PT89239B - Processo para a preparacao de drivados de etanolamina - Google Patents

Processo para a preparacao de drivados de etanolamina Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de formula geral (I)e dos seus sais e solvatos fisiológicamente aceitáveis, a métodos para a sua preparação e às suas formulações farmacêuticas.
R18 R1
Ar-CH-ÓHNHCXCH9OCH9YQ (I) ι ι n <- c
OH / em que
Ar representa um fenilo ou um anel heterocic1ico que conGLAXO GROUP LIMITED. ,
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ETANOLAMINA
tenha azoto.
x e Y representam cadeias alcileno, alcenileno ou alcinileno;
2 18
R , R e R representam, cada um, hidrogénio ou grupos alquilo;
e
Q representa um anel furano ou tiofeno facultativamente substituídos.
Os compostos preparados de aco£ do com o invento têm uma acção estimulante sobre p2~adrenoreceptores e são úteis no tratamento de doenças associadas com obstrução reversível das vias respiratórias tais como asma e bronquite crónica.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se reduzir uma amina de formula (V):
R15
I
-Ar-CH-CH-N=CXCH?OCH?YQ OH R (V)
em que
Ar, R18, 2 R , X, Y e Q são como definidos para a fórmula (I)
R18 R1 1 1
1 1 Ar-CH-CHNHCXCH20CH2YQ (I)
Este invento refere-se a novos derivados de etanolamina que têm uma acção estimulante sobre os P2-adrenoreceptores, a processos para a sua preparação,a composições farmacêuticas que os contém e ao seu uso em medicina.
Os derivados de etanolamina foram já descritos como broncodi1atadores que têm uma actividade estimulante sobre os p^-adrenoreceptores.
Assim, por exemplo, o Pedido de Patente do R.U. No. 2140800A descreve compostos de fenetanolamina de estrutura geral /
HO—· w
R1 \—CHCH,NHC(CH9) 0(CH,) Ar // I 2 L 2 m 2 n
OH R2
2 na qual R e R representam, cada um deles, hidrogénio ou
C1_3alqui lo; m é um inteiro de 2 a 8; n é um inteiro de 1 a 7; e Ar é um grupo fenilo facultativamente substituído.
Pedido de Patente do R.U.
No. 2162842A e o Pedido de Patente Europeia No.0178919A descrevem compostos de aminofenol de estrutura geral
QNH
HO—d \\ \ r ζ/—^HCH2NHCXCH2oCH2YAr OH r2
2 na qual R e R representam, cada um deles, hidrogénio ou (/^alquilo;
X representa uma cadeia de C_?a 1 qui1eno, C?_?a 1 ceni1eno ou C 2 ^alcinileno;
Y representa uma cadeia de ^alquileno, C2_ga1ceni 1 eno ou C2_ga1c i n ileno ;
Ar representa um grupo fenilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes de entre uma variedade de substituintes específicos;
e Q representa um grupo R^CO-, R^NHCO-, R^R^NSO2~, R^S02~ onde R^ e R4 representam, cada um deles, um átomo de hidro5 génio ou um grupo Cj^alquilo, e R representa um grupo Cj_4alqui lo.
pedido de Patente do R.U.
2165542A descreve derivados de dic1oroani1ina de estrutura geral
Cl \___ /*\
N__· ·__ÇHCH..
\\ //I •· OH /
Cl
2och
2 na qual R e R representam, cada um deles, hidrogénio ou
Cj ^alquilo, X representa uma cadeia de C_^a1qui1eno,C2 g alcenileno ou Ca 1ciηi1eno; Y representa uma cadeia C^_4 alquileno, C2_4a1 cm i1eno ou C2_^a1ciηi1eno; e Ar representa um grupo fenilo substituído por um ou mais substituintes de entre uma variedade de substituintes específicos.
Nós encontrámos agora um novo grupo de compostos que diferem estruturalmente dos dos Pedidos de Patente do R.U. Nos. 2140800A, 2162842A e 2165542A, e do Pedido cfe Patente Europeia No. 0178919A, e que têm um perfil de actividade desejável e útil.
Assim o presente invento proporciona compostos de fórmula geral (I):
R18 R1
Ar-ÇHCHNH(JxCH20CH2YQ
OH R2 (I) e os seus sais e solvatos (por exemplo hidratos) fisiologi-
camente aceitáveis, em que
Ar representa
(a) HOR3 \ •-----· // w H0-. \ ___ / ♦ · *
(onde R é um grupo Ci_^a1qui1eno linear ou ramificado),
5 (onde um de entre R e R é um grupo hidroxilo e o outro é um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxilo), (c)
R5NH(CH2)p //w
HO— \/ /onde R6 é um grupo R7CO-, R7NHCO-, R7R8NS0?- ou R9SO? 7 8 c<
(onde R e R representam, cada um deles, um átomo de hidrogénio ou um grupo Cj_3alquilo e R9 é um grupo C^_3alquilo) e p é um inteiro 0 ou 1_7, r16r1zn \
(d) HO— \ /
(onde R18 e R17, cada um deles, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo C, .alquilo, ou, quando R^8 é um átomo 1 ~ de hidrogénio, R pode também representar um grupo Cj_4alcox i ca rbon i1 o),
R100CHo \2 (e)
(onde R10 é um grupo Cj ^alquilo)
Cl \
FA r x // W (f) h2n— (θ) h2n— •· //w \/
A· cí
HO \ // \ / \\ / hoch2 n (i)
CHqS0„CH^
J z «·
... //w \/
NCCH\2 (k)
HO— (j)
OU
HO— // ’\\ 1I \/ •· ·—
X representa uma ligação ou uma cadeia de C_^a1qui1eno, C2_2a 1 ceni1eno ou C2 ^alcinileno,
Y representa uma ligação ou uma cadeia de C_^a 1 qui 1 eno , C2_galcenileno ou C2_galcinileno, com a condição de que a soma total dos átomos de carbono em X e Y seja de 2 a 10;
?
R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo C, ^alquilo com a condição de que a soma total dos átoi j 12 mos de carbono em R e R não seja maior do que 4;
fi
R representa hidrogénio ou Cj_3alqui lo;
R11
Q representa um grupo
R11
A » — « · ii η I • · · / \ / \ // z ou \ A\ g d • · \ / \ // z onde
Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;
r!1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo C|_2alquilo, nitro, ~(CH2)tR, -(CH2 ) fCOR 1 3 , ou S02NR14R1° ;
2
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C,_?alqui11 1 12 lo, ou, quando R representa um átomo de halogénio, R representa adicionalmente um átomo de halogénio;
R representa um grupo hidroxilo, C|_2alcoxilo ou NR^r15.
1415
R representa um grupo hidroxilo, C^_4alcoxilo ou NR R
R^4 e R15 representam, cada um deles, um átomo de hidrogénio 14 15 ou um grupo Cj ^alquilo ou NR R forma um grupo amino heterocic1ico saturado que tem 5-7 membros em anel e, fa-
cu 1 tat i vamente, contém no ane 1 um ou mais átomos escolhidos
de entre -Ο- ou -S- ou um grupo -NH- ou -N(CH2 ) -;
ι representa um inteiro de 1 a 3;
r representa um inteiro de 0 a 3.
Será apreciado que os compostos de fórmula geral (I) possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos. Por conseguinte nos compostos de acordo com o invento incluem-se todos os enantiómeros, diastereómeros e as suas misturas, incluindo racematos. São preferidos os compostos nos quais o átomo de carbono no grupo -CH- esteja
OH com a configuração R.
Na definição da fórmula geral (I), o termo alcenileno inclui ambas as estruturas c i s e tra n s.
Uma classe preferida do composto de fórmula (I) é aquela em que Z é 0. Uma outra classe preferida de composto de fórmula (I) é aquela em que Z é S. Convenientemente Q é ou
ou
II II • ♦ / \ / \ // z
Na fórmula geral (I), a cadeia X pode ser por exemplo uma ligação, -CH^-, -(CH2)2-, -(CH2)3~, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2C^C-, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C^C-, -CH=CHCH2-, -CH = CH (CH 2)2 - ou -CH2C=CCH2-, A cadeia Y pode ser por exemplo uma ligação, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)2-, _(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -C = C-, -CH2CH = CHou CH2C^C-.
número total de átomos de carbono nas cadeias X e Y é, de preferencia, de 4 a 10 inclusive e pode ser por exemplo 4,5,6,7,8 ou 9. Convenientemente X e Y
SãO ambos alquileno; X é de conveniência um C3 ou C4-a 1qu i1e-
no; conven i entemente é um C| 5, por exemp1 o C1 ou C2-a1qu i1e-
no.
r! , R^ e R1 θ podem .. , cada um deles,
ser por exemplo átomos de hidrogénio ou grupos met i1 o,
2 etilo, propilo ou isopropilo. Se um de R e R é um grupo propilo ou isopropilo, o outro é um átomo de hicbogénio ou 18 um grupo metilo. Quando R representa um grupo C, ^al12 1-0 quilo, R e R representam ambos preferivelmente átomos de h i d rogén i o .
Um grupo preferido do compostos é
8 aquele em que R representa um átomo de hidrogénio.
Outro grupo preferido de compostos
2 é aquele em que R e R são ambps átomos de hidrogénio, ou
2
R é um átomo de hidrogénio e R é um grupo C |_2alqui lo, particu 1 armente um grupo metilo, ou R1 é um grupo metilo 2 e R é um grupo metilo.
2 18 Convenientemente R , R e R são todos hidrogénio.
-11Na definição de Ar em composto de fôrmula (I), R pode ser, por exemplo, -CH^-, -CH-, -(CH2)2~ ou
CH3
-(ch2)3-.
Halogénio, na definição de R ,pode
8 ser por exemplo cloro e flúor. R e R podem ser, cada um deles, por exemplo um átomo de hidrogénio ou um grupo me9 tilo, etilo, propilo ou isopropilo. R pode ser um grupo metilo, etilo, propilo ou isopropilo. R10 pode ser por exemplo um grupo metilo, etilo ou propilo. R15 e R^7 podem ser, cada um deles, por exemplo um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo ou t-butilo. Alternativamente, quando R^ é um átomo de hidrogénio, R^7 pode ser por exemplo um grupo metoxicarboni 1 o ou etoxicarboni1 o.
Ar, em compostos de fórmula (I), pode ser por exemplo
// *\\ / HO
F // | w
HO-.J r, // HO\
\\
Λ’
HO \ //’ w
F —
// W
HO\ _./ (onde R6 é HCO-,
CH3CO-, NH2CO-, (CH3)2NS02- ou CH3S02-),
-12ch3so2-),
R5NHCHo 2\ // w HO—· ·
( onde R é como justamente foi definido)
(onde R^ é hidrogénio e R é metilo),
CH,OCH0 3 2\ //
HO—.
\
HO \
// ’\\ • ♦--\ / ou um grupo do tipo (f) (g), (h), (i), (j) or (k).
grupo representa preferivelmente
hoch2 Cl \ CH 3S0 jNH
a .· •_____
// w // w // w
HO—· H,N—· , HO—·
\ _ / · 2 \ * -- / .· \ a . / .·
/
Cl
HO \
•· // w • ·___ \/ •· /
HO
f óreste mula (I) repr e senta um grupo heterocic1ico saturado, pode ter 5,6 ou 7 membros em anel e contem facultativamente no anel um hetero-átomo escolhido de entre -0- ou -S-,ou
15 um grupo -NH- ou -N(CH3)-. Exemplos de tais grupos -NR R são pirrolidino, piperidino, hexameti1enimino , piperazino, N-meti1 -piperazino, morfolino, homomorfo 1ino ou tiamorfo 1ino.
Exemplos dos substituintes representados pelo grupo R^ são átomos de hidrogénio, cloro, flúor ou bromo, ou grupos metilo, etilo, propilo, -CF^OH, -CH^N (CH3)2, -CH2N(CH2CH3)2, -COOH, -COOCH3, -C00(CH2)2CH3, -C0NH2, -CON(CH3)2, -CON(CH2CH3 ) 2 , -CON ou -S02N(CH2CH3 ) 2 .
2 substituinte R pode ser.por exemplo um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo
II 12 ou propilo ou, quando R é um átomo de halogénio, R pode ser por exemplo um átomo de cloro, flúor ou bromo.
