JPH01301673A - エタノールアミン誘導体 - Google Patents

エタノールアミン誘導体

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JPH01301673A
JPH01301673A JP63320318A JP32031888A JPH01301673A JP H01301673 A JPH01301673 A JP H01301673A JP 63320318 A JP63320318 A JP 63320318A JP 32031888 A JP32031888 A JP 32031888A JP H01301673 A JPH01301673 A JP H01301673A
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formula
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amino
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イアン、フレデリック、スキッドモア
Harry Finch
ハリー、フィンチ
Alan Naylor
アラン、ネイラー
Lawrence H C Lunts
ローレンス、ヘンリー、チャールズ、ランツ
Charles Willbe
チャールズ、ウィルビー
David Middlemiss
デイビッド、ミドルミス
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、Ｒ２−アドレナン作用性レセプターの興奮作
用を有する新規なエタノールアミン誘導体、それらの調
製法、それらを含む製薬組成物およびそれらの医薬への
使用に関する。
［従来の技術］ エタノールアミン誘導体は、β−アドレナリン作用性レ
セプターの興奮作用を有する気管支拡張薬として以前に
報告されたことがある。
例えば、英国特許第２１４０８００Ａ号明細書は、一般
構造 （但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または０１〜３
アルキルであり、ｍは整数２から８であり、ｎは整数１
から７であり、Ａｒは任意に置換されたフェニル基であ
る）を有するフェンエタノールアミン化合物を記載して
いる。
英国特許第２１６２８４２Ａ号明細書および欧州特許第
０１７８９１９Ａ号明細書は、一般構造（但し、Ｒおよ
びＲ２はそれぞれ水素または０１〜３アルキルであり、 Ｘは０１〜７アルキレン、Ｃアルケニレン２〜７ またはＣアルキニレン鎖であり、 ２〜７ Ｙは０１〜６アルキレン、Ｃアルケニレン２〜６ またはＣアルキニレン鎖てあり、 ２〜６ Ａｒは各種の特定の置換基の１個以上によって任意に置
換されたフェニル基であり、Ｑは基ＲＣ０−１ＲＮＨＣ
Ｏ−１ＲＲＮＳＯ２−１Ｒ”５０　−であり、但し、Ｒ
３とＲ４はそれぞれ水素原子またはＣアルキル基であり
、１〜３ Ｒ５はＣ １〜４アルキル基である）を有するアミノフェノール化
合物を記載している。
英国特許箱２１６５５４２Ａ号明細書は、一般構造 （但し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素または０１〜３
アルキルであり、 Ｘは０１〜６アルキレン、Ｃアルケニレン２〜６ またはＣ２〜６アルキニレン鎖てあり、ＹはＣ１〜４ア
ルキレン、Ｃアルケニレンまた２〜４ はＣ２〜４アルキニレン鎖てあり、Ａｒは各種の特定の
置換基の１個以上によって置換されたフェニル基である
）を有するジクロロアニリン誘導体を記載している。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明者等は、英国特許第２１４０８００Ａ号明細書、
第２１６２８４２Ａ号明細書および第２１６５５４２Ａ
号明細書および欧州特許箱＝　　１２　− ０１７８９１９Ａ号明細書の化合物とは構造的に異なり
且つ所望で有用な作用の輪郭を有する化合物の新規な群
を見出だした。
［課題を解決するための手段］ したがって、本発明は下記の一般構造（＋）を有する化
合物および生理学的に受容可能なその塩および溶媒和物
（例えば水和物）を提供する。
式中、Ａｒは（ａ） ＯＲ３ ＼ （但し、Ｒ３、は直鎖または分枝鎖状のＣ１〜３ アルキレン基である）、 （但し、Ｒ４とＲ５との一方はヒドロキシ基であり、他
方は水素またはハロゲン原子であるかまたはヒドロキシ
基である）、 （但し、Ｒ６は、基Ｒ７Ｃ０−１Ｒ７ＮＨＣＯ−１Ｒ７
Ｒ８ＮＳＯ−またはＲ”ＳＯ−であり、ＲとＲ８は、そ
れぞれ水素原子または０１〜３アルキル基であり、Ｒは
０１〜３アルキル基であり、ｐは整数０または１である
）、 （ｄ） Ｒ１６Ｒ１／Ｎ ＼ （但し、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ水素原子また
は０１〜４アルキル基であるが、またはＲ１６が水素原
子であるときにはＲ１７は０１〜４アルコキンカルボニ
ル基を表わしてもよい）、 （ｅ） （但し、Ｒ１０は、Ｃ １〜３アルキル基である）、 （ｋ） Ｘは、結合であるかまたはＣアルキレン、１〜７ ０２〜７アルケニレンまたはＣアルキニレ２〜７ ン鎖であり、 Ｙは、結合であるかまたはＣアルキレン、１〜６ Ｃ６アルケニレンまたはＣ６アルキニレ２〜　　　　　
　　　　　２〜 ン鎖てあり、但し、ＸとＹと炭素原子の総和は、２から
１０であり、 アルキル基であり、但し、Ｒ１とＲ２との総和は４以下
であり、 但し、Ｚは酸素または硫黄原子であり、Ｒ１１は、は水
素またはハロケン原子または基０１〜３アルキル、ニト
ロ、−（ＣＨ２）、Ｒ。
−（ＣＨ）　　ＣＯ，ＲまたはＳ　Ｏ２Ｎ　Ｒ１４Ｒ”
’ｒ であり、 Ｒ１２は、水素原子またはＣアルコキシ若し１〜３ くはＮＲＲ基であるか、またはＲ１１がハロゲン原子で
あるときにはＲ１２はハロゲン原子でもあり、 Ｒは、ヒドロキン、Ｃアルコキンまたは１〜３ Ｎ　Ｒ１４Ｒｌ　５基てあり、 Ｒは、ヒドロキシ、Ｃアルコキシまたは１〜４ ＮＲ１４Ｒ１５基てあり、 Ｒ１４とＲ１５は、それぞれ水素原子またはＣ１〜４ アルキル基であるか、またはＮＲ１４Ｒ１５は５から７
員環てあり一〇−若しくは−８−または基−ＮＨ−若し
くは−Ｎ　（ＣＨ３）−から選択される１個以上の原子
を任意に上記この環中に含む飽和の複素乾式アミノ基を
形成し、 ｔは整数］から３であり、 ｒは整数０から３である。
一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不整炭素原子を有
することが理解されるであろう。したがって、本発明の
化合物は総ての鏡像異性体、ジアステレオマー、および
ラセミ体を含むそれらの混合物が挙げられる。−ＣＨ−
の炭素原子がＲ配置でＣＨ ある化合物か好ましい。
一般式（Ｉ）の定義において、アルキニレンという用語
はシスおよびトランス構造を両方とも包含する。
式（Ｉ）の化合物の一つの好ましいクラスは、ＺがＯで
あるものである。式（Ｉ）の化合物の更に好ましいクラ
スは、ＺがＳであるものである。Ｑはのが好都合である
。
一般式（Ｉ）において、鎖Ｘは、例えば結合−ＣＨ２−
１（ＣＨ２）　２−１−（ＣＨ２）３−１−（ＣＨ２）
４−１−（ＣＨ２）５−１−ＣＨ２Ｃ＝Ｃ−−（ＣＨ２
）　２ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ２）　２Ｃ−、Ｃ−１−
ＣＨ−ＣＨＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−また
は −ＣＨ２Ｃ＝ＣＣＨ２−でよい。鎖Ｙは、例えば結合−
ＣＨ２−１−（ＣＨ２）　２−１−（ＣＨ２）’３’−
１−（ＣＨ２）４−１−（ＣＨ２）５−１−　（ＣＨ２
）　６−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１ −ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−またはＨ２ｃ＝ｃ−でよい。
鎖ＸおよびＹにおける炭素原子の総数は、好ましくは４
から１０であり、例えば４．５．６．７．８または９て
あってもよい。ＸとＹとか両方共ア一　　　１９　− ルキレンであるのが好都合であり、ＸはＣ３またはＣ４
アルキレンであるのが好都合であり、それはＣ１〜５、
例えばＣまたはＣ２アルキレンであるのが好都合である
。
Ｒ、ＲおよびＲ１８は、それぞれ例えば水素原子または
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基であっ
てもよい。Ｒ１とＲ２の一方がプロピルまたはイソプロ
ピル基であるときには、他方は水素原子またはメチル基
である。Ｒ１、Ｒ２およびＲ１８は、それぞれ水素原子
またはメチル基であるのが好ましい。Ｒ１８がＣ １〜３アルキ ル基であるときには、Ｒ１とＲ２は両方井水素原子であ
るのが好ましい。
化合物の好ましい群は、Ｒ１８か水素原子であるもので
ある。
化合物のもう一つの好ましい群は、Ｒ１とＲ２が両方井
水素原子であるか、またはＲ１が水素原子であってＲか
Ｃ１〜３アルキル基、特にメチル基であるか、またはＲ
１がメチル基であり且つＲ２がメチル基であるものであ
る。
Ｒ，Ｒ２およびＲ１８か総て水素であるのが好都合であ
る。
式（＋）の化合物におけるＡｒの定義において、　Ｈ３ −（ＣＨ）　　−または−（ＣＨ２）３−てあつでもよ
い。
Ｒ５の定義における「ノ・ロケン」とは、例えば塩素ま
たはフッ素であることができる。Ｒ７およびＲ８は、そ
れぞれ例えば水素原子またはメチル、エチル、プロピル
またはイソプロピル基であることができる。Ｒ９は、メ
チル、エチルまたはプロピル基であることがてきる。Ｒ
１６とＲ１７は、それぞれ例えば水素原子またはメチル
、エチル、ｎ　−プロピル、イソプロピルｎ−ブチル、
イソブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基であること
ができる。あるいは、Ｒ１６か水素原子であるときには
、Ｒ１７は例えばメトキンカルボニルまたはエトキシカ
ルボニル基であってもよい。
式（Ｉ）の化合物におけるＡｒは、例えば（但し、Ｒ６
はＨＣＯ−１ＣＨＣ０−１ＮＨ２Ｃ〇−１（ＣＨ３）２
ＮＳ０２−またはＣＨ３５Ｏ２−である）、 ８°゛°０・＼ （但し、Ｒ６は上記定義の通りである）Ｒ１６Ｒ１７ツ
　。
（但し、Ｒ１８は水素であり、Ｒ１７はメチルである）
（ｇ）　、（ｈ）　、（ｉ）　、（Ｄまたは（ｋ）の型
の基であってもよい。
基Ａｒは、 Ｈ０＼ ／　翫 たは　＼−／　　であるのが好ましい。
□。／ 式（Ｉ〕の化合物におけるーＮＲ１４Ｒ１５が飽和の複
素環式基であるときには、これは５．６または７個の環
構成員を有し且つ一〇−または−Ｓ−から選択される複
素原子または基−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−を任意
に環中に含むことができる。かかるーＮＲ１４Ｒ１５基
の例は、ピロリドン、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、ピペラジノ、Ｎ−メチレンピペラジノ、モルホリノ
、ホモモルホリノまたはチアモルホリノである。
基Ｒ１１によって表わされる置換基の例は、水素、塩素
、フッ素または臭素原子、またはメチル、エチル、プロ
ピル、−ＣＨ２０Ｈ。
−ＣＨＮ　（ＣＨ３）、２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ
３、−Ｃｏｏ（ＣＨ２）　２　ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＯＮ　（ＣＨ）　　　−ＣＯＮ（ＣＨ３）　２．３
　２ゝ −ＣＯＮ（ＣＩｌ　　ＯＨ）　　　−ＣＯＮまたは２　
３　２ゝ 一８ｏ　　Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）　２基である。
置換基Ｒ１２は、例えば水素原子またはメチル、エチル
またはプロピル基であるか、またはＲ１１がハロゲン原
子であるときには、Ｒ１２は例えば塩素、フッ素または
臭素原子であってもよい。
Ｚが酸素原子であるときの基Ｑの特別な例は、Ｒ１１か
水素、Ｃ １〜３アルキル（例えば、プロピ ル）、ＣＯＲ（例えば、００２ＣＨ３またはＣ００Ｈ）
　、ＣＨＯＨまたは−ＣＯＮＲ”Ｒ１５（但エチル基で
ある）であり、Ｒ１２か水素であるものか、またはＱは
基 である。
また、Ｚか硫黄原子であるときには、基Ｑの特別な例は
、ＲＩｆか水素、塩素、アルキル（例えば、メチル）　
、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（例えば、Ｃ０ＮＥｔ　　）、
Ｓｏ　　ＮＥｔ　　）てありＲ１２が水素であるものか
、またはＱは基 ／＼／＼ｌ Ｓ　　・ である。
本発明の好ましい化合物は、 （ａ）　　α１−　［［［６−［［５−（２−フラニル
）ペンチル］オキン］へキンル］アミノ］メチル］−４
−ヒドロキン−１，３−ベンゼンジメタツール、 （ｂ）　　　Ｎ〜　［５−［２−［［６−［［６−（２
’−フラニル）ヘキンル］オキシコへキシルコアミノツ
ー１−ヒドロキシエチルコー２−ヒドロキシフェニルコ
メタンスルホンアミド、 （Ｃ）５〜［３−［［６−Ｅ　［２−（４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルコア
ミノ］へキンルコオキシ］プロピルコ−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ル−２−フランカルボキサミド、（ｄ）４−ヒドロキシ
−α１−　［［［６−［３−（３−チエニル）プロポキ
ン］へキンル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジ
メタツール、一 （ｅ）　　ａ　　　［［［６−［２−（ベンゾ［ｂ］チ
エニル）エトキン］へキンルコアミノ］メチル］−４−
ヒドロキシ−１，３−ベンセンジメタツール、 （ｒ＞　　　５−［１−ヒドロキシ−２−［［６−［［
４−（２−チエニル）ブトキン］ヘキシル］アミノ］エ
チル］−１，，３−ペンセンジオール、一 （ｇ）　　α　　［［［６−［２−［２−ベンゾ［ｂ］
フラニル］エトキシ］へキンル］アミノコメチルコー４
−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツール、 （ｈ）　　Ｎ−［５−［２−［［６−［４−（２−ベン
ゾ［ｂ］フラニルコブトキシ］へキシル］アミノ］−１
−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニルコメタ
ンスルホンアミド、 （Ｉ）４−ヒドロキシ−α１−［［［６ｍ　［４−（２
−チエニル）ブトキン］へキンル］アミノ］メチル］−
１，，３−ベンゼンジメタツール、（ｊ）　　α１−　
［［［１，ｌ−ジメチル−６−［２−（２−チエニル）
エトキン］へキシル］アミノ］メチルコー４−ヒドロキ
シ−１，３−ベンゼンジメタツール、 （ｋ）　　５−　［２−［［６−［［２−（４−アミノ
−３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
コアミノコへキンルコオキン］エチル〕−Ｎ、Ｎ−ジエ
チル−２−チオフェンカルボキサミド、および それらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物である
。
一般式（Ｉ）の化合物の好適な生理学的に受容可能な塩
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレエ
ート、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキ
シ安息香酸塩、２−または４−ヒドロキシ安息香酸塩、
４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸獲ん、
ナフタレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルフ
ァメート、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、
ジフェニルアセテート、トリフェニルアセテ−）・、フ
マレート、琥珀酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、クルコン
酸塩、トリカルバリレート、ヒドロキンナフタレン力ル
ホキシレート例えば１−ヒドロキン−または３−ヒドロ
キシ−２−ナフタレンカルボキンレートまたはオレエー
トのような無機および有機酸から誘導される酸付加塩が
挙げられる。
これらの化合物は、好適な塩基で塩を形成してもよい。
かかる塩の例は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムお
よびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウ
ムまたはマグネシウム）塩、および有機塩基（例えば、
トリエチルアミン）との塩である。
化合物を吸入または通気によって投与するときには、極
めて低い水溶性を存する塩か特に好都合である。かかる
塩には、ジフェニルアセテート、４．４′　−メチレン
ビス−３−ヒドロキシ−２〜ナフタレンカルボキンレー
トおよび１−ヒドロキン−および３−ヒドロキン−２−
ナフタレンカルボキンレートが挙げられる。
本発明による化合物はβ２−アドレナリン作用性レセプ
ターの選択的興奮作用を有し、これは更に特に有利な側
面である。この興奮作用はモルモットの単離された気管
で示され、化合物がＰＧＦ２αまたは電気的刺激によっ
て誘発される収縮の弛緩を起こすことか示された。本発
明による化合物は、これらの試験において作用が特に長
期間持続することを示した。
本発明による化合物は、喘息および慢性気管支炎のよう
な可逆的気道閉塞に関連した病気の治療に用いてもよい
。
本発明による化合物は、早産、衝病および衝面性心不全
の治療に用いることができ、また炎症性およびアレルギ
ー性皮膚炎、緑内障の治療や、特に胃および消化管の潰
瘍において胃の酸性を低下させるのに有利な条件の治療
においても有用であることが示唆されている。
本発明は、したがってヒトおよび動物の可逆性気道閉塞
に関連した病気の治療または予防に使用するだめの式（
Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に受容可能な塩お
よび溶媒和物をも提供する。
本発明による化合物は、任意の好都合な方法で服用する
ように処方することができる。それ故、本発明は、ヒト
または動物の医薬に使用するように処方された少なくと
も１種類の式（Ｉ）またはその生理学的に受容可能な塩
または溶媒和物からなる製薬組成物をその範囲内に包含
する。かかる組成物は、生理学的に受容可能なキャリヤ
ーまたは賦形剤、任意には補助的医薬品と共に用いるよ
うに提供することかできる。
吸入または通気によって服用する、または経口、経頬、
非経口、局所（鼻なと）または直腸投与に好適な形態に
処方することかできる。吸入または通気による服用か好
ましい。
本発明による化合物を吸入によって服用するには、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好
適なガスを用いる過圧バックからまたは噴霧器から、エ
アゾールスプレーの形態で出すのか好都合である。過圧
エアゾールの場合には、投与単位は、計測された量を出
すだめの弁を備えることによって決定してもよい。
また、吸入または通気によって服用するには、本発明の
化合物は、例えば化合物とラクトースまたは澱粉のよう
な好適な粉末基剤との粉末混合物のような乾燥した粉末
組成物の形態を取ることもてきる。粉末組成物は、例え
ばセラチンのようなカプセルまたはカートリッジまたは
吸入器または通気器によって粉末を服用することができ
るブリスターパックの単位投与形態としてもよい。
経口投与には、製薬組成物は、受容可能な賦形剤を用い
る通常の手段によって、例えば錠剤、カプセル、粉末、
溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることができる
。
経頬投与には、組成物は通常の方法で処方された錠剤、
ドロップまたはロゼンジの形態にすることができる。
本発明の化合物は、巨丸駐車または連続的輸液による非
経口的に投与するように処方してもよい。
注射用の処方は、アンプルまたは防腐剤を添加した多数
投与用容器での単位投与形態としてもよい。
組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液ま
たは乳濁液のような形態としてもよく、懸濁剤、安定剤
および／または分散剤のような配合剤を含んでいてもよ
い。あるいは、活性成分を粉末状にして、使用の前に無
菌の発熱物質不含水のような好適なビヒクルで再構成す
るようにしてもよい。
局所投与には、製薬組成物は、例えば水性または油性基
剤を用いて、−船釣には適当な粘稠化剤および／または
溶媒を添加して通常の方法で処方した軟膏、ローション
またはクリームの形態にすることができる。鼻に適用す
るには、組成物を、例えば水性溶液または懸濁液として
または適当なプロペラントを用いてエアゾールとして処
方したスプレーの形態にすることかできる。
本発明の化合物は、例えば、カカオバターまたは他のグ
リセリドのような通常の生薬用基剤を含む生薬または保
持浣腸のような直腸組成物に処方することもてきる。
製薬組成物を経口、経頬、直腸または局所投与用に前記
に記載する場合には、これらは通常の方法で制御した放
出形態にすることかできる。
ヒトの治療のだめの活性化合物の提案された一日投与量
は、０　、００５　ｍｇから１００ｍｇであり、これは
−回または皿回の投与回数で投与するのか好都合である
。用いられる精確な投与量は、患者の年齢および状態お
よび投与経路によって変わるのは勿論である。例えば、
吸入による服用に好適な投与量は０　、００５　ｍｇか
ら２０ｍｇであり、経口服用には０．０２ｍｇからｌｏ
ｏｍｇであり、非経口服用では、巨丸注射による服用で
は０　、０１　ｍｇから２　ｍｇであり、輸液による服
用では０．０１ｍｇから２５ｍｇである。
式（＋）の化合物およびそれらの調製に用いられる中間
体の調製に関する下記の記載において、Ｘ１Ｙ、Ａｒ、
Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１８およびＱは、特に断らないかぎり一
般式（Ｉ）について定義した通りである。出発物質に存
在する任意のヒドロキシおよび／またはアミノ基は保護
された形態にすることが必要なことがあり、採取段階は
保護基の除去となることがある。適当な保護基とそれら
の除去法は、例えば「有機化学における保護基」ジエイ
・、ｆｆ−７−ダプリユ・マツクオミー（Ｊ、ｐＪ、　
ＭｃＯｍｉｅ）監修（プレナム・プレス、１９７３年）
および「有機合成における保護基」チオドラ・グリーン
（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｇｒｅｅｎｅ）著（ジョン・ウイ
ーリー・アンド・アソシエーツ・インコーボレーテド、
１９８１年）に記載されている。例えば、ヒドロキシル
基は、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニル
メチルのようなアラールキル基で保護することができ、
またはテトラヒドロピラニル誘導体とすることができる
。好適なアミノ保護基には、ベンジル、α−メチルベン
ジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルのよ
うなアラールキル基およびアセチル、トリクロロアセチ
ルまたはトリフルオロアセチルのようなアシル基が挙げ
られる。通常の脱保護の方法を用いることができる。
例えば、アラールキル基は、金属触媒（例えば、パラジ
ウム／活性炭）の存在で水素化分解によって除去するこ
とができる。テトラヒドロピラニル基は、酸性条件下で
加水分解によって開裂させることができる。アシル基は
水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用
いて加水分解することによって除去してもよく、トリク
ロロアセチルのような基は、例えば亜鉛と酢酸を用いて
還元することによって除去してもよい。
一つの一般的方法では、一般式（Ｉ）の化合物は、通常
のアルキル化法を用いるアルキル化によって調製しても
よい。
例えば、一つの方法（ａ）では、一般式（Ｉ）の化合物
であってＲ１が水素であるものは、一般式（■１）を有
するアミンをアルキル化した後、必要ならばいずれかの
保護基を除去することによって調製してもよい。
アルキル化は、一般式（ＩＩＩ）を有するアルキル化剤
を用いて行ってもよい。
（式中、Ｌは脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素の
ようなハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシま
たはｐ−＋−ルエンスルホニルオキシのようなヒドロカ
ルビルスルホニルオキシ基である）。
アルキル化は、好適な酸スキャベンジャー１例−３６＝ えば炭酸ナトリウムまたはカリウムのような無機塩基、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは
ピリジンのような有機塩基、またはエチレンオキシドま
たはプロピレンオキシドのようなアルキレンオキシドの
存在で行うのが好ましい。反応は、溶媒中、例えばアセ
トニトリル、またはテトラヒドロフランまたはジオキサ
ンのようなエーテル、ブタノンまたはメチルイソブチル
ケトンのようなケトン、ジメチルホルムアミドのような
置換アミドまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素
中で周囲温度から溶媒の還流温度までの温度で行うのが
好都合である。
アルキル化工程のもう一つの例（ｂ）によれば、一般式
（＋）の化合物であって、Ｒ１が水素原子であるものは
、還元剤の存在で一般式（Ｉ１）のアミンを一般式（Ｉ
Ｖ） ＲＣ０ＸＣＨ０ＣＨ２ＹＱ　　　　（ｍの化合物でアル
キル化した後、必要ならばいずれかの保護基を除去する
ことによって調製することができる。
Ｚが酸素原子であるときには、好適な還元剤には、常ま
たは高温および圧、例えば２０から１００℃および１か
ら１０気圧で、アルコール例えばエタノールまたはエス
テル例えば酢酸エチルまたはエーテル例えばテトラヒド
ロフランまたは水を反応溶媒としてまたは溶媒の混合物
例えばこれら上記の溶媒の２種類以上の混合物を用いて
活性炭のような担体上で白金、酸化白金、パラジウム、
ラネーニッケルまたはロジウムの存在における水素があ
る。また、Ｚが酸素または硫黄原子であるときには、還
元剤はジボランのような水素化物または水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化
アルミニウムリチウムのような水素化金属であってもよ
い。これらの還元剤を用いる反応に好適な溶媒は用いら
れる特定の水素化物によって変わるが、メタノールまた
はエタノールのようなアルコール、またはジエチルエー
テルまたは第三級ブチルメチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフランのようなエーテルが挙げられる。
アミン（Ｉ１）を式（ｍの化合物でアルキル化すると、
式（■）の中間体イミンを生成することがある。
前記の条件を用いてイミダゾールを還元すると、一般式
（］）の化合物を生しる。
もう一つの一般的方法（２）では、一般式（＋）の化合
物は還元によって調製してもよい。例えば、一般式（Ｉ
）の化合物は、下記の一般式ｍ）の中間体を還元した後
、必要ならばいずれかの保護基を除去することによって
調製してもよい。
（式中、Ｘｌは還元性基であり、および／またはＡｒお
よび／またはＱは還元性基を含み、他は下記のような適
当な意味を有する。すなわち、Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）−
てあり、Ａ「とＱは式（＋）に定義した通りである。） 好適な還元性基としては、Ｘｌが基。＞Ｃ＝０てあり、
Ａｒが置換基−ＣＨｏまたは −Ｃｏ　　Ｒ”’を含み、但し、Ｒ１９は水素原子また
はアルキル（例えばＣアルキル）基である１〜３ ものがある。
還元は、カルボン酸、アルデヒド、エステルおよびケト
ンの還元に好都合に用いられる還元剤を用いて行っても
よい。
例えば、一般式（Ｖｌ）におけるＸｌか＞ｃ＝ｏ基てあ
り、および／またはＡｒが置換基−ＣＨｏまたは−Ｃｏ
　　Ｒ１９を含むときには、これは例えば水素化アルミ
ニウムリチウムのような錯体金属水素化物を用いてそれ
ぞれ−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２０Ｈに還元するこ
とができる。反応は、エーテル例えばジエチルエーテル
またはテトラヒドロフランまたはハロゲン化炭化水素例
えばジクロロメタンのような溶媒中で、０℃から溶媒の
還流温度までの温度で行うことかできる。また、Ｚか酸
素原子であり、Ｘｌか基〉Ｃ＝０であるときには、これ
は工程（Ｉ）、パート（ｂ）で前記した触媒の存在で水
素を用いて−ＣＨ（ＯＨ）−基に還元してもよい。
式（＋）の化合物は、式（Ｉ）のの一つの化合物のもう
一つのの式（Ｉ）の化合物への内部転換からなる方法に
よって調製することもできる。
例えば、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１１が基−　（
ＣＨ２）、ＣＯＲてありＲがヒドロキンである化合物は
、対応するＲ１３が０１〜４アルコキシである化合物を
加水分解することによって調製してもよい。加水分解は
、例えば水酸化ナトリウムを用いて塩基性条件下で行っ
てもよい。
内部転換のもう一つの例によれば、式（＋）にお１１　
　　　　　　　　　１．４　１．５いてＲが−（ＣＨ２
）　ｔＮＲＲである化合物は、式（Ｉ）においてＲ１１
か −（ＣＨ２）、Ｃ０ＮＲＲてあり、ｒが０゜１または２
である対応する化合物を還元することによって調製して
もよい。還元は、エーテル例えばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフランのような好適な溶媒、の存在で、
水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を
用いて行ってもよい。
上記の一般的方法では、得られる式（＋）の化合物は、
塩の形態、好都合には生理学的に受容可能な塩の形態で
あってもよい。所望ならば、かかる塩を、通常の方法を
用いて対応する遊離の酸に転換してもよい。
一般式（＋）の化合物の生理学的に受容可能な塩は、一
般式（Ｉ）の化合物をアセトニトリル、アセトン、クロ
ロホルム、酢酸エチルまたはアルコール、例えばメタノ
ール、エタノールまたはイソプロパツールのような好適
な溶媒の存在で適当な酸または塩基と反応させることに
よって調製してもよい。
生理学的に受容可能な塩は、通常の方法を用いて一般式
（Ｉ）の化合物の（他の生理学的に受容可能な塩を包含
する）他の塩から調製してもよい。
一般式（Ｉ）の化合物の具体的な鏡像異性体が必要な場
合には、これは通常の方法を用いて一般式（＋）の化合
物の対応するラセミ体を分割することによって得てもよ
い。
一例では、適当な光学活性な酸を用いて、一般式（Ｉ）
の化合物のラセミ体と塩を形成させてもよい。生成する
異性体塩の混合物を、例えば分別結晶によって分離して
ジアステレオマーの塩として、これを必要な遊離の塩基
に転換することによって一般式（Ｉ）の化合物の必要な
鏡像異性体を単離してもよい。
また、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、本明細書
に記載の一般的方法のいずれかを用いて、適当な光学活
性な中間体から合成してもよい。
式（Ｉ）の化合物の具体的なジアステレオ異性体は、通
常の方法、例えば本明細書に記載の方法のいずれかを用
いて適当な非対称性出発物質から合成することによって
、または一般式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を適当
なジアステレオ異性誘導体、例えば塩へ転換した後、通
常の方法、例えば分別結晶によって分離することによっ
て得てもよい。
一般式（■１）においてＸｌが基〉Ｃ−０である中間体
化合物は、式ｍｌ）のハロケトンを一般式［１１）のア
ミンと反応させることによって調製しでもよい。
（但し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、基Ａｒ中の任
意のヒドロキシルおよび／またはアミノ基は任意に保護
されていてもよい）、 （但し、Ｒ２０は水素原子であるか、またはＺが酸素原
子であるときには、接触水素化によって水素原子に転換
し得る基である。） 反応は、低または熱溶媒、例えばジメチルホル　′ムア
ミド、酢酸エチルのようなエステル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル中でジイソプロピルエチルアミノの
ような塩基の存在で行ってもよい。
式（ＩＩ）のアミンおよび式（Ｈｌ）のハロケトンはい
ずれも既知化合物であるか、または既知化合物の調製に
用いた方法に類似の方法によって調製しでもよい。
式（ＩＩ＋）　、（ｍおよび（Ｖｌｕ）の中間体は、既
知化合物の調製に用いた方法に類似の方法によって調製
してもよい。好適な方法には、英国特許第２１４０８０
０Ａ号明細書および下記の例示に記載されている方法が
ある。
下記の実施例で本発明を説明する。温度は℃である。「
乾燥した」とは、特に断らないかぎり硫酸マグネシウム
または硫酸ナトリウムを用いる乾燥を指す。薄層クロマ
トグラフィ（ｔ、１．ｃ、）はＳ　Ｉ　Ｏ２上で行った
。フラッシュクロマトグラフィ　（Ｆ　ＣＣ）は、特に
断らないかぎり、下記の溶媒系の一つを用いてシリカ（
メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５）上で行った。
Ａ、　　トルエン：エタノール：　０．８８アンモニア
、Ｂ、　酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン、 Ｃ，）ルエン：エタノール：トリエチルアミン、Ｄ、　
酢酸エチル：メタノール：　０．８８アンモニア。
下記の略号を用いた。
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン、 ＤＭＦ　＝ジメチルホルムアミド、 ＢＴＰＣ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｉ＋＞塩化物、 ＤＥＡ＝Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＡＢ
−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムビスルフェート。
［実施例］ 下記に関する中間体１とは、α１−（アミノメチル）−
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタツールである
。
中間体２ ２−　［２−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］エチル
コフラン ＤＭＦ（５ｍｌ）に２−フランエタノール（２ｇ）を溶
解したものをＤ　Ｍ　Ｆ　（２０ｍｌ　）中水素化ナト
リウム（０，４３ｇ）の懸濁液に滴下して加えた。混合
物を３０分間撹拌し、１．６−ジブロモヘキサン（２１
，，８ｇ）に滴下して加えた。生成する懸濁液を６０−
７０’で１８時間加熱して、水（２（Ｉ（Ｉｍｌ）に注
ぎ入れ、ジエチルエーテル（３ｘｌＯＯｍｌ）で抽出し
た。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をシリカのカラム
上てシクロヘキサンで溶出して精製した。
生成する油状生成物を分別蒸留（クーゲルロール）して
、無色油状生成物として表記化合物（Ｉ，７ｇ）を得た
。沸点７５〜８０°１０３　トール。
中間体３ ５−プロピレン−２−フランエタノールｎ−ブチルリチ
ウムをヘキサン（Ｉ，５５Ｍ　、１００ｍ１）に溶解し
たものを、フラン（Ｉ０ｇ）とテトラメチルエチレンジ
アミン（Ｉ７，４ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（Ｉ００ｍｌ）
に溶解して撹拌した溶液に０°て窒素下で５分間を要し
て加えた。混合物を０°で２時間撹拌し、ヨードプロパ
ン（２５ｇ）て０°で１５分間処理しく反応は発熱性）
、Ｏ″で１時間および２３°で１時間撹拌した。混合物
を０６に冷却して、ｎ−ブチルリチウム（Ｉ，５５Ｍ　
、　１００　ｍｌ）を１０分間を要して加え、混合物を
０°で更に１時間撹拌した。混合物を一１０°に冷却し
て、エチレンオキシ）’（７ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（２
０ｍｌ）に溶解したちのて１５分間処理し、−１０’〜
０″で２時間および２３°で１８時間撹拌した。水（２
００ｍ１．）を加え、有機溶媒を真空で除去し、残渣を
エーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。抽出液を０．
５Ｍ塩酸（２００ｍｌ）、８％重炭酸ナトリウム（５０
ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、
真空で留去したところ、褐色油状生成物を得て、これを
蒸留すると（クーゲルロール）、淡黄色油状生成物（Ｉ
８，２ｇ）として表記化合物を得た。沸点１９１〜２０
０°／１５トール。
中間体４ 中間体３　（３ｇ）　、１．６−ジブロモヘキサン（Ｉ
４，５ｇ）Ｔ　Ａ　Ｂ　（０，３５ｇ）および５０％水
性水酸化すトリウム（Ｉ５ｍｌ）の混合物を２３°で窒
素下で７時間激しく撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）
で希釈し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、抽出液
を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥して、真空で蒸発させると黄色油状生成物を得た。
これを蒸留（クーゲルロール）すると、淡黄色油状生成
物（５，３６ｇ）として表記化合物を得た。沸点１９２
〜１９８°　／３トール。
中間体５ １．６−ジブロモヘキサン（９ｇ）　、２−フランペン
タノール（Ｉ，９ｇ）　、Ｔ　Ａ　Ｂ　（０，２５ｇ）
および５０％水性水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）の混合
物を、２３°で１７時間激しく撹拌し、水（Ｉ５０ｍｌ
）で希釈し、エーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。抽
出液を水（５０ｍｌ）と食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄
し、乾燥して、真空で蒸発させると、淡黄色油状生成物
（Ｉ０，０ｇ）を得て、これをＦＣＣで最初にシクロヘ
キサンで溶出しく過剰のジブロモヘキサンを除去し）、
次いてシクロヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶出す
ることによって精製した。生成物（３，７ｇ）を蒸留（
クーゲルロール）すると、無色油状生成物（３，４ｇ）
として表記化合物を生成した。
沸点１６０〜１７０°１０．１＋−−ル。
中間体６ ２−ベンゾ（ｂ）フランエタノール（２，ＯＯｇ　）、
１．５−ジブロモペンタン（６ｍｌ）、５０％水酸化ナ
トリウム（７ｍｌ　）およびＴＡＢ　（０，２ｇ）の混
合物を、２４°で２１時間激しく撹拌した後、水（５０
ｍｌ）とエーテル（６ｍｌ　）とに分配した。有機層を
食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ
た。油状生成物をＦＣＣでヘキサン−ジエチルエーテル
（９７：３）で溶出することによって精製すると、無色
油状生成物（２，７０ｇ　）として表記化合物を生成し
た。ｔ、＋、ｃ、　＜ヘキサン−ジエチルエーテル、４
　：　１）ＲｆＯ，５４゜中間体７ ＦＣＣ溶出液としてヘキサン−ジエチルエーテル（９：
１次いで１：１）を用いたことを除いて、中間体６に記
載した方法によって、２−ベンゾ［ｂｌフランエタノー
ル（２，ＯＯｇ）と１，６−ジブロモヘキサン（７ｍｌ
　）とから、表記化合物を無色油状生成物（２，７５ｇ
）、ｔ、１．ｃ、　（ジエチルエーテル）ＲｆＯ，６１
を調製した。
中間体８ ＦＣＣ溶出液としてシクロヘキサンと続いてシクロヘキ
サン−ジエチルエーテル（９：　１）を用いたことを除
いて、中間体６に記載した方法によって、２−フランプ
ロパツール（、２，０ｇ）と１，６−ジブロモヘキサン
（Ｉ２，２ｇ　）とから、表記化合物を無色油状生成物
（２，８ｇ）　、’　ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン
−ジエチルエーテル、３：１）ＲｆＯ，６を調製した。
中間体９ レート メチル−５−ブロモ−２−フランカルホキシレ一ト（２
，３４ｇ　）　、４−　［（６−ブロモヘキシル）オキ
シ］−１−ブチン（２，３４ｇ　）とジシクロヘキシル
アミン（２，２６ｇ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に
溶解した溶液に窒素ガスを１５分間通じた。ＢＴＰＣ（
８４ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）　　（Ｉ５＋Ｉ１ｇ）を加
え、混合物窒素下で３時間還流し、エーテル（２００ｍ
ｌ）で希釈し、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。生成
する褐色油状生成物をＦＣＣＣＣクシクロヘキシルエチ
ルエーテル（Ｉ０：Ｌ）で溶出することによって精製す
ると、褐色油状の表記化合物（２，５１ｇ）を生成した
。ｔ、＋、ｃ、　（ヘキサン：エーテル、ｌＯ：１）Ｒ
ｆｏ、２１゜ 中間体ＩＯ シレート 中間体９の方法にしたがって、メチル−５−ブロモ−２
−フランカルボキシレート（Ｉ，４９ｇ）を３−［（５
−ブロモペンチル）オキシ］−１−プロピン（ｔ、４９
ｇ）で処理し、黄色油状の表記化合物（０，９７ｇ）を
得た。ｔ、１．仁（シクロヘキサン−ジエチルエーテル
、ｌｏ：ｌ）　Ｒｒ　Ｏ，１８゜中間体１１ 反応混合物を窒素下で６０°で４時間撹拌し、ヘキサン
−エーテル（５：１、次いで２：１、次いて１：１）を
ＦＣＣの溶出液として用いたことを除き、−中間体９の
方法にしたがって、５−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２
−フランカルボキシレート（２，０ｇ）を３−［（６−
ブロモヘキシル）オキシ］−１−プロピン（Ｉ，８７ｇ
）で処理した。これによって、暗黄色油状の表記化合物
（２，９８ｇ）を生成した。ｔ、１．ｃ、　（ジエチル
エーテル）　ＲｆＯ，３５゜中間体１２ キシレート 中間体１１（２，９８ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に
溶解したものを、エタノール（５０ｍｌ）中で予備水素
化した１０％パラジウム／活性炭（５０％水性ペースト
、１１ｇ）に加えた。混合物をハイフローで濾過し、真
空で蒸発させ、油状の残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ
）に吸収させ、再度濾過し、真空で蒸発させると、褐色
油状の表記化合物（２，７０ｇ）を生成した。ｔ、１．
ｃ、　（ジエチルエーテル）　Ｉ？ｆ　Ｏ，３７゜中間
体１３ 中間体９　（２，３５ｇ）をメタノール（Ｉ００ｍｌ）
に溶解したものと活性炭（０，５ｇ）を蒸気浴上て１５
分間還流して、ａ過し、ａ液を真空で蒸発させ、褐色の
オイル（２，３５ｇ）を得た。オイルのメタノール（Ｉ
，００ｍ１）溶液をメタノール（Ｉ０ｍｌ）中で予備還
元した１０％酸化パラジウム／活性炭（５０％水性ペー
スト、６００＋ｎｇ）て水素化した。混合物を７Ｘイフ
ロ一を通して濾過し、真空で蒸発させると、黄色油状の
表記化合物（２，３ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（ヘキ
サン−エーテル、９　：　１）　Ｒ［’　０．１Ｂ。
中間体１４ 中間体１３の方法にしたがって、メタノール（５０ｍｌ
）中の中間体１０　（０，９ｇ）を活性炭（約０　、５
ｇ）で処理した後、水素化した。最初の生成物をＦＣＣ
でシクロヘキサンーエーテル（Ｉ０・１）で溶出するこ
とによって精製すると、無色油状の表記化合物（０，３
７ｇ　＞を得た。ｔｌＣ（シクロヘキサン−エーテル、
１０　：　１）　Ｒｆ　Ｏ，１２゜中間体１５ ジエチルエーテル（ＬＯｍ＋）中に中間体１３　（Ｉ，
０ｇ）を溶解したものを、ジエチレンエーテル（５ｍｌ
）中に水素化アルミニウムリチウム（ｏ、ｔ５ｇ）を懸
濁して撹拌したものを室温で窒素下で滴下して加えた。
混合物を室温て０．５時間撹拌した後、水（０，２ｍｌ
）　、２Ｎ水酸化ナトリウム（［１，２＋＋＋１）およ
び水（０，６ｍ１）で連続して注意しながら希釈した。
混合物をジエチレンエーテル（Ｉ００ｍｌ）で希釈して
、ハイフローで濾過し、真空で蒸発させると、油状生成
物を得た。ＦＣＣでヘキサン−エーテル（４：１）で溶
出することによって精製すると、無色油状の表記化合物
（０，８２ｇ）を生成した。
ｔ、１．Ｑ、　（ヘキサン−エーテル、１　：　１）　
Ｒｒ　Ｏ，１７。
下記に関する中間体１６は４−アミノ−ａ−（アミノメ
チル）−３，５−ジクロロベンゾメタノールである。
中間体１７ ６−（２−フリルシン−５−ヘキセノールエーテル（２
５ｍｌ）中６−（２−フリル）−５−へ牛セン酸（Ｌ６
ｇ）を、反応時間が１．５時間であり、ＦＣＣによる精
製は行わなかったことを除き、中間体１５の方法にした
がって還元した。表記化合物を、淡黄色油状生成物（２
，８９ｇ　）として得た。ｉ、１．ｃ、　（ヘキサン−
エーテル、１＋１）ＲｒＯ１１７゜ 中間体１８ エタノール（Ｉ８ｍｌ）中に中間体１７（２，８４ｇ）
を溶解したものを、中間体１２の方法にしたがって水素
化した。混合物をハイフローで濾過し、真空で蒸発する
と、淡黄色油状生成物（２，７８ｇ）を得て、ＦＣＣで
エーテルで溶出することによって精製すると、無色油状
の表記化合物（２，２５ｇ）を生成した。
ｔ、１．ｃ、　（エーテル）　Ｒｆ　Ｏ，３９゜中間体
１９ 中間体１ｇ　（Ｉ，５２ｇ）と、１．６−ジブロモヘキ
サン（４ｍｌ　）と、５０％水酸化ナトリウム溶液（４
ｍｌ）とＴＡ　Ｂ　（Ｉ００ｍｌ）との混合物を激しく
２２時間撹拌し、水（２５ｍｌ）で希釈し、エーテル（
８０ｍｌ）で油田した。有機層を乾燥し、真空で蒸発し
た。残渣をＦＣＣてヘキサンと次にヘキサン−エーテル
（Ｉ９１，９，１）を用いて精製すると、無色液状の表
記化合物（２，００ｇ）を生成した。
ｔ、１．ｃ、　（ヘキサン−エーテル、５　：　１　）
　Ｉ？ｆ　Ｏ，３９゜中間体２０ ６−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］−１−ヘキシン 反応物を窒素下で撹拌したことを除いて、中間体１９の
方法にしたがって、５−ヘキシン−１−オール（５ｇ）
を処理した。ヘキサンで溶出した後、ヘキサン：エーテ
ル（９５：５）で溶出すると、無色油状の表記化合物（
７，７ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ。
（ヘキサン：エーテル、２＝１）　Ｒｆ　Ｏ，８００中
間体２１ シレート メチル−５−カルボキシレート（５，４ｇ）を、反応混
合物を窒素下で２時間還流したことを除いて、中間体９
の方法にしたがって中間体２゜（６，８８ｇ）で処理し
た。ＦＣＣでヘキサン：エーテル（９：　１）で溶出す
ることによって精製すると、無色油状の表記化合物（６
，７ｇ）を得た。ｔ、＋、ｃ。
（ヘキサン：エーテル、９　：　１）　Ｒｆ　Ｏ，１５
゜中間体２２ メチル−５−［６−［（６−ブロモヘキシル）オレート 中間体２１　（６，０ｇ）と活性炭（約１ｇ）とエタノ
ール（Ｉ００ｍｌ）との混合物を蒸気浴上で１５分間還
流し、濾過して、濾液を真空で蒸発させた。
残渣のオイルをエタノール（Ｉ５０ｍｌ）に溶解したも
のを、予備還元した１０％酸化パラジウム／活性炭（５
０％水性ペースト、Ｉｇ）触媒上で水素化した。混合物
をハイフローで濾過し、真空で蒸発させると、橙色オイ
ルを得た。ＦＣＣでヘキサン−エーテル（７：１、次い
て５：１）で溶出することによって精製すると、無色油
状の表記化合物（５，１７ｇ）を生成した。ｔ、１．ｃ
、　（ヘキサン：エーテル、５　：　１）　Ｒｆ　Ｏ，
２８゜中間体２３ Ｎ、Ｎ−ジエチル−５−ブロモ−２−フランカー　　５
９　　＝ ルポキサミド（Ｉ，５ｇ）を、反応混合物を窒素下で３
時間還流したことを除いて、中間体９の方法にしたがっ
て６−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］−１−ヘキシ
ン（Ｉ，５９ｇ）とＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルアミン（
２，ｌＯｇ）で処理し、ＦＣＣでヘキサンで溶出した後
ヘキサン・エーテルで溶出すると（４・１−１：１）、
橙色油状の表記化合物（Ｉ，９０ｇ）を得た。ｔ、１．
ｃ、　（ヘキサン：エーテル、１　：　１）　Ｒｆ　Ｏ
，１５゜ 中間体２４ キサミド 精製段階を除いて、中間体２２の方法にしたがって中間
体２３　（Ｉ，９ｇ）を処理した。表記化合物は、橙色
オイル（Ｉ，８４ｇ）として得られた。
ｔ、１．ｃ、（系Ａ、　４０　：　１０　：　１）　Ｒ
ｆ　Ｏ，８ｇ。
中間体２５ ２−ベンゾ［ｂ］フランブタノール（２ｇ）と、１．６
−ジブロモヘキサン（７，７ｍ１）と、ＴＡＢ（５００
ｍｌ）と、５０％（重量／容積）水酸化ナトリウム溶液
（Ｉ００ｍｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。水
（Ｉ００ｍｌ）を加えて、混合物を酢酸エチル（２，ｘ
ｌｏｏ　ｍｌ　）で抽出した。纏めた有機抽出液を乾燥
して、濃縮すると、油状生成物を得た。
ＦＣＣでヘキサン：酢酸エチル（Ｉ００：　０→９５：
５）で溶出することによって精製すると、透明な油状生
成物として表記化合物（２，１ｇ）を生成した。
ｔ、１．ｃ、　（エーテル）　ＲｆＯ，８８゜中間体２
６ １．６−ジブロモヘキサン（９，５ｇ）と、２−チオフ
ェンブタノール（２，０ｇ）と、ＴＡＢ　（０，２５ｇ
）と、５０％水性ＮａＯＨ（８ｍｌ）との混合物を、２
３゜で１８時間激しく撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ
）で希釈して、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）で抽
出して、抽出液を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍ
ｌ）て洗浄し、真空で蒸発させると、黄色オイル（ｌ１
ｇ）を得た。シリカ上のＦＣＣでシクロヘキサンで溶出
した後シクロヘキサンー酢酸エチル（４１）で溶出する
ことによって精製すると、生成物（５，２ｇ）を生成し
、これを真空で蒸留すると、無色オイル（３，６ｇ）と
して表記化合物を得た。
沸点１８５〜１９５°１０８　トール。ｔ、１．ｃ、（
酢酸エチル−シクロヘキサン、１　：　４）　ｌ？ｆ　
Ｏ，７３゜１体２７ ５−メチル−２−チエニルプロパツールＮ−ブチルリチ
ウムをヘキサンに懸濁したもの（Ｉ，５Ｍ、　３５．６
ｍｌ　）を、２−メチルチオフェン（５、０ｇ）を乾燥
Ｔ　ＨＦ　（５０ｍｌ）に溶解したものに窒素下で室温
で滴下して加えた。２．２５時間撹拌した後、オキセタ
ン（４，４２ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（Ｉ５ｍｌ）に溶解
したものを滴下して加え、撹拌を２２．５時間継続した
。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を加え、混
合物をジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、
乾燥し、真空で蒸発して、オイルを得た。
シリカゲル上ＦＣＣでシクロヘキサンージエチルエーテ
ル（Ｉ：　１）を溶出剤として用いて精製すると、淡橙
色オイル（Ｉ，４ｇ）として表記化合物を得た。ｔ、１
．ｃ、　（シクロヘキサン−ジエチルエーテル、１　：
　１）　Ｒｆ　Ｏ，３１゜ 中間体２８ 中間体２７　（Ｉ，０ｇ）、１，６−ジブロモヘキサン
（３ｍｌ　）　、Ｔ　Ａ、　Ｂ　（０，３ｇ）および水
性水酸化ナトリウム溶液［５０％（重量／容積）　、１
０ｍ１］を室温で１９時間撹拌した。生成するエマルシ
ョンを水（５０ｍｌ）で処理し、エーテル（２ｘｌＯＯ
ｍｌ、　５０ｍ１）で抽出し、纏めた抽出液を乾燥し、
真空で蒸発させると、黄色液体（約５ｇ）を得た。シリ
カゲル上でＦＣＣでシクロヘキサン−ジエチルエーテル
（Ｉ：　１）を溶出剤として用いて精製すると、淡黄色
油状生成物（２，０ｇ）として生成した。
ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン−ジエチルエーテル、
１：１　）　ｌ？ｆ　Ｏ，６Ｂ。
中間体２９ ２−（２−チエニル）エタノール（４，５ｇ）と、１．
５−ジブロモペンタン（２３，０ｇ）と、水性水酸化ナ
トリウム［５０％（重量／容積）、２５ｍ１］と、Ｔ　
Ａ　Ｂ　（０，２５ｍｌ　）との混合物を室温で１８時
間撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル
（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発
させ、残渣をＦＣＣでシクロヘキサンおよびシクロヘキ
サン−ジエチルエーテル（９：　１）で溶出することに
よって精製すると無色油状の表記化合物（７，０ｇ）を
得た。ｔ、１．Ｃ，（シクロヘキサン−ジエチルエーテ
ル、３　：　１）　Ｒｆ　Ｏ，５゜抽出液３０ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（Ｉ，６Ｍ、２７．５ｍ
１）を、Ｔ　ＨＦ　（Ｉ０ｍｌ）中ジイソプロピルアミ
ン（４，４ｇ）に、−７８°で窒素下で滴下して加えた
。
混合物を０°に加温し、４０分間撹拌し、イソ酩酸（Ｉ
，９４ｇ）を滴下して加えた。生成する懸濁液を室温で
４時間撹拌し、中間体２９　（４，０ｇ）を滴下して加
えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、塩酸（２Ｍ、５
０ｍ１）で処理し、ジエチルエーテル（２ｘｌＯＯｍｌ
）で抽出した。乾燥した抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣ
Ｃでシクロヘキサン−ジエチルエーテル（３・１）で溶
出することによって精製すると、無色油状生成物（３，
０ｇ）として表記化合物を生成した。ｔ、１．ｃ、　（
シクロヘキサンーシエチルエーテル、３　：　１）　Ｒ
ｆ　Ｏ，２゜ 中間体３１ アセトン（５ｍｌ）エチルクロロホルメ−１−（Ｉ，２
ｇ）を、中間体’３０　（２，８４ｇ）とトリエチルア
ミン（Ｉ１ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）と水（３ｍｌ）
に溶解したものに０°て加えた。混合物を０°で３０分
間撹拌し、ナトリウムアジド（０，７２ｇ）を水（Ｉ０
ｍｌ）に溶解したものを滴下して加えた。生成する懸濁
液を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ト
ルエン（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。乾燥したイソシ
アネートを第三級ブタノール（５０ｍｌ）に溶解したも
のを１８時間還流した。第三級ブタノールを減圧で留去
し、残渣をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）で処理した。
溶液を室温で１時間撹拌し、トリフルオロ酢酸を減圧で
留去した。残渣を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ）で塩基
性にし、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し
た。乾燥した抽出液を蒸発させて、淡黄色油状生成物と
して表記化合物（２，１ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（
シクロヘキサン−ジエチルエーテル）Ｒｆ　Ｏ，１゜ 中間体３２ ７−　［２−（２−チエニル）エトキシ］−２−ヘプタ
ノン 中間体２９　（３，０ｇ）をジエチルエーテル（Ｉ５ｍ
ｌ）に溶解したものをマグネシウム（０，２５ｇ）に滴
下して加えた。混合物を１時間撹拌し、ジエチルエーテ
ル（Ｉ０ｍｌ）中無水酢酸（２，２５ｇ）に−７８°で
９０分間で滴下して加えた。生成する懸濁液を−７８゜
て１時間撹拌し、−１０°に加温し、飽和の水性塩化ア
ンモニウム（３０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（
２ｘ５０　ｍｌ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出液
を水性水酸化ナトリウム（２Ｍ　、　５０ｍ１）　、水
（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
して、蒸発させた。残渣をＦＣＣでシクロヘキサンージ
エーチルエーテル（３：　１）で溶出することによって
精製すると、無色油状生成物（Ｉ，４ｇ）として表記化
合物を得た。ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン−ジエチ
ルエーテル、３　：　１）　Ｒ１Ｏ，２５゜中間体３３ ２−ベンゾ［ｂ］チオフェンエタノール（２，２０ｇ）
と、１．６−ジブロモヘキサン（２，５９ｍｌ）と、Ｔ
　Ａ　Ｂ　（０，２５ｇ）と、水性の１２．５Ｍ水酸化
ナトリウム（９ｍｌ）と、エーテル（２０ｍｌ）を、室
温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、
エーテル（３ｘ５０　ｍｌ）で抽出し、纏めて乾燥した
抽出液を蒸発させた。残渣の油状生成物をＦＣＣでシク
ロヘキサン−ジエチルエーテル（Ｉ００・０→９８：２
）で溶出することによって精製すると、無色油状生成物
（２，７３ｇ）として表記化合物を得た。
分析 実測値：　Ｃ，５Ｂ、５５；　Ｈ，１３，３；　Ｂｒ、
　２３．８；　Ｓ、　９．４Ｃ１６Ｈ２、ＢｒＯ３に対
する計算値：Ｃ，５６，３；　　Ｈ，６，２；　　Ｂｒ
、　　２３．４；　　Ｓ、９．４％中間体３４ ２−チオフェンプロパツール（５ｇ）と、１．６−ジブ
ロモヘキサン（２５ｇ）と、５０％水性水酸化ナトリウ
ム（２５ｍｌ）と、Ｔ　Ａ　Ｂ　（５００ｍｌ　）との
混合物を室温で一晩撹拌した。水（ＬＯＯｍｌ）を加え
て、混合物をエーテル（２ｘｌＯＯｍｌ）で抽出した。
有機層を乾燥し、濃縮してオイルとして、これをＦＣＣ
てヘキサンで溶出することによって精製すると、無色油
状生成物（ｅ、ｅｇ）として表記化合物を得た。
ｔ、＋、ａ、　＜ヘキサン−ジエチルエーテル、９：１
）Ｒｒ　Ｏ，５０゜ 中間体３５ −　６８　　＝ ブチルリチウム（Ｉ，６Ｍ、ヘキサン中、１９．５ｍ１
）を、中間体３４　（９，５ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（Ｌ
ＯＯｍｌ　）に溶解した撹拌溶液に−７８６で窒素下で
加えた。黄色溶液を３０分間撹拌し、次いでドライアイ
ス（約ｔａｎｇ）と乾燥Ｔ　ＨＦ　（ＬＯＯｍｌ　）と
の撹拌スラリーに一７８°で窒素下で徐々に加えた。添
加が終了した後、反応混合物を徐々に室温に戻し、１時
間撹拌した後、２Ｎ塩酸（ＬＯＯｍｌ）で処理した。
ＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をエーテル（２ｘｌＯＯｍ
ｌ）で抽出した。有機抽出液を乾燥し、濃縮して橙色の
半固形物として、これを沸騰へキサンで粉砕すると、淡
褐色固形物（７，１ｇ）として表記化合物を得た。融点
９３〜９５°。
中間体３６ レート 中間体３５　（７，０ｇ）と、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（４，１５ｇ）と、４−（ジメチルア
ミノ）ピリジン（３００ｍｇ）とプロパツール（２，４
ｇ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）との混合物を、室
温で４時間撹拌した。エーテル（Ｉ５０＋＋＋Ｉ）を加
え、沈澱を濾別し、溶媒を蒸発させ、残渣油状生成物を
ＦＣＣでシクロヘキサン−ジエチルエーテル（Ｉ９：ｌ
）で溶出することによって精製すると、黄色油状生成物
（ｅ、ｇｇ）として、表記化合物を得た。ｔ、１．ｃ、
　（ヘキザン：ジエチルエーテル、９・１　）　［０，
１９゜中間体３７ ３−チオフェンプロパツール（５ｇ）を、中間体３４の
方法にしたがって処理して、無色油状生成物（５，８ｇ
）として表記化合物を得た。ｔ、＋、ｃ、　（ヘキサン
−ジエチルエーテル、９　：　１）　ＲｆＯ，４２゜中
間体３８ ブチルリチウム（Ｉ６Ｍ、ヘキサン中、１０２ｍ１）を
、中間体３４　（５，０ｇ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（５ｍｌ
　）に溶解した撹拌溶液に一７８°て窒素下で加えた。
黄色溶液を−７８６で３０分間撹拌し、ヘキサクロロエ
タン（３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（Ｉ０ｍｌ）溶液を加え、反
応混合物を一７８°で１５分間撹拌した。飽和の水性塩
化アンモニウム（２５ｍｌ）を加え、混合物を室温にま
で加温して、層を分離し、有機層を乾燥して橙色油状生
成物にまで濃縮し、これをＦＣＣでトルエン−ヘキサン
（３、７）で溶出することによって精製すると、淡黄色
油状生成物（２，５ｇ）の表記化合物を得た。ｔ、１．
ｃ、（ヘキサン−ジエチルエーテル、９　：　１　）　
［０，４２゜中間体３９ ２−チエニルエタノール（ｉｏ、Ｏｇ）と、１，６−シ
クロヘキサン（５７，ｌＯｇ）と、Ｔ　Ａ　Ｂ　（Ｉ，
３ｇ）と、４０％水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）と
の混合物を、窒素下にて室温で５時間激しく撹拌した。
混合物を水（４００ｍｌ）で希釈して、ジエチルエーテ
ル（２ｘ３００ｍｌ　）で抽出し、乾燥して、真空で蒸
発させると、オイルを生成した。ＦＣＣでヘキサン−ニ
一テル（Ｉ００：０−９５：５）で溶出することによっ
て精製すると、無色油状生成物（Ｉ９，２８ｇ）として
表記化合物を得た。ｔ、１．ｃ、　（ヘキサン−エーテ
ル、９　：　１）Ｒｆ　Ｏ４０゜ 中間体４０ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（Ｉ，５５Ｍ　、２２．
２ｍ１）２　　［２［（６−ブロモヘキサン）オキシコ
ニチルコチオフェン（Ｉ０，０ｇ）の撹拌溶液に加え、
反応混合物を極めて徐々に３．５時間を要して室温まで
昇温したことを除いて、中間体３５の方法にしたがって
処理した。纏めた有機抽出液を乾燥して、真空で蒸発す
ると、桃色固形物を生じ、これをエーテル−ヘキサンか
ら再結晶すると淡挑色固形物（８，３４ｇ）として表記
化合物を得た。融点６０〜６１°０ 中間体４１ サミド イソブチルクロロホルメート（Ｉ、２２ｇ）をアセトニ
トリル（５ｍｌ）に溶解したものを、中間体４０（２，
５ｇ）、トリエチルアミン（７，５ｍ１）およびアセト
ニトリル（Ｉ５ｍｌ）の撹拌溶液に０６で５分間を要し
て滴下して加えた。３０分後に、ジエチルアミン（２，
３２ｍ１）を加え、溶液を更に２時間撹拌し、エーテル
（５０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を真空で蒸発さ
せて、褐色油状固形物を生成し、これをエーテル−ヘキ
サン（約１１）で粉砕して、固形物と褐色油状生成物を
得た。油状生成物をＦＣＣてヘキサン−エーテル（Ｉ１
）→酢酸エチルて溶出することによって精製すると、無
色油状生成物（０，ＢＯｇ）として表記化合物を得た。
ｔ、１．ｃ。
（エーテル）　Ｒｆ　Ｏ，［ｉ７゜ 中間体４２ １・ 中間体４０　（３，２５ｇ）を硫酸（２ｍｌ）を含むメ
タノ−ル（２０ｍｌ）に溶解したものを、還流温度で４
時間撹拌した。溶液を放冷した後、最初に２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液を用い、次いで８％重炭酸ナトリウム溶液
を用いてｐＨ８まで塩基性にした。メタノールを真空で
蒸発させ、残渣をエーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し
た。纏めた有機層を食塩水（Ｉ００ｍｌ）　、水（Ｉ０
０ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥して、真空で蒸発させ
ると、褐色油状生成物（３，１６ｇ）として表記化合物
を得た。ｔ、１．ｃ、　（エーテル）　Ｉ？ｆ　０．８
Ｂ。
中間体４３ 抽出４２　（Ｉ，５ｇ）をジエチルエーテル（Ｉ５ｍｌ
）に溶解したものを、水素化アルミニウムリチウム（０
，２３ｇ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に懸濁して撹
拌したものに、室温で窒素下にて滴下して加えた。
混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで水（０，２５ｍ
１）、２Ｎ水酸化ナトリウム（０，２５ｍ１）および水
（０，７５ｍｌ）を連続的に注意しながら加えた。混合
物をジエチルエーテル（Ｉ００ｍｌ）で希釈し、ハイフ
ローで濾過し、（更にエタノールで洗浄し）、真空で蒸
発させると油状生成物を得た。ＦＣＣでヘキサン−エー
テル（３：　１）で溶出することによって精製すると、
無色油状生成物（Ｉ，０２ｇ）として表記化合物を得た
。ｔ、１．ｃ、　（ヘキサン−エーテル、２　：　１）
　Ｒｆ　Ｏ，１Ｂ。
中間体４４ ヘキサン中にｎ−ブチルリチウムを混合したもの（Ｉ，
５５Ｍ、５．９ｍ１）を、Ｔ　ＨＦ　（Ｉ５ｍｌ）にＮ
、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンスルホンアミド（２
，０ｇ）を溶解したものに一７８°て窒素下にて滴下し
ながら加えた。溶液を一７８°て３０分間撹拌し、ＴＨ
Ｆ（６ｍｌ）にエチレンオキシド（Ｉ，６１ｇ）を溶解
したものを加えた。混合物を放置して室温まで温度を上
昇させ、３０分間撹拌し、飽和の水性塩化アンモニウム
（Ｉ００ｍｌ）で処理して、ジエチルエーテル（３ｘｌ
ＯＯｍｌ）で抽出した。乾燥した有機抽出液を真空で蒸
発させ、褐色油状生成物を得た。
ＦＣＣでエーテル−ヘキサン（Ｉ：　１）およびエーテ
ルで溶出させることによって精製すると、褐色油状生成
物（Ｉ，８３ｇ）として表記化合物を得た。
ｔ、１．ｃ、　（−１−−チル）　Ｒｆ　Ｏ，４２゜中
間体４５ アミド 中間体４４　（Ｉ，６ｇ）、１，５−ジブロモベンクン
（２，５ｍ１）　、Ｔ　Ａ　Ｂ　（０，５ｇ）および４
０％水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）の混合物を、窒素
下にて６時間撹拌した。混合物を水（Ｉ００ｍｌ）で希
釈し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、
乾燥し、真空で蒸発させると、褐色オイルを得た。この
オイルをＦＣＣでヘキサン−エーテル（Ｉ０：０→３：
１）で溶出することによって精製すると、無色油状生成
物（Ｉ，８０ｇ）として表記化合物を得た。ｔ、１．ｃ
、　（ヘキサン−ニー　７−　／ｌ／、３　：　１）　
ＲｒＯ，１７゜実施例１ 抽出２　（Ｌｇ）、抽出１　（Ｉ，１５ｇ）　、ヨウ化
カリウム（Ｉｇ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）および
Ｄ　Ｍ　Ｆ　（４０ｍｌ）の混合物を、６０°で３時間
加熱し、水（５００ｍｌ）に注ぎ入れた。生成するエマ
ルションを酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、纏
めた抽出液を乾燥して、蒸発させた。半固形状の残渣を
酢酸エチル（５０ｍｌ）とジエチルエーテル（３０ｍｌ
）で粉砕すると、白色固形物（ＯＪｇ）として表記化合
物を得た。融点９１〜９３°。
実測値：　　Ｃ，６Ｂ、５：　Ｈ，８，ｌ；　Ｎ、　８
．６Ｃ２、Ｈ３□Ｎ０５に対する計算値： Ｃ，６Ｂ、８：　　Ｈ，８，３，Ｎ、３．７％　。
実施例２ 中間体１　（Ｉ，７５ｇ）　、中間体４　（Ｉｇ＞およ
びＤＭＦ（Ｉ，５ｍ１）の混合物を、７５°で窒素下に
て２時間加熱した。混合物を水（Ｉ５０ｍｌ）で希釈し
、酢酸エチル（３ｘ５０　ｍｌ）で抽出し、抽出液を水
（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
して、真空で蒸発させると、淡褐色オイル（Ｉ、１，ｇ
　＞を生成した。
トリエチルアミン不活性化したシリカ上で溶出液として
系Ｂ　（９０：１０：Ｌ）を用いてＦＣＣで精製すると
、オイル（ｏ、４８ｇ）を生成して、これ、をシクロヘ
キサンとジエチルエーテル（Ｉ：１）の冷混合物で粉砕
すると、灰白色固形物（０，４１ｇ）として表記化合物
を生成した。融点６５〜６６°。
実測値：　　Ｃ，６７，２，Ｈ，８，８，Ｎ、　３．２
ＣＩＩＮＯ弓／２１１□０に対する計算値：Ｃ□　Ｂ７
．２．Ｈ，８，９，Ｎ、　　３．３％　。
実施例３ 中間体５　（Ｉｇ）、中間体１　（０，８７ｇ）および
ＤＥＡ（０，４８ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（Ｉ０ｍｌ）に溶
解した混合物を、７５６て１．５時間加熱した。水（Ｉ
５０ｍｌ）を加えて、混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸
性にした後、固形の重炭酸カリウムでｐＨ８まで塩基性
にして、酢酸エチル（３ｘ７０　ｍｌ）で抽出した。抽
出液を水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、真空で蒸発すると、オイル（Ｉ，３ｇ）を生成して
、これをＦＣＣ（トリエチルアミン不活性化シリカ）で
系Ｂ　（８５：１５・１）を用いて溶出して精製し、無
色油状生成物（０，５１ｇ）を得た。冷エーテルで２４
時間粉砕すると、白色粉末（０，３１ｇ）として表記化
合物を得た。融点５９〜６０°。
実測値・　Ｃ，［ｉ８．３．　Ｈ，８，９，Ｎ、　３．
２Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ５に対する計算値。
Ｃ，［ｉ８．７．Ｈ，８，９：　　Ｎ、３．３％　。
実施例４ メチルコ−３５−ジクロロヘンゼンジメタノー火 中間体１６　（Ｉ，６ｇ）、中間体６　（Ｉ，５ｇ）お
よびＤＥＡ（Ｌｍｌ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（Ｉ８ｍｌ）に溶
解した混合物を、１００°て３時間加熱し、冷却し、真
空で蒸発させた。残渣オイルを、ＦＣＣて系Ｃ（９４：
５：１）と次に系Ｃ（９０：１０・１）とを用いて溶出
させて精製して、ガム生成物を得た。これをヘキサン（
２０ｍｌ）で粉砕すると、無色結晶（Ｉ，２２ｇ）とし
て表記化合物を得た。融点４９〜５２°。
実測値：　　Ｃ，６０，１；　Ｈ，６，１，Ｎ、　６．
０；　Ｃ１，１５，８ＣＨＣＩＮＯ・０．５Ｈ２０に対
する計算値＝Ｃ，ｅｏ、ｏ；　Ｈ，［ｉ、３５．　Ｎ、
Ｂ。１．　Ｃ１，１５，４％。
実施例５〜９は実施例４の方法にしたかって調製した。
実施例５ 火 ＦＣＣ精製用の溶出液として系Ａ　（３９：１０：ｌ）
を用いたことを除いて、中間体１　（Ｉ，２０ｇ）と中
間体＝　　８０　− ７　（Ｉ，４３ｇ）とから出発。表記化合物をおうしよ
くふんまつ（６０［ｉｍｇ）として得た。融点１０１〜
１０４°。
実測値：　　Ｃ，７０，Ｌ、　Ｈ，７，７５：　Ｎ、３
．２Ｃ２５１１３３ＮＯ５に対する計算値：Ｃ，７０，
２；　　Ｈ，７，８，Ｎ、　　３．３％　。
実施例６ ヘキシル−エタノールー０．８８アンモニア（４４・５
：１）をＦＣＣ溶出液として用いることを除いて、中間
体１６　（０，８ｇ）および中間体８　（０，７ｇ）か
ら出発。生成するガムを酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解
し、８％重炭酸ナトリウム溶液（Ｉ５ｍｌ）、水（２ｘ
２０ｍｌ　）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
して、真空で蒸発させた後、残渣をヘキサンで粉砕。表
記化合物は無色結晶（Ｌ９２＋ｎｇ）として得られた。
ｔ、１．ｃ、（系Ａ、　３９：１０：１）Ｒｆ　Ｏ，５
゜実測値・　Ｃ，５ｇ、１．；　Ｈ，６，９；　Ｎ、　
６．５ＣＨＣＩＮＯ弓２ＩＩ２０に対する計算値・２１
．３０２２３ Ｃ，５８，２５，Ｈ，７，１，Ｎ、８．５％　。
実施例７ 中間体１６　（Ｉ，０２ｇ）と中間体１２　（Ｉ，２ｇ
）とから出発。系Ｃ（９５：３：２）および（９３：５
：２）を用いてＦＣＣ精製すると、生成物を得て、これ
をメタノール（Ｉ５ｍｌ）に溶解し、フマル酸（Ｉ３１
ｗ＋ｇ）を加えた。
溶液を真空で蒸発させ、残渣を乾燥エーテル（ｘ３）で
粉砕すると、クリーム状粉末（７３５＋ｎｇ）の表記化
合物を得た。融点１００〜１０３°。
実測値：　　Ｃ，５７，３：　Ｈ，７，１，Ｎ、　ｅ、
ｇ：　Ｃ１，１２，ＩＣＩＣｌＮ０　　・０．５Ｈ２０
に対する計算値＝Ｃ，５７，３；　Ｈ，７，０５，Ｎ、
７．２．　ＣＩ、１２．４％。
実施例８ メチル−５−［３−［［５−［［２−（４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ア
ミノ］ペンチル］オキシ〕プロピル］中間体１６　（Ｉ
，８４ｇ）と中間体１４　（Ｉ，８５ｇ＞とから出発し
、反応時間は１時間とした。ＦＣＣ精製で系Ｃ（９５：
５：ｌ）で溶出すると、無色オイルを生成し、これをエ
ーテル−ヘキサン（Ｉ：１０）で粉砕すると、白色固形
物（ＩＪｌｇ）として表記化合物を得た。
融点５８〜５９°。
実測値：　　Ｃ，５５，５７；　Ｈ，６Ｊ９．　Ｎ、５
．８Ｌ、　Ｃ１，１４，９Ｃ２２Ｈ３ｏＣ１゜Ｎ２Ｏ５
に対する計算値：Ｃ，５５，８２，Ｈ，８，３９，Ｎ、
５．９２．　ＣＩ、１５．０％。
実施例９ ンメタノール 中間体１６　（０，７５ｇ）と中間体１５　（０，７５
ｇ）とから出発し、反応時間は２．５時間とした。ＦＣ
Ｃ精製で系Ｃ（９５：５：１）で溶出するとオイルを生
じ、これをヘキサン−エーテル（約４・１）で粉砕する
と、白色固形物（８８７ｍｇ）として表記化合物を得た
。融点６０〜６１０゜ 実測値：　　Ｃ，５８，６、■、７．３　、　Ｎ、８．
０　、　Ｃ１，１５，０Ｃ２３Ｈ３４Ｃ１□　Ｎ２Ｏ４
に対する計算値：Ｃ，５ｇ、３５．　Ｈ，７，２、Ｎ、
５．９　；　Ｃ１，１５，０％。
実施例１０ ２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）とメタノール（２
０ｍｌ）とに実施例８の生成物（０，６０ｇ）を溶解し
たものを、窒素下にて３時間撹拌した後、２Ｎ塩酸で酸
性にしてｐＨ６とした。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を
水（Ｉ５０ｍｌ）と次に酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）
で粉砕した。残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し
て真空で蒸発させると、白色フオーム（Ｉ）、５５ｇ）
を得た。ジエチル゛エーテルで粉砕すると白色固形物を
生じ、これを更にイソプロパノ−ルーメタノール（約３
：１）で粉砕した。混合物を濾過して、濾液を蒸発させ
ると、白色固形物（２９９ｍｇ）として表記化合物を得
た。融点８９〜９１’。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ１４０：
１０：１）Ｒｆ　Ｏ，０５゜ 実測値：　　Ｃ，５５，６、Ｈ，６，４、Ｎ、５．８　
、　Ｃ１，１４，９Ｃ２２Ｈ３ｏＣ１２Ｎ２０．に対す
る計算値：Ｃ，５５，８：　ＬＢ、４　：　Ｎ、５．９
　：　Ｃ１，１５，０％。
実施例１１ ５−　［３−［［６−［［２−（４−アミノ−３゜５−
ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノコ
ヘキシルコオキシコブロポキシ］−Ｎ。
Ｎ−ジエチル−２−フランカルボキサミド（０，８３ｇ
）をベンゾ（６ｍｌ）に溶解したものを、水素化アルミ
ニウムリチウム（Ｉ７５ＩＩ１ｇ）を乾燥エーテル（Ｉ
５ｍｌ）に撹拌懸濁したものに窒素下にて１０分間を要
して滴下して加えた。混合物を、窒素下にて２２゜で２
４時間撹拌した後、水（Ｉｍｌ）　、２　Ｎ水酸化すト
リウム溶液（Ｉｍｌ）および水（２＋ｌ１ｌ）を連続し
て加えて反応を停止した。混合物をハイフローで濾過し
、固形物をトルエン−エーテル（Ｉ，１，１０ｍ１）で
洗浄した。纏めた濾液と洗浄液を乾燥して真空で蒸発す
ると、オイルを生した。ＦＣＣて系Ｃ（９３：５・２）
で溶出することによって精製すると、淡黄色油状生成物
（０，５９ｇ）として表記化合物を得た。
ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、　３９：１０・ｌ）　Ｒｆ　Ｏ
，５゜実測値：　　Ｃ，６０，９；　Ｈ，８，２；　Ｎ
、８．２Ｃ２６Ｈ４ＩＣ１２Ｎ３０３に対する計算値：
Ｃ，６０，７、Ｈ，８，Ｏ；　Ｎ、８．２％。
実施例１２ Ｎ−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２
−ヒドロキシフェニルコメタンスルホンアミ１”（０，
９５ｇ）　、２−　［６−［（６−ブロモヘキシル）オ
キシ］へキシル］フラン（０，８４ｇ）およびＤＥＡ（
０，５４ｍ１）をＤ　Ｍ　Ｆ　（２０ｍｌ）に溶解した
ものを、９０’で５時間加熱した後、真空で蒸発させた
。
残渣をＦＣＣて系Ａ（３９・１ｏｌｌ）の溶出剤を用い
て精製すると生成物を生し、これをメタノール（８＋ｎ
ｌ）に溶解し、安息香酸（２１ｍｇ）で処理した。溶媒
を真空で蒸発させ、残渣を乾燥エーテルで粉砕すると、
ベージュ色の固形物（７５ｍｇ）として表記化合物を得
た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、　３９：１０：１）ＲｒＯ
，１５゜実測値：　　Ｃ，６０，３、Ｈ，７，３；　Ｎ
、４．６ＣＨＮ　　０−ＨＯに対する計算値二 ３２４６２ｇ２ Ｃ，６０，４、Ｈ，７，６、Ｎ、４．４％。
実施例１３ 酸塩 ［５−［２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒ
ドロキシフェニル］メタンスルホンアミド（０，９５ｇ
）　、メチル＝５−［６−［（６−プロモヘキシル）オ
キシコへキシル］−２−フランカルボキシレート（Ｉ，
ｏＯｇ）およびＤ　Ｅ　Ａ　（０，３７ｇ）をＤ　Ｍ　
Ｆ　（２０＋ｎｇ）に溶解したものを、約１００°で３
時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をメタノー
ル（Ｉ５ｍｌ）に溶解し、シリカ（メルク９３８５．１
５ｍ１）に吸収させた。ＦＣＣで系Ａ　（４０：ｔｏ：
ｌ）を用いて溶出することによって精製したところ、褐
色オイルを生じ、これを上記と同様にして、ＦＣＣによ
って精製した。生成する褐色オイルをメタノール（Ｉ５
＋ｎｌ）に溶解したものを安息香酸（０，０４ｇ）で処
理し、真空で蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕すると
、クリーム色の固形物（０，２０３ｇ）として表記化合
物を得た。融点９６〜９８°。
実測値：　　Ｃ，５７，７、Ｈ，６，９；　Ｎ、４．２
ＣＨＮ　　０３−Ｃ）１０　・１．５１１２０に対２７
４２２８　　　７Ｂ する計算値： Ｃ，５８，０、Ｈ，７，３、Ｎ、４．０％。
実施例１４ Ｎ、Ｎ−ジエチル−５−［６−［［６−［［２−ヒドロ
キシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メ一　　８８　
− Ｎ−［５−［［２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］　
−２’−（ヒドロキシ）フェニルコメタンスルホンアミ
ド（０，９８ｇ）　、Ｎ、　　Ｎ−ジエチル＝５−　［
６−［（６−ブロモヘキシル）オキシコへキシルコー２
−フランカルボキサミド（ｏ、６９ｇ）およびＤ　Ｅ　
Ａ　（０，２５ｇ）の溶液を、反応時間を２時間として
、安息香酸ての処理を省いたこと以外は、実施例１３の
方法にしたかって処理した。表記化合物を褐色オイル（
ｏ、１４１ｇ）として得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、　
４０：１０：１）Ｒｆ　Ｏ，１゜実測値：　　Ｃ，５８
，６、Ｈ，７，９、Ｎ、６．９ＣＨＮ　　０３−Ｈ２Ｏ
に対する計算値：Ｃ１５８゜７　　；　　Ｈ，１１，４
、Ｎ、［ｉ、９％　。
実施例１５ −ヒドロキンエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタ
ンスルホンアミド、１−ヒドロキシ−２−ナフトニート
塩 Ｎ−［５−［２−［［６−［［６−（２−フラニル）へ
キシル］オキシ］へキシル］アミノ］−１−ヒドロキシ
エチル］−２−ヒドロキシフェニルコメタンスルホンア
ミド、安息香酸塩（４２６ｍｇ）をメタノール（４１）
に溶解したものを８％重炭酸ナトリウム（Ｉ５ｍｌ）と
酢酸エチル（４０ｍｌ）との間で分配し、水性相を更に
酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。纏めた有機抽出液
を乾燥して、真空で蒸発させるとガムを生じ、これをメ
タノール（５ｍｌ）に溶解し、１−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ酸（Ｉ２９，５１１１ｇ）を加え、溶液を真空で
蒸発させ、残渣を乾燥エーテル（Ｉ２）で粉砕すると、
灰白色固形物（４２０ｍｇ）としての表記化合物を得た
。融点１０８〜１０９　’。
実測値：　　Ｃ，８１，７５，Ｈ，７，０；　Ｎ、４．
０ＣＨＮ　　０３−ＣＨ０・ｌＩ２０に対する計算値： Ｃ，６１，５、Ｈ，７，２；　Ｎ、４．０％。
実施例１６ Ｎ−［５−［２−［［６−［４−（２−ベンゾ２−　［
４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］プチルコベンゾ
［ｂ］フラン（７９０ｍｇ）、［５−［２−アミノ−１
−ヒドロキシエチル］２−２ヒドロキシフェニルコメタ
ンスルホンアミド（Ｉ，０７ｇ）およびＤ　Ｅ　Ａ　（
Ｉ，２ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（２０＋ｎｌ）に溶解したも
のを１００°て３時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ
たところ、淡褐色残渣（２，２ｇ）が残り、これをＦＣ
Ｃで系Ａ　（９０：１０：１→８０：２０：ｌ）で溶出
することによって精製すると、淡黄色オイル（４５ｍｇ
）としての塩基を生じた。これをメタノール（ＬＯｍ＋
）に溶解したものを安息香酸（ｌ１ｍｇ）で処理し、溶
媒を蒸発させ、残渣をエーテル（Ｉ０ｍｌ）で粉砕する
と、明褐色固形物（５５ｍｇ）としての表記化合物を得
た。
融点７９〜８０６゜ 実測値：　　Ｃ，６２，３：　Ｈ，７，ｌ　；　Ｎ、４
．５；　Ｓ、５．０ＣＨＮ　ＯＳ−Ｃ７Ｈ６０２・０．
８５Ｈ２０に対する計算値二 Ｃ，８２，２、Ｈ，７，０；　Ｎ、４．：ｌ；　Ｓ、４
．９％。
実施例１７ ２＝　［４−［（６−ブロモヘキシル）オキシ］ブトキ
シ］ベンゾ［ｂ］フラン（２，０ｇ）、Ｎ−［５−（２
−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフ
ェニルコメタンスルホンアミド（３，４８ｇ）およびＤ
　Ｅ　Ａ　（Ｉ，０ｍ１）をＤ　Ｍ　Ｆ　（２５ｍｌ）
に溶解したものを窒素下にて８０°で４時間加熱し、溶
媒を真空で蒸発させると暗褐色オイルを生した。
ＦＣＣて系Ａ　（９０：１０：ｌ）で溶出することによ
って精製すると、固定した黄色オイル（Ｉ，２ｇ）とし
て遊離の塩基を生じた。この塩基の一部（３４１ｍｇ）
　ヲＪタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを、パモン
散（ｌ−９２＝ ｙｏｍｇ）をメタノール（’５ｍ１）に溶解したものと
共に還流温度で０．５時間加熱した。透明なよう腋を蒸
発させると、黄色フオーム（５２１ｍｇ）として表記化
合物を生じた。融点９９〜１０１°。
実測値：　　Ｃ，８３，９、Ｈ，６，５；　Ｎ、３゜７
；　Ｓ、４．２５Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２０８Ｓ・１／２Ｃ２
３Ｈ１６０Ｂ・０．５Ｈ２０に対する計算値： Ｃ，６４，１、Ｈ，８，６；　　Ｎ、３．９；　　Ｓ、
４．４％。
実施例１８ 中間体２６　（Ｉｇ）　、ＤＥＡ　（０，４５ｇ）、中
間体１　（０，８５ｇ）およびＤＭＦ　（Ｉ０ｍｌ）の
混合物を、７５°で２時間加熱した。混合物を水で希釈
して２Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ３とし、固形の重炭酸ナ
トリウムで塩基性にしてｐＨ８にし、酢酸エチル（２ｘ
８０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（５０ｍｌ）および
食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で蒸発さ
せると、オイル（Ｉ，３ｇ）を生じ、これをＦＣＣてト
リエチルアミン不活性化シリカ上で系Ｂ（８５：１．５
：１）を溶出剤として用いて精製すると、オイル（ｏ、
４６ｇ）として生成物を得た。冷ジエチルエーテルで粉
砕すると、白色固形物（０，３３ｇ）として表記化合物
を得た。融点６４〜６５°。
実測値：　　Ｃ，６５，８、Ｈ，８Ｊ　、　Ｎ、３．３
Ｃ２３１１３５Ｎ０４Ｓに対する計算値：Ｃ，８５，５
；　　Ｈ，８，４、Ｎ、３．４％　。
実施例１９ ル 中間体２　ｇ　（Ｉ，ＯＯｇ）　、Ｄ　Ｅ　Ａ　（０，
８１ｍ１）、中間体１　（０，８８ｇ）およびＤ　Ｍ　
Ｆ　（Ｉ，０ｍ１）の溶液を７５−８０゜で２．５時間
加熱した。混合物を水（Ｉ００＋ｎｌ）で希釈し、２Ｍ
塩酸で酸性にしてｐＨ３にし、固形の重炭酸ナトリウム
て塩基性にしてｐＨ８にして、酢酸エチル（３ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出した。纏めた抽出液を水（５０ｍｌ）および
食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、真空で蒸発さ
せるとオイルを生し、これをＦＣＣでトリエチルアミン
不活性化シリカ上て系Ｂ　（８０：１ｏｌｌ）を溶出剤
として用いて精製すると、粘稠なオイルを得た。冷エー
テルで粉砕すると、白色固形物（４ＢＯ［ｌ１ｇ）とし
て表記化合物を得た。融点５９〜６２°。ｔ、１．ｃ、
（Ｅｔ　　Ｎ不活性化Ｓ　ｔ　Ｏ２、酢酸エチル−めた
の、９：１）Ｒｆ　　Ｏ，２４゜実施例２０ メチル−５−（ブロモアセチル）−２−ヒドロキンヘン
シェード（Ｉ，９３ｇ）、中間体３１（Ｉ，８ｇ）、お
よびＤＥＡ　（０，９ｇ）を酢酸エチル（３０ｍｌ　）
に溶解したものを４時間還流し、蒸発させた。残渣をジ
エチルエーテル（５０ｍｌ　）で抽出し、溶液を水素化
アルミニウムリチウム（Ｉ，０ｇ）をジエチルエーテル
（５０ｍｌ　）に懸濁したものに０°て滴下して加えた
。混合物を室温で３時間撹拌し、水（Ｉ０ｍｌ）で注意
しながら処理し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ１まで酸性にし、
固形の炭酸カリウムで塩基性にしてｐＨ８とした。
生成するスラリーを酢酸エチル（３ｘ　２００　ｍｌ）
で抽出し、乾燥した抽出液を蒸発させた。残渣を、ＦＣ
Ｃて系Ｂ　（９０：１０：１）を用いて溶出することに
よって精製すると、黄色オイル（０，３ｇ）を得た。こ
のオイルをクロロホルム（５ｍｌ　）に溶解したものを
、安息香酸（０，２ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ　）に
溶解したものに加え、クロロホルムを留去した。
残渣をジエチルエーテル（Ｉ０ｍｌ）で粉砕すると、ク
リーム状固形物（０，０５ｇ）として表記化合物を得た
。融点８５〜９１６゜ｔ、１．ｃ、　（系Ｄ１９：１：
Ｏ，１）Ｒｆ　Ｏ，２゜ 実施例２１ 中間体１　（０，８４ｇ）　、中間体３２　（Ｉ，１ｇ
）および酢酸（０，２７６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ
　）に溶解したものを、水素化シアノホウ素化ナトリウ
ム（０，２ｇ）で処理し、１８時間窒素下にて撹拌した
。飽和の水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ　）を加えて
、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。乾
燥した抽出液を蒸発させ、残渣をＦＣＣて系Ｂ　（９：
ｌ：０．１）で溶出することによって精製すると、白色
固形物（０，８ｇ）として表記化合物を得た。融点６８
〜７０°。
実測値：　　Ｃ，６４，８、＋（，８，２、Ｎ、３．３
Ｃ２□Ｈ３３Ｎ０４Ｓに対する計算値・Ｃ，Ｂ４．８　
　、Ｈ，１１，２、Ｎ、３．４％　。
実施例２２ 中間体３３　（Ｉ，５５ｇ）　、中間体１　（Ｉ，ＯＯ
ｇ）、ＤＥＡ　（Ｉ，２９ｇ）およびＤ　Ｍ　Ｆ　（Ｉ
４ｍ１　）を、９５〜１０００て窒素下にて１時間撹拌
した。冷却した混合物を蒸発させ（Ｉトール）、水性の
飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ　）で処理し、酢酸工
チル（３ｘ５０ｎ＋ｌ）で抽出した。纏めた、乾燥した
有機抽出液をシリカゲル（メルク７７３４．５ｇ）上で
蒸発させ、生成するシリカゲルプラグをＦＣＣカラムに
適用した。系Ｂ　（９４：５：ｌ−”８９：１０：１）
テ溶出し、エーテルで粉砕すると、白色固形物（４１４
ｍｇ）として表記化合物を得た。融点１１１〜１１４．
５°。
ｔ、１．ｅ、　（ＮＥｔ３不活性化Ｓ　ｚ　Ｏ２、系Ｂ
、　８９：１０：１）ＲｒＯ，０６゜ 実施例２３ 中間体３６　（Ｉ，９６ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）に
溶解したものを、中間体１　（Ｉ，８３ｇ）とＤＥＡ　
（２，６ｇ）を乾燥ＤＭＦ　（３０ｍｌ）に溶解したも
のに１００６で加えた。溶液を３時間撹拌し、溶媒を留
去し、残渣をＦＣＣで系Ａ　（８０：２０：１）で溶出
することによって精製して、褐色オイル（Ｉ，７５ｇ）
を得た。このオイルをジエチルエーテルで粉砕すると、
クリーム状固形物（５４０ｍｇ）として表記化合物を得
た。融点６９〜７１°。
実測値：　　Ｃ，５４，６０，）１，７．３０．’　Ｎ
、２．４３：　Ｓ、５．７８Ｃ２６Ｈ３９Ｎ０６Ｓ−Ｈ
Ｂｒに対する計算値：Ｃ，５４，３５，Ｈ，７，０２；
　Ｎ、２．４４．　Ｓ、５．５８％。
実施例２４ 中間体３７　（Ｉ，５３ｇ）を、中間体１　（Ｉ，１１
３ｇ）とＤＥＡ　（２，６ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（３０ｍ
ｌ）に溶解して撹拌したものに８０°て加え、溶液を２
時間撹拌した。ＤＭＦを留去し、残渣オイルをＦＣＣて
系Ａ　（ｇｏ：２０：１）で溶出することによって精製
すると、琥珀色のオイル（Ｉ，４ｇ）を生じ、これをエ
ーテルで粉砕すると白色粉末（９００ｍｇ）の表記化合
物を得た。融点８６〜８８°。
ｔ、１．ｃ、（系Ａ１８０・２０：１）Ｒｆ　Ｏ，２４
゜実施例２５ 中間体２６（８００＋ｎｇ）を乾燥ＤＭＦ（Ｉｍｌ）に
溶解したものを、５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエ
チル）−１，３−ベンゼンジオール（７００ｍｇ）とＤ
ＥＡ　（Ｉ，２９ｇ）を乾燥り肝（Ｉ５ｍｌ）にＺＯＯ
’で溶解撹拌したものに加え、１００°で２時間撹拌し
た。溶媒を留去して、残渣をＦＣＣで系Ａ　（８０：２
０：ｌ）で溶出することによって精製すると、薬包のオ
イル（５５０＋Ｉ１ｇ）を生じた。このオイルをメタノ
ール（５ｍｌ　）に溶解したものを、フマル酸（Ｉ００
＋ｎｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に加え、メタノー
ルを留去して、残渣オイルを乾燥エーテルで粉砕すると
、灰白色粉末（５５０ｍｇ）の表記化合物を得た。融点
１２３〜１２４　°　ｔ、１．ｃ、　（系Ａ、　　８０
：２０：１）Ｒｒ　Ｏ，２５。
実施例２６ 中間体３８　（Ｉ，０２ｇ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解
したものをＮ−［５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエ
チル）−２−ヒドロキシフェニルコメタンスルホンアミ
ド（Ｉ，５ｇ）およびＤＥＡ（Ｉ，５５ｇ）を乾燥ＤＭ
Ｆ（２０ｍｌ）に溶解して撹拌したものに１００°で加
え、生成する赤色溶液を１００°で２時間撹拌した。溶
媒を留去して、残渣をＦＣＣで系Ａ　（８０：２０：ｌ
）　で溶出すルコとによって精製した後、乾燥エーテル
で粉砕すると、淡黄褐色粉末（３９０ｍｇ）として表記
化合物を得た。融点８５〜８７°。
ｔ、１．ｃ、（系Ａ、　８０：２０：Ｌ）Ｒｆ　Ｏ，１
９゜実施例２７ ブテンジオエート塩（２：１） 中間体１６　（０，４７ｇ）　、５−　［２−［（６−
ブロモヘキシル）オキシ］エチル］　−２−Ｎ。
Ｎ−ジエチルチオフェンカルボキサミド（０，５５ｇ）
およびＤＥＡ　（０，２２ｇ）をＤＭＦ　（ＬＯｍｌ）
に溶解したものを、用いたＦＣＣ溶出剤が系Ｃ（９ｇ＋
２：Ｌ−９５：５：ｌ）であること以外は実施例２５の
方法にしたがって処理した。表記化合物は白色固形物（
４３７ｍｇ）として得られた。融点１１２〜１１３°。
実測値：　　Ｃ，５４，９；　Ｈ，Ｂ、７　、　Ｎ、７
．０　、　ＣＩ、１１．９（、ＨＮＯ９・０．５Ｃ４Ｈ
ｉ、　　Ｏｉ、に対する計算値： Ｃ，５５，Ｉ　；　Ｈ，８，７；　Ｎ、７．ｌ　、　Ｃ
Ｉ、１．２．０％。
実施例２８ （２：１．） 中間体１６　（０，９８ｇ）　、５−［２−［（６−ブ
ロモヘキシル）オキンコエチル］−２−チオフェンメタ
ノール（０，９５ｇ）およびＤ　Ｅ　Ａ　　（０，４６
ｇ）をＤＭＦ（Ｉ８ｍｌ）に溶解したものを、用いたＦ
ＣＣ溶出剤が系Ｃ（９８＋２＋ｌ→９５５・１）である
こと以外は実施例２５の方法にしたがって処理した。表
記化合物はクリーム色固形物（０，６３５ｍｇ）として
得られた。融点１０８〜１０９°。
実測値：　　Ｃ，５２，３、Ｈ，８，１、Ｎ、５．１　
、　ＣＩ、１３．６１ＣＨＣＩＮＯ３・０５Ｃ４Ｈ４０
４・ ０．５Ｈ２０に対する計算値。
Ｃ，５２Ｊ　　：　　Ｈ，６，３；　　Ｎ、５．３　　
；　　Ｃ１，１３，４％　。
実施例２９ 中間体１６　（Ｉ，１９ｇ）　、メチル−５−［２−［
（６−ブロモヘキシル）オキシコニチルツー２−チオフ
エンカルホキンレート（Ｉ、２５ｇ）およびＤ　Ｅ　Ａ
　　（０，５６ｇ）をＤ　Ｍ　Ｆ　（２０ｍ１　）に溶
解したものを約１０００で２．５時間撹拌した。溶媒を
真空で蒸発させ、残渣をＦＣＣて系Ｃ（９８：２・１−
９５・５１）で溶出することによって精製したところ、
黄色オイルを得た。ヘキシル−エーテル（５：ｌ）で粉
砕すると、表記化合物を灰白色固形物（０，８３９ｇ）
として得た。融点７７５〜７８．５°。
実測値　　Ｃ，５３，ｌ１１５．　Ｈ，６，０９，Ｎ、
５．６２．　Ｃ１，Ｌ４．７５Ｃ２２１１３ｏＣ１２Ｎ
２０４Ｓに対する計算値Ｃ，５３，９９，Ｈ，６，’１
８．　Ｎ、５．７２．　ＣＩ、１．４．４９％。
実施例３０ メチル−５−［２−［［６−［［２−（４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルコア
ミノ］へキシル］オキン］エチルコー２−チオフェンカ
ルボキシレート（０２７４ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（４，５ｍ１）とメタツー−１０４＝ ル（２０ｍｌ）に溶解したものを、窒素下にて室温で２
８時間撹拌した。ダウエックス５０（Ｈ”　）メタノー
ル洗浄したイオン交換樹脂を少しずつ加えて、混合物を
中和してｐＨ７とした。混合物を濾過して、真空で蒸発
させると、橙色固形物を得た。ヘキシルで粉砕すると、
黄色固形物（２２９ｍｇ）として表記化合物が得られた
。融点１７８〜１８５°　（分解）実測値　　Ｃ，５２
，Ｏ：　Ｈ，６，Ｏ；　Ｎ、５．８　；　Ｃ１，１４，
２ＣＨＣＩＮＯ３・０５Ｈ２０に対する計算値：　　　
Ｃ，５２，１、１＋、６．０　、　Ｎ、５．８　＋　Ｃ
Ｉ、１．４．６％。
実施例３］ 中間体１６　（０，４８ｇ）　、５−　［２−［（５−
ブロモペンチル）オキン］エチル］−２−Ｎ。
Ｎ−ジエチルチオフェンスルホンアミド（０，６ｇ）お
よびＤ　Ｅ　Ａ　　（０，２３ｇ）をＤ〜４Ｆ（Ｉ０ｍ
ｌ）に溶解したものを約１００°で３．５時間撹拌した
。溶媒を真空で蒸発させると、褐色オイルを生じた。Ｆ
ＣＣで系Ｃ（９８：５：１）で溶出することによって精
製したところ、黄色オイルを得て、これをメタノール（
８０ｍｌ）に溶解してフマル酸（０，０４３ｇ）で処理
し、真空で蒸発させ、エーテルで粉砕すると、表記化合
物をクリーム色固形物（０，５３１ｇ）として得た。融
点１２７〜１２９°。
実測値：　　Ｃ，４９，０：　Ｈ，８，３、Ｎ、、６．
５　、　ＣＩ、１１．６Ｃ２３Ｈ３５Ｃ１２Ｎ３０４Ｓ
２　拳０．５Ｃ４Ｈ４０４に対する計算値： Ｃ，４９，２、Ｈ，６，１：　Ｎ、６．９　、　ＣＩ、
１１．６％。
実施例３２ １−　［［［６−［２−（２−ベンゾ［ｂｌチエニル）
エトキシコへキシル］アミノコメチル］−４−ヒドロキ
シ−１，３−ベンゼンジメタツール（０，３７８ｇ）を
メタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを、４．４′−
メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボ
ン酸）　（Ｉ６５ｍｇ）で処理し、還流温度で１時間加
熱した。混合物を室温まで冷却して濾過し、真空で蒸発
させた。乾燥エーテルで粉砕すると黄色フオーム（３８
０＋ｎｇ）の表記化合物を得た。融点８６〜９３°。
実測値：　　Ｃ，６７，９、Ｈ，８，８；　Ｎ、２．１
５．　Ｓ、４．９ＣＨＮＯ３・Ｏ’、５ＣＨＯ・［］、
４Ｈ２０に対２５　３８　４　　　　　　　２３　１６
　　Ｂする計算値： Ｃ，６８，０、Ｈ，８，５、Ｎ、２．２　、　Ｓ、５．
０％　。
下記の例は、本発明の化合物の好適な処方の例である。
「活性成分」という用語は、本発明において、本発明の
子を表わすのに用いる。
錠剤（直接圧縮） ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２・０微品性セ
ルロースＵ　Ｓ　Ｐ　　　　　　　１９Ｂ、５ステアリ
ン酸マグネシウムＢ　Ｐ　　　　　１．５圧縮重量　　
　　　　　　　　　　　２００．０活性成分を好適な篩
を通して整粒し、賦形剤と混合して７　ｍｍ直径のパン
チを用いて圧縮する。
たの強度の錠剤は、活性成分対微品性セルロースまたは
圧縮重量を変化させ且つ適当なパンチを用いることによ
って調製することができる。
錠剤は、標準的な技法を用いて、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのような適当なフィルム形成剤をフィル
ムコーティングしてもよい。または錠剤は、糖衣錠にし
てもよい。
−ル） ｍｚ／Ｉｔｌｌ投与量　　缶当たり重量超微粉化した活
性成分　　　　　　　　　　０．１００　　　　　２８
．４０＋ｎｇオレインＩＢＰ　　　　　　　　　　　　
　　　　Ｏ，０１０２，６４ｎｇトリクロロフルオロメ
タンＢＰ　　　　　　２３．［１４５，６７ｇジクｔｌ
（Ｉ９フルオロメタンＢＰ　　　　　　Ｂ１．２５　　
　　　　　１４．７０ｇ活性成分はを流動エネルギーミ
ルで超微粉化し−１０８＝ て、微細な粒度範囲のものとする。オレイン酸をトリレ
ンクロロフルオロメタンと１０〜１５℃の温度で混合し
、超微粉化した薬物を高剪断ミキサーで溶液に混合する
。懸濁液をアルミニウムエアゾール缶に計量して８５ｍ
ｇの懸濁液を送るのに公的な計量弁を缶に取り付け、ジ
クロロジフルオロメタンを弁を通して圧送する。
吸入カートリッジ ｍｇ／カートリッジ 超微粉化活性成分　　　　　　　０．２００ラクトース
ＢＰを加えて総量を２５．０とする。
活性成分は流動エネルギーミルで微細な粒度範囲に超微
粉化した後、通常の錠剤化級ラクトースと高エネルギー
ミキサー中で混合する。粉末混合物を、好適なカプセル
化装置で３号硬質ゼラチンカプセルに充填する。カート
リッジ中の内容物はグラクツ−Ｄタハーラー（Ｇｌａｘ
ｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）のような粉末吸入器を用いて
服用する。
Ｂ２−アドレナリン作用性レセプターでの本発明の化合
物の興奮作用は、モルモットの気管ストリップ標本の弛
緩を引き起こす能力に基づいて決定された（Ｒ，Ａ、　
Ｃｏｌｅｍａｎら、Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ１９
ｇＢ、６５．４０８Ｐ　）。試験化合物をイソプレナリ
ンと比較した。この試験では、実施例に記載された化合
物は、等量濃度として表わした場合、０．２〜１０５の
範囲の効能を有した（イソプレナリンー１）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ）を有する化合物または生理学的に
    受容可能なその塩または溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａｒは（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３、は直鎖または分枝鎖状のＣ＿１＿〜＿
    ３アルキレン基である）、 （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾４とＲ＾５との一方はヒドロキシ基であり
    、他方は水素またはハロゲン原子であるかまたはヒドロ
    キシ基である）、 （ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾６は、基Ｒ＾７ＣＯ−、Ｒ＾７ＮＨＣＯ−
    、Ｒ＾７Ｒ＾８ＮＳＯ＿−またはＲ＾９ＳＯ＿２−であ
    り、Ｒ＾７とＲ＾８は、それぞれ水素原子またはＣ＿１
    ＿〜＿３アルキル基であり、Ｒ＾９はＣ＿１＿〜＿３ア
    ルキル基であり、ｐは整数０または１である）、 （ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１＾６およびＲ＾１＾７は、それぞれ水素
    原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基であるか、または
    Ｒ＾１＾６が水素原子であるときにはＲ＾１＾７はＣ＿
    １＿〜＿４アルコキシカルボニル基を表わしてもよい）
    、 （ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１＾０は、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基であ
    る）、（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｇ
    ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｉ）▲数
    式、化学式、表等があります▼、 （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼または （ｋ）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
    、化学式、表等があります▼ であり、 Ｘは、結合であるかまたはＣ＿１＿〜＿７アルキレン、
    Ｃ＿２＿〜＿７アルケニレンまたはＣ＿２＿〜＿７アル
    キニレン鎖であり、 Ｙは、結合であるかまたはＣ＿１＿〜＿６アルキレン、
    Ｃ＿２＿〜＿６アルケニレンまたはＣ＿２＿〜＿６アル
    キニレン鎖であり、但し、ＸとＹと炭素原子の総和は、
    ２から１０であり、 Ｒ＾１とＲ＾２は、それぞれ水素原子またはＣ＿１＿〜
    ＿３アルキル基であり、但し、Ｒ＾１とＲ＾２との総和
    は４以下であり、 Ｒ＾１＾８は、水素またはＣ＿１＿〜＿３アルキルであ
    り、Ｑは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼基 であり、但し、Ｚは酸素または硫黄原子であり、Ｒ＾１
    ＾１は、は水素またはハロゲン原子または基Ｃ＿１＿〜
    ＿３アルキル、ニトロ、−（ＣＨ＿２）＿ｔＲ、−（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｒＣＯＲ＾１＾３またはＳＯ＿２ＮＲ＾１＾
    ４Ｒ＾１＾５であり、 Ｒ＾１＾２は、水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル
    基であるか、またはＲ＾１＾１がハロゲン原子であると
    きにはＲ＾１＾２はハロゲン原子でもあり、 Ｒは、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシまたはＮ
    Ｒ＾１＾４Ｒ＾１＾５基であり、 Ｒ＾１＾３は、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ
    またはＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５基であり、 Ｒ＾１＾４とＲ＾１＾５は、それぞれ水素原子またはＣ
    ＿１＿〜＿４アルキル基であるかまたはＮＲ＾１＾４Ｒ
    ＾１＾５は５から７員環であり、−Ｏ−若しくは−Ｓ−
    または基−ＮＨ−若しくは−Ｎ（ＣＨ＿３）−から選択
    される１個以上の原子を任意に上記この環中に含む飽和
    の複素環式アミノ基を形成し、 ｔは整数１から３であり、 ｒは整数０から３である。 ２、Ｚが酸素である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｚが硫黄である、請求項１に記載の化合物。 ４、Ａｒが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
    式、表等があります▼ から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載
    の化合物。 ５、ＸとＹが両方ともアルキレンである、請求項１から
    ４のいずれか１項に記載の化合物。 ６、Ｒ＾１とＲ＾２が両方とも水素である、請求項１か
    ら５のいずれか１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＾１＾８が水素である、請求項１から６のいずれ
    か１項に記載の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物
    。 ９、（ａ）α＾１−［［［６−［［５−（２−フラニル
    ）ペンチル］オキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］−４
    −ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、 （ｂ）Ｎ−［５−［２−［［６−［［６−（２−フラニ
    ル）ヘキシル］オキシ］ヘキシル］アミノ］−１−ヒド
    ロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスル
    ホンアミド、 （ｃ）５−［３−［［６−［［２−（４−アミノ−３，
    ５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
    ノ］ヘキシル］オキシ］プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル
    −２−フランカルボキサミド、（ｄ）４−ヒドロキシ−
    α＾１−［［［６−［３−（３−チエニル）プロポキシ
    ］ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメ
    タノール、（ｅ）α＾１−［［［６−［２−（ベンゾ［
    ｂ］チエニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］
    −４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール、 （ｆ）５−［１−ヒドロキシ−２−［［６−［［４−（
    ２−チエニル）ブトキシ］ヘキシル］アミノ］エチル］
    −１，３−ベンゼンジオール、 （ｇ）α＾１−［［［６−［２−［２−ベンゾ［ｂ］フ
    ラニル］エトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］−４−
    ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノー（ｈ）Ｎ−［
    ５−［２−［［６−［４−（２−ベンゾ［ｂ］フラニル
    ］ブトキシ］ヘキシル］アミノ］−１−ヒドロキシエチ
    ル］−２−ヒドロキシフェニル］メタンスルホンアミド
    、 （ｉ）４−ヒドロキシ−α＾１−［［［６−［４−（２
    −チエニル）ブトキシ］ヘキシル］アミノ］メチル］−
    １，３−ベンゼンジメタノール、（ｊ）α＾１−［［［
    １，１−ジメチル−６−［２−（２−チエニル）エトキ
    シ］ヘキシル］アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１
    ，３−ベンゼンジメタノール、 （ｋ）５−［２−［［６−［［２−（４−アミノ−３，
    ５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
    ノ］ヘキシル］オキシ］エチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
    ２−チオフェンカルボキサミド、および それらの生理学的に受容可能な塩および溶媒和物から選
    択される化合物。 １０、請求項１から９のいずれか１項に記載の式（ I
    ）を有する化合物と生理学的に受容可能なキャリヤーま
    たは賦形剤とから成る製薬組成物。 １１、活性な治療薬として使用される請求項１から９の
    いずれか１項に記載の式（ I ）を有する化合物。
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