PT88988B

PT88988B - Processo para a preparacao de derivados da fenetanolamina

Info

Publication number: PT88988B
Application number: PT88988A
Authority: PT
Inventors: Alan Naylor; Ian Frederick Skidmore; Lawrence Henry Charles Lunts; Henrry Finch; William Leonard Mitchell; D Hartley
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-11
Publication date: 1993-02-26
Also published as: ES2039646T3; DE3880628D1; DE3880628T2; DK633588A; AU2505588A; US5283262A; NZ226934A; DK633588D0; US4997986A; AU609209B2; IE883400L; PT88988A; GR3008446T3; US5099068A; EP0317206A2; US5109023A; JPH0228141A; EP0317206B1; EP0317206A3

Description

GLAXO GROUP LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA FENETANOLAMINA

e de seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis, em que

Ar representa, por exemplo, o grupo

em que Q representa um grupo C₁_₃ alquileno, linear ou ramificado ;

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C-, ~ alquilo;

^{1 J}R e R representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um gcupo metilo ou etilo; e

k	representa	um	número	inteiro	de	1 a 8;
m	representa	zero ou um número	inteiro de 2	a	7, e;
n	representa	um	número	inteiro	de	1 a 7 com	a	condição
a	soma total	de	k, m e	n seja 1	de 4	a 12;
X	representa	um	átomo	de oxigénio	ou de enxofre; e
Y	e Z representam uma	ligação,	ou	um átomo	de	oxigénio

de enxofre com a condição de que quando Y é uma ligação m é zero, ou quando Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre m é um número inteiro de 2 a 7, ou quando Y e Z representam cada um deles independentemente um átomo de oxigénio ou de enxofre então n é um número inteiro de 2 a 7;

Q representa um grupo naftalenilo o qual pode facultativamente ser substituido por um ou dois grupos seleccionados entre ^1_4 alquilo, ^alcoxi, hidroxi e halogénio.

Estes compostos apresentam uma acção estimulante nos adrenoreceptores β 2 ^& P°dem ser usados no tratamento de doenças associadas à obstrução reversível das vias respiratórias como por exemplo a asma e a branquite crónica.

proçesso de preparação consiste ; por exemplo, em se alquilar uma amina de fórmula ArCH(OH)CH(R)Nr6r7

ζ 7 em que R é hidrogénio ou um grupo protector e R é hidrogénio, com um agente de alquilação de Fórmula LCH(R ) (Cf^ )^X(Cf^ ) Y(CH₂)_nZ-Q em que L é um grupo separável, seguindo-se, se necessário, a remoção de qualquer grupo protector presente.

-4ΐ

Este invento relaciona-se com derivados da fenetanolamina tendo uma acção estimuladora dos adrehoreceptores- β % , com processos para a sua preparação, com composições farmacêuticas que os contêm e com a sua utilização em medicina.

Os derivados da fenetanolamina com a fórmula geral

Ar-CHCH₂NHR

I

OH em que Ar representa agrupamentos do tipo descrito aqui a seguir, e R representa inter alia um grupo alquilo, aralquilo, ariloxialquilo ou um grupo fenilalquiloxialquilo substituido facultativamente foram previamente descritos como broncodilatadores apresentando actividade estimuladora ao nível dos adrenoreceptores-β .

Assim, por exemplo British Patent Specification No. 1200886 descreve os compostos da fenetanolamina com a estrutura geral

X \

//

HO—· \

ÇHCHNR R I ^{z 5}OH em que X representa inter alia um grupo hidroxi alquilo R-j. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo galquilo facultativamente ramificado; R₂ representa inter alia um átomo de hidrogénio; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C^_galquilo facultativamente ramificado, facultati-5vamente ramificado, facultativamente substituído por grupos hidroxilo ou amino ou por aneis heterocíclicos, ou Rg representa um grupo cicloaiquiio, aralquilo ou ariloxialquilo, facultativamente substituído por um ou mais grupos alcoxi ou hidroxilo.

A Especificação (Descrição Pormenorizada) da Patente do Reino Unido No. 2140800 descreve os compostos da fenetanolamina com a estrutura geral

HOCH, ²\ // *\\

HO—· , \ / ·___·

R¹

CHCH NHC(CH ) I ² I 2

OH R2

O(CH ) Ar m ² _n

2 em que R e R representam cada um deles hidrogénio ou g alquilo; m é um número inteiro de 2 a 8; n é um número inteiro de 1 a 7; e

Ar representa um anel fenilo substituído facultativamente.

Foi por nós agofa encontrado um novo grupo de derivados da fenetanolamina que diferem na sua estrutura das descritas préviamente (por e^enplo, Especificações (Descrições Pormenorizadas) das Patentes Britânicas e do Reino Unido Nos. 1200886 e 2140800), e que possuem um perfil de aetividade desejável e potencialmente útil.

Assim, o compostos com a férmula geral presente invento proporciona (I)

R R¹

Ar—ÇHCHNHÇ(CH ) X(CH_) Y(CHj Z-Q 0H ^k (I)

-6-C

e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis (por exemplo hidràtos), em que Ar representa o grupo (a)

HOQ¹

HO— \

(em que Q^ representa um grupo C^^alquileno linear ou ramificado ) , (b)

Q²NH\ //'

H0_· \

(em que Q² representa um grupo R³CO-, R³NHCO-, R³R⁴NSO_?- ou b 3 4

R S0„-, em que R e R representam cada um deles um átomo de _z 5 hidrogénio ou um grupo C^_g alquilo, e R representa um grupo alquilo),

HO \

(c) //* ’\\ \_/ •_· /

HO

Cl \

•_· // w (d) h₂n _z« /’ ’

Cl ou // w (e) H₂hL-· j / ‘

Cl

-Ί-

R representa um atomo de hidrogénio ou um. grupo C. _₉alquilo; 12 1 □

R e R representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; e k representa um número inteiro de 1 a 8; m representa zero ou um número inteiro de 2 a 7, e;

n representa um número inteiro de 1 a 7 com a condição de que a soma total de k, m e n varia entre 4 e 12;

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, e;

Y e Z representam uma ligação, ou um átomo de oxigénio ou de enxofre com a condição de que quando Y é uma ligação m é zero, ou quando Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre m é um número inteiro de 2 a 7, ou quando Y e Z representam cada um deles independentemente um átomo de oxigénio ou de enxofre então n é um número inteiro de 2 a 7;

Q representa um grupo naftalenilo o qual pode facultativamente ser substituído por um ou dois grupos seleccionados entre ^alquilo, ^alcoxi, hidroxi e halogénio.

Deverá ter-se em consideração que os compostos com a fórmula geral (I) possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos de acordo com o invento incluem assim todos os enantiómeros, diastereoisómeros e suas misturas, incluindo racematos. São preferidos os compostos nos quais o átomo de carbono no grupo -CH(OH)- se encontra na configuração R.

Na fórmula geral (I), a cadeia -(CH₂)^pode ser por exemplo uma ligação, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)^-, -(Cf^)^-, -(CH₂)g- ou -(CH₂)^-. Estas cadeias ~^^2^m ^e ”^^CH2^n“ P^o<^^{em ser} P^or θχθ®ρ1° -(CH2)2-, ^-^^CH2^3^-' -(CH2)₄~, -(CH₂)₅~ ou -(CH₂)ç- ou a cadeia P°^{de ser} uma ligação.

De preferência o número total de átomos de carbono nas cadeias -(CH_O),-, — (CH~) e ~(CH„) - varia en2 k ' 2 m 2 n tre 6 e 12 inclusivé. Os compostos em que a soma total dos átomos de carbono nas cadeias -(CH₉),-, -(CH₉)_m e -(CH₉) - é Ζ K Ζ ΙΪΙ Ζ Π

6, 7, 8, 9, 10 ou 11 são particularmente preferidos.

