JP2006506373A - 医薬アリールエタノールアミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
およびR3は水素、ハロゲンもしくはC1-4アルキルを表し;
またはR4は-NHR10を表し、R3は-NHR10と一緒になって5-または6員ヘテロ環を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、-OR7または-NR7R8を表し;
R6は、水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR7、-NR7R8、-OC(O)R9またはOC(O)NR7R8を表し;
R7およびR8は各々独立に、水素もしくはC1-4アルキルを表すか、または-NR7R8、-SO2NR7R8および-OC(O)NR7R8の基において、R7およびR8は独立に、水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7員窒素含有環を形成し、
R9は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり;および
qは、0または1〜4の整数である)
から選択される基であり;
Ar2は基:
またはR11は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CONR15R16、-NR14C(O)R15、SR14、SOR14、-SO2R14、-SO2NR17R18、-CO2R16、-NR15R16から独立に選択される1もしくは2個の基によりそれぞれ置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘテロアリール(hetaryl)もしくは-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Xは、-(CH2)r -またはC2-6アルケニレンであり;
rは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R14およびR15は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され、R14およびR15はそれぞれ独立に、ハロ、C1-6アルキル、C3-7 シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2Hおよび-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘテロアリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘテロアリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘテロアリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールもしくは-NHC(O)ヘテロアリールから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく:
またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
またはR11が-XNR14C(O)NR15R16である場合、R14およびR15は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和または不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばイミダゾリジン環(イミダゾリジン-2,4-ジオン等)を形成し得;
またはR11が-XNR14C(O)OR15である場合、R14およびR15は、それらが結合している基R11の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばオキサゾリジン環(オキサゾリジン-2,4-ジオン等)を形成し得;
R16は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
または R11が-XC(O)NR15R16もしくは-XNR14C(O)NR15R16である場合、R15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し得;
R17およびR18 は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-6アルキル)- およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
ならびにR17およびR18はそれぞれ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく;
R12は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択され;
R13は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシ、およびC1-6ハロアルキルから選択される)
であり;
R1およびR2は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、但しR1およびR2中の炭素原子の総数は4以下であり;
R1aおよびR2aの一方は、水素およびC1-4アルキルから選択され、R1aおよびR2aの他方は水素またはC1-4アルキルを表し、但しR1aおよびR2a中の炭素原子の総数は4以下であり;
mは、1〜3の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;ならびに
pは、0または1〜3の整数であり;
----は、単結合または二重結合を表す)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
R1aおよびR2aはそれぞれ水素を表し;
基Ar1においては以下のいずれかであること:
R4は、ハロゲン、-(CH2)qOR7、-NR7C(O)R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-NR7R8、-OC(O)R9もしくはOC(O)NR7R8を表し、R3は、水素もしくはC1-4アルキルを表すか;または
R4は、-NHR10を表し、R3と-NHR10とは一緒になって5-もしくは6-員ヘテロ環を形成する;
こと以外は本明細書に定義された通りの式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を提供する。
NR7C(O)R8は、-NHC(O)Hを表すことが好ましく;
-SO2NR7R8は、-SO2NH2またはSO2NHCH3を表すことが好ましく;
NR7R8は、-NH2を表すことが好ましく;
-OC(O)R9は、置換ベンゾイルオキシ(例えば、OC(O)-C6H4-(p-CH3))を表すことが好ましく;ならびに
-OC(O)NR7R8は、OC(O)N(CH3)2を表すことが好ましい。
-NH-CO-R19-(ここで、R19は、アルキル、アルケニルもしくはアルキルオキシ部分);
-NH-SO2R20-(ここで、R20は、アルキルオキシ部分);
-NH-R21-(ここで、R21は、COOR22(ここで、R22はC1-4アルキル)で置換されていてもよいアルキルもしくはアルケニル部分);または
NH-CO-S-;
ここで、該アルキルおよびアルケニルの基および部分は1または2個の炭素原子を含む。
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンズアミド;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン-3-イル}メトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]フェニル}尿素;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(1-フェニルエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[(3R)-3-({[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
6-{2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-3-メチルフェノール;
(1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エタノール;
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルホルムアミド;
ならびにその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態;
elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM);ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418;CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤;WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体;Kyowa HakkoからのK-34;NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393);Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする);Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド;Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン;VernalisからのVM554/UM565;またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
エタノールアミン:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、エチレンジアミン:ピリルアミンアムレエート、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、アルキルアミン:クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、ピペラジン:ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセトリジンHCl、ピペリジン:アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の製薬上許容し得る塩、