Exemplos particulares do grupo Q quando Z é um átomo de oxigénio são aqueles em que R^ representa hidrogénio, Cj_3alquilo (por exemplo propilo), COR13 (por exemplo CO?CHq ou CO?H), CH?OH ou CONR14R15 (onde R e R representam ambos C, /.alquilo por exemplo 12 1 4 grupos etilo) e R representa hidrogénio, ou Q representa o grupo
A\ ‘ i z y v
A1ternativamente, quando Z é urn átomo de enxofre, exemplos particulares do grupo Q são aqueles em que R11 representa hidrogénio, cloro, alquilo (por exemplo metilo) , C0NR14R15 (por exemplo C0NEt2), CH2OH, COR13(por exemplo CO2CH3, C02H) ou S02NR14R15 (por exernplo S02NEt2)e representa hidrogénio, ou Q representa o grupo
A\ •_____·· ii ii| • ·· / \ / \ //
Os compostos preferidos de acordo com o invento incluem 1 - £££6- ££5- ( 2-furanil)pentilJoxi_7hexi l_7an ino7metil7-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol ;
N-£5-£2-££6-££6-(2-furanil )hexi 17oxi7hexi 17amino7-l-hidroxietil-2-hidroxifenil7metanossulfonamida;
5-£3-££6- ££2- (4-amino-3,5-diclorofeni 1 )-2-hidroxieti 17amino7 hexil7oxi7propil7-N,N-dietil-2-furanocarboxamida;
4- hidroxi - oC 1 - £££6-£3-t i en i 1) propox i£hex i 17 am i no7met i 17- 1 , 3-benzenod imeta no 1 ;
G - / £/6 - £2 - benzo Zb7t i en il )etoxi7hexi 17amino7meti 17-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol ;
5- £l-hidroxi -2 - ££6-££4- (2-tieni 1 )butoxi7hexi 17amino7eti 1 ) -1,3-benzenodiol;
- £££6- £2- £2- bonzo/b7furanil_7etoxi7hexi 17amino7meti 1-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol;
Ν- /5-/2-//6-/4- ( 2- benzo/b/f u ran i 1 )butoxi7hexi ljam i no_7 - 1 - h i droxietil7-2-hidroxifenil7metanossulfonamida;
4- hidroxi-.x_1-/77'6-/4-(2-tieni 1 )butoxi7hexi 17 amino/meti 1/-1 ,3-benzenod imetano1;
,X_^-///l,l-dimetil-6-/2-(2-tieníl)etoxi7hexil7am i no/met i 17 -4-hidroxi-1,3-benzenodímetanol;
5- /2-//6-/72-(4-amino-3,5-diclorofeni1)-2-hidroxietil7amino7hexi l/oxi/eti17-N,N-dieti1-2-tiofenocarboxamida;
e os seus sais e solvatos aceitáveis fisiológicamente.
Os sais fisio 1ogicamente aceitáveis adequados dos compostos da fórmula geral (I) incluem sais por adição de ácido derivados de ácido inorgânicos e orgânicos, tais como hidrocloretos, hidrobrometos, sulfatos, fosfatos, maleatos, tartaratos, citratos, benzoatos, 4-metoxibenzoatos, 2- ou 4-hidroxibenzoatos, 4-c1orobenzoatos , p-to 1 uenosu 1 fatos, naftalenosu1 fatos, metanosu lfatos , sulfamatos, ascorbatos, salicilatos, acetatos, difeni1 acetatos , trifeni lacetatos, fumaratos, succinatos, lactatos, glutaratos, gluconatos, tricarbanilatos, hidroxinaftalenocarboxilatos por exemplo 1-hidroxi ou 3-hidroxi-2-nafta 1enocarboxi1 atos, ou oleatos. Os compostos podem também formar sais com bases adequadas. Exemplos destes sais são os de metal alcalino (por exemplo sódio e potássio), os sais de metal alcalino-terroso (por exemplo cálcio ou magnésio), e sais com bases orgânicas (por exemplo trieti1amina).
Os sais que têm uma muito baixa solubilidade em água são particularmente convenientes onde o composto está para ser administrado por inalação ou insuflação. Tais sais incluem acetatos de difenilo, carboxilatos de 4,4 1-meti 1 eno-bis-3-hidroxi-2-nafta 1eno e carboxilatos de 1-hidroxi e 3-hidroxi-2-naftaleno.
Os compostos de acordo com o invento têm uma acção estimulante selectiva sobre os β23^Γθηοreceptores, a qual além do mais tem um perfil particu 1 armente vantajoso. A acção estimulante foi demonstrada em traqueias isoladas de porquinhos da índia (cobaias), onde se mostrou que os compostos causaram relaxação de contracções induzidas por PGF ou por estimulação eléctrica. Os compostos de acordo com o invento têm mostrado uma particularmente longa duração de acção nestes testes.
Os compostos de acordo com o invento podem ser usados no tratamento de doenças associadas com a obstrução reversível das vias respiratórias tais como a asma e bronquite crónica.
Os compostos de acordo com o invento podem também ser usados para o tratamento de parto prematuro, depressão e insuficiência cardíaca congestiva, e são também indicados como úteis para o tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas da pele, glaucoma, e no tratamento de condições em que há uma vantagem na diminuição da acidez gástrica, particu 1armente na ulceração gástrica e péptica.
Consequentemente o invento proporciona além disso compostos de fórmula (I) e os seus sais e solvatos fisio 1 ogicamente aceitáveis para uso na terapia ou profilaxia de doenças associadas com a obstrução reversível das vias respiratórias em sujeitos humanos ou animais.
Os compostos de acordo com o invento podem ser formulados para administração por uma qualquer via conveniente. Por conseguinte o invento inclui no seu âmbito composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de formula (I) ou um seu sal ou solvato fisiolo-17-
gicamente aceitável fornuladas para uso em medicina humana ou veterinária.
Estas composições podem ser apresentadas para uso com excipientes ou agentes de suporte fisio 1 ogicamente aceitáveis.
Os compostos podem ser formulados numa forma adequada para inalação ou insuflação, ou para administração oral, bucal, pareitérica, tópica (incluindo nasal) ou rectal. A administração por inalação ou insuflação é preferida.
Para administração por inalação os compostos de acordo com o invento são convenientemente expedidos na forma de spray aerosol com apresentação em embalagens pressurizadas, com o uso de um propelente adequado, tal como dic1orodif1uorometano , tric1orof1uorometano , dic1oro-tetraf1uorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou a partir de um nebulizador. No caso de um aerosol pressurizado a dose unitária pode ser determinada pelo fornecimento de uma válvula para libertar uma quantidade medida.
Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com o invento podem tomar a forma de uma composição de pó seco, por exemplo urra mistura em pó do composto e uma base adequada em pó tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou carteiras de por exemplo gelatina, ou ampolas a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, soluções, xaropes ou suspensões preparada por meios convencionais com excipientes adequados.
Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos, rebuçados ou pastilhas formulada de maneira convencional.
Os compostos do invento podem ser formulados para administração parentérica por injecção de bolus ou infusão contínua. As formulações para injecção podem ser apresentadas na forma de dose unitária em ampolas, ou em recipientes multi-dose com a adição de um conservante. As composições podem tomar estas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veiculo adequado, por exemplo água livre de pirogénios, antes do uso.
Para administração tópica a composição farmacêutica pode tomar a forma de pomadas, loções ou cremes formulada de uma maneira convencional, com por exemplo uma base aquosa ou oleosa, geralmente com a adição de adequados agentes espessantes e/ou solventes. Para aplicação nasal, a composição pode tomar a forma de um spray, formulada por exemplo como uma solução ou suspensão aquosa ou como um aerossol com o uso de um propelente adequado.
Os compostos do invento podem também ser formulados em composições rectais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo contendo bases convencionais para supositório como manteiga de cacau ou outro glicer í deo.
Onde as composições farmacêuticas são acima descritas para administração oral, bucal, rectal ou tópica, elas podem ser apresentadas de uma maneira convencional associada com formas de libertação controlada.
A dose diária proposta de composto activo para o tratamento do homem é 0,005 mg até 100 mg, que pode ser convenientemente administrada em uma ou duas doses. A dose precisa a empregar dependerá com certeza da idade e condição do paciente e da via de administração. Assim a dose adequada para administração por inalação é de 0,005mg a 20 mg, para administração oral é de 0,02 mg a 100 mg, e para administração parentérica é de 0,01 mg a 25 mg para administração por infusão.
Nas descrições seguintes que se referem à preparação de compostos de fórmula (I) e aos seus 1 2 1 fi intermediários usados nas preparações, X, Y, Ar, R , R , R e Q são como foram definidos para a fórmula geral (I) a menos que de outro modo especificado. Quaisquer grupos hidroxilo e/ou amino presentes nos materiais de partida podem necessitar de estar numa forma protegida e a etapa final pode ser a remoção do grupo de protecção. Os grupos de protecção adequados e os métodos para a sua remoção são por exemplo os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F. W. McOmie (PlBnum Press, 1 973 ), e Protective Groups in Organic Synthesis, por Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc.,1981). Nestes termos os grupos hidroxilo podem ser por exemplo protegidos por grupos
-20ara1qui 1 o tais como benzilo, difenilmeti1 o ou trifenilmeti 1 o , ou como derivados de tetra-hidropiraηi1 o. Grupos de protecção adequados para amino incluem grupos aralquilo tais como benzilo, ^-metilbenzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo.e grupos acilo tais como acetilo, tric1oroaceti 1 o ou trifluoro-
acet i lo. Podem seu usados métodos convencionais de despro-
tecção. Assim, por exemplo, os grupos aralquilo podem ser
ranovidos por hidrogenó1ise na presença de uma catalizador
de metal (por exemplo paládio em carvão vegetal). Os grupos
tet r a - h ickop i r an i 1 o podem ser separados por hidrólise sob condições acídicas. Os grupos acilo podem ser removidos por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, ou um grupo como o tric1oroaceti 1 o pode ser removido por redução com, por exemplo, zinco em ácido acét i co.
Num processo geral (1), um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado por alquilação, usando procedimentos convencionais de alquilação.
Assim, por exemplo, num processo (a), um composto de fórmula geral (I) no qual R1 é um átomo de hidrogénio pode ser preparado por alquilação de uma amina de fórmula geral (II) rIB I
Ar—CHCHNHn
I 2 OH (II) seguida, onde necessário, pela remoção de quaisquer grupos de protecção.
-21A alqui lação (a) pode ser efectuada usando um agente de alquilação de fórmula geral (III):
(jHXCH20C^ YQ
R2 (III) (em que L representa um grupo separável, por exemplo um átomo de halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo, ou um grupo hidrocarbi1su1foni1 o tal como metano-su1foni1oxi 1 o ou p-tolueno-sulfoniloxilo).
A alquilação é de prefere.ncia efectuada na presença de um eliminador de ácidos, por exemplo, bases inorgânicas tal como carbonato de sódio ou de potássio, bases orgânicas tais como trieti1amina , diisopropiletilamina ou piridina, ou óxido de alquileno tais como óxido de etileno ou óxido de propileno. A reacção é convenientemente efectuada num solvente tal como acetonitrilo ou um outro por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, uma cetona, por exemplo butanona ou metil isobutil cetona.uma amida substituída por exemplo dirnetilformamida ou um hidrocarboneto clorado por exemplo clorofórmio a uma temperatura entre o ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
De acordo com outro exemplo (b) de um processo de alquilação, um composto de fórmula geral (I) na qual R1 representa um átomo de hidOgénio pode ser preparado por alquilação de uma amina de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (IV):
R2C0'XCH20CH2YQ (IV)
na presença de um agente de redução, seguida onde necessário pela remoção de quaisquer grupos de protecção.
Os agentes de redução adequados, quando Z é um átomo de oxigénio, incluem hidrogénio na presença de um catalizador como a platina, óxido de platina.paládio níquel Raney ou ródio, num suporte como o carvão vegetal, usando am álcool, por exemplo etanol ou um éster por exemplo acetato de etilo ou um éter por exemplo tetra-hidrofurano, ou água, como solvente de reacção, ou uma mistura de solventes, por exemplo uma mistura de dois ou mais dos acabados de descrever a uma temperatura e pressão normais ou elevadas, por exemplo de 20 a 100°C e de 1 a 10 atmosferas .
Alternativamente, quando Z é ,um átomo de oxigénio ou de enxofre, o agente de redução pode ser um hidreto tal como diborano ou um hidreto de metal tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio ou hidreto de aluminio e lítio. Os solventes adequados para a reacção com estes agentes de redução dependerão do hidreto particular usado, mas incluirão álcoois, tal como metanol ou etanol, ou éteres tal como áer de dietilo ou éter de terc-buti lmeti 1 o , ou tetra-hidrofurano.
A alquilação de uma amina (Il)com um composto de fórmula (IV) pode resultar na formação do intermediário imina de fórmula (V)
acima descritas, dá um composto de fórmula geral (I).
-23A redução do imino usando as condições
Num outro processo geral (2), um composto de fórmula geral (I) pode ser preparado por redução. Assim, por exerplo, um composto da fórmula geral (I) pode ser preparado por redução de um intermediário de fórmula geral (VI):
R18 R1
Ar-X1-CHNHCXCH20CH2YQ
R2 (VI) (em que representa um grupo redutível e/ou Ar e/ou Q contém um grupo redutível e o(s) outro(s) tomam o significado apropriado como segue, que é X1 é -CH(OH)- e Ar e Q são como foram definidos na fórmula (I), seguida onde necessário pela remoção de quaisquer grupos de protecção.
Os grupos redutíveis adequados incluem aqueles em que é um grupo )C=0, e Ar contem um
19 substituinte -CHO ou -C02R (onde R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (por exemplo ^alquilo)).