Exemplos de compostos com a fórmula geral (i) são aqueles em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e Y e Z representam cada um deles uma ligação. Outros exemplos são aqueles em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, Y representa uma ligação e Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre. Ainda outros exemplos de compostos com a fórmula geral (I) são aqueles em que X, Y e Z representam cada um deles átomos de oxigénio ou de enxofre.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula geral (I) são aqueles em que X é um átomo de oxigénio. De entre este grupo de compostos Y representa de preferência uma ligação ou um átomo de oxigénio e Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofre.

Compostos preferidos de entre este grupo são aqueles em que X é um átomo de oxigénio, Y é uma ligação e Z é uma ligação, ou X é um átomo de oxigénio, Y é uma ligação e Z é um átomo de oxigénio ou de enxofre.

Nos compostos com a fórmula (I) R pode ser, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo ou isopro12 pilo R, R e R são cada um deles de preferência um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Um grupo preferido de compostos é constituído por aqueles em que R representa um átomo de hidrogénio .

Um outro grupo preferido de compostos 12 são aqueles em que R e R são ambos átomos de hidrogénio, ou

2 R é um átomo de hidrogénio e R é um grupo C. ^alquilo, par1 J---J o ticularmente um grupo metilo, ou R é um grupo metilo e R é um grupo metilo.

Nos compostos coma fórmula (I), pode ser, por exemplo, -CH₂~, -CH(CH₃)-, -(CH₂)₂~ ou -(CH₂)₃~. Um grupo preferido de compostos é constituido por aqueles em que Q¹ representa -CH₂~.

Q pode representar por exemplo HCO-, ch₃co-, h₂nco-, (ch₃)₂nso₂- ou ch₃so₂-.

Q de preferencia representa HCO- ou, mais particularmente, CH₃SO₂-, grupo Q está ligado ao resto da molécula por meio de qualquer posição disponível na metade naftalenilo. Qualquer (quaisquer) substituinte(s) no grupo Q pode estar ligado a anéis quer iguais quer diferentes da metade naftalenilo. Quando o grupo Q é substituido por um ou dois halogénios, estes podem ser cloro, flúor ou bromo.

Um grupo preferido de compostos com a fórmula geral (i) é constituido por aqueles em que Q é uma metade naftalenilo não substituída ligada à porção restante da molécula na posição 1 ou 2.

Um outro grupo de compostos preferidos com a fórmula (I) são aqueles em que o grupo Q é substituido por um substituinte simples, por exemplo, um grupo metoxi.

Num grupo preferido de compostos com a fórmula geral (I) Ar representa o grupo (a) em que representa -CH₂-, ou grupo (b) em que Q representa CH₃SO₂, ou gru po (c) ou grupo (d); R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R representa um átomo de hidrogénio; X representa um átomo de oxigénio; Y representa uma ligação; Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofre; e k. é 5, m é zero e n é um número inteiro de 1 a 4.

Compostos preferidos de acordo com o in-10-

vento são 4-hidroxi-°(^-/^-//^-6-/~2-(2-ríaftalenil)etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol, 4-amino-3, 5-dicloro-Ύ -/”/”/^-6-/“3-(6-metoxi-2-naftalenil)propoxi7hexil7amino7metil7benzenometanol,

5-/^_l-hidroxi-2-/^-/’’6-/^- (2-naf talenil 5etoxi7hexil7amino7etil7· -1,3-benzenodiol,

N-/~2-hidroxi-5-/^-l-hidroxi-2-/ /^-6-/^-4-/T2-naftalenil)oxi7butoxi7hexil7amino7-etil7fenil7metanossulfonamida, e 4-hidroxi-\ ^-/^-/^-/~6-/^-2-(1-naftalenil)etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol, e os seus sais e solvatbssfisiológicamente aceitáveis.

Sais apropriados fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula geral (I) incluem sais de adição de ácido derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como clorohidretos, bromohidretos, sulfatos, fosfatos, malffltos, tartratos, citratos, benzoatos, 4-metoxibenzoatos,

2- ou 4-hidroxibenzoatos, 4-clorobenzoatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, naftalenossulfonatos, metanossulfonatos, sulfamatos, ascorbatos, salicilatos, acetatos, difenilacetatos, trifenilacetatos, adipatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glutaratos, gluconatos, tricarbalilatos, hidroxinaftalenocarboxilatos por exemplo carboxilatos de 1-hidroxi ou 3-hidroxi-2-naftaleno, ou oleatos. Os compostos podem também formar sais com bases apropriadas quando apropriado. Exemplos desses sais são sais de metal alcalino (por exemplo sódio e potássio) e de metal terroso alcalino (por exemplo cálcio ou magnésio), e sais com bases orgânicas (por exemplo trietilamina).

Os compostos de acordo com o invento pos suem uma acção estimuladora sobre os adrenoreceptores-yS₂, facto que proporcionou ainda um perfil particularmente vantajoso. A acção estimuladora foi demonstrada na traqueia isola da da cobaia, onde se verificou que estes compostos causavam um relaxamento das contracções induzidas por PGF₂ ⁽Y ou por estimulação eléctrica. Foi também observado um tempo de du-

-11ração de acção prolongada.

Os compostos de acordo com o invento podem ser usados no tratamento de doenças associadas com obstrução das vias aéreas (respiratórias) reversível tais como asma e bronquite crónica.

Os compostos de acordo com o invento estão também indicados como sendo úteis para o tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas da pele, da insuficiência cardíaca congestiva, da depressão, do trabalho de parto prematuro, do glaucoma, e no tratamento de situações em que haja vantagem em fazer baixar a acidez gástrica, partieularmente na úlcera gástrica e péptica.

Consequentemente o invento proporciona ainda compostos com a fórmula (I) e os seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis para utilização em terapêutica ou profilaxia de doenças associadas com obstrução das vias aéreas (respiratórias) reversível no ser humano e nos indivíduos animais.

Os compostos de acordo com o invento podem ser formulados para administração de qualquer modo conveniente. 0 invento inclui assim no seu âmbito composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto com a fórmula (Ij ou um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável formulado para utilização em medicina humana e veterinária. Essas composições podem ser apresentadas para utilização com veículos ou excipientes fisiológicamente aceitáveis, facultativamente com agentes medicinais suplementares.

Os compostos podem ser formulados numa forma apropriada para administração por inalação ou por insuflação, ou para administração oral, bucal, parentérica, tópica (incluindo nasal) ou rectal. É preferida a administração por inalação ou por insuflação.

Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são administrados convenientemente sob a forma de um aerosol apresentado num pulverizador a partir de embalagens pressurizadas, com a utilização de um propulsor apropriado, tal como diclorodifluorometano , triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano , dioxido de carbono ou outro gás apropriado, ou a partir de um nebulizador. No caso de um aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para administrar uma quantidade medida.

Alternativamente, para administração por inalação ou por insifLação, os compostos de acordo com o invento podem tomar a forma de uma composição em pó seca, por exemplo uma mistura em pó do composto e de uma base em pó apropriada tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada sob a forma de unidade de dosagem em por exemplo cápsulas ou cartuchos por exemplo gelatina ou embalagem em forma de ampolas a partir das quais se pode administrar o pó com o auxílio de um inalador ou de um insuflador.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões preparadas por métodos convencionais com excipientes aceitáveis.

Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos, gotas ou pastilhas formulados de um modo convencional.

Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentêrica por injecçâo de bolus ou por infusão contínua. As formulações para injecções podem ser apresentadas sob uma forma de unidade de dosagem em ampolas, ou em recipientes de multi-doses (doses múltiplas) com a adição de um preservativo. As composições podem apresentar-se sob formas tais como suspensões, soluções ou emulsões

em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, por exemplo água estéril sem agentes pirogénicos, antes da utilização.

