CH665632A5

CH665632A5 - Composes d'aminophenol.

Info

Publication number: CH665632A5
Application number: CH3022/85A
Authority: CH
Inventors: Ian Frederick Skidmore; Lawrence Henry Charges Lunts; Harry Finch; Alan Naylor
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1984-07-13
Filing date: 1985-07-12
Publication date: 1988-05-31
Also published as: NZ212726A; SE8503466D0; NO852809L; ES545162A0; ES552109A0; PH22666A; DE3524990A1; IT1182061B; FR2567510A1; LU86002A1; GB2162842A; GB8517674D0; PT80806A; IT8548348A0; ES8707925A1; ES8609216A1; AU582369B2; IL75794A0; GB2162842B; NL8502012A

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne des dérivés d'aminophénol ayant une action stimulante sur les P2-adrénorécepteurs, des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent, et leur application en médecine.

Des dérivés d'aminophénol possédant un substituant sulfon-amido ou uréido dans le noyau phénol ont été antérieurement décrits comme bronchodilatateurs ayant une activité stimulante sur les P-adrénorécepteurs.

Ainsi le brevet britannique N° 993 584 décrit des composés de structure générale:

NHSOjR1 /\\

lì -4—2ÇHNR 3R 4

Jk //* r 2

x •

où R1 représente un alcoyle inférieur, un phényle ou un tolyle; X représente entre autres un hydroxy; Z représente entre autres — CH(OH)—; R2 et R3 représentent chacun, entre autres, un hydrogène; et R4 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un aral-coyle ou un aryloxyalcoyle où le noyau aryle peut éventuellement être substitué par hydroxy, méthoxy ou méthylènedioxy.

Le brevet britannique N° 1 286 225 décrit des composés de structure générale:

R2 1 I RNHCON

// W 4

HO—• •—(^H —(pHNHR

•=. OH R3

où R1 représente un hydrogène, un alcoyle en Cl à C5, un phényle, un diméthylaminoéthyle ou un diéthylaminopropyle; R2 et R3 représentent chacun, entre autres, un hydrogène; et R4 représente un alcoyle en C3 à C5, un cycloalcoyle en C3 à C6, un cycloalcoylmé-thyle en C3 à C6 ou le groupe:

où R5 et R6 représentent chacun un hydrogène, un hydroxy ou un méthoxy.

On a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés amino-phénol, qui diffèrent dans leur structure de ceux décrits dans les brevets britanniques Nos 993 584 et 1286 225, et qui ont un profil d'activité souhaitable et utile.

Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I):

QNH

X Fi1

HO—^ —ÇHCH2NHC(CH2)niO(CH2)nAr W

\ / I I o

.=. OH R2

où

m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme de m+n est de 4 à 12;

Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en Cl à C6 ou alcoxy en Cl à C6, ou un groupe al-coylènedioxy de formule —0(CH2)P0—, où p représente 1 ou 2;

R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4;

Q représente un groupe R3CO—, R3NHCO—, R3R4NS02 — ou R5S02—, où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3 et R5 représente un groupe alcoyle en Cl à C4; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.

On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe

-CH-I

OH

et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différentes, l'atome de carbone auquel ils sont attachés.

Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréo-isomères et mélanges, y compris les racéma-tes. On préfère les composés où l'atome de carbone dans le groupe

-CH-I

OH

est en configuration R.

Sous un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où m, n, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en Cl à C3 ou alcoxy en Cl à C3, ou un groupe alcoylènedioxy de formule —0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2 et Q représente le groupe R3CO —, R3NHCO — ou R5S02 — où R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), et Rs représente un groupe alcoyle en Cl à C3.

Dans la formule générale (I), la chaîne — (CH2)m— peut être par exemple -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)S-,

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— (CH2)<5 — ou —(CH2)7 —, et la chaîne — (CH2)„ — peut être par exemple -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4, -(CH2)5- ou

— (CH2)6 —.

De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes —(CH2)m — et —(CH2)„ — est de 6 à 12 compris et peut être par exemple 7, 8, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés où le total de m-t-n est 7, 8 ou 9.

Les composés préférés de formule générale (I) sont ceux où m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou m vaut 5 et n vaut 2, 3 ou 4. De préférence, m vaut 5 et n vaut 4.

Dans les composés de formule (I), R1 et R2 peuvent être chacun, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle sauf que, si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi par exemple R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Un groupe préféré de composés est celui où R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle en Cl à C3, en particulier un groupe méthyle.

Dans le groupe Q, R3 et R4 peuvent être chacun par exemple un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, et R5 peut être par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. De préférence, R3 représente un hydrogène ou un méthyle, R4 représente un hydrogène ou un méthyle, et Rs représente un alcoyle en Cl à C3. Les significations préférées pour le groupe Q sont HCO —, CH3 CO —, NH2CO—,

(CH3)2NS02 —, et R5S02— où R5 est un alcoyle en Cl à C3, plus particulièrement un méthyle ou un n-propyle. Un groupe préféré de composés est celui où Q est le groupe HCO—, NH2CO — ou, de préférence, CH3S02 —.

Les exemples des substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar comprennent les atomes de brome, d'iode ou, en particulier, de chlore ou de fluor, ou un groupe alcoyle en C1 à C3 (par exemple méthyle ou éthyle), ou un groupe alcoxy en Cl à C3 (par exemple méthoxy ou éthoxy). Le groupe phényle représenté par Ar peut par exemple contenir un ou deux substituants, qui peuvent être présents dans les positions 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau phényle. Ar est de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant, en particulier un groupe méthyle ou un atome de fluor. De préférence, Ar représente un groupe phényle non substitué.

Un groupe préféré de composés est constitué par ceux de formule (la):

QNH

//—w ï1 (Ia)

HO—^ /— lj:HCH2NH(j:(CH2)m0(CH2)nAr » « OH R2

où

m est un nombre entier allant de 2 à 5; n est un nombre entier allant de 2 à 6, et le total de m+n est de 7, 8 ou 9;

R1 représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor, et

Q représente HCO—, CH3CO —, NH2CO—, (CH3)2NS02— ou R5S02 — où R5 est un alcoyle en Cl à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

Un groupe particulièrement préféré de composés de formule (la) est celui où m vaut 5 et n vaut 4.

Un autre groupe particulièrement préféré de composés de formule (la) est celui où Q est R5S02 — et R5 est un groupe méthyle.

Dans un autre groupe particulièrement préféré de composés de formule (la), Ar est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou, de préférence, un groupe phényle non substitué.