A redução pode ser efectuada usando agentes de redução convenientemente empregados para a redução de ácidos carboxi1icos, akfeidos, ésteres e cetonas.
, Assim, por exemplo quando X^ na fórmula geral (VI) representa um grupo > C=0 e/ou Ar contem
-241 9 um substituinte -CHO ou -C02R este pode ser reduzido para um grupo -CH(OH)- ou -CH20H respectivamente usando por exemplo, um hidreto de metal complexo tal como hidreto de lítio e alumínio. A reacção pode ser efectuada num solvente tal como um éter por exemplo diclorometano, a uma temperatura desde 0°C até à temperatura de refluxo do solvente.Alternativamente , quando Z é um átomo de oxigénio e X1 representa o grupo >C=0, este pode ser reduzido para um grupo -CH(OH)- usando hidrogénio na presença de um catalizador como préviamente descrito para o processo (1) parte (b).
Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por um processo que compreende a interconversão de um composto de fórmula (I) para um outro.
Assim por exemplo um composto de
13 fórmula (I) no qual R representa o grupo -(CH9) COR ά r onde R é hidroxilo pode ser preparado por hidrólise do
3 correspondente composto no qual R representa C_^a1coxi1 o. A hidrólise pode por exemplo ser levada a cabo sob condições baSicas por exemplo usando hidróxido de sódio.
De acordo com isto, um exemplo mais de um processo de interconversão, um composto de fórmula (I) no qual R11 representa -(CH2 ) NR14R15 pode ser preparado por redução do correspondente composto de fórmula (I) no qual R11 representa -(CH2)rC0NR14R15 em que r representa zero, 1 ou 2. A redução pode ser levada a cabo usando por exemplo um agente de redução hidreto de alumínio e litio, na presença de um solvente adequado, por exemplo, um éter tal como o éter dietilico ou o tetra-hidrofurano.
Nos processos gerais acima descritos, um composto de fórmula (I) pode ser obtido na forma de %
um sal, convenientemente na forma de um sal fisio 1ogicamente aceitável. Onde desejado, tais sais podem ser convertidos para os correspondentes ácidos livres usando métodos convenc i ona i s.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula geral (I) com um ácido ou base apropriado na presença de um solvente adequado tal como acetonitri1 o, acetona, clorofórmio, acetato de etilo ou um álcool, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol.
Os sais fisio 1ogicamente aceitáveis podem também ser preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais fisio 1ogicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (I), usando métodos convencionais.
Quando um enantiómero especifico de um composto de fórmula geral (I) érequerido, este pode ser obtido por resolução de um racemato correspondente de um composto de fórmula geral (I) usando métodos convencionais.
Assim, num exemplo, um ácido ópticamente activo apropriado pode ser usado para formar sais com o racemato de um composto de fórmula geral (I). A mistura de sais isoméricos resultante pode ser separado por exemplo por cristalização fraccionada,oara os sais diastereómeros a partir dos quais oenant iómero de um composto de fórmula geral (I) requerido pode ser isolado por conversão para a requerida base livre.
Alternativamente, os enantiómeros de um composto de fórmula geral (I) podem ser sintetizados a partir dos intermediários ópticamente activos apropriados usando qualquer dos processos gerais aqui descritos.
-26Os diastereómeros de um composto de fórmula (I) podem ser obtidos por métodos convencionais por exemplo, por síntese a partir de um material de partida assimétrico adequado usando qualquer dos processos aqui descritos, ou por conversão de uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) para os derivados diastereômeros apropriados por exemplo sais que podem então ser separa_ dos por meios convencionais por exemplo por cristalização fraccionada.
Os compostos intermediários de fórmula geral (VI) na qual X1 representa um grupo 2C = 0 podem ser preparados a partir de uma halocetona de fórmula (VII) Ris I
Ar-COCHHal (VII) (onde Ha 1 representa um átomo de halogénio, e quaisquer grupos hidroxilo e/ou amino no grupo Ar podem facultativamente ser protegidos) por reacção com uma amina de fórmula geral (VIII)
R1
R2Onhçxch2och2yq
R2 (VIII)
0 (em que R é um átomo de hidrogénio ou, quando Z é um átomo de oxigénio, um grupo para ele convertível por hidrogenação catalítica).
A reacção pode ser efectuada num solvente frio ou quente, por exemplo dimeti 1 formamida,um éster tal como acetato de etilo, ou um éter tal como tetra-hidrofurano na presença de uma base tal como diisopropilet i1am i na .
As aminas de fórmula (II) e as haloacetonas de fórmula (VII) são ambas compostos conhecidos ou podem ser preparadas por métodos análogos aos usados para a preparação dos compostos conhecidos.
Os intermediários de fórmulas (III), (IV) e (VIII) podem ser preparados por métodos análogos aos usados para a preparação de compostos conhecidos.Os métodos adequados incluem os descritos no Pedido de Patente do R.U. No. 2140800A e na exemplificação incluída adiante.
Os seguintes exemplos ilustram o invento. As temperaturas estão em °C. Seco refere-se a secagem usando sulfato de magnésio ou sulfato de sódio excep to onde for indicado de outro modo. A cromatografia de camada fina (c.c.f.) foi levada a cabo sobre SiO2- A cromatografia flash em coluna (c.f.c.) foi levada a cabo sobre silica (Merck 9385 ) usando, a menos que indicado de outro modo, um dos seguintes sistemas do solvente: A-tolueno: etanol: 0,88 amónia; B-acetato de etilo: metanol: trietilamina; C-tolueno: etanol: trieti 1 amina; D-acetato de etilo: metanol: 0,88 amónia. São usadas as seguintes abreviaturas: THF-tetra-hidrofurano; DMF-dimeti1 formamida; CBTP-cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II); DEA-N,N-diisopropileti lamina; BTA-bissu1fato de tetra-n-buti1amónio.
Intermed i ár i ο 1, que abaixo se refere, é X1 -(aminometi1 )-4-hidroxi-1 ,3-benzenodimetanol
Intermed i ãr i o 2
2-/”2-£(6-Bromo-hexil)oxiJetil7furano
Foi adicionado gota a gota 2-furanoetanol (2 g) em DMF (5 ml) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,43 g) em DMF (20 ml). A mistura foi agitada durante 30 min e adicionado gota a gota a 1,6-dibromo-hexano (21,8g). A suspensão resultante foi aquecida a 60-70°C durante 18 h, vertida para água (200 ml) e extractada com éter dietilico (3 x 100 ml). 0 extracto seco foi evaporado e o residuo foi purificado numa coluna de sílica eluido com cic1o-hexano. 0 óleo resultante foi destilado fraccionadamente (Kugelrohr) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (1,7 g) p.e. 75-80°/0,3 Torr.
Intermediário 3
5-Propil-2-furanoetanol
Uma solução de n-buti1 - 1itio em hexano (1 ,55M; 100 ml) foi adicionado durante 5 min a uma solução agitada de furano (10 g) e tetrameti1 eti1enodiamina (17,4 g) em THF seco (100 ml) a 0° sob azoto. A mistura foi agitada durante 2 h a 0°, tratada com iodopropano(25 g) durante 15 min a 0°(reacção exotérmica), e agitada a 0° durante 1 h e a 23° durante 1 h. A mistura foi arrefecida para 0°, foi-lhe adicionado durante 10 min n-buti1 - 1ítio (1,55M; 100 ml) e a mistura foi agitada a 0° durante mais 1 h. A mistura foi arrefecida para -10°, tratado com uma
-29solução de óxido de etileno (7 g) em THF seco (20 ml) durante 15 min e agitada a -10° até 0o durante 2 h e a 23° durante 18 h. Foi adicionado água (200 ml), os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e o residuo foi extractado com éter (3 x 200 ml). Os extractos foram lavados com ácido clorídrico 0,5M (200 ml), bicarbonato de sódio a 8% (50 ml) e salmoura (50 ml), seco e evaporado em vácuo para dar um óleo castanho que foi destilado (Kugelrohr) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo-pálido (18,2 g) p.e. 191-200°/15 Torr.
Intermed i á r i o 4
2-ZT2-(6-Bromo-hexil)oxi7etilJ-5-propilfurano
Uma mistura de INtermediário 3 (3 g), 1,6-dibromo-hexano (14,5 g) BTA (0,35g) e hidróxido de sódio aquoso a 50% (15 ml) foi vigorosamente agitada a 23° sob azoto durante 7 h. A mistura foi diluida com água (50 ml), extractada com éter (2 x 50 ml) e os extractos foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos e evaporados em vácuo para dar um óleo amarelo. Uma destilação (Kugelrohr) deu o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo-pálido (5,36 g) p.e. 192-198°/3 Torr.
Intermediário 5
2-ZZ5- (6-Bromo-hexil)oxi_7pentilJfurano
Uma mistura de I , 6-dibromo-hexano (9 g), 2-furanopentano1 (1,9 g), BTA (0,25g) e hidróxido
de sódio aquoso a 50% (30 ml) foi vigorosamente agitada a 23° durante 17 h, diluída com água (150 ml) e extractada com éter (2 x 50 ml). Os extarctos foram lavados consecutivamente com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos e evaporados em vácuo para dar um óleo amarelo-pálido (10,Og) que foi purificado por c.f.c. eluindo primeiramente com ciclo-hexano (para remover o excesso de dibromo-hexano) e depois com cic 1 o-hexano-acetato de etilo (4:1). 0 produto (3,7 g) foi destilado (Kugelrohr) para dar o composto mencionado em título como um óleo incolor (3,4 g) p.e. 160- 1 70°/0,1Torr.
I ntermed i ár io 6
2-/2-/( 5-Bromopenti1 )oxi/etiljbenzo(b)furano
Uma mistura de 2-benzo(b )furanoetanol (2,00 g), 1,5-dibromopentano (6 ml), hidróxido de sódio a 50% (7 ml) e BTA (0,2 g) foi vigorosamente agitada a 24° durante 21 h, depois repartida por água (50 ml) e éter (60 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca e evaporada em vácuo. 0 residuo oleoso foi purificado por cfc eluindo com hexano-éter dieti1ico (97:3) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (2,70 g), ccf (hexano-éter díetilico 4:1) Rf 0,54.
Intermed i á r i o 7
2-/2-/( 6-Bromo-hexi 1 )oxi2etil7benzo(b)furano composto mencionado em titulo, como um oleo incolor (2,75g), ccf(éter dietilico) Rf 0,61,foi
-31preparado a partir de 2-benzo/b/furanoetano1(2,00 g) e 1,6-dibromo-hexano (7 ml) pelos métodos descrito em Intermediário 6, excepto que foi usado hexao-éter dietilico (9:1 depois 1:1) como eluente em cfc.
Intermediário 8
2-/3-z7(6-Bromo-hexil)oxi7propil7furano composto mencionado em título, como um ôleo incolor (2,8 g), ccf (cic1o-hexano-éter dietilico 3:1) Rf 0,6, foi preparado a partir de 2-furanopropano1 (2,0 g) e 1 ,6-d-i bromo-hexano (12,2 g) pelo método descrito em Intermediário 6, excepto que foi usado ciclo-hexano seguido por cic lo-hexano-éter dietilico (9:l)como eluente em c.f.c.
Intermediário 9
5-/4-/(6-BRomo-hexil)oxi7-l-butinil7-2-furanocarboxilato de meti 1 o
Faz-se borbulhar gás de azoto através de uma solução de 5-bromo-2-furanocarboxi1 ato de metilo (2,34 g), 4-/( 6-bromo-hex i 1) ox ij -1 -but i no ( 2,34g ) e dicic1o-hexi 1 amina (2,26 g) em acetonitrilo (30 ml) durante 15 min. Foram adicionados CBTP (84 mg), e iodeto de cobre (I) (15 mg) e a mistura foi refluxada sob azoto durante 3 h, diluída com éter (200 ml), filtrada e o filtrado foi evaporado em vácuo. 0 ôleo castanho resultante foi purificado por cfc eluindo com ciclo-hexano-éter dieti 1 ico(10 : 1 ) para dar o composto mencionado em titulo como um ôleo castanho (2,51 g), ccf (hexano-éter 10:1) Rf 0,21.
I ntermed i á r i o 10 5-/3-/(5-Bromopentil)oxi2-l-propinil_7-2-furanocarboxilato de meti1 o
Foi tratado 5-bromo-2-furanocarboxilato de metilo (1,49 g) com 3-/( 5-bromopent i 1 ) οχ i_7 - 1 -propino (1,49 g) de acordo com o método do Intermediário 9 para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo (0,97 g), ccf (ciclo-hexano-éter dietilico 10:1) Rf 0,18.
Intermed i á r i o 11
5-/3-/( 6-Bromo-hex i 1 )ox i_7-1-prop i n i 1_7-N , N-d iet i 1-2-f uranocarboxam ida
Foi tratada 5-bromo-N,N-dieti1 -2-furanocarboxamida (2,0 g) com 3-/( 6-bromo-hexi 1 ) oxi]- 1 -propino (1,78 g) de acordo com o método do Intermediário 9, excepto que a mistura reaccional foi agitada sob azoto a 60° durante 4 h, e foi usado hexano-éter (5:1 depois 2:1 depois 1:1) como eluente para c.f.c.. Este produziu o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo escuro (2,98 g), c.c.f.(éter dietilico) Rf 0,35.