が挙げられる。
(i)任意の保護基を必要に応じて除去するステップ;
(ii)鏡像異性体の混合物から鏡像異性体を必要に応じて分離するステップ;
(iii)生成物を、対応するその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換するステップ
を任意の順序で含む、方法が提供される。
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護することにより得ることができる。
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物中におけるような保護基を表してもよい。好適な態様では、R27およびR28は両方ともメチルである。
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
式(VI):
L(CH2)pCR1aR2aR2 (VI)
(式中、R1a、R2a、pおよびAr2aは、化合物(IV)について定義した通りであり、Lは脱離基である)
の化合物との反応により、調製することができる。
の対応する化合物から調製され得る。
の化合物と反応させることにより調製され得る。
の対応する化合物から調製され得る。
例えば、ルイス酸として作用する水素化物還元剤(ジイソブチル水素化アルミニウム等)、またはトリフルオロ酢酸等の有機酸を用いた、トリエチルシラン等の還元剤の存在下における1,3-ジオキサン環の開環(cleavage)により、調製され得る。
存在する任意の保護基を、式(II)および(III)の化合物の脱保護について上述した従来方法により除去することにより調製され得る。
実施例を通して、以下の略語を使用する:
LCMS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
MS:質量スペクトル
TSP+ve :サーモスプレー質量スペクトルポジティブモード
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
RT : 保持時間
THF:テトラヒドロフラン(tetrahydofuran)
DCM : ジクロロメタン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc : 酢酸エチル
Et2O : ジエチルエーテル
EtOH : エタノール
MeOH : メタノール
MeCN : アセトニトリル
AcOH : 氷酢酸
PE : 石油エーテル
bp : 沸点
ca : 約
h : 時間
min : 分
温度は全て摂氏で示す。
i)4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノール
EtOH(900ml)中のヨウ素(100g)の溶液を、2時間かけて、室温にて、2M NaOH溶液(900ml)中の4-ヒドロキシフェネチルアルコール(54.8g)の攪拌溶液にゆっくりと添加した。溶液を濃縮し(約50%容量)、50%HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。抽出物を、水性亜硫酸ナトリウム(300ml)、水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を蒸発乾燥させ、残留物を、PE-EtOAc(2:1、700ml)から再結晶化させて、所望の化合物(34.7g)を得た。母液をシリカ上で蒸発させて、DCM-イソプロパノール(95:5)で溶出するシリカ(500g)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を第1のバッチと組み合わせて、PE-EtOAc(2:1、500ml)から再結晶化させて、表題の化合物(27.6g)を得た。LCMS RT=2.75 分。母液の濃縮により第2の産物(24.3g)を得た。
DMF(600ml)中の、4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノール(36g)、(S)-(+)-ベンジル グリシジルエーテル(25g)および炭酸セシウム(53g)の攪拌混合物を、90℃にて18時間加熱した。混合物を冷却し、2M HClに注ぎ、EtOAcに抽出した。組み合わせた抽出物を2M NaOH、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留固体を、ジエチルエーテルで粉末化して、表題の化合物(44g)を得た。LCMS RT=3.35 分。
トルエン(400ml)中の、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノキシ]プロパン-2-オール(44g)、炭酸セシウム(66g)、ヨウ化第一銅(1.9g)および1,10-フェナントロリン(1.9g)の攪拌混合物を、110℃にて18時間加熱した。混合物を冷却し、セライト(celite)を通して濾過し、濾過液をシリカゲル(200g)で蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルで溶出するシリカ(600g)上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(25g)を得た。LCMS RT=3.37分。
メタンスルホニル塩化物(8.8ml)を、ピリジン(120ml)中の2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エタノール(19g)の攪拌した冷却(氷浴)溶液に添加した。次いで、溶液を1.5時間、室温にて攪拌した。溶液を5M HCl(600ml)に注ぎ、DCMに抽出した。抽出物を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、残留油を、ジエチルエーテル-シクロヘキサン(4:1)で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を蒸発させて、表題の化合物(19g)を得た。LCMS RT=3.44 分。
EtOH(400ml)およびEtOAc(400ml)中の2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチルメタンスルホン酸(19g)の溶液を、炭素上の10%パラジウム(3g)および炭素上の20%水酸化パラジウム(水中60%ペースト、7g)の存在下で、24時間、室温にて水素添加した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を蒸発乾燥させて、表題の化合物(15g)を得た。LCMS RT=2.42分。
塩化ピバロイル(15.6ml)を、ピリジン(120ml)中の2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチルメタンスルホン酸(15g)の攪拌した冷却(氷浴)溶液に添加した。溶液を室温にて1時間攪拌し、5M HCl(500ml)に注ぎ、DCMに抽出した。抽出物を飽和NaHCO3、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、表題の化合物(19g)を得た。LCMS RT=3.3 分。
MeCN(200ml)中の((2S)-7-{2-[(メチルスルホニル]オキシ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチルピバレート(13g)およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物(52g)の溶液を、70℃にて4時間加熱した。溶剤を、ほぼ乾燥するまで濃縮させ、水(800ml)で希釈し、ジエチルエーテル(500ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させて、表題の化合物(13.5g)を得た。LCMS RT=3.88分。
DMF(15ml)中の[(2S)-7-(2-ヨードエチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メチルピバレート(4.4g)および(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(WO 0266422 A1)(4.8g)の混合物を、20時間、室温にて攪拌した。混合物を、水に注ぎ、ジエチルエーテルに抽出した。組み合わせた抽出物を、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発乾燥させた。残留油を、DCM-EtOH-0.88アンモニア(200:8:1)で溶出し、シリカ(90g)のbiotageTM カートリッジ上で精製して、表題の化合物(1.7g)を得た。LCMS RT=2.66分。
1,1-カルボニルジイミダゾール(1.6g)を、乾燥THF(50ml)中の[(2S)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メチルピバレート(3.3g)の攪拌溶液に添加した。18時間後、溶液を蒸発乾燥させ、水(100ml)で希釈し、ジエチルエーテルに抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、残留油を、ジエチルエーテルを溶出液として使用してシリカ(90g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。画分を蒸発させて、表題の化合物(2.9g)を得た。LCMS RT=3.64分。
THF(50ml)中の((2S)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メチルピバレート(2.9g)およびトリメチルシラノール酸カリウム(2.8g)の溶液を、2時間、室温にて攪拌した。溶液を、水に注ぎ、DCMに抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)、および蒸発させて、表題の化合物(1.7g)を得た。LCMS RT=2.91分。
水素化ナトリウム(油中60%分散、0.02g)を、DMF(4ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.121g)の溶液に、室温にて添加した。15分後、2,6-ジクロロベンジルブロミド(0.1g)を添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、混合物を水性塩化アンモニウム溶液に注ぎ、EtOAcに抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させた。残留油を、ジエチルエーテルで溶出してbiotageTMカートリッジ(8g)上で精製した。適切な画分を蒸発させて、表題の化合物(0.108g)を得た。LCMS RT=3.87分。
