JPH0228141A - フェネタノールアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明はβ２−アドレルセプターにおいて刺激作用を有
するフェネタノールアミン誘導体、それらの製造方法、
それらを含有する薬学的組成物及びそれらの医学におけ
る使用に関する。

下記一般式を有するフェネタノールアミン誘導体： ＯＨ （式中、Ａｒは以下に説明されるタイプの基を表わし、
及びＲは特にアルキル、アラルキル、アリールオキシア
ルキル或いは任意に置換されたフェニルアルキルオキシ
アルキル基を表わす）は従来β−アドレルセブターにお
いて刺激作用を有する気管支拡張剤として説明されてい
る。

即ち、例えば英国特許明細書１２００８８６号は下記一
般構造式のフェネタノールアミン化合物を３己載してい
る。

（式中、Ｘは特にヒドロキシＣ１−Ｇアルキル基を表わ
し、Ｒ１は水素原子或いは場合により分岐したＣ　　ア
ルキル基を表わし、Ｒ２は特に水素原■−６ 子を表わし、及びＲ３は水素原子或いは場合によりヒド
ロキシル基或いはアミノ基或いは複索環により置換され
た場合により分岐したＣ１−６アルキル基を表わし、或
いはＲ３は場合により１個以上のアルコキン或いはヒド
ロキシル基により置換されたシクロアルキル、アラルキ
ル或いはアリールオキシアルキル基を表わす） 英国特許明細１Ｆ２１４０８００号は下記一般構造式の
フェネタノールアミン化合物を記載している。

（式中、Ｒ及びＲは各々水素酸いはＣ１−３アルキルを
表わし、ｍは２〜８の整数であり、ｎは１〜７の整数で
あり、及びＡｒは場合により置換されたフェニル環を表
わす） 〔発明の詳細な説明〕 我々は、今回従来記載されているもの（例えば、英国特
許明細書１２００８８６号及び ２１４０８００号）とは構造が異り、且つ望ましい潜在
的に有用な活性プロフィールを有する新規フェネタノー
ルアミン誘導体群を見出した。

化合物 即ち、本発明は下記一般式（１）で表わされる化合物及
びその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物（例、水和物
）を提供する。

　　　Ｒ１ （Ｉ） 〔式中、Ａｒは下記基 ０Ｑ１ （式中、Ｑｌは直鎖或いは分岐Ｃ 基を表わす）、 アルキレン （式中Ｑ２はＲ３Ｃ０−１Ｒ３ＮＨＣＯ−Ｒ３Ｒ４ＮＳ
Ｏ−或いはＲ５Ｓ〇　−基を表わ一３ す。−一でＲ及びＲ４は各々水素原子或いはＣアルキル
基を表わし、及びＲはＣ１−３７ルキル基を表わす）、 〜 一 を表わす。

Ｒは水素原子或いはＣ１−３アルキル基を表わす。

Ｒ及びＲ２は各々独立に水素原子或いはメチル或いはエ
チル基を表わす。

ｋは１〜８の整数を表わし、 ｍは０或いは２〜７の整数を表わし、及びｎは１〜７の
整数を表わす（但し、ｋ、ｍ及びｎの合計は４〜１２で
ある）。

Ｘは酸素或いはイオウ原子を表わし、及びＹ及びＺは各
々結合或いは酸素或いはイオウ原子を表わす（イロし、
Ｙが結合である場合にはｍは０であるか、或いはＹが酸
素或いはイオウ原子を表わす場合にはｍは２〜７の整数
であるか、或いはＹ及びＺが各々独立に酸素或いはイオ
ウ原子を表わす場合にはｎは２〜７の整数である）。

Ｑは、Ｃアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキ
シ基或いはハロゲンから選ばれた１個又は２個の基によ
り場合により置換されていてもよいナフタレニル括を表
わす〕。

一般式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有す
る。即ち、本発明による化合物は全てのエナンチオマー
、ジアステレオマー及びラセミ体を含むそれらの混合物
を包含するものである。

−ＣＨ（ＯＨ）−基における炭素原子がＲ立体配置にあ
る化合物が好ましい。

一般式（１）において、鎖−（ＣＨ２）ｋ−は、例えば
結合、−ＣＨ−−（ＣＨ２）　２−　（ＣＨ）　　−−
（ＣＨ２）　４ −　（ＣＨ）　　−−（ＣＨ２）　６−或いは−（ＣＨ
）　　−である。鎖−（ＣＨ２）ｍ−及び−（ＣＨ）　
　−は、例えば−（ＣＨ２）２ｎ （ＣＨ２）３−−（ＣＨ２）４ −（ＣＨ）　　−或いは−（ＣＨ２）６であってよく、
或いは＝（ＣＨ２）ｍは結合であってよい。

好ましくは、鎖−（ＣＨ２）ｋ −（ＣＨ）　　−及び−（ＣＨ２）ｎ−における　　ｍ 全炭素原子数は６〜１２である。鎖 （ＣＨ）　　−−（ＣＨ２）ｍ及び ｋ （ＣＨ２）ｎ−における全炭素数が６．７．８．９．１
０或いは１１である化合物が特に好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物の具体例は、Ｘが酸素或いはイオ
ウ原子を表わし、及びＹ及びＺの各々が結合を表わす化
合物である。更に、具体例としてはＸが酸素或いはイオ
ウ原子を表わし、Ｙが結合を表わし、及びＺが酸素或い
はイオウ原子を表わす化合物が挙げられる。更に又、一
般式（１）の化合物の具体例としてはＸ、Ｙ及びＺが各
々酸素或いはイオウ原子を表わす化合物が挙げられる。

一般式（１）の好ましい化合物群は、Ｘが酸素原子であ
る化合物である。この化合物群内においてＹは好ましく
は結合或いは酸素原子を表わし及びＺは結合或いは酸素
或いはイオウ原子を表わす。

この群内からの好ましい化合物は、Ｘが酸素原子であり
Ｙが結合であり及びＺが結合であるか、或いはＸが酸素
原子でありＹが結合であり及びＺが酸素原子或いはイオ
ウである化合物である。

一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒは例えばメチル、エ
チル、プロピル或いはイソプロピル基である。Ｒ，Ｒ１
及びＲ２は各々好ましくは水素原子或いはメチル基であ
る。

好ましい化合物群はＲが水素原子を表わす化合物である
。

もう一つの好ましい化合物群は、Ｒ１及びＲ２が共に水
素原子であるか、或いはＲ１が水素原子でありＲがＣ１
−３アルキル基、特にメチル基であるか、或いはＲ１が
メチル基でありＲ−がメチル基である化合物である。

一般式（１）の化合物において、Ｑｌは、例えば−ＣＨ
２−−ＣＨ（ＣＨ３）− −（ＣＨ２）２−或いは−（ＣＨ２）　３−である。

好ましい化合物群はＱｌが−ＣＨっ−を表わす化合物で
ある。

つ Ｑ−は、例えばＨＣＯ−１ＣＨ３ＣＯ Ｈ２ＮＣＯ−（ＣＨ３）２Ｎ５０２−或いはＣＨ３Ｓ０
２−を表わす。

Ｑ２は好ましくはＨＣＯ−或いはより好ましくはＣＨ３
５Ｏ２−を表わす。

Ｑ基はナフタレニル部分上の任意の利用弓能な位置を介
して分子の残部に結合している。Ｑ基内の任意の置換基
はナフタレニル部分の同−或いは異った環のいずれに結
合していてよい。ＱＭが１個又は２個のハロゲン原子に
より置換されている場合には、これらは塩素、フッ素或
いは臭素であってよい。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物群は、Ｑが１或いは２−
位において分子の残部に結合している未置換ナフタレニ
ル部分である化合物である。

一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物群は、Ｑ基が単一の
置換基、例えばエトキシ基、により置換されている化合
物である。

