NL8502012A - Aminofenolverbindingen. - Google Patents

Description

» * «.

VO 7298

Aminofenolverb indingen.

De uitvinding heeft betrekking op aminofenolderivaten met een stimulerende werking op ¢3 -adrenoreceptoren, op werkwijzen voor de bereiding ervan, op farmaceutische preparaten die ze bevatten, en op hun gebruik in de geneeskunde.

5 Al eerder zijn aminofenolderivaten met een sulfonamido- of ureldo- substituent in de fenolring beschreven als bronchodilatoren met een stimulerende werking op 8-adrenoreceptoren.

Het Britse octrooischrift 993.584 beschrijft verbindingen met de algemene structuurformule 16 van het formuleblad.

10 waarin R* lagere alkyl, fenyl of toluyl voorstelt; X onder andere hydroxy voorstelt; Z onder andere -CH(OH)- voorstelt; 2 3 R en R elk onder andere waterstof voorstellen en 4 R waterstof voorstelt, lager alkyl of aralkyl of aryloxyalkyl, 15 waarin de arylring indien gewenst gesubstitueerd kan zijn met hydroxy, methoxy of methyleendioxy.

Het Britse octrooischrift 1.286.225 beschrijft verbindingen met de algemene structuurformule 17 van het formuleblad.

waarin R waterstof, alkyl, fenyl, dimethylaminoëthyl of dimethyl- 20 aminopropyl voorstelt; 2 3 R en R elk onder andere waterstof voorstellen en 4 R een C, _ alkyl, C - cycloalkyl, C c cycloalkylmethyl voor- 3—5 3 ö 3eo stelt of de groep met de formule 18.

waarin: 5 6 25 R en R elk waterstof, hydroxy of methoxy voorstellen.

Wij hebben nu een nieuwe groep aminofenolderivaten gevonden, die structureel verschillen van de in de Britse octrooischriften 993.584 en 1.286.225 beschreven derivaten, en die een wenselijk en nuttig werkingsgebied bezitten.

30 De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met de algemene formule (1).

waarin m een geheel getal is van 2 - 8 en n een geheel getal is van 1-7 waarbij de som van m + n gelijk is aan 4 - 12; 35 Ar een fenylgroep voorstelt, indien gewenst gesubstitueerd met één of meer substituenten, gekozen uit halogeenatomen, C, - alkyl of <3 k n ~· * * υ ·. -j i c I * - i -2- C, c alkoxygroepen of een alkyleendioxygroep met de formule 1-6 -O(CH ) 0-, 2 p waarin p 1 of 2 is; 1 2 5 R en R elk een waterstofatoom of een C1 -alkylgroep voorstellen mits 1 2l~ó de som van de koolstofatomen in R en R niet groter is dan 4; Q een R^CO-, R^NHCO-, R^R^NSO - of R^SO -groep voorstelt waarin 3 4 2 2 R en R elk een waterstofatoom of een C^ ^-alkylgroep voorstellen en R^ een ^ alkylgroep, en 10 fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel (bijvoorbeeld hydraten) daarvan.

Het is duidelijk, dat de verbindingen met de algemene formule (1) één of twee asymmetrische koolstofatomen bezitten, namelijk het koolstof- 1 2

atoom van de -CH- groep en, wanneer R en R verschillende groepen zijn, 15 OH

het koolstofatoom waaraan deze bevestigd zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding omvatten derhalve alle enantiomeren, diastereoisomeren en mengsels daarvan, daarbij inbegrepen racematen. Verbindingen, waarin de koolstofatoom in de CH groep de 20 OH

R-configuratie heeft, hebben de voorkeur.

Volgens een aspect van de uitvinding worden verbindingen verschaft met de formule (1) waarin: 1 2 m,n, R en R als boven gedefinieerd zijn.

25 Ar een fenylgroep voorstelt, indien gewenst gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, gekozen uit halogeenatomen, C^ ^ alkyl of C^ ^ alkoxygroepen, of een alkyleendioxygroep met de formule -O(CH) 0-2 p waarin: 30 p 1 of 2 is en 3 3 5 3 4

Q de groep R CO-, R NHCO- of R SO - voorstelt, waarin R en R

1 5 zoals in formule (1) gedefinieerd zijn en R een C^_^ alkylgroep voorstelt.

In de algemene formule (1) kan de keten-(CH^) m- bijvoorbeeld 35 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,-(CH2)5-, -(CH2)6- of -(CH^ ?- zijn en de keten -(C^n" kan bi3voorbeeld -(CH^-, -(CH^-, -(CH2)4-, -(CH2)5 of -(CH2)g- zijn.

H 'S Λ ’ · · ·' '~JS -i» «...

* * -3-

Bij voorkeur is het totale aantal koolstofatomen in de ketens -(CH-)m- en -(CH_)n - 6 t/m 12 en kan bijvoorbeeld 7, 8, 9 of 10 zijn.

6 *

Verbindingen, waarin de som m + n gelijk is aan 7,8 of 9 verdienen in het bijzonder de voorkeur.

5 De verbindingen met de algemene formule (1) die de voorkeur ver dienen zijn de verbindingen waarin m = 2 of 3 en n 6 is, of m 4 is en n 3, 4 of 5 is, of m 5 is en n 2, 3 of 4 is. Het meest bij voorkeur is m 5 en n 4.

1 2

In de verbindingen met de formule (1) kunnen R en R bijvoorbeeld 10 elk methyl, ethyl, propyl of isopropylgroepen zijn, behalve dat indien 1 2 een van de groepen R of R een propyl- of isopropylgroep is, de andere een waterstofatoom of een methylgroep is. R* kan dus bijvoorbeeld een 2 waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of propylgroep zijn. R kan 1 2 bijvoorbeeld een waterstofatoom of een methylgroep zijn. R en R zijn 15 elk bij voorkeur een waterstofatoom of een methylgroep.

Een groep van verbindingen die de voorkeur verdient is de groep 12 1 waarin R en R beide waterstofatomen zijn, of R een waterstofatoom is 2 en R een C. , alkylgroep is, in het bijzonder een methylgroep.

3 4

In de groep Q kunnen R en R elk bijvoorbeeld een waterstofatoom 20 of een methyl-, ethyl-, propyl- of isopropylgroep zijn en R^ kan bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- of butylgroep zijn. Bij 3 4 voorkeur stelt R waterstof of methyl voor, R waterstof of methyl en 5 R C. ., alkyl. Betekenissen voor de groep Q zijn bij voorkeur HCO-, 1“J 5 5 CH^CO-, NH2CO-, (CH^)2NS02~, en R S02~, waarin R alkyl is, meer 25 in het bijzonder methyl of n-propyl. Een groep verbindingen die de voorkeur verdient is de groep, waarin Q staat voor HCO-, NH2C0- of, meer bij voorkeur, CH^SC^-.

Voorbeelden van substituenten die indien gewenst aanwezig kunnen zijn op de met Ar aangegeven fenylgroep omvatten broom-, jodium of, in 30 het bijzonder, chloor- of fluoratomen, of een ^ alleylgroep (bijvoorbeeld methyl of ethyl), of een ^ alkoxygroep (bijvoorbeeld methoxy of ethoxy). De met Ar aangegeven fenylgroep an bijvoorbeeld 1 of 2 substituenten bevatten, die aanwezig kunnen zijn op de 2-, 3-, 4-, 5- of 6-plaats op de fenylring. Ar is bij voorkeur een fenylgroep, indien ge-35 wenst gesubstitueerd met een substituent, in het bijzonder een methylgroep of een fluoratoom. Meer bij voorkeur betekent Ar een niet gesubstitueerde fenylgroep.

8502012 ♦ # % -4-

Een groep verbindingen die de voorkeur verdient zijn de verbindingen met de formule, (la) waarin: m een geheel getal is van 2-5; n een geheel getal van 2-6, 5 en de som m + n gelijk is aan 7, 8, of 9; R^ waterstof voorstelt en 2 R een waterstof of een methylgroep;

Ar een fenylgroep voorstelt, indien gewenst gesubstitueerd met 10 een methylgroep of een fluoratoom; en Q HCO-, CH^CO-, NH2CO-, (C&^NSC^- of R^S02- voorstelt, waarin R^ 2 alkyl is; en fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel daarvan.

15 Een groep verbindingen met de formule(la) die in het bijzonder de voorkeur verdient is de groep, waarin m 5 is en n 4.

Een andere groep verbindingen met de formule (la), die in het 5 5 bijzonder de voorkeur verdient is de groep waarin Q R SC^- is en R een methylgroep.

20 In een verdere groep verbindingen met formule (la) die in het bijzonder de voorkeur verdient is Ar een met een fluoratoom gesubstitueerde fenylgroep, of meer bij voorkeur, een ongesubstitueerde fenylgroep .

In het bijzonder belangrijke verbindingen volgens de uitvinding 25 zijn: N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4—fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] methaansulfonamide; N- [ 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorfenyl)butoxy]hexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; 30 N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; N-(2-hydroxy~5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl] fenyl]formamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] 35 ureum; N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- ([3- [ (6-fenylhexyl) oxy]propyl]amino]ethyl] fenyl]methaansulfonamide; 8502012 * \ -5- N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] ureum; N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] methaansulfonamide; 5 N- [2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-{4-methylfenyl)butoxy]hexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; en de fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel daarvan.

Geschikte fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen 10 met de algemene formule (1) omvatten van anorganische en organische zuren afgeleide zure additiezouten zoals hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, maleaten, tartraten, citraten, benzoaten, 4-methoxy-benzoaten, 2- of 4-hydroxybenzoaten, 4-chloorbenzoaten, p-tolueensulfo-naten, methaansulfonaten, sulfamaten, ascorbaten, salicylaten, acetaten, 15 fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraten, gluconaten, tricarbally-laten, hydroxy-naftaleencarboxylaten, bijvoorbeeld 1-hydroxy- of 3-hydroxy-2-naftaleencarboxylaten, of oleaten- De verbindingen kunnen ook zouten vormen met geschikte basen. Voorbeelden van zulke zouten zijn zouten van alkalimetalen (bijvoorbeeld natrium en kalium) en aardalkali-20 metalen (bijvoorbeeld calcium of magnesium).