THF(5ml)中の(5R)-3-[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.108g)およびトリメチルシラノール酸カリウム(0.248g)の攪拌溶液を、80℃にて1時間加熱した。混合物を、リン酸緩衝溶液(pH 5)に注ぎ、EtOAcに抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させた。残留油を、DCM-EtOH-0.88アンモニアで溶出して、シリカ(4g)のbiotageTMカートリッジ上で精製させた。適切な画分を蒸発させて、表題の化合物(0.058g)を得た。LCMS RT=3.00分。
氷AcOH(5ml)および水(0.3ml)中の(1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル}アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(0.05g)の攪拌溶液を、80℃にて1時間加熱した。溶剤を蒸発させて、表題の化合物を得た。1H NMR CD3OD=7.41(d,8Hz,2H)、7.34。
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール酢酸を、DCM-EtOH-0.88アンモニア(25:8:1)で溶出してシリカ(4g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。適切な画分を蒸発させ、残留油をMeOH(5ml)に溶解し、0.5等量のフマル酸で処理した。溶剤を除去して、表題の化合物(0.25g)を得た。LCMS RT=2.66分;ES+ve 537(MH+)。
i)(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル)アミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール(WO 0266422 A1)、およびベンジルアルコールを使用して、実施例1viii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.72分。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.60分; ES+ve 466(MH)+。
i)4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-ヨードフェノール
tert-ブチルジメチルシリル塩化物(1.21g)を、DMF(15ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノール(2.0g)およびイミダゾール(0.54g)の攪拌溶液に添加した。1時間後、溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルに抽出した。抽出物を乾燥(Na2SO4)および蒸発させ、残留油を、ヘキサン-ジエチルエーテル(7:3)を溶出液として用いて、シリカ(40g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。画分を蒸発させて、表題の化合物(2.2g)を得た。LCMS RT=4.07分。
DMF(1ml)中の4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-ヨードフェノール(0.5g)、(R)-(-)-ベンジルグリシジルエーテル(0.26g)および炭酸カリウム(0.219g)の攪拌混合物を、90℃にて1時間加熱した。混合物を冷却し、DCM(20ml)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾過液を蒸発させ、残留油を、ヘキサン-ジエチルエーテル(4:1)を溶出液として用いて、シリカ(8g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。画分を蒸発させて、表題の化合物を透明の油(0.306g)として得た。LCMS RT=4.31分。
実施例1iii)に記載の方法と同様の方法で調製した。LCMS RT=4.31分。
THF(10ml)中の(2-{(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(0.15g)およびシリカ上のテトラブチルフッ化アンモニウム(1.6g)の溶液を、2時間、室温にて攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を蒸発乾燥させた。残留油を、ヘキサン-ジエチルエーテル(3:2)で溶出して、シリカ(4g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。画分を蒸発させて、表題の化合物(0.07g)を得た。LCMS RT=3.11分。
4-メチルベンゼンスルフィル塩化物を用いて、実施例1iv)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.87分。
実施例1viii)に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。LCMS RT=2.86分。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.50分; ES+ve 466 (MH+)。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(2-{(3R)-3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1xi)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.00分。
実施例1xii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
LCMS RT=1.93分 ES+ve 467(MH)+。
i)(5R)-3-[2-((3R)-3-{[(6-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例1xi)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
実施例1xii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
i)5R)-3-[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
水素化ナトリウム(油中60%分散、0.04g)を、DMF(3ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1x)(0.15g)の攪拌溶液に室温にて添加した。10分後、2,6-ジクロロ-3-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(0.2g)(Helvetica chimica Acta 1976、59,179-90)を添加し、溶液を1時間攪拌した。混合物をリン酸緩衝溶液(ph5 30ml)に注ぎ、DCM(3×25ml)に抽出した。組合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)および蒸発乾燥させた。残留油を、ジエチルエーテルで溶出して、シリカ(8g)のbiotageTMカートリッジ上で精製した。適切な画分を蒸発させて、表題の化合物(0.076g)を得た。LCMS RT=3.71分。
実施例1xii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.86 分。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
i)2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イルメタンスルホン酸
メタンスルホニル塩化物(2.3ml)を、DCM(50ml)中の1,3-O-ベンジリデングリセロール(1.8g)(Fluka)およびトリエチルアミン(2.1ml)の溶液に、約-5℃にて、窒素下で滴下した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。2N HClで反応を止め、有機層を分離した。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶剤を真空下で蒸発させ、残留物を、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出し、シリカSPE bond elutで精製して、表題の化合物(0.47g)を得た。LCMS RT=2.84分。
DMF(6ml)中の4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノール(0.7g)(実施例1i)、2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イルメタンスルホン酸(0.47g)および炭酸セシウム(0.65g)の攪拌混合物を、80℃にて窒素下で、66時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、2M炭酸ナトリウムで処理し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を組み合わせ、乾燥(MgSO4)させ、真空下で蒸発させ、残留物を得た。これを、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出するシリカSPE bond elutで精製して、表題の化合物(0.26g)を得た。LCMS RT=3.28分。
DMF(2ml)中の2-{3-ヨード-4-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル]オキシ}フェニル}エタノール(0.26g)、イミダゾール(0.08g)、tert-ブチルジメチルシリル塩化物(0.169g)の溶液を、室温にて、窒素下で18時間攪拌した。反応混合物を水で止め、EtOAcで抽出した。抽出物を組み合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残留物を、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出するシリカSPE bond elutで精製して、表題の化合物(0.26g)を得た。LCMS RT=4.33分。
