲基）-吡咯啶_1_羰基】-胺基卜哌啶-1-甲酸苄酯 三氟乙酸鹽 類似於 4-[3-(2-{[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3_ 二羥基-4·丙醯胺 基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·9Η-嘌呤-2-羰基]-胺 基卜乙基）-脲基]-哌啶-卜甲酸苄酯（實例108)，藉由以义 ((18,211，3 8,411)-4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(1〇-3-((1〇- 3- 吡咯啶-3-基脲基）-吡咯啶·1-基]-嘌呤-9-基}·2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺三氟乙酸鹽（實例17步驟1)替換9- 119205.doc -207- 200808797 ((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）_6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤_2_甲酸（2-胺基-乙基）-醯胺來製備 標題化合物。（MH+ 943.4)。 實例177 ]\-((18,211，38,41〇-4-{2-[((8)-1-苄基-咕咯啶-3-基）-甲基-胺 基]-6-[2-(4-氣-苯基）-2-苯基-乙基胺基】_漂吟_9-基}_2,3-二 羥基-環戊基）-丙醯胺三氟乙酸鹽 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-((R)-3_ 胺基-吡咯啶-卜 基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]—2,3-二經基·環戊 基}-2·苄氧基-乙醯胺三氟乙酸鹽（實例1步驟2)，藉由以 ((S)-l-苄基-吼咯啶-3-基）-甲基-胺替換（3R)-3-(Boc-胺基） 吡咯啶，且以>^-((18,211，38,41〇-4-{2-氣_6-[2_(4_氟-苯基）-2-苯基-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺 三氟乙酸鹽[使用類似於（（211，3 8,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基_ 苯基）-乙基胺基]-2-氣-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙 醯胺（實例22步驟1及2)之程序，由[(lS，2R，3S，4R)-4-(2,6_ 二氯-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯基-胺基甲酸第 三丁酯（中間物G)及適當胺來製備]替換2-苄氧基 氯 ·6_(2,2_ 二苯基-乙 基胺基 ）-嗓呤-9-基]-2,3-二輕基-環戊基}乙醯胺來製備此化合物。（μη+ 693_5) ° 實例178 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[3-(4-苄氧基-苯基）_ 脲基卜 吡咯啶-1_基}-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基】-2,3-二 119205.doc •208 - 200808797 經基-環戊基卜丙醯胺三氟乙酸鹽 類似於實例126，藉由以1-苄氧基-4-異氰酸酯基-苯替換 2- 乙醯胺基-4-甲基-5-噻唑磺醯氯來製備此化合物。（MH+ 796.49) 〇 實例 179-180 該等化合物即： (R) -3-胺基-吡咯啶-1-甲酸{(R)_レ[9-((1R，2S，3R，4S)-2,3-二經基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶-3-基}-醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 677·5)(實 例179);及 (S) -3-胺基-吡咯啶-1-甲酸{(R)-l-[9-((lR，2S，3R，4S)·2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吡咯啶_3_基卜醯胺三氟乙酸鹽（MH+ 683.4)(實 例 180); 其係類似於（R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1-甲酸{(11)-1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2_二 苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2·基]-吼咯啶-3-基}-醯胺三氟乙 酸鹽（實例134)，藉由以適當胺替換二甲基-(R)·吡咯啶-3-基-胺來製備。 實例181 (11)-]^((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2_[(1^)- 3- (3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯啶-1_基】·嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基-環戊基）-2-羥基-丙醯胺 步驟 1 : (R)-2-苄氧基-1^[(18,211，38,411)-4-(2,6-二氣-嘌呤- 119205.doc -209- 200808797 9 -基）-2，3-二經基-環戊基]-丙酿胺 藉由將（R)-2-苄氧基-丙酸（丨當量）與丨，弘二環己基碳化二 酉藍亞胺（1當量）及催化量之4-二甲基胺基吡啶一起溶解於二 氯甲烧中’授拌5分鐘，隨後添加於二氯甲烧中之 (lS，2R，3S，5R)-3-胺基-5-(2,6_二氯-嗓吟-9-基）·環戊烧-1，2_ 二醇（中間物J5 ; 1當量）來製備標題化合物。在室溫下攪拌 反應物直至確定反應完成，在減壓下移除溶劑，且藉由管 柱層析/結晶純化標題化合物。 步驟2 : (R)_2·节氧基 _N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2j-6-(2,2-: 苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺 類似於仏{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}•丙醯胺（中間物J7)，藉 由以乙酸（R)-2-苄氧基 _：^[_[(18,211，38,41〇-4-(2,6_二氣-嘌 呤-9-基）·2,3-二羥基環戊基]-丙醯胺取代n-[(1S,2R，3S，4R)-4-(2,6-二氯-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-丙醯胺來製備 標題化合物。 步驟3 : {(11)-1_[9-[(111，28,311，48)-4-((1〇-2-节氧基-丙醯胺 基）-2,3-二羥基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η·嘌 呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜胺基甲酸第三丁酯 以催化量之碘化鈉處理（R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（1當量）與（3R)_(+)-3_(Boc_胺基）吨咯啶（4 當量）於乙腈中之懸浮液，且隨後於Personal Chemistry Emrys™ Optimizer微波反應器中使用微波輻射在160°C下 119205.doc -210- 200808797 加熱。1小時後，在真空中移除溶劑；管柱層析純化/結晶 提供標題化合物。 步驟4 : 基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二經基-環戊 基}-2-苄氧基-丙醯胺 以等體積之於二噪烧中之4M HC1處理{(11)-1-[9-[(lR，2S，3R，4S)-4-((R)_2 -苄氧基-丙醯胺基）-2,3-二經基-環 戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-吼咯啶-3_ 基}-胺基甲酸第三丁酯於MeOH(約0·5Μ)中之溶液且在室 溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析/結晶 進行純化以提供標題化合物。 步驟5:(11)_2-苄氧基-1^((18,211，3 8,41〇-4-{6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-°比咬-3-基-脲基）-π比洛咬-ΐ_基]_嗓 呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺 在 100°C 下將於 NMP 中包含（R)-N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3_胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_ 9 -基]-2,3-^一經基-¾戍基}-2 -节氧基-丙酿胺（1當量）及π比 咬-3-基-胺基甲酸苯酯（中間物ZB)(1當量）之溶液擾拌1小 時。在真空中移除溶劑且藉由管柱層析/結晶純化後獲得 標題化合物。 步驟 6 : (R)-N_((lS，2R，3S，4R)-4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-2-[(R)-3-(3-ϋ比咬-3_基-脲基）·ϊI比洛唆-l-基]_嗓σ令-9-基}-2,3-二經基-環戊基）-2-經基-丙醯胺 向（R)-2-苄氧基-1^_((18,2以，38,4化)-4-{6-(2,2-二苯基-乙 119205.doc -211 - 200808797 基胺基）_2-[(R)_3-(3吼啶-3_基·脲基）-吼咯咬4 一 9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺於乙醇中之攪拌溶液中 添加10當量之甲酸銨及20 m〇l%之1〇%碳上絶。在8〇。〇下 將混合物擾拌5小時’使其冷卻且經CelheTM過濾。在減壓 下移除溶劑以提供標題化合物。 實例182 (8)_]>^((18,2尺，38,411)-4-{6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-[(11)-3-(3-”比咬-3·基-膝基）洛咬-1-基卜嘌呤_9_基卜2,3_二經 基-環戍基）-2-經基_丙酿胺 步称1.乙酸（8)-1-[(18,2尺，38,4化)-4-(2,6-二氣_嘌呤_9_基）-2,3-二羥基-環戊基胺曱醯基]-乙酯 類似於中間物J6 ’以乙酸（S)-l -氣幾基-乙g旨替換丙醯 氯，由中間物J5製備標題化合物。 步驟2 :乙酸（8)-1-{(18,211，38,411)_4_[2-氯-6_(2,2-二苯基- 乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基卜乙酯 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6_(2,2-二苯基-乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基卜丙醢胺（中間物j7)，藉 由以乙酸（8)-1-[(18,2&，38,4&)-4-(2,6_二氣-嗓吟-9_基）-2,3_ 二羥基-環戊基胺甲醯基]-乙酯（實例182，步驟1)取代>1- [(18,211，3 8,411)-4-(2,6-二氣-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊 基]-丙醯胺來製備標題化合物。 步驟3 :乙酸（8)-1-{(18,2尺，38,411)-4-|>((汉)-3-第三丁氧基 羰基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-乙酯 119205.doc -212- 200808797 類似於{(R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-4-((R)-2·苄氧基-丙醯 胺基）-2,3-二羥基-環戊基]_6-(2,2·二苯基-乙基胺基）-9H_嘌 呤-2-基]-吡咯啶-3-基卜胺基甲酸第三丁 S旨（實例181 ’步驟 3)，藉由以乙酸（3)-1-{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺曱醯基}_乙 酯（實例 182，步驟2)取代（R)-2-苄氧基-N-{(1S，2R，3S，4R)_ 4-[2-氣_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-丙醯胺（實例181，步驟2)來製備標題化合物。 步驟 4 : (8)->^{(18,211，38,41〇-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-2-羥基-丙醯胺 類似於（1〇->1-{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶· 1·基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環 戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步驟4)，藉由以乙酸 (S)_l_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-第三丁 氧基羰基胺基-口比 洛咬-1·基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基票吟-9-基]-2,3 -二經 基-環戊基胺甲醯基}-乙酯（實例182，步驟3)取代{(R)-l-[9-[(lR，2S，3R，4S)4-((R)-2-苄氧基-丙醯胺基）-2,3-二羥基-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基]^比咯啶-3-基}•胺基甲酸第三丁酯（實例181，步驟3)來製備標題化 合物。 步驟 5 : (S)-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2·二苯基-乙基胺 基）-2-[(11)-3_(3_吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌呤-9_基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-丙醯胺 119205.doc 213· 200808797 類似於（R)-2-节氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-吨啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基]· 嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 5)，藉由以（8)-义{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基“比咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環 戊基}-2-羥基-丙醯胺（實例182，步驟4)取代（11)-^[-{(18,211，3 8,411)-4_[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1_基）_6-(2,2_二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙 醯胺（實例181，步驟4)來製備標題化合物。 實例183 心((18,2尺，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)_3-(3· π比咬-3_基·腺基）_σ比洛咬-1-基]-嗓吟-9-基}-2,3-二經基-環 戊基）-3_羥基-丙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基-N_((lS，2R，3S，4R)_4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 5)，藉由以义{(18,211，3 8,411)_4_[2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9·基]-2,3-二羥基-環戊 基}_3-羥基_丙醯胺（中間物/0)取代（1〇*^-{(18,211，38,411)-4-[2-((R)-3_胺基-吼咯啶-1·基）-6-(2,2·二苯基-乙基胺基）_ 嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-苄氧基-丙醯胺（實例 181，步驟4)來製備標題化合物。 實例184 心((18,211，38,41〇-4-{6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3· 119205.doc -214- 200808797 吡啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶_1_基】·嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-n比啶-3-基-脲基）_吼咯啶-1_基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟5)， 藉由以]^_{(18,211，3 8,41〇-4-[2-((11)-3_胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3·二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物 ZG)取代（R)-N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步 驟4)，且以吡啶-2-基甲基·胺基甲酸（中間物ZC)取代吡啶- 3- 基-胺基曱酸苯酯（中間物ZB)來製備標題化合物。 