Para administração tópica a composição farmacêutica pode tomar a forma de unguentos, loções ou cremes formulados de um modo convencional, com por exemplo uma base aquosa ou oleosa, geralmente com a adição de agentes de espessamento apropriados e/ou solventes. Para aplicação nasal, a composição pode tomar a forma de um spray, formulado por exemplo como uma suspensão ou solução aquosas ou como um aerosol com a utilização de um propulsor apropriado.

Os compostos do invento podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas (clisteres) de retenção, por exemplo contendo bases convencionais para supositórios tais como manteiga de cacau ou outro glicérido.

Quando as composições farmacêuticas são atrás descritas para administração ora, bucal, rectal ou tópica, elas podem ser apresentadas de um modo convencional associadas com formas de libertação controlada.

Uma dosagem diária proposta do composto activo para o tratamento do ser humano varia entre 0,005 mg e 100 mg, a qual pode ser convenientemente administrada numa ou duas doses. A dose exacta utilizada vai depender evidentemente da idade e da situação do doente e da via de administração. Assim uma dose apropriada para administração por inalação varia entre 0,005 mg e 20 mg, para administração oral varia entre 0,02 e 100 mg, e para administração parentérica varia entre 0,01 mg e 2 mg para administração por injecção com bolus e 0,01 mg e 25 mg para administração por infusão.

-14Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados por meio de uma série de processos. Na descrição que se segue, Ar, k, m, η, X, Y, Z, Q, R, R eR são tal como foram definidos para a fórmula geral (I) a não ser que especificado de um modo diferente. Na preparação de ambos os intermediários e os produtos finais o passo final na reacção pode ser a remoção de um grupo protector. Grupos protectores apropriados e a sua remoção são descritos no processo geral (3) que se segue.

Num processo geral (1), um composto com a fórmula geral (I) pode ser preparado por alquilação. Podem ser usados os processos de alquilação convencionais.

Assim por exemplo, num processo (a), um composto com a fórmula geral (I) em que R^ é um átomo de hidrogénio pode ser preparado por alquilação de uma amina com a fórmula geral (II),

R l fi 7

Ar-CHCHNR R^z (II)

ÍH (em que R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e é um átomo de hidrogénio) seguindo-se a remoção de qualquer grupo protector quando presente.

A alquilação (a) pode ser realizada usando um agente de alquilação com a fórmula geral (III):

LCH(CH₉), X(CH₉) Y(CH₉) Z-Q (III) , z κ z m z n (em que L é um grupo separável, por exemplo um átomo de halogénio tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hidrocarbilsulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi).

A alquilação é de preferência efectuada na presença de um agente de limpeza apropriado, por exemplo, bases inorgânicas tais como carbonato de sódio ou potássio, bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, ou óxidos de alquileno tais como óxido de etileno ou óxido de propileno. A reacção é convencientemente efectuada num solvente tal como acetonitrilo ou um éter por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano, uma cetona por exemplo butanona ou cetona isobutil metílica, uma amida substituída por exemplo dimetilformamida ou um hidrocarboneto clorinado por exemplo clorofórmio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.

De acordo com um outro exemplo (b) de um processo de alquilação um composto com a fórmula geral (I) em que R representa um átomo de hidrogénio pode ser preparado por alquilação de uma amina com a fórmula geral (II), tal como foi préviamente definido exceptuando o facto de R^ ser um átomo de hidrogénio ou um grupo nele convertível nas condições da reacção, com um composto com a fórmula gsal (IV):

R²CO(CH„), X(CH„) Y(CH_o) Z-Q (IV)

K z m ί n na presença de um agente redutor, seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos protectores.

Exemplos de grupos R^ apropriados convertíveis num átomo de hidrogénio são grupos de arilmetilo tais como benzilo, o/ -metil-benzilo e benzidrilo.

Agentes de redução apropriados incluem hidrogénio na presença de um catalisador tal como platina, óxido de platina, paládio, óxido de paládio, níquel de Raney ou ródio, ou um apoio (base) tal como carvão, usando um álcool, por exemplo etanol ou metanol, ou um éster por exemplo acetato de etilo, ou um éter por exemplo tetrahidrofurano, ou água, como solvente da reacção, ou uma mistura de solventes,

por exemplo uma mistura de dois ou mais dos acabados de descrever, sob temperatura e pressão normais ou elevadas, por exemplo entre 20 e 100°C e entre 1 e 10 atmosferas.

Alternativamente quando um ou ambos de entre R e R^z são átomos de hidrogénio, o agente de redução pode ser um hidreto tal como diborano ou um hidreto de metal tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio. Solventes apropriados para a reacção com estes agentes de redução dependerão do hidreto particular usado, mas incluirão álcoois tais como metanol ou etanol, ou éteres tais como éter dietílico ou éter terc-butil metilico, ou tetrahidrofurano.

Quando se utiliza um composto com a fórmula (II) em que R e R' são cada um deles átomos de hidrogénio, pode ser formado o intermediário imino com a fórmula (V):

R

Ar-CHCHN=C (CH„ ), X(CH„ ) Y(CH„) Z-Q (V) . ι ζ κ z m ζ n

I 2

OH R

A redução da imina usando as condições atrás descritas, seguido, quando necessário, pela remoção de quaisquer grupos protectores, dá origem ao composto com a fórmula geral (I).

Num outro processo geral (2) compostos com a fórmula (I) podem ser preparados reduzindo um intermediário com a fórmula geral (VI):

R¹

2 '

Ar—X -X -C-(CH_O ). X (CH_O ) Y(CH_n) Z-Q (VI)

I ζ κ z m ζ n

R

2 em que pelo menos um de entre X e X representa um grupo redutível e o(s) outro(s) toma(m) o significado apropriado que

-17se segue, que é é -CH(OH)- e é -CHRNR^- (em que R§ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector), seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos protectores.

Grupos redutíveis apropriados incluem

1^2 8 aqueles em que X é um grupo C=0 e X é um grupo -CHRNR 8 / (em que R representa um grupo convertível em hidrogéniopor meio de hidrogenação catalítica, por exemplo um grupo arilmetilo tal como benzilo, benzidrilo ou -metilbenzilo).

A redução pode ser realizada utilizando agentes redutores utilizados convenientemente para a redução de cetonas ou de aminas protegidas.

Assim, por exemplo, quando X na fórmula geral (VI) representa um grupo \?=0 este pode ser reduzido dando origem a um grupo -CH(OH)- usando hidrogénio na presença de um catalisador tal como platina, óxido de platina, paládio, óxido de paládio, níquel de Raney ou ródio, ou um agente de suporte (apoio) tal como carvão, usando um álcool por exemplo etanol, um éster por exemplo acetato de etilo, um éter por exemplo tetrahidrofurano, ou água, como solvente da reacção, ou uma mistura de solventes, por exemplo uma mistura de dois ou mais dos acabados de descrever, sob.temperatura e pressão normais õu elevadas, por exemplo entre 20 e lOOsc e entre 1 e 10 atmosferas. Alternativamente, o agente de redução pode ser, por exemplo, um hidreto tal como diborano ou um hidreto de metal tal como hidreto de alumínio e lítio, hidrato de bis(2-metoxietoxi)alumínio e sódio, borohidreto de sódio ou hidreto de alúminio. A reacção pode ser realizada num solvente apropriado, tal como um álcool por exemplo metanol ou etanol, ou um éter tal como tetrahidrofurano, ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano.

Quando X na fórmula geral (VI) represen ta um grupo -CHRNR^ este pode ser reduzido dando origem a um

-18grupo -CHRNH- usando hidrogénio na presença de um catalisador tal como foi atrás descrito.