-33Intermediário 12
5-Z3-/(6-Bromo-hexi 1 ) ox i/prop i - N , N - d i e t i 1-2-furanocarboxam i da
Uma solução do Intermediârio 11 (2,98 g) em etanol (50 ml) foi adicionada a paládio a 10% em carvão vegetal pré-hidrogenado (pasta aquosa a 50%;l ,lg) em etanol (50 ml) e hidrogenada. A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada em vácuo e o resíduo oleoso foi recebido em dic1orometano (30 ml), filtrado outra vez e evaporado em vácuo para dar o composto mencionado em titulo como um óleo castanho (2,70 g), c.c.f. (éter dieti1ico ) Rf0 , 37.
Intermed i ário 13
5-/4-/( 6-Bromo-hex i 1 )oxi7buti l_Z-2-f uranocarbox i 1 ato de metilo
Uma solução do Intermediário 9 (2,35 g) em metanol (100 ml) e carvão vegetal (0,5 g) foi refluxada num banho de vapor durante 15 min, filtrada e o filtrado foi evaporado em vácuo para dar um óleo castanho (2,35 g). Uma solução do óleo em metanol (100 ml ) foi hidrogenada sobre óxido de paládio a 10% em carvão vegetal pré-reduzido (pasta aquosa a 50%, 600 mg) em metanol (lOml). A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada em vácuo para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo (2,3 g), c.c.f. (hexano-éter 9:1)Rf 0,16.
I ntermed i ár i ο 14
5-/.3 - 5-Bromopen t i 1 ) oxo/prop i 1/-2-f u r a noca r box i 1 a to de metilo intermediário 10 (0,9 g) em metanol (50 ml) foi tratado com carvão vegetal (cerca de 0,5 g) e subsequenteiente hidrogenado de acordo com o método do Intermediário 13. A purificação do produto iniciado por c.f.c. eluindo com ciclo-hexano-éter (10:1) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (0,37 g). c.c.f. (ciclo-hexano-éter 10:1) Rf 0,12.
Intermed iár io 15
5-/4-/'(6-Bromo-hexil)oxi7butilJ-2-furanometanol
Uma solução do INtermediário 13 (1,0 g) em éter dietilico (10 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e litio (0,15 g) em éter de dietilo (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 0,5 h e depois cuidadosamente extinta sucessivamente com água (0,2 ml), hidróxido de sódio 2N (0,2 ml) e água (0,6 ml). A mistura foi diluida com éter de dietilo (100 ml), filtrado através de hyflo e evaporado em vacuo para dar um óleo. A purificação por c.f.c. eluindo com hexano-éter (4:1) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (0,82 g), c.c.f. (hexano-éter 1 :1 )Rf 0,17.
Intermediário 16 que abaixo se refere é 4-amino-(aminome ti 1 )-3,5-diclorobenzenometanol.
Intermed i á r io 17
6-(2-fur i1)-5-hexenol ácido 6-(2-furi1)-5-hexenoico (3,6 g) em éter (25 ml) foi reduzido de acordo com o método do Intermediário 15, exceptuando que o tempo de reacção foi
1,5 h, e não houve purificação por c.f.c.. 0 composto mencione do em titulo, foi obtido como um óleo amarelo pálido (2,89 g), c.c.f. (hexano-éter 1:1) Rf 0,17.
Intermediário 18
2-Furano-hexanol
Uma solução do Intermediário (2,84 g) em etanol (18 ml) foi hidrogenado de acordo com o método do Intermediário 12. A mistura foi filtrada através de hyflo e evaporada em vácuo para dar um óleo amarelo pálido (2,78 g), que foi purificado por c.f.c. com éter como eluente para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (2,25 g), c.c.f. (éter) Rf 0,39.
Intermediário 19
2-Z6-£6-Bromo-hexil)oxi7hexil.7furano
Uma mistura do Intermediário 18 (1,52 g), 1,6-dibromohexano (4 ml), solução de hidróxido de sódio a 50% (4 ml) e BTA (100 mg) foi vigorosamente agitada durante 22 h, diluída com água (25 ml) e extractado com éter (80 ml). A fase orgânica foi seca e evaporada em vácuo. 0 residuo foi purificado por c.f.c. eluindo com hexano seguido por hexano-éter (19:1, 9:1) para dar o composto mencionado em titulo como um liquido incolor (2,00 g), c.c.f. (hexano-éter 5:1) Rf 0,39.
Intermediârio 20
6-/76-Bromo-hexil)oxiJ-l-hexino
5-Hexino-1-o 1 (5 g) foi tratado de acordo com o método do Intermediário 19 exceptuando que os reagentes foram agitados sob azoto. A c.f.c., eluição com hexano seguido por hexano:éter (95:5) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (7,7 g), c.c.f. (hexano:éter 2:1) Rf 0,80.
Intermediário 21
5-Z6-£(6-Bromo-hexiI)oxiJ-l-hexinil_7-2-furanocarboxi lato de meti lo
5-bromofurano-carboxilato de
-37metilo (5,4 g) foi tratado com ο I Ntermediário 20 (6,88g) de acordo com o método do Intermediário 9 exceptuando que a mistura reaccional foi refluxada sob azoto durante 2 h. Uma purificação por c.f.c. eluindo com hexano:éter (9:1) deu o composto mencionado no titulo como um óleo incolor (6,7g), c.c.f. (hexano-éter 9:1) Rf 0,15.
Intermediário 22
5-/6-/( 6-Bromo-hex i 1 ) ox i/hex i l/-2-f u ra noca rbox i 1 a to de metilo
Uma mistura do intermediário 21 (6,0g) e carvão vegetal (cerca de 1 g) em etanol (lOOml) foi refluxada num banho de vapor durante 15 min, filtrado e o filtrado foi evaporado em vácuo. Uma solução do óleo residual em etanol (150 ml) foi hidrogenada sobre óxido de paládio a 10% pré-reduzido em carvão vegetal (pasta aquosa a 50%, 1 g) como catalizador. A mistura foi filtrada através de hyflo e o filtrado foi evaporado em vácuo para dar um óleo laranja. A purificação por c.f.c. eluindo com hexano-éter (7:1 5:1) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (5,17 g), c.c.f. (hexano:éter 5:1) Rf 0,28.
Intermediário 23
N,N-Dietil-5-/6-/(6-bromo-hexil)oxi7-l-hexinil_7-2-furanocarboxamida
Foi tratado N-diet i 1 -5-bromo-2-furanocarboxamida (1,5 g) com 6-/I6-bromo-hexi1)oxij-l-hexino (1,59 g) e fl-d i c 1 oro-hex i 1 am i na (2, lOg) de acordo com o método do intermediário 9, exceptuando que a mistura
-38reaccional foi refluxada sob azoto durante 3 h, e a c.f.c. eluindo com hexano seguido de hexano:éter (4:1-/1:1) deu o composto mencionado em titulo como um óleo laranja (1,90 g), c.c.f. (hexano-éter 1:1) Rf 0,15.
Intermed i ár i o 24
N , N-Diet i 1 - 5-/’( 6-Bromo-hex i 1 )ox ijhex i l_7-2-f uranocarboxam ida intermediário 23 (1,9 g) foi tratado de acordo com o método do Intermediário 22 excluindo a etapa de purificação. 0 composto mencionado em titulo foi obtido como um óleo laranja (1,84 g) c.c.f. (Sistema A 40:10:1) Rf 0,68.
Intermediário 25
2-Zr4_j<(6-Bromo-hexil JoxiJbuti I_7benzoZb_7f urano
Uma mistura de 2-benzo/b7furanobutanol (2 g), 1 ,6-dibromo-hexano (7,7 ml), BTA ( 500mg) em solução de hidróxido de sódio a 50% m/v (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (100 ml) e a mistura foi extractada com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados para dar um óleo.A purificação por c.f.c. eluindo com hexano:acetato de etilo (100:0 —z 95:5) deu o composto mencionado em titulo como um óleo claro (2,1 g), c.c.f. (éter) Rf 0,83.
Intermediário 26
2-/7.4- (6-Bromo-hexil)oxi_/butil2tiofeno
Uma mistura de 1 ,6-dibromo-hexano (9,5 g), 2-tiofenobutanol (2,0g), BTA (0,25g) e NaOH aquoso a 50% (8 ml) foi vigorosamente agitada a 23° durante 18 h. A mistura foi diluída com água (50 ml), extractada com éter dietilico (2 x 50 ml) e os extractos lavados com água(50ml) e salmoura (50 ml), secos e evaporados em vácuo para darem um óleo amarelo (11 g). A purificação por c.f.c. em silica eluindo com ciclo-hexano e depois com ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1), deu um produto (5,2 g) que foi destilado em vácuo para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (3,6 g), p.e. 185-195°/0,8 Torr.C.c.f.(acetato de eti lo-ciclo-hexano 1:4) Rf 0,73.
Intermed i á r i o 27
5-Meti1-2-tienilpropanol
Foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente sob azoto JM-buti 1 -1 itio em hexano (1,5M; 35,6 ml) a uma solução de 2-meti1tiofeno (5,0g) em THF seco (50 ml). Após agitação durante 2,25 h, foi adicionado gota a gota oxetano (4,42 g) em THF seco (15 ml) e a agitação continuou durante 22,5 h. Uma solução saturada de cloreto de amónio (200 ml) foi adicionada e a mistura foi extractada com éter dietilico (3 x 200 ml), seca e evaporada em vácuo para dar um óleo. A purificação por c.f.c. em gel de silica com ciclo-hexano-éter dietilico (1:1) como eluente deu o composto mencionado em titulo, como um óleo laranja pálido (1,4 g). C.c.f. (ciclo-hexano-éter dietilico 1:1) Rf 0,31 .
-40Intermediãrίο 28
2-//3- (6-Bromo-hexil)oxiJpropil/-5-metiltiofeno
Uma mistura do Intermediário 27 (1,0 g), 1 , 6-dibromo-hexano (3 ml), BTA (0,3 g) e solução aquosa de hidroxido de sódio (50% m/v, 10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h. A emulsão resultante foi tratada com água (50 ml), extractada com éter (2 xlOOml, 50 ml) e os extarctos combinados foram secos e evaporados em vácuo para dar um liquido amarelo (^5 g). A purificação por c.f.c. em gel de silica usando cic 1 o-hexano-éter dietilico (1:1) como eluente deu o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo pálido (2,0 g). C.c.f. (cic1o-hexano-éter dietilico 1:1) Rf 0,66.
Intermediário 29
2-//2- (5-Bromopenti 1 )oxi/etil_7tiofeno
Uma mistura de 2-(2-tieni1 )etanol (4,5 g), 1 ,5-dibromopentano (23,Og), hidróxido de sódio aquoso (50% m/v; 25 ml) e BTA (0,25 g) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, diluída com água (50ml) e extractada com éter dietilico. 0 extracto seco foi evaporado e o resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com ciclo-hexano seguido por cic1o-hexano-éter dietilico (9:1) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (7,0g). C.c.f. (cic 1 o-hexano-éter dietilico 3:1) Rf 0,5.
Intermediário 30
Acido 2,2-dimetil-7-Z2-(2-tienil)etoxi7heptanoico
Foi adicionado gota a gota n-butil-litio em hexano (1,6M; 27,5 ml) a diisopropi1amina (4,4g ) em THF (10 ml) a -78° sob azoto. A mistura foi aquecida para 0o, agitada durante 40 min e foi adicionado gota a gota ácido isobutirico (1,94 g). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e foi adicionado gota a gota o INtermediário 29 (4,0g). A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, tratada com ácido clorídrico (2M; 50 ml) e extractado com éter dietílico (2 x 100 ml). 0 extarcto seco foi evaporado e o resíduo foi purificado por C.f.c. eluindo com cic1o-hexano-éter dietílico (3:1) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (3,0 g). C.c.f. (cic 1 o-hexano-éter dietílico 3:1) Rf 0,2.
Intermediário 31 l,l-Dimetil-6-/2-(2-tienil)etoxi7hexanamina
Cloroformato de etilo (1,2 g) em acetona (5 ml) foi adicionado a uma solução do Intermediário 30 (2,84 g) e trietilamína (1 , Ig) em acetona (30mI) e água (30 ml) a 0o. A mistura foi agitada durante 30 min a 0o e foi adicionada gota a gota azida de sódio (0,72g) em água (10 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, diluida com água (50 ml) e extractado com tolueno (2 x 100 ml). 0 extarcto seco foi evaporado durante 2 h a cerca de 75°/30 mmHg e o isocianato resultante foi refluxado durante 18 h em terc-butanol(50m1) .0
terc-butanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com ácido trif1uoroacético (20 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e o ácido trif1uoroacético foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi basificado com hidróxido de sódio aquoso (2M) e extractado com éter dietilico (2 x 100 ml). 0 extracto seco foi evaporado para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo pálido (2,1 g ). C.c.f. (cic1o-hexano-éter dietilico 3:1) Rf 0,1.