實例185 ]\-[(18,211，38,41〇-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(3-羥基_苄基）-脲基]-吡咯啶-1-基卜嘌呤_、基）-2,3-二羥基-環戊基】-3-羥基-丙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)_4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3ib啶-3-基-脲基）-吼咯啶-1-基]-σ票呤-9-基} -2,3-二經基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 5)，藉由以1^_{(18,211，3 8,4化)_4-[2-((尺）-3-胺基-。比洛唆-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-3-羥基-丙醯胺（中間物20)取代（1〇_]^-{(18,211，38,411)· 4- [2-((R)-3_胺基^比咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）· 嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基苄氧基-丙醯胺（實例181， 119205.doc -215- 200808797 步驟4)，且以（3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯（中間物ZD)取代 吡啶-3-基-胺基曱酸苯酯（中間物ZB)來製備標題化合物。 實例186 〜[(18,211，38,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(4 -胺續^酿基-本基）·腺基】-β比洛咬-1 -基}-嗓吟-9 -基）-2，3 -二 羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3_(3-σ比σ定-3-基-脈基）-σ比洛咬-l-基]-tr票σ令-9-基}-2,3-二經基-環戊基）-丙酿胺（實例181，步驟5)， 藉由以1^-{(18,211，3 8,411)-4_[2-((11)-3_胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜3-羥基-丙醯胺（中間物 ZG)取代（R)-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((以-3-胺基-11比洛唆-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步驟 4)，且以（4-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯（中間物ZE)取代 吡啶-3-基·胺基甲酸苯酯（中間物ZB)來製備標題化合物。 實例187 N[(lS，2R，3S，4R)4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2{(R)-3-[3-(3-胺確酿基-苯基）-腺基】-11比洛咬_；[_基卜嘌呤-9-基）-2,3-二 經基-環戊基]-3-經基-丙醜胺 類似於（R)-2-苄氧基 _N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3_(3-a比咬-3-基_脲基）-吼洛咬-1-基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基•環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟5)， 藉由以1^-{(18,211，38,411)_4_[2_((11)-3-胺基_吡咯啶-1-基）-6- 119205.doc -216- 200808797 (。，^-二苯基-乙基胺基兴嗓呤-^基卜二^-二經基-環戊基卜）· 羥基-丙醯胺（中間物 ZG)取代（R)-N-{(lS，2R，3S，4R)-4_[2_ ((11)-3-胺基-°比17各11定-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_17票呤>11 9-基]-2,3-二經基-環戊基}-2 -节氧基-丙醢胺（實例mi，步驟 4) ’且以（3-胺績醯基-苯基）-胺基甲酸苯酯（中間物zf)取代 吼σ定-3 -基-胺基甲酸苯i旨（中間物ZB)來製備標題化合物。 實例188 沁[(18,2心38,4尺)-4-(6_[2,2-雙-(4_羥基-苯基）-乙基胺基卜 2-{(只)-3-[3-(4-胺項醯基-苯基）_腺基]-吼嘻咬-1-基卜嗓呤-9-基）-2,3-二輕基-環戍基】-3-經基-丙酿胺 類似於卟[(18,211，38,41〇-4-(6_(252-二苯基-乙基胺基）_2_ {(R)-3 - [3-(4 -胺橫酿基-苯基）_脈基]-^比洛。定-1_基}_17票呤_9_ 基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例186)，藉由以 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3 -胺基-σ比 η各。定 _1_ 基）_6_[2,2· 雙-(4-經基-苯基）-乙基胺基]-嗓呤-9-基}-2,3-二經基-環戊 基）_3 =羥基=丙醯胺（中間物211)取代]^_{(18,211，3 8,411)-4-[2-((11)-3-胺基-11比洛11定-1_基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嗓呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-經基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例189 ]\-((18,2贝，38,4幻-4_{6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】-2- [(R)-3-(3-11比淀-2-基甲基-膝基）_”比洛咬-1-基]_嗓吟-9-基卜2,3·二經基-環戍基）-3-經基-丙酿胺 類似於]^((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2- 119205.doc -217- 200808797 [(R)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}- 2.3- 二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以1^ ((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-胺基-吡咯啶-卜基）-6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（中間物ZH)取代N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例190 1^-[(18,211，38,411)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_乙基胺基]_ 2_{(R)_3_[3-(3-羥基-苄基）-脲基】-吡咯啶-l-基}嘌呤-9-基）- 2.3- 二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺 類似於>^[(18,211，3 8,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-{(R)-3-[3-(3-羥基-苄基）-脲基]^比咯啶-1_基}-嘌呤-9-基）- 2.3- 二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以1^ ((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3_胺基-吡咯啶 _1_基）-6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基_丙醯胺（中間物211)取代]^{(18,211，3 8,41〇-4-[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤· 9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例191 1^-[(18,211，38,41〇-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_乙基胺基]· 2- {(R)-3 - [3-(3 -胺確醜基-节基）-腺基]比嘻唆-1_基}嚼吟- 119205.doc 218 * 200808797 9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺 類似於]^-[(13,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-胺磺醯基-苯基）_脲基]-"比咯啶-丨-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 ]^-((18,211，38,411)-4-{2-((11)-3-胺基_吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-3-羥基-丙醯胺（中間物211)取代]^{(18,211，3 8,411)-4-[2-((R)-3-胺基·咕咯啶-1-基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例192 〜((18,211，38,4只)-2,3-二羥基-4-{6-(2-羥基-2,2-二苯基-乙 基胺基）-2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1·基]-嘌吟_ 9-基}-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 步驟 1 ··义（（18,211，38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4_氣-苯基）-2_羥 基基胺基]比咬-3-基-脈基定基]_ σ票呤-9-基}-2,3-二經基-環戊基）-2-經基-乙酿胺 在l〇〇°C下將包含以下各物之溶液攪拌1小時：κΝΜΡ中 之N-((lS52R，3S，4R)_4-{2-((R)-3-胺基-吡咯啶-：^基）_6_[2,2-雙-(4-氯-苯基）-2-羥基-乙基胺基]-嘌呤-9-基卜2,3-二經基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺（中間物ΖΟ ; 1當量）及吡唆基-胺 基甲酸苯酯（中間物ZB ; 1當量）。在真空中移除溶劑且藉 由管柱層析/結晶純化後獲得標題化合物。 步驟 2 :义（（18,211，38541〇-2,3-二羥基-4-{6-(2-羥基-2,2_二 119205.doc -219- 200808797 苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3·吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶+ 基]-嘌呤_9-基}-環戊基）-2-經基-乙醯胺 向 N-((l S，2R，3S，4R)-4- {6-[2,2-雙- (4 -氣-苯基）-2-經基 _ 乙 基胺基]_2_[(R)-3-(3-°比咬-3-基-腺基）_0比π各a定小基票呤_ 9-基卜2,3-二經基-環戊基）_2_經基-乙醯胺於乙醇中之攪掉 溶液中添加10當量之曱酸銨及20 mol%之10%碳上鈀。在 80°C下將混合物攪拌5小時，使其冷卻且經Celite™過濾。 在減壓下移除溶劑以提供標題化合物。 實例193 N-{(lS，2R，3S，4R)-2,3-二經基-4-[2-{(R)-3-[3-(3·經基-节 基）-脲基】-11比洛咬-1-基}-6-(2-經基-2,2-二苯基-乙基胺基）-嘴吟-9-基】·環戊基}-2_經基-乙酿胺 類似於义（（18,211，3 8,411)-2,3-二羥基-4-{6_(2-羥基_2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-°比咬-3-基-脲基）比洛唆_1_ 基]票呤-9-基}-環戊基）·2-經基-乙醢胺（實例192)，藉由以 (3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯（中間物ZD)取代吡啶-3-基-胺 基甲酸苯酯（中間物ΖΒ)來製備標題化合物。 實例194 ]^-((18,2尺，38,411)-2,3-二羥基-4-{6-((8)-1-羥甲基-2-苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-11比咬-3 -基-膝基）-n比洛咬_1_基]-嗓 呤-9-基}-環戊基）-2-羥基-己醯胺 類似於（R)-2-苄氧基 _N_((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-σ比17定-3-基-脈基）-σ比u各唆-1-基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟5)， 119205.doc -220- 200808797 藉由以乙酸{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-：l-羥甲基-2-苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-曱 酯（中間物 ZM)取代（R)N-{(lS，2R53S，4R)4-[2-((R)_3·胺基-吡咯啶-l-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二 羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步驟4)來製備標 題化合物。 實例195 ]^-((18,211，38,411)-2,3-二羥基-4-{6-[(8)-1-羥甲基-2-(4-羥 基·苯基）·乙基胺基]-2-[(R)-3-(3-吼啶-3-基-脲基比咯啶-1-基卜漂吟-9-基}_環戊基）-2_經基-乙酿胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2·二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-吼啶-3-基·脲基）-°比咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 5)，藉由以乙酸{(18,211，3 8,41〇-4-[2-氯-6-((8)-卜羥甲基-2-(4-羥基-苯基）-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺 甲醯基}•甲酯（中間物 ZN)取代（R)-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基·丙醯胺（實例181，步 驟4)來製備標題化合物。 實例196 N-((lS，2R，3S，4R)-2,3-二經基-4-{2-{(R)-3-[3-(3-經基节 基）-脲基]比咯啶-1-基}-6-[(8)_1-羥甲基-2_(4_羥基-苯基）_ 乙基胺基]"嗓吟-9-基}-環戊基）-2-經基-乙酿胺 類似於 N-((lS，2R，3S，4R)-2,3_ 二羥基-4-{6-[(S)-l-羥甲 119205.doc -221- 200808797 基-2 -(4-經基-苯基）_乙基胺基]-2- [(R) -3-(3 -σ比咬-3 _基-脈 基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-環戊基）-2-羥基-乙醯胺（實例 195)，藉由以（3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯（中間物ZD)取代 吡啶-3-基-胺基曱酸苯酯（中間物ZB)來製備標題化合物。 實例197 舛-((18,211，38,411)-4_{6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[4-(3_吡 咬-3_基-膝基）·ϋ比嗤-1-基]•嗓岭-9-基}_2,3-二經基-環戍基）_ 2-羥基-乙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2_[(R)-3-(3-α比咬-3-基-脈基）-ϋ比洛σ定-l_基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 5)，藉由以1^-{(18,2尺，3 8,41〇-4-[2-(4_胺基-吡唑-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物 ZP)取代（R)-N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例181，步 驟4)來製備標題化合物。 