トルエン(1M、0.7ml)中のジイソブチル水素化アルミニウムを、乾燥DCM(5ml)中のtert-ブチル(2-{3-ヨード-4-[(2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル]オキシ}フェニル)エトキシ)ジメチルシラン(0.25g)の溶液に、5℃にて窒素下で添加した。溶液を、室温にて1時間攪拌した。飽和NaHCO3で反応を止め、EtOAcで抽出した。抽出物を組み合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残留物を、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出するシリカSPE bond elutで精製して、表題の化合物(0.167g)を得た。LCMS RT=3.14分。
トルエン(5ml)中の3-(ベンジルオキシ)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨードフェノキシ]プロパン-1-オール(0.167g)、炭酸セシウム(0.254g)、ヨウ化第一銅(8mg)および1,10-フェナントロリン(phenanthraline)(8mg)の混合物を、115℃にて、窒素下で18時間加熱した。水で反応を止め、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残留物を、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出して、シリカSPE bond elut上で精製して、表題の化合物(52mg)を得た。LCMS RT=3.23分。
DCM(5ml)中の2-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エタノール(52mg)、PPh3(81mg)および炭素テトラブロミド(103mg)の混合物を、室温にて窒素下で18時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させた。残留物を、EtOAc-シクロヘキサン混合物で溶出するシリカSPE bond elutにより精製して、表題の化合物(53mg)を得た。LCMS RT=3.83分。
実施例1viii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.76分。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.46分、ES+ve 466 (MH)+。
i)(5R)-3-[2-((3R)-3-{[(5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
3-ブロモ-5-クロロメチルピリジン塩酸塩(Nucleosides and Nucleotides(1994)、13(10)、2345-66)を用いて、実施例1xi)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.41分。
実施例1xii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.72分。
実施例1xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.32分; ES+ve 547 (MH)+。
i)3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メトキシ]メチル}ベンゾニトリル
窒素下にあるDMF(5ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1x))(184.4mg)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、20mg)で処理し、20℃にて15分攪拌した。DMF(3ml)中の3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(90.0mg)の溶液を添加し、混合物を20℃にて18時間攪拌した。混合物をリン酸緩衝液(pH6.5、10ml)および水(10ml)で止め、混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。組み合わせた有機層を水(5ml)、塩水(2ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶剤を真空下で蒸発させ、残留物を、EtOAc-PE(1:3)で溶出してシリカ(FlashmasterTMカラムクロマトグラフィー、10g)上でクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(154mg)を得た。LCMS RT=3.65分。
窒素下にあるTHF(5ml)中の3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メトキシ]メチル}ベンゾニトリル(154mg)の溶液を、トリメチルシラノール酸カリウム(180mg)で処理し、70℃にて4時間加熱した。混合物を20℃まで冷却し、リン酸緩衝液(pH6.5ml、15ml)および水(15ml)で止めた。混合物をEtOAc(30ml)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(10ml)、塩水(2ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。これを真空下で蒸発させて、表題の化合物および化合物10ii)の1:1混合物を得た。混合物を、DCM-EtOH-アンモニア(150:8:1、その後100:8:1)で溶出するシリカ(FlashmasterカラムクロマトグラフィーTM、10g)上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(61.6mg)を得た。LCMS RT=2.68分。
3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メトキシ}メチル)ベンゾニトリル(61.6mg)を氷AcOH(5ml)および水(5ml)に溶解し、溶液を70℃まで0.5時間加熱した。混合物を20℃まで冷却し、溶剤を真空下で蒸発させて、黄色い油を得た。これを、質量指向型自動分取HPLCにより精製し、酢酸を添加し、溶剤を除去して、表題の化合物(40.9mg)を得た。LCMS RT 2.39分、ES+ve 491(MH+)。
i)3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メトキシ}メチル)ベンズアミド
窒素下にあるTHF(5ml)中の3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メトキシ]メチル}ベンゾニトリル(実施例9i))(154mg)の溶液を、トリメチルシラノール酸カリウム(180mg)で処理し、70℃にて4時間加熱した。混合物を20℃まで冷却し、リン酸緩衝液(pH6.5ml、15ml)および水(15ml)で止めた。混合物をEtOAc(30ml)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(10ml)、塩水(2ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濾過した。溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物および化合物(9ii))の1:1 混合物を得た。混合物を、DCM-EtOH-アンモニア(150:8:1、次いで100:8:1)で溶出するシリカ(FlashmasterカラムクロマトグラフィーTM、10g)上でのクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物(37.8mg)を得た。LCMS RT=2.44分。
実施例1(xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して、表題の化合物(23.9mg)を得た。LCMS RT 2.23分、ES+ve 509(MH+)。
i)1-(ブロモメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン
乾燥DCM(100mL)中の1-(ヒドロキシメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン(WO 0324439 A1、4.6g)の溶液を、PPh3(14.5g)、および分割的に炭素テトラブロミド(18.4g)で処理した。反応混合物を、室温にて3時間攪拌した後に、EtOAcと水との間で分離させた。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中のEtOAc(0-50%)の勾配を用いたクロマトグラフィー(SPE bond elut)により精製して、表題の化合物(1.1g)を得た。LCMS RT=3.98分。
窒素下にあるDMF(10ml)中の(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1x))(340mg)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、46.21mg)で処理し、20℃にて15分攪拌した。DMF(3ml)中の1-(ブロモメチル)-3-(シクロペンチルチオ)ベンゼン(230mg)の溶液を添加し、混合物を20℃にて18時間攪拌した。混合物をリン酸緩衝液(pH6.5、10ml)および水で止め、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶剤を真空下で蒸発させて、黄色い油を得て、これをEtOAc-シクロヘキサン(1:1)で溶出するシリカ(FlashmasterカラムクロマトグラフィーTM、70g)上で精製して、表題の化合物(361.4mg)を得た。LCMS RT 4.09分。
実施例9(ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製し、表題の化合物(38.7mg)を得た。LCMS RT 3.15分。
実施例9(iii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製し、表題の化合物(33.3mg)を得た。LCMS RT 2.96分、ES+ve 566 (MH+)。
i)(5R)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
乾燥DCM(20ml)中の(5R)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例11ii)(296.4mg)の攪拌した冷却溶液を、3-クロロペルオキシ安息香酸(57〜86%、320mg)で処理した。溶液をDCM(30ml)で希釈し、水性亜硫酸ナトリウムで洗浄した。抽出物を水(50ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)および真空下で蒸発乾燥させて、表題の化合物(330.2mg)を得た。LCMS RT 3.57分。