一般式（Ｉ）の一つの好ましい化合物群においで、Ａｒ
は、Ｑ　が−ＣＨ２−を表わす（ａ）基、或いはＱ２が
ＣＨＳｏ　　−を表わす（ｂ）基、或いは（Ｃ）基或い
は（ｄ）基を表わし、Ｒは水素原子を表わし、Ｒ１は水
素原子或いはメチル基を表わし、Ｒ２は水素原子を表わ
し、Ｘは酸素原子を表わし、Ｙは結合を表わし、Ｚは結
合或いは酸素原子或いはイオウ原子を表わし、及びｋは
５であり、ｍは０であり及びｎは１〜４の整数を表わす
。

本発明において好ましい化合物は、 ４−ヒドロキシ−α’　　［：（［６−（２−（２−ナ
フタレニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル）−
１，３−ベンゼンジメタツール、４−アミノ−３，５−
ジクロロ−α〔〔〔６［３−（６−メドキシー２−ナフ
タレニル）プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベ
ンゼンメタノール、 ５−　〔１−ヒドロキシ−２−［（６−Ｃ（２−ナフタ
レニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル）−１，
３−ベンゼンジオール、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ２−　　
（［６−Ｃ４−（（２−ナフタレニル）オキシ〕ブトキ
シ〕ヘキンル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミド、及び ４−ヒドロキシ−α’　　−［（（６−［２−（１ナフ
タレニル）エトキシ〕へキシル〕アミノ〕メチル）−１
，３−ベンゼンジメタツール及びそれらの生理学的に許
容可能な塩及び溶媒和物である。

一般式（１）の化合物の適当な生理学的に許容１■能な
塩としては、無機及び有機酸から誘導された酸付加塩、
例えば塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息６酸塩、４−メトキ
シ安息香酸塩、２−或いは４−ヒドロキシ安息δ酸塩、
４−クロロ安息δ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタン
スルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、
サリチル酸塩、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフェニ
ル酢酸塩、アジピン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル
酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸塩、例えば１−
ヒドロキシ−或いは３ヒドロキシ−２−ナフタレンカル
ボン酸塩、或いはオレイン酸塩などが挙げられる。これ
らの化合物は適当な場合には適当な塩基と塩を形成して
もよい。その様な塩の具体例としては、アルカリ金属（
例、ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金属（
例、カルシウム或いはマグネシウム）の塩、及び有機塩
基（例、トリエチルアミン）との塩などが挙げられる。

化合物の用途／医薬 本発明による化合物はβ２−アドレルセブターにおいて
刺激作用を有し、それは更に特にぎ利な特徴である。こ
の刺激作用はモルモットの１１１　ｍされた気管におい
て示され、この場合に化合物はＰＧＦ２α或いは電気的
刺激により誘発される収縮の緩和を引起こすことが示さ
れた。長期間の作用の継続し又観察された。

本発明による化合物は又喘息及び慢性気管支炎などの可
逆性気道妨害に伴う病気の治療に用いられる。

本発明による化合物は又炎症性及びアレルギー性皮膚病
、うっ血性心不全、うつ病、早産、緑内障及び胃の酸性
を低下することに利点のある状態の治療、特に胃潰瘍及
び消化性７ｉ！ｉ瘍の治療にも有用であることが示され
た。

従って、本発明は人或いは動物における可逆性気道妨害
に伴う病気の治療或いは予防用の、一般式（Ｔ）の化合
物及びそれらの生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物を
提供するものである。

本発明による化合物は任意の便利な方法で投与用に配合
される。本発明は、従ってその範囲内に人医学或いは獣
医学用に配合された一般式（Ｉ）の少なくとも１種の化
合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物
を含んでなる薬学的組成物を包含するものである。その
様な化合物は、場合により補助的薬剤と共に、生理学的
に許容口１能な担体或いは賦形剤と共に使用に供される
。

これらの化合物は吸入或いは吹送による投与、或いは経
口、口内、非経口、局所（鼻部を含む）或いは直腸投与
のために適した形態で配合される。

吸入及び吹送による投与が好ましい。

吹送による投与のためには、本発明による化合物は適当
な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロ
ロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二
酸化炭素或いはその他の適当なガスを用いた加圧パック
からの、或いはネビュライザーからのエアロゾルスプレ
ーの形態て投リ、するのが便利である。加圧エアロゾル
の場合には、投与量単位は計量された量を投与するため
のバルブを設けることにより決定される。

或いは又、吸入或いは吹送投与のために、本発明による
化合物は乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトース或
いはデンプンなどの適当な粉末ベースとの粉末ミックス
、の形態をとってよい。粉末組成物は、例えばゼラチン
などのカプセル或いはカートリッジ中の！１１位投与形
態、或いは粉末か吸入器或いは吹送器の助けを借りて投
与されるブノスターパックとして提供される。

経口投与のためには、薬学的組成物は、例えば常法によ
り、許容可能な賦形剤を用いて調製される錠剤、カプセ
ル、粉末、溶液或いは懸濁液の形態をとってよい。

口内投与のためには、組成物は常法により配合される錠
剤、ドロップ或いはロゼンジの形態をとってよい。

本発明の化合物はポーラス注射或いは連続注入による非
経口投与用に配合されてよい。注射用の配合物はアンプ
ル中の単位投与形態として或いは防腐剤を添加した多投
り、容器で提（３％される。これらの組成物は、油性或
いは水性稀釈液中の懸濁液、溶液或いはエマルジョンな
どの形態をとり、又懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤
などの配合剤を含釘してよい。或いは又、白゛効成分は
使用前に適当な稀釈液、例えば無菌の発熱物質を含まな
い水、て戻すように粉末形態であってよい。

局所投与のためには、薬学的組成物は常法により、例え
ば水性或いは油性ベース中に通常適当な増粘剤及び／又
は溶媒を添加して配合される軟膏、ローション或いはク
リームの形態をとってよい経鼻に適用するためには、組
成物は、例えば水性溶液或いは懸濁液として配合された
スプレー或いは適当な噴射剤を用いたエアロゾルの形態
をとってよい。

本発明の化合物は又座薬或いは保持浣腸、例えばココア
バター或いはその他のグリセリドなどの通常の座薬ベー
スを合釘する直腸組成物に配合してもよい。

薬学的組成物が上記の如く経口、口内、直腸或いは直腸
投与について説明される場合に、これらは放出か制御さ
れた形態に関する常法により、提供されてもよい。

人の治療のための提案される有効化合物の毎日の投与量
は０．００５ｍｚ〜１υＯｔａｇであり、それを１回或
いは２回の投与量で投すするのが便ｆ１である。用いら
れる正確な投与量は勿論患者の年令及び状態及び投与経
路に応じて異る。即ち吸入による投与のための適当な投
与量は０１００５ｍｇ〜２０ｍｇ、経口投与のためには
０．　０２ｍｇ−１００ＩＯＫ、及び非経口投与の場合
は、ポーラス注射による投与のためには０．０１ｆｆ１
ｇ〜２Ｂｇ、及び注入による投与のためには０．０１ａ
＋ｇ〜２５ｍｇである。

化合物の製造 本発明による化合物は、数多くの方法により調製される
。以下の説明において、Ａ「、ｋ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ
、Ｑ、Ｒ，Ｒ１及びＲ−は特に断りのない限り、一般式
（ｒ）について定義した通りである。中間体及び目的生
成物の両者の製造において反応の最終工程は保護甚の除
去である。適当な保護基及びそれらの除去は以下の一般
的方法（３）において説明される。

一つの一般的方法（１）において、一般式（１）の化合
物はアルキル化により製造される。通常のアルキル化操
作が用いられる。

即ち、例えば、一つの方法（ａ）においては、Ｒ１が水
素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式（■
）： Ａｒ−ＣＨＣＨＮＲ６Ｒ７（ＩＩ） Ｈ （式中Ｒ６は水素原子或いは保護基であり、Ｒ′は水素
原子である） で表わされるアミンのアルキル化により、及び保護基が
存在する場合には引続きその除去により製造される。