Quando se deseja utilizar um produto intermediário com a fórmula geral (VI) é particularmente conveniente utilizar um grupo protector R que é capaz de ser removido sob condições redutores, por exemplo hidrogénioe um catalisador, evitando desse modo a necessidade de um passo de desprotecção separado. Grupos de protecção apropriados deste tipo incluem grupos arilmetilicos tais como benzilo, benzidrilo e -metilbenzilo.

No processo de redução atrás referido, e também na preparação de produtos intermediários, deve tomar-se as devidas precauções ao utilizar um agente redutor hidreto e são requeridos produtos finais em que Q representa o grupo R^CO-,

Num outro processo (3) compostos com a fórmula (I) podem ser preparados desprotegendo um produto intermediário com a fórmula geral (VII)

R R^{1 1} 6 ¹

Ar—CHCHNR -C-(CH_O), X(CH_O) Y(CH_O) Z-Q (VII) , . z κ z m z n ' ¹ 2

OH R em que R⁶ é um grupo protector, e/ou pelo menos um do(s) grupo (s) hidroxi em Ar é protegido, e/ou o grupo Q contem um gru po protector.

grupo protector pode ser qualquer grupo protector convencional tal como foi descrito por exemplo em Protective Groups in Organic Synthesis , por Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc, 1981). Assim, por exemplo, grupos hidroxilo podem ser protegidos por grupos arilmetilo tais como benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, por gru-

-19pos acilo tais como acetilo, ou como derivados tetrahidropiranilo. Exemplos de grupos protectores amino apropriados incluem grupos arilmetilicos tais como benzilo, -metilbenzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, e grupos acilo tais como acetilo, tricloroacetilo ou trifluoroacetilo.

A desprotecção para proporcionar um composto com a fórmula geral (I) pode ser efectuada usando técnicas convencionais. Assim por exemplo grupos arilmetílicos podem ser removidos por hidrogenólise na presença de um catalisador metálico (por exemplo paládio sobre carvão). Osgrupos tetrahidropiranilicos podem ser clivados (separados) por hidrólise em condições acídicas. Os grupos acilo podem ser removidos por hidrólise com um ácido tal como um ácido mineral por exemplo ácido clorídrico, ou uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, e um grupo tal como tricloroacetilo pode ser removido por redução com, por exemplo, zinco e ácido acético.

Os intermediários com a fórmula (VI) para utilização no processo de redução (2) em que X¹ é o grux po ^C=0 pode ser preparado por reacção de uma halocetona com a fórmula (VIII)

R

Ar—COCHHal (VIII) (em que Hal representa um átomo de halogênio por exemplo bromo) com uma amina com a fórmula (IX)

R¹

R⁶NH-C-(CH₉), X(CH„ ) Y(CH„) Z-Q (IX) . z κ z m Zn ' 2 R θ

(em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo nele convertivel por hidrogenação catalítica).

-20A reacção pode set realizada num solvente frio ou quente, por exemplo tetrahidrofurano, éter terc-butil metilico, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dimetilformamida, acetonitrilo, uma cetona tal como butanona ou cetona metilisobutilica, ou um éster tal como acetato de etilo, de preferência na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, carbonato de sódio ou outro agente de limpeza tal como óxido de propileno.

Produtos intermediários com a fórmula geral (VI) em que X é o grupo ^x C=O podem ser reduzidos S , l dando origem aos correspondentes intermediário em que X é o grupo -CH(OH)- usando por exemplo um hidreto de metal tal como borohidreto de sódio num solvente por exemplo etanol, metanol e/ou tetrahidrofurano.

Aminas com a fórmula (II) e halocetonas com a fórmula (VIII) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos descritos para a preparação de compostos conhecidos.

Os produtos intermediários com a fórmula (III) podem ser preparados a partir dos álcoois correspondentes com a fórmula (X) usando métodos capazes de efectuar a conversão.

HO-CH(CH„), X(CH_O) Y(CH_O) Z-Q (X) , ζ κ z m ζ n

Por exemplo compostos com-a fórmula (III) em que L representa um átomo de halogênio podem ser preparados por reacção dos compostos com a fórmula (X) com um agente de halogenação tal como um aducto trifenilfosfinatetrahalogenometano (convenientemente formado in situ por exemplo pela reacção de trifenilfosfina e de tetrabrometo de carbono). A reacção pode realizar-se na presença de um solvente tal como hidrocarboneto clorinado (por exemplo diclorometano) com

X’ ·’

-21uma temperatura variando entre 0-30°.

Os álcoois com a fórmula (X) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XI)

L-(CH„) Y(CH„) Z-Q (XI) m z n (em que L é tal como foi atrás definido) com um composto com a fórmula (XII)

HO-CH-(CH_O ),-XH (XII)

A reacção pode ter lugar (realizar-se) facultativamente num solvente tal como um éter (por exemplo tetrahidrofurano ou 1,2-dimetoxietano), um álcool (por exemplo metanol) ou uma amida (por exemplo dimetilformamida) a uma temperatura que vai até ao ponto de ebulição do solvente. A reacção pode ser realizada por meio do anião da primeira geração do composto com a fórmula geral (XII) adicionando por exemplo sódio, hidreto de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio.

Os compostos com a fórmula (XI) podem ser preparados a partir dos correspondentes compostos com a fórmula (XIII)

HO-(CH-) Y(CH_O) Z-Q (XIII) m z n utilizando métodos capazes de efectuar a conversão. Por exem pio quando L na fórmula geral (XI) representa um grupo hidrocarbilsulfoniloxi (por exemplo metanossulfoniloxi) esses compostos podem ser preparados fazendo reagir os compostos com a fórmula (XIII) com cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base (por exemplo trietilamina). A reacção convenientemente tem lugar na presença de um solvente tal como hidro-22-

A

X ' · carboneto halogenado (por exemplo diclorometano) a uma temperatura variando entre 0-25P.

Compostos com a fórmula (XIII) em que Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula (XIV) com um composto com a fórmula (XV)

L-(CH_O) Z-Q (XIV) HO(CH„) YH (XV)

Zn Z m em condições tais como as que foram descritas para a preparação de compostos com a fórmula (X) atrás referida.

Os compostos com a fórmula (XIV) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir dos álcoois correspondentes tal como foi descrito para a preparação de compostos com a fórmula (III) atrás referida.

Os compostos com as fórmulas (XII) e (XV) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos utilizados para a preparação de compostos conhecidos.

Além disso, métodos apropriados para a preparação de produtos intermediários com as fórmulas (III), (IV), (IX), (XI), (XIII) e (XIV) são descritos nas Especificações (Descrições Detalhadas) das Patentes Nos. 2140800A e 2159151A e na exemplificação incluída aqui a seguir.

Nos processos gerais atrás descritos, o composto com a fórmula (I) obtido pode apresentar-se sob a forma de um sal, convenientemente sob a forma de um sal fisiológicamente aceitável. Quando desejado, esses sais podem ser convertidos nas correspondentes bases livres usando métodos convencionais.

Sais fisiologicamente aceitáveis dos com-

-23-X. ,

X.' ?

postos com a fórmula geral (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto com a fórmula geral (I) com um ácido ou base apropriados na presença de um solvente apropriado tal como acetonitrilo, acetona, clorofórmio, acetato de etilo ou um álcool, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol.

Sais fisiológicamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais fisiológicamente aceitáveis, dos compostos com a fórmula geral (I) usando métodos convencionais.

Quando é requerido um enantiómero específico de um composto com a fórmula geral (I), este pode ser obtido por separação de um racemato correspondente de um composto com a fórmula geral (I) usando métodos convencionais.