Comme composés de l'invention particulièrement importants, on peut citer:

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]amino]-éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophényl)butoxy]-hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)-hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]formamide ;

N-[2-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]-amino]éthyl]phényl]urée ;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[3-[(6-phénylhexyl)oxy]propyl]-amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]urée ;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]êthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-méthylphényl)butoxy]-hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide,

et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlo-robenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulfamates, as-corbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, gluta-rates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec des bases appropriées. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium).

Les composés selon l'invention ont une action stimulante sélective sur les P2-adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement avantageux. L'action stimulante a été mise en évidence sur la trachée de cobaye isolée, où l'on a montré que les composés produisent une relaxation des contractions induites par PGF2a. Les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue dans cette expérience.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies associées à l'obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.

Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et de la défaillance cardiaque par congestion, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies dermatologiques inflammatoires et allergiques, du glaucome, et dans le traitement des états où il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastro-duodénale.

L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.

Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration de n'importe quelle manière commode. L'invention comprend donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulé pour application en médecine humaine ou vétérinaire. Ces composi5

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tions peuvent être présentées pour application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.

Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont commodément délivrés sous la forme d'une présentation de liquides de pulvérisation en aérosol à partir de récipients sous pression, avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichloro-difluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoro-éthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour délivrer une quantité mesurée.

Autre solution: pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudre sèche, par exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base.de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous forme posologique unitaire dans par exemple des capsules ou cartouches, par exemple de gélatine, ou des blisters à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou insufflateur.

Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, capsules, poudres, solutions, sirops ou suspensions préparés par des moyens classiques avec des excipients acceptables.

Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, gouttes ou pastilles formulés de façon classique.

Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire dans des ampoules, ou dans des récipients multidoses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution: l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.

Pour l'administration locale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, formulé par exemple sous forme de solution ou de suspension aqueuse ou sous forme d'aérosol avec utilisation d'un pulseur approprié.

Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycéride.

Lorsque des compositions pharmaceutiques sont décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, on peut les présenter de façon classique en association avec des formes à libération contrôlée.

Une dose quotidienne proposée de composé actif pour le traitement de l'homme est de 0,005 mg à 100 mg, qui peut être commodément administrée en une ou deux doses. La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et de l'état du malade et de la voie d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0,005 mg à 20 mg, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg et, pour l'administration parentérale, de 0,01 mg à 2 mg pour l'administration par injection et de 0,01 mg à 25 mg pour l'administration par perfusion.

On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés, comme il est dit ci-dessous où Q, m, n, Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I), sauf indication contraire. On appréciera que certaines des réactions décrites ci-dessous sont capables d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ qui sont désirés dans le produit final; cela s'applique en particulier dans les procédés de réduction décrits, en particulier lorsqu'on utilise un agent réducteur hydrure et qu'on requiert des produits finals où Q représente le groupe R3CO—, et où l'on utilise l'hydrogène et un catalyseur métallique dans la préparation d'intermédiaires contenant une liaison éthylène ou acétylène. Il faut donc prendre garde, selon la pratique classique, soit d'utiliser des réactifs qui n'affectent pas de tels groupes, soit d'effectuer la réaction comme partie d'une séquence qui évite leur utilisation lorsque de tels groupes sont présents dans le produit de départ. Dans les procédés généraux décrits ci-dessous, l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (2) ci-dessous.

Selon un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'alcoylation.

Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II):

QNH

• — ■— •

R6O—S ^—(J:HCH2NR7R8 (il) .=. 0H

où chacun des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 est un atome d'hydrogène, suivie par l'enlèvement de n'importe quel groupe protecteur lorsqu'il y en a.

On peut conduire l'alcoylation (a) en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III):

LÇH(CH2)mO(CH2)„Ar (III)

R2

où L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocar-bylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyl-oxy.

L'alcoylation est conduite de préférence en présence d'un fixateur d'acide approprié, par exemple des bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou des alcoylène-oxydes comme l'éthylénoxyde ou le propylénoxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acéto-nitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne (THF) ou le dioxanne, une cétone, par exemple la butanone ou la méthyl-isobu-tyl-cétone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide (DMF) ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante (TA) et la température de reflux du solvant.

Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 représente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (IV):

QNH

• ... ■ •

R6Q—\—xl—CH 2NR 7R 8 OtV)

où R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, R8 représente un atome

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d'hydrogène ou un groupe transformable en un atome d'hydrogène dans les conditions de la réaction, et X1 représente

—CH(OH)— ou ^:c=o avec un composé de formule générale (V) :

R2CO(CH2)mO(CH2)nAr (V)

en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels.

Comme exemples de groupes R8 appropriés transformables en un atome d'hydrogène, on peut citer les groupes arylméthyle comme benzyle, a-méthylbenzyle et benzhydryle.

Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un éther, par exemple le THF, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange de 2 ou plusieurs de ceux qui viennent d'être mentionnés, à température et pression normales ou augmentées, par exemple de 20 à 100°C et de 1 à 10 atmosphères.

Autre solution: lorsque l'un des radicaux R7 et R8 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé, mais comprennent les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou les éthers comme le diéthyléther ou le tert.-butyl-méthyl-éther, ou le THF.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) où R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (VI):

QNH

\ (VI) • ©

r6° x •—JHCH2N = j:(C'H2)ra0(CH2)nAr

•=. OH R2

où R6 est tel que défini par la formule (II).

La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, donne un composé de formule générale (I).

Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) ou (IV), il est particulièrement commode d'utiliser l'hydrogène et un catalyseur, comme il est dit ci-dessus, avec les groupes protecteurs R6 et R7 qui sont capables d'être transformés en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection. Les groupes protecteurs appropriés de ce type comprennent les groupes arylméthyle comme benzyle, benzhydryle et a-méthylbenzyle.

Dans un autre procédé général (2), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par dêprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (VII):

QNH

' R1 (VII)

R60—\—CHCH 2NR7C(CH 2)m0(CH 2)nAr

W OH R2

où R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, sauf qu'au moins l'un des radicaux R6 et R7 est un groupe protecteur.

Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, par exemple tel que décrit dans «Protective Groups in Organic Chemistry», dir. pubi. J.F.W. McOmie (Plenum Press,

1973). Comme exemples de groupes protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par R6, on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, diphénylméthyle ou triphénylmêthyle et tétrahydropyran-nyle. Comme exemples de groupes protecteurs d'amino appropriés représentés par R7, on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, a-méthylbenzyle, diphénylméthyle ou triphénylmêthyle, et les groupes acyle comme trichloracétyle ou trifluoracétyle.