アルキル化（ａ）は下記一般式（ＩＩＩ）を有するアル
キル化剤をＪｌｌいて行われる。

（式中、Ｌは離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ　）
　、例えば塩素、臭素或いはヨウ素などのハロゲン原子
、或いはメタンスルホニルオキン或いはｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどの炭化水素スルホニルオキシ基であ
る）。

アルキル化は適当な酸捕捉剤、例えば炭酸ナトリウム或
いはカリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン或いはピリジンなどの無機塩基
、或いはエチレンオキシド或いはプロピレンオキシドな
どのアルキレンオキシドの存在下において行うのが好ま
しい。反応はアセトニトリル或いはエーテル（例えばテ
トラヒドロフラン或いはジオキサン）、ケトン（例えば
ブタノン或いはメチルイソブチルケトン）、置換アミド
（例えばジメチルホルムアミド）、或いは塩素化炭化水
素（例えばクロロホルム）などの溶媒中において、周囲
温度乃至溶媒の還流温度の範囲の温度において行うのが
便利である。

アルキル化方法のもう一つの例（ｂ）に従えば、Ｒ１が
水素原子を表わす一般式（１）の化合物は、Ｒ７が水素
原子或いは反応条件下にそれに転換可能である基以外は
前記一般式（ＩＩ）と同様なアミンを、下記一般式（Ｉ
Ｖ）で表わされる化合物：つ Ｒ″″ＣＯ（ＣＨ２）ｋＸ（ＣＨ２）ｍＹ（ＣＨ２）ｎ
Ｚ−Ｑ　（■）により、還元剤の存在下において、アル
キル化し、必要に応じて任意の保護基を除去することに
より製造される。

水素原子に転換可能な適当なＲ７基の具体例としてはベ
ンジル、α−メチルベンジル及びベンズヒドリルなどの
アリールメチル基が挙げられる。

適当な還元剤としては、木炭などの支持体に担持された
白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネー
ニッケル或いはロジウムなどの触媒の存在下において、
反応溶媒としてアルコール（例えばエタノール或いはメ
タノール）、或いはエステル（例えば酢酸エチル）、或
いはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）、或いは水
、或いは溶媒の混合物（例えば今述べた２種以上の溶媒
の混合物）を、常温或いは高温及び常圧及び高圧（例え
ば２０〜１００℃及び１〜１０気圧）において用いる、
水素が挙げられる。

或いは又、Ｒ及びＲ７の一方或いは両者が水素原子であ
る場合には、還元剤はジボランなどの水素化物或いはホ
ウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム或い
は水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物であ
ってよい。これらの還元剤との反応に適した溶媒は、用
いられる特別の水素化物に応じて異なるが、メタノール
或いはエタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル或いはター−ブチルメチルエーテル、或いはテトラヒ
ドロフランなどのエーテル類が挙げられる。

Ｒ及びＲ７が各々水素原子である一投式（旧の化合物が
用いられる場合には、下記一般式（Ｖ）の中間体イミン
が形成される。

（Ｖ） 上記条件を用いてこのイミンを還元し、必要に応じて引
続き任意の保護基を除去すると、一般式（１）の化合物
が得られる。

もう一つの一般的方法（２）においては、一般式（１）
の化合物は下記一般式（ＶＩ）の中間体を還元し、必要
に応じて任意の保護基を除去することにより調製される
。

（Ｖｒ） 〔式中、Ｘ　及びＸ２の少なくとも一方は還元可能な基
を表わし、他方は次の適当な意味を有する。

即ちＸｌは−ＣＨ（ＯＨ）−であり、及びＸ−はＣＨＲ
ＮＲ６−である（ここでＲ６は水素原子或いは保護基を
表わす）。〕 適当な還元ＦｉＪ能な基としては、Ｘｌが〉Ｃ−０てあ
り及びＸ　が−ＣＨＲＮ　Ｒ８基（ここでＲ８は接触水
素添加により水素に転換可能な基、例えばベンジル、ベ
ンズヒドリル或いはα−メチルベンジルなどのアリール
メチル基を表イっす）であるものが挙げられる。

還元はケトン類或いは保護アミン類の還元に通常用いら
れる還元剤を用いて行われる。

即ち、例えば一般式（ＶＩ）中のＸｌが＞ｃ　　。

基を表わす場合には、これは木炭などの支持体に担持さ
れた白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラ
ネーニッケル或いはロジウムなどの触媒の存在下におい
て、反応溶媒としてアルコル（例えばエタノール）、エ
ステル（例えば酢酸エチル）、エーテル（例えばテトラ
ヒドロフラン）、或いは水、或いは溶媒の混合物（例え
ば今述べた２種以上の溶媒の化合物）を、常温或いは高
温及び常圧或いは高圧（例えば２０−１００℃及び１〜
１０気圧）において用い、水素を用いて−ＣＨ（ＯＨ）
−ＪＪに還元される。或いは又、還元剤は、例えばジボ
ランなどの水素化物或いは水素化リチウムアルミニウム
、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウム、ホウ水素化ナトリウム或いは水素化アルミニ
ウムなどの金属水素化物であってよい。反応は適当な溶
媒、例えばメタノール或いはエタノールなどのアルコー
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル、或いはジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭化水素中において行われる
。

一般式（Ｖｌ）中のＸ　が−ＣＨＲＮＲ８基を表わす場
合には、これは上記触媒の存在下において水素を用いて
−ＣＨＲＮＨ−基に還元される。

一般式（Ｖｒ）の保護中間体を用いたい場合には、例え
ば水素及び触媒という還元条件下において除去され得る
保護基Ｒ６を用いると、別個の脱保護工程の必要性がな
くなるので特に便利である。このタイプの適当な保護基
としてはベンジル、ベンズヒドリル及びα−メチルベン
ジルなどのアリールメチル基が挙げられる。

上記還元方法において、及び中間体の製造に際して、水
素化物還元剤が使用され、Ｑ２がＲ３Ｃ〇−基を表わす
最終生成物が必要とされる場合は、細心の注意が必要と
される。

更にもう一つの方法（３）においては、一般式（１）の
化合物は、下記一般式（■）の中間体を脱保護すること
により製造される。

（■） （式中、Ｒ６は保護基であり、及び／又はＡｒ中の少な
くとも１個のヒドロキシ基は保護されており、及び／又
はＱ基は保護基を含む） 保護基は、例えば「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ　　Ｇｒ
ｅｅｎｅ　著　（Ｊｏｂｎ　　ＷＮｅｙ　　ａｎｄ　　
５ｏｎｓ　　Ｉｎｃ。

＋９８１）に記載されているようなＦｆ：意の通常の保
護基であってよい。即ち例えばヒドロキシル基はベンジ
ル、ジフェニルメチル或いはトリフェニルメチルなどの
アリールメチル基によって、或いはアセチルなどのアシ
ル基によって、或いはテトラヒドロピラニル誘導体によ
って保護されてよい。適当なアミノ保護基の具体例とし
ては、ベンジル、α−メチルベンジル、ジフェニルメチ
ル或いはトリフェニルメチルなどのアリールメチル基、
及びアセチル、トリクロロアセチル或いはトリフルオロ
アセチルなどのアシル基が挙げられる。

一般式（１）の化合物を与える脱保護は通常の技術を用
いて行われる。即ち、例えばアリールメチル基は金属触
媒（例、木炭担持パラジウム）の存在下において水素添
加分解により除去される。

テトラヒドロピラニル基は酸性条件下に加水分解により
切断される。アシル基は鉱酸、例えば塩酸などの酸、或
いは水酸化ナトリウム或いは炭酸カリウムなどの塩基を
用いた加水分解により除去され、トリクロロアセチルな
どの基は、例えば亜鉛及び酢酸を用いる還元により除去
される。