Assim, num exemplo um ácido opticamente activo apropriado pode ser usado para formar sais com o racemato de um composto com a fórmula geral (I). A mistura resultante de sais isoméricos pode ser separada por exemplo por cristalização fraccionada, nos sais diastereoisoméricos a partir dos quais o enantiómero requerido de um composto com a fórmula geral (I) pode ser isolado por conversão na base livre requerida.

Alternativamente, enantiómeros de um composto com a fórmula geral (I) podem ser sintetizados a par tir dos intermediários opticamente activos apropriados usando qualquer um dos processos gerais aqui descritos.

Diastereoisómeros específicos de um composto com a fórmula (I) podem ser obtidos por métodos convencionais por exemplo, por síntese de um material de partida assimétrico apropriado usando qualquer um dos processos aqui descritos, ou por conversão de uma mistura de isómeros de um composto com a fórmula geral (I) em derivados diastereoisoméricos apropriados por exemplo sais que podem então ser sepa-24-

rados por meios convencionais por exemplo cristalização fraccionada.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento. As temperaturas são indicadas em QC. 'Seco' refere-se a secagem usando sulfato de magnésio ou sulfato de sódio. A não ser que indicado de um modo diferente, a cromatografia de placa delgada (c.p.d.) foi realizada sobre sílica e a cromatografia de coluna luminosa (CCL) sobre sílica (merck 9385) usando um dos sistemas solventes que seseguem: A-acetato de etilo:metanol:trietilamina, B-tolueno:etanol:0,88 amónia, C-tolueno:etanol:trietilamina. São utilizadas as abreviaturas que se seguem: DMF: dimetilformanLdçi TAB - sulfato de tetra-n-butilamónio hidrogénio, DEA - N,N-diisopropiletilamina.

Intermediário 1

2-/ 2-/ (6-Bromohexil)oxi7etil7naftaleno

2-Naftalenoetanol (3 g), 1,6-dibromohexano (8 ml), TAB (0,5 g) e hidróxido de sódio (8 g) em 16 ml de água) foram agitados à temperatura ambiente sob azoto durante 26 horas. Adicionou-se água (80 ml) e a mistura foi extraída com áter dietílico (3x100 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (80 ml), solução salina (80 ml), secos e evaporados para darem origem a um óleo incolor (13 g) O óleo foi purificado por CCL fazendo-se a eluição com ciclohexano (21) e depois com ciclohexano-acetato de etilo (40:1) para dar origem ao composto do titulo (4,23 g), sob a forma de um óleo incolor, c.p.d. (ciclohexano-acetato de etilo; 5:1) Rf 0,45.

-25.χ

X*

Intermediário 2

1-/ 2-/ (6-Bromohexil)oxi7etil7naftaleno

1-Naftalenoetanol (3,00 g) e 1,6-dibromohexano (12,73 g) foram tratados de acordo com o método do Intermediário 1. A CCL fazend-se a eluição com ciclohexano seguindo-se acetato de etilo-ciclohexano (1:20, depois 1:4)

deu origem ao	composto do	titulo (4,32 g) sob a forma de um
óleo incolor.
Análise	Encontrados:	C, 64,5;	H, 6,65;	Br,	23,75.
^C16^H25^BrO	requere	C, 64,5;	H, 6,9;	Br,	23,85%.

Intermediário 3 l-/^-/^-(5-Bromopentil)oxi7metil7naftaleno

1-Naftalenometanol (6,00 g) e 1,5-dibromopentano (11,5 ml) foram tratados de acordo com o método do Intermediário 1. CCL fazendo-se a eluição com éter-ciclohexano (1:49 —> 2:48) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (8,41 g), c.p.d. (Ciclohexano - éter 19:1) Rf 0,22;

Intermediário 4

7-/^-(1-Naftalenil)metoxi7-2-heptanona

1—/ / (5-Bromopentil )oxi7metil7naftaleno (9,96 g) em éter seco (40 ml) foi adicionado a turnings de magnésio (0,94 g) e iodo (um cristal pequeno) sob azoto com agitação com uma taxa que manteve um refluxo suave. A mistura foi agitada sob refluxo durante 30 minutos, arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada durante 2,5 horas a aniί.

c\

-26drido acético (7,67 ml) em éter (15 ml) a -78° sob azoto com agitação vigorosa. Após 2 horas a -78°C, a mistura foi deixada aquecer até -10° e tratada com cloreto de amónio saturado aquoso (50 ml). Adicionou-se éter (50 ml), a camada aquosa foi separada e a camada etérea foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1M (100 ml). Os lavados aquosos combinados foram extraídos com éter (100 ml) e este extracto foi combinado com a camada etérea atrás referida. A solução etérea seca foi evaporada e o óleo residual foi purificado por CCL.

A eluição com éter-ciclohexano (1:4) deu origem, após destilação Kugelrohr, ao composto do título sob a forma de um óelo incolor (3,39 g), p.e. 1902/0,3 Torr (Kugelrohr).

Intermediário 5

N-/^-6-/^-/“3-/’6-Metoxi-2-naftalenil7-2-propinil7oxi7hexil7 benzenometanamina

Foi feito borbulhar azoto através de uma mistura de N-/~6-/^-(2-propinil)-oxi7hexil7benzenometanamina (4,14 g), 2-bromo-6-metoxinaftaleno (4,0 g) e diciclohexilamina (5,82 g) em acetonitrilo (60 ml) durante 15 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (120 mg) e iodeto de cobre (I) (10 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada sob refluxo e sob azoto durante 4 horas, arrefecida, diluida com éter (100 ml), filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. A purificação por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema B (90:10:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo castanho (1,18 g), c.p.d. (Sistema B 40:10:1) Rf 0.19.

-2 7-

Intermediário 6 (Z)-N-/ 5-/ l-Hidroxi-2-/ / 6-/ 3-(6-metoxi-2-naftalenil)-2-propeniloxi7hexil7(fenilmetil)amino7etil7-2-(fenilmetoxi)fenil7metanossulfonamida

Uma solução de N-/5-(bromoacetil)-2-(fenilmetoxi)fenil7metanossulfonamida (0,96 g), N-/^-6-/~3-metoxi-2-naftalenil)-2-propiniloxi7hexil7benzenometanamina (1,38 g) e DEA (0,47 g) em diclorometano (22 ml) foi agitada á temperatura ambiente sob azoto durante 22 horas, diluida com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2x100 ml).

Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para darem origem a um óleo. O óleo foi dissolvido em metanol (20 ml) e diclorometano (20 ml) adicionou-se borohidreto de sódio (0,25 g) fraccionadamente a uma solução a 0°C sob azoto. A solução foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora, arrefecida até 0°C e adicionou-se mais uma porção de borohidreto de sódio (0,1 g). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sendo então cuidadosamente diluida com água (10 ml) e evaporada in vacuo-.

O resíduo foi dividido entre diclorometano (100 ml) e água (100 ml). A fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (100 ml) e as fracções orgânicas combinadas foram secas e evaporadas in vacuo para dar origem a um óleo. A purificação por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema C (100:2:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (0,77 g), c.p.d. (Sistema C 98:2:1) Rf 0,23.