De verbindingen volgens de uitvinding hebben een selectieve, stimulerende werking op S^-adrenoreceptoren, die bovendien een bijzonder gunstig karakter heeft. De stimulerende werking werd gedemonstreerd in de geïsoleerde luchtpijp van de cavia, waar de verbindingen relaxatie 25 bleken te veroorzaken van met PGF^-gelnduceerde contracties. De verbindingen volgens de uitvinding bleken in deze test een bijzonder lange werkingsduur te hebben.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden bij de behandeling van ziekten die gepaard gaan met reversibele obstructies 30 van de luchtwegen, zoals astma en chromische bronchitis.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook gebruikt worden voor de behandeling van voortijdige weeën, depressie en congestieve hartverlamming, en zijn ook aangewezen voor de behandeling van ontste-kings- en allergische huidziekten, glaucoom en voor de behandeling van 35 toestanden, waarin het voordelig is om de zuurgraad van het maagsap 'te verlagen, in het bijzonder bij ontstekingen van het maagdarmkanaal.

8502012 u t> -6-

De uitvinding verschaft dienovereenkomstig verder verbindingen met formule (1) en hun fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel voor gebruik bij de behandeling of voorkoming van ziekten, die gepaard gaan met reversibele obstructie van de luchtwegen in 5 mens en dier.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte manier in een toedieningsvorm gebracht worden. De uitvinding heeft daarom mede betrekking op farmaceutische preparaten, die ten minste één verbinding met formule (1) of een fysiologisch aanvaardbaar zout of een 10 verbinding met oplosmiddel daarvan bevatten, in preparaatvorm gebracht voor gebruik in de geneeskunde van mens of dier.

Zulke preparaten kunnen voor gebruik worden aangeboden met fysiologisch aanvaardbare dragers of excipiëntia, indien gewenst met verdere geneesmiddelen .

15 De verbindingen kunnen in een vorm gebracht worden die geschikt is voor toediening door inhaleren of inblazen of voor orale, buccale, parenterale, plaatselijke (waaronder begrepen nasale) en/of rectale toediening. Toediening door inhaleren of inblazen verdient de voorkeur.

Voor toediening door inhaleren worden de verbindingen volgens de 20 uitvinding op gemakkelijke wijze toegediend in de vorm van een aerosol-spray- toediening uit verpakkingen onder druk, met behulp van een geschikt drijfgas zoals dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxyde of een ander geschikt gas, of uit een verstuiver. In het geval van een aerosool onder druk kan de doserings-25 eenheid bepaald worden door een kraan te verschaffen voor de afgifte van een afgemeten hoeveelheid.

Als alternatief kunnen voor toediening door inhaleren of inblazen de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm zijn van een droog poedermengsel, bijvoorbeeld een poedermengsel van de verbinding en een.

30 geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel. Het poedermengsel kan worden toegediend in eenheidsdosisvorm in bijvoorbeeld capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of blaarverpakkingen, vanwaaruit het poeder toegediend kan worden met behulp van een inhaleertoestel of in-blaasapparaat.

35 Voor orale toediening kan het farmaceutisch preparaat de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten, capsules, poeders, oplossingen, siropen of suspensies, op gebruikelijke manier met aanvaardbare excipiëntia bereid.

8502012 -7- * t,

Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm hebben van op gebruikelijke wijze bereide tabletten, druppels of hoesttabletten.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een vorm gebracht worden voor parenterale toediening. Preparaten voor injecties 5 kunnen in eenheidsdosisvorm gebracht worden in ampullen of in meerdere doses bevattende houders met toegevoegd conserveermiddel. De mengsels kunnen in een dergelijke vorm gebracht worden als suspensies, oplossingen of emulsies in olie of waterige dragers en kunnen bereidings-middelen bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeer-10 middelen. Als alternatief kan het actieve bestanddeel in poedervorm zijn om voor het gebruik met een geschikte drager samengebracht te worden, zoals bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water.

Voor plaatselijke toediening kan het farmaceutische preparaat de vorm hebben van zalven, lotions of crèmes, die op een gebruikelijke 15 manier, bijvoorbeeld met een waterige of olieachtige basis samengesteld zijn, in het algemeen door toevoeging van geschikte verdikkingsmiddelen en/of oplosmiddelen. Voor nasale toediening kan het preparaat de vorm hebben van een spray, bijvoorbeeld in de vorm van een waterige oplossing of suspensie of als een aerosol, onder gebruikmaking van een ge-20 schikt drijfgas.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in de vorm gebracht worden van rectale preparaten, zoals zetpillen of retentie-clis-ma's, die bijvoorbeeld een gebruikelijke zetpilbasis bevatten, zoals cacaoboter of andere glyceriden.

25 Waar hierboven farmaceutische preparaten beschreven worden voor orale, buccale, rectale of plaatselijke toediening kunnen deze worden toegediend op een gebruikelijke manier, in verbinding met vormen voor vertraagde afgifte.

Een voorgestelde dagelijkse dosis actieve verbinding voor de be-30 handeling van de mens is 0,005 - 100 mg, hetgeen gemakkelijk toegediend kan worden in 1 of 2 doses. De precies gebruikte dosis zal natuurlijk afhangen van de leeftijd en de toestand van de patiënt en van de toe-dieningsroute. Zo is een geschikte dosis voor toediening door inhaleren 0,005 - 20 mg,voor orale toediening 0,02 - 100 mg en voor parenterale 35 toediening 0,01 - 2 mg voor toediening per injectie en 0,01 - 25 mg voor toediening per infuus.

8502012 ύ · -8-

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens een aantal werkwijzen bereid worden, zoals hierna beschreven, waarin Q, m, n, Ar, 1 2 R en R de voor de algemene formule (1) gedefinieerde betekenis hebben, tenzij anders vermeld. Het zal duidelijk zijn, dat bepaalde hieronder 5 beschreven reacties andere groepen in het uitgangsmateriaal kunnen beïnvloeden, die in het eindprodukt gewenst zijn; dit heeft vooral betrekking op de beschreven reductieprocessen, in het bijzonder waar een hydride als reductiemiddel gebruikt wordt en eindprodukten gewenst zijn, 3 waarin Q de groep R CO- voorstelt en waar waterstof en een metaalkataly-10 sator gebruikt worden bij de bereiding van tussenprodukten, die een etheen- of ethynbinding bevatten. Overeenkomstig de gebruikelijke praktijk moet men er daarom voor zorgen reagentia te gebruiken die dergelijke groepen niet beïnvloeden, of de reactie uit te voeren als een deel van een keten die hun gebruik vermijdt wanneer dergelijke groepen aan-15 wezig zijn in het uitgangsmateriaal. In de hieronder beschreven algemene werkwijzen kan de laatste trap in de reactie de verwijdering zijn van een beschermende groep. Geschikte beschermde groepen en hun verwijdering worden beschreven in de algemene werkwijze (2) hieronder.

Overeenkomstig een algemene werkwijze (1) kan een verbinding met 20 de algemene formule (1) door alkylering bereid worden. Gebruikelijke alkyleringswerkwijzen kunnen worden gebruikt.

Zo kan bijvoorbeeld in één werkwijze (a) een verbinding met de algemene formule (1), waarin R1 een waterstofatoom is, bereid worden door alkylering van een amine met de algemene formule (2) waarin elk 6 7 25 van de groepen R en R een waterstofatoom is of een beschermende groep 8 en R een waterstofatoom, gevolgd door verwijdering van een eventueel aanwezige beschermende groep.

De alkylering (a) kan uitgevoerd worden met behulp van een alky-leringsmiddel met de algemene formule (3) waarin 30 L een uittredende groep voorstelt, bijvoorbeeld een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een hydrocarbylsulfonyloxygroep zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy.

De alkylering wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een geschikte zuurwegnemer, bijvoorbeeld anorganische basen, zoals 35 natrium- of kaliumcarbonaat, organische basen, zoals triëthylamine, di-isopropylethylamine of pyridine, of alkyleenoxyden of propyleenoxyden.

De reactie wordt gemakkelijk uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals 8502012 -9— • « acetonitril of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan, een keton, bijvoorbeeld butanon of methylisobutylketon, een gesubstitueerd amide, bijvoorbeeld dimethylformamide of een gechloreerde kookwaterstof, bijvoorbeeld chloroform, bij een temperatuur tussen omgevingstemperatuur 5 en de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel.

Volgens een ander voorbeeld (b) van een alkyleringswerkwijze kan een verbinding met de algemene formule (1), waarin R* een waterstofatoom betekent, bereid worden door alkylering van een amine met de algemene formule (4): 6 7 10 waarin R en R de bovenstaande betekenis hebben, g R een waterstofatoom betekent of een groep, die onder de reactie-omstandigheden daarin om te zetten is en X1 -CH(OH)- of jc=0 voorstelt, met een verbinding met de algemene formule (5) : 15 in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen.

g

Voorbeelden van geschikte R -groepen die in een waterstofatoom kunnen worden omgezet, zijn arylmethylgroepen, zoals benzyl, α-methyl-benzyl- en benzylhydry1-groepen.

20 Geschikte reductiemiddelen omvatten waterstof in tegenwoordig heid van een katalysator zoals platina, platinaoxyde, palladium, palla-diumoxyde, Raney-nikkel of rhodium, op een drager, zoals koolstof, gebruikmakend Vein een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, of een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of 25 water, als reactieoplosmiddel, of een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld een mengsel van twee of meer van de hierboven beschreven oplosmiddelen bij normale of verhoogde temperatuur en druk, bijvoorbeeld van 20 - 100°C en van 1-10 atmosfeer.

7 8

Als alternatief kan, wanneer één of beide groepen R en R water-30 stofatomen zijn, het reductiemiddel een hydride zijn zoals diboraan of een metaalhydride zoals natriumboorhydride, natriumcyaanboorhydride of lithiumaluminiumhydride. Geschikte oplosmiddelen voor de reactie met deze reduceermiddelen zullen afhangen van het gebruikte hydride maar zullen alcoholen omvatten, zoals methanol of ethanol, of ethers zoals 35 diëthylether of t-butylmethylether, of tetrahydrofuran.