Ｘｌが〉Ｃ−０基である還元方法（２）に用いられる一
般式（Ｖｌ）の中間体は、丁記一般式（■）ましくはジ
イソプロピルアミン、炭酸ナトリウムのハロケトン Ａ　ｒ　　−Ｃ０ＣＨＨａ　Ｉ　　　　　　　　　　　
（Ｖｌ）（式中、Ｈａｌはハロゲン原子例えば臭素を表
わす） と、下記一般式（ＩＸ）のアミン （ＩＸ） （式中、Ｒ６は水素原子或いは接触水素添加によりそれ
に転換し得る基である） との反応により製造される。

この反応は低温及び高温溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ブタノン或いはメチルイソブチルケト
ンなどのケトン類、或いは酢酸エチルなどのエステル中
において、好などの塩基、或いはプロピレンオキシドな
どのその他の酸捕捉剤の存在下において行われる。

Ｘｌが〉Ｃ−０基である一般式（Ｖｌ）の中間体は、例
えばホウ水素化ナトリウムなどの金属水素化物を溶媒（
例えばエタノール、メタノール及び／又はテトラヒドロ
フラン）中において用いて、Ｘｌか−ＣＨ（ＯＨ）−基
である対応する中間体に還元される。

一般式（ＩＩ）のアミン及び一般式（■）のハロケトン
は公知化合物であるか或いは公知化合物の製法について
説明された方法と同様な方法において調製される。

一般式（ＩＩＩ）の中間体は、対応する下記一般式（Ｘ
）のアルコールから、転換を実施できる方法を用いて製
造される。

例えば、■、がハロゲン原子を表わす一般式（ＩＩＩ）
の化合物は、一般式（Ｘ）の化合物をトリフェニルホス
フィン−テトラハロゲノメタン付加物（例えば、トリフ
ェニルホスフィンと四臭化炭素の反応によりその場で便
利に形成される）などのハロゲン化剤と反応させること
により製造される。この反応は、塩素化炭化水素（例、
ジクロロメタン）などの溶媒の存在下において、０〜３
０°の温度範囲で行われる。

一般式（Ｘ）のアルコール類は、下記一般式（ＸＩ）の
化合物 Ｌ−（ＣＨ２）　ｍＹ　（ＣＨ２）　ｎＺ−Ｑ　　　（
ＸＩ）（式中、Ｌは上記と同義） と、ド記一般式（ＸＩ）の化合物 とを反応させることにより製造される。

この反応は場合によりエーテル（例、テトラヒドロフラ
ン或いは１．２−ジメトキシエタン）、アルコール（例
、メタノール）或いはアミド（例、ジメチルホルムアミ
ド）中において、溶媒の沸点までの温度にて行われる。

この反応は先ず、例えばナトリウム、水素化ナトリウム
、水酸化カリウム、或いは水酸化ナトリウムなどを添加
することによって一般式（ＸＩ）の化合物のアニオンを
発生させることにより行われる。

一般式（ＸＩ）の化合物は、対応する下記一般式（ＸＩ
ＩＩ）の化合物 ＨＯ−（ＣＨ２）　ｍＹ　（ＣＨ２）　、Ｚ−Ｑ　　　
（ＸＩＩＩ）から、転換を実施できる方法を用いて製造
される。

例えば一般式（ＸＩ）中のしが炭化水素スルホニルオキ
シ基（例、メタンスルホニルオキシ）を表わす場合には
、その様な化合物は一般式（ＸＩＩＩ）の化合物をメタ
ンスルホニルクロライドと塩基（例、トリエチルアミン
）の存在下において反応させることにより製造される。

この反応はハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）
などの溶媒の存在下において、０〜２５°の温度範囲で
行うのが便利である。

Ｙが酸素或いはイオウ原子を表わす一般式（ＸＩ）の化
合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（ＸＶ）の
化合物とを、上記一般式（Ｘ）の化合物の製造について
説明した条件下において行うことにより製造される。

Ｌ−（ＣＨ２）。Ｚ−Ｑ　　　　　　（ＸＩＶ）ＨＯ（
ＣＨ２）　ｍＹＨ（ＸＶ） 一般式（ＸＩＶ）の化合物は公知化合物であるか或いは
上記一般式（ＤＩ）の化合物の製造について説明したの
と同様な対応するアルコールから製造される。

一般式（ＸＩＩ）及び（ＸＶ）の化合物は公知化合物で
あるか或いは公知化合物の製造に用いられる方法と同様
の方法により製造される。

加えて、一般式（ｍ）、（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）
、（Ｘ■）及び（ＸＩＶ）の中間体の適当な製造方法は
、英国特許明細！Ｆ２１４０８０ＯＡ号及び２１５９１
５１Ａ号及び以下に挙げられる具体例において説明され
ている。

上記−船釣方法において、得られる一般式（１）の化合
物は塩の形態であってよく、生理学的に許容可能な塩の
形態であるのが便利である。必要に応じてその様な塩は
常法を用いて対応する遊離塩基に転換されてよい。

一般式（１）の化合物の生理学的に許容可能な塩は、一
般式（１）の化合物を適当な酸或いは塩基と、アセトニ
トリル、アセト：／、クロロホルム、酢酸エチル或いは
メタノール、エタノール或いはイソプロパツールなどの
アルコールなどの適当な溶媒の存在下において反応させ
ることにより製造される。

生理学的に許容可能な塩は、常法を用いて一般式（Ｉ）
の化合物の他の生理学的に許容可能な塩を含むその他の
塩からも製造される。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要と
される場合には、これは常法を用いて一般式（１）の化
合物の対応するラセミ体を分割することにより得られる
。

即ち、−例において、適当な光学的に活性な酸を用いて
一般式（１）の化合物のラセミ体との塩を形成する。得
られた異性体塩の混合物は、例えば分別結晶化によりジ
アステレオ異性体塩に分離し、それより一般式（Ｉ）の
化合物の必要とされるエナンチオマーは、必要な遊離塩
基に転換することにより単離される。

或いは又、一般式（１）のエナンチオマーは、ここに説
明される任意の一般的方法を用いて、適当な光学的に活
性な中間体から合成される。

一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異性体は、
常法により、例えばここに説明する任意の方法を用いて
適当な不斉原料からの合成により、或いは一般式（１）
の化合物の異性体混合物を、適当なジアステレオ異性体
誘導体、例えば塩に転化して、これを通常の手段、例え
ば分別結晶化、により分離することにより得ることがで
きる。

〔実験例〕

以下の実施例は本発明を例示するものである。

温度は℃で表わされている。「乾燥」とは硫酸マグネシ
ウム或いは硫酸ナトリウムを用いた乾燥を指す。特に断
りのない限り、薄層クロマトグラフィ　（ｔ、　　Ｉ、
　　ｃ、）はシリカ上で行われ、及びフラシュ力ラムク
ロマトグラフィ　（Ｆ　ＣＣ）は次の溶媒系の一つを用
いてシリカ（Ｍｃｒｃｋ　９３８５　）上で行われた。

Ａ−酢酸エチル：メタノールニトリエチルアミン、Ｂ−
トルエン：エタノール＝０．８８アンモニア、Ｃ−トル
エン：エタノール：トリエチルアミン。次の略号が用い
られた。

ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド、ＴＡＢ−テトラｎ−ブ
チルアンモニウム水素サルフェート、ＤＥＡ−Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン。

中間体１ 水１６ｍ１中の２−ナフタレンエタノール（３ｇ）、１
．６−ジブロモヘキサン（８ｍｌ）、ＴＡＢ　（０，５
ｇ）及び水酸化ナトリウム（８ｇ）を、窒素下に、室温
で２６時間撹拌した。水（８０ｍｌ）を添加し、混合物
をジエチルエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。ま
とめた抽出液を水（８０ｍｌ）、塩水（８０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥及び蒸発させて無色油状物（１３ｇ）を得た
。この油状物をシクロヘキサン（１）　、次いでシクロ
ヘキサン−酢酸エチル（４０：１）で溶出するＦＣＣに
より精製して、標題化合物（４，２３ｇ）を無色油状物
として得た。ｔ、１．ｃ、　　（シクロヘキサン−酢酸
エチル、５　：　１）　、ＲｆＯ，４５゜中間体２ １−ナフタレンエタノール（３，００ｇ）及び１．６−
ジブロモヘキサン（１２，７３ｇ）を中間体１の方法に
従って処理した。シクロヘキサン、次いで酢酸エチル−
シクロヘキサン（１：　２０、次いで１：４）で溶出す
るＦＣＣにより標題化合物（４，３２ｇ）を無色油状物
として得た。

