JP2005533868A - アリールエタノールアミンβ２−アドレナリン受容体アゴニスト化合物 - Google Patents

アリールエタノールアミンβ２−アドレナリン受容体アゴニスト化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に関する。式中、R1は水素もしくは-XSO2NR6R7であり；R2およびR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択され；Arはから選択される基である。該化合物の製造方法および該化合物を含む医薬製剤も開示される。式(I)の化合物は呼吸器疾患の治療に有用である。

Description

本発明は、フェネタノールアミン誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに医学、特に呼吸器疾患の予防および治療におけるその使用に関する。
特定のフェネタノールアミン化合物が、β2-アドレナリン受容体での選択的刺激作用を有し、従って気管支喘息および関連障害の治療における有用性を有するものとして当業界で公知である。かくして、GB 2 140 800は、現在、そのような医学的症状の治療において臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート(サルメテロールキシナフォエート)などのフェネタノールアミン化合物を記載している。
サルメテロールおよび他の市販のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張剤であるが、最大作用期間は12時間であり、従って1日2回の投与がしばしば必要となる。従って、β2-アドレナリン受容体に対して強力かつ選択的な刺激作用を有し、有利な作用プロフィールを有する化合物の臨床的な必要性が存在する。
本発明に従って、式(I)：
Figure 2005533868
(式中、
nは2〜8の整数であり；
mは3〜11、好ましくは3〜7の整数であるが、但しn+mの和は5〜19、好ましくは5〜12であり；
R1は水素もしくは-XSO2NR6R7であり；
ここで、Xは-(CH2)p-もしくはC2-6アルケニレンであり；
pは0〜6、好ましくは0〜４の整数であり；
R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONR8R9、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から独立に選択され、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員の窒素含有環を形成し；
かつR6およびR7は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、CO2R8、SO2R8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9または5、6もしくは7員ヘテロ環から独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-6アルキル)-から独立に選択され；
R2およびR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択され；
R4およびR5は、水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但しR4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり、
および
Arは、
Figure 2005533868
から選択される基であり、
ここでR11は水素、ハロゲン、-(CH2)qOR14、-NR14C(O)R15、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-NR14R15、-OC(O)R16もしくはOC(O)NR14R15であり、
およびR10は水素、ハロゲンもしくはC1-4アルキルであり；
またはR11は-NHR17であり、R10と-NHR17は一緒になって、5もしくは6員へテロ環を形成し；
R12は水素、ハロゲン、-OR14もしくは-NR14R15であり；
R13は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR14、-NR14R15、OC(O)R16もしくはOC(O)NR14R15であり；
R14およびR15は各々独立に、水素もしくはC1-4アルキルであり、または基-NR14R15、-SO2NR14R15および-OC(O)NR14R15中では、R14およびR15は独立に水素もしくはC1-4アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員窒素含有環を形成し、
R16は、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり；および
qは0または1〜4の整数であり；
但し、R1が水素である場合、
Arは、基(a)（ここで、
R11は-(CH2)qOR14であり、qは0もしくは1であり、R12はOR14であるか、
またはR11は-(CH2)qOR14であり、qは0であり、R13はOR14であるか、
またはR11は-NR14SO2R15もしくはNR14COR15であり、R12はOR14であるか、
またはR11およびR13は両方ともハロゲンであり、R12はNR14R15である）
ではなく、
Arは基(b)（ここでR11は-(CH2)qOR14であり、R12はOR14である）ではなく、
Arは基(c)ではなく、
R1がXSO2NR6R7である場合、Arは基(a)（ここで、R11は(CH2)qOR14もしくはNR14COR15であり、R12はOR14である)ではない）
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、生理学的に機能的な誘導体が提供される。
本発明の特定の実施形態において、基Arにおいて、R11はハロゲン、-(CH2)qOR14、-NR14C(O)R15、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-NR14R15、-OC(O)R16またはOC(O)NR14R15であり、
かつR10は水素であり、
またはR11は-NHR17であり、R10および-NHR17は一緒になって5もしくは6員へテロ環を形成し、
および
R13は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR14もしくは-NR14R15であり；
ならびに他の全ての置換基は上記で定義された通りである。
式(I)の化合物において、基R1は、-O-(CH2)m結合に関してメタ位に結合されているのが好ましい。
R1は、好ましくはSO2NR6R7(式中、R6およびR7は水素およびC1-6アルキルから独立に選択される)である。より好ましくは、R1はSO2NH2である。
R4およびR5は、好ましくは水素およびメチルから独立に選択され、より好ましくはR4およびR5は両方とも水素である。
式(I)の化合物において、R2およびR3は、各々水素であるのが好ましい。
整数nは好適には4、5または6であり、mは好適には3、4、5または6である。好ましくは、nは5または6であり、mは3または4であり、m+nは8、9または10、好ましくは9である。
式(I)の化合物において、基Arは上記の基(a)および(b)から選択されるのが好ましい。前記基(a)および(b)において、R11がハロゲンである場合、それは塩素またはフッ素、特にフッ素であるのが好ましい。R14およびR15は、各々独立に水素またはメチルであるのが好ましい。R16は、置換フェニルであるのが好ましい。整数qは、0または1であるのが好ましい。かくして、例えば-(CH2)qOR14は、好ましくはOHまたは-CH2OHであり；
NR14C(O)R15は、好ましくは-NHC(O)Hであり；
-SO2NR14R15は、好ましくは-SO2NH2またはSO2NHCH3であり；
NR14R15は、好ましくは-NH2であり；
-OC(O)R16は、好ましくは置換ベンゾイルオキシ、例えば、OC(O)-C6H4-(p-CH3)であり；および-OC(O)NR14R15は、好ましくはOC(O)N(CH3)2である。
R11がNHR17であり、R10と一緒になって5もしくは6員へテロ環を形成する場合、-NHR17-R10-は好ましくは、基：
-NH-CO-R18(式中、R18はアルキレン、およびアルケニレンもしくはアルケニルオキシ基である)、-NH-SO2R19(式中、R19はアルケニルオキシ基である)、-NH-R20(COOR21)(式中、R19はアルキレンもしくはアルケニレン基であり、R20はC1-4アルキルである)、または-NH-CO-CH-もしくはNH-CO-Sであり、前記アルキレン、およびアルケニレン基および部分は1または2個の炭素原子を含む。
特に好ましい基(a)および(b)を、以下の基(i)〜(xx)：
Figure 2005533868
Figure 2005533868
 (式中、(xv)および(xviii)中の点線は任意的な二重結合を表す)
から選択することができる。
R1が水素である場合、Arは構造(i)、(iii)、(iv)、(vii)または(x)を有する基ではないことが理解されるであろう。さらに、R1が基-XSO2NR6R7である場合、Arは構造(ii)を有する基ではない。
かくして、R1が水素である場合、Arは構造(ii)、(v)、(vi)、(viii)、(ix)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)および(xviii)の基から選択されるのが好ましい。
最も好ましくは、R1が水素である場合、Arは構造(xiv)、(xv)、(xvi)および(xvii)の基から選択される。
R1がXSO2NR6R7である場合、Arは構造(iii)、(iv)、(xiv)、(xv)、(xvi)および(xix)の基から選択されるのが好ましい。
本発明は、上記の特定の基および好ましい基の全ての組合せを包含することが理解されるべきである。
本発明の好ましい化合物としては、
8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン-2(1H)-オン；
3-{4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン；
3-{4-[(6-{[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
4-ヒドロキシ-7-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン；
4-ヒドロキシ-7-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン；
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
3-[4-({6-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド；
3-{3-[(7-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
3-[3-({7-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド；
3-{3-[(7-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体が挙げられる。
式(I)の化合物は、非対称中心、すなわち、基：
Figure 2005533868
の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態で、(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。好ましくは、本発明の化合物は(R)鏡像異性体の形態にある。
同様に、R4およびR5が異なる基である場合、それらが結合している炭素原子は非対称中心であり、本発明は実質的に純粋な形態または任意の比率で混合された形態において、この中心での(S)および(R)鏡像異性体の両方を含む。
従って、式(I)の化合物は、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーならびに任意の比率でのその混合物を含む。
医学における使用に好適な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が製薬上許容されるものである。しかしながら、製薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式(I)の他の化合物ならびにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体の製造における中間体としての使用に関して、本発明の範囲内にある。
用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、例えば、体内で変換可能であることにより、式(I)の遊離化合物と同じ生理学的機能を有する式(I)の化学的誘導体を意味する。本発明に従えば、生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
本発明に従う好適な塩としては、有機および無機の酸または塩基と共に形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、オキサロ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリン酸(tricarballic)、桂皮酸、置換桂皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、例えば、4-メチルおよび4-メトキシ桂皮酸)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-または3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-または4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。製薬上許容し得る塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
式(I)の化合物の製薬上許容し得るエステルはC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、またはアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有してもよい。
上述のように、式(I)の化合物は、以下に記載のヒトβ-アドレナリン受容体を用いてトランスフェクトした細胞系から読み出される機能的遺伝子またはリポーター遺伝子を用いて証明されるように、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。本発明による化合物はまた、迅速な作用開始と長い効果期間とを組み合わせる能力をも有する。さらに、特定の化合物(例えば、上記に示された特に好ましい化合物)は、現存する長時間作用β2-アゴニスト気管支拡張剤と比較して、動物モデルにおいて肺の保持力の改善および経口吸収の低下をもたらす薬物動態特性を示した。そのようなものとして、本発明の化合物は1日1回の投与に好適である。
従って、式(I)の化合物並びにその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、および生理学的に機能的な誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防および治療において有用である。そのような症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性および呼吸困難性気管支炎、肺気腫)、気道感染および上気道疾患(例えば、季節性およびアレルギー性鼻炎などの鼻炎)などの可逆性気道閉塞に関連する疾患が挙げられる。
治療し得る他の症状としては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)ならびに筋肉消耗性疾患が挙げられる。
従って、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の投与を含む前記方法を提供する。特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のためのそのような方法を提供する。さらなる態様において、本発明は早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のためのそのような方法を提供する。
また、医学的治療における使用、特に、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療における使用のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体も提供される。特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。さらなる態様において、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
本発明はまた、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染もしくは上気道疾患などの可逆性気道閉塞に関連する疾患の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用も提供する。さらなる態様においては、早産、抑鬱症、鬱血性心疾患、皮膚疾患(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性、および増殖性皮膚疾患)、ペプシン酸度の低下が望ましい症状(例えば、消化性潰瘍および胃潰瘍)もしくは筋肉消耗性疾患から選択される臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
治療効果を達成するのに必要とされる式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の量は勿論、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療しようとする特定の障害または疾患に応じて変化するであろう。本発明の化合物を、0.0005 mg〜10 mg、好ましくは0.005 mg〜0.5 mgの用量での吸入により投与することができる。成人のヒトのための用量範囲は、一般的には1日あたり0.0005 mg〜100 mg、好ましくは1日あたり0.01 mg〜1 mgである。
式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤としてそれを存在させるのが好ましい。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体、および製薬上許容し得る担体もしくは賦形剤、および必要に応じて1種以上の他の治療成分を含む医薬製剤を提供する。
本明細書においては以後、用語「活性成分」とは式(I)の化合物またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味するものとする。
前記製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内など)、吸入(様々な型の定量圧式エアロゾル、ネブライザーもしくはインサフレーターの手段により作製することができる微粒子の粉末または霧)、直腸および局所(真皮、頬、舌下および眼内など)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存する。前記製剤は、単位投与剤形中で提供することが都合がよく、製薬業界で公知の任意の方法により製造することができる。全ての方法は前記活性成分を、1種以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般的には、前記製剤を、前記活性成分と液体担体もしくは微細に分割した固体担体またはその両方とを均一かつ密接に結合させた後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に形状化することにより製造する。
経口投与に好適な本発明の製剤を、各々所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別々の単位；粉末または顆粒；水性液体もしくは非水性液体中での溶液または懸濁液；または水中油液体乳濁液もしくは油中水液体乳濁液として提供することができる。前記活性成分をボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
錠剤は、必要に応じて1種以上の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分と、必要に応じて結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑化剤、界面活性剤または分散剤とを混合して圧縮することにより製造することができる。成型錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成型することにより作製することができる。錠剤は、必要に応じて被覆するか、または切り目を入れてもよく、活性成分のゆっくりした、または制御された放出を提供するように製剤化することができる。
非経口投与のための製剤としては、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にさせる溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増ちょう剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。この製剤を、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルなどの単回投与または複数回投与用容器中で提供し、使用直前に、例えば、生理食塩水または注入用水などの滅菌液体担体の添加のみを要する凍結乾燥状態で保存することができる。即席注入溶液および懸濁液を、先に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または絶縁体における使用のために、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または、例えば、薄層化アルミニウムホイルのブリスター中で提供することができる。製剤は、一般的には本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはスターチなどの好適な粉末基剤(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般的には、別の治療上の活性成分と組合せてもよい20μg〜10 mgの式(I)の化合物を含んでもよい。あるいは、本発明の化合物を、賦形剤を用いずに提供することができる。製剤の包装は、単回投与または複数回投与送達に好適なものであってよい。複数回投与送達の場合、製剤を予め定量する(例えば、Diskus、GB2242134もしくはDiskhaler、GB2178965、2129691および2169265を参照)か、または使用時に定量する(例えば、Turbuhaler、EP69715を参照)ことができる。単回投与用デバイスの例はRotahaler(GB 2064336を参照)である。Diskusの吸入デバイスは、その長さに沿って配置された複数の凹部を有する基部シートおよび複数の容器を規定する気密的であるが剥がれるように密封された蓋シートから形成された長いストリップを含み、各容器はその中に、好ましくはラクトースと混合された式(I)の化合物を含む吸入可能製剤を有する。このストリップはロールに巻き取れるように十分に可撓性であるのが好ましい。蓋シートおよび基本シートは、好ましくは互いに密封されていない先導末端部分を有し、該先導末端部分の少なくとも一方は巻き取り手段に取り付けられるように構築される。また、基本シートと蓋シートの間の気密シートはその全体の幅に渡って伸びているのが好ましい。蓋シートは、前記基本シートの最初の末端から長軸方向に基本シートから剥がすことができるのが好ましい。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物を、例えば、定量噴霧式吸入器などの加圧した包装から送達される水性溶液もしくは懸濁液として、またはエアロゾルとして、好適な液体推進剤を用いて製剤化することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は懸濁液であっても溶液であってもよく、一般的には、必要に応じて別の治療上の活性成分およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物などの好適な推進剤と組合せた式(I)の化合物を含む。二酸化炭素または他の好適な気体を推進剤として用いることもできる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくてもよく、必要に応じてオレイン酸またはレシチンなどの界面活性剤およびエタノールなどの共溶媒などの当業界で公知のさらなる製剤賦形剤を含んでもよい。加圧製剤は一般的には、バルブ(例えば、定量用バルブ)を用いて閉じられ、マウスピースを備えた作動装置中に固定されたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)中で保持することができる。
吸入による投与のための薬剤は制御された粒子径を有するのが望ましい。気管支系への吸入のための最適な粒子径は通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、吸入された場合には小さい気道に到達するには一般的には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造する活性成分の粒子を、例えば微粉状化などの従来の手段により径を減少させることができる。所望の画分を、空気分類または篩により分離することができる。この粒子は結晶であるのが好ましい。ラクトースなどの賦形剤を用いる場合、一般的には、賦形剤の粒子径は本発明内の吸入される薬剤よりも大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、それは典型的には粉砕されたラクトースとして存在し、85％を超えるラクトース粒子が60〜90μmのMNDを有し、15％未満が15μm未満のMNDを有するであろう。
経鼻スプレーは、増ちょう剤、pHを調整するためのバッファー塩もしくは酸もしくはアルカリ、等張性調整剤または酸化防止剤などの薬剤を添加した水性または非水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。
噴霧による吸入のための溶液は、酸もしくはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗微生物剤などの薬剤を添加した水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。これらを、濾過もしくはオートクレーブ中での加熱により滅菌するか、または非滅菌製品として提供することができる。
直腸投与のための製剤は、ココアバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
例えば、頬または舌下などの口中での局所投与のための製剤としては、スクロースおよびアカシアもしくはトラガカントなどの香料基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンもしくはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチ剤が挙げられる。
好ましい単位投与製剤は、前記の有効量、またはその好適な画分の活性成分を含むものである。
特に上記した成分に加えて、本発明の製剤は目的の製剤のタイプに応じて当業界で従来的な他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものは香料を含んでもよいことを理解すべきである。
本発明による化合物および医薬製剤を1種以上の他の治療剤、例えば、抗炎症剤、抗コリン剤(特にM1、M2、M1/M2もしくはM3受容体アンタゴニスト)、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤と組合せて用いるか、またはこれを含んでもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、1種以上の他の治療的に活性な薬剤、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイドもしくはNSAID)、抗コリン剤、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染剤(例えば、抗生物質もしくは抗ウイルス剤)、または抗ヒスタミン剤とを含む組合せ物を提供する。好ましいものは、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と、コルチコステロイド、および／または抗コリン剤、および／またはPDE-4阻害剤とを含む組合せ物である。好ましい組合せ物は1または2種の他の治療剤を含むものである。
当業者にとっては、好適には、他の治療成分を、塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)、またはプロドラッグの形態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、該治療成分の活性および／または安定性および／または物理的特徴(例えば、溶解性)を最適化することができることが明らかであろう。また、好適には、前記治療成分を光学的に純粋な形態で用いることができることも明らかであろう。
好適な抗炎症剤としてはコルチコステロイドおよびNSAIDが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いることができる好適なコルチコステロイドは、経口用および吸入用コルチコステロイドならびに抗炎症活性を有するそのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フロエートエステル)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、およびST-126が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、および6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルが挙げられるが、より好ましくは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-フルオロメチルエステルである。
好適なNSAIDとしては、クロモグリケートナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤もしくは混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼおよびエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤が挙げられる。好適な他のβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール(例えば、キシナフォエートとして)、サルブタモール(例えば、硫酸塩もしくは遊離塩基として)、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロールまたはテルブタリンおよびその塩が挙げられる。
特に興味深いのは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤または混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様において有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、PDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではなく、PDE4阻害剤のみである任意の化合物ならびにPDE4であってよい。一般的には、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用するのが好ましい。本発明の開示のために、低い親和性でRおよびSロリプラムに結合するcAMP触媒部位を「低親和性」結合部位(LPDE4)と命名し、高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位の他の形態を「高親和性」結合部位(HPDE4)を命名する。この用語「HPDE4」を、ヒトPDE4を指すのに用いる「hPDE4」と混同してはならない。
IC50比を決定するための方法は参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,998,428号に説明されている。また、前記アッセイの別の記載についてはPCT出願WO 00/57599を参照されたい。
本発明における使用の好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療比を有する化合物、すなわち、酵素が低い親和性でロリプラムに結合する形態にあり、それによって高い親和性でロリプラムに結合する形態の阻害に関連することが明らかである副作用を低減する、cAMP触媒活性を優先的に阻害する化合物である。これを記述する別の方法は、好ましい化合物は高い親和性でロリプラムに結合するPDE4触媒形態のIC50を低い親和性でロリプラムに結合する形態のIC50で割ったものとみなされる、約0.1以上のIC50比を有するであろうということである。
この基準のさらなる改良版(refinement)は、PDE4阻害剤は約0.1以上のIC50比を有し；該比は、基質として1μM[3H]-cAMPを用いて低い親和性でロリプラムに結合する形態のPDE4触媒活性を阻害するIC50値に対する、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の形態への1 nMの[3H]R-ロリプラムの結合と競合するIC50値の比である。
最も好ましいものは、0.5を超えるIC50比を有するPDE4阻害剤、および特に1.0を超える比を有する化合物である。好ましい化合物はシス4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オンおよびシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり;これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
目的の他の化合物としては、
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載の化合物が挙げられ、この特許および化合物は参照によりその開示全体が本明細書に組み入れられるものとする。米国特許第5,552,438号に開示されている、特定の目的の化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸(シロマラストとしても知られる)およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理的形態；
elbionからのAWD-12-281(Hofgen, N.ら、15版 EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS参照番号247584020-9);NCS-613と命名された9-ベンジルアデニン誘導体(INSERM)；ChiroscienceおよびSchering-PloughからのD-4418；CI-1018(PD-168787)として同定され、Pfizerに属するベンゾジアゼピンPDE4阻害剤；WO99/16766中でKyowa Hakkoにより開示されたベンゾジオキソール誘導体；Kyowa HakkoからのK-34；NappからのV-11294A (Landells, L.J.ら、Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)；Byk-Guldenからのロフルミラスト(CAS参照番号162401-32-3)およびフタラジノン(WO99/47505、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)；Byk-Gulden、現在はAltanaにより製造および公開された混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド；Almirall-Prodesfarmaにより開発中のアロフィリン；VernalisからのVM554/UM565；またはT-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.ら、J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)およびT2585である。
他の可能性のあるPDE-4および混合PDE3/PDE4阻害剤としては、WO01/13953に列挙されたものが挙げられ、その開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする。
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体に対するアンタゴニストとして働く化合物、特にM1およびM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンなどにより示されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられる；これらの化合物は通常は4級アミンである塩として投与される。これらの薬剤、特にその塩形態は、いくつかの市販の起源から容易に入手可能であり、または文献データ、すなわち、アトロピン-CAS-51-55-8もしくはCAS-51-48-1(無水形態)、硫酸アトロピン-CAS-5908-99-6；酸化アトロピン-CAS-4438-22-6もしくはそのHCl塩-CAS-4574-60-1および硝酸メチルアトロピン-CAS-52-88-0、ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素塩-CAS-51-56-9、臭化メチル塩-CAS-80-49-9、ヒヨスチアミン(d,l)-CAS-101-31-5、臭化水素塩-CAS-306-03-6および硫酸塩-CAS-6835-16-1、スコピラミン-CAS-51-34-3、臭化水素塩-CAS-6533-68-2、臭化メチル塩-CAS-155-41-9から製造もしくは調製することができる。
好ましい抗コリン剤としては、Atroventの名で販売されているイプラトロピウム(例えば、臭化物として)、オキシトロピウム(例えば、臭化物として)およびチオトロピウム(例えば、臭化物として)(CAS-139404-48-1)が挙げられる。また興味深いのは、メタンテリン(CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン(CAS-50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミドまたはValpin 50 (CAS-80-50-2)、臭化クリジニウム(Quarzan, CAS-3485-62-9)、コピロレート (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾレート(米国特許第2,918,408号)、塩化トリジヘキセチル(Pathilオン, CAS-4310-35-4)、およびヘキソシクリウムメチルサルフェート(Tral, CAS-115-63-9)である。また、塩酸シクロペントレート(CAS-5870-29-1)、トロピカミド(CAS-1508-75-4)、塩酸トリヘキシフェニジル(CAS-144-11-6)、ピペンゼピン(CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、またはメトクトラミン、およびWO01/04118に開示された化合物(この開示は参照により本明細書に組み入れられるものとする)も参照されたい。
好適な抗ヒスタミン剤(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトへの使用にとって安全であることが知られている任意の1種以上のアンタゴニストが挙げられる。全てはH1-受容体とヒスタミンとの相互作用の可逆的、競合的な阻害剤である。これらの阻害剤の大部分、ほとんど第1世代のアンタゴニストは、下記式：
Figure 2005533868
により表されるコア構造を有する。
この一般化された構造は、一般的に利用可能な、エタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルキルアミンの3つの型の抗ヒスタミン剤を表す。さらに、他の第1世代の抗ヒスタミン剤としては、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づくものとして特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性である第2世代のアンタゴニストは、それらがコアエチレン基(アルキルアミン)を保持し、ピペラジンまたはピペリジンを有する第3アミン基を模倣するという点で類似した構造活性相関を有する。例示的なアンタゴニストとしては以下のもの：
エタノールアミン：マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミン、およびジメンヒドリネート、エチレンジアミン：ピリルアミンアムレエート、トリペレナミンHCl、およびクエン酸トリペレナミン、アルキルアミン：クロロフェニラミンおよびマレイン酸塩などのその塩、ならびにアクリバスタチン、ピペラジン：ヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHCl、およびセトリジンHCl、ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシ類似体、ならびに塩酸テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジンまたは別の製薬上許容し得る塩、
が挙げられる。
塩酸アゼラスチンは、PDE4阻害剤と組み合わせて用いることができるさらに別のH1受容体アンタゴニストである。
好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗ヒスタミン剤とを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体とPDE4阻害剤およびコルチコステロイドとを含む組合せを提供する。
本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物または製薬上許容し得るその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体と抗コリン剤およびPDE-4阻害剤とを含む組合せを提供する。
上記の組合せを、医薬製剤の形態における使用のために提供することができ、かくして生理学的に許容し得る希釈剤もしくは担体と一緒に上記の組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物を、個別のものを連続的もしくは同時的に、または混合した医薬製剤として投与することができる。公知の治療剤の好適な用量は当業者であれば容易に理解できるであろう。
本発明のさらなる態様に従えば、式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を製造するための方法であって、以下に定義する方法(a)、(b)、(c)または(d)の後、任意の順序での以下の工程：
(i) 必要に応じた任意の保護基の除去；
(ii) 必要に応じた鏡像異性体の混合物からの鏡像異性体の分離；
(iii) 必要に応じた、生成物の対応するその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体への変換、
(iv) 基R1、R2および／またはR3の、別の基R1、R2および／またはR3への必要に応じた変換、
を含む前記方法が提供される。
合成経路の以下の説明において、特に指摘しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、R25、R26およびR27は式(II)について定義された通りである。
1つの一般的方法(a)においては、式(I)の化合物を、例えば、式(II)：
Figure 2005533868
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)について定義された通りであり、R25は必要に応じて保護された形態のArであり、R26およびR27は各々独立に水素または保護基であるが、但し、式(II)の化合物は少なくとも1個の保護基を含む)
の保護された中間体の脱保護により取得することができる。
好ましい基Arの保護形態を、
Figure 2005533868
Figure 2005533868
Figure 2005533868
 (式中、R28およびR29は各々独立に水素または保護基であるが、但し、R28およびR29の少なくとも1個は保護基であり；(xviiia)および(xxa)中の点線は任意的な二重結合を表す)
から選択することができる。
好適な保護基は、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版(John Wiley & Sons, 1999)に記載のものなどの任意の従来の保護基であってもよい。R28およびR29により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステルなどのエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびテトラヒドロピラニルである。R26により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルなどのアシル基が挙げられる。
当業者には理解されるように、そのような保護基の使用は、別の基の存在下での一方の基の選択的除去を容易にし、かくして1個のアミノまたはヒドロキシル基の選択的な官能化を可能にする、式(II)の化合物中の基の直交的な保護を含んでもよい。例えば、-CH(OH)基を、例えば、トリエチルシリルなどのトリアルキルシリル基を用いて、-CH(OR27)として直行的に保護することができる。当業者であれば、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に記載された従来の手段により利用可能な他の直交的保護戦略も理解できるであろう。
式(I)の化合物を得るための脱保護を、従来の技術を用いて行うことができる。かくして、例えば、R28、R29、および／またはR26がアラルキル基である場合、これを、金属触媒(例えば、活性炭上のパラジウム)の存在下での水素添加により切断することができる。
R28および／またはR29がテトラヒドロピラニルである場合、これを、酸性条件下での加水分解により切断することができる。R26により表されるアシル基を、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いる加水分解により除去することができ、またはトリクロロエトキシカルボニルなどの基を、例えば、亜鉛および酢酸を用いる還元により除去することができる。他の脱保護方法はTheodora W GreeneおよびPeter G M Wuts(上掲)に見出すことができる。
方法(a)の特定の実施形態において、R25が基(iiia)である場合、R28およびR29は一緒になって、式(III)：
Figure 2005533868
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R26、R27、mおよびnは式(II)の化合物について定義された通りであり、R30およびR31は水素、C1-6アルキル、もしくはアリールから独立に選択されるか、またはR30およびR31は一緒になって、例えば、5〜7個の炭素原子を含む炭素環を形成する)
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物中におけるような保護基であってもよい。
式(III)の化合物を、好適な溶媒中の酢酸もしくは塩酸などの希釈水性酸を用いる加水分解により、または、通常もしくは上昇した温度で、酸(例えば、トルエンスルホン酸)もしく塩(ピリジニウムトシラートなど)などの触媒の存在下、エタノールなどのアルコール中でのトランスケタール化により、式(I)の化合物に変換することができる。
式(III)に示される保護基R28、R29、R26およびR27(R30およびR31により形成される環化保護基を含む)を、単一の工程で、または連続的に除去することができることが理解されるであろう。保護基を除去する正確な順序は、部分的には前記基の性質に依存し、当業者にとっては容易に理解されるであろう。好ましくは、R30およびR31が一緒になって式(III)中のような保護基を形成する場合、この保護基を、CH(OH)部分上の任意の保護基と共に除去した後、R26を除去する。
R26が水素である式(II)および(III)の化合物を、式(IV)：
Figure 2005533868
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R25、mおよびnは式(II)または(III)の化合物について定義された通りである)
の対応する化合物またはその塩もしくは溶媒和物から製造することができる。
式(IV)の化合物の、式(II)または(III)の化合物への変換を、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、塩基、例えば、トリメチルシラノール酸カリウム(potassium trimethylsilanolate)などの非水性塩基、または水性水酸化ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより行うことができる。
式(IV)の化合物を、式(V)：
Figure 2005533868
の化合物と、式(VI)：
Figure 2005533868
(式中、Lはハロ(典型的には、クロロ、ブロモもしくはヨード)などの脱離基またはスルホナート(典型的にはメタンスルホナート)であり、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびmは式(I)の化合物について定義された通りである)
の化合物とを反応させることにより製造することができる。
式(V)の化合物と式(VI)の化合物とのカップリングを、非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、金属水素化物などの塩基、例えば、水素化ナトリウム、または炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。
式(V)の化合物を、式(VII)：
Figure 2005533868
(式中、R25は前記で定義された通りであり、R33はC1-6アルキル、例えば、tert-ブチル、またはアリール、例えば、フェニルである)
の化合物の閉環により製造することができる。この閉環を、非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下、金属水素化物などの塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。
式(VII)の化合物を、式(VIII)：
Figure 2005533868
(式中、R25およびYは上記で定義された通りである)
の対応するハロゲン化物から、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、保護されたアミンHN(COOR33)2(式中、R33は式(VII)の化合物について定義された通りである)と反応させた後、例えば、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた処理により、一方のCOOR33基を選択的に除去し、続いて、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、CBS-オキサザボロリジンなどのキラル触媒の存在下、ボランを用いた処理によるなど、任意の好適な方法により、ケト基を還元することにより製造することができる。
式(VI)の化合物を、式(IX)：
Figure 2005533868
(式中、Lは式(VI)について定義された脱離基である)
の化合物を、式(X)：
Figure 2005533868
(式中、L1はLについて上記で定義された脱離基であり、R1、R2、R3は上記で定義された通りである)
の化合物とカップリングさせた後、還元することにより製造することができる。
式(IX)の化合物と式(X)の化合物とのカップリングを、アセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、または溶媒として塩基を用いて、トリアルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基と共に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドなどの触媒系の存在下で都合よく行うことができる。次いで、得られたアルキンを単離し、または単離せずに還元して、所望の飽和アルコールを形成させることができる。この還元を、例えば、パラジウム／活性炭または酸化白金などの触媒の存在下での水素添加などの任意の好適な方法により行うことができる。
式(X)の化合物は市販されており、当業者には公知の方法により製造することもできる。
式(IX)の化合物を、式(XI)：
Figure 2005533868
(式中、mは式(I)について定義された通りである)
の化合物と、式(XII)：
Figure 2005533868
(式中、R4、R5およびnは上記で定義された通りであり、Y1およびY2は各々ハロである)
のジハロアルカンとを反応させることにより製造することができる。
式(XI)と(XII)の反応を、典型的には、テトラブチルアンモニウムブロミドなどのテトラアルキルアンモニウム塩の存在下、相転位条件下で、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で行う。
式(XI)および(XII)の化合物は市販されており、標準的な方法により製造することもできる。
あるいは、R26が水素または保護基である式(II)および(III)の化合物を、上記の方法のいずれかにより製造することができる。
さらなる方法(b)において、式(I)の化合物を、式(XIII)：
Figure 2005533868
(式中、Arは上記で定義された通りである)
の化合物と、式(VI):
Figure 2005533868
(式中、Lはハロ(典型的には、クロロ、ブロモもしくはヨード)などの脱離基またはスルホナート(典型的には、メタンスルホナート)であり、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびmは式(I)の化合物について定義された通りである)
の化合物とを反応させることにより取得することができる。
必要に応じて、式(XIII)と(VI)の化合物の反応を、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、かつ好適な溶媒、例えば、DMFなどのアミド中で行う。
式(XIII)の化合物を、当業者には公知の方法により製造することができる。かくして、例えば、当業者であれば、これらを、式(XIV)：
Figure 2005533868
(式中、Arは上記で定義された通りであり、Yはハロ、例えば、ブロモである)
の対応するハロゲン化物から容易に製造することができる。
式(XIV)の化合物の式(XIII)の化合物への変換を、好適な溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中、アジ化ナトリウムと反応させて、YがN3である対応する化合物を得ることにより行うことができる。次いで、カルボニル基を、例えば、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロールなどのキラル触媒の存在下、ボランで処理するなど、任意の好適な方法により対応するアルコールに還元することができる。アジド基を、例えば、パラジウム／活性炭または酸化白金などの触媒の存在下での触媒的水素添加によるなど、任意の好適な方法により対応するアミン基に還元することができる。
Arが基(iv)である化合物(XIII)の製造、Arが基(i)、(vii)および(xv)である化合物の製造、Arが基(iii)である化合物(XIII)の製造、Arが基(x)である化合物(XIII)の製造、およびArが(c)である化合物(XIII)の製造に関するさらなる詳細は、それぞれDE3524990、EP-A-162576、EP-A-22054、GB2165542、およびGB2230523に記載されている。
式(XIV)の化合物は公知の化合物であり、または当業者であれば公知の方法を用いて製造することもできる。
さらなる方法(c)において、式(I)の化合物を、式(XV)：
Figure 2005533868
(式中、Lは上記で定義された脱離基である)
の化合物と、式(XVI)：
Figure 2005533868
のアミンとを反応させることにより製造することができる。
この反応を、そのような置換反応に関する従来の条件を用いて行うことができる。
式(XV)の化合物を、当業者には公知の方法により製造することができる。
かくして、例えば、Arが基(xv)である化合物(XV)を、EP-A-147719に記載のように製造することができる。
式(XVI)の化合物を、式(VI)の化合物と、アミンR26NH2とを反応させた後、保護基R26を除去することにより製造することができる。
さらなる方法(d)に従って、R4およびR5が水素である式(I)の化合物を、
(i) 式(XIII)：
Figure 2005533868
(式中、Arは上記で定義された通りであり、R34は水素もしくはキラル補助剤である)
の化合物と、式(XVII)：
Figure 2005533868
(式中、R1、R2、R3、R4、nおよびmは上記で定義された通りである)
の化合物とを反応させた後、必要に応じてキラル補助剤R34を除去すること；
または
(ii) 式(XVIII)：
Figure 2005533868
(式中、Arは上記で定義された通りである)
の化合物と、上記で定義された式(XVI)：
Figure 2005533868
のアミンとを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下、例えば、ボロヒドリド、典型的には、テトラメチルアンモニウム(トリアセトキシ)ボロヒドリドなどの還元剤の存在下で反応させること、により製造することができる。
方法(di)がキラル補助剤の使用を含む場合、これはフェニルグリシノールのS異性体および／またはR異性体であるのが好ましい。この反応を、国際特許出願第WO/0196278号に記載のように行うことができる。
式(XVII)の化合物を、例えば、上記で定義された式(VI)の化合物を介して、当業界で公知の方法により製造することができる。
式(XVIII)の化合物を、当業者には公知の標準的な方法を用いて、それ自身上記で定義された式(XV)の化合物から取得することができる対応するアルコールから製造することもできる。
上記の経路(a)〜(d)のいずれにおいても、種々の基および部分を分子中に導入する合成工程の正確な順序は変更されてもよいことは理解されるであろう。前記方法のある段階で導入される基または部分がその後の転位および反応により影響されないことを確実にすること、およびそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の技術の範囲内にあるであろう。方法(b)、(c)および(d)において、必要に応じておよび／または所望により、方法(a)に記載されているように保護基を使用し、合成の任意の段階、例えば最後の段階で除去してもよいことも理解されるであろう。
本発明の鏡像異性化合物を、(i)例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分解方法、もしくは好適なジアステレオマーの製造および分離などの手段による、対応するラセミ混合物の成分の分離、または(ii)上記の方法による好適なキラル中間体からの直接合成によって取得することができる。
式(I)の化合物の、対応する塩への必要に応じた変換を、好適な酸または塩基との反応により都合よく行うことができる。式(I)の化合物の、対応する溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体への必要に応じた変換を、当業者には公知の方法により行うことができる。
さらなる態様に従って、本発明は式(I)の化合物の製造のための新規な中間体、例えば、式の化合物を提供する。
本発明をより良く理解するために、以下の実施例を例示により記載する。
合成例
実施例を通して、以下の省略を用いる：
LC：液体クロマトグラフィー
LCMS：液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
RT：保持時間
DCM：ジクロロメタン
IMS：工業用メチル化スピリット
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH：メタノール
THF：テトラヒドロフラン
IMS：工業用メチル化スピリット
BBN：9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
h：時間
min：分。
温度は全てセルシウス度で示す。
フラッシュシリカゲルはMerck商品番号9385を指す。シリカゲルはMerck商品番号7734を指す。Biotageはフラッシュ12iクロマトグラフィーモジュール上で動くKP-Silを含む予めパックされたシリカゲルカートリッジを指す。
固相抽出(SPE)カラムは、通常は減圧下での平行精製において用いられる予めパックされたカートリッジである。これらはVarianから商業的に入手可能である。SCXカートリッジは、固相がポリマー性ベンゼンスルホン酸であるイオン交換SPEカラムである。これらを用いてアミンを単離する。
LCを、水中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.05%v/vトリフルオロ酢酸(溶媒B)を用いて溶出するLuna C18(2)カラム(5cm×2.0mm ID)で行った。下記の溶出勾配：0.00〜8.00分 0%B、8.00〜8.01分 95%B、8.01〜10.00分 0%Bを1.0ml/分の流速で用いて、カラム温度40℃で行った。
LCMSを、水中の0.1% HCO2Hおよび0.01 M 酢酸アンモニウム(溶媒A)、ならびにアセトニトリル中の0.05% HCO2Hおよび5％の水(溶媒B)で溶出させるSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)上で、以下の溶出勾配：0〜0.7分 0% B、0.7〜4.2分 100% B、4.2〜5.3分 0% B、5.3〜5.5分 0% Bを3 ml/分の流速で用いて行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用いて、Fisons VG Platform質量分析装置上で記録した。
分取質量指向性(preparative mass directed)HPLCを、水中の0.1％蟻酸(溶媒A)およびアセトニトリル中の0.1％蟻酸(溶媒B)で溶出させ、以下の溶出勾配：0.0-1.0分 15％B、1.0-10.0分 55％B、10.0-14.5分 99％B、14.5-14.9分 99％B、14.9-15.0分 15％Bを20 ml/分の流速で用いて、室温にて200-320 nmで検出する10 cm X 2.54 cmのID ABZ+カラム上の伸長されたポンプヘッドを有するWaters 600ポンプ、Waters 2700オートサンプラー、Waters 996ダイオードアレイおよびGilson 202フラクションコレクターから構成されたWaters FractionLynxシステム上で行った。質量スペクトルを、電子スプレーポジティブおよびネガティブモード、オルタネートスキャンを用いて、Micromass ZMD質量分析装置上で記録した。用いたソフトウェアはOpenLynxおよびFractionLynxオプションを備えたMassLynx 3.5であった。
実施例1
8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン-2(1H)-オンアセテート
(i) 8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル]キノリン-2(1H)-オン
THF (2ml)中の[(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c] [1,3,2]-オキサザボロール](1M, 424μL)の溶液を、THF (15ml)中のボランジメチルスルフィド複合体(2M, 212.7μl)に加え、0℃にて10分間攪拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、THF (16ml)中の8-ベンジルオキシ-5-ブロモアセチルカルボスチリル (EP 147719A2) (791mg)の溶液で20分間に渡って処理した。さらにボランジメチルスルフィド複合体(1.28ml)を0℃にて4時間に渡って加えた。反応混合物を0℃にてさらなる時間攪拌した後、メタノールおよび1N HCl(aq)でクエンチした。反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルで磨砕したところ、表題の化合物(700mg)が得られた。Rf (EtOAc) 0.47。
(ii) 8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]キノリン-2(1H)-オン
乾燥DCM (2ml)中の8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル]キノリン-2(1H)-オン (100mg)およびピリジニウムトシラート(14mg)の懸濁液を、2,3-ジヒドロピラン (61.2μl)で処理し、22℃にて18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 2:1, biotage)により精製したところ、表題の化合物(77mg)が得られた。Rf [EtOAc-ヘキサン (1:1)] 0.54。
(iii) 8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]キノリン-2(1H)-オン
8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]キノリン-2(1H)-オン (100mg)、N-ベンジル-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキサン-1-アミン (テトラhedron Letters. 1994, 35, 9375 ) (112mg)およびジイソプロピルエチルアミン (77μl)を120℃にて4時間、反応バイアル中で加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 2:1, biotage)により精製したところ、表題の化合物(85mg)が得られた。LCMS RT= 3.46分。
(iv) 8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン
酢酸(4ml)、THF (2ml)および水(1ml)中の8-(ベンジルオキシ)-5-[(1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル]キノリン-2(1H)-オン (80mg)の溶液を80℃にて17時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 2:1, biotage)により精製したところ、表題の化合物 (33.5mg)が得られた。LCMS RT= 3.22分。
(v) 8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン-2(1H)-オンアセテート
エタノール(15ml)および酢酸(0.4ml)中の8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン (33mg)の溶液を、活性炭上のパラジウム(10mg)の存在下で4時間、水素下で攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、DCMからDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1への勾配)により精製したところ、表題の化合物(19.5mg)が得られた。LCMS RT= 2.66分、ES+ve 452 (MH)+。
実施例2
3-{4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
(i) 6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル
50% w/v水性水酸化ナトリウム(2500ml)、1,6-ジブロモヘキサン (2610g)およびテトラ-ブチルアンモニウムブロミド (25g)の混合物を、攪拌しながら50℃に温めた。次いで、ブタ-3-イン-1-オール(500g)を、内容物の温度が65℃を超えないような速度で、反応混合物に添加した。反応物を50℃にて一晩静置した後、室温まで冷却した。tert-ブチルメチルエーテル (2500ml)および塩水(2000ml)を、冷却した混合物に添加し、相を分離させた。The エーテル相を水(2x2000ml)、塩水(1x2000ml)で洗浄した後、無水MgSO4上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮したところ、液体として粗生成物が得られた。これを、60 cm減圧ジャケット付Vigreuxカラムを0.5mbarで用いて分画蒸留により精製した。92-98℃で沸騰する画分中の生成物を取得したところ、表題の化合物 (518g)、LC RT = 6.16分が得られた。
(ii) 3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド
テトラヒドロフラン(6250ml)中の3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド (625g)、6-ブロモヘキシルブタ-3-イニルエーテル (850.1g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(62.5g)、トリフェニルホスフィン (18.1g)およびトリエチルアミン (536.3g)の混合物を、窒素雰囲気下で20分間攪拌した。次いで、ヨウ化銅(I)(12.5g)を添加したところ、暗赤色／褐色の混合物が得られ、これを50℃に23時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ショートシリカパッド(1000g)を通して濾過した。パッドをさらにテトラヒドロフラン(15.6L)で洗浄した後、得られた溶液を減圧下で濃縮したところ、粘性の油として粗生成物(1382g)が得られた。これを、石油エーテル-酢酸エチル (5:1)、次いで石油エーテル-酢酸エチル (2:1)で溶出するクロマトグラフィー(7kgシリカ)により精製したところ、油として表題の化合物(932.9g)、LC RT = 5.69分が得られた。
(iii) 3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
IMS (1900ml)中の3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド (627g)を活性炭(314g)と共に室温にて2時間攪拌した後、Celiteのショートパッドを通して濾過した。濾過パッドをIMS (4300ml)で洗浄し、濾過し、水素添加容器に移した。活性炭上の5%パラジウム(520.1g、約50%水)を加えた後、反応混合物を水素雰囲気(0.2 bar)下で、20℃にて6時間攪拌した。次いで、混合物をCeliteのショートパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮したところ、固体として表題の化合物(499g)、LC RT = 5.66分が得られた。
(iv) 3-(4-{[6-(ベンジルアミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
トルエン(4ml)中の3-[4-(6-ブロモ-ヘキシルオキシ)-ブチル]ベンゼンスルホンアミド (1.0g)をベンジルアミン(0.65g)に滴下しながら添加し、得られた混合物を80℃にて6時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、20％水性水酸化ナトリウム溶液 (50ml)を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。次いで、残渣の油をクロマトグラフィー(DCM-IMS-NH3(aq) 100:10:1)により精製したところ、表題の化合物(0.54g)が得られた。LC RT = 3.89分。
(v) 3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-アセチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
乾燥DMF中の8-ベンジルオキシ-5-ブロモアセチルカルボスチリル (100mg) (EP 147719A2)の溶液を、3-(4-{[6-(ベンジルアミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (172mg)およびジイソプロピルエチルアミン (94.5μl)で処理し、40℃にて2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、DCMからDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1への勾配)により精製したところ、表題の化合物(56mg)が得られた。LCMS RT= 2.95。
(vi) 3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
THF (1ml)中の[(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c] [1,3,2]-オキサザボロール] (108μL)の溶液を、THF (2M、54μl)中のボランジメチルスルフィドに加え、0℃にて10分間攪拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、THF (3ml)中の3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-アセチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (64mg)の溶液で処理した。反応混合物を0℃にて16時間攪拌した後、2N HCl(aq)でクエンチした。反応混合物を2N HCl(aq)と酢酸エチルの間に分配した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(biotage、DCM-MeOH-NH3(aq) 400:10:1)により精製したところ、表題の化合物 (10mg)が得られた。LCMS RT= 2.91分。
(vii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
エタノール(10ml)および酢酸(0.1ml)中の3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (10mg)の溶液を活性炭(5mg)の存在下、水素下で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SPE、DCMからDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1への勾配)により精製し、水-酢酸から凍結乾燥したところ、表題の化合物(5.8mg)が得られた。LCMS RT= 2.28分、ES+ve 532 (MH)+。
実施例3
5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オンアセテート
(i) 5-(ベンジルオキシ)-8-(2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン
乾燥DCM (2ml)中の5-(ベンジルオキシ)-8-(ジヒドロキシアセチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (DE 3134590 A1) (150mg)の溶液を、酢酸およびN-ベンジル-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキサン-1-アミン (320mg) (Tetrahedron Letters. 1994, 35, 9375)で処理し、4時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(216mg)を加え、反応混合物を室温にて3日間攪拌した。メタノール(2ml)中のナトリウムボロヒドリド (35mg)を加え、攪拌をさらに2時間継続した。反応混合物を水でクエンチし、水とDCMの間に分配した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc, SPE)により精製したところ、5-(ベンジルオキシ)-8-({ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}アセチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (81.6mg)との混合物として表題の化合物が得られた。LCMS RT= 3.24分。
(ii) 5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オンアセテート
エタノール(10ml)および酢酸エチル(2ml)中の5-(ベンジルオキシ)-8-(2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン (82mg)の溶液を、活性炭上のパラジウム(50mg)の存在下、水素下で8時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。質量指向的自動調製クロマトグラフィーにより表題の化合物(13.7 mg)が得られた。LCMS RT= 2.62分、ES+ve 456 (MH)+。
実施例4
3-{4-[(6-{[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
(i) 3-(4-{[6-(ベンジル{2-[5-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
3-(4-{[6-(ベンジル{2-[5-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-アセチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (22.3mg)との混合物として、実施例3の(i)に記載のものと同様の方法により製造した。LCMS RT= 2.83分。
(ii) 3-{4-[(6-{[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
実施例3の(ii)に記載のものと同様の方法により製造した。LCMS RT= 2.32分、ES+ve 536 (MH)+。
実施例5
4-ヒドロキシ-7-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンホルメート
(i) 7-アセチル-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥ジクロロメタン(50 ml)中の4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (DE 3017977 A1 ) (1.92g)の溶液を、窒素下で約5℃に冷却した。塩化アセチル(1.43ml)および塩化アルミニウム(3.43g)を1つの部分に加え、室温にて2時間攪拌した。反応物を、水を用いて注意深くクエンチした後、2N HClおよびジクロロメタンを加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させたところ、表題の化合物 (1.92g)が得られた。LCMS RT=2.50分。
(ii) 7-アセチル-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥1-メチル-2-ピロリドン(6ml)中の7-アセチル-4-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (1.2g)、塩酸ピリジン(2.77g)の混合物を、190℃にて90分間、マイクロ波反応器中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。沈降した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で40℃にて乾燥させたところ、表題の化合物(1.07g)が得られた。LCMS RT= 2.46分。
(iii) 7-アセチル-4-(ベンジルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
窒素下で乾燥THF (3ml)および乾燥DMF (0.5ml)中の7-アセチル-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (153mg)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13ml)およびベンジルブロミド (0.09ml)を加え、混合物を72時間攪拌した。水(10ml)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合せ、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%〜50%酢酸エチル-シクロヘキサン混合物の段階的勾配を用いて溶出する5gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(68mg)が得られた。LCMS RT= 3.14分。
(iv) 4-(ベンジルオキシ)-7-(ブロモアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
窒素下で乾燥THF (3ml)中の7-アセチル-4-(ベンジルオキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (68mg)の溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド (90mg)を加え、混合物を窒素下で2時間、80℃にて加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン混合物の段階的勾配を用いて溶出する5gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(49mg)が得られた。LCMS RT=3.13分。
(v) 4-(ベンジルオキシ)-7-[(1R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥THF(1ml)中の[(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c] [1,3,2]-オキサザボロール] (トルエン中の1M、22μl)の溶液を、窒素下で攪拌しながら-5℃に冷却した。ボラン-メチルスルフィド混合物(THF中の2M溶液、11μl)を加え、-5℃にて10分間攪拌した。乾燥THF (1.5ml)中の4-(ベンジルオキシ)-7-(ブロモアセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (47mg)の溶液を滴下しながら加えた後、さらに66μlのボラン-メチルスルフィド複合体(THF中の2M溶液)を加えた。反応混合物を5℃未満で72時間静置した後、2N HClと酢酸エチルの間に分配した。有機溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%〜25%酢酸エチル-シクロヘキサン混合物の段階的勾配を用いて溶出する5gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(33mg)が得られた。LCMC RT= 3.19分。
(vi) 4-(ベンジルオキシ)-7-{(1R)-2-ブロモ-1-[テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]エチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
窒素下で乾燥DCM中の(5ml) 4-(ベンジルオキシ)-7-[(1R)-2-ブロモ-1-ヒドロキシエチル]-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (31mg)の攪拌した溶液に、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸(5mg)を加えた後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (30μl)を添加した。混合物を減圧下で蒸発させ、18時間後、10%〜100% DCM -シクロヘキサン混合物の段階的勾配を用いて溶出する2gシリカカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(42mg)が得られた。LCMS RT= 3.72および3.78分。
(vii) 4-(ベンジルオキシ)-7-{(1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-[テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]エチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-7-{(1R)-2-ブロモ-1-[テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]エチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (42mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (32μl)、およびN-ベンジル-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキサン-1-アミン(Tetrahedron Letters. 1994, 35, 9375) (47.5mg)の混合物を、120℃にて18時間、反応バイアル中で加熱した。混合物をDCM中に溶解し、15%酢酸エチル-シクロヘキサン混合物で溶出する12g biotageカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(10mg)が得られた。LCMS RT= 3.62および3.66分。
(viii) 4-(ベンジルオキシ)-7-((1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥DCM (1ml)およびメタノール(0.1ml)中の4-(ベンジルオキシ)-7-{(1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-[テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]エチル}-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (10mg)の溶液に、窒素下で攪拌しながら、p-トルエンスルホン酸(10mg)を加えた。18時間後、2N炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をDCMで抽出した。有機溶液をシクロヘキサンで希釈し、混合物を5gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(7.4mg)が得られた。LCMS RT= 3.13分。
(ix) 4-ヒドロキシ-7-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンホルメート
4-(ベンジルオキシ)-7-((1R)-2-{ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (7.4mg)を98%蟻酸(0.5ml)中に溶解し、パラジウム黒触媒(4mg)を加えた。8時間攪拌した後、触媒をceliteを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を質量指向的自動調製装置上で精製したところ、表題の化合物(0.51mg)が得られた。LCMS RT= 2.95分、ES+ve 459 (M+H)+。
実施例6
4-ヒドロキシ-7-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンホルメート
(i) 7-アセチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イル ベンジルカルボナート
乾燥THF (5ml)およびDCM (5ml)中の7-アセチル-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (209mg)とピリジン(0.2 ml)との混合物を、窒素下で攪拌しながら、-10℃に冷却し、ベンジルクロロ蟻酸(0.37ml)を加えた。室温にて18時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、DCM中に抽出した。溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を25%〜100%酢酸エチル-シクロヘキサン混合物の段階的勾配を用いて溶出する10gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(280mg)が得られた。LCMS RT= 3.19分。
(ii) ベンジル7-(ブロモアセチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イルカルボナート
乾燥THF (20ml)中の7-アセチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イルベンジルカルボナート(280mg)の溶液に、窒素下で攪拌しながら、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(330mg)を加えた。混合物を80℃にて2時間加熱した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を40gシリカbiotageカートリッジ上で精製し、20%酢酸エチル-シクロヘキサンで溶出したところ、表題の化合物(186mg)が得られた。LCMS RT=3.43分。
(iii) 7-({ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}アセチル)-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥DMF (1ml)中のベンジル 7-(ブロモアセチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-イルカルボナート(50mg)の溶液に、窒素下で攪拌しながら、N-ベンジル-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキサン-1-アミン(Tetrahedron Letters. 1994, 35, 9375)(60mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(32μl)を加えた。40℃にて2時間攪拌した後、2N HClを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を2%〜10%メタノール-ジクロロメタン混合物の段階的勾配を用いて溶出する5gシリカSPEカートリッジ上で精製したところ、表題の化合物(50mg)が得られた。LCMS RT=3.14分。
(iv) 4-ヒドロキシ-7-({[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}アセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン
乾燥エタノール(10ml)および酢酸(0.5ml)中の7-({ベンジル[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}アセチル)-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (100mg)の溶液を、10% Pd/C触媒(40mg)に加え、水素下で20時間攪拌した。触媒を、celiteを通した濾過により回収し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、SCX、次いでシリカSPEカートリッジ上で精製し、1-10%メタノール-ジクロロメタン混合物の段階的勾配で溶出したところ、表題の化合物(9mg)が得られた。LCMS RT=2.81分。
(v) 4-ヒドロキシ-7-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オンホルメート
ナトリウムボロヒドリド(4mg)を、乾燥エタノール(2 ml)中の4-ヒドロキシ-7-({[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}アセチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン (9mg)の溶液に添加した。混合物を窒素下で2時間攪拌した後、水でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を質量指向的自動調製装置により精製したところ、表題の化合物(1.5mg)が得られた。LCMS RT= 2.74分、ES+ve 459 (M+H)+。
実施例7
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミドホルメート
i) 2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン
乾燥DMF (2.5mL)中の2-ブロモ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン (J. Med. Chem. 1980, 23, 738-744) (1g)の溶液を15℃に冷却し、アジ化ナトリウム(220 mg)で一部ずつ処理した。添加が完了した後、反応混合物をさらに1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、合わせた水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(aq)で3回洗浄し、合わせた洗浄液をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン-EtOAc (4:1および2:1)で溶出する、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、表題の化合物(810mg)が得られた。LCMS RT= 3.61分。
ii) (1R)-2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール
THF中のボラン-ジメチルスルフィドの溶液(2M, 0.03 mL)を、トルエン中の(R)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンの溶液 (1M, 0.06mL)に、0℃にて攪拌しながら加えた。反応混合物を15分間攪拌した後、THF中の2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノン (100mg)の溶液を滴下しながら添加した。THF中のボラン-ジメチルスルフィド(2M, 0.03mL)をさらに滴下しながら添加し、反応混合物を0℃にて2時間攪拌した。2M HCl(aq) (2mL)を滴下しながら添加し、反応混合物を10分間攪拌した後、反応混合物をエーテルと水の間に分配した。有機相を2M HCl(aq)で2回、飽和NaHCO3(aq)、水および塩水で3回洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。DCMで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、表題の化合物(470mg)が得られた。LCMS RT= 3.36分。
iii) (1R)-2-アミノ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール
THF (8mL)および水(2mL)中の(1R)-2-アジド-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール(410mg)の溶液を、PPh3 (410mg)で処理し、1時間攪拌した後、さらにPPh3 (220mg)を添加した。さらに4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機相を5% NaHCO3(aq)で3回洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。DCM、DCM中の1% MeOH、DCM中の2% MeOH、DCM中の0.5% Et3Nを含む5% MeOH、および最後にDCM中の1% Et3Nを含む20% MeOHで溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、表題の化合物(260mg)が得られた。LCMS RT= 2.16分。
iv) 4-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-フルオロフェノール
炭素上のパラジウム(10重量% Pd、湿式、50mg)を窒素でフラッシュし、エタノール(25mL)、EtOAc (25mL)および酢酸(10mL)中の(1R)-2-アミノ-1-[4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]エタノール(500mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で5時間攪拌した後、反応混合物を窒素でフラッシュし、濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー(SCX、DCM、MeOHおよびDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1で溶出)により精製したところ、表題の化合物(308mg)が得られた。δH (400MHz, CD3OD) 7.05 (1H, dd, J 2, 12Hz), 6.94 (1H, dd, J 2, 9Hz), 6.86 (1H, t, J 9Hz), 4.54 (1H, dd, J 5, 8Hz), 2.78 (1H, d, J 5Hz), 2.77 (1H, d, J 8Hz)。
v) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミドホルメート
窒素下でN,N-ジメチルホルムアミド (1ml)中の4-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-フルオロフェノール (45mg)、ジイソプロピルエチルアミン (0.06ml)および3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド (86mg)の攪拌した溶液を、50℃に18時間加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を質量指向的自動調製HPLCにより精製したところ、表題の化合物(36mg)が得られた。LCMS RT = 2.37分、ES +ve 483 (MH)+。
実施例8
3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドホルメート
窒素下でN,N-ジメチルホルムアミド (2ml)中の2-アミノ-1-(2-フェニル-4H-[1,3]ジオキシノ[5,4-b]ピリジン-6-イル)エタノール(100mg) (EP220054A2)、ジイソプロピルエチルアミン(0.08ml)および3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(120mg)の攪拌した溶液を、18時間、50℃に加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸(4ml)および水 and water (2ml)に溶解し、18時間、70℃に加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を質量指向的自動調製HPLCにより精製したところ、表題の化合物(22mg)が得られた。LCMS RT = 2.23分、ES +ve 496 (MH)+。
実施例9
3-[4-({6-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミドホルメート
i) N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド
乾燥DMF (30mL)中のN-[5-(ブロモアセチル)-2-ヒドロキシフェニル]メタンスルホンアミド(J. Med. Chem. 1967, 10, 462-72) (1.15g)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(1.06mL)および(S)-フェニルグリシノール(474mg)で処理し、反応混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール(50mL)中に再懸濁した。反応混合物を0℃に冷却し、CaCl2 (1.27g)で処理した。反応混合物を0℃にて30分間攪拌した後、NaBH4 (218mg)を一部ずつ添加し、温度が10℃を超えないようにした。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、さらに74時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をクロマトグラフィー(SPE、DCMからDCM-MeOH-NH3(aq) 100:10:1への勾配)により精製したところ、表題の化合物(85mg)が得られた。LCMS RT= 2.48分。
ii) N-{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド
水酸化パラジウム(40mg、50% 水)を窒素でフラッシュし、メタノール(80mL)および酢酸(0.5mL)中のN-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エチル)フェニル]メタンスルホンアミド(400mg)の溶液で処理した。反応混合物を水素下で16時間攪拌した後、反応混合物を窒素でフラッシュし、濾過して触媒を除去し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(OASIS、水、水中の5% MeOH、水中の50% MeOHおよびMeOHで溶出)により精製したところ、表題の化合物(182mg)が得られた。δH (400MHz, CD3OD) 7.38 (1H, d, J 2Hz), 7.12 (1H, dd, J 2, 8Hz), 6.90 (1H, d, J 8Hz), 4.78 (1H, dd, J 2, 10Hz), 3.08 (1H, dd, J 2, 15Hz), 2.98 (1H, bd, J 10Hz), 2.93 (3H, s)。
iii) 3-[4-({6-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミドホルメート
窒素下でN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中の1-{5-[(1R)-2-アミノ-1-ヒドロキシエチル]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド(65mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.06ml)および3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(86mg)の攪拌した溶液を、48時間、50℃に加熱した。混合物を20℃に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を質量指向的自動調製HPLCにより精製したところ、表題の化合物(12mg)が得られた。LCMS RT = 2.31分、ES +ve 558 (MH)+。
実施例10
3-{3-[(7-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例7に記載のものと同様の方法を用いて調製した。LCMS RT = 2.37分、ES +ve 483 (MH)+。
実施例11
3-(3-{[7-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例8に記載のものと同様の方法を用いて調製した。LCMS RT = 2.22分、ES +ve 496 (MH)+。
実施例12
3-[3-({7-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミドホルメート
実施例9に記載のものと同様の方法を用いて調製した。LCMS RT = 2.33分、ES +ve 558 (MH)+。
実施例13
3-{3-[(7-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
i) 5-[(1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-(ベンジルオキシ)キノリン-2(1H)-オン
8-(ベンジルオキシ)-5-[(2R)-オキシラン-2-イル]キノリン-2(1H)-オン (0.102g) (WO 9525104)を、ベンジルアミン(0.5ml)に溶解し、マイクロ波オーブン中、150℃にて15分間加熱した。回転式エバポレーター上での蒸発により過剰のベンジルアミンを除去し、残渣を、メタノール-ジクロロメタン-0.880アンモニア混合物を用いるシリカSPEカートリッジ上で精製いたところ、表題の化合物(106mg)が得られた。LCMS RT=2.30分。
ii) 3-(3-{[7-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド
5-[(1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-(ベンジルオキシ)キノリン-2(1H)-オン (48mg)をアセトニトリル(2ml)中に溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.042ml)および3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド(43mg)をこの溶液に加え、これを窒素下で72時間、還流にて加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル-シクロヘキサン混合物で溶出するシリカSPEカートリッジ上で残渣を精製したところ、表題の化合物(36mg)が得られた。LCMS RT=2.76分。
iii) 3-{3-[(7-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミドアセテート
酢酸エチル(2ml)および氷酢酸(1ml)を含むエタノール(10ml)中の3-(3-{[7-(ベンジル{(2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド(36mg)の溶液を、炭素上の10%パラジウム(50重量%水、10 mg)および炭素上の20%水酸化パラジウム(10mg)を用いて、19時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。メタノール-ジクロロメタン混合物で溶出するアミノプロピルSPEカートリッジ(2g)上で残渣を精製した。好適な画分を、氷酢酸を用いて蒸発させたところ、表題の化合物(15mg)が得られた。LCMS RT= 2.26分、ES+ve m/z 532 (MH)+。
生物学的活性
前記化合物の効力を、ヒトβ2アドレナリン受容体でトランスフェクトしたカエル黒色素胞を用いて決定した。この細胞をメラトニンと共にインキュベートして色素凝集を誘導した。色素分散を、ヒトβ2アドレナリン受容体に対して働く化合物により誘導した。試験化合物のβ2アゴニスト活性を、黒色素胞単層を横切る光透過率の変化(色素分散の結果)を誘導するその能力により評価した。ヒトβ2アドレナリン受容体で、実施例1〜13の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
他のβアドレナリン受容体サブタイプでの効力を、ヒトβ1アドレナリン受容体またはヒトβ3アドレナリン受容体のいずれかでトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて測定した。アゴニスト活性を、細胞内サイクリックAMPの変化を測定することにより評価した。
本明細書および特許請求の範囲が部分を形成する本出願を、任意のその次の出願に関して優先権のための基礎として用いることができる。そのようなその次の出願の特許請求の範囲を、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組合せに向けることができる。これらは生成物、組成物、方法、または使用クレームの形態を取ってもよく、また実施例により、かつ限定なしに、以下の特許請求の範囲を含んでもよい。

Claims (16)

  1. 式(I)：
    Figure 2005533868
     (式中、
    nは2〜8の整数であり；
    mは3〜11の整数であるが、但しn+mの和は5〜19であり；
    R1は水素もしくは-XSO2NR6R7であり；
    ここで、Xは-(CH2)p-もしくはC2-6アルケニレンであり；
    pは0〜6の整数であり；
    R6およびR7は水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CONR8R9、フェニルおよびフェニル(C1-4アルキル)-から独立に選択され、
    またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員の窒素含有環を形成し；
    かつR6およびR7は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、CO2R8、SO2R8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9または5、6もしくは7員ヘテロ環から独立に選択される1または2個の基により各々独立に置換されていてもよく；
    R8およびR9は、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1-6アルキル)-から独立に選択され；
    R2およびR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択され；
    R4およびR5は、水素およびC1-4アルキルから独立に選択されるが、但しR4およびR5中の炭素原子の総数は4以下であり、
    および
    Arは、
    Figure 2005533868
     から選択される基であり、
    ここでR11は水素、ハロゲン、-(CH2)qOR14、-NR14C(O)R15、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-NR14R15、-OC(O)R16もしくはOC(O)NR14R15であり、
    およびR10は水素、ハロゲンもしくはC1-4アルキルであり；
    またはR11は-NHR17であり、R10と-NHR17は一緒になって、5もしくは6員へテロ環を形成し；
    R12は水素、ハロゲン、-OR14もしくは-NR14R15；-OC(O)R16もしくは-OC(O)NR14R15であり；
    R13は水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR14または-NR14R15であり；
    R14およびR15は各々独立に、水素もしくはC1-4アルキルであり、または基-NR14R15、-SO2NR14R15および-OC(O)NR14R15中では、R14およびR15は独立に水素もしくはC1-4アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員窒素含有環を形成し、
    R16は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-4アルキル、ヒドロキシ、C1-4アルコキシもしくはハロC1-4アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されていてもよいアリール(例えば、フェニルもしくはナフチル)基であり；および
    qは0または1〜4の整数であり；
    但し、R1が水素である場合、
    Arは、基(a)（ここで、
    R11は-(CH2)qOR14であり、qは0もしくは1であり、R12はOR14であるか、
    またはR11は-(CH2)qOR14であり、qは0であり、R13はOR14であるか、
    またはR11は-NR14SO2R15もしくはNR14COR15であり、R12はOR14であるか、
    またはR11およびR13は両方ともハロゲンであり、R12はNR14R15である）
    ではなく、
    Arは基(b)（ここでR11は-(CH2)qOR14であり、R12はOR14である）ではなく、
    Arは基(c)ではなく、
    R1がXSO2NR6R7である場合、Arは基(a)（ここで、R11は(CH2)qOR14もしくはNR14COR15であり、R12はOR14である)ではない）
    で表される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  2. 基Arにおいて、R11がハロゲン、-(CH2)qOR14、-NR14C(O)R15、-NR14SO2R15、-SO2NR14R15、-NR14R15、-OC(O)R16もしくはOC(O)NR14R15であり、
    R10が水素であり、
    またはR11が-NHR17であり、R10および-NHR17が一緒になって、5もしくは6員へテロ環を形成し；
    および
    R13が水素、ハロゲン、ハロC1-4アルキル、-OR14もしくは-NR14R15であり；
    かつ他の全置換基が請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の式(I)の化合物。
  3. 基R1が-O-(CH2)m結合に関してメタ位に結合されている、請求項１または２に記載の式(I)の化合物。
  4. R1がSO2NR6R7であり、R6およびR7が水素およびC1-6アルキルから独立に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  5. R4およびR5が水素およびメチルから独立に選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  6. R2およびR3が各々水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  7. nが5または6であり、mが3または4であり、m+nが8、9または10である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  8. Arが、
    Figure 2005533868
    Figure 2005533868
     から選択される基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  9. R1が水素であり、Arが構造(ii)、(v)、(vi)、(viii)、(ix)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)および(xviii)の基から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  10. R1がXSO2NR6R7であり、Arが構造(iii)、(iv)、(xiv)、(xv)、(xvi)および(xix)の基から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物。
  11. 8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)キノリン-2(1H)-オン；
    3-{4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
    5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン；
    3-{4-[(6-{[2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
    4-ヒドロキシ-7-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン；
    4-ヒドロキシ-7-(1-ヒドロキシ-2-{[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン；
    3-{4-[(6-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド；
    3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド；
    3-[4-({6-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド；
    3-{3-[(7-{[(2R)-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド；
    3-(3-{[7-({2-ヒドロキシ-2-[5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
    3-[3-({7-[((2R)-2-ヒドロキシ-2-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド；
    3-{3-[(7-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド；
    3-(3-{[7-({(2R)-2-[3-(ホルミルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-ヒドロキシエチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド；
    から選択される式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  12. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる、ヒトなどの哺乳動物における臨床症状の予防または治療のための方法であって、治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、前記方法。
  13. 医学的治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体。
  14. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体と、製薬上許容し得る担体または賦形剤と、必要に応じて1種以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
  15. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが適応となる臨床症状の予防または治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容し得る塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、
    (a) 式(II)：
    Figure 2005533868
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、mおよびnは式(I)の化合物について定義された通りであり、R25は必要に応じて保護された形態のArであり、R26およびR27は各々独立に、水素または保護基であり、但し、式(II)の化合物は少なくとも1個の保護基を含む)
    で表される保護された中間体を脱保護する工程；
    (b) 式(XIII)：
    Figure 2005533868
     (式中、Arは上記で定義された通りである)
    で表される化合物と、式(VI)：
    Figure 2005533868
     (式中、Lはハロ(典型的には、クロロ、ブロモもしくはヨード)などの脱離基またはスルホナート(典型的には、メタンスルホナート)であり、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびmは式(I)の化合物について定義された通りである)
    で表される化合物とを反応させる工程；
    (c) 式(XV)：
    Figure 2005533868
     (式中、Lは上記で定義された脱離基である)
    で表される化合物と、式(XVI)：
    Figure 2005533868
     (式中、R1、R2、R3、R4、R5、nおよびmは式(I)について定義された通りである)
    で表されるアミンとを反応させる工程；および
    (d) (i) 式(XIII)：
    Figure 2005533868
     (式中、Arは上記で定義された通りであり、R34はキラル補助基である)
    で表される化合物と、式(XVII)：
    Figure 2005533868
     (式中、R1、R2、R3、R4、nおよびmは上記で定義された通りである)
    で表される化合物とを反応させた後、必要に応じて前記キラル補助基R34を除去する工程；
    または(ii) 式(XVIII)：
    Figure 2005533868
     (式中、Arは上記で定義された通りである)
    で表される化合物と、上記で定義された式(XVI)：
    Figure 2005533868
     で表されるアミンとを、還元的アミノ化を行うのに好適な条件下で反応させる工程を含み、
    その後、以下の工程：
    (i) 必要に応じて任意の保護基を除去する工程；
    (ii) 必要に応じて鏡像異性体の混合物から一方の鏡像異性体を分離する工程；
    (iii) 必要に応じて前記生成物を対応する塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体に変換する工程；
    (iv) 必要に応じて基R1、R2および／もしくはR3を別の基R1、R2および／もしくはR3に変換する工程、
    を任意の順序で行うことを含む、前記方法。
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