Intermediário 7

4-amino-3,5-dicloro- >·\ -/~/^-/^_6-/~/^-3-/^-6-metoxi-2-naftalenil7-2-propinil7oxi7hexil7(fenilmetil)amino7metil7benzenometanol

Uma solução de l-(4-amino-3,5-dicloro)-2-bromoetanona (0,78 g), N-/^_6-/^_/“3-/~6-metoxi-2-naftalenil7-2-propinil7oxi7hexil7benzenometanamina (1,1 g) e DEA (0,39 g) em tetrahidrofurano (25 ml) foi agitada sob azoto durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para dar origem a um óleo. 0 óleo foi dissolvido em metanol (20 ml) e diclorometano (30 ml) e adicionou-se borohidreto de sódio (0,28 g) fraccionadamente à solução a OSC sob azdo . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, arrefecida ate 02C e adicionou-se mais uma porção de borohidreto de sódio (0,14 g). A solução foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, sendo diluida cuidadosamente com água (10 ml) e evaporada in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etilo (100 ml), água (100 ml), a fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo (100 ml) e as fracçóes orgânicas combinadas foram secas e evaporadas in vacuo para darem origem a um óleo A purificação por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema C (100:1:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor (1, 18 g)- c.p.d. (Sistema C 98:2:1) Rf 0,53.

Intermediário 8

4-/T2-Naftalenil)oxi7butanol

Uma mistura de 2-/~4-bromobutil)oxi7naftaleno (5,5 g), acetato de sódio (13,1 g), cloreto de trioctilpropilamónio (1,21 g) e água (19 ml) foi agitada a ca (cer ca de) 100° durante 2 horas. Adicionou-se solução de hidroxi •v-.

-29do de sódio 2N (32 ml) e etanol (32 ml) à mistura arrefecida a qual foi agitada durante mais 10 minutos à temperatura ambiente. 0 etanol foi evaporado in vacuo e o resíduo foi diluido com solução salina (150 ml) e extraído com éter (2x100 ml), o qual foi seco e evaporado in vacuo para dar origem a um sólido branco. O sólido foi dissolvido em éter e purificado por CCL fazendo-se a eluição com hexano-éter (2:1 — 1:2) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (1,36 g), p.f. 66,5-67,5°.

Intermediário 9

2-/ 4-/ (6-Bromohexil)oxi7butoxi7naftaleno

Uma mistura de 4-/~(2-naftalenil)oxi7butanol (2,4 g), 1,6-dibrómohexano (5,3 ml), TAB (1 g) e solução de hidróxido de sódio a 50% (24 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura foi diluida com água (100 ml) e extraída com éter (2x150 ml). As fracções orgânicas combinadas foram secas e evaporadas in vacuo para dar origem a um óleo. Apurificação por CCL fazendo-se a eluição com hexano seguindo-se hexano-éter (19:1 —8:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo incolor , (2,34 g), c.p.d. (éter-hexano 1:1) Rf 0,85.

Intermediário 10

N-/ 6-/ 4-/ (2-Naftalenil)oxi7butoxi7hexil7benzenoetanamina

2-/“4-/“(6-Bromohexil)oxi7butoxi7naftaleno (2,25 g) e benzilamina (3,88 g) foram agitados sob azoto a ca. (cerca de) 1252 durante 2 horas. A solução foi diluida com bicarbonato de sódio a 8% (100 ml) e extraída com éter dietílico (2x100 ml), seca e evaporada in vacuo para dar ori-30 gem a um óleo. A purificação por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema C (98:2:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo (2,3 g), c.p.d. (Sistema C 40:10:1) Rf 0,71.

Intermediário 11

2-/ Γ2-Γ (6-Bromohexil) oxi7etil7tio7naftaleno

Uma mistura de 1,6-dibromohexano (9 ml), hidróxido de sódio p/v a 50% (40 ml), 2-(2-naftalenil)tioetanól (4 g), TAB (0,8 g) e hexano (30 ml) foi agitada vigorosamente a 20°, sob azoto durante 4 horas. Foram adicionados água (100 ml) e éter (100 ml) e a mistura foi posteriormente extraída com éter (100, 2x50 ml). Os extractos de éter secos , combinados foram evaporados in vacuo para dar origem a um óleo amarelo. A purificação por CCL fazendo-se a eluição com petróleo leve (p.e. 60-802):éter (30:1 —1:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido cristalino branco (5,7 g), p.f. 38-402 (amolece a 362).

y--.

-31Exemplo 1

4-Hidroxi- só¹-ΓΓΓ6-(2-naftalenil)etoxi7hexil7amino7metil7-1, 3-benzenodimetanol (Aminometil)-4-hidroxi-l,3-benzenodimetanol (1,31 g), 2-/^-2-/~(6-bromohexil)oxi7etil7naftaleno (2 g) e DEA (0,83 ml) em DMF (secos sobre crivos do tipo 4^, 20 ml) foram agitados a 100° sob azoto durante 2 horas. A mistura arrefecida foi mergulhada em bicarbonato de sódio saturado aquoso (80 ml) e extraído com acetato de etilo (3x100 ml). Os extractos combinados foram lavados (água, 100 ml), secos e evaporados para darem origem a um sólido viscoso amarelo (3,5 g). Este sólido foi absorvido em sílica (Merck 7734, 2 g) a partir de metanol e o resultante rolhão de gel de sílica foi aplicado a uma coluna de CCL. A eluição com o Sistema A (89:10:1) deu origem a um sólido branco (0,95 g), o qual cristalizou a partir de acetato de etilo (20 ml) para dar origem ao composto do titulo (0,32 g) sob a forma de um sólido branco, p.f. 112-114°.

Análise Encontrados C, 73,3; H, 8,2; N, 3,1.

C27H35NO4.0,2H₂O requere C, 73,5; H, 8,1; N, 3,2%.

Análise da água, 0,2 mol água.

Exemplo 2

4-Hidroxi- ΓΧ-Γ2- (1-naftalenil)etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol

Uma mistura de o( -(aminometil)-4-hidroxi-l, 3-benzenodimetanol (0,75 g), 1-/ 2-/ (6-bromohexil)oxi7etil7naftaleno (1,00

g), DEA (0,85 ml) em DMF (6,5 ml) foi aquecida a 80° durante 2 horas. A solução castanha transparente foi diluida com água (65 ml), acidificada até pH 4 com ácido clorídrico 2N, sendo

-32então basificada até pH 8 com bicarbonato de potássio sólido. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2x65 ml.) e os extractos combinados foram lavados com água (65 ml) e solução salina (30 ml). Os extractos secos foram evaporados, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo-metanol (1:1) e adsorvido em sílica (Merck 7734, 5,00 g). O rolhão de gel de sílica foi aplicado a uma coluna de CCL a eluição com o Sistema A (90:10:1) deu origem ao compsoto do titulo (0,22 g) sob a forma de um sólido branco p.f. 105-107°.

Análise Encontrados: C, 73,1; H, 7,85; N, 3,1.

^27^35^NO4 ^rec3^uere 73,1; H, 8,1; N, 3,1%.

Exemplo 3

- - - — 4-Hidroxi- -/ / / l-metil-6-/ / (l-naftalenil)metil7oxí7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol

7-/~(1-naftalenil)metoxi7-2-heptanona (1,00 e -/^-/^-bis(fenilmetil)amino7metil7-4-hidroxi-l,3-benzenodimetanol (1,34 g) em etanol (40 ml) foram hidrogenados sobre óxido de paládio sobre carbono a 10% pré-reduzido (0,2 g) e óxido de platina sobre carbono a 5% (0,2 g) à temperatura e pressão ambiehtes. O catalizador foi removido (hyflo) e a solução foi evaporada. O óleo residual foi purificado por CCL, fazendo-se a eluição com o Sistema A (94:5:1) para dar origem a um sólido branco (704 mg). O sólido branco foi posteriormente purificado repetindo o processo cromatográfico para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (469 mg) p.f. 99-1012

Análise Encontrados: C, 73,7; H, 8,5; N, 3,15.

C27H35NO4 requere C, 74,1; H, 8,05; N, 3,2%.