元素分析値 実Ｍｊ値：Ｃ，６４，５、Ｈ，６，６５、Ｂｒ。

２３．７５、 理論値Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＯとして： Ｃ，６４，５、Ｈ，６，９、Ｂｒ。

２３．８５％。

中間体３ ナフタレン １−ナフタレンメタノール（６，００ｇ）及び１．５−
ジブロモペンタン（１１，５ｍ１）を中間体１の方法に
従って処理した。エーテル−シタ０ヘキサン（１：４９
−２：４８）て溶出するＦＣＣにより標題化合物を無色
油状物（８，４１ｇ）として得た。ｔ、　　１．　　ｃ
、　　（シクロヘキサンエーテル　１９：１）、Ｒｆ　
　Ｏ，２２゜中間体４ ７−（（１−ナフタレニル）メトキシ〕　−２−ヘプタ
ノン 乾燥エーテル（４０ｍｌ）中の１−［（（５−ブロモペ
ンチル）オキシ〕メチル〕ナフタレン（９，９６ｇ）を
、マグネシウム削り屑（０，９４ｇ）及びヨウ素（１個
の小結晶）に、窒素下、撹拌しながらゆるやかな還流を
維持する割合で添加した。この混合物を３０分間還流撹
拌し、周囲温度に冷却し、これを２．５時間に亘って窒
素下で激しく撹拌しながら一７８℃にてエーテル（１５
ｍｌ）中無水酢酸（７，６７ｍ１）に添加した。−７８
°で２時間後、混合物を−１０”まで温ため、飽和塩化
アンモニウム（５０ｍｌ）で処理した。エーテル（５０
ｍｌ）を添加し、水層を分離し、エーテル層をＩＭ−水
酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。まと
めた水性洗出液をエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、こ
の抽出液を上記エーテル層と合一した。乾燥エーテル溶
液を蒸発させ、残存油状物をＦＣＣで精製した。線管蒸
留後にエーテル−シクロへキサン（１：４）で溶出して
、標題化合物を無色油状物（３゜３９ｇ）として？５た
。沸点１９０°１０．　３Ｔｏｒｒ（線管）。

中間体５ １５分間吹込んだ。ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ｎ）クロライド（１２０ｍｇ）及びヨウ化鋼
（Ｉ）（１０ｍｇ）を添加し、窒素下に４時間撹拌還流
し、冷却し、エーテル（１００ｍｌ）で稀釈し、濾過し
、そして濾液を真空蒸発させた。

系Ｂ　（９０：１０：　１）で溶出するＦＣＣにより精
製して、標題化合物を褐色曲状物（１，１８ｇとして得
た。

ｔ、　　１．　　ｃ、　　（系Ｂ　　４０：１０：１）
ＲｆＯ１１９゜ 中間体６ （６０ｍｌ）中のＮ オキシ〕ヘキシル〕 １４ｇ）、２−プロ （４，０ｇ）及びジ ８２ｇ）の混合物に 窒素を、アセトニトリル ［：６−［（２−プロピニル） ベンゼンメタンアミン（４゜ モー６−メドキシナフタレン シクロヘキシルアミン（５゜ ジクロロメタン（２２ｍｌ）中のＮ−〔５−（ブロモア
セチル）−２−（フェニルメトキシ）フェニルツメタン
スルホンアミド（０，９６ｇ）　、Ｎ［６−［３−（６
−メドキシー２−ナフタレニル）−２−プロピニルオキ
シ〕ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン（１，３８ｇ）及
びＤＥＡ（０，４７ｇ）の溶液を、窒素下に、室温で２
２時間撹拌し、水（１００ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメ
タンで抽出した（２Ｘ１００ｍｌ）。合一した有機抽出
液を乾燥し、真空蒸発させて油状物を得た。

この油状物をメタノール（２０ｍｌ）及びジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０
，２５ｇ）をこの溶液に０℃で少しずつ添加した。溶液
を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、更にホウ水素化
ナトリウム（０，１ｇ）を添加した。この溶液を室温で
３０分間撹拌した後、注意深く水（１０ｍｌ）で稀釈し
、真空蒸発させた。

残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（１，００
ｍ１）の間に分配した。水相をジクロロメタン（１００
ｍｌ）で再抽出し、まとめた有機画分を乾燥させ、真空
蒸発させて油状物を得た。系Ｃ（１００：２１）で溶出
するＦＣＣにより精製して、標題化合物を無色油状物（
０，７７ｇ）として得た。ｔ、ｌ、ｃ、　　（系Ｃ９８
：２：１）ＲｆＯ，２３゜ 中間体７ テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−（４−アミノ
−３，５−ジクロロ）−２−ブロモメタン（０，７８ｇ
）、Ｎ−［６−Ｃ（３−（６−メドキシー２−ナフタレ
ニル〕　−２−プロピニル〕オキシ〕ヘキシル〕ベンゼ
ンメタンアミン（１，１ｇ）及びＤＥＡ　（０，３９ｇ
）の溶液を、窒素下に、２０時間撹拌した。混合物をン
濾過し、濾液を真空蒸発させて油状物を得た。この油状
物をメタノール（２０ｍｌ）及びジクロロメタン（３０
ｍｌ）中に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０，２８ｇ
）を溶液に、０℃において窒素下で、少しずつ添加した
。溶液を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、更にホウ
水素化ナトリウム（０，１４ｇ）を添加した。溶液を次
いで室温で１時間撹拌し、水（１０ｍｌ）で注意深く稀
釈し、真空蒸発させた。

残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）
の間に分配し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で再抽
出し、まとめた有機画分を乾燥させ、真空蒸発させて油
状物を得た。系Ｃ（１００：１：１）で溶出するＦＣＣ
により精製して、標題化合物を無色油状物（１，１８ｇ
）として得た。ｔ、　　１゜ｃ、　　（系Ｃ９８：２：
１）Ｒｆ　　Ｏ，５３゜中間体８ ４−（（２−ナフタレニル）オキシフブタノール２−（
（４−ブロモブチル）オキシュナフタレン（５，５ｇ）
、酢酸ナトリウム（１３，１ｇ）、トリオクチルプロピ
ルアンモニウムクロライド（１，２１ｇ）及び水（１９
ｍｌ）の混合物を、約１００１で２時間撹拌した。この
冷却混合物に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３２ｍｌ）
及びエタノール（３２ｍｌ）を添加し、それを更に室温
で１０分間撹拌した。エタノールを真空蒸発させ、残渣
を塩水（１５０ｍｌ）で稀釈し、エーテルで抽出しく２
Ｘ１００ｍｌ）、それを乾燥させて真空蒸発させ、白色
固体を得た。その固体をエーテルに溶解し、ヘキサン−
エーテル（２：１−１：２）で溶出させるＦＣＣにより
精製して、標題化合物を白色固体（１，３６ｇ）として
得た。融点６６．５〜６７．５゜ 中間体９ ４−ＣＣ２−ナフタレニル）オキシフブタノール（２，
４ｇ）　、１．６−ジブロモヘキサン（５，３ｍ１）　
、ＴＡＢ　（１ｇ）及び５０％水酸化ナトリウム溶液（
２４ｍｌ　）の混合物を、室温で１９時間撹拌した。混
合物を水（１００ｍｌ）で稀釈し、エーテルで抽出した
（２Ｘ１５０ｍｌ）。まとめた有機画分を乾燥し、真空
蒸発させて油状物を得た。ヘキサンに引続きヘキサン−
エーテル（１９：１→８：１）で溶出させるＦＣＣによ
り精製して、標題化合物を無色油状物（２，３４ｇ）と
して得た。ｔ、　　１．　　ｃ、　　（エーテル−ヘキ
サン１、：　１）Ｒｆ　　、０．８５゜ 中間体１０ ２−　　Ｃ４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ〕ブト
キシ〕ナフタレン（２，２５ｇ）及びベンジルアミン（
３，８８ｇ）を、窒素下に、約１２５°て２時間撹拌し
た。溶液を８％重炭酸ナトリウム（１，００ｍ１）で希
釈し、ジエチルエーテルで抽出しく２Ｘ　１００ｍ１）
　、乾燥させ、真空蒸発させて油状物を得た。系Ｃ（９
８：２：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して、標題
化合物を黄色油状物（２，３ｇ）として得た。ｔ、　　
ｌ、　　仁（系Ｃ４０：１０：１）Ｒｆ　　Ｏ，７１゜
中間体１１ １．６−ジブロモヘキサン（９ｍｌ）、５０％Ｗ／Ｖ水
酸化ナトリウム（４０ｍｌ）　、２−　（２−ナフタレ
ニル）チオエタノール（４ｇ）　、ＴＡＢ（（、）、８
ｇ）及びヘキサン（３０ｍｌ）の混合物を、２０℃で窒
素下に、４時間激しく撹拌した。水（１００ｍｌ）及び
エーテル（１００ｍｌ）を添加し、混合物を更にエーテ
ルで抽出した（１００，２Ｘ５０ｍｌ）。まとめた乾燥
エーテル抽出液を真空蒸発させて黄色油状物を得た。軽
油（沸点６０〜８０°）：エーテル（３０：１→１：１
）で溶出させるＦＣＣによる精製により、標題化合物を
白色結晶固体（５，７ｇ）として得た。融点３８〜４０
°　（軟化３６°）。