Intermediário 32
7-/2-(2-tienil)etoxi7-2-heptanona
Uma solução do Intermediário 29 (3,0 g) em éter dietilico (15 ml) foi adicionado gota a gota a magnésio (0,25 g). A mistura foi agitada durante 1 h e adicionado gota a gota durante 90 min a anidrido acético (2,25 g) em éter dietilico (10 ml) a -78°. A suspensão resultante foi agitada durante 1 h a -78°, aquecido até -10°, tratada com cloreto de amónio aquoso saturado (30 ml) e extractada com éter dietilico (2 x 50 ml). 0 extracto de éter dietilico foi lavado com hidróxido de sódio aquoso (2M; 50 ml), água (50 ml) e salmoura (50 ml), seco e evaporado. 0 resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com ciclo-hexano-éter dietilico (3:1) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (1,4 g).C.c.f. (cic1o-hexano-éter dietilico 3:1) Rf 0,25.
I ntermed i á r i o 33
2-72-7( 6-Bromo-hexi1)oxi7eti1JbenzoZWt iofeno
2-B e η z o7b7 tiofenoetanol (2,2 0 g), , 6-dibromo-hexano(2,59 ml), BTA (0,25 g), hidróxido de sódio aquoso 12,5M (9 ml) e éter (20 ml) foram agitados durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluida com água (50 ml), extractada com éter (3 x 50 ml) e os extractos combinados secos e evaporados. 0 óleo residual foi purificado por c.f.c. eluindo com cic1o-hexano-éter dietilico (100:0—798:2) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (2,73 g).
A Análise encontrou : C-56,55; H-6,3; Br-23,8; S-9,4.
C16H21Br0S reciuer : C-56,3; H-6,2; Br-23,4; S-9,4%.
Intermed iário 34
2-73-7( 6-Bromo-hexi 1 )oxi7propiljtiofeno
Uma mistura de 2-tiofenopropanol (5 g), 1 ,6-dibromo-hexano (25 g), hidróxido de sódio aquoso a 50% (25 ml) e BTA (500 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (lOOml) e a mistura foi extractada com éter (2 x 100 ml). A camada orgânica foi seca e concentrada para um óleo que foi purificado por c.f.c. eluindo com hexano para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor. C.c.f.(hexano-éter dietilico 9:1) Rf 0,50.
Intermediário 35
Acido 5-Z3-/(6-Bromo-hexil)oxi/propilJ-2-tiofenocarboxilico
Foi adicionado butil-lítio (1,6M em hexano;19,5 ml)a uma solução agitada do Intermediário 34 (9,5 g) em THF seco (100 ml) a -78° sob azoto. A solução amarela foi agitada durante 30 min e depois adicionada vagarosamente a uma lama agitada de neve carbónica ('VIOO g) em THF seco (100 ml) a -78° sob azoto. Depois da adição a mistura reaccional foi vagarosamente trazida à temperatura ambiente, agitada durante 1 h e depois tratada com ácido clorídrico 2N (100 ml). 0 THF foi evaporado e o residuo aquoso foi extractado com éter (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos foram secos e concentrados para um semi-sólido laranja que foi triturado com hexano fervente para dar o composto mencionado em titulo como um sólido castanho pálido (7,1 g) p.f. 93-95°.
Intermediário 36
5-Z3-ZT(6-Bromo-hexil )oxi7propil7-2-tiofenocarboxilato de propilo
Uma mistura do Intermediário 35 (7,0 g), N,N-dicic1o-hexi1carbodiimida (4,15 g), 4-(dimeti1amino)piridina (300 mg) e propanol (2,4 g) em diclorometano (50 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante 4 h. Foi adicionado éter (150 ml), o precipitado foi filtrado para fora, o solvente foi evaporado e o óleo residual foi purificado por c.f.c. eluindo com ciclo-hexano-éter dietilico (19:1) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo (6,8 g). C.c.f. (hexano-éter dietilico 9:1) Rf 0,19.
Intermed i ã r i o 37
3-/3-/(6-Bromo-hex i l)oxi7propil_7tiofeno
3-Tiofenopropano1 (5 g) foi tratado de acordo com o método do Intermediário 34 para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (5,8g).
C.c.f. (hexano-éter dietilico 9:1) Rf 0,42.
Intermediário 38
2-/3-/( 6-Bromo-hex i 1 )oxi7propi!7-5-clorotiofeno
Foi adicionado buti1-lítio (1,6M em hexano;10,2 ml) a uma solução agitada do Intermediário 34 (5,0 g) em THF seco (50 ml) a -73° sob azoto. A solução amarela foi agitada a -78° durante 30 min, foi adicionada uma solução de hexac1oroetano (3 g) em THF seco (10 ml) e a mistura reaccional foi agitada durante 15 min a -78°. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (25 ml), a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, as fases foram separadas e a camada orgânica foi seca e concentrada para um óleo laranja, que foi purificado por c.f.c. eluindo com to 1ueno-hexano (3:7) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo pálido (2,5 g).
C.c.f. (hexano-éter dietilico 9:1) Rf 0,42.
-46I ntermediáriο 39
2-/2-Z7(6-Bromo-hexil)oxi7etil7tiofeno
Uma mistura de 2-tieni1etano 1 (10, Og), 1 ,6-dibromo-hexano (57,10g) e BTA (1,3 g) em solução de hidróxido de sódio a 40% (40 ml) foi agitada vigorosamente sob azoto à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi diluída com água (400 ml) e extractada com éter dietilico (2x300 ml), seca e evaporada em vácuo para dar um óleo. A purificação por c.f.c. eluindo com hs-ano-éter ( 100 : 0->95 : 5 ) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (19,28 g), c.c.f. (hexano-éter 9:1) Rf 0,39.
Intermediário 40
Acido 5-/_'2-Z7(6-bromo-hexil)oxi7etil7-2-tiofenocarboxilico
Fo i ad i c i onado n-tut i 1 - 1 í t io em hexano (1,55M;22,2 ml) a uma solução agitada de 2-72- Λ( 6-bromo-hex i 1) ox i?et i l_7t iof eno (10,Og) e tratada de acordo com o método do Intermediário 35, excepto a mistura reaccional ter sido trazida à temperatura ambiente muito vagarosamente durante 3,5 h. Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados em vácuo para dar um sólido côr de rosa, que por recrísta1ização a partir de éter-hexano deu o composto mencionado em titulo como um sólido cor de rosa pálido (8,34 g)p.f. 60-61°.
-47I ntermed i á r i ο 41
5-/2-Z’(6-Bromo-hexil)oxi7etilZ-2-N,N-dietiltiofenocarboxamida
Cloroformato de isobutilo ( 1 , 22g ) em acetonitrilo (5 ml) foi adicionado gota a gota durante 5 min a uma solução agitada do Intermediário 40 (2,5 g), trietilamina (7,5 ml) e acetonitrilo (15 ml) a 0°C. Após 30 min foi adicionada dietilamina (2,32 ml) e a solução foi agitada durante mais duas horas, diluida com éter (50 ml) e filtrada. 0 filtrado foi evaporado em vácuo para dar um sólido oleoso castanho, que foi triturado com éter-hexano (cerca de 1:1) para dar um sólido e um óleo castanho. 0 óleo foi purificado por c.f.c. eluindo com ha<ano-éter (1:1) acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (0,60 g), c.c.f. (éter) Rf 0,67.
Intermediário 42
5-/2-Z”( 6-Bromo-hex i 1 ) ox i7et i 17-2-t i of enoca r box i 1 a to de metilo
Uma solução do Intermediário 40 (3,25 g) em metanol (20 ml) contendo ácido sulfúrico concentrado (2 ml) foi agitado em refluxo durante 4 h.Deixou-se arrefecer a solução e depois foi basificada para pH8, usando inicialmente solução de hidróxido de sódio 2N e depois solução de bicarbonato de sódio a 8%. 0 metanol foi evaporado em vácuo e o residuo extractado com éter (3 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucess ivamerte com salmoura (100 ml) e água (100 ml), seca e evaporada em vacuo para dar o composto mencionado em titulo como um óleo castanho (3,16 g), c.c.f. (éter) Rf 0,86.
Intermediário 43
5-Z2-/(6-3romo-hexil)oxi7etil7-2-tiofenometanol
Uma solução do Intermediário 42 (1,5 g) em éter dietilico (15 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e litio (0,23 g) em éter dietilico (5 ml) à temperatura ambiente sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e depois c uidadosamente extinta sucessivamente com água (0,25 ml), hidróxido de sódio 2N (0,25ml) e água (0,75 ml). A mistura foi diluida com éter dietilico (100 ml), filtrada através de hyflo (lavando com um adicional de etanol) e evaporada em vácuo para dar um óleo. A purificação por c.f.c. eluindo com hexano-éter (3:1) deu o compos to mencionado em titulo como um óleo incolor (l,02g), c.c.f. (hexano-éter 2:1) Rf 0,16.
Intermediário 44
N,N-Dietil-5-(2-hidroxi-etil)-2-tiofenosulfonamida
Foi adicionado gota a gota n-butil-lítio em hexano (1,55M;5,9 ml) a N , N-dieti1-2-1iofeno-sulfonamida (2,0 g) em THF(15 ml) a -78° sob azoto.A solução foi agitada a -78° durante 30 min e foi adicionado óxido de etileno (1,61 g) em THF (6 ml). A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante 30 min, tratado com cloreto de amónio aquoso saturado (100 ml) e extractada com éter dietilico (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos secos foram evaporados em vácuo para dar um óleo castanho. A purificação por c.f.c. eluindo com éter-hexano (1:1) e éter deu o composto mencionado em titulo como um óleo
-49castanho (1,83 g), c.c.f.(éter) Rf 0,42.
Intermediário 45
5-Z'2-/(5-Bromopentil)oxiJetil7-2-N,N-dietiltiofeno-sulfonamida
Uma mistura do Intermediário 44 (1,6 g), 1,5-dibromopentano (2,5 ml), BAT (0,5 g) e solução de hidróxido de sódio a 40% (4 ml) foi agitado sob azoto durante 6 h. A mistura foi diluída com água (100 ml) e extractada com éter dietilico (2 x 100 ml), seca e evaporada em vácuo para dar um óleo castanho. A purificação por c.f.c. eluin do com hexano-éter (10:0-^3:1) deu o composto mencionado em titulo como um óleo incolor (1 ,80g) , c.c.f. (hexano-éter 3:1) Rf 0,17.
Exemplo 1 oJ -ZTZTj- ZZ2- ( 2-Furanil)etil7oxi7hexil7amino7metil7-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol
Uma mistura do Intermediário 2 (1 g), Intermediário 1 (1,35g) , iodeto de potássio (lg), trietilamina (5 ml) e DMF (40 ml) foi aquecida a 60° durante 3 h e vertida para água (500 ml). A emulsão resultante foi extractada com acetato de etilo (3 x 150 ml) e os extractos combinados foram secos e evaporados. 0 residuo semi-sólido foi triturado com acetato de etilo (50 ml) e éter dietilico (30 ml) para dar o composto mencionado em titulo como um sólido branco (0,3 g)p.f. 91-93°.
Encontrado: C-66,5; H-8,1; N-3,6;
^21^31^θ5 ΓΘ<3υ6Γ· C-66,8; H-8,3; N-3,7%.
Exemplo 2
4-Hidroxi-x. 1 - £7/6-£££2- ( 5-propil-2-furanil)etil7oxi7hexil_7 am i no_7met i 17- 1 ,3-benzenodimetanol , hemi-hidrato
Uma mistura de Intermediário 1 (1,75 g), I Ntermed i á r i o 4 (lg) e DMF (15m 1) foi aquecida a 75° sob azoto durante 2 h. A mistura foi diluída com água (150ml ) extractada com acetato de etilo (3 x 50ml) e os extractos foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml),secos e evaporados em vácuo para dar um óleo castanho pálido ( 1 , lg).A purificação por c.f.c. em silica desactivada por trietilamina usando o sistema B (90:10:1) como eluente deu um óleo(0,48g) que em trituração com uma mistura fria de ciclo-hexano e éter dietilico (1:1) deu o composto mencionado em titulo com um sólido esbranquiçado (0,41g) p.f. 65-66°.
A analise encontrou: C-67,2; H-8,8; N-3,2
C24H3?N05. ’/2 H20 requer: C-67,2; H-8,9; N-3,3%.
Exemplo 3
A - [CL6- [Jjã- (2-Furanil)pentil7oxi7hexil7âmino7metil7-4-hidr2 xi-1 ,3-benzenodimetanol
Uma mistura de Intermediário 5 (lg), Intermediário 1 (0,87g) e DEA (0,48 g) em DMF (lOml ) foi aquecida a 75° durante 1,5 h. Foi adicionada água(150ml)
e a mistura foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico 2M, depois tasificada para pH 8com bicarbonato de potássio sólido e extractada com acetato de etilo (3x 70 ml). Os extractos foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50ml), secos e evaporados em vácuo para dar um óleo (1 ,3g) que foi purificado por c.f.c. (silica desactivada por trietilamina) eluindo com Sistema B (85:15:1) para se produzir um óleo incolor (0,5 g). A trituração com éter frio durante 24 h deu o composto mencionado em titulo como um pó branco (0,31g ) p . f . 59-60°.