Exemplo 4

-33N-/~2-Hidroxi-5-/~l-hidroxi-2-/ / 6-/ 3-(6-metoxi-2-naftalenil)propoxi7hexil7amino7etil7fenil7metanossulfonamida

Uma solução de Z-N-/ 5-/ l-hidroxi-2-/_ 6-/ 3-(6-metoxi-2-naftalenil)-2-propeniloxi7hexil(fenilmetil)amino7metil7benzenometanol (0,73 g) em etano 1 absoluto (30 ml) foi hidrogenada sobre catalisador paládio sobre carvão pré-reduzido a 10% (0,4 g) em etanol absoluto (10 ml). A mistura foi filtrada através de hiflo e evaporada in vacuo. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e lavado com bicarbonato de sodio a 8% (50 ml). A fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (50 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para dar origem a um sólido. A trituração com éter dietílico deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,25 g), p.f. 87-89°.

Análise Encontrados: C, 63,2; H, 7,1; N, 5,1.

^C29^H40^N2°6^‘θ' ^^3H2° ^rec3^{uere C}i 63,4; H, 7,4; N, 5,1%.

Exemplo 5

4-Amino-3,5-dicloro-°ó-/ / / 6-/ 3-(6-metoxi-2-naftalenil)propoxi7hexil7amino?metil7benzenometanol

Uma solução de 4-amino-3,5-dicloro-ts^-/ /_ L ^~L L 3-/~6-metoxi-2-naftalenil7-2-propinil7oxi7hexil7 (fenilmetil)amino7metil7benzenometanol (1,11 g) em etanol absoluto (50 ml) foi hidrogenada sobre catalisador paládio a 10% sobre carvão (0,4 g) em etanol absoluto (10 ml) contendo ácido clorídrico (ácido cloridrico/conc. etanol 1:9, 1,67 ml) A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo. O óleo foi dividido entre dicloro metano (150 ml) e bicarbonato de sódio a 8% (100 ml). A fase

-34u V

aquosa foi re-extraída eom diclorometano (100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo. A purificação por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema C (95:5:1) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (513 mg), p.f. 102,5-103,52.

Análise Encontrados: C, 64,5; H, 7,5; N, 5,3; Cl 13,9.

^28^36^^2^2^3 ^re<3^uere C, 64,7; H, 7,0; N, 5,4; Cl, 13,6%.

Exemplo 6

Sal 5-/ l-Hidroxi-2-/ / 6-/ (2-naftalenil)etoxi7hexil7amino7etil7-l,3-benzenodiol,4,4 '-metilenobis/’3-hidroxi-2-naftalenocarboxilato7 (2:1)

Uma mistura de 5-(2-amino-l-hidroxietil)-1,3-benzenodiol (1,02 g), 2-/ 3-/ (6-bromohexil7oxi7etil7naftaleno (1,34 g) e DEA (1,74 ml) em DMF (25 ml) foi aquecida a 1002 durante 3 horas sob azoto. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema B (80:20:1) para dar origem àbase sob a forma de um poduto vítreo cor de rosa sólido (0,8 g).

Uma mistura da base (0,4 g) e 4,4'-metilenobis /“ácido 3-hidroxi-2-naftalenocarboxilico7 (0,18 g) em metanol (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos.

metanol foi removido in vacuo e o resíduo foi triturado sob éter (20 ml) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,52 g), p.f. 105-1102 (amolece a 100° ).

Análise Encontrados: C, 70,2; H, 6,9; N, 2,1.

(^C26^H33^NO4^2 ^C2^H16°6'2^rec3^uere C, 70,35; H, 6,85; N, 2,2%

V,'

Exemplo 7

N-2-/‘'2-Hidroxi-5-/^-l-hidroxi-2-/^-/^-6-/^-4-/^-(2-naftalenil)oxi7butoxi7hed.l7amino7etil7fenil7metanossulf onamida

Uma solução de N-/^_5-(bromoacetil)-2-(fenilmetoxi)fenil7metanossulfonamida (1,96 g), N-/^-6-/~4-/ (2-naftalenil)oxi7butoxi7hexil7benzenometanamina (2,0 g) e DEA (0,96 g) em diclorometano (45 ml) foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi tratada com água (100 ml) e extraída com diclorometano (2x150 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi dissolvido em metanol (30 ml) e diclorometano (20 ml) e arrefecido até 0-5° sob azoto. Adicionou-se fraccionamdamente borohidreto de sódio (0,50 g) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, sendo então diluida cuidadosamente com água (20 ml). O solvente foi evaporado in vacuo, o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e diclorometano (150 ml) e a fase aquosa foi re-extraída com diclorometano (150 ml), sendo os extractos orgânicos combinados secos e eva porados in vacuo para dar origem a um óleo que foi purificado por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema C (95:5:1). Uma solução de óleo (3,41 g) em etanol absoluto (60 ml) foi hidrogenada sobre catalisador paládio a 10% sobre carvão pré-reduzido (pasta aquosa a 50%,1,5 g) em etanol absoluto (10 ml) durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada in vacuo para dar origem a um óleo o qual foi purificado por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema B (40:10:1) para dar origem a um sólido de côr creme. A trituração com éter dietílico deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido branco (1,23 g), p.f. 99,5-100,5°. Análise Encontrados: C, 64,1; H, 7,3; N, 5,2.

^C29^H40^N2°6^S requere C, 63,9; H, 7,4; N, 5,1%.

-36Exemplo 8

Sal N-/^-2-Hidroxi-5-/^-l-hidroxi-2-/“/^_6-/~4-/^_(2-naftalenil)oxi7butoxi7hexil7amino7etil7fenil7metanossulfonamida, 4,4'-metilenobis-/ carboxilato de 3-hidroxi-2-naftaleno7 (2:1)

Uma solução de N-/~2-hidroxi-5-/~2-hidroxi-2-/ / 6-/ 4-/~(2-naftalenil)oxi7butoxi7hexil7amino7etil7fenil7metanossulfonamida (449 mg) em metanol (17 ml) e 4,4¹-metilenobis/ácido 3-hidroxi-2-naftalenocarboxílico7(160 mg), foi aquecida sob refluxo durante 1 hora, arrefecida, filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. O resíduo foi triturado com éter seco para proporcionar o composto do titulo sob a forma de uma espuma esbranquiçada (413 mg), p.f. 100-106°.

Ensaio Encontrados C, 65,0; H, 6,6; N, 3,7; S, 4,2.

^C2 9^Η40^2θ6^ * θ ' ^^C23^H16°6 ‘ θ ' ^^2θ requere C, 65,0; H, 6,6; N, 3,75;

S, 4,3%.

Exemplo 9

4-Hidroxi- ^^-/ / /^-6-/ 2-/ (2-naftalenil)tio7etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol

Uma solução de °( (aminometil )-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol (1,0 g), 2-//^-2-/“ (6-bromohexil )oxi7etil7tio7naftaleno (1,01 g) e DEA (0,52 g) em DMF seca (30 ml) foi agitada a 1002 sob azoto durante 4 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por CCL fazendo-se a eluição com o Sistema B (39:10:1) para dar origem a um sólido castanho claro (0,76 g). A trituração sob éter (2x50 ml) deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido de côr creme (0,39 g), p.f. 101-22.

-37Análise Encontrados: C, 68,9; H, 7,6; N, 3,0; S, 6,6. ^C27^H35^N°4^S requere C, 69,05; H, 7,5; N, 3,0; S, 6,8%.

Os que se seguem são exemplos de formulações apropriadas de compostos deste invento. A expressão 'ingrediente activo' é usada aqui para representar um composto do invento.

Comprimidos (compressão Directa) mg/comprimido

Ingrediente activo 2,0 Celulose microcristalina ESP 196,5 Estearato de Magnésio BP 1,5 Peso da compressão 200,0 ingrediente activo é feito passar atra vés de um crivo apropriado, é misturado com os excipientes e é comprimido usando punções com 7 mm de diâmetro.

Podem ser preparados comprimidos com outras intensidades (concentrações) alterando a relação entre o ingrediente activo e a celulose microcristalina ou o peso de compressão e usando punções que sejam apropriadas.

Os comprimidos podem ser revestidos por materiais formadores de película, tais como celulose hidroxipropilmetílica, usando técnicas padrão (normalizadas). Alternativamente, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar.

-38Aerosol Pressurizado com Dose Medida (Controlada) Aerosol em suspensão)

	mg/dose medida	Por Lata
Ingrediente activo micronizado	0,100	26,40 mg
Ácido Oleico BP	0,100	2,64 mg
Triclorofluorometano BP	23,64	5,67 mg
Diclorodifluorometano BP	61,25	14,70 mg

ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida até se obter uma taxa de tamanho equivalente a partículas finas. 0 ácido oleico é misturado com o triclorofluorometano a uma temperatura de 10-15SC e a droga icronizada é misturada numa solução com um misturador com elevado teor de eisalhamento. A suspensão é medida ao ser introduzida em latas para aerosol de alumínio sendo introduzidas nas latas valvulas para medição apropriadas fornecendo 85 mg de suspensão e o diclorodifluorometano é introduzido sob preção nas latas através das válvulas.

Cargas para Inalação mg/carga

Ingrediente activo micronizado 0,200

Lactose BP até 25,0 ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida até se obter uma taxa de tamanho equivalente a partículas finas antes da mistura com a lactose própria para a normal formação de comprimidos num misturador de elevada energia. A mistura em pó é introduzida em cápsulas de gelatina dura No. 3 por meio de uma máquina apropriada para encapsulação. Os conteúdos nas cargas são administrados usando um inalador de pó tal como o Glaxo Rotahaler.

Claims

REIVINDICAÇOES lã. - Processo para.a preparação de compostos com a fórmula geral (I)

R R¹

Ar-CHCHNHC (CH₂) _RX (CH₂) _mY (CH₂) _nZ -Q (I)

OH R² e seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis, em que Ar representa o grupo onde q! representa um grupo galquileno linear ou ramificado, (b)
2 3 3 3 4 onde Q representa um grupo R CO-, R NHCO-, R R NSO_- ou

5 3 4 x

R SO„-, em que R e R representam cada um deles um atomo de / 5 hidrogénio ou um grupo C-^^alquilo, e R .representa um grupo C₁_₃alquilo, (c)

R representa um atomo de hidrogénio ou um grupo C. -.alquilo;

1 2

R e R representam cada um deles independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; e k representa um número inteiro de 1 a 8; m representa zero ou um número inteiro de 2 a 7, e;

n representa um número inteiro de 1 a 7 com a condição de que a soma total de k, m e n seja de 4 a 12;

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, e;

Y e Z representam cada um deles uma ligação, ou um átomo de oxigénio ou de enxofre com a condição de que quando Y é uma ligação m é zero, ou quando Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre m é um número irteiro de 2 a 7, ou quando Y e Z representam cada um deles independentemente um átomo de

-41oxigénio ou de enxofre então n é um número inteiro de 2 a 7;

Q representa um grupo naftalenilo o qual pode facultativamente ser substituído por um ou dois grupos seleccionados entre C₁_₄ alquilo, ₄ alcoxi, hidroxi e halogênio, caracterizado por compreender:

(la) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogénio, a alquilação de uma amina com a fórmula geral (II)

R

Ar-CHCHNR⁶R⁷

OH (II) em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector e 7

R é um átomo de hidrogénio, com um agente de alquilação com a fórmula (III)

LCH(CH₂)_kX(CH₂)_mY(CH₂)_nZ-Q

R² (III) em que L é um grupo separável, seguindo-se, se necessário, a remoção de qualquer grupo protector presente; ou (lb) para a preparação de um composto com a fórmula (I) em que R é um átomo de hidrogénio a alquilação de uma amina com a fórmula geral (II) tal como foi atrás definida exceptuando 7 o facto de R ser um átomo de hidrogénio ou um grupo nele conVertivel nas condições de reacção, com um composto com a fórmula geral (IV)

S -

R²CO(CH_o), X(CH_o) y(ch₉) Z-Q (IV) z κ z m Zn na presença de um agente de redução, seguindo-se, se necessário, a remoção de qualquer grupo protector presente; ou (2) a redução de um intermediário com a fórmula geral (VI)

Ar-X¹-X²-C-(CH₂)_kX(CH₂)_mY(CH₂)_nZ-Q

R² (VI) em que

X¹ é -CH(OH)- ou um grupo nele convertível por redução;

X é -CHRNR -, em que R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, ou um grupo nele convertível por redução;

pelo menos um de entre X e X representa um grupo redutível, seguindo-se, se necessário, a remoção de qualquer grupo protector presente; ou (3) a desprotecção de um intermediário protegido com a fórmula geral (VII)

R R¹

Ar-CHCHNR⁶-C-(CH₂)_RX(CH₂)_mY(CH₂) _nZ-Q (VII)

OH R²

-433

6 ζ em que R é um grupo protector e/ou pelos menos um do(s) grupo(s) hidroxi em Ar é protegido e/ou o grupo Q contem um gtupo protector; e quando o composto com a fórmula (I) é obtido sob a forma de uma mistura de enantiómeros a separação facultativa da mistura para se obter o enantiómero desejado; e/ou, se desejado, a conversão dos compostos resultantes com a fórmula geral (I) ou de um seu sal num seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável.

2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar compostos em que a soma total dos átomos de carbono nas cadeias —(CH„).-(CH-) - e 2 κ 2 m

-(CH₂)_n- é 6, 7, 8, 9, 10 ou 11.
3i. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por se preparar compcstos em que X é um átomo de oxigénio, Y é uma ligação e Z é uma ligação ou X é um átomo de oxigénio, Y é uma ligação e Z é um átomo de oxigénio ou de enxofre.
4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se preparar compostos em que R representa um átomo de hidrogénio.
5ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por se preparar compostos em que R é um átomo de hidrogénio e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo C. -alquilo ou R^ é um grupo metilo

2 z ^J e R é um grupo metilo.

-446ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado por se preparar compostos em que Q é uma porção naftalenilo não substituida ligada à porção restante da molécula na posição 1 ou 2 ou Q é uma porção naftalenilo substituida por um único grupo metoxi.
7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar compostos em que

Ar representa um grupo (a) em que Q¹ representa -CH₉-, ou gru 1 po (b) em que Q representa CHgSOg-, ou grupo (c) ou grupo (d);

r representa um átomo de hidrogénio;

r! representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;

R representa um átomo de hidrogénio;

X representa um átomo de oxigénio;

Y representa uma ligação;

Z representa uma ligação ou um átomo de oxigénio ou de enxofre; e k é 5, m é zero e n é um número inteiro de 1 a 4.
8ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um compsoto seleccionado entre:

4-hidroxi-?< ΓΠ~6-/~2- (2-naf talenil) etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol;

4- amino-3,5-dicloro- qç-ΓΓΓ(6-metoxi-2-naftalenil)pro poxi7hexil7amino7metil7benzenometanol,

5- /^-l-hidroxi-2-/^-/^_6-/-(2-naftalenil)etoxi7hexil7amino7etil7 -1,3-benzenodiol;

-45N-/ 2-hidroxi-5-/”l-hidroxi-2-/~/^-6-/^-4-/~(2-naftalenil)oxi7 butoxi7hexil7amino7etil7fenil7metanossulfonamida; 4-hidroxi-a<^-/ / / 6-/ 2-(1-naftalenil)etoxi7hexil7amino7metil7-l,3-benzenodimetanol;

e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.