Wanneer een verbinding met de formule (2) gebruikt wordt, waarin 7 8 R en R elk waterstofatomen zijn, kan het imine met de formule (6} als 8502012 -10- g tussenprodukt gevormd worden waarin R de betekenis heeft zoals gedefinieerd voor formule (2).

Reductie van het imine onder gebruikmaking van de bovenbeschreven omstandigheden, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van even-5 tuele beschermende groepen geeft een verbinding met de algemene formule (1) ·

Wanneer het gewenst is om een beschermd tussenprodukt met de algemene formule (2) of (4) te gebruiken is het in het bijzonder gemakkelijk om waterstof te gebruiken en een katalysator, zoals boven beschreven, 6 7 10 met beschermende groepen R en R die onder deze reducerende omstandigheden omgezet kunnen worden in een waterstofatoom, waardoor de noodzaak vermeden wordt van een afzonderlijke deblokkeringstrap. Geschikte beschermende groepen van deze soort omvatten arylmethylgroepen, zoals benzyl, benzhydryl en α-methylbenzyl.

15 In een andere algemene werkwijze (2) kan een produkt verkregen worden met de algemene formule (1) door ontscherming van een beschermd 6 7 tussenprodukt met de algemene formule (7) (waarin R en R de eerder vermelde betekenis hebben, behalve dat ten minste één van de groepen 6 7 R en R een beschermende groep is).

20 De beschermende groep kan elke gebruikelijke beschermende groep zijn, bijvoorbeeld zoals beschreven in: "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Voorbeelden van ge- g schikte door R weergegeven hydroxyl-beschermende groepen zijn aralkyl-groepen, zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl en tetrahydro- 7 25 pyranyl. Voorbeelden van geschikte door R weergegeven amino-bescher-mende groepen zijn aralkylgroepen, zoals benzyl-, ot-methylbenzyl-, difenylmethyl- of trifenylmethyl- en acylgroepen, zoals trichlooracetyl of trifluoracetyl.

.De deblokkering om een verbinding met de algemene formule (1) te 30 leveren, kan geschieden met behulp van gebruikelijke technieken. Zo kan 6 7 bijvoorbeeld wanneer R en/of R een aralkylgroep is, deze worden afge-splitst door hydrogenolyse in tegenwoordigheid van een metaalkatalysator g (bijvoorbeeld palladium op koolstof). Wanneer R tetrahydropyranyl is, kan deze worden afgesplitst door hydrolyse onder zure omstandigheden.

7 35 Met R weergegeven acylgroepen kunnen worden verwijderd door hydrolyse, bijvoorbeeld met een base zoals natriumhydroxyde, of een groep zoals trichlooracetyl kan verwijderd worden door reductie met bijvoorbeeld 8502012 7 -11- zink en azijnzuur. De keuze van de acylgroep R en de werkwijze voor de verwijdering ervan zullen echter afhangen van de aard van de groep Q.

In een andere, algemene werkwijze (3) kan een verbinding met de algemene formule (1) bereid worden door reductie. Zo kan bijvoorbeeld 5 een verbinding met de algemene formule (1) bereid worden door een tus- 6 senprodukt met de algemene formule (8) te reduceren (waarin R de voor de algemene formule (2) gedefinieerde betekenis heeft en ten minste 12 3 4 één van de groepen X , X , X en X een reduceerbare groep voorstelt en de andere de volgende geschikte betekenis hebben, waarin X* gelijk is 2 7 3 1 2 4 10 aan -CH(OE)-, X aan -CH NR , x aan -CR R (CHJ ,-enX aan -CH„) 2 2 m-i z η—1 indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen).

Geschikte reduceerbare groepen omvatten de groepen waarin X1 een ^ 2 /C=0-groep is, x een -CH^NY-groep (waarin Y een door katalytische hydro- 15 genering in waterstof om te zetten groep voorstelt bijvoorbeeld een arylmethylgroep zoals benzyl, benzhydryl of a-methylbenzyl), of een 3 iminegroep (-CH=N-) of een groep -CONH-, X een groep -CO(CH„) of een 1 2 5 5 ^ groep -CR R X - waarin X een C alkenyleen of C, _ alkynyleen is, of 2 3 2 4 -X -X - een -CH„N=CR (CH_) ,-groep is, of X een C- , alkenyleen of 2 2 m—1 2—b 20 C alkynyleen is. Volgens één gemakkelijke kant van de reductiewerk- Λ~*ό g wijze kan R een in waterstof om te zetten groep zijn onder de gebruikte reducerende omstandigheden en kan bijvoorbeeld een arylmethylgroep, zoals benzyl, benzhydryl of a-methylbenzyl zijn.

De reductie kan worden uitgevoerd met behulp van reductiemiddelen 25 waarmee ketonen, imiden, amiden, beschermde amiden, alkenen en alkynen gemakkelijk gereduceerd kunnen worden. Wanneer bijvoorbeeld X* in de algemene formule (8) een C=0-groep voorstelt, kan deze gereduceerd worden tot een -CH(OH)-groep met behulp van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals hiervoor beschreven voor de werkwijze (1) deel 30 (b). Als alternatief kan het reductiemiddel bijvoorbeeld een hydride zijn, zoals diboraan of een metaalhydride, zoals lithiumaluminiumhydride, natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, natriumboorhydride of alu-miniumhydride. De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, waar toepasselijk een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, of een ether 35 zoals tetrahydrofuran of een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals di-chloormethaan.

8502012 2 * 4 -12-

Wanneer X in de algemene formule (8) een -CH NY-groep voorstelt 2 3 2 1 of de groep -CH=N-, of X -X CH„N=CR (CEL) . voorstelt, kan deze gere- 2 2 m-l duoeerd worden tot een -CE^NH- of -CH^NHCHR2 (CH^)^ ^-groep met behulp van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals die hier- 5 voor beschreven is voor werkwijze (1), deel (b). Als alternatief kan, 2 2 3 2 wanneer X of -X -X de groep -CH=N- of -CH„N=CR (CEL) - is, deze 2 ^ 2 m—1 tot een -CHnNH- of CH NHCHR (CHJ -groep gereduceerd worden met be-222 m—1 hulp van een reductiemiddel en onder omstandigheden zoals hiervoor be-

1 N

schreven voor de reductie van X , wanneer dit een )c=0-groep voorstelt.

• 2 3 10 Wanneer X of X in de algemene formule (8) een -CONH- of CO(CH2)m ^-groep voorstelt kan deze gereduceerd worden tot een -CH^-NH- of een -CH„(CH.) -groep met behulp van een hydride zoals diboraan of 2 2 m-l een complex metaalhydride zoals lithiumaluminiumhydride of natriumbis (2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in een oplosmiddel zoals een ether, 15 bijvoorbeeld tetrahydrofuran of diëthylether.

3 12 5

Wanneer X in de algemene formule (8) een -CR R X -groep voor- 1 2 stelt, kan deze gereduceerd worden tot een -CR R (CH^^^-groep met behulp van waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals hiervoor beschreven voor de werkwijze (1) deel (b).

4 20 Wanneer X een C„ -alkenyl of C. -alkynylgroep is, kan deze 2-o 2—0 gereduceerd worden tot - (CHJ - door middel van waterstof en een kata- 2 η—1 lysator, zoals zojuist beschreven. Bij dit aspect van het reductieproces omvatten geschikte uitgangsmaterialen met de formule (8) verbindingen, 12 5 4 waarin CR R X en/of X elk één -C=C- of -C=C-binding bevatten. Wanneer 25 beide onverzadigde bindingen bevatten, kunnen deze hetzelfde of verschillend zijn.

Voorbeelden van het reductieproces zijn in het bijzonder de voorbeelden, waarin een verbinding met de algemene formule (1) , waarin —(CHJ ,(CHJ_- voorstelt, bereid wordt uit een overeenkomstige ver-2 m— 1 2 5 30 binding, waarin -(CHJ - -CH=CH(CHJ -, -C=C(CHJ -, -(CHJ„CH=CHCH - 2 m 22 22 22 2 of -(CH2)2C=CCH2” voorstelt.

In de volgende voorbeelden kan een verbinding met de algemene formule (1), waarin -(CH.) - -(CH.) - of -(CH.) - voorstelt, bereid 2 n 2 4 2 2 worden door reductie van een overeenkomstige verbinding met de formule 35 (1), waarin -(CHJ - -CH„CH=CH-CH -, -OLC=CCH -, -CH„OLCH=CH-, 2 n 2 2 22 22 -CH2CH2C=C-, -CH2CH=CH of -CH2C=C- voorstelt.

8502012 « « -13-

In de hierboven beschreven algemene werkwijze kan de verbinding met de formule (1) verkregen worden in de vorm van een zout, bij voorkeur in de vorm van een fysiologisch aanvaardbaar zout. Indien gewenst kunnen dergelijke zouten mwt behulp van gebruikelijke werkwijzen in hun 5 overeenkomstige vrije zuren worden omgezet.

Fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule (1) kunnen bereid worden door een verbinding met de algemene formule (1) om te zetten met een geschikt zuur of een geschikte base in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitril, 10 aceton, chloroform, ethylacetaat of een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol.

Fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen ook bereid worden van andere zouten, waaronder andere fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule (1) met behulp van gebruikelijke 15 werkwijzen.

Wanneer een specifieke enantiomeer van een verbinding met de algemene formule (1) gewenst is, kan deze verkregen worden door een overeenkomstig racemaat van een verbinding met de algemene formule (1) op te lossen met behulp van gebruikelijke werkwijzen.

20 Zo kan in een voorbeeld een geschikt optisch actief zuur ge bruikt worden om zouten te vormen met het racemaat van een verbinding met de algemene formule (1). Het verkregen mengsel van isomere zouten kan bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie gescheiden worden in de diastereomere zouten, waaruit de gewenste enantiomeer van een ver-25 binding met de algemene formule (1) geïsoleerd kan worden door omzetting in de gewenste vrije base.

Als alternatief kunnen enantiomeren van een verbinding met de algemene formule (1) gesynthetiseerd worden uit de geschikte, optisch actieve tussenprodukten met behulp van één van de hierin beschreven, 30 algemene werkwijzen.

Specifieke diastereomeren van een verbinding met de formule (1) kunnen met gebruikelijke werkwijzei verkregen worden, bijvoorbeeld door synthese vanuit een geschikt asymmetrisch uitgangsmateriaal met behulp van één van de hierin beschreven werkwijzen, of door omzetting van een . 35 mengsel van isomeren van een verbinding met de algemene formule (1) in geschikte diastereomere derivaten, bijvoorbeeld zouten, die dan met behulp van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld gefractioneerde 85 0 2 0 1 2 ¥ -14- kristallisatie, gescheiden kunnen worden.

Geschikte methoden voor de bereiding van de in de hierboven genoemde algemene processen gebruikte tussenprodukten worden hieronder 1 2 6 7 8 1 2 beschreven. In het volgende worden Ar,R,R,R,R,R,Q,X,X, 3 4 5 5 X , X , X , Y en L gedefinieerd zoals hierboven, tenzij anders vermeld. "Hal" stelt een halogeenatoom voor. Waar een tussenprodukt met een beschermde hydroxyl- en/of aminogroep gewenst is, kan deze verkregen worden met behulp van gebruikelijke beschermingsmethoden, zoals bijvoorbeeld beschreven door McOmie (zie werkwijze (2) hierboven) .

10 Tussenprodukten met de algemene formule (8) voor gebruik in de algemene werkwijze (3) kunnen bereid worden volgens een aantal werkwijzen.

Zo kunnen bijvoorbeeld tussenprodukten met de algemene formule (8) waarin X* een ^C=0-groep is, bereid worden uit een haloketon met de for- 15 mule (9) door reactie met een amine met de algemene formule (10) waarin 7 R een waterstofatoom is of een groep, die daarin omgezet kan worden door katalytische hydrogenering.

De reactie kan worden uitgevoerd in een koud of warm oplosmiddel, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, tert-butylmethylether, dioxan, chloroform, 20 dimethylformamide, acetonitril of een keton, zoals butanon of methyliso- butylketon, of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, bij voorkeur in tegenwoordigheid van een base,zoals diisopropylethylamine, natriumcar-bonaat of een andere zuurvanger, zoals propyleenoxyde.

De tussenprodukten met de formule (2) en (9)zijn bekende produkten 25 of kunnen bereid worden volgens de methoden, beschreven door Kaiser et al. in J. Med. Chem., 1974, 17, 49 en Larsen et al. in J. Med, Chem., 1967, . 10, 462.

Tussenprodukten met de algemene formule (8), waarin X^ een )C=0- groep is, kunnen gereduceerd worden tot het overeenkomstige tussenprodukt, 1 30 waarin X een -CH(OH)-groep is, bijvoorbeeld met behulp van een metaal-hydride, zoals natriumboorhydride in een oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol.

Iminoketonen met de algemene formule (8), dat wil zeggen, waarin 2 X een -CH=N-groep is, kunnen verkregen worden uit een fenylglyoxal-35 derivaat met de formule (11) door de reactie met een amine met de formule 10, waarin Y een waterstofatoom voorstelt,in een oplosmiddel, 8502012 -15- zoals benzeen, tetrahydrofuran of een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, bij temperaturen van ten hoogste terugvloeitemperatuur. De fenylglyoxal-derivaten met de formule (11) kunnen verkregen worden uit een haloketon met de formule (9) door de inwerking van een dialkylsulfoxyde zoals 5 dimethylsulfoxyde.

Tussenprodukten met de algemene formule (8), waarin een -CO(CH-) .-groep is, kunnen bereid worden door acylering van een amine c m—1 met de formule (12) met behulp van een ester of een geactiveerd derivaat van een zuur met de formule (13).

10 Geschikte geactiveerde derivaten omvatten het zuurchloride, anhydride of imidazolide. De reactie kan, indien gewenst, uitgevoerd worden in een oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, benzeen of chloroform, indien gewenst in tegenwoordigheid van een base, zoals pyridine of triëthylamine. De zuren (13) kunnen direct gebruikt worden als een koppe-15 lingsmiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide wordt toegevoegd.

Zuren met de formule (13) kunnen verkregen worden door behandeling van een alcohol met de algemene formule (14) met een geschikt oxydatiemiddel, bijvoorbeeld pyridiniumdichromaat in een oplosmiddel zoals dimethylformamide.

2 3 2

20 Tussenprodukten met de formule (8), waarin -X -X - -CH^N^CR

(CH-) - voorstelt, kunnen verkregen worden door reactie van een amine

2 m- X

met de formule (12), waarin R een waterstofatoom is, met een verbinding met de formule (5) in een oplosmiddel, zoals acetonitril.

2

Tussenprodukten met de formule (8), waarin X -CONH- is kunnen 25 bereid worden door reactie van een amine met de formule (10), waarin 7 R waterstof is met een zuur met de formule (15) in tegenwoordigheid van een koppelingsmiddel, zoals dicyclohexylcarbodiimide, De zuren met de formule (15) kunnen bereid worden volgens methoden analoog aan gebruikelijke methoden voor de bereiding van α-keto- en a-hydroxycarbon-30 zuren.

3

Tussenprodukten met de formule (8), waarin X gelijk is aan 12 5 4 CR R X - en/of X C_ alkenyleen of C- - alkynyleen is, kunnen bereid 2-0 2—b worden volgens methoden, analoog aan de hierin beschreven methoden voor de bereiding van de verbindingen met de formule (1).

35 Tussenprodukten met de formules (3), (5), (10) en (14) kunnen bereid worden, zoals beschreven in het Engelse octrooischrift 2.140.800A of volgens methoden, analoog aan de daarin beschreven methoden.

8502012 -16-

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Temperaturen zijn in graden Celcius. "Droog" heeft betrekking op drogen met behulp van magnesiumsulfaat, tenzij anders vermeld. Dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd op SiO^. Kolomchromatografie en "flash"-kolomchromato-5 grafie werden beide op silica uitgevoerd (Merck 9385).

Tussenprodukt 1.

N- [2-(fenylmethoxy)-5-([(fenylmethyl)[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino] acetyl]formamide.__

Een oplossing van 0,53 g N-[5-broomacetyl)-2-(fenylmethoxy) 10 fenyl]formamide, 0,68 g N[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]benzeenmethaanamine-hydrobromide (verbinding A) en 0,65 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in 10 ml dichloormethaan werd gedurende 18 uur op 23°C gehouden. Het mengsel werd verdund met 20 ml water, geëxtraheerd met 30 ml diëthylether en de organische fase werd gewassen met 20 ml water, 20 ml zoutoplossing, gedroogd 15 en ingedampt tot een olie. Zuivering met behulp van flash-kolomchromato-grafie door elutie met diëthylethercyclohexaan (3:2) leverde het produkt als een lichtgele olie (0,72 g). Dunnelaagchromatografie (diëthylethercyclohexaan 3:2) gaf een R^-waarde van 0,28.

Op dezelfde manier werden bereid: 20 Tussenprodukt 2.

1,01 g N-[2-(fenylmethoxy)-5-[[(fenylmethyl)[6-(3-fenylpropoxy) hexyl]amino]acetyl]fenyl]ureum werd verkregen uit 0,8 g N-[5-(broom-acetyl)-2-(fenylmethoxy)fenyl]ureum en 0,91 g verbinding A. Zuivering geschiedde door dunnelaagchromatografie op met triëthylamine gedesacti-25 veerd silica (ethylacetaat-cyclohexaan 4:1).

Tussenprodukt 3.

0,5 g N-[2-(fenylmethoxy)-5-[[(fenylmethyl) [6-(3-fenylpropoxy) hexyl]-amino)acetyl]fenyl]methaansulfonamide werd verkregen uit 0,45 g N-[5-broomacetyl)-2-(fenylmethoxy)fenyl]methaansulfonamide en 0,46 g 30 verbinding A. Zuivering geschiedde door dunnelaagchromatografie (cyclo-hexaan-diëthylether 3:2) en gaf een R^-waarde van 0,36.

Tussenprodukt 4.

N- [5-[l-hydroxy-2-[[6-(4—fenylbutoxy)hexyl]fenylmethyl)amino]ethyl]-2-(fenylmethoxy)fenyl]methaansulfonamide.__ 35 Aan een onder stikstof geroerde oplossing van 1,9 g N-[5-broom acetyl) -2-(fenylmethoxy) fenyl] methaansulfonamide en 1,62 g N-[6-(4-fenylbutoxy) hexyl]benzeenmethaanamide in 100 ml tetrahydrofuran werd 1,23 g Ν,Ν-diisopropylethylamine toegevoegd en het mengsel werd gedurende s n ' r ' ; ai ’ Ij ' : ·- * -17- 40 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. De oplossing werd verdund met 50 ml diëthylether, gefiltreerd en in vacuo ingedampt tot een bruine olie (4,2 g), die in 50 ml methanol werd opgelost en met 0,74 g natriumboorhydride behandeld werd. Het mengsel werd gedurende 5 1 uur onder stikstof geroerd, verdund met 150 ml water en met 2 x 150 ml diëthylether geëxtraheerd. De organische fase werd 2 x met 100 ml water # gewassen, gedroogd en in vacuo ingedampt tot een bruine olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie met cyclohexaan-ethylacetaat (2:1) als elutiemiddel gaf 1,92 g van de titelverbinding als een gele olie. Dunne-10 iaagchromatografie (cyclohexaan-ethylacetaat 2:1) gaf een R^-waarde van 0,23. Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 69,8; H 7,8; N 4,2;

Berekend voor C39H5N205S· °'75 H2°:C 70'°m> H 7'7? N 4'2*

Tussenprodukt 5.

15 (5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl](fenylmethyl)amino]ethyl]-2- (fenylmethoxy) fenyl] ureum._________

Een onder stikstof geroerde oplossing van 2 g N-{( 5-broomacetyl-2-(fenylmethoxy)fenyl]ureum en 1,87 g N-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]benzeen-methaanamine in 100 ml tetrahydrofuran werd behandeld met 1,42 g N,N-20 diisopropylethylamine. Het mengsel werd gedurende 19 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd, met 50 ml diëthylether verdund, gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt in vacuo. Een oplossing van 4,4 g van de verkregen oranje olie in 100 ml methanol werd behandeld met 1,2 g natriumboorhydride en gedurende 19 uur onder stikstof geroerd. Het meng-25 sel werd verdund met 200 ml water, 2 x geëxtraheerd met 150 ml diëthylether en de organische fase werd met 100 ml water gewassen, gedroogd en in vacuo ingedampt tot een oranje olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie met ethylacetaat-cyclohexaan (2:1) als elutiemiddel gaf 1,72 g van de titelverbinding als een gele olie. Dunnelaagchromatogra-30 fie (ethylacetaat-methanol 3:1) gaf een R^-waarde van 0,7).

Produkt 6.

(E)-4-(4-fluorfenyl)-3-buteen-l-ol.

100 ml van een oplossing (1,6 M) van n-butyllithium in hexaan werd druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde suspensie van 32,1 g 35 (3-hydroxypropyl)trifenylfosfoniumbromide in 200 ml droge, onder stikstof tot 0°C gekoelde tetrahydrofuran. Een oplossing van 9,93 g 4-fluor- 850201? -18- benzaldehyde in 100 ml droge tetrahydrofuran werd druppelsgewijze toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 0°C geroerd en gedurende nog eens 1,5 uur bij kamertemperatuur. Het mengsel werd voorzichtig met 25 ml water verdund, het oplosmiddel werd in vacuo afge-5 dampt bij 40°C en het residu verdeeld tussen 200 ml ethylacetaat en 200 ml water. De waterige fase werd nogmaals geëxtraheerd met 200 ml ethylacetaat, de organische fasen werden gecombineerd, gedroogd en in vacuo ingedampt tot een bruine olie. Zuivering door flash-kolomchromatografie met cyclohexaan-diëthylether (1:1) als elutiemiddel gaf 6,33 g van de 10 titelverbinding als een kleurloze olie. Dunnelaagchromatografie (cyclo hexaan-diëthylether 1:1) gaf een R^-waarde van 0,13.

Tussenprodukt 7.

(E)-1-[[4-(6-broomhexyl)oxy]-2-butenyl]-4-fluorbenzeen.

15 Het mengsel van 5,73 g tussenprodukt 6, 25,2 g 1,6-dibroomhexaan, 1,5 g tetrabutylammoniumbisulfaat en 45 ml 40 %'s natriumhydroxyde-op-lossing werd gedurende 18 uur geroerd, met 200 ml water verdund en met 2 x 150 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met 100 ml water en 100 ml zoutoplossing gewassen, gedroogd en in vacuo ingedampt 20 tot een gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie met cyclohexaan-ethylacetaat (10:0-9:1) als elutiemiddel gaf 8,49 g van een gele olie. Dunnelaagchromatografie (cyclohexaan-ethylacetaat 9:1) gaf een R^-waarde van 0,34.

Tussenprodukt 8.

25 (E) -N- (2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[[4-(4-fluorfenyl)-3-butenyl]oxy] hexyl]amino]ethyl]fenyl3 methaansulfonamide._

1,34 g tussenprodukt 7 werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,50 g [5-[(2-amino-l-nydroxyethyl)]-2-hydroxyfenyl]methaansulfonamide en 0,57 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in 25 ml dimethylformamide 30 bij 70°C onder stikstof. De oplossing werd gedurende 5 uur bij 70°C

geroerd, met 100 ml water verdund en met 2 x 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met water gewassen, op Na^SO^ gedroogd en in vacuo ingedampt tot een bruine olie, die gezuiverd werd door flash-kolomchromatografie op met triëthylamine gedesactiveerde 35 silica (Merck 9385, 100 g) met ethylacetaat-methanol (9:1) als elutiemiddel en gaf 0,5 g bruin schuim. Fijnwrijven met diëthylether gaf 0,47 g van de titelverbinding als witte vaste stof met een smeltpunt van 79 - 80°C (onder ontleden).

8502012 • * -19-

Tussenprodukt 9.

N-[5-acetyl-2-(fenylmethoxy)fenyl]propaansulfonamide.

2,8 g propaansulfonylchloride werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3,95 g l-[3-amino-4-(fenylmethoxy)fenyl]ethanon en 3,58 g 5 triëthylamine in 80 ml droge dichloormethaan bij 0°C. De oplossing werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd, met 200 ml diëthylether verdund, achtereenvolgens met 100 ml 2N zoutzuur en 100 ml 8 %'s natriumbicarbonaat-oplossing gewassen, gedroogd en in vacuo ingedampt tot een boterachtige vaste stof. Deze werd in cyclohexaan gesuspendeerd en gaf vaste stof, 10 die in 100 ml IN natriumhydroxyde oplossing geroerd en afgefiltreerd werd. Het filtraat werd aangezuurd met 2N zoutzuur en met 2 x 150 ml ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde, gedroogde, organische extracten werden in vacuo ingedampt tot een boterachtige vaste stof, die uit ethylacetaat werd omgekristalliseerd tot 3,40 g van een witte vaste 15 stof met een smeltpunt van 130 - 130,5°C.

Tussenprodukt 10.

N— C 5-broomacetyl—2—(fenylmethoxy)fenyl]propaansulfonamide.

Een oplossing van 1,52 g broom in 25 ml chloroform werd gedurende 1,5 uur druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 3 g 20 tussenprodukt 9 in 25 ml chloroform bij kamertemperatuur. De oplossing werd gewassen met 30 ml water, 30 ml 8 %'s natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd op Na2S04 en in vacuo ingedampt tot een produkt, dat uit ethylacetaat omgekristalliseerd werd en 2,75 g van de titelverbinding opleverde als een licht-oranje vaste stof met een smeltpunt van 99,5 -25 100,5°C.

Tussenprodukt 11.

N-[2-(fenylmethoxy)-5-[2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl](fenylmethyl)amino]-1-oxoethyl]fenyl]propaansulfonamide._ 0,55 g tussenprodukt 10, 0,5 g N-[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]benzeen-30 methaanamine en 0,22 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in 10 ml dimethyl-formamide werden tezamen gedurende 2,5 uur onder stikstof geroerd. De oplossing werd verdund met 50 ml water, geëxtraheerd met 2 x 50 ml ethylacetaat en de organische fase werd gewassen met 30 ml 2N zoutzuur, 30 ml 8 %'s natriumbicarbonaatoplossing en dan gedroogd op Na^SO^. Indampen 35 in vacuo gaf een gele olie, die werd gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie met tolueen-ethylacetaat (9:1) als elutiemiddel en 0,77 g van de titelverbinding opleverde als een kleurloze olie. Dunne-laagchromatografie (tolueen-ethylacetaat 9:1) gaf een -waarde van 0,15.

3 5 0 ?, C 1 2 -20-

Tussenprodukt 12.

1-[4-[6-broomhexyl)oxy]butyl]-4-methylbenzeen.

Een mengsel van 6,5 g 4-methylbenzeenbutanol, 24,4 g 1,6-dibroom-hexaan, 25 ml van een 50 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing en 0,5 5 g tetrabutylammoniumbisulfaat werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, met 50 ml water verdund en met 2 x 100 ml diëthylether geëxtraheerd. Het gedroogde extract werd ingedampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie met cyclohexaan als elutiemiddel, gevolgd door cyclohexaan-diëthylether (93:7) en gaf 9,8 g van de titelverbinding 10 als een kleurloze olie. Dunnelaagchromatografie (cyclohexaan-diëtylether 9:1) gaf een R^-waarde van 0,5.

Tussenprodukt 13.

N- [6-[4-(4-methylfenyl)butoxy]hexyl]benzeenmethaanamine-hydrochloride.

5,0 g tussenprodukt 12 werd druppelsgewijze bij 110°C toegevoegd 15 aan 25 ml benzylamine. De oplossing werd gedurende 2 uur op 110 - 120°C verwarmd, afgekoeld, in 250 ml 2N zoutzuur gegoten, gefiltreerd en gaf 5,3 g van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 119 - 121°C.

Tussenprodukt 14.

20 3-[(6-fenylhexyl)oxy]-1-propanol.

0,95 g natrium werd opgelost in 9,47 g warme 1,3-propaandiol en dan werd 10 g (6-broomhexyl)benzeen druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij 100°C geroerd onder stikstof, uitgegoten in 200 ml water en 30 ml 2N zoutzuur en geëxtraheerd met 2 x 150 ml 25 diëthylether, gedroogd en in vacuo ingedampt tot een gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie met cyclohexaan-diëthylether (3:1-0:1) als elutiemiddel gaf 5,46 g van de titelverbinding als een kleurloze olie. Dunnelaagchromatografie (cyclohexaan-ethylether 3:1) gaf een R^-waarde van 0,08.

30 Tussenprodukt 15.

C 6-(3-broompropoxy) hexylj benzeen.

7,50 g trifenylfosfine in 50 ml droge dichloormethaan werd gedurende 10 minuten druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,2 g tussenprodukt 14 en 9,49 g koolstoftetrabromide in 90 ml droge 35 dichloormethaan bij 0°C onder stikstof. De oplossing werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, geabsorbeerd op 40 g silica en gezuiverd door middel van flash-kolomchromatografie. Elutie met cyclohexaan-diëthylether (8:1) gaf een kleurloze olie, die gedestilleerd werd en 8502012

. V

-21- 6,58 g van de titelverbinding opleverde als een kleurloze olie. Dunne-laagchromatografie (diëthylether) gaf een R^-waarde van 0,63.

Tussenprodukt 16.

N,N-dimethyl-N'-[5-[2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl](fenylmethyl) amino] -1 -5 oxoethyl]-2-(fenylmethoxy)fenyl]sulfamide._ 0,8 g N-[5-broomacetyl-2-(fenylmethoxy)fenyl]-N,N-dimethylsulf-amide, 0,64 g N-[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]benzeenmethaanamine en 0,27 g Ν,Ν-diisopropylethylamine werden gedurende 4,5 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd in 10 ml dimethylformamide. Het oplosmiddel 10 werd in vacuo ingedampt en het residu werd in 100 ml ethylacetaat opgelost en met 75 ml water gewassen. De waterige fase werd nogmaals geëxtraheerd met 2 x 50 ml ethylacetaat en de gecombineerde organische fasen werden gedroogd en in vacuo ingedampt tot een gele olie. Zuivering door middel van flash-kolomchroraatografie met tolueenethylacetaat (10:1) als 15 elutiemiddel gaf 0,66 g van de titelverbinding als gele olie. Dunnelaag-chromatografie (tolueen-ethylacetaat 5:1) gaf een R^-waarde van 0,35. Tussenprodukt 17.

N-[5-(4-fenylbutoxy)pentyl]benzeenmethaanamine.

4,0 g [4-[(5-broompentyl)oxy]butyl]benzeen werd bij 110°C drup-20 pelsgewijze toegevoegd aan 20 ml benzylaraine. De oplossing werd gedurende 90 minuten verwarmd bij 110 - 120°C en afgekoeld. 125 ml 2N zoutzuur werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met 2 x 100 ml ethylacetaat. Het organische extract werd met 100 ml waterige natriumcarbo-25 naatoplossing en 100 ml zoutoplossing gewassen, gedroogd en ingedampt.

Het residu werd gedestilleerd en gaf 3,3 g van de titelverbinding als kleurloze olie met een kookpunt van 190 - 195°C/0,1 mm Hg. Dunnelaag-chromatografie (cyclohexaan-diëthylether 1:1) gaf een R^-waarde van 0,25. Voorbeeld I.

30 N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl] fenyl ] formamide._____

Een oplossing van 0,25 g tussenprodukt 1 in 20 ml ethanol werd bij kamertemperatuur en atmosferische druk gehydrogeneerd over 0,15 g 10 %'s palladium op koolstof en 0,15 g 10 %'s platina op koolstof als 35 katalysatoren. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt. Het residu wérd met diëthylether fijngewreven en afgekoeld en gaf 0,092 g van het produkt als een witte vaste stof met een smeltpunt van 85 - 86°C (onder ontleden).

8 5 ö 2 C 12 * * -22-

Dunnelaagchromatografie op met triëthylamine gedesactiveerde silica (ethylacetaatmethanol 7:3) gaf een -waarde van 0,68.

Op dezelfde manier werden bereid:

Voorbeeld II.

5 0,26 g N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl] amino]ethyl]fenyl]ureum met een smeltpunt van 78 - 80°C uit 0,6 g tussenprodukt 2. Dunnelaagchromatografie op met triëthylamine gedesactiveerde silica (ethylacetaat-methanol 7:3) gaf een R^-waarde van 0,62.

10 Voorbeeld III.

0,13 g N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl] amino]ethyl]fenyl]methaansulfonamide met een smeltpunt van 130 - 134°C (onder ontleden) werd verkregen uit 0,3 g tussenprodukt 3. Dunnelaagchromatografie op met triëthylamine gedesactiveerde silica (ethylamine- 15 methanol 7:3) gaf een R^-waarde van 0,62.

£

Voorbeeld IV.

N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] methaansulfonamide._ 0,98 g tussenprodukt 4 in 20 ml absolute ethanol werd gehydroge- 20 neerd over 50 mg 10 %'s palladium op koolstof en 50 mg 5 %'s platina op koolstof als katalysatoren. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt. De overblijvende bruine olie (0,72 g) werd hard bij fijnwrijven met diëthylether en gaf 0,34 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 88 - 91°C.

25 Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 61,8; H 7,7; N 5,55

Berekend voor C25H33N205S·0'^ H2°: C H 8,0; N 5,8.

Voorbeeld V.

N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] 30 ureum.__

Een oplossing van 0,7 g tussenprodukt 5 in 15 ml ethanol werd ge- hydrogeneerd over 50 mg 10 %'s palladium op koolstof en 50 mg platina op koolstof als katalysator. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt tot een gele olie, die werd fijngewreven met diëthyl- 35 ether en 0,32 g gaf van een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 87 - 89°C. Dunnelaagchromatografie (ethylacetaat-methanol 1:1) gaf een R -waarde van 0,18. r 85 02 0 1 2 , * -23-

Voorbeeld VI.

N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino] ethyl] fenyl] methaansulf onamide.__

Een oplossing van 0,70 g [7-[2-fenylethoxy]heptaan-2-on en 1,54 g 5 N-[5-[2-[bis(fenylmethyl)amino]-1-oxoethyl]-2-(fenylmethoxy)fenyl] methaansulfonamide in 50 ml absolute ethanol werd gehydrogeneerd over een mengsel van 250 mg van tevoren gereduceerde 5 %'s platina op koolstof en 250 mg 10%' palladium op koolstof als katalysatoren in 25 ml ethanol. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt 10 tot 1,3 g van een witte vaste stof. Zuivering door middel van flash-kolomcnromatografie op met triëthylamine gedesactiveerd silica (Merck 9385, 50 g) met ethylacetaat-methanol (9:2) als elutiemiddel, gevolgd door fijnwrijven met diëthylether gaf 0,88 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 122,5 - 123,5°C.

15 Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 60,3; H 7,7; N 5,9

Berekend voor c H _N_O_S.0,75 H.0: C 60,3; H 7,9; N 5,9.

24 36 2 5 2

Voorbeeld VII.

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorfenyl)butoxy]hexyl]amino] 20 ethyl]fenyl]methaansulfonamide._

Een oplossing van 0,25 g tussenprodukt 8 in 10 ml absolute ethanol werd gehydrogeneerd over een van tevoren gereduceerd mengsel van 40 mg 10 %'s palladium op koolstof en 40 mg 5 %'s platina op koolstof als katalysatoren in 5 ml ethanol. Het mengsel werd gefiltreerd door 25 "hyflo" en in vacuo ingedampt tot een bruine olie, die bij fijnwrijven met diëthylether 0,15 g van de titelverbinding gaf als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 84 - 85°C (onder ontleden).

Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 56,5; H 7,4; N 5,4 30 Berekend voor C^H^FN^S^H^C 56,4, H 7,8; N 5,3.

Voorbeeld VIII.

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl] fenyl] propaansulf onamide._______ 0,65 g van een oplossing van tussenprodukt 11 in 40 ml absolute 35 ethanol werd gehydrogeneerd over een mengsel van 150 rag tevoren gereduceerde 10 %'s palladium op koolstof en 150 mg 5 %’s platina op koolstof als katalysatoren in 10 ml ethanol. Het mengsel werd door een "hyflo" gefiltreerd en in vacuo ingedampt tot een gele olie, die bij fijn- $ S? f* *7 Λ 4 Λ v ν' c. 'j ; £ * fl -24- wrijven met diëthylether 170 mg van de titelverbinding gaf als een witte vaste stof met een smeltpunt van 82 - 83,5*0 (onder ontleden). Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 62,3; H 7,9; N 5,5 5 Berekend voor C0_H ΛΝ„0 S.0,5 HO: c 62,2; H 8,2; N 5,6.

2b 4U 2d 2

Voorbeeld IX.

N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[3-[6-fenylhexyl)oxy]propyl]amino]ethyl] fenyl]methaansulfonamide-benzoaat (zout) .______ 0,69 g tussenprodukt 15 in 2 ml dimethylformaide werd druppels-10 gewijze toegevoegd aan een oplossing van 0,85 g N-[5-[(2-amino-l-hydroxy-ethyl)]-2-hydroxyfenyl]methaansulfonamide en 0,33 g N,N-diisopropylethyl-amine in 20 ml dimethylformamide bij 80°C onder stikstof. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij 80°C geroerd en in vacuo ingedampt. De overblijvende olie werd opgelost in 50 ml ethylacetaat en gewassen met 15 100 ml water. De waterige fase werd opnieuw geëxtraheerd met 75 ml ethyl acetaat, de gecombineerde organische fasen werden gedroogd op Na^SO^ en in vacuo ingedampt tot een olie. Zuivering door middel van flash-kolom-chromatografie met tolueen-ethanol-0,88 gew.%'s ammoniakoplossing (39:10:1) gaf een bruine olie, die werd opgelost in 10 ml methanol en 20 met 0,08 g benzoëzuur behandeld werd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedampt en het residu werd met diëthylether fijngewreven en gaf 140 mg van de titelverbinding als een ivoorkleurige vaste stof met een smeltpunt van 133 - 133,5°C.

Elementair-analyse (%): 25 Gevonden: C 62,79; H 7,27; N 4,77

Berekend voor C_H_N„OcS.C_H,.CL.0,5H„O: C 62,50; H 7,28; N 4,70.

24 3b 2 b 762 2

Voorbeeld X.

N- [2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- [ [5- (4—fenylbutoxy)pentyl] amino] ethyl] fenyl] aceetamide._·_ 30 Een oplossing van 1,00 g N-[5-broomacetyl-2-(fenylmethoxy)fenyl] aceetamide , 0,9 g tussenprodukt 17 en 0,46 g N,N-diisopropylethylamine in 50 ml dimethylformamide werd gedurende 6 uur onder stikstof geroerd.

De oplossing werd met 50 ml water verdund en met 2 x 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd en gewassen met 50 ml 2N zoutzuur, 50 ml 2N natrium-35 carbonaat, gedroogd op Na^SO^ en in vacuo ingedampt tot een gele olie, die kristalliseerde bij staan. De verkregen boterachtige vaste stof (1,67 g) werd in 90 ml ethanol opgelost en gehydrogeneerd over een mengsel van 300 mg tevoren gereduceerde 10 %'s palladiumoxyde op koolstof 3 5 f! 9 fi 1 o '!· V v fc. V I 4 i. r 25- en 300 mg 5 %'s platinaoxyde op koolstof als katalysatoren in 25 ml ethanol. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt tot een olie, die bij fijnwrijven met diêthylether een bruin schuim gaf. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie met tolueenethanol-5 0,88 gew.%'s ammoniakoplossing (39:10:1) als elutiemiddel gaf een olie, die bij fijnwrijven met diêthylether 0,31 g van de titelverbinding gaf als een bruin schuim.

Dunnelaagchromatografie (tolueen-ethanol-0,88 gew.%'s ammoniakoplossing 39:10:1) gaf een R^-waarde van 0,26.

10 Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 68,66; H 8,53; N 6,39

Berekend voor C _H _N O .0,5H_0: c 68,62; H 8,52; N 6,40.

25 36 2 4 2

Voorbeeld XI.

N'-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl]-15 Ν,Ν-dimethylsulfamide.

Een oplossing van 0,61 g tussenprodukt 16 in 30 ml absolute ethanol werd gehydrogeneerd over een mengsel van 150 mg van tevoren gereduceerde 5 %'s platinaoxyde op koolstof en 150 mg 10 %'s palladium-20 oxyde op koolstof als katalysatoren in 10 ml ethanol. Het mengsel werd gefiltreerd door "hyflo" en in vacuo ingedampt tot een olie. Zuivering door middel van flash-kolomchromatografie met tolueen-ethanol-0,88 gew.

%'s ammoniakoplossing (39:10:1) als elutiemiddel gaf een bruine olie, die bij fijnwrijven met diêthylether 0,20 g van een boterachtige vaste 25 stof gaf met een smeltpunt van 75 - 77°C.

Elementair-analyse (%):

Gevonden: C 60,96; H 8,12; N 8,16

Berekend voor ^Ν3°35: C 61,51; H 8,14; N 8,28.

Voorbeeld XII.

30 N-[2-hydroxy-3-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-methylfenyl)butoxy]hexyl]amino] ethyl 1 f enyl j methaansulfonamide._________

Een oplossing van 1,0 g N-[5-broomacetyl)-2-fenylmethoxy)fenyl] methaansulfonamide, 0,9 g van het amine, verkregen door basisch maken van tussenprodukt 13 en 0,4 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in 20 ml tetra-35 hydrofuran werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur gelaten, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met cyclohexaan-diëthylether (1:1) als elutiemiddel tot 1,0 g van een gele olie. De olie werd in 50 ml ethanol en 30 ml tetrahydrofuran ge- 8502012 4 -26- hydrogeneerd over 0,4 g 10 %'s palladium op koolstof en 0,3 g 5 %'s platina op koolstof als katalysator gedurende 5 uur, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met tolu-een-ethanol-0,88 gew.%'s ammoniakoplossing (80:20:1) als elutiemiddel 5 en gaf een gele olie, dat werd fijngewreven met 40 ml diëthylether en 0,2 g van de titelverbinding gaf als eem gele vaste stof met een smeltpunt van 65 - 67°C. Dunnelaagchromatografie (tolueen-ethanol-0,88 gew. %'s ammoniakoplossing 80:20:1) gaf een R^-waarde van 0,2.

Voorbeeld XIII.

10 N- [2-hydroxy-5- [ 1 -hydroxy-2- [ [6- (4—fenylbutoxy) hexyl] amino] ethyl]fenyl] methaansulfonamide-acetaat (zout) ._

Een oplossing van 4,0 g N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-4-fenylbutoxy) hexyl]amino]ethyl]fenyl]methaansulfonamide in 50 ml chloroform werd behandeld met 0,8 g azijnzuur en de chloroform werd verdampt. Het 15 residu werd fijngewreven met 50 ml diëthylether en er bleef gele vaste stof over, die werd omgekristalliseerd uit ethylacetaat-methanol en 3,7 g van de titelverbinding gaf als witte vaste stof met een smeltpunt van 121 - 123°C.

Elementair-analyse (%): 20 Gevonden: C 59,3; H 7,9 r N 5,1

Berekend voor C25H38N2C>5S.C2H4O2.0,5H2O: C 59,2; H 7,85; N 5,1.

Hierna volgen voorbeelden van geschikte preparaten van de verbindingen volgens de uitvinding. De hierin gebruikte term "actieve bestand-25 deel" stelt een verbinding volgens de uitvinding voor en kan bijvoorbeeld de verbinding van voorbeeld IV zijn.

Tabletten: 30 Deze kunnen bereid worden volgens de normale werkwijze, zoals natte vermaling of directe persing.

TABEL A.

A. Directe persing mg/tablet

Actieve bestanddeel 2,0 35 Microkristallijne cellulose USP 196,5

Magnesiumstearaat BP 1,5

Persgewicht 200,0 8502012 -27- , fr

Het actieve bestanddeel wordt door een geschikte zeef gezeefd, met excipiëntia gemengd en geperst met behulp van ponsen van 7 mm doorsnede.

Tabletten met een andere sterkte kunnen bereid worden door de 5 verhouding van het actieve bestanddeel tot de microkristallijne cellulose of het persgewicht te veranderen en geschikte ponsen te gebruiken.# TABEL B.

B. Natte vermaling.

mg/tablet 10 Actieve bestanddeel 2,0

Lactose BP 151,5

Zetmeel BP 30,0

Gepregelatiniseerd maïszetmeel BP 15,0

Magnesiumstearaat BP 1,5 15 Persgewicht 200,0

Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een geschikte zeef en vermengd met lactose, zetmeel en gepregelatiniseerd maïszetmeel. Geschikte volumes zuiver water worden toegevoegd en de poeders worden vermalen.

Na drogen worden de korrels gezeefd en gemengd met het magnesiumstea-20 raat. De korrels worden dan tot tabletten geperst met behulp van ponsen van 7 mm doorsnede.

Tabletten met een andere sterkte kunnen bereid worden door de verhouding van het actieve bestanddeel tot de lactose te veranderen of het persgewicht en geschikte ponsen te gebruiken.

25 TABEL C.

C. Voor buccale toediening.

mg/tablet

Actieve bestanddeel 2,0

Lactose BP 94,8 30 Sucrose BP 86,7

Hydroxypropylmethylcellulose 15,0

Magnesiumstearaat BP 1,5

Persgewicht 200,0

Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een geschikte zeef en 35 gemengd met de lactose, sucrose en hydroxypropylmethylcellulose. Geschikte volumes zuiver water worden toegevoegd en de poeders worden vermalen.

Na drogen worden de korrels gezeefd en gemengd met magnesiumstearaat. De korrels worden dan tot tabletten geperst met behulp van geschikte ponsen.

3502012 -28-

De tabletten kunnen bekleed worden met een laagje met geschikte filmvormende materialen, zoals hydroxypropylmethylcellulose, met behulp van standaardtechnieken. Als alternatief kunnen de tabletten van een laagje suiker worden voorzien.

5 TABEL D.

Capsules mg/capsule

Actieve bestanddeel 2,0

Zetmeel 1500 97,0 10 Magnesiumstearaat BP 1,0

Vulgewicht 100,0 x) Een vorm van direct samendrukbaar zetmeel.

Het actieve bestanddeel wordt gezeefd en gemengd met de excipiën-tia. Het mengsel wordt met behulp van geschikte apparatuur in harde 15 gelatinecapsules gebracht van grootte no. 2. Andere doses kunnen bereid worden door het vulgewicht te veranderen en indien noodzakelijk de cap-sulegrootte.

Siroop.

Deze kan een sucrose bevatten! of sucrose-vrij preparaat zijn.

20 TABEL E.

A. Sucrosesiroop.

mg/5 ml dosis

Actieve bestanddeel 2,0

Sucrose BP 2750,0 25 Glycerine BP 500,0

Buffer )

Smaakstof ) naar behoefte

Kleurstof )

Conserveermiddel ) 30 Zuiver water BP ad 5,0 ml

Het actieve bestanddeel, de buffer, de smaakstof, de kleurstof en het conserveermiddel worden opgelost in een weinig van het water en de glycerine wordt toegevoegd. Het resterende water wordt verwarmd om de sucrose op te lossen en wordt dan afgekoeld. De twee oplossingen worden 35 gecombineerd, op het juiste volume gebracht en gemengd. De gevormde siroop wordt helder gemaakt door filtratie.

8502012 -29- TABEL F.

B. Sucrose-vrije siroop.

mg/5 ml dosis

Actieve bestanddeel 2,0

5 Hydroxypropylmethylcellulose USP

(viscositeitstype 4000) * 22,5

Buffer )

Smaakstof )

Kleurstof ) naar behoefte 10 Conserveermiddel )

Zoetstof )

Zuiver water BP ad 5,0 ral

De hydroxypropylmethylcellulose wordt gedispergeerd in heet water, afgekoeld en dan gemengd met een waterige oplossing die het actieve be-15 standdeel en de andere bestanddelen van het preparaat bevat. De verkregen oplossing wordt op het juiste volume gebracht en gemengd. De siroop wordt helder gemaakt door filtratie.

Aerosol onder druk met afgemeten dosis.

20 TABEL G.

A. Suspensieaerosol.

mg/afgemeten dosis per bus

Actieve bestanddeel (fijngemaakt) 0,100 26,40 mg

Oliezuur BP 0,100 2,64 mg 25 Trichloorfluormetnaan BP 23,64 5,67 g

Dichloorfluormethaan BP 61,25 14,70

Het actieve bestanddeel wordt in een vloeistofmolen verkleind tot een fijne deeltjesgrootte. Het oliezuur wordt bij een temperatuur 30 van 10 - 15°C bij het trichloorfluormethaan gemengd en het fijngemaakte geneesmiddel wordt bij de oplossing gemengd met een menger met hoge af-schuifkrachten. De suspensie wordt in afgemeten hoeveelheden in alumi-niumaerosolbussen gebracht en geschikte doseerkranen, die 85 mg suspensie afgeven worden op de bussen aangebracht en het dichloordifluormethaan 35 wordt via de kranen onder druk in de bussen gebracht.

85 02 0 12 -30- TABEL Η.

B. Oplossing-aerosol♦ ml/afgemeten dosis per bus

Actieve bestanddeel 0,055 13,20 mg 5 Ethanol BP 11,100 2,66 g

Dichloortetrafluorethaan BP 25,160 6,04 g

Dichloordifluormethaan BP 37,740 9,06 g

Oliezuur BP of een geschikte oppervlakteactieve stof, bijvoorbeeld span 85 (sorbitantrioleaat) kan ook worden toegevoegd.

10

Het actieve bestanddeel wordt in het ethanol opgelost samen met het oliezuur of de oppervlakteactieve stof, indien deze gebruikt wordt.

De alcoholische oplossing wordt in afgemeten hoeveelheden in geschikte aerosolhouders gebracht, gevolgd door het trichloorfluormethaan. Ge-15 schikte doseringskranen worden op de houders aangebracht en het dichloordifluormethaan wordt er via de kranen onder druk in gebracht.

Zetpillen.

TABEL I.

20 Actieve bestanddeel 2,0 mg ^Witepsol H 15 ad 1,0 g 5t) een merkartikel van Adeps Solidus Ph. Eur.

Er wordt een suspensie van het actieve bestanddeel in gesmolten 25 Witepsol bereid en met behulp van geschikte apparatuur in zetpilvormen van 1 g gebracht.

Injectie voor intraveneuze toediening.

TABEL J.

30 mg/ml

Actieve bestanddeel 0,5 mg

Natriumchloride BP naar behoefte

Water voor injectie BP ad 2,0 ml 35 Natriumchloride kan worden toegevoegd om de osmotische druk van de oplossing te regelen en de pH kan met behulp van zuur of base worden geregeld tot de pH van de optimale stabiliteit en/of optimale op- 85 0 2 0 1 2 * -31- losbaarheid van het actieve bestanddeel. Als alternatief kunnen geschikte bufferzouten gebruikt worden.

De oplossing wordt bereid, helder gemaakt en in ampullen van een geschikte grootte gebracht welke door dichtsmelten gesloten worden.

5 De injectie wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf volgens één van de aanvaardbare procédé's. Als alternatief kan de oplossing * gesteriliseerd worden door filtratie en in steriele ampullen afgevuld worden onder aseptische omstandigheden. De oplossing kan verpakt worden onder een inerte atmosfeer van stikstof of een ander geschikt gas.

10

Inhaleerpatronen.

TABEL K.

mg/patroon

Fijngemaakt actief bestanddeel 0,200 15 Lactose BP ad 25,0

Het actieve bestanddeel wordt fijngemaakt in een vloeistofmolen tot een fijne deeltjesgrootte voordat het met normale lactose van tabletteerkwaliteit in een menger met hoge afschuifkrachten wordt ver-20 mengd. Het poedermengsel wordt in een geschikte capsuleermachine in harde gelatinecapsules van grootte no. 3 gebracht. De inhoud van de patronen wordt toegediend met behulp van een poederinhalator, zoals de "Rotahaler" van Glaxo.

8502012

Claims (16)

1. Verbindingen met de algemene formule (1) volgens het formuleblad, waarin: m een geheel getal is van 2 - 8 en n een geheel getal van 1-7, waarbij de som van m + n 4 - 12 is;

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin het totaal aantal kool- 20 stofatomen in de ketens -(CH_) - en -(CH_) - 7 - 10 is. 2 m 2 n

2 P waarin 10 p 1 of 2 is; 1 2 R en R elk een waterstofatoom voorstellen of een C. „alkylgroep, 1 2 waarbij de som van de koolstofatomen in R en R niet groter is dan 4; 3 3 3 4 5 Q een R CO-, R NHC0-, R R NSO - of R S0„-groep voorstelt, waarin 3 4 l l 15. en R elk een waterstofatoom of een C. „ alkylgroep voorstellen en 5 1-3 R een alkylgroep voorstelt; en fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel daarvan.

3. Verbindingen volgens conclusie 2, waarin m 2 of 3 is en n 6, of m 4 is en n 3, 4 of 5, of m 5 is en n 2, 3 of. 4.

4. Verbindingen volgens conclusie 3, waarin m 5 is en n 4. 1 2

5. Verbindingen volgens conclusies 1-4, waarin R en R onafhanke-25 lijk van elkaar een waterstofatoom voorstellen of een methylgroep.

5 Ar een fenylgroep voorstelt, eventueel gesubstitueerd met één of meer substituenten, gekozen uit halogeenatomen, ^ alkyl of ^ al- koxygroepen of een alkyleendioxygroep met de formule -O(CH-) 0- ,

6. Verbindingen volgens conclusie 5, waarin R* een waterstofatoom 2 en R een waterstofatoom of een methylgroep is.

7. Verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1 t/m 6, waarin Q HC0-, CH^CO-, NH2C0-, (CH^^NS^- of R^SO^- is, waarin R ^ ^-alkyl 30 is. 5 5

8. Verbindingen volgens conclusie 7, waarin Q R S02- is, waarin R methyl is. 8502012 -33-

9. Verbindingen volgens één of meer van de conclusies 1-8, waarin Ar een ongesubstitueerde fenylgroep is of een fenylgroep gesubstitueerd met één substituent, die een methylgroep of een fluoratoom is.

10. Verbindingen met de algemene formule (la) volgens het formuleblad, 5 waarin m een geheel getal is van 2-5, n een geheel getal van 2-6 en de som van m + n 7, 8 of 9 is; R* waterstof voorstelt en 2 10. een waterstofatoom of een methylgroep; Ar een fenylgroep voorstelt, eventueel gesubstitueerd met een methylgroep of een fluoratoom en Q een HCO-, CH3C0-, NH^O-, (CEL^NSO^ of R5SC>2- voorstelt, waarin R^ een C^_3-alkyl is; 15 en fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddelen daarvan.

11. Verbindingen met de algemene formule (la) volgens conclusie 10, waarin m 5 is en n 4, Q CH2S02~ en Ar een fenylgroep of een fenylgroep gesubstitueerd met een fluoratoom.

12. De verbinding : N- [2-hydroxy-5- [ l-hydroxy-2 [ [6- (4-f enylbutoxy) hexyl] amino] ethyl] f enyl] methaansulfonamide en fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel daarvan.

13. De verbindingen:

25 N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[ [6-[4-(4-fluorfenyl) butoxyJhexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-methyl-6-(2-fenylethoxy)hexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3—fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] 30 formamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]ethyllfenyl] ureum; N- [2-hydroxy-5-[ l-hydroxy-2- [ [3- [ (6-f enylhexyl) oxy] propyl] amino] ethyl] fenyl]methaansulfonamide, N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-fenylpropoxy)hexyl]amino]ethyl]fenyl] 35 ureum? S 5 0 2 0 11 -34- N- [2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2-[ [6- (3-fenylpropoxy)hexyl] amino] ethyl] fenyl] methaansulfonamide; N- [2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-methylfenyl)butoxy]hexyl]amino] ethyl]fenyl]methaansulfonamide; 5 en fysiologisch aanvaardbare zouten en verbindingen met oplosmiddel daarvan. 1 2

14. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin n, n, R en R zijn, zoals gedefinieerd in conclusie 1, Ar een fehylgroep voorstelt, indien gewenst gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten, gekozen uit halogeen- 10 atomen, ^-alkyl- of ^-alkoxygroepen, of een alkyleendioxygroep met de formule -O(CH-) O- 2 p waarin p 1 of 2 is, en 15. de groep R^CO-, R^NHCO- of R^SO - voorstelt, waarin R^ en R^ 5 2 gedefinieerd zijn in conclusie 1 en R alkyl is.

15. Werkwijze voor de bereidingen van verbindingen volgens de conclusies 1 - 14, of een fysiologisch aanvaardbaar zout of verbinding met oplosmiddel daarvan, met het kenmerk, dat men de volgende bereidings- 2q stappen uitvoert: (la) voor de bereiding van een verbinding met de formule (1) waarin R een waterstofatoom is, alkylering van een amine met de algemene formule (2) volgens het formuleblad waarin elk van de 6 7 groepen R en R een waterstofatoom is of een beschermende groep en 3 R een waterstofatoom, met een alkyleringsmiddel met de algemene formule (3) volgens het formuleblad waarin L een uittredende groep voorstelt, indien noodzakelijk gevolgd door de verwijderings van een eventueel aanwezige beschermende groep of (lb) voor de bereiding van een verbinding met de formule (1), 20 waarin R* een waterstofatoom is, alkylering van een amine met de algemene formule (4) volgens het formuleblad waarin elk van de 6 7 groepen R en R een waterstofatoom is of een beschermende groep, 8 R een waterstofatoom is of een groep, die daarin onder de reactie-omstandigheden omgezet kan worden, en __ X1 - CH(OH)- of ^C=0 voorstelt, volgens het formuleblad met een ver- 35 binding met de algemene formule (5) in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van 8502012 , ·> -35- een eventueel aanwezige beschermende groep of (2) deblokkering van een beschermd tussenprodukt met de algemene for- 6 7 mule (7) volgens het formuleblad waarin elk van de groepen R en R een waterstofatoom is of een beschermende groep, behalve dat ten 6 7 5 minste één vein de groepen R en R een beschermende groep is, of (3) reductie van een tussenprodukt met de algemene formule (8) volgens g het formuleblad waarin R een waterstofatoom is of een beschermende groep, X* -CH(OH)- is of een groep, die door reductie daarin is om 2 7 te zetten, X -Cïï„NR is of een groep, die door reductie daarin is ' 3 ^ 12 10 om te zetten, X -CR R (CH2is of een groep, die door reductie daarin is om te zetten en X4 - (CH-) . of een groep, die door ί η—1 reductie daarin is om te zetten, waarbij tenminste één van de groe-12 3 4 pen X , X , X en X een reduceerbare groep voorstelt, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van een eventueel aanwezige, be-15 schermende groep en indien gewenst, omzetting van de verkregen ver binding met de algemene formule (1) of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zout of verbinding met oplosmiddel daarvan.

16. Farmaceutisch preparaat, omvattende ten minste één verbinding met de algemene formule (1) volgens één of meet van de conclusies 1 - 14, 20 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of verbinding met oplosmiddel daarvan, samen met een fysiologisch aanvaardbare drager of excipiëns. 8 ΐ) 0 >; 0 1 2