La déprotection pour donner un composé de formule générale (I) peut être conduite en utilisant des techniques classiques. Ainsi, par exemple, lorsque Rs et/ou R7 sont un groupe aralcoyle, on peut les cliver par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple le palladium sur charbon de bois). Lorsque R6 est le tétra-hydropyrannyle, on peut le cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R7 peuvent être enlevés par hydroylse, par exemple avec une base comme l'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme trichloracétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, le zinc et l'acide acétique. Le choix du groupe acyle R7 et son procédé d'enlèvement dépendent cependant de la nature du groupe Q.

Dans un autre procédé général (3), on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule générale (VTII) :

QNH

X (vin)

R6q—/ \—xl-X2-X3-CH,0CH,X,,-Ar

\ /

«

où R6 est tel que défini pour la formule générale (II) et au moins l'un des radicaux X1, X2, X3 et X4 représente un groupe réductible et 1' (les) autre(s) prend (prennent) la signification appropriée comme suit, à savoir X1 est -CH(OH)-, X2 est — CH2NR7, X3 est —CR1R2(CH2)m_1 — et X4 est —(CH2)„_i — puis, si nécessaire, en enlevant les groupes protecteurs éventuels.

Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où X1 est un groupe^;C=0, X2 est un groupe — CH2NY— (où Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalyti-que, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle), ou un groupe imine (—CH=N—) ou un groupe — CONH—, X3 est un groupe — CO(CH2)m_i — ou un groupe — CR1R2X5 — où X5 est un alcénylène en C2 à C7 ou un alcynylène en C2 à C7, ou —X2—X3 — est un groupe — CH2N=CR2(CH2 )m -1 — ou X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6. Dans un aspect commode du procédé de réduction, le groupe R6 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions réductrices employées et peut être par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.

La réduction peut être conduite en utilisant des agents réducteurs commodément employés pour la réduction des cétones, imines, amides, aminés protégées, alcènes et alcynes. Ainsi, par exemple, lorsque X1 dans la formule générale (VIII) représente un groupe ^C=0, cela peut être réduit en un groupe — CH(OH)— en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme il est dit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution: l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, éventuellement un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le THF, ou un hydrocarbure halo-géné comme le dichlorométhane.

Lorsque X2 dans la formule générale (VIII) représente un groupe —CH2NY— ou le groupe — CH=N—, ou X2—X3 représente —CH2N = CR2(CH2 )m_, —, cela peut être réduit en un groupe -CH2NH- ou -CH2NHCHR2(CH2)m_,- en utilisant de l'hy5

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drogène en présence d'un catalyseur, comme il est dit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution: lorsque X2 ou —X2 —X3 est le groupe.—CH=N— ou — CH2N=CR2(CH2)m-1 —. cela peut être réduit en un groupe — CH2NH— ou —CH2NHCHR2(CH2)m_1— en utilisant un agent réducteur et les conditions qui viennent d'être décrites pour la réduction de X1, lorsque cela représente un groupe

^:c=o.

Lorsque X2 ou X3 dans la formule générale (VIII) représente un groupe — CONH— ou — CO(CH2)m_[ — , cela peut être réduit en un groupe —CH2NH— ou — CH2(CH2)m_i — en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, par exemple le THF ou le diéthyléther.

Lorsque X3 dans la formule générale (VIII) représente un groupe —CR1R2X5—, cela peut être réduit en un groupe — CR1R2(CH2)m_ i — en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, comme il est dit antérieurement pour le procédé (1) partie (b).

Lorsque X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6, cela peut être réduit en — (CH2)n_! — en utilisant de l'hydrogène et un catalyseur, comme il vient d'être décrit. Dans cet aspect du procédé de réduction, les produits de départ appropriés de formule (VIII) comprennent ceux où CRXR2X5 et/ou X4 contiennent chacun une liaison —C=C— ou—C=C—. Lorsque tous deux contiennent des liaisons non saturées, celles-ci peuvent être semblables ou différentes.

Les exemples particuliers du procédé de réduction sont ceux où l'on prépare un composé de formule générale (I) où — (CH2)m — représente —(CH2)5 — à partir d'un composé correspondant où —(CH2)m— représente -CH=CH(CH2)3-, -C=C(CH2)3-, -(CH2)2CH = CHCH2- ou ~(CH2)2C=CCH2 -. Dans d'autres exemples, on peut préparer un composé de formule générale (I) où —(CH2)„— représente —(CH2)4— ou — (CH2)3 par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) où — (CH2)„— représente -CH2CH=CH-CH2-, -CH2C=CCH2-, -CH2CH2CH=CH-, -CH2CH2C=C-, -CH2CH=CH- ou

-ch2c=c-.

Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire, ces sels peuvent être transformés en les acides libres correspondants en utilisant des procédés classiques.

Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (T) avec un acide ou une base appropriê(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.

Lorsqu'un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) est requis, on peut l'obtenir par résolution d'un racémate correspondant d'un composé de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.

Ainsi, dans un exemple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec le racémate d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isoméri-ques résultants par exemple par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréo-isomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre requise.

Autre solution: on peut synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits.

On peut obtenir les diastéréo-isomères spécifiques d'un composé de formule (I) par des procédés classiques, par exemple par synthèse à partir d'un produit de départ asymétrique approprié en utilisant l'un quelconque des procédés ici décrits, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule générale (I) en des dérivés diastéréo-isomériques appropriés, par exemple des sels que l'on peut séparer par des moyens classiques, par exemple par cristallisation fractionnée.

Des procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-dessous. Dans la discussion qui suit, Ar, R1, R2, R6, R7, R8, Q, X1, X2, X3, X4, X5, Y et L sont tels que définis ci-dessus sauf indication contraire, «Hai» représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec un groupe hydroxyle et/ou amino protégé, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, par exemple ceux décrits par McOmie (cf. procédé (2) ci-dessus).

On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VIII) pour application dans le procédé général (3) par un certain nombre de procédés.

Ainsi, par exemple, on peut préparer les intermédiaires de formule générale (VIII) où X1 est un groupe ^C=0 à partir d'une halocétone de formule (IX) :

QNH^

• •

R 60—\—COCH 2Hal (IX)

par réaction avec une amine de formule générale (X):

R1

I

R7NHÇ(CH2)mO(CH2)nAr (X)

R2

où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome par hydrogénation catalytique.

On peut conduire la réaction dans un solvant froid ou chaud, par exemple le THF, le tert.-butyl-méthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthylformamide (DMF), l'acétonitrile ou une cétone comme la butanone ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, de préférence en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylénoxyde.

Les intermédiaires de formules (II) et (IX) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon les procédés décrits par Kaiser et coll. in «J. Med. Chem.», 1974,17,49, et Larsen et coll. in «J. Med. Chem.», 1967, 10, 462.