実施例9(ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製し、DCM-MeOH-アンモニア(250:8:1)で溶出するシリカ(BiotageTM、8g)上でクロマトグラフィーにかけて、表題の化合物(114.9mg)を得た。LCMS RT 2.85分。
実施例9(iii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製し、表題の化合物(102.7mg)を得た。LCMS RT 2.48分、ES+ve 598(MH+)。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(2-{(3R)-3-[({5-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン-3-イル}メトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
ジメトキシエタン(4ml)および2N炭酸ナトリウム溶液(3ml)中の(5R)-3-[2-((3R)-3-{[(5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例8i))(0.072g)、4-(メチルスルフィニル)フェニルボロン酸(0.045g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g)の溶液を、85℃にて20分加熱した。混合物を2N炭酸ナトリウム溶液(30ml)に注ぎ、DCM(3×20ml)に抽出した。抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留油を、10%MeOH-EtOAcを溶出液として用いてbiotageTMシリカカートリッジ(4g)上で精製した。適切な画分を蒸発させて、表題の化合物(0.067g)を得た。LCMS RT=3.09分。
実施例1(xii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.48分。
実施例1(xiii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.17分: ES+ ve 605(MH+)。
i)N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素
3-[(アミノカルボニル)アミノ]安息香酸(500mg)を乾燥THF(25ml)に懸濁させて、混合物を窒素下で0℃まで冷却した。ボラン-THF複合体(1M、8.3ml)を、20分かけてゆっくりと添加し、混合物を室温にて16時間攪拌した。混合物を再度0℃まで冷却し、水、そしてHCl(2N)を注意深く添加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を蒸発により除去し、MeOHを添加し、混合物を濾過して、白色固体を得た。isoluteTMSPEアミノプロピルカラムを用いて、固体を精製した。これにより表題の化合物(65mg)を得た。LCMS RT=1.5分。
N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]尿素(25mg)を乾燥DCM(1ml)に窒素雰囲気下で懸濁させた。三臭化リン(18μl)を添加し、混合物を20℃にて2時間攪拌した。溶液は精製することなく使用した。LCMS RT=2.5分。
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(実施例1x)(31mg)およびテトラブチル硫酸水素アンモニウム(3mg)を、水(0.5ml)中のNaOH(250mg)の溶液に添加した。DCM(1ml)中のN-[3-(ブロモメチル)フェニル]尿素の溶液を、攪拌混合物に添加し、反応混合物を45℃にて16時間加熱した。水(0.5ml)を添加し、有機相を分離させた。溶剤を除去して、表題の化合物を得て、これをさらに精製することなく実施例14iv)において使用した。LCMS RT=3.23分。
乾燥THF(1ml)中のN-(3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]エチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メトキシ]メチル}フェニル)尿素(実施例14iv)の攪拌溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム(80mg)を添加し、反応混合物を65℃で2時間加熱した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。溶剤を除去して、表題の化合物を得た。LCMS RT=2.5分。
氷AcOH(1ml)および水(0.5ml)中のN-[3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メトキシ}メチル)フェニル]尿素の溶液を、70℃にて1時間加熱した。溶剤を除去し、質量指向型自動分取HPLCにより残留物を精製して、表題の化合物(1.4mg)を得た。LCMS RT=2.23分 ES+ve 524(MH)+。
i)(5R)-3-[2-((3R)-3-{[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1-(ブロモメチル)-4-クロロベンゼンを用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.8分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.8分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。粗生成物を、質量指向型自動分取HPLCを使用した後、DCM-MeOH-水性アンモニア(94:6:1)を用いるSPE bond elutカラム上でのクロマトグラフィーにより、精製した。これにより、表題の化合物(4.3mg)を得た。LCMS RT=2.6分 ES+ve 500、502(MH)+。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-((3R)-3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンを用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.7分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.7分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.5分 ES+ve 484(MH)+。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[2-((3R)-3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1-(ブロモメチル)-3,5-ジメチルベンゼンを用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.9分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.8分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.6分 ES+ve 494(MH)+。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(2-{(3R)-3-[(1-フェニルエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(1-ブロモエチル)ベンゼンを用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.8分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.7分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.5分 ES+ve 480(MH)+。
i)(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1-(ブロモメチル)-3-(メチルスルホニル)ベンゼン(WO 9910316 A1)を用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.4分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.5分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.3分 ES+ve 544(MH)+。
i)(5R)-3-[2-((3R)-3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン-
2-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジクロロベンゼン(Journal of Medicinal Chemistry 1967、10、391-400)を用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=4.1分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.3分。
実施例14v)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.9分ES+ve 562、564(MH)+。
i)3-(ブロモメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド
臭化亜鉛(690mg)を、トルエン(20ml)中の3-(ヒドロキシメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(WO 0324439 A1)(910mg)およびPPh3(1.1g)の溶液に添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.8ml)を滴下し、得られた混合物を室温にて窒素下で16時間攪拌した。溶剤を除去し、残留物を、シクロヘキサン-EtOAc(8:1)を溶出液として用いるシリカSPE bond elutにより精製した。これにより、表題の化合物(200mg)を得た。LCMS RT=4.29分。