實例198 ]\-((18,211，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[4-(3-口比 啶-2-基甲基-脲基）-吡唑-1-基]-嘌呤-9-基}_2,3_二羥基-環 戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於仏（（18,211，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-吼啶-2-基甲基-脲基）^比咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以N- 119205.doc -222- 200808797 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4•胺基-σ比 11 坐-1-基）-6_(2,2-二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中 間物 ZP)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-l-基）-6-(2,2-·一本基-乙基胺基）-嗓吟-9·基]-2,3-二經基-壞戍 基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例199 N-[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3· 經基-卡基）-腺基]-β比嗤-1 -基}•嗓吟-9-基）-2,3-二經基-環戍 基】-2-羥基-乙醯胺 類似於 N-[(l S，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3·羥基-苄基）-脲基]-吼咯啶-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以义 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基·啦唑-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]_2,3_二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中 間物2卩）取代>1-{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3_胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例200 ]>^[(18,211，38,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3· 胺續醯基-苯基）_腺基】比唑_1-基}-嘌呤_9-基）-2,3_二羥基_ 環戊基]-2-羥基-乙醯胺 類似於1^_[(18,211，3 8,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-胺磺醯基-苯基）-脲基]比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 119205.doc -223 - 200808797 >^{(18,211，38,411)-4-[2-(4-胺基_吨4小基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺 (中間物 ZP)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)_3-胺基-吡咯 啶_1_基）-6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_嘌呤·9_基]_2,3-二羥基_ 環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物zg)來製備標題化合物。 實例201 ]\-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-{4-[3-(4-胺磺醯基·苯基）-脲基卜吡唑-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-2-羥基-乙醯胺 類似於义[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）-脲基]^比咯啶-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例186)，藉由以 >|-{(18,211，3 8,41〇-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-σ票呤-9-基]-2,3-二經基-環戊基}-2-經基-乙醯胺 (中間物 ΖΡ)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯 咬-1-基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基票岭-9-基]-2, j-二經基· 環戊基}-3-經基·丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例202 ]^-((18,211，38,411)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基卜 2_[4-(3-啦啶-3-基-腺基）-吡唑_1_基]-嘌呤-9_基}_2,3-二羥 基-環戍基）-2-經基-乙酿胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6_(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-吨啶-3-基-脲基）-°比咯啶-1-基]_ 嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺（實例181，步驟5)， 119205.doc -224- 200808797 藉由以>^-((18,211，38,411)-4-{2-(4-胺基_吼唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）_乙基胺基]-嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊 基）-2-羥基-乙醯胺（中間物2())取代（11)-斗{(18,211，38,411)-4-[2_((以)-3-胺基_11比洛咬-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例 181，步驟4)來製備標題化合物。 實例203 N-((1S，2R，3S，4R)_4_{6_[2,2-雙 _(4·羥基苯基）-乙基胺基卜 2_[4·(3-吡啶-2-基甲基-脲基）-«比唑-1-基】-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於义（（18,2尺，3 8,411)-4-{6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2- [(R)-3-(3-%b唆-2-基甲基-脲基）-°比洛咬-1-基]•嗓吟-9-基}· 2.3- 二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以义 ((lS，2R，3S，4R)-4-{2-(4-胺基·吡唑-1-基）_6_[2,2_ 雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嗓呤-9-基}-2,3-二經基-環戊基）-2·經 基-乙醯胺（中間物 ZQ)取代 N_{(lS，2R，3S，4R)4-[2-((R)-3-胺基-tI比洛σ定-l-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_σ票呤_9—基]- 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物zg)來製備標題 化合物。 實例204 小[(18,2尺，38,4只)-4_(6-[2,2_雙_(4_羥基_苯基）_乙基胺基]_ 2-{4-[3-(3-幾基-苄基）-腺基]_°比嗤-1-基卜嗓呤_9-基）-2,3-二 羥基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺 類似於1^-[(1852匕38,4幻-4_(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_ 119205.doc •225 - 200808797 {(&)-3-[3-(3-經基-节基）-脈基]-吼洛淀-1-基}-嗓呤-9-基）- 2.3- 二羥基-環戊基]-3·羥基·丙醯胺（實例185)，藉由以… ((18,2尺，38,41〇-4-{2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ZQ)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2((R)-3-胺基パ比咯啶-l-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]- 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例205 ]\-[(18,211，38,411)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】· 2-{4-[3_(3·胺磺醯基-苯基）_脲基】比唑-1-基卜嘌呤-9-基）_ 2.3- 二羥基-環戊基卜2-羥基-乙醯胺 類似於1^-[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3·胺磺醯基-苯基）脲基]-β比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 义（（18,211，3 8,4尺)-4-{2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ZQ)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2-((R)_3· 胺基-吡咯啶-1-基）-6·(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9·基]· 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例206 ]^-[(18,211，38,411)-4-(6-[2,2_雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】-2-{4-[3_(4-胺磺醯基-苯基）-脲基]-吨唑-l-基}-嘌呤-9-基）- 119205.doc -226- 200808797 2.3- 二經基·環戍基】-2_經基-乙酿胺 類似於]^-[(18,211，3 8,411)-4_(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-{(R)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）-脲基]-吼咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例186)，藉由以 N-((lS，2R，3S,4R)-4_{2-(4-胺基·吡唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ZQ)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3_ 胺基-11比σ定-1 -基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基）-嗓σ令-9-基]- / 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例207 1>^[(18,211，38,411)-4_(6_(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-{4-【3-(3-羥基-苄基）-脲基】-吼唑-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊 基】-丙醯胺 類似於N_[(lS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-i (R)-3 _ [3-(3 -經基-节基）-脈基]-σ比洛咬-1-基}·σ票吟-9 -基）- 2.3- 二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以… {(1S，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-σ比嗤-1 基）-6-(2,2 -二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺（中間物 211)取代>^{(18,211，38,411)-4_[2-((11)-3-胺基-吨咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]·2,3·二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例208 N-((1S，2R，3S，4R)-4_{6-(2，2_ 二苯基-乙基胺基）-2_[4-(3 - 口比 119205.doc -227- 200808797 啶-2-基甲基-脲基）_吡唑-i-基】-嘌令_、基}_2,3_二羥基_環 戊基）-丙醯胺 類似於丨（（18,211，38,411)_4-{6_(252-二苯基_乙基胺基）_2_ [(R)-3-(3-啦啶-2-基甲基-脲基）-吼各啶+基]_嗓吟冬基}_ 2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯锻（實例184)，藉由以义 {(18,2匕38,4尺)-4-[2-(4-胺基-«比嗤_1-基）_6-(2,2-二苯基_乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙醯胺（中間物 ZR)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)_4-[2_((R)-3，S，.m)_ 6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9-基]_2,3-二經基_環戊基}_ 3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例209 1-[9-((1只，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醢胺基_環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H_嘌呤-2·基]_1H_吡唑-4-甲酸3-經基-节基醯胺 類似於1-[9-((111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·9Η-嘌呤-2-基]-1H-吼唑-4_甲 酸甲醯胺（實例173)，藉由以3·羥基苄胺取代甲胺來製備標 題化合物。 實例210 1_[9-((1尺，28,311，48)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基卜1Η-吡唑-4-甲酸（吡 咬-2-基甲基）-醯胺 類似於1-[9-((111，23,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基]-1Η-。比唑-4-甲 119205.doc -228- 200808797 酸甲醯胺（實例173)，藉由以C-吡啶-2_基-甲胺取代甲胺來 製備標題化合物。 實例211 1-[9-[(111，28,311，48)_2,3_二羥基-4-(2-羥基_乙醯基胺基）-環 戊基]-6-(2,2-二苯基·乙基胺基）-9H-嘌呤_2_基]·1Η_吡唑-4-甲酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺 類似於l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲 酸甲醯胺（實例 173)，藉由以 l-[9-[(lR，2S，3R，4S)-2,3-:· 基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）-環戊基]-6-(2,2·二苯基-乙基胺 基）-9Η-嘌呤-2-基]-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯（中間物ZS)取代1-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯（實 例173，步驟1)，且以C-吡啶-2-基-甲胺取代甲胺來製備標 題化合物。 實例212 1-[9-[(111，28,311，48)-2,3-二羥基-4_(2-羥基-乙醯基胺基）-環 戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸3-羥基_苄醯胺 類似於1-[9-[(111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-(2-羥基-乙醯 基胺基）-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4·甲酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺（實例211)，藉由以3-羥基苄胺取代C-吡啶-2-基-甲胺來製備標題化合物。 實例213 119205.doc -229- 200808797 1-[9_[(111，28,311，48)-2,3-二羥基-4-(2-羥基_乙醯基胺基）-環 戍基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-911-嗓吟_2-基]-111_||比嗓-4-甲酸（3-胺磺醯基-苯基）-醯胺 類似於卜[9-[(111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-(2-羥基_乙醯 基胺基）-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺（實例211)，藉由以3-胺基-苯磺醯胺取代C-吡啶-2-基-曱胺來製備標題化合物。 