Les intermédiaires de formule générale (VIII) où X1 est un groupe C=O peuvent être réduits en l'intermédiaire correspondant où X1 est un groupe — CH(OH)— en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, par exemple l'éthanol.

Les iminocétones de formule générale (VIII), c'est-à-dire où X2 est un groupe — CH =N — peuvent être obtenues à partir d'un dérivé phénylglyoxal de formule (XI) :

QNH

• •

R 60 S C0CH0 (XI)

• - «

par réaction avec une amine de formule (X) où R7 représente un atome d'hydrogène dans un solvant comme le benzène, le THF ou un alcool, par exemple l'éthanol, à des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés phénylglyoxal de formule (XI) à

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partir d'une halocétone de formule (IX) par l'action d'un dialcoyl-sulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde.

On peut préparer les intermédiaires de formule générale (VIII) où X3 est un groupe —CO(CH2)„_i — par acylation d'une amine de formule (XII):

QNH \

♦ ' •

R6O—/ \—x 1CH2nhr 7 (XII) • •

en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule

(XIII):

Ar(CH2)n0(CH2)mC02H (XIII)

Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le THF, le benzène ou le chloroforme, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XIII) peuvent être utilisés directement, si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodi-imide.

On peut obtenir les acides de formule (XIII) par traitement d'un alcool de formule générale (XIV):

Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (XIV)

avec un agent oxydant approprié, par exemple le dichromate de py-ridinium dans un solvant comme le DMF.

On peut obtenir les intermédiaires de formule (VIII) où

— X2 —X3— représente — CH2N = CR2(CH2)m_1 — par réaction d'une amine de formule (XII) où R7 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule (V) dans un solvant comme l'acétonitrile.

On peut préparer les intermédiaires de formule (VIII) où X2 est

— CONH — par réaction d'une amine de formule (X) où R7 est un hydrogène avec un acide de formule (XV) :

QNH \

• ' ' •

R60—\ X 1C0 oH (XV)

\ /

• o en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodi-imide. On peut préparer les acides de formule (XV) par des procédés analogues aux procédés classiques pour la préparation des acides a-céto- et a-hydroxycarboxyliques.

On peut préparer les intermédiaires de formule (VIII) où X3 est

— CR'R2X5 — et/ou X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6 par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici pour la préparation de composés de formule (I).

On peut préparer les intermédiaires de formules (III), (V), (X) et

(XIV) comme il est dit dans le brevet britannique N° 2 140 800 A ou par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici.

Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en C. «Sécher» se réfère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium sauf indication contraire. On effectue une Chromatographie en couche mince (CCM) sur Si02. La Chromatographie sur colonne /C/ et la Chromatographie instantanée /FCS/ sont toutes deux conduites sur silice (Merck 9385).

On utilise les abréviations suivantes:

EA acétate d'éthyle;

ER diéthyléther;

CX cyclohexane;

ME méthanol;

THF tétrahydrofuranne T toluène ET éthanol

A solution d'ammoniac à 0,88 DMF diméthylformamide àpd à partir de TA température ambiante CT composé du titre

Intermédiaire 1 :

N-[2- ( Phénylméthoxy )-5-[[(phénylméthyl) [6- (3-phénylpropoxy ) -hexyl]amino JacétylJphénylJformamide

On maintient à 23° pendant 18 h une solution de N-/5-(bromo-acétyl)-2-(phénylméthoxy)phényl/formamide (0,53 g), bromhydrate de N-/6-(3-phénylpropoxy)hexyl/benzènemêthanamine (0,68 g) (composé A) et N,N-diisopropyléthylamine (0,65 g) dans le dichlo-rométhane (10 ml). On dilue le mélange avec de l'eau (20 ml), on extrait avec ER (30 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (20 ml), de la saumure (20 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec ER-CX (3:2) donne le produit sous la forme d'une huile jaune pâle (0,72 g). CCM (ER-CX 3:2) Rf 0,28.

De même on prépare:

Intermédiaire 2:

N-[2- ( Phénylméthoxy )-5-[[(phénylméthyl)[6-( 3-phénylpropoxy ) -hexyl]amino]acëtyl]phênyl] urée (1,01 g)

CCM Silice désactivée avec Et3N (EA-CX 4:1) Rf 0,34 à partir de la N-/5-(bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)phényl/urée (0,8 g) et du composé A (0,91 g).

Intermédiaire 3:

N-[2-( Phénylméthoxy )-5-[[(phénylméthyl) [6- ( 3-phénylpropoxy) -hexyl]amino]acétyl]phényl]méthanesulfonamide (0,5 g)

CCM (CX-ER 3:2) Rf 0,36 àpdN-/5-(bromoacétyl)-2-(phényl-méthoxy)phényl/-méthanesulfonamide (0,45 g) et du composé A (0,46 g).

Intermédiaire 4:

N-[ 5-[1 -Hydroxy-2-[[6- ( 4-phénylbutoxy ) hexyl] (phénylméthyl) ami-no]éthyl]-2-(phénylméthoxyx)phènyl]mêthanesulfonamide

A une solution de N-/5-(bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)phé-nyl/-méthanesulfonamide (1,9 g) et de N-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/-benzèneméthanamine (1,62 g) dans le THF (100 ml) agitée sous azote, on ajoute de la N,N-diisopropyléthylamine (1,23 g) et on agite le mélange sous azote à la TA pendant 40 h. On dilue la solution avec ER (50 ml), on filtre et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune (4,2 g) que l'on dissout dans ME (50 ml) et qu'on traite avec du borohydrure de sodium (0,74 g). On agite le mélange sous azote pendant 1 h, on dilue avec de l'eau (150 ml) et on extrait avec ER (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (2 x 100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (1,92 g). CCM (CX-EA 2:1) Rf 0,23.

Analyse pour C39H50N2OsS • 0,75H20:

Calculé: C 70,0 H 7,8 N4,2%

Trouvé: C 69,8 H 7,7 N4,2%

Intermédiaire S:

[5-[l-Hydroxy-2-[ [ 6-(4-phénylbutoxy) hexyl] (phénylméthyl)ami-no]éthyl]-2-(phénylméthoxy ) phénylJurée

On traite une solution de N-/5-(bromoacétyl)-2-(phénylméth-oxy)phényl/urée (2 g) et N-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/benzèneméth-anamine (1,87 g) dans le THF (100 ml) agitée sous azote avec de la N,N-diisopropyléthylamine (1,42 g). On agite le mélange à la TA sous azote pendant 19 h, on dilue avec ER (50 ml), on filtre et on

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fait évaporer le filtrat sous vide. On traite une solution de l'huile orange résultante (4,4 g) dans ME (100 ml) avec du borohydrure de sodium (1,2 g) et on agite sous azote pendant 19 h. On dilue le mélange avec de l'eau (200 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile orange. La purification par /FCS/ en éluant avec EA-CX (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (1,72 g). CCM (EA-ME 3:1) Rf 0,7.