例　　１ ＤＭＦ　（タイプ４八シーブ上で乾燥、２０ｍ１）中の
α′−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ１．３−ベン
ゼンジメタツール（１，３１ｇ）、２−　　［２−（（
６−ブロモヘキシル）オキシ〕エチル〕ナフタレン（２
ｇ）及びＤＥＡ　（０，８３ｍ１）を、１００ｈで窒素
下に、２時間撹拌した。

冷却混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１００ｍｌ）ｃ＋
合一抽出液を洗浄しく水、１００ｍ１）、乾燥させて黄
色結石性固体（３，５ｇ）を得た。この固体をメタノー
ルからシリカ（Ｍｃｒｃｋ　７７３４．２ｇ）に吸着さ
せ、得られたシリカゲルプラグをＦＣＣカラムにかけた
。系Ａ　Ｃ８９：　１０：　１）で溶出させて白色固体
（０，９５ｇ）を得て、これを酢酸エチル（２０ｍｌ）
から結晶化させて、標題化合物（０，３２ｇ）を白色固
体として得た。

融点１１２〜１１４゜ 元素分析値： 実計１値：Ｃ，７３，３、Ｈ，８，２、Ｎ１３．１、 理論値Ｃ２７Ｈ３５Ｎ０４・０．２Ｈ２０として：Ｃ，
７３，５、Ｈ，８，１、Ｎ５ ３、２％。

水分析は０，２モル水。

例２ チル）−１，３−ベンゼンジメタツールＤ　Ｍ　Ｆ　（
６、５ｍｌ　）中のα′−（アミノメチル）４−ヒドロ
キシ−１，３−ベンゼンジメタツール（０，７５ｇ）　
、１−　　［：２−　Ｃ（６−ブロモヘキシル）オキシ
〕エチル〕ナフタレン（１，００ｇ）　、ＤＥＡ　（０
，８５ｍ１）の混合物を、８０゜で２時間加熱した。透
明な褐色溶液を水（６５ｍｌ）で稀釈し、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ４に酸性化し、次いで固体重炭酸カリウムでｐＨ８に
塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出しく２Ｘ６５
ｍｌ）、まとめた抽出液を水（６５ｍｌ）及び塩水（３
０ｍｌ）で洗浄した。乾燥抽出液を蒸発させ、残渣を酢
酸エチル−メタノール（１：　１）に溶解し、シリカ（
Ｍｃｒｃｋ　７７３４．５．００ｇ）に吸着させた。

シリカゲルプラグをＦＣＣカラムにかけ系Ａ（９０：１
０：１）で溶出させて、標題化合物（０，２２ｇ）を白
色固体として得た。融点１０５°〜１０７゜ 元素分析値： 実測１ｉ！：Ｃ，７３，１、Ｎ１７．８５、Ｎ、３、１
、 理論値ＣＨＮＯＯ，３３Ｈ２０としてニア３５４ Ｃ，７３，１、Ｈ，８、１、Ｎ１ ３、１％。

例　　３ タノール エタノール（４０ｍｌ）中の７−［（１−ナフタレニル
）メトキシ〕　−２−ヘプタノン（１，００ｇ）及びα
′−〔〔ビス（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕−４
−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツール（１，３
４ｇ）を、室温及び室圧で、予備還元された炭素担持１
０％酸化パラジウム（０，２ｇ）及び炭素担持５％酸化
白金（０，２ｇ）上で水素添加した。触媒を除去しくハ
イフロ）、溶液を蒸発させた。残存油状物を系Ａ（９４
：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製して、白色固
体（７０４ｍｇ）を得た。この白色固体を更にクロマト
グラフィ操作を繰返すことにより精製して、標題化合物
を白色固体（４６９ａ＋ｇ）として得た。

融点９９〜１０１゜ 元素分析値 実＆ＦＪ値：Ｃ，７３，７、Ｈ，８，５、Ｎ１３．１ら 理論値Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ４として： Ｃ，７４，１、Ｈ，８，０５、Ｎ１ ３、２％。

例４ 無水エタノール（３０ｍｌ）中のＺ−Ｎ−（５〔１−ヒ
ドロキシ−２−［６−（３−（６−メドキシー２−ナフ
タレニル）−２−プロペニルオキシフヘキシル〕　（フ
ェニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノール（
０，７３ｇ）の溶液を、無水エタノール（１０ｍｌ）中
において、予備還元された木炭担持″１０％パラジウム
触媒（０，４ｇ）上で水素添加した。混合物をハイフロ
を通して罎過し、真空蒸発させた。得られた固体をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、８％重炭酸ナトリウ
ム（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（５
０ｍｌ）で再抽出し、まとめた有機抽出液を乾燥させ、
真空蒸発させて固体を得た。ジエチルエーテルで磨り潰
し、標題化合物を淡灰白色固体（０，２５ｇ＞として得
た。融点８７−８９゜元素分析値： 実１１餌１値：Ｃ，６３，２、Ｈ，７，１、Ｎ１５．１
、 理論値Ｃ２９Ｈ４ｏＮ　２０６Ｓ　’　０．　２５　Ｈ
ッＯとして二　Ｃ１６３，４、Ｈ，７，４、Ｎ１５、１
％。

例５ ポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタノー
ル 無水エタノール（５０ｍｌ）中の４−アミノ−３゜５−
ジクロロ−α−［Ｃ［６−［Ｃ３−Ｃ６−メドキシー２
−ナフタレニル〕　−２−プロピニル］オキシ］ヘキシ
ル〕　（フェニルメチル）アミノ〕メチル〕ベンゼンメ
タノール（１，１１ｇ）の溶液を、塩酸（１：９　濃塩
酸／エタノール、１．６７ｍ１）を含有する無水エタノ
ール（１０ｍｌ）中において、予備還元された木炭担持
１０％パラジウム触媒（０，４ｇ）上で水素添加した。

混合物をハイフロを通して濾過し、真空蒸発させて曲状
物を得た。この曲状物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）
及び８％重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）の間に分配し
た。水相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で再抽出し、
まとめた抽出液を乾燥させ、真空蒸発させて油状物を得
た。系Ｃ（９５：５：１）で溶出するＦＣＣにより精製
して、標題化合物を白色固体（５１３＋ｎｇ）として得
た。融点１０２．５〜１０３．５’ 元素分析値： 実測値：Ｃ，６４，５、Ｈ，７，５、Ｎ・５．３、ＣＩ
、１．３．９、 理論値Ｃ２８Ｈ３６Ｃ１２Ｎ２０３として：Ｃ，６４，
７、Ｈ，７，０、Ｎ１ ５．４、ＣＩ、１３．６％。