實例214 1-[9-[(111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-(2-羥基-乙醯基胺基）-環 戍基]_6 -(2，2-二苯基乙基胺基）-9H -嗓吟-2-基】_ 1 Η -ϋ比峻- 4-甲酸（4-胺磺醯基_苯基）-醯胺 類似於1-[9-[(1尺，28,311，48)-2,3-二羥基-4-(2-羥基-乙醯 基胺基）-環戊基]-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η-嘌呤-2-基]-1Η-吡唑-4-曱酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺（實例211)，藉由以4-胺基-苯磺醯胺取代C-吡啶-2-基-甲胺來製備標題化合物。 實例215 ]^-{(18,211，38,41〇-2,3_二羥基-4-[2-{443-(3_羥基-苄基）-脲 基]-«比嗤_1_基卜6_((S)-1-幾甲基_2 -苯基-乙基胺基）-嗓吟-9_ 基】-環戊基}-2-羥基-乙醯胺 類似於>^-[(18,211，38,411)_4_(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2_ {(R)-3-[3_(3-羥基-苄基）-脲基]-吼咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-3-經基-丙醯胺（實例185)，藉由以>1-{(18,211，38,411)-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-((8)_1-羥甲基-2 -本基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-2,3-二經基-環戍基}-2-經基_ 119205.doc -230- 200808797 乙醯胺（中間物ZT)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)·3-胺基-吡咯啶-卜基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9_基]-2,3_二 羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合 物。 實例216 Ν -【（1S，2R，3S，4R)-2,3 -—經基-4-(6-((S)-l·幾曱基-2·苯基· 乙基胺基）-2-{4-[3-(4-胺磺醯基-苯基）_脲基】比唑基卜嘌 吟-9-基）-環戊基]-2-經基-乙酿胺 類似於N-[(lS，2R，3S，4R)-4·(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(幻-3-[3-(4-胺崎酿基-苯基）-脈基]-π比洛咬-1-基卜嗓吟_9_ 基）-2,3-二經基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例186)，藉由以 1^-{(18,211，3 8,41〇-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基）-6-((8)-1-羥甲 基-2-苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ΖΤ)取代N-{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-((R)-3_* 基-吼咯啶-1-基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]·2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化 合物。 實例217 ]^-((18,211，38,41〇-4_{6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-[4-(3-口比 啶-3-基-脲基）-咪唑-1-基卜嘌呤-9-基}-2,3-二羥基·環戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於（R)-2-苄氧基 _N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-啦咬-3-基-脲基）-吼洛咬-1-基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181，步驟 119205.doc -231 - 200808797 5)，藉由以1^-{(18,211，38,4以)-4-[2-(4-胺基-味嗤-1-基）-6-^，之-二苯基-乙基胺基丨^示吟-^基卜之一-二經基-環戍基}-〗-羥基-乙醯胺（中間物 ZU)取代（R)-N_{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((1〇-3-胺基-°比咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例18ι，步 驟4)來製備標題化合物。 實例218 ]\_((18,211，38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-[4-(3-吡 啶-2_基甲基-脲基）-咪唑-1-基】-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環 戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於1^-((18,211，3 8,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-此啶-2-基甲基-脲基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤_9_基}-2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以义 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6-(2,2·二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3_二羥基-環戊基卜2-羥基-乙醯胺（中 間物21；)取代仏{(18,211，38,411)-4-[2_((11)-3-胺基-吡咯啶-1-基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基卜3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例219 N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3· 羥基-苄基）-脲基卜咪唑-1-基卜嘌呤-9_基）-2,3-二羥基-環戊 基】-2-羥基-己醯胺 類似於>1_[(18,211，38,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3_(3-羥基·苄基）_脲基]吼咯啶小基卜嘌呤冬基）- 119205.doc -232- 200808797 2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以义 {(18,211，3 8,411)-4-[2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中 間物211)取代!^{(18,211，3 8,411)-4_[2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-卜 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊 基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例220 心[(18,2尺，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3-胺磺醯基-苯基）_脲基】-咪唑-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基】-2-經基-乙酿胺 類似於：^-[(18,211，3 8,411)-4-(6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)_3-[3-(3-胺磺醯基-苯基）_脲基]^比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 >^{(18,211，3 8,411)_4-[2_(4_胺基-咪唑-1-基）-6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]·2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺 (中間物 ZU)取代 1^-{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基_吡咯 啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]_2,3·二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合物。 實例221 心((18,2只，38,41〇_4-{6_[2,2-雙-(4_羥基-苯基）_乙基胺基]-2_[4_(3_吡啶-3-基-脲基）-咪唑-1-基]-嘌呤-9-基卜2,3_二羥 基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於（R)-2_ 苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(化)-3-(3_啦唆-3-基-脲基）-吼洛咬-1-基]- 119205.doc •233 - 200808797 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺（實例181，步驟5)， 藉由以]^-((18,211，38,411)-4-{2-(4-胺基-咪唑-1_基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤_9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-2-羥基-乙醯胺（中間物2：乂）取代（1〇_义{(18,211，3 8,411)-4-[2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-苄氧基-丙醯胺（實例 181，步驟4)來製備標題化合物。 實例222 〜((18,211，38,411)-4-{6_[2,2-雙-(4-羥基_苯基）-乙基胺基】-2-[4_(3-吼啶-2-基甲基-脲基）-咪唑-1-基]-嘌呤·9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基_乙醯胺 類似於义（（18,211，3 8,411)_4_{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-n比啶-2_基甲基-脲基）-吼咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}- 2.3- 二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以义 ((lS，2R，3S，4R)-4-{2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物2¥)取代仏{(18,211，3 8,41〇-4-[2-((11)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]· 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例223 〜[(18,211，38,411)-4_(6_[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-2-{4_[3·(3-羥基-苄基）-脲基]-咪唑-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二 羥基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺 119205.doc -234- 200808797 類似於1^_[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-羥基·苄基）-脲基]-吼咯啶-1-基卜嘌呤-9-基）- 2.3- 二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-(4_胺基 _咪唑-1_ 基）-6-[2,2_雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ZV)取代 N_{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤·9-基]- 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例224 ]\_[(18,2只，38,4只)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]- 2-{4-[3-(3-胺碟醯基-苯基）-腺基】-味嗤-1-基卜嗓吟_9-基）- 2.3- 二經基-環戍基]-2-經基-乙酿胺 類似於1^-[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-胺石黃酿基-苯基）-脈基]比略唆- i-基}_嗓呤- 9-基）-2,3-二經基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 >^((18,211，3 8,41〇-4-{2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6_[2,2-雙-(4-羥 基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9_基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-羥 基-乙醯胺（中間物 ZV)取代 N_{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-σ比咯啶-l-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_9-基]- 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基·丙醯胺（中間物zg)來製備標題 化合物。 實例225 ]^-((18,21^，；38,411)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[3-(3-口比 119205.doc -235 - 200808797 啶-3-基-脲基）·[1，2,4]三唑4-基卜嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環 戊基）-2-羥基-乙醯胺 類似於（R)_2_ 苄氧基 _N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）_2-[(R)-3-(3-u比σ定-3-基-脲基）-ϋ比洛唆*l"基]-嘌呤-9-基}2,3-二羥基-環戊基）_丙醯胺（實例l81，步驟 5)，藉由以1^-{(18,211538,411)-4-[2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1-基）-6-(2，2 -二苯基-乙基胺基）_σ票呤_9·基]-2,3-二經基-環戊 基}-2-羥基-乙醯胺（中間物2\\〇取代（1〇_>^{(18,211，3 8,41〇-4_[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-ΐ_基）_6_(2,2-二苯基·乙基胺基）_ 嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜2-苄氧基-丙醯胺（實例 181，步驟4)來製備標題化合物。 實例226 ]^-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[3_(3-吡 啶-2_基甲基-脲基）-[1，2,4]三唑_1_基】·嘌呤-9-基}-2,3-二羥 基-環戊基）-2_羥基-乙醯胺 類似於义（（18,211，3 8,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-[(11)-3-(3-吡啶-2-基甲基-脲基）-°比咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-3-羥基·丙醯胺（實例184)，藉由以仏 {(18,211，38,41〇-4_[2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1-基）-6_(2,2-二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基·乙醯 胺（中間物 ZW)取代义{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-0比 口各咬-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）_嘌呤·9-基l·2,3·二經 基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合 物。 