Intermédiaire 6:

(E)-4-( 4-Fluorophényl)-3-butén-l-ol

On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6M dans l'hexane, 100 ml) à une suspension agitée de bromure de (3-hydroxypropyl)-triphénylphosphonium (32,1 g) dans le THF sec (200 ml) refroidi à 0°C sous azote. On ajoute goutte à goutte une solution de 4-fiuoro-benzaldéhyde (9,93 g) dans le THF sec (100 ml) et on agite le mélange sous azote à 0°C pendant 30 minutés et à la TA pendant encore 1 h 14. On dilue avec soin le mélange avec de l'eau (25 ml), on fait évaporer le solvant sous vide à 40° et on répartit le résidu entre EA (200 ml) et l'eau (200 ml).On réextrait la phase aqueuse avec EA (200 ml), on combine les phases organiques, on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-ER (1:1) donne le CT sous la forme d'une huile incolore (6,33 g). CCM (CX-ER 1:1) Rf 0,13.

Intermédiaire 7

( E)-l-[[4-(6-Bromohexyl)oxy ]-3-butényl]-4-fluorobenzène

On agite pendant 18 h un mélange d'intermédiaire 6 (5,73 g), 1,6-dibromohexane (25,2 g), bisulfate de tétrabutylammonium (1,5 g) et solution à 40% d'hydroxyde de sodium (45 ml), on dilue avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec EA (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), de la saumure (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA (10:0 -» 9:1) donne une huile jaune (8,49 g). CCM (CX-EA 9:1) Rf 0,34.

Intermédiaire 8

( E)-N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[ [6-[ [4-( 4-fluorophényl)-3-buté-nyl]oxy ]hexyl] aminoJéthylJphénylJméthanesulfonamide

On ajoute l'intermédiaire 7 (1,34 g) à une solution agitée de /5-/(2-amino-l-hydroxyéthyl)/2-hydroxyphényl/méthanesulfonamide (1,50 g) et de N-N-diisopropyléthylamine (0,57 g) dans le DMF (25 ml) à 70° sous azote. On agite la solution à 70° pendant 5 h, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune que l'on purifie par /FCS/ sur silice désactivée à la triéthylamine (Merck 9385, 100 g) en éluant avec EA-ME (9:1) pour donner une mousse brune (0,5 g). La trituration avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (0,47 g) Pf 79-80° (déc.).

Intermédiaire 9

N-[5-Acétyl-2-(phénylméthoxy)phényl]propanesulfonamide

On ajoute du chlorure de propanesulfonyle (2,8 g) à une solution agitée de l-/3-amino-4-(phénylméthoxy)phényl/éthanone (3,95 g) et de triéthylamine (3,58 g) dans le dichlorométhane sec (80 ml) à 0°C. On agite la solution à 0°C pendant 2 h, on dilue avec ER (200 ml), on lave successivement avec HCl 2N (100 ml) et une solution de bicarbonate de sodium à 8% (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner un solide crème. On délaie cela dans CX pour donner un solide qu'on agite dans l'hydroxyde de sodium IN (100 ml) et on sépare par filtration. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2N extrait avec EA (2 x 150 ml). On fait évaporer sous vide les extraits organiques séchés réunis pour donner un solide crème qu'on recristallise à partir d'EA pour donner un solide blanc (3,40 g), Pf 130-130,5°.

Intermédiaire 10

N-[5-Bromoacétyl-2- (phénylméthoxy ) phénylJpropanesulfonamide

On ajoute goutte à goutte pendant 1 h 'A une solution de brome (1,52 g) dans le chloroforme (25 ml) à une solution agitée d'intermédiaire 9 (3 g) dans le chloroforme (25 ml) à la TA. On lave la solution avec de l'eau (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (30 ml), on sèche (Na2S04), et on fait évaporer sous vide pour donner un produit que l'on recristallise à partir d'EA, ce qui donne le CT sous la forme d'un solide orange pâle (2,75 g), Pf 99,5-100,5°.

Intermédiaire 11

N-[2-( Phénylméthoxy ) -5-[2-[ [6-( 3-phénylpropoxy ) hexyl] (phényl-méthyl)amino]-l-oxoéthyljphényl]propanesulfonamide

On agite ensemble sous azote pendant 2 h Vi l'intermédiaire 10 (0,65 g) de la N-/6-(3-phénylpropoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,5 g) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,22 g) dans le DMF (10 ml). On dilue la solution avec de l'eau (50 ml), on extrait avec EA (2 x 50 ml) et on lave la phase organqiue avec HCl 2N (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (30 ml), puis on sèche (Na2S04). L'évaporation sous vide donne une huile jaune qu'on purifie par /FCS/ en éluant avec T-EA (9:1) pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (0,77 g). CCM (T-EA 9:1) Rf 0,15.

Intermédiaire 12

l-[ 4-[ ( 6-Bromohexyl) oxy Jbutyl]-4-méthylbenzène

On agite à la TA pendant 20 h un mélange de 4-méthylbenzène-butanol (6,5 g), 1,6-dibromohexane (24,4 g), hydroxyde de sodium aqueux (50% p/v; 25 ml), et bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), on dilue avec de l'eau (50 ml), et on extrait avec ER (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX puis par CX-ER (93:7) pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (9,8 g). CCM (CX-ER 9:1)

Rf0,5.

Intermédiaire 13

Chlorhydrate de N-[6-[4-(4-méthylphényl)butoxy]hexyl]benzènemé-thanamine.

On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (5,0 g) à de la ben-zylamine (25 ml) à 110°. On chauffe la solution à 110-120° pendant 2 h, on refroidit, on verse dans HCl (2M; 250 ml), et on filtre pour donner le CT sous la forme d'un solide blanc (5,3 g), Pf 119-121°.

Intermédiaire 14

3-[ ( 6-Phénylhexyl)oxy ]-l-propanol

On dissout du sodium (0,95 g) dans du 1,3-propanediol chaud (9,47 g) puis on ajoute goutte à goutte du (6-bromohexyl)benzène (10 g). On agite le mélange sous azote à 100° pendant 3 h, on le verse dans l'eau (200 ml) et HCl 2N (30 ml) et on extrait avec ER (2 x 150 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-ER (3:1 -» 0': 1) donne le CT sous la forme d'une huile incolore (5,46 g). CCM (CX-ER 3:1) Rf 0,08.