例６ ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中の５−　（２−アミノ−１ヒド
ロキシエチル）−１，３−ベンゼンジオール（１，０２
ｇ）　、２−　　Ｃ３−［（６−ブロモヘキシル）オキ
シ〕エチル〕ナフタレン（１，３４ｇ）及びＤＥＡ　（
１，７４ｍ１）の混合物を、窒素下に、１００°で３時
間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を系Ｂ（８０：２
０：１）で溶出するＦＣＣにより精製して、塩基を固体
ピンク色ガラス状物（０，８ｇ）として得た。

メタノール（３０ｍｌ）中のこの塩基（０，４ｇ）及び
４，４′　−メチレンビス〔３−ヒドロキシ２−ナフタ
レンカルボン酸）（０，１８ｇ）の混合物を、３０分間
加熱還流した。メタノールを真空除去し、残渣をエーテ
ル（２０ｍｌ）下に磨り潰し、標題化合物を淡灰白色固
体（０，５２ｇ）として得た。

融点１．０５−１１０°　（軟化１００°）。

元素分析値： 実測値：Ｃ，７０，２、Ｈ，６，９、Ｎ１２．１、 理論値（Ｃ２６Ｈ３３ＮＯ４） ２．５Ｈ２０として： Ｃ，７０，３５、Ｈ，６，８５、Ｎ１ ２Ｃ２Ｈ１６°６゜ ２、２％。

例７ ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のＮ−（５−（ブロモア
セチル）−２−（フェニルメトキシ）フェニルコメタン
スルホンアミド（１，９６ｇ）　、Ｎ［６−Ｃ４−（（
２−ナフタレニル）オキシ］ブトキシ〕ヘキシル〕ベン
ゼンメタンアミン（２，０ｇ）及びＤＥＡ　（０，９６
，）の溶液を、窒素下に室温で、２２時間撹拌した。混
合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽
出した（２Ｘ１５０ｍｌ）。まとめた有機抽出液を乾燥
させ、真空蒸発させて油状物を得て、これをメタノール
（３０ｍｌ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し
、窒素下に０〜５℃に冷却した。ホウ水素化ナトリウム
（０，５０ｇ）を少しずつ添加し、溶液を３０分間室温
で撹拌後、水（２０ｍｌ）で注意深く稀釈した。溶媒を
真空蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）及びジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）の間に分配し、水相をジクロロメタ
ン（１５０ｍｌ）で再抽出し、まとめた有機抽出液を乾
燥させ、真空蒸発させて油状物を得て、これを史に系Ｃ
（９５：５：１）で溶出させるＦＣＣにより精製した。

無水エタノール（６０ｍｌ）中のこの油状物（３，４１
ｇ）の溶液を、無水エタノール（１０ｍｌ）中において
、予備還元された木炭上１０％パラジウム触媒（５０％
水性ペースト、１．　５ｓ−）上で４．５時間水素添加
した。混合物をハイフロを通して濾過し、真空蒸発させ
て油状物を得て、これを更に系Ｂ　（４０：１０：　１
）で溶出させるＦＣＣにより精製して、クリーム状固体
をｉ）た。

ジエチルエーテルで磨り潰して、標題化合物を白色固体
（１，２３ｇ）として得た。融点９９，５〜１００．５
゜ 元素分析値： 実Ｍｊ値：Ｃ，６４，１、Ｈ，７，３、Ｎ、５．２、 理論値Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０６Ｓとして：Ｃ，６３，９、
Ｈ，７，４、Ｎ１ ５、１％。

例８ シ〕ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フエ３．７
５、Ｓ、４．３％。

例９ メタノール（１７ｍｌ）及び４．４′　−メチレンビス
〔３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］（１６
０ｍｇ）中のＮ−〔２−ヒドロキシ−５〔２−ヒドロキ
シ−２−［［６−［４−（（２ナフタレニル）オキシ］
ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタ
ンスルホンアミド（４４９ｍｇ）の溶液を、１時間加熱
還流し、ン濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣を乾燥
エーテルで磨り潰して、積属化合物を淡灰白色発泡体（
４１３ｍｇ）として得た。融点１００〜１０６゜元素分
析値： 実測値：Ｃ，６５，０、Ｈ，６，６、Ｎ１３．７、Ｓ、
４．２ 理論値Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０６Ｓ・ ０．５Ｃ２３ＨＩ６０６・０．５Ｈ２０として：Ｃ，６
５，Ｏ，Ｈ，６，６、Ｎ１ 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のα′−（アミノメチル）−
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツール（１，
Ｏｇ）　、２−　　（Ｃ２−（（６−ブロモヘキシル）
オキシ〕エチル〕千オ〕ナフタレン（１，０１ｇ）及び
ＤＥＡ　Ｃｏ、５２ｇ）の溶液を、窒素下に、１００”
で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ残渣を、系Ｂ（３９
：１０：１）で溶出させるＦＣＣにより蹟製して、薄褐
色固体（０，７６ｇ）を得た。エーテルで磨り潰して（
２Ｘ５０ｍｌ）、標題化合物をクリーム色固体（０，３
９ｇ）として得た。融点１０１〜２゜元素分析値： 実測値：Ｃ，６８，９、Ｈ，７，６、Ｎ１３．０、Ｓ、
　６．６ 理論値Ｃ２７Ｈ３５ＮＯ４Ｓとして： Ｃ，６９，０５、Ｈ，７，５、Ｎ１ ３、０、Ｓ、６．　８％。

製剤例 以下に本発明の化合物の適当な配合物の具体例を示す。

ここに用いられる「Ｒ効成分」とは本発明の化合物を表
わすものである。

錠　剤（直接圧縮） ｍｇ　／錠剤 有効成分　　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セル
ロースＵＳＰ　　　　　１９６．５ステアリン酸マグネ
シウムＢＰ　　　　１．５圧縮重ｆｆｉ　　　　　　　
　　　　　２００．　０有効成分を適当な篩を通して篩
がけし、賦形剤とブレンドし、７關直径のパンチを用い
て圧縮する。

その他の強度の錠剤は、有効成分対微結晶セルロースの
比、或いは圧縮重量を変化させ、適当なパンチを用いる
ことにより調製される。

錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの適当なフィルム形成性材料でフィルム被
覆されてよい。或いは又、錠剤は糖衣錠であってよい。

ミクロン化有効成分　　　　　　　　０．　１００　２
６．４０＋ｎｇオレイン酸ＢＰ　　　　　　　　　　　
　　Ｏ，１００２，６４ｍｇトリクロロフルオロメタン
ＢＰ　　　２３．　６４　　　５．　６７ｍｇジクロロ
ジフルオロメタンＢＰ　　　６１．　２５　　１４．　
７０ａ＋ｇ有効成分を流動エネルギーミル内で微細粒径
範囲までミクロン化する。オレイン酸をトリクロロフル
オロメタンと、１０〜１５℃の温度で混合し、ミクロン
化薬物を高剪断ミキサーを用いてこの溶液中に混入する
。この懸濁液をアルミニウムエアロゾル缶中に計量し、
適当な８５ａ＋ｇの懸濁液を投与する計量バルブを缶に
取り付け、ジクロロジフルオロメタンをバルブを通して
缶中に圧入する。

吸入カートリッジ ミクロン化合効成分　　　　　　０．２００ラクトース
ＢＰ　　　　　　　　２５．０までａ効成分を流動エネ
ルギーミル内で微細粒径範囲までミクロン化してから、
通常の打錠等級ラクトースと高エネルギーミキサー内で
ブレンドする。

この粉末ブレンドをＮへ３硬ゼラチンカプセルに適当な
カプセル化機械で充填する。カートリッジ内の内容物は
Ｇｌａｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒなどの粉末吸入器を用
いて投与する。

薬理活性 本発明の化合物のβ２−アドレルセブターにおける刺激
作用は、モルモットの気管片標本における電気的刺戟に
より誘発される収縮の緩和を引起こすそれらの能力に基
いて求められた（１？、Ａ。

Ｃｏｌｅｍａｎ　　ｅＬ　　ａｔ、、　Ｂｒ、　　Ｊ、
　　Ｐｔ＋ａｒｍａｃ、　　、　　１　９８６．８８．
４０８頁及び４０９頁）。試験化合物をイソブレナリン
と比較した。この試験において、例で説明した化合物は
、等強度濃度として表わして（イソブレナリン−１）、
０．７〜８．３の強度を有した。例えば、例２及び６の
化合物は、それぞれ０．７３及び１，９５の等強度濃度
を何した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその生
   理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒは下記基 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑ＾１は直鎖或いは分岐Ｃ＿１＿−＿３アルキレ
   ン基を表わす）、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｑ＾２はＲ＾３ＣＯ−、Ｒ＾３ＮＨＣＯ−、Ｒ＾
   ３Ｒ＾４ＮＳＯ＿２−或いはＲ＾５ＳＯ＿２−基を表わ
   す。ここでＲ＾３及びＲ＾４は各々水素原子或いはＣ＿
   １＿−＿３アルキル基を表わし、及びＲ＾５はＣ＿１＿
   −＿３アルキル基を表わす）、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼又は （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす。 Ｒは水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす
   。 Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立に水素原子或いはメチル或
   いはエチル基を表わす。 ｋは１〜８の整数を表わし、 ｍは０或いは２〜７の整数を表わし、及び ｎは１〜７の整数を表わす（但し、ｋ、ｍ及びｎの合計
   は４〜１２である）。 Ｘは酸素或いはイオウ原子を表わし、 Ｙ及びＺは各々結合或いは酸素或いはイオウ原子を表わ
   す（但し、Ｙが結合である場合にはｍは０であるか、或
   いはＹが酸素或いはイオウ原子を表わす場合にはｍは２
   〜７の整数であるか、或いはＹ及びＺが各々独立に酸素
   或いはイオウ原子を表わす場合にはｎは２〜７の整数で
   ある）。 Ｑは、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基、Ｃ＿１＿−＿４アル
   コキシ基、ヒドロキシ基或いはハロゲンから選ばれた１
   個又は２個の基により場合により置換されていてもよい
   ナフタレニル基を表わす〕。 ２、鎖−（ＣＨ＿２）＿ｋ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−及
   び−（ＣＨ＿２）＿ｎにおける全炭素数が６、７、８、
   ９、１０又は１１である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｘが酸素原子、Ｙが結合及びＺが結合であるか、或
   いはＸが酸素原子、Ｙが結合及びＺが酸素又はイオウ原
   子である、請求項１又は２に記載の化合物。 ４、Ｒが水素原子を表わす、請求項１〜３のいずれか１
   項に記載の化合物。 ５、Ｒ＾１が水素原子及びＲ＾２が水素原子もしくはＣ
   ＿１＿−＿３アルキル基であるか、或いはＲ＾１がメチ
   ル基及びＲ＾２がメチル基である、請求項１〜４のいず
   れか１項に記載の化合物。 ６、Ｑ＾１が−ＣＨ＿２−、−ＣＨ（ＣＨ＿３）−、−
   （ＣＨ＿２）＿２−或いは−（ＣＨ＿２）＿３−を表わ
   す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 ７、Ｑ＾２がＨＣＯ−、ＣＨ＿３ＣＯ−、 Ｈ＿２ＮＣＯ−、（ＣＨ＿３）＿２ＮＳＯ＿２−或いは
   ＣＨ＿３ＳＯ＿２−を表わす、請求項１〜６のいずれか
   １項に記載の化合物。 ８、Ｑが、分子の残部に１−或いは２−位において結合
   している未置換ナフタレニル部分であるか、或いはＱが
   、単一のメトキシ基により置換されているナフタレニル
   部分である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合
   物。 ９、Ａｒが、Ｑ＾１が−ＣＨ＿２−を表わす（ａ）基、
   或いはＱ＾２がＣＨ＿３ＳＯ＿２−を表わす（ｂ）基、
   或いは（ｃ）基或いは（ｄ）基を表わし、Ｒが水素原子
   を表わし、Ｒ＾１が水素原子或いはメチル基を表わし、
   Ｒ＾２が水素原子を表わし、 Ｘが酸素原子を表わし、 Ｙが結合を表わし、 Ｚが結合或いは酸素原子或いはイオウ原子を表わし、 ｋが５であり、ｍが０であり及びｎが１〜４の整数であ
   る、請求項１に記載の化合物。 １０、４−ヒドロキシ−α′〔〔〔６−〔２−（２−ナ
   フタレニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕−
   １，３−ベンゼンジメタノール、４−アミノ−３，５−
   ジクロロ−α〔〔〔６−〔３−（６−メトキシ−２−ナ
   フタレニル）−プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル
   〕ベンゼンメタノール、 ５−〔１−ヒドロキシ−２−〔〔６−〔（２−ナフタレ
   ニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕−１，３
   −ベンゼンジオール、 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−〔
   〔６−〔４−〔（２−ナフタレニル）オキシ〕ブトキシ
   〕ヘキシル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕メタンスルホ
   ンアミド、４−ヒドロキシ−α′−〔〔〔６−〔２−（
   １−ナフタレニル）エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチ
   ル〕−１，３−ベンゼンジメタノール 及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物。 １１、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物或
   いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物の製造
   方法において、 （１ａ）Ｒ＾１が水素である一般式（ I ）の化合物の
   製造のために、一般式（II）のアミン：▲数式、化学式
   、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾６は水素原子或いは保護基であり及びＲ＾
   ７は水素原子である） を、下記一般式（III）で表わされるアルキル化剤：▲
   数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｌは離脱基である） でアルキル化し、必要に応じて引続き任意の存在する保
   護基を除去するか、或いは、 （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子を表わす一般式（ I ）の化
   合物を製造するために、Ｒ＾７が水素原子であるか或い
   は反応条件下にそれに転換し得る以外は上記一般式（I
   I）で定義されるアミンを、下記一般式（IV）で表わさ
   れる化合物： Ｒ＾２ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｋＸ（ＣＨ＿２）＿ｍＹ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＺ−Ｑ（IV）で、還元剤の存在下において
   アルキル化し、必要に応じて引続き任意の存在する保護
   基を除去するか、或いは （２）下記一般式（VI）で表わされる中間体▲数式、化
   学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｘ＾１は−ＣＨ（ＯＨ）−或いは還元によりそ
   れに転換可能な基であり、 Ｘ＾２は−ＣＨＲＮＲ＾６−（Ｒ＾６は水素原子或いは
   保護基を表わす）或いは還元によりそれに転換可能な基
   であり、 Ｘ＾１及びＸ＾２の少なくとも一方は還元可能な基を表
   わす〕 を還元し、必要に応じて引続き任意の存在する保護基を
   除去するか、或いは （３）一般式（VII）の保護中間体： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （Ｒ＾６は保護基であり及び／又はＡｒ中の少なくとも
   １個のヒドロキシ基は保護され及び／又はＱ基は保護基
   を含有する） を脱保護し、 及び一般式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物
   として得られた場合には、任意に混合物を分割して所望
   エナンチオマーを得て、 及び／又は、必要に応じて、一般式（ I ）の得られた
   化合物或いはその塩をその生理学的に許容可能な塩或い
   は溶媒和物に転換することを特徴とする方法。 １２、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（
   I ）の少なくとも１種の化合物或いはその生理学的に
   許容可能な塩或いは溶媒和物を、少なくとも１種の生理
   学的に許容可能な担体或いは賦形剤と共に含んでなるこ
   とを特徴とする、薬学的組成物。