3-(ブロモメチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例14iii)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=4.4分。
実施例14iv)で採用した方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=3.5分。
氷AcOH(5ml)および水(2.5ml)中の3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}エチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル]メトキシ}メチル)-N,N-ビス{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ベンゼンスルホンアミド(132mg)の溶液を、70℃にて24時間加熱した。溶剤を除去して、残留物を得て、これを質量指向型分取HPLCを用いて精製した。これにより、表題の化合物(21mg)を得た。LCMS RT=2.18分 ES+ve 545(MH)+。
i)(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-(2-ヨードエチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン
MeCN(150ml)中の2-{(2R)-2-[(ベンジルオキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチルメタンスルホン酸(実施例1iv))(11g)およびテトラブチルアンモニウムヨウ化物(34 g)の攪拌溶液を、70℃にて3時間加熱した。混合物を、真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分離させた。有機抽出物を、水性メタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(Na2SO4)および蒸発させて、表題の化合物(8.6 g)を得た。LCMS RT=3.84分。
(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]-7-(2-ヨードエチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(71mg)を、DMF(2ml)中の2-アミノ-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール(54mg)(EP220054A2)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.084ml)の溶液に添加した。得られた混合物を、室温にて窒素下で72時間攪拌した。DMFを40℃にて窒素でブローオフ(blown off)し、残留物を、MeOH-DCM混合物で溶出するシリカSPE bond elutにより精製して、表題の化合物(48mg)を得た。LCMS RT=2.9分。
2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ]-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール(48mg)を、氷AcOH(2ml)および水(1ml)に溶解した。溶液を80℃にて30分間加熱した。溶剤を除去し、残留物を、MeOH-DCM混合物で溶出するシリカSPE bond elutにより精製して、表題の化合物(31mg)を得た。LCMS RT=2.4分、ES+ve 467(MH)+。
i)N-[2-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド
乾燥DMF(30ml)中のN-[2-(ベンジルオキシ)-5-(ブロモアセチル)フェニル]メタンスルホンアミド(Journal of Medicinal Chemistry (1980)、23(7)、738-44)(1.15g)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(1.06ml)および(S)-フェニルグリシノール(474mg)で処理し、反応混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物を、真空下で濃縮させ、残留物をMeOH(50ml)に再懸濁させた。反応混合物を0℃まで冷却し、CaCl2(1.27g)で処理した。反応混合物を0℃にて30分攪拌した後、NaBH4(218mg)を分割的に添加して、温度が10℃を確実に上回らないようにした。添加終了後、反応混合物を室温まで温め、さらに74時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮させ、残留物をEtOAcと水との間で分離させた。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮させた。シリカ(SPE、DCM〜DCM-MeOH-NH3(aq)100:10:1の勾配)上でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物(85mg)を得た。LCMS RT=2.48分。
水酸化パラジウム(40mg、50%水)を、窒素で流し(flush)、MeOH(80ml)および氷AcOH(0.5ml)中のN-[2-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド(400mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で16時間攪拌した後、反応混合物を窒素で流し、濾過して触媒を除去し、真空下で濃縮させた。残留物をクロマトグラフィー(OASISカートリッジ、水、5%MeOH含有水、50%MeOH含有水およびMeOHで溶出)により精製して、表題の化合物(182mg)を得た。δH(400MHz、CD3OD) 7.38(1H、d、J 2Hz)、7.12(1H、dd、J 2、8Hz)、6.90(1H、d、J 8Hz)、4.78(1H、dd、J 2、10Hz)、 3.08(1H、dd、J 2、15Hz)、2.98(1H、bd、J 10Hz)、2.93(3H、s)。
実施例22ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。
i)2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン
乾燥DMF(2.5ml)中の2-ブロモ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン(J. Med. Chem. 1980、23、738-744)(1g)の溶液を、15℃まで冷却し、アジ化ナトリウム(220mg)で分割的に処理した。添加終了後、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水との間で分離させた。有機相を水で洗浄し、組み合わせた水性相をEtOAcで逆抽出した。組み合わせた有機相を飽和NaHCO3(aq)で3回洗浄し、組み合わせた洗浄物をEtOAcで逆抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、ヘキサン-EtOAc(4:1および2:1)で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(810mg)を得た。LCMS RT=3.61分。
THF(2M、0.03 ml)中のボラン-硫化ジメチル溶液を、トルエン(1M、0.06ml)中の(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンの溶液に0℃にて攪拌しながら添加した。反応混合物を15分間攪拌した後、THF中の2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン(100mg)の溶液を滴下した。さらにTHF(2M、0.03ml)中のボラン-硫化ジメチルを滴下し、反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。2M HCl(aq)(2ml)を滴下し、反応混合物を10分間攪拌した後に、反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分離させた。有機相を、2M HCl(aq)で2回、飽和NaHCO3(aq)、水および塩水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、DCMで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(470mg)を得た。LCMS RT=3.36分。
THF(8mL)および水(2ml)中の(1R)-2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ]-3-フルオロフェニル]エタノール(410mg)の溶液を、PPh3(410mg)で処理し、1時間攪拌した後、さらにPPh3(220mg)を添加した。さらに4時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮させ、残留物をEtOAcと水との間で分離させた。有機相を5%NaHCO3(aq)で3回洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、DCM、1%MeOH含有DCM、2%MeOH含有DCM、5%MeOH含有0.5% Et3N含有DCM、および最終的に20%MeOH含有1%Et3N含有DCM)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(260mg)を得た。LCMS RT=2.16分。
炭素上パラジウム(10重量%Pd、湿潤、50mg)を、窒素で流し、EtOH(25ml)、EtOAc(25ml)および氷AcOH(10ml)中の(1R)-2-アミノ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール(500mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で5時間攪拌した後、反応混合物を窒素で流し、濾過して触媒を除去し、真空下で濃縮させた。残留物を、DCM、MeOHおよびDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1)で溶出するクロマトグラフィー(SCX bond elutカートリッジ)により精製して、表題の化合物(308mg)を得た。1H NMR(CD3OD)=7.05(1H、dd、J 2、12Hz)、6.94(1H、dd、J 2、9Hz)、6.86(1H、t、J 9Hz)、4.54(1H、dd、J 5、8Hz)、 2.78(1H、d、J 5Hz)、2.77(1H、d、J 8Hz)。
実施例22ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.6分; ES+ve 454(MH)+。
i)1-{2-メチル-4-[(フェニルメチル]オキシ}フェニル}エタノン
ベンジルブロミド(20ml、28.76g、168.2mmol)を、2-ブタノン(250ml)中の(1-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)エタノン(25.57g、168.3mmol)および炭酸カリウム(34.7g、251.07mmol)の攪拌混合物に添加した。反応混合物を、還流まで17時間加熱した後、室温まで冷却し、濾過した。沈降物を、2-ブタノンで洗浄し、組み合わせた濾過液および洗浄物を真空下で濃縮した。残留物をシクロヘキサンに懸濁させて、0℃まで冷却した。沈降物を濾過して、表題の化合物(35.3g)を得た。LCMS RT=3.46分。
フェニルトリメチルアンモニウムブロミド(7.8g)を、乾燥THF(50ml)中の1-[4-(ベンジルオキシ]-2-メチルフェニル]エタノン(5.7g)の攪拌溶液に分割的に添加して、温度が10℃を確実に超えないようにした。フェニルトリメチルアンモニウムブロミドのさらなる部分(1.2g)を添加した。水を反応混合物に添加し、沈降物を濾過回収した。沈降物を、シクロヘキサン-DCM(1:1)を用いるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(5.2g)を得た。LCMS RT=3.60分。
実施例23i)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.64分。
実施例23ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=1.91分。
実施例22ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.6分; ES+ve 450(MH)+。
i)(1R)-2-アミノ-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)エタノール(EP 460924 A1)を用いる、実施例22ii)に記載の方法と同様の方法を採用して調製した。LCMS RT=2.8分; ES+ve 503(MH)+。
i){5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド
{5-[(2R)-2-オキシラニル]-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(WO 0276933)(200mg)およびジベンジルアミン(0.75ml)の混合物を、電子レンジで150℃にて30 分加熱した。混合物を20℃まで冷却させ、0%〜50%EtOAc含有シクロヘキサン(GradmasterTM)の勾配を使用するシリカSPE bond elutカートリッジ(10g)上で精製した。適切な画分を真空下で蒸発させ、残留物を質量指向型自動分取HPLCによりさらに精製して、表題の化合物(123mg)を得た。LCMS RT=2.75分。
EtOAc(15ml)およびEtOH(15ml)中の{5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(1.40g)の溶液を、炭素上の10%パラジウム(140mg)の存在下で水素添加した。水素摂取が止んだら、混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を真空下で蒸発させ、残留物を、0%〜5%MeOH含有DCM(GradmasterTM)の勾配を用いるシリカSPE bond elutカートリッジ(70g)上で精製した。適切な画分を真空下で蒸発させて、表題の化合物(380mg)を得た。LCMS RT=2.17分。
窒素下にあるDMF(10ml)中の(5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)ホルムアミド(354mg)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、38mg)で処理し、混合物を、20℃にて10分間攪拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシ塩化メチル(0.17ml)を添加し、混合物を20℃にて3時間攪拌した。リン酸緩衝溶液(pH 6.5)および水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を、水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。真空下での溶剤の蒸発により、残留物を得て、これを、0%〜2%MeOH含有DCM(GradmasterTM)の勾配を用いるシリカSPE bond elutカートリッジ(20g)上で精製した。適切な画分を真空下で蒸発させて、表題の化合物(286mg)を得た。LCMS RT=3.08分。
EtOAc(8ml)およびEtOH(8ml)中の{5-{(1R)-2-[ビス(フェニルメチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(90mg)の溶液を、炭素上10%パラジウム(40mg)および炭素上20%水酸化パラジウム(20mg)の存在下で水素添加した。水素摂取が止んだら、混合物をセライトを通して濾過し、溶剤を真空下で蒸発させて、表題の化合物(52mg)を得た。LCMS RT=2.31分。
テトラブチルアンモニウムブロミド(148mg)を、MeCN(1ml)中の2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチルメタンスルホン酸(実施例1iv)}(58mg)の溶液に添加し、得られた溶液を70℃にて2時間加熱した。混合物をDCMと水との間で分離させ、有機抽出物を真空下で濃縮させた。得られた残留物を、シクロヘキサン-EtOAc混合物で溶出するシリカSPE bond elutカートリッジ上でのクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(37mg)を得た。LCMS RT=3.8分。
DMF(0.5ml)中の(2R)-2-[(ベンジルオキシ]メチル]-7-(2-ブロモエチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン(28mg)、{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-[({[2-(トリメチルシリル)エチル]オキシ}メチル)オキシ]フェニル}ホルムアミド(25mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(28μl)の溶液を、70℃にて72時間加熱した。反応混合物を、水性NaHCO3とEtOAcとの間で分離させ、組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を除去して、表題の化合物(55mg)を得た。LCMS RT=3.1分。
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}フェニルホルムアミド(55mg)を氷AcOH(2ml)および水(1ml)に溶解し、溶液を70℃にて7時間加熱した。溶剤を除去し、残留物をMeOHと共沸(azeotroped)させて、表題の化合物を得た。LCMS RT=2.4分 ES+ve 479(MH)+。
ヒトβ1、2および3受容体に対する化合物の効力および固有活性のin vitro測定
方法1
実施例1〜4の化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエルメラニン細胞(melanophore)を用いて決定した。細胞をメラトニンとインキュベートして、色素凝集を誘発した。ヒトβ2アドレナリン受容体に作用する化合物により色素分散を誘発した。テスト化合物のβ2アゴニスト活性を、メラニン色素単層にわたる光透過における変化(色素分散の結果)を誘発する能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体に対して、これらの実施例の化合物は1μM未満のIC50値を有していた。
ヒトβ2、1および3受容体に対する本発明の化合物の効力も、リポーター遺伝子と共にヒト受容体を同時発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて決定した。これらの細胞から誘導した全細胞または膜のいずれかを使用して調査した。
Claims (15)
- 式(I):
かつR3は、水素、ハロゲンもしくはC1-4アルキルを表すか;
またはR4は、-NHR10を表し、かつR3は-NHR10と一緒になって5-または6員ヘテロ環を形成し;
R5は、水素、ハロゲン、-OR7または-NR7R8を表し;
R6は、水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR7、-NR7R8、-OC(O)R9またはOC(O)NR7R8を表し;
R7およびR8は各々独立に、水素もしくはC1-4アルキルを表すか、または-NR7R8、-SO2NR7R8および-OC(O)NR7R8の基において、R7およびR8は独立に、水素もしくはC1-4アルキルを表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-もしくは7員窒素含有環を形成し、
R9は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり;および
qは、0または1〜4の整数である)
から選択される基であり、
Ar2は基:
またはR11は、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、CONR15R16、-NR14C(O)R15、SR14、SOR14、-SO2R14、-SO2NR17R18、-CO2R16、-NR15R16から独立に選択される1もしくは2個の基によりそれぞれ置換されていてもよい-X-アリール、-X-ヘテロアリールもしくは-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルから独立に選択される1もしくは2個の基により置換されていてもよいヘテロアリールから選択され;
Xは、-(CH2)r -またはC2-6アルケニレンであり;
rは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり;
R14およびR15は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され、R14およびR15はそれぞれ独立に、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2Hおよび-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘテロアリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘテロアリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘテロアリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールもしくは-NHC(O)ヘテロアリールから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく:
R14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
またはR11が-XNR14C(O)NR15R16である場合、R14およびR15は、それらが結合している基R1の-NC(O)N-部分と一緒になって、飽和または不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばイミダゾリジン-2,4-ジオンのようなイミダゾリジン環を形成し得;
またはR11が-XNR14C(O)OR15である場合、R14およびR15は、それらが結合している基R11の-NC(O)O-部分と一緒になって、飽和もしくは不飽和環、好ましくは5-、6-もしくは7-員環、例えばオキサゾリジン-2,4-ジオンのようなオキサゾリジン環を形成し得;
R16は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され;
または R11が-XC(O)NR15R16もしくは-XNR14C(O)NR15R16である場合、R15およびR16は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し得;
R17およびR18 は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素と一緒になって、5-、6-もしくは7-員窒素含有環を形成し;
ならびにR17およびR18はそれぞれ、ハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6ハロアルキルから独立に選択される1または2個の基により置換されていてもよく;
R12は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され;
R13は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択される)
であり
R1およびR2は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され、但しR1およびR2中の炭素原子の総数は4以下であり;
R1aおよびR2aの一方は、水素およびC1-4アルキルから選択され、R1aおよびR2aの他方は水素またはC1-4アルキルを表し;
mは、1〜3の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;ならびに
pは、0または1〜3の整数であり;
----は、単結合または二重結合を表す)
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。 - R1aおよびR2aはそれぞれ水素を表し;
基Ar1においては以下のいずれかであること:
R4は、ハロゲン、-(CH2)qOR7、-NR7C(O)R8、-NR7SO2R8、-SO2NR7R8、-NR7R8、-OC(O)R9もしくはOC(O)NR7R8を表し、R3は、水素もしくはC1-4アルキルを表すか;または
R4は、-NHR10を表し、R3は-NHR10と一緒になって5-もしくは6-員ヘテロ環を形成する;
以外は請求項1に定義した式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。 - 基Ar1が、請求項1で定義した基(a)および(b)から選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 基Ar2において、R11が水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロ、-NR14C(O)NR15R16、-NR14SO2R15およびXSO2NR17R18(ここで、R14〜R18は、請求項1で定義したとおり)から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 基Ar2において、R11がシアノ、-CONR15R16、SR14、SOR14およびSO2R14(ここで、R14、R15およびR16は、上記定義したとおり)から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R12およびR13がそれぞれ水素を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R11が水素を表し、R12およびR13がそれぞれハロゲンまたはC1-6アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- R1およびR2は両方とも水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- mおよびnはそれぞれ独立に1または2であり、pは0または1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(ピリジン-3-イルメトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-クロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{2-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-ブロモピリジン-3-イル)メトキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゾニトリル;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンズアミド;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルチオ)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(シクロペンチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(メチルスルフィニル)フェニル]ピリジン-3-イル}メトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]フェニル}尿素;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-クロロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-フルオロベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{(3R)-3-[(1-フェニルエトキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エチル}フェノール;
2-(ヒドロキシメチル)-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-({2-[(3R)-3-({[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル]エチル}アミノ)エチル]フェノール;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-ジクロロフェニル)プロポキシ]メチル}-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)エチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル}メトキシ)メチル]ベンゼンスルホンアミド;
6-{2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-フルオロフェノール;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-3-メチルフェノール;
(1R)-1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]エタノール;
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル}エチル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-ヒドロキシフェニルホルムアミド;
から選択される式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体。 - 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒト等の哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、方法。
- 医学的治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体および製薬上許容し得る担体または賦形剤を含み、1種以上の他の治療成分を含んでもよい医薬製剤。
- 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状を予防または治療するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体の調製方法であって:
(a)例えば、式(II)
で表される保護された中間体、またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護するステップ;
(b)式:
で表される化合物でアルキル化するステップ;
を含み、その後、以下のステップ:
(i)任意の保護基を必要に応じて除去するステップ;
(ii)鏡像異性体の混合物から鏡像異性体を必要に応じて分離するステップ;
(iii)生成物を対応するその塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体に必要に応じて変換するステップ
を任意の順序で含む、方法。
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