Intermédiaire 15

[6-(3-Bromopropoxy J hexyl]benzène

On ajoute goutte à goûte de la triphénylphosphine (7,50 g) dans le dichlorométhane sec (50 ml) pendant 10 minutes à une solution agitée d'intermédiaire 14 (5,2 g) et de tétrabromure de carbone (9,49 g) dans le dichlorométhane sec (90 ml) à 0°C sous azote. On agite la solution à la TA pendant 2 h, on absorbe sur de la silice (40 g) et on purifie par /FCS/. L'élution avec CX-Er (8:1) donne une huile incolore qu'on distille pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (6,58 g). CCM (ER) Rf 0,63.

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Intermédiaire 16

N-N-Diméthyl-N'-[5-[2-[[6- (4-phénylbutoxy ) hexyl] (phénylméthyl)-amino]-l-oxoèthyl]-2-(phénylmèthoxy]phényl]sulfamide

On agite ensemble à la TA sous azote pendant 4 h 'A du N-/5-bromoacétyl-2-(phénylméthoxy)phényl/-N,N'-diméthylsulfamide (0,8 g), de la N-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,64 g) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,27 g) dans le DMF (10 ml). On fait évaporer le solvant sous vide et on dissout le résidu dans EA (100 ml) et on lave à l'eau (75 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (2 x 50 ml) et on sèche les phases organiques réunies et on le fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec T-EA (10:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (0,66 g). CCM (T-EA 5:1) Rf 0,35.

Intermédiaire 17

N-[5-(4-Phénylbutoxy JpentylJbenzèneméthanamine

On ajoute goutte à goutte du /4-/(5-bromopentyl)oxy/butyl/ben-zène (4,0 g) à de la benzylamine (20 ml) à 110°. On chauffe la solution à 110-120° pendant 90 min et on refroidit. On ajoute HCl (2M; 125 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 100 ml). On lave l'extrait organique avec du carbonate de sodium aqueux (100 ml) et de la saumure (100 ml), on sèche, et on fait évaporer. On distille le résidu pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (3,3 g) Peb 190-195o/0,l mmHg. CCM (CX-ER 1:1) Rf0,25.

Exemple 1:

N-[ 2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-f [6-(3-phénylpropoxy ) hexyl] ami-no JéthylJphényl]formamide

On hydrogène une solution d'intermédiaire 1 (0,25 g) dans l'éthanol (20 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur des catalyseurs au palladium à 10% sur charbon (0,15 g) et au platine à 10% sur charbon (0,15 g). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide. On triture le résidu avec ER et on refroidit pour donner le produit sous la forme d'un solide blanc (0,092 g), Pf 85-86° (déc.). CCM silice désactivée avec Et3 N (EA-ME 7:3) Rf 0,68.

De même on prépare:

Exemple 2:

N-[2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[ [6-(3-phénylpropoxy) hexyl] ami-no]éthylJphénylJurée

Pf 78-80°. CCM silice désactivée avec Et3N (EA-ME 7:3) Rf 0,62 (0,26 g) à partir de l'intermédiaire 2 (0,6 g).

Exemple 3:

N-[ 2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy ) hexyl]ami-noJéthylJphénylJméthanesulfonamide

Pf 130-134° (déc). CCM silice désactivée avec Et3N (EA-ME 7:3) Rf 0,62 (0,13 g) à partir de l'intermédiaire 3 (0,3 g).

Exemple 4:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[ [ 6-(4-phénylbutoxy) hexyl] ami-no JéthylJphénylJméthanesulfonamide

On hydrogène l'intermédiaire 4 (0,98 g) dans l'éthanol absolu (20 ml) sur des catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (50 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (50 mg). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide. L'huile brune résiduelle (0,72 g) se solidifie, lorsqu'on la triture avec ER, pour donner le CT (0,34 g). Pf 89-91°.

Analyse pour C2SH38N205S-0,25H20:

Calculé: C62,l H 8,0 N 5,8 %

Trouvé: C61.8 H 7,7 N5,55%

Exemple 5:

N-[2-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-[ [6-(4-phénylbutoxy ) hexylJ ami-no JéthylJphénylJurée

On hydrogène une solution d'intermédiaire 5 (0,7 g) dans l'éthanol (15 ml) sur catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (50 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (50 mg). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qu'on triture avec ER pour donner un solide blanc cassé (0,32 g), Pf 87-89°. CCM (EA-ME 1:1) Rf 0,18.

Exemple 6:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[ [ l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)-hexylJ amino JéthylJphényl Jméthanesulfonamide

On hydrogène une solution de /7-/2-phényléthoxy/heptane-2-one (0,70 g) et N-/5-/2-/bis(phénylméthyl)amino/-l-oxoéthyl/-2-(phényl-méthoxy)phényl/méthanesulfonamide (1,54 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) sur un mélange de catalyseurs au platine à 5% préréduit sur charbon de bois (250 mg) et de palladium à 10% sur charbon de bois (250 mg) dans l'éthanol (25 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner un solide blanc (1,3 g). La purification par /FCS/ sur silice désactivée à la triéthylamine (Merck 9385, 50 g) en éluant avec EA-ME (9:2) suivie par une trituration avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (0,88 g). Pf 122,5-123,5°.

Analyse pour C24H36N2Os S • 0,75H20:

Calculé: C 60,3 H 7,9 N5,9%

Trouvé: C60,3 H 7,7 N5,9%

Exemple 7:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-f [6-[4-(4-fluorophényl) butoxy ]-hexylJ amino JéthylJphénylJméthanesulfonamide

On hydrogène une solution d'intermédiaire 8 (0,25 g) dans l'éthanol absolu (10 ml) sur un mélange préréduit de catalyseurs au palladium à 10% sur charbon de bois (40 mg) et de platine à 5% sur charbon de bois (40 mg) dans l'éthanol (5 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune qui, lorsqu'on la triture avec ER, donne le CT sous la forme d'un solide blanc cassé (0,15 g) Pf 84-85° (déc.).

Analyse pour C2SH37FN20S S-2H20:

Calculé: C 56,4 H 7,8 N5,3%

Trouvé: C 56,5 H 7,4 N 5,4%

Exemple 8:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-f [ 6- (3-phénylpropoxy ) hexylJ ami-no JéthylJphénylJpropanesulfonamide

On hydrogène une solution d'intermédiaire 11 (0,65 g) dans l'éthanol absolu (40 ml) sur un mélange de catalyseurs prêrêduits au palladium à 10% sur charbon de bois (150 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (150 mg) dans l'éthanol (10 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui, lorsqu'on la triture avec ER, donne le CT sous la forme d'un solide blanc (170 mg), Pf 82-83,5° (déc.).