119205.doc -236- 200808797 實例227 ]^-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{3-[3-(3· 經基-节基）-腺基]-[1，2,4]三嗤_1-基}-漂吟_9_基）_2,3_二經 基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺 類似於义[(18,2以，3 8,41〇_4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-羥基-苄基）_脲基]^比咯啶-l-基}•嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以义 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(3_胺基-[1，2,4]三唑-1_基）_6·(2,2-二苯 基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯 胺（中間物 ZW)取代义{(18,211，38,411)-4_[2_((1〇-3-胺基-吡 洛唆-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嗓σ令-9-基]-2,3-二經 基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合 物。 實例228 心[(18,2尺，38,4只)_4-(6-(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-{3_[3-(3-胺磺醯基-苯基）-脲基卜[1，2,4】三唑-1-基卜嘌呤-9_基）_2,3-二羥基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺 類似於义[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-{(R)_3 - [3·(3 -胺績酿基-苯基）-脈基]比洛咬-1-基}-σ票吟-9· 基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 >1-{(18,211，38,41〇-4-[2-(3-胺基-[1，254]三唑-1-基）_6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物 ZW)取代 ^^_{(18,211，38,411)-4-〇((11)-3-胺 基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3- 119205.doc -237- 200808797 二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化 合物。 實例229 ]^-[(18,211，38,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基卜2-{3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）-脲基]-[1，2,4]三唑_1_基}_嘌呤-9-基）-2,3-二幾基-環戊基卜2-經基-乙釀胺 類似於>^-[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(化)_3-[3-(4-胺石黃酿基-本基）-脈基]-11比洛淀-1-基}-嗓吟-9-基）-2,3-二經基-環戊基]-3-經基-丙酿胺（實例186)，藉由以 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1-基）·6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}·2-羥基-乙醯胺（中間物 ZW)取代 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3_ 胺 基-吡咯啶-1-基）-6-(2，2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化 合物。 實例230 ]^-((18,211，38,41〇_4-{6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】-2-[3-(3-”比啶-3·基·脲基）-[1，2,4】三嗓-1-基卜嗓吟_9-基}_2,3· 一^經基-環戍基）-2 -經基-乙酿胺 類似於（R)-2-苄氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯 基-乙基胺基）-2-[(R)-3-(3-咕啶-3-基-脲基比咯咬小基]_ 嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺（實例181 ’步驟5) ’ 藉由以>1-((18,211，3 8,411)-4-{2-(3-胺基_[1，2,4]三唑-1-基）-6- [2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]_嘌呤-9-基卜2,3_二羥基一 119205.doc -238 - 200808797 環戊基）-2-羥基-乙醯胺（中間物ZX)取代（R)-N-{(1 S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2·二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-苄氧基-丙醯胺（實例 181，步驟4)來製備標題化合物。 實例231 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-[2,2-雙-(4-羥基苯基）-乙基胺基]· 2-[3_(3-吡啶-2-基甲基-脲基）-[1，2,4】三唑-1-基】-嘌呤-9-基}-2,3-二經基-環戍基）-2-經基-乙酿胺 類似於义（（18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2- [(尺)-3-(3-咕啶-2-基甲基-脲基）-"比咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}- 2.3- 二羥基-環戊基）-3-羥基-丙醯胺（實例184)，藉由以义 ((18,211，38,411)-4-{2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1_基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤_9-基}-2,3-二羥基-環戊基）-2-經基-乙醢胺（中間物ZX)取代N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2_ ((R)-3-胺基比咯啶-1-基）·6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例232 心[(18,211，38,41^)-4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基卜 2-{3-[3-(3-羥基_苄基）-脲基]-[1，2,4]三唑-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-2·羥基-乙醯胺 類似於>1-[(18,211，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2- {(R)-3-[3-(3·羥基-苄基）-脲基;Μ比咯啶-1·基卜嘌呤-9-基）· 2.3- 二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以Ν- 119205.doc -239- 200808797 ((18,211，3 8,41〇-4-{2-(3-胺基-[1，2,4]三唑小基）-6-[2,2-雙· (4-羥基-苯基）-乙基胺基]_嘌呤-9-基卜2,3-二羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺（中間物2又）取代小{(18,211，38,41〇-4_[2-((R)-3-胺基-吡咯啶·ι_基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例233 ~[(18,2尺，38,411)-4_(6-[2,2-雙-(4-羥基_苯基）-乙基胺基]· 2-{3-[3_(3_胺磺醯基-苯基）_脲基卜[1，2,4】三唑-1-基卜嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基】-2-羥基-乙醯胺 類似於仏[(18,211，38,411)-4-(6_(2,2_二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-胺磺醯基-苯基）-脲基]^比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例187)，藉由以 N~((1S，2R，3S，4R)-4-{2-(3 -胺基-[1，2,4]三 °坐-1-基）-6-[2,2-雙-(4·羥基-苯基）·乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-2-羥基-乙醯胺（中間物2乂）取代14_{(18,211，38,41〇-4-[2-((R)-3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤_ 9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例234 ]^-[(18,211，38,411)_4-(6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基】-2-{3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）·脲基]-[1，2,4]三唑-1-基卜嘌呤-9·基）-2,3-二經基-環戊基]-2·經基-乙酿胺 類似於>^[(18,2尺，38,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2- 119205.doc -240- 200808797 {(R)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）-脲基]-吼咯啶-l-基}-嘌呤_9-基）-2,3·二羥基-環戊基]_3_羥基-丙醯胺（實例186)，藉由以 N_((lS，2R，3S，4R)-4-{2-(3-胺基 _[1，2,4]三唑-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二羥基-環戊 基）-2-羥基-乙醯胺（中間物2又）取代1^_{(18,211，3 8,411)_4-[2-((R)-3 -胺基比洛唆-1-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·嗓呤― 9-基]-2,3-二輕基-環戊基}-3-經基-丙醢胺（中間物ZG)來製 備標題化合物。 實例235 〜{(18,2尺，38,4只)-4-【2-[2_(4_氣_苯基）-乙氧基】-6-(2,2二苯 基-乙基胺基）-嘌呤-9-基】-2,3_二羥基-環戊基卜丙醯胺 步驟 1 : ]^-{(3纽11，48,611，638)_6_[2-氣_6-(2,2-二苯基_乙基胺 基）_嘌呤-9-基]-2,2-二曱基-四氫-環戊[L3]間二氧雜環戊 烯_4-基}-丙醯胺 藉由將仏{(18,211，38,411)-4-[2-氯-6-(2,2-二苯基_乙基胺 基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基丙醯胺（中間物j)溶解 於丙_及2,2-—甲氧基丙烧與催化量之甲苯續酸之2:1混 合物中，且在室溫下攪拌隔夜來製備標題化合物。在減壓 下移除揮發性組分以提供標題化合物。 步驟 2 :〜{(；^11，48,611，638)-6-[2-[2-(4-氣-苯基）-乙氧基卜 6·(2,2-二苯基-乙基胺基）·嘌呤-9_基卜2,2•二甲基_四氩_環 戊[1，3】間^一氧雜環戊稀-4-基}-丙酿胺 藉由將 N-{(3aR，4S，6R，6aS)-6-[2-氣-6_(2,2-二笨基 _ 乙基 胺基）-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氫_環戊[^]間二氧雜環戊 119205.doc -241 · 200808797 烯基卜丙醯胺（實例235，步驟1)添加至氫化鈉（於油劑中 60%)與2-(4-氯·苯基乙醇（1當量）於無水tHF中之預混合 溶液中來製備標題化合物。在50°C下將反應物攪拌48小 時’隨後以過量氣化銨溶液中止殘餘氳化鈉。隨後將反應 混合物分溶於乙酸乙酯與水之間；以水及鹽水連續洗滌有 機相’隨後經硫酸鎂乾燥。在減壓下過濾且移除揮發性組 分以得到粗產物；藉由管柱層析/結晶純化以提供標題化 合物。 步称 3 : ]>^{(18,211，38,4尺)-4-[2_[2-(4-氣-苯基）-乙氧基]-6· (2,2-二笨基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基卜丙 醯胺 藉由將义{(3认，48,611，6&8)-6-[2-[2-(4-氯-苯基）-乙氧基]一 6-(2,2-二苯基·乙基胺基）_嘌呤_9_基>2,2-二甲基-四氫-環 戊[丨，3]間二氧雜環戊烯-4-基}-丙醯胺（實例235，步驟2)溶 解於THF中，添加等體積之1·〇 Μ鹽酸且在室溫下攪拌48小 時’隨後以水稀釋且萃取入乙酸乙酯中來製備標題化合 物。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除揮發性 組分以得到標題化合物。 實例236 4_{3_[9_((111，28,311，48)-2,3-二羥基_4-丙醯胺基-環戊基）_6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-911_嘌呤_2_基卜丙_2·炔基}環己烷 甲酸甲酯 藉由在二乙胺/DMF之2:1混合物中組合N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氣-6-(2,2-二苯基_乙基胺基>嘌呤基>2,3_二羥基_ 119205.doc -242- 200808797 環戊基卜丙醯胺（中間物J)、4-丙-2-炔基-環己烷甲酸甲酉旨 (如 Rieger J.M·，Brown M.L·，Sullivan G.W·，Linden J.及 Macdonald T.L·’； 乂 Md· C7zew.(2001)，44，53 1-539所述製 備）、碘化銅（I)、三苯膦與二氯雙（三苯膦）鈀（II)，且藉由 微波輕射在120°c下加熱3600秒來製備標題化合物。藉由 管柱層析來純化以提供標題化合物。 實例237 (28,38,4尺，51〇-5-(6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3-經 基-苄基）-脲基】·ϋ比嗤-l-基}•嘌呤-9-基）-3,4-二經基-四氫·〇夫 喃-2-甲酸乙醯胺 步驟 1 : (28,38,4尺，511)-5_[2-(4-胺基-吡唑-1-基）_6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-嗓吟-9-基]-3,4 -二幾基-四氮-σ夫味-2 -甲酸 乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2-(4-胺基-吡唑-1-基 >6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]·2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物2?)，藉由以（28,3 3,411，511)-5-[2-氣-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-3,4-二羥基-四氫-吱喃· 2-甲酸乙醯胺（中間物ΖΥ)取代步驟ΖΡ1之乙酸 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯 _6_(2,2-二苯基，乙基胺基）-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-甲酯（中間物Q1)來製備 標題化合物。 步驟2 : (28,38,4只，51〇-5_(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_{4-[3-(3-羥基-苄基）-脲基卜吡唑-l-基}-嘌呤·9_基）-3,4-二羥 基-四氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺 119205.doc -243 - 200808797 類似於1^[(18,211，3 8,411)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3-(3-羥基-苄基）_脲基]_σ比咯啶基卜嘌呤基）_ 2,3-二羥基-環戊基]羥基_丙醯胺（實例185)，藉由以 (2 8,3 8,411，511)_5-[2-(4-胺基，唑小基）-6_(2,2_二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-3,4-二羥基-四氫-呋喃-2-曱酸乙醯胺 (實例 237 ’ 步驟 1)取代 1^-{(18,211，38,41〇-4_[2_((1〇-3-胺基- 吡咯啶-1_基）-6_(2,2_二苯基_乙基胺基）_嘌呤_9_基]-2,3-二 經基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物zg)來製備標題化合 物。 實例238 (28,38,4只，5只)-5_(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{4-[3-(3-經 基-苄基）-腺基]-咪嗤-l-基}-嘌呤-9-基）-3,4-二經基-四氩-ϋ夫 喃-2-甲酸乙醯胺 步驟 1 : (28,38,411，511)_5-[2-(4-胺基-咪唑-1-基）-6-(2,2-二 苯基-乙基胺基）-嗓呤-9-基]-3，4-二經基·四氫-吱味-2 -甲酸 乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4_[2-(4-胺基-咪唑-1-基）_6_ (2，2-二苯基-乙基胺基）-σ票吟-9-基]-2,3-二經基-¾戍基卜2·» 羥基-乙醯胺（中間物ZU)，藉由以（2S，3S，4R，5R)_5-[2-l-6_ (2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-3,4-二羥基-四氫-呋味_ 2-甲酸乙醯胺（中間物ZY)取代步驟ZU1之乙酸 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2_ 氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基:l· 嘌呤 基]-2,3-二羥基-環戊基胺甲醯基}-甲酯（中間物Q1)來製備 標題化合物。 119205.doc -244- 200808797 步驟 2 : (28,38,411，511)-5-(6-(2,2_二苯基_乙基胺基）-2-{4· [3-(3-羥基-苄基）-脲基】-咪唑-l-基}-嘌呤-9-基）-3,4-二羥 基-四氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺 類似於1^-[(18,211，3 8,41〇-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3_(3-羥基-苄基）-脲基]-°比咯啶-l-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二羥基-環戊基]-3-羥基-丙醯胺（實例185)，藉由以 (2S，3S，4R，5R)-5-[2-(4-胺基-咪唑-卜基）-6-(2,2-二苯基-乙 基胺基）-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基-四氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺 (實例 238，步驟 1)取代 >1_{(18,2化，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-吡咯啶-1·基）-6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_嘌呤-9-基]-2,3-二 羥基-環戊基}-3-羥基-丙醯胺（中間物ZG)來製備標題化合 物。 實例239 (28,38,411，511)_5-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2_{3-[3-(3-羥 基·苄基）_脲基]-[1，2,4]三唑-l-基}嘌呤_9_基）-3,4-二羥基 四氩-呋喃-2_甲酸乙醯胺 步驟 1 : (28,38,411，5尺)-5-[2-(3-胺基-[1，2,4]三唑-1_基）-6-(2,2-一本基-乙基胺基）-嗓吟-9-基】-3,4-二幾基-四氣·咬喊_ 2-甲酸乙醯胺 類似於 N-{(lS，2R，3S，4R)-4-[2_(3·胺基 _[1，2,4]三唑-1-基）-6-(2，2·<一苯基-乙基胺基）-嗓11 令-9·基]_2,3-二經基-環戍 基}-2_羥基-乙醯胺（中間物2\\〇，藉由以（28,3 8,411，511)-5-[2·氣·6·(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-3,4-二羥基-四 氫-呋喃-2-甲酸乙醯胺（中間物ΖΥ)取代乙酸{(1S，2R，3S，4R)- 119205.doc -245 - 200808797 4-[2·氯-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_嗓吟_9_基]2,3-二羥基_ 環戊基胺甲醯基}-甲醋（中間物Q1)來製備標題化合物。 步称2 : (2，，伙，叫5_(6_(2,2_二苯基_乙基胺基）_2_{3_ [3-(3-經基-节基）-腺基Hl，2,4]三唾小基}嗓吟_9基）_34_ 二經基-四氮-0夫味_2_甲酸乙醜胺 類似於>1-[(18,211，38,411)-4-(6_(2,2_二苯基-乙基胺基）_2_ {(R)-3-[3-(3-羥基-苄基）_脲基]•吼咯啶_丨·基卜嘌呤_9_基 2.3- —羥基-環戊基]_3-羥基·丙醯胺（實例185)，藉由以 (28,38,411，511)-5-[2_(3-胺基-[1，2,4]三唑_1_基）_6_(2,2_二苯 基·乙基胺基）-嘌呤-9-基]-3，4-二羥基-四氫_吱喃甲酸乙 醯胺（實例 239，步驟 1)取代 N-{(lS，2R,3S，4R)-4-[2-((R)-3- 胺基_吡咯啶-l-基）-6-(252_二苯基_乙基胺基）_嘌呤_9-基l· 2.3- 二羥基-環戊基}-3-羥基·丙醯胺（中間物ZG)來製備標題 化合物。 實例240 (28,38,411，511)-5-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-{(11)-3-[3_(3- 羥基-苄基）-脲基]-吡咯啶-1-基卜嘌呤-9_基）-3,4-二羥基·四 氫-呋喃_2_甲酸乙醯胺 將（2S，3S，4R，5R)_5-[2((R)-3-胺基-吡咯啶-l-基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-嘌呤-9-基]-3,4-二羥基-四氫-呋喃_2-甲 酸乙醯胺三氟乙酸鹽（中間物E)及（3-羥基-苄基）-胺基甲酸 苯酯（中間物UA)溶解於甲醇及TEA中。使用微波輻射在 100°C 下於 Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應 器中將反應混合物加熱30分鐘。將反應混合物在真空中濃 119205.doc •246- 200808797 縮且藉由C-18逆相管柱層析以乙腈：水（〇1% tfa)(〇_1〇〇0/〇 乙腈梯度）溶離來純化以提供標題化合物。 實例241 (28,38,411，511)-5-(6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-{(1〇-3-[3-(4- 胺磺醯基-苯基）-脲基卜吡咯啶-I基卜嘌呤基兴3,4-二羥 基四氫呋喃-2·甲酸乙酿胺 類似於實例240，藉由以（4-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯 酯（中間物UD)替換（3-羥基-苄基）_胺基甲酸苯酯（中間物 UA)來製備此化合物。 實例242 (28,38,411，51〇-5_(6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(11)-3-[3-(3-胺橫酿基-苯基）-腺基]_咐*洛唆-1-基卜嗓吟-9-基）-3,4 -二經 基四氫呋喃_2_曱酸乙醯胺 類似於實例240，藉由以（3-胺磺醯基-苯基）-胺基甲酸苯 酯（中間物UC)替換（3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯（中間物 UA)來製備此化合物。 實例243 (28,38,411，51〇-5-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_2-[(1〇_3-(3_口比 啶-2-基甲基-脲基）-吡咯啶-1_基]-嘌呤-9-基}-3,4-二羥基_ 四氩呋喃_2·甲酸乙醯胺 類似於實例實例240，藉由以吡啶-2-基甲基-胺基甲酸苯 酯（中間物UE)替換（3-羥基-苄基）-胺基甲酸苯酯（中間物 UA)來製備此化合物。 實例244 119205.doc • 247- 200808797 (28,38,411，511)_5_[2-{(11)-3-[3,4_二側氧基_2-(吡啶-3_基胺 基）-環丁-1-烯基胺基】-吼咯啶-1-基}-6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）·嗓吟-9-基】-3,4-二經基·四氩-11 夫鳴-2_甲酸乙酿胺 ··（28,38,411，511)-5-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[(R)-3-(2-甲氧基-3,4-二侧氧基·環丁 -1-烯基胺基）-吼咯 啶-1-基]-嘌呤-9-基}-3，4-二羥基-四氫·呋喃-2-甲酸乙醯胺 在 120°C 下使用微波輻射於 Personal Chemistry EmrysTM Optimizer微波反應器中將於無水EtOH及cat.DMAP中包含 (2S，3S，4R，5R)-5 - [2 -((R)-3 胺基-口比洛唆 _1_ 基）-6·(2,2 -二苯 基-乙基胺基）-17示吟-9 -基]-3，4 ·二經基-四氣-咬喃-2 -甲酸乙 醯胺三氟乙酸鹽（中間物Ε)與3,4_二甲氧基-3-環丁烯-1，2-二 酮之混合物加熱1小時。在真空中移除溶劑且將所得粗產 物分溶於乙酸乙酯與水之間。將有機部分分離，乾燥 (NaJCU)且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析以Et〇Ac/異 己烷（30-100°/。EtOAc)溶離來純化以提供標題化合物。 #雜以#/(28,3 8,411，511)-5-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）_ 。-[(^^•^-^-甲氧基十‘二侧氧基-環丁-丨-烯基胺基卜吼咯 啶-1-基]-嘌呤-9-基卜3，4-二羥基-四氫·呋喃_2·甲酸乙醯胺 使用微波輻射於Personal Chemistry EmrysTM Optimizer 微波反應器中在15(TC下將包含於無水Et0H中之 (2S，3S，4R，5R)-5-{6-(2,2_:苯基乙基胺基）_2-[(κ)-3·(2•甲 氧基-3,4-二側氧基-環丁·丨_烯基胺基）·吡咯啶_丨-基]_嘌呤_ 9基}-3,4-一羥基-四氫-呋喃-2_甲酸乙基醯胺（步驟與 催化量之TsOH之混合物力σ献沿、 ,^ . ^ χ 奶加熱4〇0〇秒。在真空中移除溶劑 119205.doc -248- 200808797 且將所得粗產物分溶於乙酸乙酯與水之間。將有機部分分 離，乾燥（NazSO4)且在真空中濃縮。藉由C-18逆相管柱層 析以乙腈：水（0.1% TFA)(0-l〇〇%乙腈梯度）溶離來純化以提 供標題化合物。 實例245 (28,38,411，511)-5-(6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-2](1^)_3]2-(3-羥基-苄基胺基）_3,4_二側氧基-環丁-；[_烯基胺基卜吡咯啶· 1-基}-嘌呤-9-基）-3,4-二羥基-四氩-呋喃_2_甲酸乙醯胺 類似於實例244，藉由以3-羥基苄胺替換3-胺基吡啶來 製備此化合物。 實例 246-253 遵循類似於實例26步驟3之程序，以適當酸氣化物或酸 酐替換氯甲酸甲酯，自實例26步驟2之產物製備此等化合 物。 實例254 (11)-]\-((18,2心38,41〇-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)· 3-(3-”比咬-3-基-腺基）·吼洛咬-1-基】·嘌吟-9-基}-2,3-二幾 基-環戊基）-2_羥基-丙醯胺 步驟 1 : (R)-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）·2-[(Κ)-3-(3·β比唆-3-基-脈基）-11比嘻嗓-1-基]嗓吟-9-基}_ 2,3 -二沒基-環戍基）-2 -苯氧基-丙酿胺 將 HATU(61 mg，0·16 mmol)及 R-(+)-2•苄氧基丙酸（32 mg，0.16 mmol)溶解於DMF(5 ml)中，且在授拌5分鐘後， 以於 DMF(0-5 ml)中之 1-{(1〇-1-[9-((111，28,311，48)-4-胺基- 119205.doc -249- 200808797 2,3-二羥基-環戊基）_6_(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]·吡咯啶-3-基}_3-吡啶-3-基-脲（實例26，步驟2)(0.1 g, 0.16 mmol)處理該溶液。添加 DIPEA(56 μΐ，〇·32 mmol)且 將所得溶液攪拌2小時。隨後以飽和Na2C03及1 ml Me〇H 處理混合物且隨後將其分溶於EtOAc與水之間。將有機部 分分離且在真空中濃縮。藉由逆相管柱層析（IsoluteTM C18，於水中（moo%乙腈-Oel〇/o HC1)純化所得粗產物以提 供標題產物。 步驟 2 : (R)-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺 基）-2-[(R)-3-(3-咄啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌呤-9-基}_ 2,3 - — 基-環戊基）-2-經基-丙酿胺 在惰性氣氛下以氫氧化把（於碳上20%w/w，32 mg)接著 以乙酸（2 1!11)處理（11)-：^-((18,211，3 8,41〇_4_{6-(252-二苯基-乙基胺基）_2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基）-吡咯啶-1-基]-嘌 呤-9-基}_2,3-二羥基-環戊基）-2-苯氧基-丙醯胺（83 11^， 〇·1〇4 mmol)於 EtOH(20 ml)及 THF(5 ml)中之溶液。將反應 混合物置放在氫氣氛下2週，此後，將混合物過遽且在真 空中濃縮。將所得粗產物以EtOH洗滌（3次）、過濾且隨後 在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(2 ml)中且藉由逆相 管柱層析（Is〇luteTM C18，於水中0-100%乙腈-0.1% NH3)純 化以提供白色固體狀之標題化合物。（MH+ 707.4)。 實例255 (8)-]^-((18,211，38,411)-4-{6-(2,2_二苯基-乙基胺基）_2-[(11)- 3_(3-”比啶-3_基_脲基）_吡咯啶-；1-基卜嘌呤·、基卜2,3_二羥 119205.doc •250- 200808797 基-環戊基）-2-經基-丙醢胺 以於MeCN(l ml)(•在〇°C下）中之（s)_(_)_2_乙醯氧基·丙醯 氯（24 mg，0.16 mmol)經1分鐘處理在室溫下於THF(7 ml) 中包含1-{(尺)-1-[9-((1心28,3匕48)-4-胺基-2,3-二羥基-環戊 基）_6-(2,2 -二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2 -基]-吼洛咬_3-基卜3-吡啶-3-基-脲（實例26，步驟2)(0.1 g，〇_16 mmol)與 ΤΕΑ(24 μΐ，〇·18 mmol)之混合物。將混合物在室溫下擾掉 18小時，且隨後以飽和Na2c〇3(1 ml)及Me〇H(l ml)處理， 且隨後再攪拌2天。在真空中移除溶劑且藉由逆相管柱層 析（IsoluteTM C18，於水中 〇-1〇〇〇/0 乙腈-〇·3% NH3)純化以提 供白色固體狀之標題化合物。（MH+ 707.7)。 實例256 〜（（18,211，38,411)-4-{6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-[(11)-3-(3-α比啶-3-基-脲基）_吡咯啶4_基卜嘌呤基卜2,3-二羥基_環 戊基）-2_羥基-2-甲基-丙醯胺 類似於實例255，藉由以2-乙醯氧基異丁醯氣替換（SH-)-2-乙醯氧基-丙醯氯來製備此化合物。在iM NaOH存在下 於MeOH中進行酯水解。（MH+ 721.5)。 實例257 心{(18,211，38,411)-4-[2-((11)-3-胺基-11比洛咬-1-基）-6-((8)-1-羥基甲基_2_苯基-乙基胺基）-嘌呤-9_基]-2,3-二羥基-環戊 基卜2-羥基_乙醯胺 類似於 N_((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二 119205.doc -251 - 200808797 羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽（實例7，步驟5)，由N-{(lS52R，3S，4R)-4-[6-((S)_l-苄基_2_羥 基-乙 基胺基）-2_氣-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基-環戊基}-2-羥基-乙醯胺（中間物VD) 製備此化合物。（MH+ 527.26)。 實例258 {(18,211，38,41〇_4-[2-((1〇-3-胺基-吡咯啶-1_基）-6_(2,2_二苯 基-乙基胺基）_標吟_9-基]-2,3_二經基-環戍基卜胺基甲酸甲 酯三氟乙酸鹽 類似於 N-((lS，2R，3S，4R)-4-{2-((R)-3·胺基-吡咯啶-1-基）-6-[2,2-雙-(4-羥基-苯基）-乙基胺基]-嘌呤-9-基}-2,3-二 羥基-環戊基）-2-羥基-乙醯胺鹽酸鹽（實例7，步驟5)，由 {(lS，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2,2_ 二苯基-乙基胺基）嘌呤-9- 基]-2,3_二羥基-環戊基}-胺基甲酸甲酯（中間物T)製備此化 合物。（MH+ 572.21)。 實例 259-261 該等化合物即： 1^((13,2138,4以)-4-{6-((8)-1-苄基-2-羥基-乙基胺基）-2- [(R)-3-(3-处啶-3_基-脲基）_吡咯啶-丨·基]•嘌呤-9_基卜2,3_二 羥基-環戊基）-2-羥基·乙醯胺（MH+ 647.01)(實例259); >1-[(13,2&，38,4化)_4-(6_((8)-1-苄基-2-羥基_乙基胺基）-2- {(R)-3-[3-(4-胺磺醯基-苯基）_脲基]比咯啶_；^基嘌呤-9_ 基>2,3-二經基-環戊基]-2-羥基-乙醯胺（ΜΗ+ 724.99)(實例 260);及
KlS，2R，3S，4R)-4-(6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-2-{(R)-3-[3- 119205.doc -252- 200808797 (3-胺磺醯基-苯基）-脲基]-η比咯啶-i-基}-嘌呤-9-基）-2,3-二 羥基-環戊基]-胺基曱酸甲酯（]^111+ 771.34)(實例261); 其係類似於實例15，由適當起始化合物及相應的吡咯啶 基-脲（本文描述其製備法）來製備。 實例262 1-[9-((1尺，28,311，48)_2,3-二羥基_4_丙醯胺基_環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）_9H-嘌呤-2-基】-1Η-吡唑-4-甲酸（吡 啶-2-基曱基）-醯胺 步驟 1 : 1-[9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9Η·嘌呤-2-基]-1H_吡唑-4-甲 酸 QBA289 以於MeOH(6 ml)中之1M KOH處理於水（3 ml)中包含卜 [9-((lR，2S，3R，4S)-2,3_二羥基-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌吟_2_基]°坐-4 -甲酸乙酯（實 例173 ’步驟1)(0.4 g，0.64 mmol)之溶液，且在室溫下擾 拌48小時。在真空中移除溶劑且將所得粗產物溶解於水（5 ml)中且以l_5N HC1酸化為pH 3-4。以EtOAc萃取溶液且將 有機部分經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽石層析以 氯仿中之5% MeOH溶離來純化以提供標題化合物。 步驟2 : 1-[9-((111，28,311，48)-2,3_二羥基_4-丙醯胺基_環戊 基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）·9Η-嘌呤-2-基]-1H“比唑-4-曱 酸（吡啶-2-基甲基）-醯胺 以2-胺基甲基吡啶（〇·〇2ΐ g，〇 2 mmol)，接著以 HOBt(0.027 g，0.2 mmol)、1-[雙（二甲基胺基）亞甲基 Ηη_ 苯幷三唑六氟磷酸鹽-3-氧化物hBTU(0.076 g，0.2 119205.doc 200808797 mmol)、N-甲基嗎琳（〇·〇2 g，0.2 mmol)及 DMAP(1 ml)處理 於無水 DCM(10 ml)中包含 l-[9-((lR，2S，3R，4S)-2,3-:·*-4-丙醯胺基-環戊基）-6-(2,2-二苯基-乙基胺基）-9H-嘌呤-2-基]-1H-11比嗤-4 -甲酸（0·06 g，0.01 mmol)之混合物。於室溫 下將所得混合物攪拌24小時，且接著在真空中濃縮。藉由 製備TLC以氯仿中之10% MeOH溶離來純化所得殘餘物以 提供標題化合物。（MH+ 687.1)。 實例263 〜((18,2^38,4尺)-4-{6-(2,2-二苯基_乙基胺基）-2-[@)-3-(3-°比咬-3-基-腺基）-吼洛咬-1-基]-嗓吟-9-基}-2,3-二經基-環 戊基）_3_羥基-丙醯胺鹽酸鹽 類似於（R)-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6_(2,2-二苯基·乙基胺 基）-2-[(1^)-3-(3-0比17定-3-基-脈基）-»比略咬-1_基]_11票呤_9_基} 2,3-— 基-環戊基）-2 -苯氧基-丙醯胺（實例254，步驟1)， 藉由以3-第三丁氧基丙酸替換R_(+)_2-苄氧基丙酸來製備 此化合物。（MH+ 707.4)。 實例264 (R)_2-节氧基-N-((lS，2R，3S，4R)-4-{6_(2,2_ 二苯基-乙基 胺基）-2-[(R)-3-(3-^b啶-3-基-腺基）比咯啶小基卜嗓吟j 基}-2,3-二羥基-環戊基）-丙醯胺鹽酸鹽 類似於（R)-N-((lS，2R，3S，4R)-4_{6-(2,2·二苯基·乙基胺 基）-2_[(R)-3-(3-吡咬_3_基-脲基）比咯啶小基]_σ票呤_9_美} 2,3-二羥基-環戊基）-2-苯氧基_丙醯胺（實例254，步驟 藉由以（R)-2-节氧基-丙酸替換Μ+)·2_节氧基丙酸來製備 此化合物。（ΜΗ+ 797.7)。 鸯 119205.doc -254-

Claims (1)

  1. 200808797 十、申請專利範圍： 之鹽， 1· 一種式⑴之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接受
    其中 R1係選自ΝΗ-CVCV烷基、NHC(〇)Ci-C8_羥烷基、 NHCCCOCVCV 胺基烧基、NHC〇2Ci_C8_ 燒基、 nhco2c2-c8-經烧基、νικ:(0)-η 12員雜環基，該 雜環基含有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜 原子，彼基團視情況經Cl_c8·烷基取代' nhc(〇)_ CVCw芳基，其視情況經Cl-C8·烷基或〇_Ci_C8_烷基 取代、NH-CVC8-烷氧羰基，其視情況經C6_CiG_芳基 取代、及NHC(0)-Cl-C8-烷基，其視情況經鹵基、 OH、CVC8-烷基、COOHiCrCV烷氧羰基取代； R2為視情況經OH、鹵素取代之c^C：8-烷基，視情況經 OH、SO2R 、SCi-C8·烧基、CN、鹵素、O-c^c 芳烷基或O-Ci-CV烷基取代之C6-C1G-芳基，視情況 經O-CVCh芳烧基、C3-C15-碳環基、O-CVCs-燒基、 C2-C8-稀基、C2-C8-炔基或 烧基、O-CfCs-燒 基、-S〇2-Ci-C8·烧基取代之C3_Ci5-碳環基，含有1至 4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧及硫組成 119205.doc 200808797 之群的其他雜原子之3 經含有…個環氮原；：核基，彼基團視情況 氧及护组#夕& 見丨月況含有1至4個選自由 虱及&組成之群的其他 代、c7-c14-芳烧基、或J子之3至12貝雜環基取 代之基；或情況經叫·〜芳燒基取 R2為視情況經0_C7_Ci4芳燒 L3-c15%壞基、0_Ci_C8-2絲或Cl_C8_燒基取代之c”c15-碳環基；或
    R為含有…個環氮原子且視情況含有！至4個選自由氧 及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基 團視情況經含有⑴個環氮原子且視情況含有⑴ I:選自由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜 %基取代、Ct-Cm芳烷基、或視情況經〇_C7_c"芳烷 基取代之c6_c14·芳基； R為氫、_基、c2-c8-烯基、c2-c8-炔基或cvcv烷氧羰 基；或 R為視请況經C3_C8_環烧基取代之胺基，該c3_c8-環烧基 視情況經胺基取代、OH、C7-C14-芳烷基氧基、·δ〇2_ C6""Ci〇-方基或-NH-C(=0)-NH-R3c ;或 R3為經R3a取代之胺基、-R3a-C7-Cl4_芳烷基，或視情況經 0H、cvc8-烷基或CVC8-烷氧羰基取代之c5-c15•碳 核基；或 R3為視情況經R3b取代之胺基羰基；或 R3為視情況經以下各基團取代之C!-C8烷基胺基：OH、 R3b、胺基、二（cvc8•烷基）胺基、-NH-CPCO-CVCV 119205.doc 200808797 烧基、-NH-S〇2-Ci-C8-烧基、-NH-C(=0)-NH-R3c、-NH-CpCO-NH-Ci-Cs烷基 _R3b、c5_c15_ 碳環基 或視情況經C6-C1()芳氧基取代之C6_C1G-芳基；或 R3為視情況經胺基、烷基胺基、二（CrCr烷基）胺 基或-NH-C(=0)-NH-R3d取代之Ci-CV烷基胺基羰基 或C3-Cs-^烧基胺基-幾基；或 R3為含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧 及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基 團視情況經0-3個R4取代； R3a及R3b各自獨立地為含有至少一個選自由氮、氧及硫 組成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況經 以下各基團取代：鹵基、氰基、側氧基、〇H、緩 基、硝基、q-cv烷基、cvq烷基羰基、 烷基、q-C8·鹵烷基、胺基-Cl_C8_烷基，視情況經胺 基羰基取代之胺基（〇Η)(ν〇ν烷基及CVC8-烷氧基； R·"為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原 子之5或6員雜環基，其視情況經含有至少一個選自 由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之5或6員雜環義 取代； j R3d獨立地為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的 環雜原子之5或6員雜環，該5或6員雜環視情況經以 下各基團取代：齒基、氰基、侧氧基、〇H、鲮^、 胺基、硝基、q-C8-烷基、Cl_C8_烷基磺醯基、胺基 羰基、q-C8·烷基羰基，視情況經胺基羰基取代之 119205.doc 200808797 烷氧基，或含有至少一個選自由氮、氧及硫組 成之群的％雜原子之5或6員雜環，該環亦視情況經 以下各基團取代·· _基、氰基、側氧基、〇H、羧 基胺基、硝基、C^CV烷基、Ci-C8_烷基磺醯基、 胺基羰基Ci-C8~烷基羰基，視情況經胺基羰基取代 之Ci_C8-燒氧基； R4係選自OH，視情況經〇H、Ci_C8_烧氧基取代之Ci_Cs_ ，基，視情況經0H、〇-CVC8-烷基、鹵素、c6_Cl〇_ 方基或O-CVCw芳基、Ci_c8_烷氧基取代之c7_c"_ 芳烷基，視情況經0H、C丨-CS烷基、〇_c丨-c8·烷基或 鹵素取代之C6_C10芳基，視情況經〇H、Ci_c8·烷基、 〇-Ci-C8_烷基或_素取代之〇_C6_Ci〇_芳基、 NR R、NHC(〇)R4e、NHs(〇)2R4d、NHS(〇)2R4e、 NR4fC(0)NR4eR4h、NR4fc(〇)NR4gR4h、NR4ic(〇)〇R4j、 CVC8-烷基羰基、Ci_c8_烷氧羰基、二（Ci_c8_烷基） 胺基羰基、C00R4k、c(〇)r41、NHC(〇)R4q、 NHC(=NR4m)N(R4n)R4。，及含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基，其視 情況經COOR4p取代； R4a、R4c、R4f C1(r芳基； R4h及R41獨立地為Η、 G-cv烷基或C6- R為H q C8-烧基、c6-C10-芳基，或視情況經〇_3個汉5 取代的含有至少-個選自由氮、氧及硫組成之群的 環雜原子之3至12員雜環基； 119205.doc 200808797 R 、R4e&R4j獨立地為^弋厂烷基，或視情況經〇_3個汉5 取代的含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的 環雜原子之3至12員雜環基； R4g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基取代之(^-(：8烷基，該3 至12員雜環基視情況經S〇2Ri。、CN或0_3個R5取 代；或 R g為視情況經OH、Ci-Cs烷基、O-CVCV烷基、S02R10 或_素取代之C6_C1(r芳基；或 R4g為視情況經OH、o-cvcv烷基、_素、C6_CiG-芳 基、so2R10、CN、_C(=NH)NH2或〇_c6_c『芳基取代 之c7-c14-芳烷基；或 R4g為視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； 為H Ci-(V烧基、CVCio-芳基或含有至少一個選自 由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至1〇員雜環 基； R為Ci c8-燒基、c6-c1()-芳基、NHR6或含有至少一個選 自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環 基； R4n^H^CN; R4n為Η或Cl_c8_烧基； R為H、Ci-C8_烷基，其視情況經OH或含有至少一個選 自由氮t及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環 119205.doc 200808797 基、CrCr烧氧基取代，該3至12員雜環基視情況經 s〇2R1()、CN或 0-3個 R5取代，視情況經〇H、〇_Ci_c^ 烷基、_ 素、c6_c1(r芳基或 〇-c6-c1(r 芳基、Cl_C8_ 燒氧基取代之C7-C14-芳烷基，視情況經OH、c”c 烷基、O-CVCV烷基、S〇2R10或鹵素取代之C6_Ci(r芳 基； R4i^H、q-CV烷基或c7-C14-芳烷基； R4q為視情況經 OH、c(=nh)nh2 或 so2nh2取代之 c6_c10- 芳基’或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基，其視情況經〇-3個汉5 或視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基取代； R5係選自OH，視情況經〇H、CN、S02R10或鹵素取代之 Ci-C8-烷基，視情況經 〇H、〇_(^-(：8·烷基、C6-C10-芳基或0-C6-C1(r芳基、Ci-CV烷氧基取代之C7-C14-芳烷基，視情況經OH、烷基、O-CVCs-烷基 或鹵素取代之C6_C10-芳基，視情況經OH、CVCV烷 基取代之0-C6-C1()·芳基，視情況經鹵素取代之O-Cr c8 烷基、NR5aR5b、NHC(0)R5c、NHS(0)2R5d、 NHS(0)2R5e、NR5fC(0)NR5gR5h、NR5iC(0)0R5j、Ci-c8-烧基羰基、CVCV烷氧羰基、二（CrCV烷基）胺基 羰基、CO〇R5k、c(0)R51，視情況經 OH、CrCV 烷 基、o-cvcv烷基、鹵素或s〇2R10取代之C(0)-C6-c10-芳基、C(0)NHR5m，及視情況經0-3個R7取代的 119205.doc 200808797 含有至少一個選自由氮、 子之3至1 〇貝雜環基； 雜原 R5a、R5b、r5 5f 及R1獨立地為 CVC1Q-芳基； h c8-燒基或 R5d、R5e、R5g、R5j 5 及R獨立地為（^-(:8-烷基，或 至' 個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3 仏至12員雜環基，其視情況經COOR8取代； 為^ Cl Cs_烷基、C6-Cw芳基或含有至少一個選自 由虱、虱及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜 基； 二1 C8燒基、C6_c1(r芳基，或含有至少一個選自由 虱、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基， 其視情況經COOR9取代； 為COOR或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 6b 的％雜原子之3至12員雜環基，其視情況經co〇R 取代； R 、R6b、R7、R8及 R9係選自 Η、Cl-C8-烧基及 C7-Cl4芳 燒基；且 R為硯情況經鹵素取代之Cl-c8烷基，視情況經〇H、Cr 8燒基、O-Ci-Cg -烧基或鹵素取代之C6_Ci〇-芳基； 或 NR4aR4b 〇 2. 如清求項1之式（I)化合物，或其立體異構體或醫藥學上 可接受之鹽， 其中 119205.doc 200808797 R1係選自NHCCCOCVCr羥烷基、NHCC^CVCV烷基及 NHC^COCi-CV 烷基； R2係選自視情況經OH、鹵素取代之C^Cs-烷基及視情況 經OH或O-Ci-CV烷基取代之C6-C1(r芳基； R3為視情況經0-3個R4取代的N鍵聯之含有至少一個選自 由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R4 係選自 NR4fC(0)NR4gR4h、NR4aNR4b、NHC(0)R4q 及 NHC(=NR4m)N(R4n)R40 ； R4a係選自H&C1-C8-烷基； R4b係選自Η、Ci-Cs-烷基及視情況經0-3個R5取代的含有 至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至 12員雜環基； R4f&R4h為 Η ; R4g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基取代之Ci-Cs-烷基，該3至 12員雜環基視情況經s〇2R1G、CN或0-3個R5取代；或 R4g為視情況經OH、Ci-CV烷基、0-CVCV烷基、S02R10 或鹵素取代之C6-C10-芳基；或 R4g為視情況經OH、O-CVCs烷基、鹵素、c6-C10-芳基、 so2R10、CN、-c(=nh)nh2 或 o-c6-c1()_ 芳基取代之 c7- Ci4-芳烧基；或 R4g為視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R4m為 CN ; 119205.doc 200808797 R4n為Η或CVCV烷基； R40為H、CkCf烷基，其視情況經〇H或含有至少—個選 自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12 四 貝雜環 基、（^-(V烧氧基取代’該3至12員雜環基視情況妙 S02R1G、CN或0-3個R5取代，視情況經〇H、 /仏 义8-燒 基、鹵素、C6-C1(r芳基或〇-C6-C10-芳基、Cl_c8_烷氧美 取代之C7-C14_芳烷基，視情況經〇H、Ci-Cf燒義、〇 cvcv烧基、S02R10或鹵素取代之c6_c10-芳美； f ' 土， R4q為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原 子之3至12員雜環基，其視情況經視情況經〇_3個R5取代 的含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子 之3至12員雜環基取代； R5係選自OH，視情況經OH、CN、S02R1G或自素取代之 Ci-CV烧基’視情況經鹵素取代之〇-c1>ec8-烧基、 NR5aR5b、nhc(〇)r5c，視情況經 〇H、Ci_Cs·烧基、 烷基、i 素或so2r1g取代之c(o)-c6-c1(r芳 \ 基； R5a、R5b&R5e獨立地為H、CVC8-烷基或C6-C1(r芳基；且 R為視情況經鹵素取代之Cl_C8_烷基，視情況經OH、 Ci-C^燒基、O-Ci-CV烧基或鹵素取代之C6_C10芳基；或 NR4aR4b。 3·如請求項1之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽’其中該化合物具有式（Ia) 119205.doc 200808797
    HO OH 其中 R1 為 NH-CVCV 烷基、NHCC^CVCV 烷基或 NHC(0)C!-C8-烧基； R4 為 NR4fC(0)NR4gR4h、NR4aNR4b、NHC(0)R4q 及 NHC(=NR4m)N(R4n)R40 ； R4a係選自烷基； R4b係選自H、CrCr烷基及含有至少一個選自由氮、氧 及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R4f&R4h為 Η ; R4g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至12員雜環基取代之(^_(：8-烷基，該3至 12貝雜ί衣基視情況經c N取代；或 R4g為視情況經ΟΗ或S02R1G取代之C6-Cl()•芳基；或 R4g為視情況經OH、-C(=NH)NH2取代之C7-C14-芳烷 基；或 R4g為視情況經0-3個R5取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R4m為 CN ; 119205.doc -10- 200808797 R4n為Η或CVC8-烷基； R4。為Η、C^C：8-烷基，其視情況經〇H或含有至少一個選 自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基 取代，該3至12員雜環基視情況經s〇2Rig取代，視情況麫 OH、Ο-CVCV烧基、鹵素、C6_Ci〇·芳基或〇-CVc以芳基 取代之C7-C14-芳烧基； R4q為視情況經OH、C(=NH)NH2或S02NH2取代之c6-c 芳基，或含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環 雜原子之3至12員雜環基，其視情況經含有至少一個選 自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基 取代； ι R5為視情況經OH、（VCV烷基、〇-Cl-C8·烷基、_素或 so2r10 取代之 c(0)_C6_Ci〇_芳基； R10 為 NH2 ; R11及R12獨立地選自Η、〇H、鹵素及〇-Ci_C8_烷基；且 R13係選自Η或OH。 4· 一種式（II)之化合物，或其立體異構體或醫藥學上可接 受之鹽，
    HO ΟΗ 其中 119205.doc 200808797 W為CH2或Ο，其限制條件為若W為〇，則Rlla不為N鍵聯 之取代基； Rlla為視情況經Rllb取代之-NH2、-NH-CVCV燒基戴 基、-nh_c3-c8環烷基羰基、_nhS〇2_Ci-C8_院基、·ΝΗ_ C7_Ci4·芳烧基魏基或-NHCpC^-CpC^-NH-Ci-Cs-烧 基；或 Rlla係選自 CH2OH、CHrO-CVCV烷基、（^(CO-O-CVCV 烷基、C(0)NH2 及 CCCO-NH-Ci-CV 烷基； R為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 原子之3至12員雜環，該3至12員雜環視情況經以下 各基團取代：鹵基、氰基、側氧基、經基、魏基、 胺基、硝基、c^cv烷基、Ci-cv烧基績醯基、胺基 羰基，視情況經胺基羰基取代之C^Cs-烷基羰基或 CVCV烷氧基； R12a為視情況經OH、鹵素取代之Cl-C8-烷基，視情況經 OH、S02R10、SCi-Cs-烷基、CN、鹵素、〇-C7-C14-芳烧基或O-Ci-C8·烧基取代之C6-C1G-芳基，視情況 經 0-C7-C14•芳烷基、C3-C15•碳環基、O-C^-CV 烷 基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或Ci-Cr烷基、0-CV Cs-烧基、-S〇2_Ci-C8-烧基取代之C3-Ci5_碳環基，含 有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由氧及 硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼基團 視情況經含有1至4個環氮原子且視情況含有丨至4個 選自由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環 119205.doc -12- 200808797 基取代、Ct-Cw芳烷基、或視情況經〇_c7_Ci4_芳烷 基取代之C6-C14-芳基；或 R12a為視情況經0-C7-C14-芳烷基、C3_Ci5_碳環基、〇_Ci_ cs-烧基或C^-Cs-烧基取代之C3-Cls-碳環基；或 R12a為含有1至4個環氮原子且視情況含有1至4個選自由 氧及硫組成之群的其他雜原子之3至12員雜環基，彼 基團視h況經含有1至4個ί展氮原子且視情況含有1至 4個選自由氧及硫組成之群的其他雜原子之3至I]員 雜環基取代、CrCu-芳烷基、或視情況經〇_c^Cir 方烧基取代之C 6 - c 1 4 -芳基； R 係選自 NR14aR14b、NR14fC(0)NR14gR14h、NHC(0)R14q 及NHC(=NR14m)N(R14n)R14° ; R14a、RW、Rw、Rl4h&R …獨立地為 H、Ci_C8_ 烷基或 C6-C i〇-芳基； R14b為Η ' CrC8烧基，視情況經0-3個R15取代的含有至 少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至 12員雜環基，或c6-C1(r芳基； R g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之 群的環雜原子之3至12員雜環基取代烷基， 該3至12員雜環基視情況經S02R16、CN或0-3個R15取 代；或 R14g為視情況經OH、烷基、0-CVC8烷基、S02R16 或鹵素取代之C6-C10芳基；或 R14g為視情況經〇H、O-CrCV烷基、鹵素、C6-C10-芳 119205.doc -13- 200808797 基、S02R16、CN、-CpNI^NHdO-CVq。-芳基取代 之C7-Ci4_方烧基；或 R14g為視情況經0-3個R15取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； R14m為 CN ; R14n為 烷基； R14。為Η、CrCV烷基，其視情況經〇H或含有至少一個 選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜 環基、Ci-Cs-烧氧基取代，該3至12員雜環基視情況 經S02R16、CN或0_3個R15取代，視情況經〇H、〇-(：「 C8-烷基、鹵素、C6-C10芳基或〇-C6 —C10芳基、Cl- Cs-烷氧基取代之c7_Cl4芳烷基，視情況經〇H、Cl_ Cp烧基、O-Ci-Cg-烧基、SO2R16或鹵素取代之C6_ Ci〇-芳基； R14p為H、CVCV烧基或（：7-(：14芳烧基； R14q為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 原子之3至12貝雜J衣基，其視情況經〇 · 3個R15或視情 況經0-3個R15取代的含有至少一個選自由氮、氧及硫 組成之群的環雜原子之3至12員雜環基取代； R15係選自OH，視情況經〇H、CN、S02R16或鹵素取代之 CrCs-烷基，視情況經鹵素取代之〇_Cl_C8_烷基、 NR15aR15b、NHC(0)R15c，視情況經 0H、Cl_C8_ 烷 基、O-Ci-CV烷基、鹵素或s〇2R16取代之c(0)-c6-C10-芳基； 119205.doc -14- 200808797 R 、化…及化⑴獨立地為Η、Ci-CV烷基或GVCi。-芳 基；且 R16為視情況經鹵素取代之Cl_C8_烷基，視情況經〇H、 Ci-C8烧基、O-Ci-CV烷基或_素取代之c6-Ci〇芳 基，或 NR14aR14b 〇 5·如請求項4之式（II)化合物，或其立體異構體或醫藥學上 可接受之鹽，其中 W為CH2或0，其限制條件為若界為〇，則Rna不為N鍵聯 之取代基； Rlla為-NH-Ci-CV烷基羰基、_NH-C3-C8_環烷基羰基或 qCO-NH-CrCV 烷基； R12a係選自視情況經OH、鹵素取代之烷基，及視 情況經OH或O-CVCV烷基取代之C6-C1(r芳基； R14 係選自 NR14fC(0)NR14gR14h、NR14aNR14b、 NHC(0)R14lNHC(=NR14m)N(R14n)R140 ; R14a係選自Η及CVC8_烷基； R14b係選自Η、Ci-CV烷基，及視情況經0-3個r15取代的 含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原 子之3至12員雜環基； R14f&R14h為 η ; R14g為視情況經含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之 群的環雜原子之3至12員雜環基取代iCi-Cs-烷基， 該3至12員雜環基視情況經S02R16、CN或0-3個R15取 代；或 119205.doc -15- 200808797 R14g為視情況經OH、（VCV烷基、O-CVCV燒基、 S〇2R16或鹵素取代之c6_Cl〇芳基；或 R14g為視情況經OH、〇-c厂C8烷基、鹵素、C6_Ci『芳 基、S02R16、CN、-C(=NH)NHpil〇-(VCl()芳基取代 之C7-C14-芳烷基；或 R14g為視情況經0-3個R15取代的含有至少一個選自由氮、 氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜環基； 1114〇1為 CN ; R14n為 烷基； R14。為Η、Ci-CV烷基，其視情況經〇H或含有至少一個 選自由氮、氧及硫組成之群的環雜原子之3至12員雜 環基、CrC8烷氧基取代，該3至12員雜環基視情況 經S02R 6、CN或0-3個R15取代，視情況經〇H、〇_Ci_ C8-烷基、鹵素、c6-C10-芳基或〇-C6-C1(r芳基、Cl_ CV烧氧基取代之C7-C14芳烷基，視情況經oh、 C8=烧基、O-Ci-CV烧基、S02R16或鹵素取代之c6-C ι〇-芳基； R14q為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群的環雜 原子之3至12員雜環基，其視情況經視情況經〇-3個 R15取代的含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群 的環雜原子之3至10員雜環基取代； R15係選自OH，視情況經OH、CN、S02R16或鹵素取代之 c^c：8-烷基，視情況經鹵素取代之0-Ci-C8_烷基、 NR15aR15b、NHC(0)R15e，視情況經 〇H、Ci-Cs-烷 119205.doc -16· 200808797 基、〇-Cl-C8_烷基、鹵素或S〇2r16取代之C(0)-C6-C10-芳基； R15a、R15b 及 R15e 獨立地為 Η、Ci-CV 烷基或 C6-C1()-芳 基；且 R16為視情況經鹵素取代iCi-Cs烷基，視情況經OH、Cr C8烷基、O-CVQ烷基或鹵素取代之C6-C10芳基，或 NR14aR14b 〇 6.如請求項1或5之式I化合物： HN
    其中R1、R2及R3為： 表1
    119205.doc -17- 200808797 HO V kyK HO V ky···_"κ >λ 〇%〇 h2n HO V o^ 0〉S: nh2 HO V OH & OH \〇 OH HO V i OH .......。 ° bh HO V OH OH nh2 HO V OH OH 、N^\ [J 1 y·."" n • 18 - 119205.doc 200808797
    119205.doc -19- 200808797 h3Ca〆 3 II 0 IB Lv-K H3C八〆 3 II 0 i Ν··«·ιιΐΙ ^ hS 。1¾ N H3C八〆 3 II 0 H3C 八 c， 3 II 0 OH OH o K 0 h3c^^c/ 3 II 0 OH OH 0 H3C/SvC/ 3 II 0 OH OH Ί分H 0 HO八〆 II 0 。 -20- 119205.doc 200808797
    119205.doc -21 - 200808797
    119205.doc 22- 200808797
    119205.doc -23- 200808797
    119205.doc -24- 200808797 H3C八〆 3 II 0 。V HN 〇ch3 H3C 八 C， 3 II 〇 H3C八c〆 3 II 0 ό 3 II o ^…Η、、〇 H3C八〆 3 II o ι 3 H3C 八， 3 II 0 ι \··“Ι“ ν \λ LV Η 0 H3C八〆 3 II o 、〇..."..入-γ。， 3 II 0 \^y..···" -25- 119205.doc 200808797
    119205.doc -26- 200808797 H3C八〆 3 II 0 、〇......KyCO 0 3 II 0 x〇Br〇0 0 H3C八〆 3 II 0 \ rP OvP。 0 H3C八C〆 3 II ° \〇"... H3C产 3 II 0 H3C八〆 3 II 0 h3c c, °^CHs 〇 h3cx^c/ 3 II 0 H3C八〆 3 II 0 〇 JL ^ch3 1 >“"·_ NH 27- 119205.doc 200808797
    119205.doc -28 - 200808797 H3C八〆 ϋ \〇··....Η\^人 ° 、〇......slxx《一 // 0 S ch3 h3c 八 c， ϋ ΐ^>.·.··，Ν>^〇 F h3c^^c/ ϋ Ο..."_) /=\ H3C八〆 ϋ °....._沿 h3c-Y 0 厂ch3 \—ch3 ΝΗ % Ν—Ν -29- 119205.doc 200808797 h3c八〆 3 II 0 ch3 NH h3c/^c/ 3 II 0 厂ch3 ^ch3 "Q NH lx 〇 ch3 ac/ II 〇 、NH 6 s h3c^c/ 3 II 0 \=/ H3CyCH3 N、/CH3 丫 V〆' HN^-N h3c/vc/ 3 II 0 \ NH 6 h3c^vg/ 3 II 0 NH Y。 H>: -30- 119205.doc 200808797
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    119205.doc -36- 200808797 h3c^^c/ ϋ jOnX) /N〜CH3 H3C h3c^^c/ 3 II 。 ch3 HO /N〜CH3 h3c h3c 八 f ο h3C\ s \ /N〜CH3 h3c 卜八Γ HO /N〜ch3 h3c H3C 八 f ο y丨…丨IIIOH HIM··/ HO /N〜ch3 h3c H3C 八 f ο HO HO V /N —CH3 h3c H3C 八 f ο hn^n HO "Q /N 〜CH3 h3c •37- 119205.doc 200808797
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    119205.doc -39- 200808797 h2n〆 c II o
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    7 ·如前述請求項中任一項之化合物，其係用作醫藥品。 8 _如請求項1 - 6中任一項之化合物，其與消炎藥物、支氣管 擴張藥物、抗組織胺藥物或止咳藥物物質相組合，該化 合物及該藥物物質係處於相同或不同醫藥組合物中。 9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-6中任一項之化合物 119205.doc •57- 200808797 ίο. 11. 12. 作為活性成份視情況連同醫藥學上可接受之稀釋劑或 劑。 一種如請求項1-6中任一項之化合物用於製造供治療由腺 苷A2A受體之活化所介導之病狀用的藥劑之用途。 一種如睛求項1 中任一項之化合物用於製造供治療發炎 性或阻塞性氣管疾病用之藥劑的用途。 一種用於製備如請求項1之式⑴化合物或其立體異構體 或醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟： ⑴使式（lb)之化合物
    (lb) 其中 RlAR2如請求項1中所定義； 2為《或保護基；且 X為離去基， 與式（Ic)之化合物反應 H—R3 (1〇), 其中 R如睛求項1中所定義；及 移除任何保護基且回收游離形式或醫藥學上可接受之 鹽形式的所得式⑴化合物。 119205.doc -58- 200808797 13. —種用於製備如請求項4之式（II)化合物或其立體異構體 或醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟： (i)使式（Ila)之化合物
    其中 Rlla、W及R12aW請求項4中所定義； Z為Η或保護基；且 X為離去基， 與式（lib)之化合物反應
    其中 R14如請求項1中所定義；及 移除任何保護基且回收游離形式或醫藥學上可接受之 鹽形式的所得式（I)化合物。 119205.doc -59- 200808797 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119205.doc
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