A análise encontrou: C-68,3; H-8,9; N-3,2.
C24H37NO5 requer: C-68,7; H-8,9; N-3,3%.
Exemplo 4
4-Am i no- 0/- Z775-/2-/2-benzoZb7f uran iljetoxi/pentiljaminojmeti U-3,5-diclorobenzenometanol
Uma mistura de Intermediário 16 (1,6 g), Intermediário 6 (1,5 g) e DEA (1 ml) em DMF (16m1) foi aquecida a 100° durante 3 h, arrefecida e evaporada em vacuo. 0 óleo residual foi purificado por c.f.c. eluindo com sistema C (94:5:1) seguido por Sistema C (90:10:1) para dar uma goma. A trituração com hexano deu 0 composto mencionado em titulo como cristais incolores (1,22g) p.f. 49-52° A aNâlise encontrou: C-60,1; H-6,1; N-6,0; Cl-15,6 C23H28C 1 2N2°3 ‘ 0'5H2° recluer: C-60,0; H-6,35; N-6,1; Cl-15,4%.
Os Exemplos 5 a 9 foram preparados de acordo com 0 método do Exemplo 4.
Exemplo 5 □ζ - L/L6 [2- [2 -Benzo /b/furan i 17etoxi7hexil7amino7metilJ-4-hidro xi-1,3-benzenodimetanol
A partir do Intermediário 1 (1 ,20g) e Intermediário 7(1,43 g), excepto ter sido usado o Sitema A(39:10:1) como eluente para a purificação por c.f.c. 0 composto mencionado em titulo foi obtido como um pó amarelo pálido (606 mg) p.f. 101-104°.
A análise encontrou: C-70,1; H-7,75; N-3,2.
C25H33NO5 requer: C-70,2; H-7,8; N-3,3%.
Exemplo 6
4-Amino-3,5-dicloro- -ΓΓZõ-ZB-Z^-furaniHpropoxi/hexilJaminoJ meti1/benzenometanol
A partir de I ntermediári0 16 (0,8 g) e Intermediário 8 (0,7g), excepto ter sido usado hexano-etano1-amónia 0,88 (44:5:1) como eluente na c.f.c., a goma resultante ter sido dissolvida em acetato de etilo (30ml), ter sido lavado com solução a 8% em bicarbonato de sódio (15 ml), água (2x20 ml) e salmoura (20 ml), ter sido seca e evaporada em vácuo, antes da trituração do resíduo com hexano.O composto mencionado em titulo foi obtido como cristais incolores (192 mg) c.c.f. (Sistema A 39:10:1) Rf 0,5.
A Análise encontrou: C-58,1; H-6,9; N-6,5 (2 1 H3qC 1 2Ν2θ3 ‘ 0 ‘ 2Η2θ ΓθΡυθΓ: C-58,25; H-7,1; N-6,5%.
Exemplo 7
5-/3- //6- //2 - ( 4-Am i no-3,5-d ic 1 orof en i 1) -2-h i drox i-et i ljam i noj hexi l/oxi/propi1J-N,N-dieti1-2-furanocarboxamida, sal de (E)-butenod i oato (2:1)
A partir do Intermediário 16 (1,02g) e do Intermediário 12 (1,2g). A purificação por c.f.c. eluindo com Sistema C (95:3:2) e (93:5:2) deu um produto que foi tomado em metanol (15 ml) e foi-lhe adicionado ácido fumárico (133 mg). A solução foi evaporada em vácuo e o residuo foi triturado com éter seco (x3) para dar o composto mencionado em titulo como um pó creme (735 mg) p.f. 100-103°.
A análise encontrou: C-57,3; H-7,1; N-6,8; Cl-12,1 926H3992N3949'894H494 re(luer: C-57,3; H-7,05; N-7,2 ; C 1 - 1 2,4%
Exemplo 8
5-3-//5-//2 - (4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-etilJamino7 pentiljoxi/propi17-2-furanocarboxi1 ato de metilo
A partir do Intermediário 16 (1,84g) e do Intermediário 14 (1,85g), com um tempo de reacção del h. A purificação por c.f.c. eluindo com Sistena C (95:5:1) deu um óleo incolor, que foi triturado com éter-hexano (1:10) para dar o composto mencionado em titulo como um sólido branco (1,31g)p.f.58-59°.
A análise encontrou: C-55-57; H-6,39; N-5,81; Cl-14,9.
C22H30C12N2°5 reduer: C-55,82; H-6,39; N-5,92; Cl-15,0%.
Exemplo 9
5-/4-//6-//2-/( 4-Am ino-3,5-diclorofenil)-2-hidroximetil_7aminoJ hexil_7oxi_7butil/-2-furanometanol
A partir do Intermediário 16 (0,75 g) e do INtermediário 15 (0,75g) com um tempo de reacçãa de 2,5 h. A purificação por c.f.c. eluindo com sistema C (95:5:1) deu um óleo que em trituração com hexano-éter (cerca de 4:1) deu o composto mencionado em titulo como um sólido branco (367 mg)p.f. 60-61°.
A análise encontrou: C-58,6; H-7,3; N-6,0; Cl-15,0.
C23H34C12N2O4 ΓθΡυθΓ: C-58,35; H-7,2; N-5,9; Cl-15,0%.
Exemplo 10
Acido 5-/3-//5-//2-(4-amino-3,5-diclorofeni1)-2-hidroxi-eti 1/ amino/pentil/oxiJpropiLZ-2-furanocarboxilico
Uma solução do produto do Exemplo 8 (0,60g) em solução de hidróxido de sódio 2N (5 ml) e metanol (20 ml) foi agitado sob azoto durante 3 h e em seguida foi acidificado para pH 6 com ácido clorídrico 2N. 0 solvente foi evaporado em vácuo e 0 residuo triturado com água (150 ml) e depois com acetato de etilo (2xl00ml).0 residuo foi dissolvido em metanol (200 ml) e evaporado em vácuo para dar uma espuma branca (0,55g). A trituração com éter dietilico deu um sólido branco que foi uma vez mais triturado com isopropanol-metanol (cerca de 3:l)quente.A mistura foi filtrada e a evaporação do filtrado em vácuo
deu o composto mencionado em titulo como um sólido branco (299 mg)p.f. 89-91°, c.c.f. (Sistema A 40:10:1) Rf 0,05.
A análise encontrou: C-55,6; H-6,4; N-5,8; Cl-14,9 ^22H30C^2N2^5 reduer: C-55,8; H-6,4; N-5,9; Cl-15,0%.
Exemp1 o 11
4-Amino-3,5-dicloro-cZ -/776-/3-/5-/(0 ietilamino)metil_7-2-f uran i 1/propox i_7hex i l/aminojmet i l_7benzenometano 1
Uma solução de 5-/3-/73-//2-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-etil_7amino_7hexilJoxi_/propi 17-N, N^-dieti 1-2-f uranocarboxam i da (0,83 g) em benzeno (6m 1) foi adicionado gota a gota durante 10 min a uma suspensão agitada de hidreto de aluminio e litio (175 mg) em éter seco (15 ml) sob azoto. A mistura foi agitada sob azoto a 22° durante 24 h, e em seguida extinta sequencialmente com água (1 ml), solução de hidróxido de sódio 2N (1 ml) e água (2 ml). A mistura foi filtrada através de hyflo e os sólidos lavados com to 1 ueno-éter (1:1, 10 ml). Os filtrados combinados e as lavagens foram secas e evaporadas em vácuo para um óleo. A purificação por c.f.c. eluindo com sistema C (93:5:2) deu o composto mencionado em titulo como um óleo amarelo pálido (0,59g), c.c.f. (Sistema A 39:10:1) Rf 0,5.
A analise encontrou: C-60,9; H-8,2; N-8,2 C26H41C12N3°3 ^duer: C-60,7; H-8,0; N-8,2 %.
Exemp lo 12
Ν-ΖΈ - [2- [[6- (2-Furani 1 )hexi l/oxi/hexi l/aminoj-l-hidroxi-eti17-2-hidroxifeni l/metano-su1fonamida,sa1 de benzoato (1:1)
Uma solução de Ν-/Έ-(2-amino-1-hidroxi-etil)-2-hidroxifenil7-metano-sulfonamida(0,95g), 2-/6-£(6-bromo-hexi1)oxi7hexi 17furano (0,84g) e DEA (0,54m1) em DMF (20 ml) foi aquecida a 90° durante 5h e em seguida evaporada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema A (39:10:1) para dar um produto que foi dissolvido em metanol (6 ml) e tratado com ácido benzoico (21 mg). 0 solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo triturado com éter seco para dar o composto mencionado em titu1 o como um sólido beige (75 mg), c.c.f.(Sistema A 39:10:1) Rf 0,15.
A análise encontrou: C-60,3; H-7,3; N-4,6 C32H46N2°8.H20 requer: C-60,4; H-7,6; N-4,4%.
Exemplo 13
5-/6 -ZZ~5- ΖΏ- h idroxi-2-£'4-hidroxi-3-Z’(metano-sulfoni 1 )am i no? fenil7etil7amino7hexil7oxi7hexi l/-2-f uranocarbox i 1 ato de metilo, sal de benzoato
Uma solução de Z5-Z2-amino-l-hidroxi-etil7-2-hidroxifenil7metanosulfonamida (0,95g),
5-/6-/(6-bromo-hex i 1 ) ox i7hex i 17-2-f uranoca rbox i 1 a to de metilo (1 ,00g) e DEA (0,37g) em DMF (20 ml) foi agitada a cerca
-57de 100° durante 3 h. 0 solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (15 ml) e absorvido por sílica (Merck 9385,15 ml). A purificação por c.f.c. eluindo com sistema A (40:10:1) deu um óleo castanho que foi purificado por c.f.c. como atrás. 0 óleo castanho resultante em metanol (15 ml) foi tratado com ácido benzoico (0,04g), evaporado em vacuo e triturado com éter dietilico para dar o composto mencionado em titulo como im sólido creme (0,203 g),p.f. 96-98°.
A analise encontrou: C-57,7; H-6,9; N-4,2. ^27Η42ί'’2Ι^8^·^7Η6θ· *^^2θ reQuer: C-58,0; H-7,3; N-4,0%
Exemplo 14
N^, N_-d i et i 1 - 5-/6- //6- /7/2-h i drox i-2-/4-hidroxi-3-/(metano-sulfoni 1 )amino7feni \J e t i 17amino7hexi /7ox i/hex i 17-2-furanocarboxa^ m i da
Uma solução de N-/5-//2-amino-l-hidroxi7etil7-2-(hidroxi)fenil7metano-sulfonamida (0,9 8 g ), N_, N-d i et i l-5-/6-/(6-bromo-hexi I )oxi7hexi 17-2-furanocarboxamida (0,69g) e DEA (0,25g) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 13 excepto o tempo de reacção ter sido de 2 horas e o tratamento com ácido benzoico ter sido omitido.0 composto mencionado em titulo foi obtido como um óleo castanho (0,141 g), c.c.f.(Sistema A 40:10:1) Rf 0,1.
A análise encontrou: C-58,6; H-7,9; N-6,9. C30H49N3°7S.H20 requer C-58,7; H-8,4; N-6,9%.
-58Exemp1 ο 15
N - /5-/2-//6-//6- (2-Furanil)hexil2oxi2hexil/aíninoJ-l-hidroxi
-eti12-2-hidroxifenil/metano-su1fonamida, sal de l-hidroxi-2
-naftoato
Uma solução de N-/8-/2-//6-//6-(2-furanil) hexil7oxi7hexiL7amino-l-hidroxi-etilJ-2-hidroxifeni ljmetano-sulfonamida, sal benzoato ( 426 mg) em metanol (4 ml) foi repartido entre bicarbonato de sódio a 8% (15 ml) e acetato de etilo (40 ml) e a fase aquosa foi extractada com um adicional de acetato de etilo (20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados em vácuo para uma goma que foi tomada em metanol (5 ml). Foi adicionado ácido 1-hidroxi-2-naftoico(129,5 mg), a solução foi evaporada em vácuo e o resíduo triturado com éter seco (x2) para dar o composto mencionado em titulo como um óleo esbranquiçado (420 mg), p.f. 108-109°.
A análise encontrou: C-61,75; H-7,0; N-4,0.
C25H40N2°6S C11H8°3’H2° reQuer C-61,5; H-7,2; N-4,0%
Exemplo 16
Benzoato de N-/5-/2-//6-/4-(2-Benzo/b7furani 1 )butoxijhexi 1_7 amino7-l-hidroxi-etil_/-2-hidroxifenil2metano-sulfonamida(sal)
Uma solução de 2-/4-/(6-bromo-hex i 1 ) ox ijbut i l/benzo/bjf urano ( 790 mg), /5-/2-am i no-1-hidroxi-et i 17-2-h idrox i fen i l_/metano-su 1 f onam i da ( 1 ,07g) e DEA (1,2 g) em DMF (20 ml) foi agitado a 100° durante 3 h. 0 solvente foi evaporado em vácuo para deixar um residuo cas-59-
tanho pálido (2,2 g) que foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema A (90:10:1 ->80:20:1) para dar a base como um óleo amarelo pálido (45 mg). Uma solução deste em metanol (10 ml) foi tratado com ácido benzoico (11 mg), o solvente foi evaporado e o residuo triturado sob éter (10 ml) para dar o composto mencionado em titulo como um sólido castanho claro (55 mg), p.f. 79-80°.
A análise encontrou: C-62,3; H-7,1; N-4,5; S-5,0.
C27H38N2°6S-C7H6°2·0·85 recluer: C-62,2; H-7,0; N - 4,3 ; S - 4,9%
Exemplo 17
N-/5-/2- zY5- /4-(2-Benzo£b7furan il)butoxi7hexil/amino7-l-hidroxi - etil7 -2-h i drox i f en i l/meta no-s u 1 f on am i da 4,4'-metileno-bis-73-hidroxi-2-nafta 1eno carboxi1ato/sa1 (2:1)
Uma solução de 2-/4-/( 6-bromo-hexi 1 )oxi7buti 17benzo£b7f urano (2,0g), ^-Z'5-( 2-am i no-1-h i drox/ -eti1)-2-hidroxifeni17metano-su1fonamida (3,48g) e DEA (1,0 ml) em DMF (25 ml) foi aquecida a 80° sob azoto, durante 4h, e o solvente foi evaporado em vácuo para deixar um óleo castanho escuro. A purificação por c.f.c. eluindo com o Sistema A (90:10:1) deu a base livre como um óleo amarelo imóvel (1,2g). Uma porção da base (341 mg) em metano 1(20m1) foi aquecida sob refluxo com ácido pamoico (170 mg) em metanol (5 ml) durante 0,5 h. A solução clara foi evaporada para dar o composto mencionado em titulo como uma espuma amarela (521 mg), p.f. 99-101°.
A análise encontrou: C-63,9; H-6,5; N-3,7; S-4,25.
827Η38Ν2θ6* * 8‘<23816θ6θ*882θ requer C-64,1; H-6,6; N-3,9; S-4,4%.
Exemplo 18
4-Hidroxi-^ * - /776- /4- (2-tienil)butoxi7hexil7amino/metil7
-1,3-benzenodimetanol
Uma mistura do Intermediário (1 g), DEA (0,45 g), Intermediário 1 (0,85g) e DMF (1Om1) foi aquecida a 75° durante 2 h. A mistura foi diluída com água, acidificada para pH 3 com HC1 2M, basificada para pH8 com bicarbonato de sódio sólido e extractada com acetato de etilo (2 x 80 ml). Os extractos foram lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos e evaporados em vácuo para dar um óleo (1,3 g) que foi purificado por c.f.c. em silica desactivada por trietilamina usando o Sistema B (85:15:1) como eluente para dar o produto como um óleo (0,46g). A trituração com éter dietilíco frio deu o composto mencionado em titulo como um sólido branco (0,33g) p.f. 64-65°.
A análise encontrou: C-65,8; H-8,3; N-3,3.
C23H35NO4S requer: C-65,5; H-8,4; N-3,4%.
Exemplo 19
4-Hidroxi - ú 1 -/776-/3-(5-metil-2-tienil)propoxi7hexil7amino7met i1/-1 ,3-benzenodimetanol
Uma solução do Intermediário (l,00g), DEA (0,81 ml), Intermediári0 1 (0,86g) e DMF (10 ml) foi aquecida a 75-80° durante 2,5 h. A mistura foi diluída com água (lOOml), acidificada para pH 3 com ácido clorídrico 2M, basificada para pH8 com hidrogeno-carbonato de potássio sólido e extractada com acetato de eti10(3x50m1).
-61Os extractos foram combinados e lavados com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secos e evaporados em vácuo para dar um óleo que foi purificado por c.f.c. em silica desactivada por trietilamina usando o Sistema B (80:10:1) como eluente para dar o produto como um óleo viscoso. A trituração com éter frio deu o composto mencionado em titulo como um sá lido branco (460 mg) p.f. 59-62°.C.c.f. (SiO^ desactivada por Et^N, acetato de et i lo-metanol 8:1) Rf 0,24.
Exemplo 20 oZ? - L[ÍA,1-Dimeti 1 - 6 - Zl· - (2 -1 i e n i 1 )etoxijhexi l/amino/meti 1J-4-hidroxi- 1 , 3-benzenodimetano1, benzoato (sal)
Uma solução de meti 1-5-(bromoaceti 1 )-2-hidroxibenzoato (l,93g), Intermediário 31 (l,0g) e DEA (0,9g) em acetato de etilo (30 ml) foi refluxado durante 4 h e evaporada. 0 residuo foi extractado com éter dietilico (50 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e litio (1 ,0g) em éter dietilico (50 ml) a 0o. A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 3 h, tratada cuidadosamente com água (10 ml), acidificada para pHl com ácido cloridrico (2M) e basificada para pH8 com carbonato de potássio sólido. A lama resultante foi extractada com acetato de etilo (3x200ml) e o extracto seco foi evaporado. 0 residuo foi purificado por c.f.c. eluindo com o Sistema B (90:10:1) para dar o óleo amarelo (0,3g). 0 óleo em clorofórmio (5 ml) foi adicicrado a ácido benzoico (0,2g) em clorofórmio (5 ml) e o clorofórmio foi removido por evaporação. 0 residuo foi triturado com éter dietilico (10 ml) oara dar o composto mencionado em titulo como um sólido creme (0,05g) p.f. 85-90°.C.c.f. (Sistema D 9:1:0,1 ) Rf 0,2.
Exemplo 21
4-Hidroxi-^ * 1 * * * * * *-///1 -met i 1 - 6-/2- (2-t ien i 1 )etoxi/hex i l/amino/me t i 17- 1,3-benzenodimetanol
Uma solução de Intermediári0 1 (0,84g), I ntermediário 32 (l,lg) e ácido acético (0,276g) em metanol (20 ml) foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio (0,2g) e agitada durante 18 h sob azoto. Foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e a mistura foi extractada com acetato de etilo (3x50 ml). 0 extracto seco foi evaporado e 0 residuo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema B (9:1:0,1) para dar 0 composto mencionado em titulo como um sólido branco (0,8g) p.f. 68-70°.
A análise encontrou: C-64,8; H-8,2; N-3,3.
822H33N848 reQuer: C-64,8; H-8,2; N-3,4%.
Exemplo 22
0^-///6-/2- ( Benzo£b7t ien i 1 )etox i7hex i 17am i no/met i 17-4-h i droxi -1 , 3-benzenodimetanol
Intermediário 33 (l,55g),
I ntermediári0 1 ( 1 ,00g) , DEA ( 1 ,29ml) e DMF (14 ml) foram agitados a 95-100° sob azoto durante 1 h. A mistura arrefecida foi evaporada (1 Torr), tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e extractada com acetato de etilo (3x50 ml). Os extractos orgânicos combinados e secos foram evaporados em gel de silica (Merck 7734, 5g) e a pasta de gel de silica resultante foi aplicado a uma coluna de c.f.c.
A eluição com 0 Sistema B (94:5:1-789:10:1) deu, depois de
-63trituração com éter, o composto mencionado em titulo como um sólido branco (414 mg), p.f. 111-114,5°. C.c.f. (Si0? desactivada por Et^N, Sistema B 89:10:1) Rf 0,06.
Exemplo 23
Hidrobrometo de 5-/3-Z'Z’6-ZZ'2-hidroxi-2-f4-hidroxi-(3-hidroximetil)fenil7etil7amino7hexil_7oxi7propil7-2-tiofenocarboxi1 ato de prop ilo
Uma solução de Intermediário 36 (1,96g) em DMF seca (3 ml) foi adicionado a uma solução de Intermediário 1 (1,83 g) e DEA (2,6 g) em DMF seca (30 ml) a 100°. A solução foi agitada durante 3 h, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema A (80:20:1) para dar um óleo castanho (1 ,75g).A trituração deste óleo com éter dietilico deu o composto mencionado em titulo como um sólido crene ( 540 mg).p.f.69-7 1 °.
A análise encontrou: C-54,60; H-7,30; N-2,43; S-5,78.
^26^39N<^6^' requer C-54,35; H-7,02; N-2,44; S-5,58%.
Exemplo 24
4-Hi±oxi-o< 1 -ZZ/6-Z?3- (3-tienil)propoxi_7hexil_7amino7metilJ-l,3
-benzenod imeta no 1
Foi adicionado Intermediário 37 (1,53 g) a uma solução agitada de Intermediário 1 (1 ,83g) e DEA (2,6 g) em DMF (30 ml) a 80° e a solução foi agitada durante 2 h. A DMF foi evaporada e o óleo residual foi puri-
-64ficado por c.f.c. eluindo com sistema A (80:20:1) para dar um óleo âmbar (1,4 g) que foi triturado com éter para dar o composto mencionado em titulo como um pó branco (900 mg) p.f. 86-88°. C.c.f. (Sistema A 80:20:1) Rf 0,24.
Exemplo 25
5-ΖΊ- Hidroxi -2-/76-Z4- (2-tienil)butoxi7hexil7amino7etil7-l,3-benzenodio 1 , (EJ-2-butenodioato (2:1) (sal)
Uma solução de Intermediário 26 (800 mg) em DMF seca (1 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 5-(2-amino-1-hidroxi-eti1)- 1,3-benzenodio 1 ( 700mg) e DEA (1,29 g) em DMF seca (15 ml) a 100° e foi agitada a 100° durante 2 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema A (80:20:1) para dar um óleo côr de palha (550 mg). 0 óleo em metanol (5 ml) foi adicionado a uma solução de ácido fumárico (lOOmg) em metanol (5 ml), o metanol foi evaporado e o óleo residual foi triturado com éter seco para dar o composto mencionado em titulo como um pó esbranquiçado (550 mg), p.f. 123-124°, C.c..f. (Sistema A 80:20:1) Rf 0,25.
Exemplo 26
N - Z75 - Z~2 - Z7Z76 -Z’3-(5-Cloro-2-tienil)propoxi7hexil7amino_7-l-hidroxi-etil7-2-hidroxifenil7metano-sulfonamida
Uma solução de Intermediário 38 (1,02 g) em DMF (2 ml) foi adicionada a uma solução de N-/5-
-65-(2-amino-l-hidroxi-etil )-2-hidroxifeniljmetano-sulfonamida (1,5 g) e DEA (1 ,55g) em DMF seca (20 ml) a 100° e a solução vermelha resultante foi agitada a 100° durante 2 h. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema A (80:20:1) seguida por trituração com éter seco para dar o composto mencionado em titulo como um pó cor de corça (390 mg) p.f. 85-87°.C.c.f. (Sistema A 80:20:1) Rf 0,19.
Exemplo 27
5-/2-7/6 - T_R-~ (4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-etil7aminoJ
-hexil7oxi7etil7-_N,N-dietil-2-tiofenocarboxamida,sal de (E)-butenodioato (2:1)
Uma solução de Intermediário (0,47 g), 5-72-/7 6-bromo-hex i 1)-ox i/et i 17-2-N,N-d iet i 11 i ofenocarboxamida (0,55g) e DEA (0,22 g) em DMF (10 ml) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 25 excepto ter sido usado como eluente na c.f.c. o Sistema C(98:2:1 —>95:5:1). 0 composto mencionado em titulo foi obtido como um sólido branco (43 7 mg) , p.f. 112-113°.
A análise encontrou: C-54,9; H-6,7; N-7,0; Cl-11,9.
C25H37C12N3°3S·0.5C4H4O4 requer: C-55,1; H-6,7; N-7,1;
Cl-12,0%.
Exemplo 28
- 72 - Z7”6 - 772-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-etil7amino7 -hexi 17oxi7eti 17'-2-tiofenometanol, sal de ( E )-butenod i oato (2:1)
Uma solução de Intermediário 16
(0,98 g), 5-2-/( 6-bromo-hex i 1 ) οχ ijet i 17-2-1 i ofenometano 1 (0,95 g) e DEA (0,46 g) em DMF (18 ml) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 25 excepto ter sido usado como eluente na c.f.c. o Sistema C (98:2:1 95:5:1). 0 composto mencionado em titulo foi obtido como um sólido creme (0,635g), p.f. 108-109°.
A análise encontrou: C-52,3; H-6,1; N-5 , 1;C1 - 13,6 1.
C21H3oC12Ν2θ3$’θ‘5C4H4O4.0.5H20 requer: C-52,3; H-6,3;
N-5,3; Cl-13,4%.
Exemplo 29
5-/2-//6-//2-(4-Amino-3,5-diclorofeni 1 )-2-hidroxi-eti l/aminoj
-hexi1/oxi/eti1J-2-1iofenocarboxi1 ato de metilo
Uma solução do Intermediário (1 ,19g) , 5-/2-/(6-bromo-hexi 1 )oxi/eti 12-2-tiofenocarboxilato de metilo (1 ,25g) e DEA (0,56g) em DMF (20 ml) foi agitado e cerca de 100° durante 2,5 h. 0 solvente foi evaporado em vácuo e 0 residuo foi purificado por c.f.c. eluindo com Sistema C (98:2:1 95:5:1) para dar um óleo amarelo.
A trituração com hexano-éter (5:1) deu 0 composto mencionado em titulo como um sólido esbranquiçado (0,839g) , p.f. 77,5-78 5°.
A análise encontrou: C-53,85; H-6,09; N-5,62; Cl-14,75.
C22H30CI2N2°4S re(luer: C-53,99; H-6,18; N-5,72; Cl-14,49%.
Exemplo 30
Acido 5-/2-//6-//2-(4-amino-3,5-diclorofenil)-2-hidroxi-etil) amino7hexil/oxiJetil7-2-tiofenocarboxilico
Uma solução de 5-/2-//6-//2-(4-amino-3,5-diclorofeni 1 )-2-hidroxi-eti 17amino7hexi 17oxi/ eti17-2-tiofenocarboxi1 ato de metilo (0,274 g) numa solução de hidróxido de sódio 2N (4,5 ml) e metanol (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 28 h. Ura resina permutadora de iões Dowex 50 (H+) lavada com metanol foi adicionada a pouco e pouco para neutralizar a mistura para pH 7. A mistura foi filtrada e evaporada em vácuo para dar um sólido laranja. A trituração com hexano deu o composto mencionado em titulo como um sólido amarelo (229 mg), p.f.
78- 185° (decomp . ) .
A análise encontrou: C-52,0; H,6,0; N-5,6; Cl-14,2.
^21 Η28^12Ν2θ4$’0'^Η2θ reQuer: C-52,1; H-6,0; N-5,8; Cl-14,6%
Exemplo 31
N ,/-D i et i 1 - 2-/2-//5-//2- (4-Am ino-3,5-diclorofenil )-2-hidroxi-eti 17amino_7penti 17oxi7eti 17-2-tiofeno-sulfonamida , sal de (E )-butenodioato (2:1)
Uma solução de Intermediário 16 (0,48 g), 5-/2-/( 5-bromopent i 1) ox i7et i 17-2-/,N_-d i et i 11 i ofeno-sulfonamida (0,6g) e DEA (0,23 g) em DMF (10 ml) foi agitado a cerca de 100° durante 3,5 h sob azoto. 0 solvente foi evaporado em vácuo para dar um óleo castanho. A purifica-68-
ção por c.f.c. eluindo com o Sistema C (95:5:1) deu um óleo amarelo que foi dissolvido em metanol (30 ml) e tratado com ácido fumárico (0,043 g), evaporado em vácuo e triturado com éter para dar o composto mencionado em titulo como um sólido creme (0,531 g), p.f. 127-129°.
A analise encontrou: C-49,0; H-6,3; N-6,5; Cl-11,6.
^23H35^ ^2Ν3θ432 ' θ ‘ 3^4^*4θ4 reQuer: C-49,2; H-6,1; N-6,9;
C1-11 ,6%.
Exemplo 32 <%? -[f/6-/2-( 2-Benzo/b7t ien i l)etoxiJhexilJamino7metil_7-4-hidroxi- 1,3-benzenodimetanol, sal de 4,41-meti1eno bis (3-hidroxi-2-naftalenocarboxilato (2: 1 ).
Uma solução de>J-/Z'/6-f2-(2-benzo/.b7t ien i lletoxi/hexil/am i no_7met il_2-4-hidroxi-l,3-benzenodimetanol (0,378 g) em metanol (20 ml) foi tratada com 4,41-meti1enobis (ácido 3-hidroxi-2-naftalenocarboxi1ico) (165 mg) e aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e evaporada em vácuo. A trituração com éter seco deu o composto mencionado em titulo como uma espuma amarela (380 mg), p.f.86-93°.
A análise encontrou: C-67,9; H-6,8; N-2,15; S-4,9. ^25H38N043’8 3'^23^16θ6‘θ*4^2θ requer: C-68,0; H-6,5; N-2,2; S-5,0%.
que se segue são exemplos de formulações adequadas de compostos do invento. 0 termo ingrediente activo é aqui usado para representar um composto do invento.
Comprim idos (compressão directa
I ngred iente activo
Celulose microcrista1ina USP
Estearato de magnésio BP
mg/comprimido
2,0
196,5
1,5
-69Peso da corpressão
200,0 ingrediente activo é peneirado através de um peneiro adequado, misturado com os excipien tes e comprimido usando punções de 7 mm de diâmetro.
Podem ser preparados comprimidos com outra força por alteração da proporção de ingrediente activo para celulose microcrista1ina ou do peso da compressão e usando punções para ajustar.
Os comprimidos podem ser revestidos com uma película usando materiais adequados para formar películas, tal como hidroxipropi1-meti1ce1u1ose, e técnicas padronizadas. Alternativamente, os comprimidos podem ser revestidos por açúcar.
Dose medida em Aerosol pressurizado (Suspensão em Aerosol) mg/dose medida Porlata(embalagem)
Ingrediente activo micron izado 0,100 26,40 mg
Acido oleico BP 0,010 2,64 9
Triclorofluorometano BP 23,64 5,67 g
Diclorodifluorometano BP 61,25 14,70 g
ingrediente activo é micronizado num moinho de energia fluida em partículas com uma gama de tamanho fino. 0 ácido oleico é misturado com o tric1orof1uorometano a uma temperatura de 10-15°C e a droga micronizada é misturada na solução com um misturador de alto corte. A suspensão é medida para as latas de aerosol de alumínio, a estas latas são fixadas válvulas de medição que libertam 85 mg de suspensão e o diclorodifluorometano é metido à pressão nas latas através das válvulas.
Cartuchos para inalação mg/emba1 agem
Ingrediente activo micronizado
Lactose BP
0,200
25,0 ingrediente activo é micronizado num minuto de energia fluida em partículas com uma gama de tamanho fino antes de ser misturado com lactose em grau normal para fazer comprimidos num misturador de alta energia. A mistura em pó é metida em cápsulas de gelatina dura No.3 numa máquina de encapsular adequada. 0 conteúdo destes cartuchos são administrados usando um inalador de pó tal como o G1axo Rotahaler.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇOES
    15 .
    de um composto de formula (I)
    - Processo para a preparação
    R18 R1
    Ar-ÇHCHNHÍXCH2 OCH2 YQ
    OH ^2 (I) ou de um seu sal ou solvato f a rmaceut i camente aceitável', em que Ar representa
    HOR3 em que R é um grupo Cj_3alcileno linear ou ramificado, onde um de entre e é um grupe hidroxilo e o outro é um átomo de hidrogénio ou halogenio ou um grupo hidroxilo,
    c) onde R6 é um grupo R7C0-, R7NHCO-, R7R8NS09-, ou R9SO97 8 c. c (onde R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio g ou um grupo Cj_3 alquilo e R é um grupo Cj_3 alquilo) e p é um numero inteiro, 0 ou 1,
    d) r!6r17N
    -73onde R16 e R^7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo C. .alquilo, ou, quando R16 é um átomo de hidro17 génio, R pode também representar um grupo C_^a1coxicarbon i 1 o , onde R10 é um grupo Cj 3alquilo, (f) h2n h2n (h) ou
    OH
    X representa uma ligação ou uma cadeia C_?a 1 qui 1 eno , C2_? alcenileno ou C2 ^alcinileno,
    Y representa uma ligação ou uma cadeia galcileno, 02_θ alcenileno ou C2 galcinileno, com a condição de que a soma total dos átomos de carbono e X e Y esteja entre 2 e 10;
    1 2
    R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo C. ^alquilo com a condição de que a soma total de áto1 j 12 mos de carbono em R e R nao seja maior do que 4;
    1 8
    R representa hidrogénio ou Cj_3alquilo;
    Q representa um grupo
    Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;
    R11 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo C,3alquilo, nitro, -(CH?).R, -(CH?) COR13, ou , 4 , r i o í- l ά r
    SO2NRi4R10;
    1 2
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C, 7alqui11 ι 2 lo, ou, quando R representa um átomo de halogénio, R representa adicionalmente, um átomo de halogénio;
    R representa um hidroxilo, um C.^alcoxilo ou um grupo
    1415 1 J
    NR14R13;
    r!3 representa um grupo hidroxilo, C^_4alcoxilo ou NR^R^8; 14 15
    R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou
    14 15 um grupo Cj^alquilo ou NR R forma um grupo amino heterocíclico saturado que tem 5 a 7nembros em anel e contem, facultativamente no anel um ou mais átomos escolhidos de
    entre -0- ou -S- ou uma grupo -NH- ou -N(CH3)- t representa um numero i nte i ro de 1 a 3; r representa um numero inteiro de 0 a 3;
    caracterizado por compreender:
    (a) quando R* é hidrogénio, a alquilação de uma amina de formula (II)
    R18
    I
    Ar-CH-CH-NH2 (II) i
    OH
    1 8 em que Ar e R são como foram definidos para a formula (I);
    (b) quando R^ é hidrogénio, a redução de um composto de formula (V)
    R15 i
    Ar-CH-CH-N=CXCH20CH2YQ (V) i
    OH
    18 2 em que Ar, R , R , X, Y e Q são como foram definidos para a formula ( I):
    (c) a redução de um composto de formula (VI)
    -76R18 R1
    1 ' 1
    Ar-X -CHNH-C-X-CH2-OCH2YQ i
    (VI)
    18 1 2 em que ou (i) X é um grupo redutível e Ar, R , R , R , X, Y e Q são como foram definidos para a formula (I) ou (ii) X é -CH(OH)-, um de entre Ar e Q é um grupo redutível e o
    18 1 2 outro e R , R , R , X e Y são como foram definidos para a formula (I); ou (d) a interconversão de um composto de formula (I) noutro composto de formula (I);
    sendo cada uma de entre (a), (b), (c) ou (d) seguida,onde necessário, pela remoção de quaisquer grupos de protecção; e quando o composto de formula (I) é obtido com uma mistura de enantiómeros, a resolução facultativa das misturas para se obter o enantiómero desejado; sendo cada uma de entre (a), (b), (c) ou (d) seguida, se desejado, pela conversão do composto resultante de formula (I), ou de um seu sal num seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável.
  2. 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto de formula (I) 1 ser oxigénio.
  3. 3?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto de formula (I) Z ser enxofre.
  4. 44 5. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por no composto de formula (I) Ar ser escolhido de entre
  5. 5*. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por no composto de formula (I) X e Y serem ambos alcileno.
  6. 6a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por no
    1 2 composto de formula (I) R e R serem ambos hidrogénio.
  7. 7a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por no
    18 composto de formula (I) R ser hidrogénio.
  8. 8a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por no composto de formula (I) Q ser
  9. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de formula I ser escolhido de entre:
    y?-/776- Λ/5-(2-furani1)penti1/ox i/hex i17amino/metil/-4-hidroxi-1 ,3-benzenodimetanol;
    N - /5 - /2 -£76 -£/6-(2-furanil)hexil/oxi/hexil/amino/-l-hidroxietil/-2-hidroxifenil/metanossulfonamida;
    5-/3- ΖΖΈ-//2-(4-amino-3,5-diclorofeni1)-2-hidroxieti l/amino/ hexil/oxi/propil/-N,N-dietil-2-furanocarboxamida;
    4- hidroxi-oL^ -///6-/3- (3-tienil)propoxi/hexil/amino/metil/-1 ,3-benzenodimetanol ;
    -///6-/2-benzo/671 ien il)etoxi/hexil7amino/metil7-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol ;
    5- /1 - h idrox i - 2-//Έ-//4 - (2-t ien i l)butoxi/hexil/amino/etil/-1,3-benzenodiol;
    y? - [L R- L2 - £2-benzo/b7f uran i l/etoxi/hexil7amino/metil/-4-hidroxi-1,3-benzenodimetanol;
    N-/5-/2-//6-/4- ( 2-benzo£b/-f uran i l)butoxi/hexil/amino/-l-hidroxietilJ-2-hidroxifenil/metanossuIfonamida;
    4 - h i d r o x i - 1 - // /6 - /4 - ( 2 -1 i e η i 1) b u t o x i7 h e x i 17 a m i no7met i \J -
    -1,3-benzenodimetanol;
    cxJ -//£1 , 1 - d imet i 1 - 6-/2 - (2-t ien i 1 )etox i/hex i 17am i no/met i 17-4-h i drox i- 1,3-benzenod imetanol ;
    5-/2-//6-//2-( 4-amino-3,5-diclorofeni 1 )-2-hidroxieti 17 a m ino/hexil7oxi7etil7-N,N-dietil-2-tiofenocarboxamida;
    e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.
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