Analyse pour C26H40N2O5S • 0,5H20:

Calculé: C62,2 H 8,2 N5,6%

Trouvé: C62,3 H 7,9 N5,5%

Exemple 9:

N-J 2-Hydroxy-5-f l-hydroxy-2-[ [3-[ ( 6-phénylhexyl) oxyJpro-pylJaminoJéthylJphénylJméthanesufonamide, benzoate (sel)

On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 15 (0,69 g) dans le DMF (2 ml) à une solution de N-/5-/(2-amino-l-hydroxyéthyl)/-2-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

665632

hydroxyphényl/méthanesulfonamide (0,85 g) et N,N-diisopropyI-éthylamine (0,33 g) dans le DMF (20 ml) à 80° sous azote. On agite le mélange à 80° pendant 3 h, et on fait évaporer sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans EA (50 ml) et on lave à l'eau (100 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (75 ml), on sèche les phases organiques réunies (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39:10:1) donne une huile brune que l'on dissout dans ME (10 ml) et qu'on traite avec de l'acide benzoïque (0,08 g). On fait évaporer le solvant sous vide et on triture le résidu avec ER pour donner le CT sous la forme d'un solide ivoire (140 mg). Pf 133-133,5°.

Analyse pour C24H36N205S • C7H602 • 0,5H20:

Calculé: C 62,50 H 7,28 N4,70%

Trouvé: C 62,79 H 7,27 N4,77%

Exemple 10:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[ [5-(4-phénylbutoxy )pentyl] ami-no JéthylJphényl] acétamide

On agite sous azote pendant 6 h une solution de N-/5-bromoacé-tyl-2-(phénylméthoxy)phényl/acétamide (1,00 g), intermédiaire 17 (0,9 g) et N,N-diisopropyléthylamine (0,46 g) dans le DMF (50 ml). On dilue la solution avec de l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml) et on lave avec HCl 2N (50 ml), du bicarbonate de sodium 2N (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer. On dissout le solide crème résultant (1,67 g) dans l'éthanol (90 ml) et on hydrogène sur un mélange de catalyseurs préréduits à l'oxyde de palladium à 10% sur charbon de bois (300 mg) et à l'oxyde de platine à 5% sur charbon de bois (300 mg) dans l'éthanol (25 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile qui, après trituration avec ER, donne une mousse brune. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39:10:1) donne une huile qui, après trituration avec ER, donne le CT sous la forme d'une mousse brune (0,31 g). CCM (T-ET-A 39:10:1) Rf 0,26.

Analyse pour C2sH36N204 • 0,5H20 :

Calculé: C 68,62 H 8,52 N6,40%

Trouvé: C 68,66 H 8,53 N 6,39%

Exemple 11:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[ [6-(4-phénylbutoxy) hexy IJ-aminoJéthylJphényl] -N,N-diméthylsulfamide

On hydrogène une solution d'intermédiaire 16 (0,61 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) sur un mélange de catalyseurs préréduits à l'oxyde de platine à 5% sur charbon de bois (150 mg) et à l'oxyde de palladium à 10% sur charbon de bois (150 mg) dans l'éthanol (10 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39:10:1) donne une huile brune qui, lorsqu'on la triture avec ER, donne un solide crème (0,20 g), Pf 75-77°.

Analyse pour C26H41N303S:

Calculé: C 61,51 H 8,14 N8,28%

Trouvé: C 60,96 H 8,12 N8,16%

Exemple 12:

N-[2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2-[[ 6-J4-(4-méthylphényl) butoxyJ-hexylJ aminoJéthyl] phénylJméthanesulfonamide

On laisse à la TA pendant 18 h une solution de N-/5-(bromoacé-tyl)-2-(phénylméthoxy)phényl/méthanesulfonamide (1,0 g), l'amine (0,9 g) obtenue par basification de l'intermédiaire 13, et la N,N-diisopropyléthylamine (0,4 g) dans le THF (20 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX-ER (1:1) pour donner une huile jaune (1,0 g). On hydrogène l'huile dans l'éthanol (50 ml) et le THF (30 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,4 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 5 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ en éluant avec T-ET-A (80:20:1) pour donner une gomme jaune qu'on triture avec ER (40 ml) pour donner le CT sous la forme d'un solide jaune (0,2 g), Pf 65-67°. CCM (T-ET-A 80:20:1) Rf 0,2.

Exemple 13:

N-[2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy ) hexyl]ami-noJéthyl]phényljméthanesulfonamide, acétate (sel)

On traite une solution de N-/2-hydroxy-5/l-hydroxy-2-//6-4-(phénylbutoxy)hexyl/amino/éthyl/phényl/méthanesulfonamide (4,0 g) dans le chloroforme (50 ml) avec de l'acide acétique (0,8 g) et on fait évaporer le chloroforme. On triture le résidu avec ER (50 ml) pour laisser un solide jaune qu'on recristallise àpd EA-ME pour donner le CT sous la forme d'un solide blanc (3,7 g), Pf 121-123°.

Analyse pour C2sH38N205S • C2H402 • 0,5 H20:

Calculé: C59,2 H 7,85 N5,l% •

Trouvé: C 69,4 H 7,9 N5,l%

On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme «ingrédient actif» est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, par exemple, le composé de l'exemple 4.

Comprimés

On peut les préparer avec les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe.

A. Compression directe , . ,

mg/comprime

Ingrédient actif 2,0

Cellulose microcristalline USP 196,5

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids à la compression 200,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

Ingrédient actif 2,0

Lactose.BP 151,5

Amidon BP 30,0

Amidon de maïs prégélatinisé BP 15,0

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids à la compression 200,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on trie les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

C. Pour l'administration buccale mg/comprimé

Ingrédient actif 2,0

Lactose BP 94,8

Saccharose BP 86,7

Hydroxypropylméthylcellulose 15,0

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids à la compression 200,0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

665 632

12

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylcel-lulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on trie les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.

On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropylméthylcellu-lose, en utilisant des techniques standard. Autre solution: on peut revêtir les comprimés de sucre.

On micronise l'ingrédient actif dans un moulin à énergie liquide jusqu'à un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on mélange le médicament micronisè dans la solution avec un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On mesure la suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium, on fixe par gaufrage aux récipients des soupapes de mesure appropriées délivrant 85 mg de suspension et on verse par pression le dichlorodifluoromé-thane dans les récipients à travers les soupapes.

Capsules

Ingrédient actif

* Amidon 1500 Stéarate de magnésium BP Poids au remplissage

* Forme d'amidon directement compressible mg/capsule 2,0 97,0 1,0

100,0

B. Aérosol en solution

Ingrédient actif Ethanol BP

Dichlorotétrafluoroéthane BP Dichlorodifluorométhane BP

On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille de la capsule de façon appropriée.

Sirop

25

Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.

A. Avec saccharose

Ingrédient actif Saccharose BP Glycérine BP Tampon Arôme Colorant

Agent de conservation Eau purifiée BP

mg/dose de 5 ml 2,0 2750,0 500,0

selon les besoins qsp

35

5,0 ml

On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.

B. Sans saccharose

Ingrédient actif Hydroxypropylméthylcellulose USP (viscosité type 4000) Tampon Arôme Colorant

Agent de conservation Adoucissant Eau purifiée BP

mg/dose de 5 ml 2,0 mg

22,5 mg selon les besoins qsp

5,0 ml

On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit, puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.

Aérosol sous pression à dose mesurée A. Aérosol en suspension mg/dose mesurée par récipient

Ingrédient actif micronisè 0,100 26,40 mg

Acide oléique BP 0,100 2,64 mg

Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g

Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70

mg/dose mesurée 0,055 11,100 25,160 37,740

par récipient 13,20 mg 2,66 g 6,04 g 9,06 g

On peut également inclure de l'acide oléique BP, ou un agent tensioactif approprié, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbitan).

On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensioactif si on en utilise. On mesure la solution alcoolique dans des récipients pour aérosol appropriés, puis on y met le dichlorotétrafluoroéthane. On fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on y déverse sous pression du dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.

Suppositoires:

Ingrédient actif 30 *Witepsol H15 qsp

* Qualité déposée d'Adeps Solidus Ph. Eur.

2,0 mg 1,0 g

On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on verse, en utilisant un appareillage approprié, dans des moules pour suppositoires d'une taille de 1 g.

40

mg/ml 0,5 mg selon les besoins 1,0 ml

Injection pour l'administration intraveineuse

Ingrédient actif Chlorure de sodium BP Eau injectable BP qsp

On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimale et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. Autre solution: on peut utiliser des sels tampons appropriés.

On prépare la solution, on clarifie et on verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection par chauffage dans un autoclave en utilisant l'un des cycles appropriés. Autre solution: on peut stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.

Cartouches d'inhalation mg/cartouche

Ingrédient actif micronisè 0,200

60 Lactose BP qsp 25,0

On micronise l'ingrédient actif dans un moulin à énergie liquide à un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour la compression dans un mélangeur à 65 haute énergie. On verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure N° 3 dans une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches avec un inhalateur de poudre comme le Rotahaler de Glaxo.

r

Claims

665 632

2

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (I)

QNH

\ R1

// \\ I , N / X

HO— —JHCH2NHÇ(CH2)niO(CH2)nAr (I)

• = . OH R2

où

m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7, avec la précision que la somme de m+ n est de 4 à 12;

Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en Cl à C6 ou alcoxy en Cl à C6, ou un groupe al-coylènedioxy de formule —0(CH2)P0—, où p représente 1 ou 2;

R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4;

Q représente un groupe R3CO—, R3NHCO —, R3R4NS02 — ou R5S02 —, où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3 et R5 représente un groupe alcoyle en Cl à C4; et leurs sels et produits de solvatation physiologique-ment acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou m vaut 5 et n vaut 2, 3 ou 4.
3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que m vaut 5 et n vaut 4.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Q est H CO — CH3CO -, NH2CO -, (CH3 )2 NS02 -, ou R5S02 - où R5 est un alcoyle en Cl à C3.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Q est R5S02 — où R5 est un méthyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar est un groupe phényle non substitué ou est un groupe phényle substitué par un substituant qui est un groupe méthyle ou un atome de fluor.
9. Composés de formule générale (la) selon la revendication 1 :

QNH

X Ri (Ia)

HO—°—tjlHCH 2NH^( CH.2)m0(CH 2)nAr . = . OH R2

où

m est un nombre entier allant de 2 à 5; n est un nombre entier allant de 2 à 6, et le total de m+n est de 7, 8 ou 9;

R1 représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor, et

Q représente HCO-, CH3CO-, NH2CO-, (CH3)2 NS02-ou R5S02 — où R5 est un alcoyle en Cl à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
10. Composés de formule générale (la) selon la revendication 9, caractérisés en ce que m vaut 5 et n vaut 4, Q est CH3S02 — et Ar est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un atome de fluor.
11. N-[2-hydroxy-5-[l -hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]méthanesulfonamide selon la revendication 1, et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
12. Composés selon la revendication 1, choisis dans le groupe, comprenant les:

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]amino]-éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophényl)butoxy]-hexyl]amino]éthy l]phényl]méthanesulfonamide ;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)-hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]formamide ;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]urée;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[3-[(6-phénylhexyl)oxy]propyl]-amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]urée ;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]ami-no]éthyl]phényl]méthanesulfonamide;

N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-méthylphényl)butoxy]-hexyl]amino]éthyl]phényl]méthanesulfonamide,

et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
13. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'un de leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène, on alcoyle une amine de formule générale (II):

QNH \ _

r60——(pHCH 2NR 7R 8 (H)

« o 0 H

où chacun des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 est un atome d'hydrogène, avec un agent alcoylant de formule générale (III):

LÇH(CH2)mO(CH2)nAr (III)

R2

où L représente un groupe sortant puis, le cas échéant, on enlève tout groupe protecteur présent; le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
14. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'un de leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène, on alcoyle une amine de formule générale (IV):

QNH

Rs0—/ XI CH,NR7R8 (IV)

\ / *

où chacun des radicaux Rö et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome dans les conditions de la réaction, et X1 représente —CH(OH)— ou ^C—O, avec un composé de formule générale (V) :

R2CO(CH2 )m 0(CH2 )n Ar (V)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

665 632

en présence d'un agent réducteur puis, si nécessaire, on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
15. Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 12 ou d'un de leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un intermédiaire de formule générale (VIII) :

QNH \

• —— •

R60—^ — X1-X2-X3-CH20CH2Xl,-Ar (VIII)

où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur,

X1 est — CH(OH) ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction,

X2 est — CH2NR7 ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction,

X3 est —CR1R2(CH2)m_i ou un groupe transformable par réduction, et

X4 est —(CH2)„_i ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction,

au moins l'un des radicaux X1, X2, X3 et X4 représentant un groupe réductible, puis, le cas échéant, on enlève tout groupe protecteur présent; le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable.