KR100682144B1 - 기종의 치료를 위한 신규한 레티노이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 레티노이드 화합물 및 이의 합성 방법, 기종, 암 및 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 상기 질병의 치료 방법, 및 기종, 암 및 피부 질환을 치료하거나 예방하기에 적합한 약학 조성물을 제공한다.

Description

기종의 치료를 위한 신규한 레티노이드{NEW RETINOIDS FOR THE TREATMENT OF EMPHYSEMA}
본 발명은 신규한 레티노이드 화합물 및 이의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 이들 신규한 레티노이드 화합물을 사용하는 방법, 및 이의 약학 조성물에 관한 것이다.
레티노이드는 비타민 A의 구조적 유사체이고, 천연 화합물 및 합성 화합물 둘다를 포함한다. 전 트랜스 레티노산(all trans retinoic acid, "ATRA"), 9-시스-레티노산, 트랜스-3,4-디데하이드로레티노산, 4-옥소 레티노산, 13-시스-레티노산 및 레티놀과 같은 레티노이드 화합물은 수많은 염증, 면역 및 구조 세포에 영향을 주는 다형질발현성 조절 화합물이다.
예를 들어, 레티노이드는 스테로이드/티로이드 수용체 상위군에 속한 일련의 호르몬 핵 수용체를 통해 상피 세포 증식, 폐의 형태발생 및 분화를 조절한다. 레티노이드 수용체는 레티노산 수용체(RAR) 및 레티노이드 X 수용체(RXR)로 분류되 며, 이는 각각 3개의 독특한 아형(α, β 및 γ)으로 이루어져 있다.
ATRA는 레티노산 수용체를 위한 천연 리간드이고, α, β 및 γ아형과 유사한 친화도로 결합한다. 구조-활성의 정량적 관계가 수많은 합성 RAR α, β 및 γ레티노이드 작용제에 대해 확립되었으며, 이는 각각의 RAR 아형에 선택적 친화도를 제공하는 주요한 전자 및 구조 특성을 규명하였다(문헌[Douget et al., Quant. Strut. Act. Relat. 18, 107, 1999]).
ATRA는 RXR과 결합하지 않으며, 9-시스-레티노산은 이를 위한 천연 리간드이다. 수많은 합성 RXR α, β 및 γ 레티노이드 작용제도 또한 당해 기술분야에 기술되어 있다(예를 들어, 빌로니(Billoni) 등의 미국 특허 제 5,962,508 호 및 클라우스(Klaus) 등의 미국 특허 제 5,986,131 호 참조).
폐 조직 이외의 조직에서, 레티노이드는 전형적으로 항염증 효과를 갖고, 상피 세포 분화의 진행을 변경할 수 있고, 간질 세포 매트릭스 생산을 억제할 수 있다. 레티노이드의 이들 생물학적 효과로 인해 건선, 여드름 및 비대성 피부 흉터와 같은 피부 질환을 위한 많은 국소제를 개발하게 되었다. 레티노이드는 또한 광 및 나이로 인해 손상된 피부 및 예를 들어 외과 수술 및 화상에 의한 상처의 치유(문헌[Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987], [Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987] 및 [Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989])에 사용되고 관절염의 치료를 위한 항염증제로서 사용되었다. 레티노이드의 기타 의약 용도로는 급성 전골수구성 백혈병, 선암, 편평 상피세포암 및 간섬유증의 조절을 들 수 있다. 레티노이드는 또한 상피세포 기원의 전악성 상피 병변 및 악성 종양(암종)의 치료에 광범 위하게 사용되었다(볼락(Bollag) 등의 미국 특허 제 5,248,071 호, 문헌[Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332], [Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630]). 그러나, 이전에 연구된 많은 레티노이드는 종종 선택성이 부족하여 해로운 다형질발현 효과를 나타내고, 치료학적 유효량으로 사용된 경우, 환자가 죽을 수도 있다. 따라서, 암 이외의 질병에서의 레티노이드의 치료학적 용도는 독성 부작용에 의해 한정되었다. 레티노이드의 개관은 굿맨(Goodman) 및 길만(Gilman)의 문헌["The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th edition(1996, McGraw-Hill) Chapters 63-64]에서 찾아볼 수 있다.
만성 폐쇄성 폐질환("COPD")은 정상적인 호흡을 방해하는 폐 질환의 수많은 군을 지칭한다. 미국 인구의 약 11%가 COPD를 갖고 있고, 이용가능한 데이터에서 COPD의 발생이 증가하고 있다고 제시하고 있다. 현재, COPD는 미국에서 4위의 주요 사망 원인이다.
COPD는 천식, 기종 및 만성 기관지염으로부터 선택된 하나 이상의 질병의 존재로 인해 폐가 폐쇄되는 질병이다. "COPD"란 용어는 이 병들이 종종 공존하고 개개의 경우에 어느 질병이 폐의 폐쇄를 일으키는 원인이 되는지 확인하기 어렵기 때문에 도입되었다(문헌[1987 Merk Manual]). 임상적으로는, COPD는 수개월에 걸쳐 일정하고 만성 기관지염의 경우에는 2년 이상 동안 계속해서 지속되는, 폐로부터의 호기 유량 감소에 의해 진단된다. 전형적으로 COPD의 가장 위중한 징후는 기종을 특징으로 하는 증상을 들 수 있다.
기종은 폐의 기체 교환 구조(예를 들어, 폐포)가 파괴되는 질환으로서, 이는 장애 및 사망으로 이어질 수 있는 부적절한 산소 공급을 야기시킨다. 해부학적으로, 기종은 호흡을 감소시키는 폐 신축성의 감소, 폐포 표면적 및 기체 교환의 축소 및 폐포 파괴를 특징으로 하는 말단 세기관지(예를 들어, 호흡관)의 말초부에서의 영구적인 기실 확장에 의해 정의된다. 따라서, 기종의 특징적인 생리학적 이상은 감소된 기체 교환 및 호기 유량이다.
기타 환경 독소가 폐포 파괴에 기여할 수도 있지만 흡연이 가장 통상적인 기종의 원인이다. 이들 해로운 약품에 존재하는 해로운 화합물은, 예를 들어 폐에 존재하는 프로테아제 억제제와 같은 정상적인 보호 메카니즘을 압도하는 과량의 프로테아제의 방출을 포함하는 파괴적인 과정을 활성화시킬 수 있다. 폐에 존재하는 프로테아제 억제제와 프로테아제 사이의 불균형은 엘라스틴 매트릭스 파괴, 탄성 반동 상실, 조직 손상 및 연속적인 폐 기능 쇠퇴를 야기할 수 있다. 폐 손상의 비율은 폐내의 독소의 양을 감소시킴으로써(즉, 금연함으로써) 감소될 수 있다. 그러나, 손상된 폐포 구조는 회복되지 않고, 폐 기능도 회복되지 않는다. 2차 소엽에서의 그들의 위치에 따라 적어도 4가지의 상이한 유형의 기종, 즉 전폐엽성 기종, 중심성 기종, 말단성 기종 및 준반흔성 기종이 기술되었다.
기종의 주요 증상은 만성적인 호흡 곤란이다. 기종의 기타 중요한 증상은 만성 기침, 산소의 부족으로 인한 피부의 착색, 최소 신체 활동만으로도 숨이 차는 현상 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기종과 관련될 수 있는 추가의 증상은 시력 장애, 현기증, 일시적인 호흡 중단, 불안, 종기, 피로, 불면증 및 기억 상실을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기종은 전형적으로 감소되고 비정상적인 호흡 소리, 숨가쁨 및 연장된 호기를 나타내는 물리 실험에 의해 진단된다. 폐 기능 시험, 혈액중의 감소된 산소량 및 흉부 X-선을 사용하여 기종의 진단을 확인할 수 있다.
현재, 당해 기술분야에서는 기종의 임상적인 증후를 반전시키기 위한 효과적인 방법은 존재하지 않는다. 몇몇 예에서, 흡입기 또는 연무기에 의해 폐에 전달된 기관지 확장제, β-작용제, 테오필린(theophylline), 항콜린제, 이뇨제 및 코르티코스테로이드와 같은 약제는 기종에 의해 손상된 호흡을 개선시킬 수 있다. 산소 처리는 폐 기능이 심각하게 손상되어 공기로부터 충분한 산소를 흡입할 수 없는 경우에 종종 사용된다. 폐 축소 수술을 사용하여 심각한 기종을 앓고 있는 환자를 치료할 수도 있다. 이 경우에, 폐의 손상된 부분은 제거되는데, 이는 폐의 정상적인 부분을 더욱 완전하게 확장시켜 증가된 통기로부터 이익을 얻게 한다. 마지막으로, 폐 이식은 기종을 앓고 있는 개인에게 이용가능한 또 다른 외과적인 대안인데, 이는 삶의 질을 향상시킬 수 있지만 생명 연한을 현저히 증가시키지는 못한다.
폐포는 미성숙한 폐의 기체 교환 성분을 구성하는 구형낭의 분열에 의한 발생 동안에 형성된다. 격막 및 이들의 공간의 형성을 제어하는 정확한 메카니즘은 현재 영장류에서는 밝혀져 있지 않다. 세포외 매트릭스 신진대사 및 정상적인 상피세포 분화를 모두 변경시킬 수 있는 세포 거동의 다기능 조절인자인 ATRA와 같은 레티노이드는 래트와 같은 포유동물에서 중요한 조절 역할을 한다. 예를 들어, ATRA는 시공간적으로 선택적으로 발현되는 특정 레티노산 수용체와의 결합을 통해 폐 분화의 중요한 국면을 조절한다. 다양한 레티노산 수용체 아형의 조정된 활성화는 신생아 래트에서 폐 분지, 페포형성/격막형성 및 트로포엘라스틴의 유전자 활성화와 관련되어 있었다.
폐포 격막형성 동안, 레티노산 저장 과립은 폐포 벽을 둘러싸고 있는 섬유아세포성 간엽에서 증가하고(문헌[Liu et al., Am. J. Physiol., 1993, 265, L430] 및 [McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463]), 폐에서 레티노산 수용체 발현은 정점에 도달한다(문헌[Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976] 및 [Grummer et al., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234]). 새로운 엘라스틴 매트릭스의 침착 및 격막형성은 이들 레티노산 저장 과립의 고갈과 병행한다. 레티노산의 출생 후 투여는 래트에서 폐포의 수를 증가시키는 것으로 나타났는데, 이는 ATRA 및 기타 레티노이드가 폐포 형성을 유도할 수 있다는 개념을 지지하는 것이다(문헌[Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996]). 글루코코르티코스테로이드인 덱사메타손에 의한 신생 래트 새끼의 치료는 격막형성을 방지하고, 레티노산 수용체의 몇몇 아형의 발현을 감소시킨다. 보충량의 ATRA는 덱사메타손이 폐포 형성을 억제하는 것을 방지하는 것으로 나타났다. 또한, ATRA는 래트 폐의 발생시 덱사메타손이 레티노산 수용체 발현과 후속적인 폐포 격막형성을 감소시키지 못하게 한다.
ATRA는 기종의 동물 모델에서 새로운 폐포의 형성을 유도하고, 폐에서 탄성 반동을 거의 정상 수치로 회복시키는 것으로 보고되어 있다(문헌[Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 675], ["Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998] 및 마사로(Massaro) 등의 미국 특허 제 5,998,486 호). 그러나, 마사로는 ATRA가 새로운 폐포를 생성한다고 보고하였지만, 이들 연구에서 ATRA의 작용 메카니즘은 정의되지 않은 상태이다. 더욱 중요하게는, ATRA를 사용하면 몇몇 독성 또는 관련 부작용이 생긴다.
따라서, ATRA 또는 기타 레티노이드의 독성 문제없이 피부 질환, 기종 및 암을 치료하는데 유용한 신규한 레티노이드 작용제가 매우 바람직하다.
본 발명은 신규한 레티노이드 작용제, 이의 합성 방법, 기종, 암 및 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 질병을 치료하거나 예방하는 방법, 상기 질병을 치료하거나 예방하기에 적합한 약학 조성물, 및 기종, 암 및 피부 질환을 앓고 있는 포유동물의 폐내로 신규한 레티노이드의 제제를 전달하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00001
상기 식에서,
n은 0 내지 2의 정수이고,
c는 0 또는 1이고,
d는 0 또는 1이고,
A는 -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=NR4)- 또는 -CR5R6-(여기서, R 4는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 아미노이고, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 이들이 모두 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬임)이고,
B는 -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -CR7=CR8-, -R7C=CR 8-C(O)-, -C≡C-, -C≡C-C(O)-, -CH2O-, -CH2S-, -OCH2-, -SCH2-, -COCH 2- 또는 -CH2CO-(여기서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 단 A가 -C(=O)- 또는 -C(=NR4 )-인 경우, B는 -OC(O)-가 아니고, A가 -C(=CH2)-인 경우, B는 -OC(O)-가 아님)이고,
X는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1은 -C(=O)-R9(여기서, R9는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬-알킬옥시, 아릴알킬옥시, 아미 노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로알킬옥시, 헤테로알킬아미노, 헤테로알킬티오, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬임)이고,
R2는
(a) -(CR10R11)m-Yp-R12(여기서, m은 1 내지 10의 정수이고, p는 0 또는 1이고, R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 하이드록시알킬이고, Y는 -O-, -S(O)q- 또는 -NR13-(여기서, q는 0 내지 2의 정수이고, R13은 수소 또는 알킬임)이고, R12는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 알콕시카보닐, 카바모일, 치환된 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬, 헤테로치환된 사이클로알킬-알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 단 p가 0인 경우, R12는 수소 또는 알킬이 아님),
(b) 헤테로아릴,
(c) -Z-L(여기서, Z는 -CR14=CR15-, -C≡C-, -O-, -NR16-, C(=O) 또는 -S(O) q-이고, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, L은 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로알킬이고, 단 Ac-Bd가 -C(=O)-CR7=CR8-인 경우, L은 헤테로알킬이 아님), 또는
(d) -CR14=CR15-L1(여기서, L1은 S(O)2R17 또는 SO2NR18R19(여기서, R17은 알킬이고, R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 알킬임)임)이고,
R3 각각은 독립적으로 수소, 알킬, 하이드록시 또는 옥소이고,
n이 1 또는 2인 경우, t는 1 또는 2이고,
n이 0인 경우, t는 1이다.
"아실"이란 용어는 R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 및 아릴알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)인 라디칼 -C(O)R을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아실아미노"란 용어는 R'이 수소 또는 알킬이고, R이 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬(여기서, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴 및 아릴알킬은 본원에서 정의된 바와 같음)인 라디칼 -NR'C(O)R을 의미한다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"알콕시"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기인 라디칼 -OR, 예 를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 의미한다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알콕시인 라디칼 -C(O)-R을 의미한다.
"알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형의 포화된 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 의미한다.
"알킬아미노"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기를 나타내는 라디칼 -NHR을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 1-메틸에틸아미노, 사이클로헥실아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌"이란 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자의 선형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 10개의 탄소 원자의 분지형의 포화된 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알킬설포닐"이란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -S(O)2R, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐, 사이클로헥실설포닐 등을 의미한다.
"알킬설피닐"이란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알 킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -S(O)R, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐, 사이클로헥실설피닐 등을 의미한다.
"알킬티오"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기인 라디칼 -SR, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로헥실티오 등을 의미한다.
"아릴"이란 용어는 바람직하게는 알킬, 아실, 아실아미노, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 니트로 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 일환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 더욱 구체적으로는, "아릴"이란 용어는 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중의 하나가 아릴기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"아릴옥시"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴기인 라디칼 -O-R 을 의미한다.
"아릴알킬옥시"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알킬인 라디칼 -O-R을 의미한다.
"카바모일"이란 용어는 R기 각각이 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬 또는 아릴인 라디칼 -C(O)N(R)2를 의미한다.
"카복시"란 용어는 라디칼 -C(O)OH를 의미한다.
"시아노"란 용어는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7개의 고리 탄소의 포화된 1가 환상 탄화수소 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실 등을 지칭한다.
"사이클로알킬-알킬"이란 용어는 본원에서 정의된 바와 같이 Ra가 알킬렌기이고, Rb가 사이클로알킬기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 사이클로헥실메틸 등을 의미한다.
"치환된 사이클로알킬"이란 용어는 1, 2 또는 3개(바람직하게는 1개)의 수소 원자가 -Y-C(O)R(여기서, Y는 존재하지 않거나 알킬렌기이고, R은 수소, 아실, 아실아미노, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 니트로 또는 티오임)로 치환 된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다.
"디알킬아미노"란 용어는 R 및 R'이 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬기를 나타내는 라디칼 -NRR'을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, (사이클로헥실)(메틸)아미노, (사이클로헥실)(에틸)아미노, (사이클로헥실)(프로필)아미노, (사이클로헥실메틸)(메틸)아미노, (사이클로헥실메틸)(에틸)아미노 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬기, 예를 들어 -CH2Cl,-CF3,-CH2CF3,-CH2CCl 3 등을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 헤테로아릴 라디칼의 부착점이 방향족 고리상에 존재한다는 조건으로 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 C인 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환상 또는 이환상 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 고리는 독립적으로 아실, 아실아미노, 알킬, 알콕시카보닐, 알킬아미노, 알킬설피닐, 알킬설포닐, -SO2NR'R"(여기서, R' 및 R"는 독립적으로 수소 또는 알킬임), 알킬티오, 알콕시, 아미노, 아릴옥시, 카바모일, 시아노, 디알킬아미노, 에틸렌디옥시, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메틸렌디옥시, 니트로 및 티오로부터 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 구체적으로는, "헤테로아릴"이란 용어는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴 또는 벤조티에닐 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 알킬기의 수소 원자중의 하나가 헤테로아릴기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로알킬"이란 용어는 헤테로알킬 라디칼의 부착점이 탄소 원자를 통해 연결된다는 조건으로 하나 이상의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)n Rd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고, Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고, n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의 미한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설포닐에틸, 아미노설포닐메틸, 아미노설포닐에틸, 아미노설포닐프로필, 메틸아미노설포닐메틸, 메틸아미노설포닐에틸, 메틸아미노설포닐프로필 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로알킬아미노"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬기인 라디칼 -NHR을 의미한다.
"헤테로알킬옥시"란 용어는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로알킬기인라디칼 -O-R을 의미한다.
"헤테로알킬치환된 사이클로알킬"이란 용어는 헤테로알킬 라디칼이 탄소-탄소 결합을 통해 사이클로알킬 라디칼에 부착된다는 조건으로 사이클로알킬 라디칼중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로 헤테로알킬기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로헥실 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로치환된 사이클로알킬"이란 용어는 사이클로알킬 라디칼중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소(C=O), 이미노, 하이드록스이미노(=NOH), NR'SO2Rd(여기서, R'은 수소 또는 알킬이고, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노임), -X-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'는 H 또는 알킬임) 및 -S(O)nR(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, 단 n이 0인 경우, R은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬이고, n이 1 또는 2인 경우, R은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-아미노사이클로헥실, 2-, 3- 또는 4-설폰아미도사이클로헥실 등, 바람직하게는 4-하이드록시사이클로헥실, 2-아미노사이클로헥실, 4-설폰아미도사이클로헥실을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로치환된 사이클로알킬-알킬"이란 용어는 Ra가 헤테로치환된 사이클로알킬 라디칼이고, Rb가 알킬렌 라디칼인 라디칼 RaRb-를 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C(여기서, 1 또는 2개의 C 원자는 카보닐기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음)인 3 내지 8개의 고리 원자의 포화되거나 불포화된 비방향족 환상 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 할로, 니트로, 시아노알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴알킬, -(X)n-C(O)R(여기서, X는 O 또는 NR'이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐이고, R'은 H 또는 알킬임), -알킬렌-C(O)R(여기서, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 선택적으로 치환된 페닐임) 및 -S(O)nRd(여기서, n은 0 내지 2의 정수이고, Rd 는 수소(단 n은 0임), 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 또는 하이드록시알킬임)로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 더욱 구체적으로는, "헤테로사이클릴"이란 용어는 테트라하이드로피라닐, 피페리디노, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지노, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티오모폴리노-1-옥사이드, 티오모폴리노-1,1-디옥사이드, 피롤리닐, 이미다졸리닐 및 그의 유도체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 바와 같이 Ra가 알킬렌기이고, Rb가 헤테로사이클릴기인 라디칼 -RaRb, 예를 들어 테트라하이드로피란-2-일메틸, 1-, 2- 또는 3-피페리디닐메틸, 1-피페라지닐메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸 등을 의미한다.
"하이드록시알킬"이란 용어는 동일한 탄소 원자가 2개 이상의 하이드록시기를 함유하지 않는 것을 조건으로 하나 이상의 하이드록시기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-디하이드록시부틸, 3,4-디하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필, 바람직하게는 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필 및 1-(하이드록시메틸)-2-하이드록시에틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본원에서 정의된 "하이드록시알킬"이란 용어는 헤테로알킬기의 하위부류를 정의하기 위해 사용된다.
"이탈기"란 용어는 합성 유기 화학에서 이탈기, 즉 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기와 통상적으로 관련된 의미를 갖고, 할로(예를 들어, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들어, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들어, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노 등을 들 수 있다.
"옥소"란 용어는 2가 라디칼 (C=O)을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 그 밖의 점에서 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고, 인간에 대한 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에 허용가 능한 부형제를 포함한다. 본원 및 특허청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 1종의 상기 부형제 및 2종 이상의 상기 부형제 둘다를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염은, (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 사용하여 형성되거나 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 4급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산을 사용하여 형성된 산 부가 염, 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합된 경우에 형성되는 염을 들 수 있다.
"프로드러그" 및 "프로-드로그"란 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고 상기 프로드러그가 포유류 대상에게 투여될 경우에 화학식 I 내지 화학식 VII에 따른 활성 모 포로드러그를 생체내에서 방출시키는 임의의 화합물을 지칭한다. 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물의 프로드러그는 변형물(들)이 생체내에서 분할되어 모 화합물을 방출시키도록 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 화학식 I 내지 화학식 VII(여기서, 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물중의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기는 생체내에서 분할되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 생성할 수 있는 임의의 기와 결합됨)의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 화학식 I 내지 화학식 VIII의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카보닐), 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물에서 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니치 염기, 쉬프 염기 및 에나미논, 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 문헌[Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)] 등을 참조한다.
"보호기"란 용어는 분자 마스크에서 반응성 기에 부착된 경우에 그 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 군을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. Green and P.G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991)] 및 [Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보 호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), t-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로베라트릴옥시카보닐(NVOC) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 벤질 및 트리틸 에테르뿐만 아니라, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르와 같이 하이드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 "포유동물"이란 용어는 인간을 포함한다. "인간" 및 "환자"란 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
기종, 암 또는 피부 질환을 "치료하기" 또는 "치료"란 용어는 질병을 예방하거나(즉, 질병에 노출되거나 질병에 걸리기 쉽지만 아직까지 질병의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 포유동물에서 질병의 하나 이상의 임상적 증상이 발생하지 못하도록 하거나), 질병을 억제하거나(즉, 질병 또는 하나 이상의 임상적 증상의 발생을 저지 또는 감소시키거나), 질병을 완화시키는(즉, 질병 또는 하나 이상의 임상적 증상의 퇴화를 야기시키는) 것을 포함한다. "예방하기" 또는 "예방"이란 용어는 질병 또는 질환의 징후가 나타나기 전에 투여하는 것을 포함한다.
"치료학적 유효량"이란 용어는 질병을 치료하기 위해 포유동물에 투여된 경우에 질병에 대한 상기 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 치료될 포유동물의 중증도, 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본원에서 사용된 "본 발명의 화합물"이란 용어는 본원에 기술된 화학식내의 특정 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 화학식 I 내지 화학식 VII의 화합물을 의미한다. 본원에서 본 발명의 화합물은 그들의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 확인된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 모두에 의해 지칭되고, 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조가 화합물의 동일성을 결정한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있고, 따라서 이중결합 이성질체(즉, 기하학적 이성질체)와 같은 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 본원에서 기술된 화학 구조 및 이에 의한 본 발명의 화합물은 상응하는 화합물의 거울상이성질체 및 입체이성질체 모두, 즉 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태), 및 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체성 및 입체이성질체성 혼합물은 당해 기술분야에 공지된 분리법 또는 키랄 합성법을 사용하여 그들의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 RAR 작용제, 특히 RAR-γ선택적 작용제이고, 이들이 RAR-α 수용체에 결합하는 것보다 RAR-γ 수용체에 5배 이상 더 잘 결합한다. RAR 작용제의 결합 친화도는 전형적으로 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만이다.
한 실시태양에서, n은 1이다. 다른 실시태양에서, A는 -C(=O)-이다. 또 다른 실시태양에서, c는 0이다.
바람직하게는, B는 -NHC(O)NH-, -CR7=CR8-, -R7C=CR8-C(O)-, -C≡C-, -C≡C-C(O)- 또는 -CH2O-, 가장 바람직하게는 -CR7=CR8-이고, 특히 R7 및 R8은 수소(이때, B는 트랜스 -CH=CH-이고, 즉 알켄 잔기는 E-입체화학특성을 가짐)이다.
한 실시태양에서, X는 페닐이다. 다른 실시태양에서, X는 티에닐이다. 한 실시태양에서, R3은 수소이다. 다른 실시태양에서, R3은 하이드록시 또는 옥소이다. 한 실시태양에서, R9는 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알킬옥시이다. 다른 실시태양에서, R9는 하이드록시이다.
한 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00002
상기 식에서,
A, B, c, d, X, R1, R3, n, R10, R11, m, Y, p 및 R12 는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, m은 1 내지 4이다. 한 실시태양에서, p는 0이다. 다른 실시태양에서, p는 1이다.
화학식 II를 갖는 화합물의 바람직한 실시태양에서, m은 1이고, p는 1이고, Y는 -O-이다. 바람직하게는, R12는 수소, 아실, 알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬이다. 표 1에서 화합물 1, 5 및 15는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 다른 바람직한 실시태양에서, m은 1이고, p는 1이고, Y는 -S(O)q-이다. 한 실시태양에서, R12는 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로알킬이다. 표 1에서 화합물 2, 3, 4, 9, 17 및 18은 본 실시태양을 예시하고 있다. 다른 실시태양에서, R12는 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 8, 19, 22, 23, 25, 32, 34 및 35는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 3이고, p는 1이고, Y는 -O-이다. 바람직하게는, R12는 수소, 아실, 알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬이다. 표 1에서 화합물 10, 11 및 12는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 3이고, p는 1이고, Y는 -NR13-이다. 바람직하게는, R12는 아실, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이다. 표 1에서 화합물 33은 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 3이고, p는 1이고, Y는 -S(O)q-이다. 바람직하게는, R12는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 24 및 28 은 본 실시태양에서 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 2이고, p는 1이고, Y는 -O-이다. 바람직하게는, R12는 수소, 아실, 알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬이다. 표 1에서 화합물 31은 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 2이고, p는1이고, Y는 -S(O)q-이다. 바람직하게는, R12는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 26 및 27은 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 4이고, p는1이고, Y는 -(O)-이다. 바람직하게는, R12는 수소, 아실, 알킬, 카바모일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알킬이다. 표 1에서 화합물 51은 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 1이고, p는 0이다. 한 실시태양에서, R12는 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 6, 7, 44, 45, 47, 50, 53, 54, 55, 138, 139, 143, 146, 149 및 150은 본 실시태양을 예시하고 있다. 화합물 6은 상기 화합물 군중에서 특히 바람직한 화합물이다. 다른 실시태양에서, R12는 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬이다. 표 1에서 화합물 42 및 54는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 2이고, p는 0이다. 바람직하게는, R12는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 29, 37, 38, 40, 41, 132, 134, 140, 147 및 152는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 II를 갖는 화합물의 또 다른 바람직한 실시태양에서, m은 3이고, p는 0이다. 바람직하게는, R12는 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이다. 표 1에서 화합물 30, 36, 46, 52, 130, 131, 135, 141 및 142는 본 실시태양을 예시하고 있다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00003
상기 식에서,
A, B, c, d, X, R1, R3 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다. 표 1에서 화합물 48, 49, 156 및 157은 상기 실시태양을 예시하고 있다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00004
상기 식에서,
A, B, c, d, X, R1, R3, n, Z 및 L은 상기에서 정의된 바와 같다. 한 실시태양에서, L은 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 다른 실시태양에서, Z는 -O- 또는 -S(O)q-이다. 표 1에서 화합물 154, 155, 159 및 160은 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 I의 다른 실시태양에서, c는 0이고, d는 1이고, B는 -CR7=CR8-이고, n, R1, R2, R3 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R7 및 R8은 모두 수소이다. 한 실시태양에서, X는 아릴이다. 더욱 특정한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 V를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합 물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112006006600372-pct00178
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00006
상기 식에서,
n, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, X는 헤테로아릴이다. 본 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VII을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112003011798889-pct00007
상기 식에서,
n, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 화학식 VIII의 화합물로 표시된다:
Figure 112003011798889-pct00008
상기 식에서,
R20은 알킬이고,
R21은 (a) 헤테로알킬옥시, 헤테로알킬아미노 또는 헤테로알킬티오, 또는 (b) Q-R22(여기서, Q는 -O-, -NR23- 또는 -S-(여기서, R23은 수소 또는 알킬임)임)이고,
R22는 카복시알킬이고,
n은 0 내지 2의 정수이다.
이들 화합물은 R21이 하이드록시인 화학식 VIII의 화합물의 프로드러그이고, 생체내에서 R21이 하이드록시인 화합물로 전환된다. 화합물 56, 57, 58 및 59는 본 실시태양을 예시하고 있다.
화학식 I의 또 다른 실시태양에서, c는 0이고, d는 1이고, B는 -CR7=CR8-이고, n, R1, R2, R3, R7, R8 및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는, R7 및 R8은 수소이다.
더욱 특정한 실시태양에서 X는 아릴이다.
상기에서 기술된 모든 실시태양에서, R1이 -CO2H 또는 -CO2-알킬, 특히 -CO2H인 것도 또한 바람직하다. 또한, R3이 수소이고, n 및 t가 1인 실시태양도 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 하기 표 1에 기술된 화합물을 들 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00009
Figure 112003011798889-pct00010
Figure 112003011798889-pct00011
Figure 112003011798889-pct00012
Figure 112003011798889-pct00013
Figure 112003011798889-pct00014
Figure 112003011798889-pct00015
Figure 112003011798889-pct00016
Figure 112003011798889-pct00017
Figure 112003011798889-pct00018
Figure 112003011798889-pct00019
본 발명은 바람직하게는 치료적 양으로 사용될 경우에 천연 및 합성 레티노이드와 관련된 역효과를 줄이거나 회피하면서 기종 및 관련된 질환, 암 및 피부 질환을 치료하는 것을 포함한다. 치료적 양으로 레티노이드와 관련된 역효과는 두통, 열, 피부 및 막 건조증, 뼈의 통증, 구역질 및 구토와 같은 비타민 A 과다증의 독성 효과, 정신 질환 및 위장 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 포유동물, 특히 흡연을 하거나 흡연을 했던 인간에서 만성 기관지염, 기종 및 천식을 비롯한 특정 만성 폐쇄성 기도 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 사용하여 포유동물에서 전폐엽성 기종, 중심성 기종 및 말단 소엽성 기종을 치료하거나 예방하는 것을 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 기종을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 기종을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 기종에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 포유동물의 폐내로 본 발명의 화합물의 제제를 전달하기 위해 전기유체역학적 에어로졸 장치, 에어로졸 장치 및 연무기를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전신 사용 및 국부 사용, 또는 이들을 결합하여 사용하는 것을 포함한다. 이들 중 하나 또는 모두는 경구, 점막 또는 비경구 투여 방식에 의해 달성될 수 있다. 상기에서 언급된 바와 같이, 연무기, 흡입기 또는 기타 공지된 전달 장치에 의해 폐내로 본 발명의 화합물을 직접 전달하는 수단은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물을 금연(적절한 경우), 기관지 확장제, 항생제, 산소 요법 등과 같은 하나 이상의 추가의 치료와 결합함으로써 기종을 치료하는 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 기종을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 기종에 걸릴 위험이 있는 인간에서 기종을 예방하는 방법을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 기종을 예방하기에 충분한 양의, 약학적으로 허용가능한 담체중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 기종에 걸릴 위험이 있는 인간에서 기종을 예방하기 위한 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 암을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 암을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 암에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 포유동물의 폐내로 본 발명의 화합물의 제제를 전달하기 위해 전기유체역학적 에어로졸 장치, 에어로졸 장치 및 연무기를 사용하는 것을 포함한다. 암으로는 유방암, 폐암, 전립선암 및 간암과 같은 고형 종양, 전골수구성 백혈병, 경구, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 결장내 점막의 전암 증상으로의 변화를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제와 결합함으로써 암을 치료하는 방법도 또한 본 발명에 포함된다. 추가의 치료제로는 시스-플라틴과 같은 DNA 삽입제, 및 γ-인터페론 및 기타 사이토카인과 같은 면역치료제를 들 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 암을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 암에 걸릴 위험이 있는 인간에서 암을 예방하는 방법을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 암을 예방하기에 충분한 양의, 약학적으로 허용가능한 담체중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 암에 걸릴 위험이 있는 인간의 암을 예방하기 위한 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 화합물의 약학 조성물의 용도를 포함한다. 피부 질환으로는 여드름, 건선, 광손상된 피부 및 각질화를 수반하는 기타 피부병을 들 수 있다. 상처 치료, 예를들어 벤 상처, 화상, 수술 상처 및 피부 외상과 관련된 기타 상처 치유도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료제 등과 결합함으로써 피부 질환을 치료하는 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은 피부 질환을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 피부 질환에 걸릴 위험이 있는 인간의 피부 질환을 예방하는 방법을 포함한다. 마지막 양태에서, 본 발명은 피부 질환을 예방하기에 충분한 양의, 약학적으로 허용가능한 담체중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 피부 질환에 걸릴 위험이 있는 인간의 피부 질환을 예방하기 위한 약학 조성물을 포함한다.
또한, 기종, 암 및 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 본 발명의 일부이다. 본 발명의 범위내에서 상기 질병을 치료하거나 예방하는 방법이 지칭될 경우, 상기 질병을 치료하거나 예방 하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도도 또한 본 발명의 일부이다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드로그를 기종의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기종을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시태양에서, 기종은 전폐엽성 기종, 중심성 기종 또는 말단성 기종이다.
바람직하게는, 기종을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 0.1㎍/qd 내지 약 30.0㎎/qd, 더욱 바람직하게는 약 1.0㎍/qd 내지 약 1.0㎎/qd이다. 한 실시태양에서, 특히 경구 투여의 경우 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 10.0㎍/qd 내지 약 30.0㎎/qd, 바람직하게는 약 30.0 내지 약 300.0㎍/qd이다. 다른 실시태양에서, 특히 흡입에 의한 투여의 경우 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 0.1 내지 약 100.0㎍/qd, 더욱 바람직하게는 약 10.0 내지 약 100.0㎍/qd, 가장 바람직하게는 약 10.0 내지 약 30.0㎍/qd이다.
본 발명의 본 양태는 포유동물에서 폐포를 회복시킴으로써 포유동물에서 기종을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 인간은 흡연자였거나 흡연자이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 전기유체역학적 에어로졸 장치, 연무기 및 에어로졸 장치가 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 일정량(기종의 한가지 이상의 증상을 완화시키기에 충분한 화합물의 양)을 포함하는, 기종을 앓고 있는 포유동물을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함한다. 한 실시태양에서, 기종은 전폐엽성 기종, 중심성 기종 및 말단성 기종이다. 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다. 바람직하게는, 인간은 흡연자였거나 흡연자이다.
기종의 주요 증상으로는 만성 호흡 곤란, 만성 기침, 산소 결핍에 의한 피부의 착색, 최소 신체 활동에 의한 숨이 참 및 숨가쁨을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 기종과 관련된 추가의 증상으로는 시력 장애, 현기증, 일시적 호흡 중단, 불안, 종창, 피로, 불면증 및 기억 상실을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 약학 조성물중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 양은 약 0.1㎍ 내지 약 30.0㎎, 더욱 바람직하게는 약 1.0㎍ 내지 약 1.0㎎, 가장 바람직하게는 약 100.0 내지 약 300.0㎍이다.
한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 전기유체역학적 에어로졸 장치, 연무기 또는 에어로졸 장치에 적합하다. 한 바람직한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 이 바람직한 실시태양에서 약학 조성물중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 양은 약 0.1㎍ 내지 약 1.0㎎, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100.0㎍, 가장 바람직하게는 약 50.0 내지 약 150.0㎍이다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물의 폐내로 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 제제를 전달함으로써 기종 및 관련 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이고, 더욱 바람직하게는 인간은 흡연자였거나 흡연자이다. 한 실시태양에서, 제제는 연무기를 사용하여 포유동물의 폐내로 전달된다. 제 2 실시태양에서, 제제는 에어로졸 장치를 사용하여 폐내로 전달된다. 제 3 실시태양에서, 제제는 전기유체역학적 에어로졸 장치를 사용하여 폐내로 전달된다.
예시적인 실시태양에서, 제제는 본 발명의 화합물의 약학 조성물이다. 바람직하게는, 약학 조성물중의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 또는 프로-드러그의 양은 약 0.1㎍ 내지 약 10.0㎎, 더욱 바람직하게는 약 10.0㎍ 내지 약 10.0㎎, 가장 바람직하게는 약 50.0 내지 약 150.0㎍이다. 한 바람직한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 비히클은 물, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 제제의 에어로졸 특성을 변경시키는 물질을 제제에 가한다. 바람직하게는, 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 추가의 치료법과 본 발명의 화합물의 사용을 결합하는, 기종을 치료하는 방법을 포함한다. 추가의 치료법으로는 금연, 항생제, 기관지 확장제 또는 산소 요법을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물의 약학 조성물은 기타 치료법과 결합하여 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 기종을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화 합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 기종에 걸릴 위험이 있는 인간에서 기종을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 인간은 흡연자였거나 흡연자이다.
다른 양태에서, 본 발명은 기종에 걸릴 위험이 있는 인간에서 기종을 예방하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 기종을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 암의 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 암은 상피세포 기원이고, 유방암, 피부암, 대장암, 위암, 후두암 및 폐암을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 암을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 50㎍/qd 내지 약 500㎎/qd, 더욱 바람직하게는 약 300㎍/qd 내지 약 30㎎/qd이다. 한 실시태양에서, 특히 경구 투여의 경우 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 3 내지 약 120㎎/qd이다. 다른 실시태양에서, 특히 흡입에 의한 투여의 경우 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 50㎍/qd 내지 약 500㎎/qd, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 150㎍/qd이다.
바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 전기유체역학적 에어로졸 장치, 연무기 또는 에어로졸 장치가 치료학적 유효량 의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 양태는 약학적으로 허용가능한 담체중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 일정량(암의 증상을 완화시키기에 충분한 화합물의 양)을 포함하는 암을 앓고 있는 포유동물을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 암은 상피세포 기원이고, 유방암, 피부암, 대장암, 위암, 후두암 및 폐암을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다.
바람직하게는, 약학 조성물중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 양은 약 250㎍ 내지 약 500㎎, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 100㎎, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 50㎎이다.
한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 전기유체역학적 에어로졸 장치, 연무기 및 에어로졸 장치에 적합하다. 한 바람직한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 물, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 이 바람직한 실시태양에서 약학 조성물중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 양은 약 50㎍ 내지 약 1.5㎎, 더욱 바람직하게는 약 150㎍ 내지 약 1.5㎎, 가장 바람직하게는 약 150 내지 약 300㎍이다.
본 발명의 다른 양태는 포유동물의 폐내로 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 제제를 전달함으로써 암을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이고, 더욱 바람직하게는, 인간은 폐암을 앓고 있다. 한 실시태양에서, 제제는 연무기를 사용하여 포유동물의 폐내로 전달된다. 제 2 실시태양 에서, 제제는 에어로졸 장치를 사용하여 포유동물의 폐내로 전달된다. 제 3 실시태양에서, 제제는 전기유체역학적 에어로졸 장치를 사용하여 포유동물의 폐내로 전달된다.
예시적인 실시태양에서, 제제는 본 발명의 화합물의 약학 조성물이다. 바람직하게는, 약학 조성물중의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 양은 약 50㎍ 내지 약 1.5㎎, 더욱 바람직하게는 약 50㎍ 내지 약 1.5㎎, 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 300㎍이다. 한 바람직한 실시태양에서, 약학적으로 허용가능한 비히클은 물, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 제제의 에어로졸 특성을 변경시키는 물질을 제제에 가한다. 바람직하게는, 상기 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 용도를 하나 이상의 추가의 치료법과 결합하는, 암을 치료하는 방법을 포함한다. 추가의 치료법은 화학요법, 방사선 또는 수술을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물의 약학 조성물은 기타 치료법과 결합하여 사용된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 투여함으로써 암에 걸릴 위험이 있는 인간(예를 들어, 흡연자, 석면 근로자 및 우라늄 근로자)에서 암을 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물에 의해 예방될 수 있는 전암 상태 및 전암 증상의 병변 또는 종양의 예로는 화학선 및 비소 케라토스, 점막의 형성장애 및 유두종, 및 방광의 전암 증상으로의 변화를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 암에 걸릴 위험이 있는 인간에서 암을 예방하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 암을 예방하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그를 피부 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 피부 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 피부 질환은 광 및 나이에 의한 피부 손상, 외과적 상처, 화상, 피부 외상에 의한 상처, 여드름 및 건선을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 피부 질환을 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 프로-드러그의 치료학적 유효량은 약 5㎍/qd 내지 약 50㎎/qd, 더욱 바람직하게는 약 50㎍/qd 내지 약 5㎎/qd이다. 국부용(피부) 연화제는 전형적으로 약 1 내지 0.005%, 바람직하게는 0.5 내지 0.01%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.01%를 함유하는 크림, 로션 또는 연고이다.
화학식 I 내지 화학식 VII을 갖는 본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 반응식 7에 기술된 합성 방법 및 당해 기술분야에 기술된 방법(문헌[Douget et al., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, (1999)] 및 본원에서 기술된 참고문헌(이들은 본원에서 참고로 인용됨))을 통해 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는데 유용한 출발 물질은 상업적으로 시판되거나 널리 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00020
화학식 I의 화합물(67)(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R은 알콕시, 알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노 등임)은 반응식 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 브로모 치환된 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(62) 및 상응하는 5 및 6원 고리 유사체는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 많은 방법에 의해 합성할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 2,4-디클로로-2,4-디메틸펜탄, 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 또는 2,6-디클로로-2,6-디메틸헵탄(60)을 사용한 2-브로모톨루엔(61)의 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 알킬화에 의해 화합물(62)을 제공한다. 브롬화아릴(62)을 할로겐-금속 교환(즉, n-부틸 리튬)에 의해 알데하이드로 동족화시켜 중간체인 유기리튬 화합물을 형성할 수 있 으며, 이어서 이를 N-포밀피페리딘으로 급냉시킨다. 다르게는, 알데하이드(63)는, 브롬화물(62)을 시아노 화합물로 동족화시키고(즉, Cu(I)CN), 이를 환원시켜 제조할(즉, 수소화디이소부틸알루미늄) 수 있다. 브롬화물(62)을 알데하이드(63)로 전환시키는 기타 합성 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다.
적합한 포스포네이트 에스테르에 의한 알데하이드(63)의 호너-에몬스(Horner-Emmons) 올레핀화를 사용하여 E 올레핀(64)을 제공할 수 있다. 상응하는 Z 올레핀을 통상적인 비티히(Wittig) 반응 후, 필요한 경우에, 분리에 의해 제조할 수 있다. 화합물(64)의 브롬화(즉, N-브로모숙신이미드, 벤조일 퍼옥사이드 및 광)에 의해 브롬화벤질(65)을 수득한다. 브롬화물을 질소, 황 또는 산소 친핵체로 치환하여 상응하는 치환된 에스테르(66)를 수득하고, 이를 가수분해(산 또는 염기)시켜 산(67)을 제공할 수도 있다. 널리 공지된 방법을 사용하여 산(67)을 에스테르화하여 수많은 에스테르를 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00021
화학식 I의 화합물(78)(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 2 내지 10이고, R12는 알콕시, 알킬티오, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, 알킬아미노 등임)은 반응식 2에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 하이드록시알킬 치환된 5,5,8,8-테트라알킬-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(69)은 2,4-디클로로-2,4-디메틸펜탄, 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 또는 2,6-디클로로-2,6-디메틸헵탄(60)과 하이드록시알킬벤젠(68)의 프리델-크래프츠 반응에 의해 용이하게 접근할 수 있다. 하이드록시알킬-5,5,8,8-테트라알킬-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(69)의 브롬화에 의해 브롬화아릴(70)을 수득한다. 70의 하이드록시기를 보호(즉, 염화 t-부틸디메틸실릴 및 이미다졸)하여 화합물(71)을 제공할 수 있다. 브롬화물(71)을 1단계(즉, n-부틸 리튬을 사용한 할로겐-금속 교환 후 N-포밀피페리딘으로 처리)에서 알데하이드(72)로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 알데하이드(72)를 2단계 절차(즉, 니트릴을 제공하는 Cu(I)CN 및 수소화 디-이소부틸알루미늄에 의한 환원)에 의해 브롬화물(70)로부터 제조할 수 있다. 브롬화물(70)을 알데하이드(72)로 전환시키는 기타 방법은 당해 기술분야의 숙련자의 능력내에 있다.
적합한 포스포네이트 에스테르에 의한 알데하이드(72)의 호너-에몬스 올레핀화를 사용하여 E 올레핀(74)을 제공할 수 있다. 보호기를 화합물(74)로부터 제거하여(즉, 수성 불화테트라부틸암모늄) 알콜(76)을 제공할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 알콜(76)을 미초노부(Mitsonobu) 반응(즉, 알킬티올, 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카복시레이트)에 의해 티올 유사체(78)(R은 알킬티오임)로 전환시킬 수 있다. 다르게는, 화합물(76)의 하이드록시 작용기를 메실레이트로의 전환(MsCl, Et3N) 후 질소 또는 산소 친핵체와의 치환 반응에 의해 활성화시켜 화합물(78)(R은 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 등임)을 제공할 수 있다. 알콜(76)을 본 발명의 화합물로 전환시키는 기타 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 에스테르 가수분해를 사용하여 화합물(78)의 유리 산을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00022
m이 2인 화학식 I의 화합물에 있어서, 대체 방법을 반응식 3a 및 3b에 나타낸다. 반응식 1에 기술된 브로모 치환된 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(62)을 N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드에 의한 벤질성 브롬화한 후, 2-니트로프로판 및 수소화나트륨으로 처리함으로써 브로모알데하이드(82)로 전환시켜 80을 수득할 수 있다. 트리메틸실릴아세틸렌, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 요오드화제1구리 및 트리에틸아민으로 브로모알데하이드(82)를 처리하여 실릴화된 아세틸렌 화합물(84)을 수득한다. 염기를 사용하여 트리메틸실릴기를 제거하여 86을 제공하며, 이어서 이를 할로겐화 헤테로방향족, 디클로로비 스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 요오드화제1구리 및 트리에틸아민과 반응시켜 아세틸렌성 헤테로방향족 중간체(88)를 수득한다. 아세틸렌(88)의 촉매적 수소첨가에 의해 포화된 헤테로방향족 중간체(90)를 수득한다. 적합한 포스포네이트 에스테르를 사용한 90의 호너-에몬스 올레핀화에 의해 E 올레핀(92)을 수득한다. 이어서, 상기 에스테르를 가수분해시켜 레티노이드 유사체(94)를 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00023
반응식 3b에 나타낸 바와 같이, Z가 아세틸렌이고, L이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, 호너-에몬스 올레핀화 조건하에서 중간체(88)를 적합한 포스포네이트로 처리하여 E 올레핀을 수득하고, 이어서 가수분해시켜 레티노이드 유사체(81)를 제공할 수 있다.
Z가 올레핀이고, L이 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, 중간체(82)를 톨루엔중의 트랜스-1,2-비스(트리-n-부틸스탄닐)에틸렌 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 환류하에서 처리한 후, 할로 헤테로방향족을 가하여 올레핀(83)을 수득할 수 있다. 적합한 포스포네이트 에스테르를 사용하여 83을 호너-에몬스 올레핀화한 후 가수분해시켜 레티노이드 유사체(85)를 제공한다. 다르게는, R2가 비닐설폰인 화합물의 경우, DMF중의 메틸 비닐 설폰, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 TEA로 중간체(82)를 처리하여 비닐 설폰 중간체(87)를 수득한다. 올레핀화한 후 가수분하여 레티노이드 유사체(89)를 제공한다. 다르게는, R2가 비닐설폰아미드인 화합물의 경우, DMF중의 t-부틸[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐카바메이트 및 NaH로 중간체(82)를 처리하여 비닐설포닐아미드 중간체(91)를 수득한다. 디옥산중의 트리부틸스탄닐메탄 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 91을 처리하여 하이드록시메틸 중간체(93)를 제공한다. 1,1,1-트리아세톡시-1,1,1-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온으로 93을 산화시켜 알데하이드(95)를 수득하고, 이어서 올레핀화 및 가수분해로 레티노이드 유사체(97)를 제공한다.
Figure 112003011798889-pct00024
R이 질소-헤테로방향족이고, 질소가 방향족 고리 또는 티오-헤테로방향족에 직접 부착되고 황이 방향족 고리에 직접 부착된 화합물(108)은 반응식 4에 나타낸 방법에 의해 제조할 수 있다. 플루오로 치환된 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(98)은 2-플루오로톨루엔과 2,3-디클로로-2,5-디메틸헥산의 프리델-크래프츠 반응에 의해 제조할 수 있다. 플루오로 알데하이드(102)는 N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드로 98을 벤질성 브롬화하여 100을 제공한 후, 2-니트로프로판의 음이온으로 브롬화물(100)을 처리하여 제조할 수 있다. 가열하면서 염기성 조건(탄산칼륨)하에서 비양자성 용매중의 질소 헤테로방향족 분자로 102의 플루오로기를 직접 치환하여 중간체(104)를 수득한다. 104를 호너-에몬스 올레핀화하여 에스테르 중간체(106)를 제공하고, 에스테르 가수분해시켜 질소 헤테로방향족으로 치환된 방향족 고리를 갖는 생성물(108)을 수득한다.
다르게는, 극성 비양자성 용매중의 수소화나트륨으로 티오-헤테로방향족을 처리한 후 플루오로알데하이드(102)를 첨가하여 방향족 고리에 직접 부착된 티오헤테로방향족기를 갖는 중간체(104)를 제공한다. 상기와 같이, 104를 호너-에몬스 올레핀화하여 에스테르 중간체(106)를 제공한 후, 에스테르 가수분해시켜 황 헤테로방향족으로 치환된 방향족 고리를 갖는 생성물(108)을 수득한다.
Figure 112003011798889-pct00025
m이 1이고 R12가 탄소 또는 아릴기를 통해 결합된 헤테로아릴기인 화합물(116)은 반응식 5에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이전에 기술된 브로모알데하이드 중간체(84)를 아세탈(110)로서 보호할 수 있다. n-BuLi과 같은 유 기금속 시약으로 110을 처리한 후 헤테로아릴 알데하이드를 첨가하여 알콜(112)을 수득한다. 수소의 존재하에서 귀금속 촉매로 촉매적 가수분해시켜 하이드록시기 및 아세탈 보호기 모두를 제거하여 알데하이드(114)를 제공한다. 적합한 포스포네이트 에스테르로 호너-에몬스 올레핀화한 후 에스테르 가수분해시켜 화합물(116)을 제공한다.
다르게는, 팔라듐 촉매반응하에서 아릴 아연 시약으로 84를 처리하여 산성 조건하에서 아세탈을 제거한 후에 R이 치환된 아릴인 알데하이드(114)를 수득한다. 적합한 포스포네이트 에스테르로 114를 호너-에몬스 올레핀화한 후 에스테르 가수분해시켜 화합물(116)을 제공한다.
다르게는, 디브로모 중간체(80)을 NaCN으로 처리한 후, 유기금속성 헤테로방향족 시약과 반응시켜 111을 제공할 수 있다. 상응하는 산으로 111을 가수분해시킨 후 탈카복실화하여 중간체(113)를 제공한다. 더블 헤크(Double Heck) 반응(먼저 트리메톡시비닐실란과 반응시키고, 이어서 메틸-4-브로모벤조에이트와 반응시킴) 후 가수분해시켜 레티노이드 유사체(116)를 제공한다.
Figure 112003011798889-pct00026
R12가 테트라하이드로나프탈렌의 방향족 고리에 직접 부착된 헤테로아릴기 또는 아릴기인 화합물(120)은 반응식 6에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 적합한 포스포네이트 에스테르로 84를 호너-에몬스 올레핀화하여 브롬화물(118)을 제공한다. 팔라듐 촉매의 존재하에서 헤테로아릴 보로네이트 또는 아릴 보로네이트로 118을 처리하여 개개의 헤테로아릴 치환된 유사체 또는 아릴 치환된 유사체를 수득하며, 이를 에스테르 가수분해시켜 방향족 고리에 직접 부착된 헤테로아릴 또는 아릴기를 갖는 화합물(120)을 제공한다.
Figure 112003011798889-pct00027
R3이 하이드록시인 화학식 I의 화합물은 반응식 7 및 8에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 톨루엔과 디하이드로-2,2,5,5-테트라메틸-3(2H)-푸라논의 축합에 의해 테트랄론(122)을 제조할 수 있다. 표준 시약을 사용하는 환원 및 보호로 아세테이트(124)를 제공한다. 4-브로모-에틸-벤조에이트 및 트리메톡시비닐실란을 사용하는 비스-팔라듐 교차 커플링으로 화합물(126)을 제공하며, 이를 자유 라디칼 브롬화에 의해 브롬화물(128)로 전환시킬 수 있다. 브롬화물(128)을 적합한 친핵체로 직접 치환시켜 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00028
다르게는, R3이 하이드록시인 화학식 I의 화합물은 반응식 8에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 중간체 아세테이트(124)를 브롬화시켜 166을 제조한 후, 2-니트로프로판으로부터 제조된 음이온으로 처리하여 알데하이드(168)를 수득할 수 있다. 호너-에몬스 올레핀화로 화합물(170)을 제공하고, 하이드록시메틸부틸주석으로 스틸(Stille) 커플링시켜 172를 수득한다. 172의 NBS 브롬화로 브롬화물(174)을 수득한다. 브롬화물(174)을 적합한 친핵체로 직접 치환화여 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00029
R3이 옥소인 화학식 I의 화합물은 반응식 9 및 10에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아세테이트 에스테르(126)를 염기성 조건하에서 분해하고, 이어서 트리메틸실릴디아조메탄을 사용함으로써 재에스테르화하여 176을 제공한다. 데스-마틴(Dess-Martin) 시약으로 176을 산화시켜 케톤(178)을 수득하며, 이를 자유 라디칼 브롬화에 의해 브롬화물(180)로 전환시킬 수 있다. 브롬화물(180)을 적합한 친핵체로 직접 치환시켜 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003019864410-pct00177
다르게는, R3이 옥소인 화학식 I의 화합물은 반응식 10에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 알데하이드(168)를 산성 촉매반응하에서 에틸렌 글리콜로 처리함으로써 아세탈(182)로서 보호하고, 염기성 조건하에서 아세테이트를 분해하여 알콜(184)을 제공할 수 있다. 데스-마틴 시약으로 산화시켜 케톤(186)을 제공하고, 산성 조건하에서 아세탈을 분해하여 알데하이드(188)를 제공한다. 적합한 포스포네이트로 호머-에몬스 올레핀화하여 190을 제공하고, 하이드록시메틸트리부틸주석으로 스틸 커플링시켜 192를 수득한다. NBS 브롬화로 브롬화물(194)를 제공하며, 이를 적합한 친핵체로 직접 치환하여 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00031
R3이 디올인 화학식 I의 화합물은 반응식 11 및 12에 예시된 바와 같이 제조할 수도 있다. 염기성 조건하에서 아세테이트 중간체(124)의 비누로는 알콜(196)을 제공하고, POCl3 및 피리딘으로의 처리에 의한 탈수로 올레핀(198)을 제공한다. MCPBA로 198을 에폭시화하여 200을 수득한다. 에폭사이드를 산성 조건하에서 개환시켜 트래스 아세테이트 디올을 제공하며, 이어서 이를 염기성 조건하에서 가수분해시켜 트랜스 디올(202)을 제공할 수 있다. 산성 조건하에서 2,2-디메톡시프로판을 사용하여써 디메틸 케탈(204)로서 디올을 보호한 후, n-부틸 리튬 및 N-포르밀 피페리딘으로 처리하여 알데하이드(206)로 전환시킨다. 적합한 포스포네이트로 알데하이드(206)를 호너-에몬스 올레핀화하여 208을 제공하며, 이를 자유 라디칼 브 롬화에 의해 브롬화물(210)로 전환시킬 수 있다. 브롬화물(210)을 적합한 친핵체로 직접 치환하여 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00032
다르게는, R3이 디올인 화학식 I의 화합물을 반응식 12에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 올레핀(198)을 사산화오스뮴으로 처리하여 시스 디올(212)을 제공할 수 있다. 케탈(214)로 212를 보호한 후, n-부틸 리튬과 N-포밀피페리딘으로 연속적으로 처리하여 알데하이드(216)로 전환시킨다. 적합한 포스포네이트로 호너-에몬스 올레핀화하여 218을 제공하고, 이를 탈보호한 후, 피리딘중의 아세트산 무수물로 비스-아세테이트(220)를 재보호한다. 220의 자유 라디칼 브롬화로 브롬화물(222)을 제공하며, 이를 적합한 친핵체로 직접 치환하여 m이 1인 화합물을 제공하거나, 적합한 탄소 친핵체로 동족화시켜 m이 1보다 큰 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112003011798889-pct00033
A가 CH2이고 B가 CH2O인 화학식 I의 화합물은 반응식 13에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 염기성 조건(예를 들어, 피라졸, 및 THF중의 칼륨-t-부톡사이드)하에서 적합한 헤테로방향족 친핵체로 중간체(80)를 처리하여 224를 수득한다. NMP중의 트리메톡시비닐실란, 팔라듐 아세테이트 및 트리-o-톨루일포스핀으로 224를 처리하여 비닐 중간체(226)를 제공한다. THF중의 9BBN으로 226의 수소화붕소화-산화 후, 30% 과산화수소로 산화시켜 하이드록시에틸 중간체(228)를 제공한다. THF중의 트리페닐포스핀을 및 디에틸아조디카복실레이트에 의해 메틸-4-하이드록시벤조에이트와 228을 미초노부 커플링한 후, 에스테르 비누화로 레티노이드 유사체(230)를 수득한다.
하기 화학식 VIIa의 화합물을 친핵체 R12-H로 처리하고, R이 CO2-알킬인 경우 염기로 가수분해시키는 것을 포함하는 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법도 또한 제공된다.
화학식 VI
Figure 112003011798889-pct00034
Figure 112003011798889-pct00035
상기 식에서,
n 및 t는 1이고,
R1은 CO2H 또는 CO2-알킬이고,
R2는 -(CR10R11)m-R12이고,
R3은 H이고,
R12는 헤테로아릴이고,
G는 이탈기이다.
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 손상된 폐포의 회복 및 폐포의 격막형성을 촉진시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 방법은 기종과 같은 폐 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법은 또한 암 및 피부 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 레티노산 수용체 작용제 선택성은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 리간드 결합 분석법을 사용하여 측정될 수 있다(문헌[Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1992), 89, 7129], [Teng et al., J. Med. Chem., (1997), 40, 2445] 및 브라이스(Bryce) 등의 미국 특허 제 5,807,900 호(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). RAR 작용제, 특히 RAR γ 작용제에 의한 처리는 기종을 치료하는데 중요한 폐포 매트릭스의 회복 및 격막형성을 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 약 25 내지 약 1,000㎚의 친화도로 γ 수용체에 결합하고, RAR α 수용체에 결합하는 것보다 5 내지 10배의 선택성을 나타내는 γ 선택적 작용제이다. γ 비선택적인 RAR 작용제가 기종을 치료하는데 효과적일 수도 있다는 것을 주지해야 한다. 치료될 특정 레티노산 수용체에 대한 리간드의 결합에 의해 유전자 전사가 개시되는 경우에 유전자 전사를 활성화시키는 레티노이드의 능력인 교차활성은 당해 기술분야에 기술된 방법을 사용하여 측정될 수 있다(문헌[Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1992), 89, 7129] 및 [Bernard et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm., (1992), 186, 977](이들은 본원에서 참고로 인용됨)).
광 또는 나이에 의한 피부 질환의 치료 및 상처 치유에서 본 발명의 화합물의 적합성은 당해 기술분야에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다(문헌[Mustoe et al., Science 237, 1333 (1987)] 및 [Sprugel et al., J. Pathol., 129 , 601, (1987)](이들은 본원에서 참고로 임용됨)). 당해 기술분야에 기술된 방법을 사용하여 여드름 또는 건선과 같은 피부 질환을 치료하는 본 발명의 화합물의 유용성을 측정할 수 있다(문헌[Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) 및 이의 참고문헌] 및 [Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, (1990)](이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 마지막으로, 암을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력도 또한 당해 기술분야에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다(문헌[Sporn et al., Fed. Proc. (1976), 1332] 및 [Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M.B. Sporn, A.B. Roberts and D.S. Goodman(eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630](이들은 본원에서 참고로 인용됨)).
기종 또는 관련된 질병, 암 또는 피부 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 약제와 함께 투여되거나 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 기타 화합물을 포함하는 기타 약학적 활성제와 함께 투여되거나 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서 또는 약학 조성물로서 투여되거나 적용될 수 있다. 구체적인 약학 제제는 목적하는 투여 방식에 좌우되고, 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 레티노이드 작용제의 국부 투여 또는 전신 투여를 위한 수많은 조성물이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이들 조성물중 임의의 것을 본 발명의 화합물과 함께 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 연화, 유화, 캡슐화, 봉입 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학 조성물은, 본 발명의 화합물의 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화할 수 있다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다.
국부 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다.
전신용 제제로는 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 수막강내 또는 복강내 주사에 의한 투여 및 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 제제를 들 수 있다. 전신 투여용 제제는 기도 점액의 점액섬모 청소능(mucociliary clearance)을 향상시키거나 점액 점도를 감소시키는 추가의 활성제와 함께 제조될 수 있다. 이들 활성제로는 나트륨 채널 차단제, 항생제, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인 및 인지질을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
주사의 경우, 본 발명의 화합물은 수용액, 바람직하게는 행크스(Hanks) 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리적 상용성 완충액으로 제제화될 수 있다. 상기 용액은 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제를 포함할 수 있다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어 피로겐이 존재하지 않는 멸균수와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
경점막 투여의 경우, 장벽을 투과하기에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 널리 공지된 약학적 으로 허용가능한 담체와 조합하여 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 치료할 환자에 의한 경구 소화를 위해 본 발명의 화합물을 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다. 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 부형제로는 당(예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소비톨)과 같은 충전제, 셀룰로오스 조제물(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔트 고무, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 과립제 및 결합제를 들 수 있다. 필요한 경우, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산, 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제를 가할 수 있다. 필요한 경우, 고체 투여 형태는 표준 기법을 사용하여 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위해 레티노이드 작용제를 제제화하는 방법은 당해 기술분야에 기술되어 있다(예를 들어, 문헌[the formulation of AccutaneR, Physicians' Desk Reference 54th Ed., p. 2610, 2000] 참조).
예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 조제물을 위해 적합한 담체, 부형제 또는 희석제로는 물, 염수, 알킬렌글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 알콜, pH 4 내지 6의 약산성 완충액(예를 들어, 약 5.0 내지 약 50.0mM의 아세테이트, 시트레이트 및 아스코베이트) 등을 들 수 있다. 추가적으로, 방향제, 보존제. 착색제, 담즙염, 아실카르니틴 등이 첨가될 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제, 구중정 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 기종을 치료하기 위해 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수도 있다(예를 들어, 통(Tong) 등의 PCT 출원 WO 97/39745 및 클라크(Clark) 등의 PCT 출원 WO 99/47196(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 많은 다른 장치에 의해 폐로 편리하게 전달될 수 있다. 예를 들어, 적합한 저비점 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 함유하는 캐니스터(canister)를 이용하는 계량 흡입기(metered dose inhaler, "MDI")가 본 발명의 화합물을 폐에 직접 전달하기 위해 사용될 수 있다. MDI 장치는 3M 코포레이션(3M Corporation), 아벤티스(Aventis), 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim), 포리스트 레보레토리스(Forest Laboratories), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome), 쉐링 프라우(Schering Plough) 및 벡투라(Vectura)와 같은 많은 공급자로부터 구입할 수 있다.
다르게는, 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhaler, DPI) 장치가 본 발명의 화합물을 폐에 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, (1999), 40, 397](이들은 본원에서 참고로 인용됨) 참조). DPI 장치는 전형적으로 기체 분출과 같은 기작을 사용하여 용기 내부에서 건조 분말의 연무를 생성시키며, 이어서 이는 환자에 의해 흡입될 수 있다. DPI 장치는 또한 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 피슨스(Fisons), 글락소-웰컴, 인헤일 테라퓨틱 시스템스(Inhale Therapeutic Systems), ML 레보레토리스(ML Laboratories), 큐도스(Qdose) 및 벡투라를 비롯한 많은 판매사로부터 구입할 수 있다. 대중적 변화는 1회보다 많은 치료학적 투여량의 전달을 허용하는 다중 투여(multiple dose) DPI("MDDPI")이다. MDDPI 장치는 아스트라제네카(AstraZeneca), 글락소-웰컴, IVAX, 쉐링 플라우, 스카이어파마(SkyePharma) 및 벡투라와 같은 회사로부터 구입할 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 주입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 이들 시스템을 위한 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 폐로 전달하기 위해 사용될 수 있는 다른 유형의 장치는, 예를 들어 아라다임 코포레이션(Aradigm Corporation)에 의해 공급되는 액체 분무 장치이다. 액체 분무 시스템은 극도로 작은 노즐 구멍을 사용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화시키며, 이어서 이는 폐로 직접 흡입될 수 있다.
한 바람직한 실시태양에서, 연무 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달한다. 연무기는, 예를 들어 초음파 에너지를 사용함으로써 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성하여 미립자를 형성하고, 이는 용이하게 흡입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Verschoyle et al., British J. Cancer, (1999), u, Suppl. 2, 96](이는 본원에서 참고로 인용됨) 참조). 연무기의 예로는 쉐필드/시스테믹 펄모나리 딜리버리 리미티드(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)(아머(Armer) 등 의 미국 특허 제 5,954,047 호, 반데르 린덴(van der Linden) 등의 미국 특허 제 5,950,619 호 및 반데르 린덴 등의 미국 특허 제 5,970,974 호(이들은 본원에서 참고로 인용됨) 참조), 아벤티스 및 바텔 펄모나리 테라퓨틱스(Batelle Pulmonary Therapeutics)에 의해 공급되는 장치를 들 수 있다.
다른 바람직한 실시태양에서, 전기유체역학적("EHD") 에어로졸 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달한다. EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 사용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다(예를 들어,나오케스(Naokes) 등의 미국 특허 제 4,765,539 호, 코피(Coffee)의 미국 특허 제 4,962,885 호, 코피의 PCT 출원 WO 94/12285 호, 코피의 PCP 출원 WO 94/14543 호, 코피의 PCT 출원 WO 95/26234 호, 코피의 PCT 출원 WO 95/26235 호 및 코피의 PCT 출원 WO 95/32807 호 참조(이들은 본원에서 참고로 인용됨)). 본 발명의 제제의 화합물의 전기화학적 특성은 EHD 에어로졸 장치를 사용하여 본 발명의 화합물을 폐로 전달할 경우에 최적화하기 위한 중요한 파라미터이고, 이러한 최적화는 당해 기술분야의 숙련자에 의해 통상적으로 수행될 수 있다. EHD 에어로졸 장치는 기존의 폐 전달 기술보다 약물을 폐로 더욱 효율적으로 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물의 폐내 전달의 기타 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있을 것이고, 본 발명의 범주내에 있다.
연무기, 액체 분무 창지 및 EHD 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리 콜 또는 과불화탄소와 같은 액체이다. 선택적으로, 다른 물질을 가하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액의 에어로졸 특성을 변경시킬 수 있다. 바람직하게는, 이 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액 또는 현탁액을 제제화하는 기타 방법은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다(예를 들어, 비에살스키(Biesalski)의 미국 특허 제 5,112,598 호 및 비에살스키의 미국 특허 제 5,556,611 호 참조(이들은 본원에서 참고로 인용됨)).
본 발명의 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장(retention anema)과 같은 직장 또는 질 투여 조성물로 제제화될 수도 있다.
이전에 기술된 제제 이외에, 본 발명의 화합물은 저장용(depot) 조제물로서 제제화될 수도 있다. 이러한 장기 활성 제제는 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일중의 유화액) 또는 이온 교환 수지를 사용하여 제제화되거나, 난용성인 유도체, 예를 들어 난용성인 염으로서 제제화될 수 있다.
다르게는, 기타 약학적 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 유화액은 본 발명의 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있는 널리 공지된 전달 비히클의 예이다. 일반적으로 보다 높은 독성의 위험이 있지만 디메틸설폭사이드와 같은 특정한 유기 용매도 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 서방성 시스템으로 전 달될 수도 있다. 한 실시태양에서, 펌프를 사용할 수 있다(문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., (1987), u, 201], [Buchwald et al., Surgery, (1980), u, 507] 및 [Saudek et al., N. Engl. J. Med., (1989), 321, 574]). 다른 실시태양에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다(문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974)], [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)] 및 [Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., (1983), 23, 61] 참조, 또한 [Levy et al., Science (1985), 228, 190], [During et al., Ann. Neurol., (1989), 25, 351] 및 [Howard et al., (1989), J. Neurosurg. 71, 105] 참조). 또 다른 실시태양에서, 서방성 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어 폐의 부근에 위치할 수 있으며, 따라서 소량의 전신 투여량만을 요구한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp.115 (1984)] 참조). 기타 서방성 시스템을 사용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer, Science, (1990), 249, 1527] 참조).
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이는 유리 산, 약학적으로 허용가능한 염, 프로-드러그, 용매화합물 또는 수화물로서 상기 임의의 제제에 포함될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로 유리 산의 활성을 유지하고, 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 포유동물에 투여하기 위해 당해 기술분야에 공지된 레티노산의 임의의 공지된 적합한 염을 들 수 있다. 약학적 염은 상응하는 유리 산 형태보다 수성 용매 및 기타 양성자성 용매에서 보다 가용성인 경향이 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 용매화합물, 수화물 또는 프로-드러그로서 상기 임의의 제제에 포함될 수 있다. 바람직한 프로-드러그로는 방향족 에스테르와 같은 가수분해성 에스테르 유도체, 벤질 에스테르, 및 에틸, 사이클로펜틸 등과 같은 저급 알킬 에스테르를 들 수 있다. 기타 프로-드러그는 당해 약학분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 물론, 사용량은 투여 방법에 좌우되는 것으로 이해되어야 한다.
기종, 암 또는 피부 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물은 치료학적 유효량으로 투여되거나 적용된다. 전신 투여를 위한 본 발명의 약학적 유효량은 본원에서 제공된 상세한 설명에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 약물동력학적 프로파일은 예상할 수 있고, 1차 약물동력학 이론에 의해 기술될 수 있다. 중요하게는, 인간에서 본 발명의 화합물의 약물동력학은 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자는 당해 기술분야에 기술된 절차를 사용하여 본 발명의 화합물을 경구 투여한 후, 표준 약물동력학적 파라미터의 범위를 측정할 수 있다(예를 들어, 문헌[Khoo et al., J. Clin. Pharm., (1982), 22, 395], [Colburn et al., J. Clin. Pharm., (1983), 23, 534] 및 [Colburn et al., Eur. J. Clin. Pharm., (19), 23, 689] 참조). 당해 기술분야의 숙련자는 당해 기술분야에 기술된 절차에 따라 수회 투여한 후에 화합물의 약물동력학적 파라미터 값을 측정하여 본 발명의 화합물의 유도 및 축적이 이들 환경하에서 발생하는지의 여부를 측정할 수 있다(문헌[Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695] 및 [Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, (1985), 10, 38]). 당해 기술분야의 숙련자는 동물 모델 투여량 데이터와 함께 상기 절차에 의해 측정된 약물동력학적 파라미터를 이용하여 포유동물(바람직하게는, 인간)에서 기종, 암 또는 피부 질환을 치료하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 적합한 전신 투여량을 측정할 수 있다.
투여량 및 투여 시간은 치료학적 효과를 유지하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물의 혈장 농도를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. 주사에 의한 일반적인 환자 투여량은 0.1㎍ 내지 약 10.0㎎, 바람직하게는 약 1.0㎍ 내지 약 1.0㎎, 더욱 바람직하게는 약 100.0 내지 약 300.0㎍의 범위이다. 치료학적으로 유효한 혈청 농도는 1일 1회 또는 1일 수회 투여함으로써 달성될 수 있다.
물론, 본 발명의 화합물의 양은 기타 요인들 중에서 치료할 대상, 대상의 체중, 병의 중증도, 투여 방식 및 처방의의 판단에 좌우될 것이다. 예를 들어, 투여량은 1회 투여, 수회 적용 또는 서방성으로 약학 조성물로 전달될 수 있다. 투여는 간헐적으로 반복될 수 있고, 단독으로 또는 기타 약물과 함께 제공될 수 있고, 기종의 효과적인 치료가 요구되는 한 계속될 것이다.
바람직하게는, 본원에서 기술된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 실질적인 독성을 야기하지 않는 한 치료학적 이점을 제공할 것이다. 본 발명의 화합 물의 독성은 표준 약학 절차를 사용하여 측정될 수 있고, 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과의 투여량 비가 치료 지수이다. 본 발명의 화합물은 기타 레티노이드 작용제와 비교할 경우에 기종, 암 또는 피부 질환을 치료하는데 있어 특히 높은 치료 지수를 나타내는 것이 바람직하다. 본원에서 기술된 본 발명의 화합물의 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있는 것이 바람직하다. 상기 투여량은 이용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 주치의에 의해 선택될 수 있다(예를 들어, 문헌[Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1). 예를 들어, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물은 폐내로 경구 또는 직접 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 상세하게 기술하고 있는 하기 실시예를 참고하여 추가로 정의된다. 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한, 물질 및 방법 모두에 대해 많은 변경을 수행할 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련자에게는 자명할 것이다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 경구용 제제
표 2는 본 발명의 화합물의 정제 투여 형태를 위한 성분을 나타낸다.
성분 정제당 양 (㎎)
본 발명의 화합물 0.1 내지 10.0
락토오스 125.0
옥수수 전분 50
스테아르산마그네슘 0.5
크로스카멜로오스 나트륨 25

활성 성분(즉, 본 발명의 화합물)을 균일한 혼합물이 형성될 때까지 락토오스와 블렌딩한다. 나머지 성분을 락토오스 혼합물과 잘 혼합하고, 이어서 단일 스코어드 정제로 압축한다.
실시예 2: 본 발명의 화합물의 경구용 제제
기종을 치료하기에 적합한 본 발명의 화합물의 정제를 표 3에 나타낸 성분을 사용함으로써 제조할 수 있다.
성분 캡슐당 양(㎎)
본 발명의 화합물 0.1 내지 5.0
락토오스 148
스테아르산마그네슘 2

상기 성분을 잘 혼합하고, 껍질이 경질인 젤라틴 캡슐내로 적재한다.
실시예 3: 본 발명의 화합물의 현탁액 제제
성분 양
본 발명의 화합물 0.1 내지 5.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸파라벤 0.15g
프로필파라벤 0.05g
과립당 25.5g
소비톨(70% 용액) 12.85g
비굼(Veegum, 반데르빌트(Vanderbilt Co.) 사) 1.0g
방향제 0.035㎖
착색제 0.5㎎
증류수 100㎖가 되기에 충분한 양

표 4에 나열된 상기 성분을 혼합하여 경구용 현탁액을 형성한다.
실시예 4: 본 발명의 화합물의 주사용 제제
성분 양
본 발명의 화합물 0.02 내지 0.2g
아세트산나트륨 완충 용액(0.4M) 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH가 되기에 충분한 양
증류수 20㎖가 되기에 충분한 양

표 5에 나열된 상기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성한다.
실시예 5: 본 발명의 화합물의 주사용 제제
성분 양(㎎/㎖)
본 발명의 화합물 2.0 내지 20
시트르산 0.2
시트르산나트륨 2.6
염화벤즈알코늄 0.2
소비톨 35
타우로콜산나트륨 또는 글리콜산나트륨 10

상기 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성한다.
실시예 6: 본 발명의 화합물의 비강용 제제
성분 양
본 발명의 화합물 0.2g
아세트산나트륨 완충 용액(0.4M) 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH가 되기에 충분한 양
증류수 또는 멸균수 20㎖가 되기에 충분한 양

상기 성분을 혼합하여 비강용 현탁액을 형성한다.
실시예 7: 본 발명의 화합물의 흡입 제제
성분 중량%
본 발명의 화합물(α-토코페롤로 안정화됨) 1.0
1,1,2-트리클로로-트리플루오로에탄 26.1
디클로로디플루오로메탄 40중량% 및 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 60%중량% 72.0
본 발명의 화합물을 어떠한 용매의 증발없이 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄에 조심스럽게 용해시키고, 얻어진 용액을 여과하고, 밀봉된 용기에서 저장한다. 얻어진 용액 및 추진제 기체를 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 표 8에 나타낸 비율로 분배하기 위해 에어로졸 캔내로 도입할 수 있다. 분무 발포당 100 내지 300㎍의 방출이 되도록 설계된 정량 밸브를 사용하여 본 발명의 화합물의 정확한 투여량을 전달할 수 있다.
실시예 8: 본 발명의 화합물의 흡입 제제
성분 중량%
본 발명의 화합물(α-토코페롤로 안정화됨) 0.5
유화제(즉, 크레모포어(Cremophor) RH 40) 22.0
1,2 프로필렌 글리콜 2.0
물 및 담체 기체 100중량%까지
크레모포어 RH 40은 BASF 코포레이션으로부터 구입할 수 있다. 기타 유화제 또는 가용화제는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있고, 크레모포어 RH 40 대신에 수성 용매에 가할 수 있다. 본 발명의 화합물, 유화제, 1,2 프로필렌 글리콜 및 물을 함께 혼합하여 용액을 형성한다. 상기 액체 제제를, 예를 들어 적합한 담체 기체(예를 들어, 질소 또는 이산화탄소)를 갖는 가압 기체 에어로졸에 사용할 수 있다.
실시예 9: 본 발명의 화합물의 EHD 제제
성분 중량%
본 발명의 화합물(α-토코페롤로 안정화됨) 0.1
유화제(즉, 크레모포어 RH 40) 10.0
폴리에틸렌 글리콜 3.0
물 86.9
본 발명의 화합물, 유화제, 폴리에틸렌 글리콜 및 물을 함께 혼합하여 용액을 형성한다. 상기 액체 제제를 당해 기술분야에 공지된 전형적인 EHD 장치에 사용할 수 있다.
실시예 10: 본 발명의 화합물을 이용한, 래트 폐에서 폐포 회복의 측정
엘라스타아제-유발된 기종의 래트 모델에서 폐포 회복에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다(문헌[Massaro et al., Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675] 및 마사로(Massaro) 등의 미국 특허 제 5,998,486 호). 바람직하게는, 동물을 약 8마리로 이루어진 처리군으로 나누었다. 체중 1g당 약 2U의 췌장 엘라스타아제(돼지에서 유래됨, 칼바이오켐(Calbiochem))의 1회 점적주사(instillation)에 의해 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 수컷 래트에서 폐 염증 및 폐포 손상을 유발시킬 수 있다.
동물을 통상적인 경구 투여량 범위(바람직하게는, 약 10.0 내지 0.0001㎎/㎏)로 캡뮬(Capmul)중에 제조된 본 발명의 화합물로 처리할 수 있고, 상처를 낸지 21일 후부터 1일 1회 경구 투여하게 된다. 대조군은 엘라스타아제로 처리하고, 21일 후에 14일 동안 비히클(Capmul 용액)로 처리한다. 마지막으로 투여한지 24시간 후에 깊은 마취하에서 사혈에 의해 동물을 죽였다. 분석을 위해 사혈과 동시에 혈액을 수집하였다.
일정한 속도(1㎖/g 체중/분)의 기관내 점적주사에 의해 폐를 10% 중성 완충 포르말린으로 부풀린다. 폐를 잘라내서 처리하기 전 24시간 동안 고정액에 담그었다. 래트당 4개의 폐 부분에서 폐포를 측정한다. 엘라스타아제+비히클 처리군에 대해 8마리 래트 모두에 대한 평균 면적/래트를 합함으로써 평균값/처리군을 결정할 수 있다. 몇몇 경우에, 처리군내의 래트 사이의 변화가 너무 커서 군 평균이 통계학적으로 유의하지 않았다. 표준 방법을 사용하여 5㎛ 파라핀 단편을 제조할 수 있다. 단편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 전산화된 형태 분석을 수행하여 평균 폐포 크기 및 폐포수를 측정하였다.
래트 혈장에 함유된 트리글리세리드를 확립된 절차를 사용하여 정량화할 수 있다. 간단하게 말하면, 트리글리세리드/GPO 키트(베링거 맨하임(Boehringer Mannheim), #1488872)의 제조사에 의해 기술된 지시에 따라 혈장을 리파아제와 글리세로키나아제로 연속적으로 처리함으로써 혈장 트리글리세리드를 디하이드록시아세톤과 과산화수소로 전환시킬 수 있다. 과산화수소를 히타치 911 화학 분석기(Hitachi 911 Chemistry Analyzer)에서 비색분석에 의해 정량화할 수 있다. 래트에서, 정상적인 트리글리세리드 값은 약 75 내지 약 175㎎/㎗이다. 트리글리세리드 값은 독성을 나타내는 편리한 척도이다.
하기 실시예는 표 1에 예시된 많은 화합물을 비롯한 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 기술한다.
실시예 11: (E)-메틸-4-[2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00036
단계 A: 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산의 제조
HCl 기체를 기체 분산 튜브를 통해 발포시킴으로써 에탄올 300㎖중의 2,5-디메틸-2,5-헥산디올 100g(684mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온에서 60℃로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 습식 빙욕에서 냉각시키고, 백색 고체를 여과하였다. 상기 고체를 물과 차가운 에탄올로 세척하고, 이어 서 건조시켜 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 65.2g(65%)을 수득하였다(M+ = 181).
단계 B: 2-브로모-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00037
디클로로메탄 100㎖중의 2-브로모톨루엔 20g(117mmol) 및 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 14.4g(97.4mmol)의 용액에 염화알루미늄 1.56g(16.9mmol)을 가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 150㎖로 희석하고, 1N HCl 100㎖를 가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 헥산으로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 헥산을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-브로모-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 23.9g(87%)을 수득하였다(융점: 81.1 내지 85℃).
단계 C: 2-포르밀-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00038
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M) 22.2㎖(35.2mmol)를 가하였다. 1시간 후, 무수 얼음/아세톤 욕에서 냉각된 N-포르밀피페리딘 3.95㎖(35.5mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 50㎖중의 2-브로모-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 5g(17.8mmol)의 용액에 가하였다. 30분 후, 포화 수성 염화암모늄 30㎖를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 구배 용출액(헥산-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-포르밀-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 3.5g(85%)을 제공하였다(융점: 82.4 내지 84.1℃).
2-포르밀-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 대체 제조
시안화구리(I) 28.9g(322mmol)을 N-메틸 피롤리딘 270㎖중의 2-브로모-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 22.7g(80.7mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 175℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 수산화암모늄 400㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하여 염을 제거하고, 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔의 패드를 통해 구배 용출액(헥산-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-시아노-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 18g(95%)을 수득하였다(M+ = 227).
-78℃에서 냉각된 디클로로메탄 280㎖중의 2-시아노-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 18.7g(82.3mmol)의 용액에 수소화디이소부틸암모늄(톨루엔중의 1.0M) 123㎖(123mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 적가된 아세트산 30㎖로 처리한 후, 물 150㎖로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 헥산 200㎖로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액 5-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-포르밀-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 11.8g(63%)을 수득하였다.
단계 D: 메틸-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00039
0℃에서 톨루엔 80㎖중의 디메틸-4-메틸카복실벤질포스페이트 3.5g(13.5mmol)에 칼륨 t-펜틸레이트(플루카 케미칼 캄파니(Fluka Chemical Co.)) 7.6㎖(23mmol)를 가하였다. 15분 후, 톨루엔 20㎖ 중의 2-포르밀-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 2.3g(10mmol)의 용액을 가하고, 반응액을 교반하고, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 2N HCl 50㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키 고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 100㎖를 사용하여 교반하고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸 알콜 100㎖와 함께 교반하고, 생성물을 여과하여 메틸-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 2.32g(64%)을 수득하였다(M+ = 362).
단계 E: 메틸-4-[(E)-2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00040
사염화탄소 20㎖중의 (E)-메틸-4-[2-(3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 1.0g(2.76mmol), N-브로모숙신이미드 0.64g(3.6mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 0.033g(0.13mmol)의 혼합물을 고강도 램프하에서 가열 환류시켰다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 10% 중아황산나트륨 수용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 메틸 알콜로 교반하여 메틸-4-[2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.88g(72%)을 수득하였다(M+ = 440).
실시예 12: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이 드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(6)의 제조
Figure 112003011798889-pct00041
N-메틸 피롤리딘 15㎖중의 (E)-메틸-4-[2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 2.0g(4.5mmol) 및 피라졸 0.65g(9.5mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산과 함께 교반하고, 생성물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 메틸-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 1.6g(83%)을 수득하였다(M+ = 429).
에틸 알콜 300㎖중의 메틸-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 27.6g(64.4mmol) 및 2N 수산화나트륨 97㎖(193mmol)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 900㎖로 희석하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일)비닐]벤조산(6) 25.9g(97%)을 수득하였다(융점: 246.5 내지 248℃).
상기 실시예에서 기술된 바와 같이 진행하되, 피라졸을 피롤, 4-메틸피라졸, 1,2,4-트리아졸, 모폴린, 2-피롤리돈, 3,5-디메틸피라졸, δ-발레로락톤, 2-메틸이미다졸 및 4-메틸이미다졸로 치환하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피롤-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(7), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(4-메틸피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]}벤조산(20), 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(39), 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-모폴린-4-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(138), 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-옥소-피롤리딘-1-일-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐)]벤조산(139), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3,5-디메틸피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]}벤조산(143), 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-옥소-피페리딘-1-일-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐)]벤조산(146), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-메틸이미다졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(149) 및 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(4-메틸이미다졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]}벤조산(150)을 각각 수득하였다.
실시예 13: 4-[(E)-2-(3-부틸티오메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00042
디메틸포름아미드 10㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 445㎎(1mmol), 탄산칼륨 418㎎(3mmol) 및 1-부탄티올 180㎎(2mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 40분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(3-부틸티오메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 263㎎(58%)을 수득하였다.
상기 화합물을 메틸 알콜 10㎖ 및 1N LiOH 5㎖에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, 농축 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 에테르로 추출하고, 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축하여 4-[(E)-2-(3-부틸티오메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 200㎎(78%)을 수득하였다(M+ = 456).
상기 실시예에서 기술된 바와 같이 진행되, 1-부탄티올을 푸르푸릴 머캅탄, 1-머캅토-2,3-프로판디올, 1-머캅토-2-메틸부탄, 사이클로펜틸머캅탄, 이소프로필머캅탄, 이소부틸머캅탄, 3-메틸부틸머캅탄, 2-디에틸아미노에틸머캅탄, 2-사이클로헥실아미노에틸머캅탄, 2-머캅토피리미딘, 프로필머캅탄, 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올, 5-머캅토-1-메틸테트라졸, 2-머캅토-1-메틸이미다졸, 2-머캅토티아졸린 및 2-머캅토벤조티아졸로 치환하여 화합물 8, 9, 3, 4, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34 및 35을 각각 수득하였다.
실시예 14: 2-플루오로-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]비닐}-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00043
0℃에서 2-포르밀-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 350㎎(1.62mmol) 및 디에틸 2-플루오로-4-카보메톡시벤질포스페이트 541㎎(1.78mmol)의 3M 테트라하이드로푸란 용액을 NaH 84㎎(2.10mmol, 광유 중의 60중량%)으로 10㎎ 분량으로 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하고, 메탄올로 분쇄하여 메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이 트 330㎎(54%)을 제공하였다.
사염화탄소 6㎖중의 메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 315㎎(0.828mmol), N-브로모숙신이미드 147㎎ 및 벤조일 퍼옥사이드 10㎎의 슬러리를 가열 환류시키고, 1.5시간 동안 텅스텐 필라멘트 태양 등으로부터 방사선에 노출시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔(헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)비닐]벤조에이트 247㎎(65%)을 제공하였다.
메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)비닐]벤조에이트 231㎎(0.503mmol), 피라졸 120㎎(1.76mmol) 및 N-메틸 피롤리딘 1.5㎖의 혼합물을 6시간 동안 125℃로 가열하였다. 얻어진 슬러리를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 207㎎(92%)을 수득하였다.
메틸 2-플루오로-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 199㎎(0.446mmol), 에탄올 1.5㎖ 및 2M 수성 수산화나트륨 1㎖의 슬러리를 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물 145㎎을 메탄올에서 분쇄하여 2-플루오로-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(47) 85㎎(44%)을 제공하였다.
실시예 15: 5-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-티오펜-2-카복실산의 제조
Figure 112003011798889-pct00044
0℃에서 2-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 434㎎(1.46mmol) 및 디에틸 (5-카보에톡시티오펜-2-일)메틸포스페이트 494㎎(1.61mmol)의 3M 테트라하이드로푸란 용액을 NaH 76㎎(1.91mmol, 광유중의 60중량%)으로 10분에 걸쳐 5㎎ 분량을 처리하였다. 이어서, 슬러리를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 화합물 45를 수득하였다.
실시예 16: 4-{(E)-2-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트 라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00045
테트라하이드로푸란 5㎖중의 수소화나트륨 63㎎(1.57mmol)의 혼합물에 2-메톡시에탄올 110㎎(1.47mmol)을 가한 후, 요오드화칼륨 16㎎(0.098mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 5㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 434㎎(0.98mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(13% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
상기 생성물을 메틸 알콜 10㎖ 및 1N LiOH 5㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 에테르로 희석하고, 이어서 농축 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 재결정화(에틸 아세테이트/헥산)시켜 4-{(E)-2-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(5) 50㎎(12%)을 수득하였다(융점: 55.9 내지 58.2℃).
실시예 17: 4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00046
단계 A: 2-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00047
디클로로메탄 100㎖중의 3-페닐-1-프로판올 14g(103mmol) 및 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 18.2g(123mmol)의 용액에 염화알루미늄 15g(113mmol)을 가하였다. 염화알루미늄의 첨가를 끝낸 후, 반응액을 가열 환류시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100㎖를 가한 후, 1N HCl 100㎖를 가하였다. 반응 혼합물 2시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, 모은 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 13.45g(53%)을 수득하였다.
단계 B: 2-브로모-3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이 드로-나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00048
0℃에서 사염화탄소 100㎖중의 2-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 12.3g(49.8mmol)의 용액에 소량의 철 분말을 가한 후, 사염화탄소 80㎖중의 브롬 8.76g(54.8mmol)의 용액을 가하였다. 0℃에서 4.5시간 후, 반응 혼합물 실온으로 가온하였다. 실온에서 3시간 후, 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 10.2g(63%)을 수득하였다(M+ = 324).
단계 C: 2-브로모-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00049
디메틸포름아미드 80㎖중의 2-브로모-3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 10.2g(31.55mmol)의 용액에 이미다졸 9.46g(138.8mmol) 및 염화 t-부틸디메틸실릴 10.46g(69.4mmol)을 가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물 디에틸 에테르로 희석하고, 1N 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용출액: 1-2% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 9.17g(66%)을 수득하였다.
단계 D: 2-시아노-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00050
N-메틸 피롤리딘 70㎖중의 2-브로모-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 9.0g(20.5mmol)의 용액에 시안화구리(I) 7.36g(82mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 175℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 수산화암모늄으로 희석하였다. 얻어진 염을 여과에 의해 제거하고, 뜨거운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모은 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용출액: 3 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-시아노-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 4.8g(61%)을 수득하였다.
단계 E: 2-포르밀-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00051
-78℃에서 디클로로메탄 40㎖중의 2-시아노-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 4.6g(11.9mmol)의 용액에 수소화디이소부틸암모늄(톨루엔중의 1.0M) 17.9㎖(17.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 16시간 후, 아세트산을 적가한 후, 물 및 디클로로메탄을 가하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용출액: 4-25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-포르밀-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 2.48g(53%)을 수득하였다(M+ = 389).
2-포르밀-3-(3-t-부틸디메틸-실릴옥시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌의 대체 제조
-78℃에서 무수 테트라하이드로푸란 200㎖중의 2-브로모-3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 14g(32mmol)의 용액에 N2 분위기하에서 주사기를 통해 n-BuLi(헥산중의 2.5M) 24.9 ㎖(64mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 이 조건하에서 교반하였다. 이어서, 이를 무수 테트라하이드로푸란 10㎖중의 N-포르밀 피페리딘 7㎖(64mmol)의 용액으로 급냉시켰다. 얻어진 용액을 30분 동안 추가로 교반하고, 이때 NH4Cl 용액 100㎖로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 3 x 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모으고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용출액: 30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-포르밀-3-(3-t-부틸디메틸실릴옥시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 11.1g(90%)을 수득하였다(M+ = 386).
단계 F: 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-t-부틸디메틸실록시-프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00052
0℃에서 디메틸 설폭사이드 20㎖중의 2-포르밀-3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 0.85g(21.3mmol)의 리튬 디이소프로필아미드 현탁액에 디메틸 설폭사이드 20㎖중의 디메틸-4-메틸카복실벤질포스포네이트 6.25g(21.8mmol)의 용액을 가하였다. 2시간 후, 디메틸 설폭사이드 10㎖중의 4g(10.4mmol)의 용액을 가하였다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 수용액을 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(4% 에틸 아세테이트/헥산)의 쇼트 플러그(short plug)를 통한 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 4.22g(78%)을 수득하였다(융점: 73.2 내지 76.5℃).
단계 G: 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00053
테트라하이드로푸란 20㎖중의 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-t-부틸디메틸실록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 4.0g(7.7mmol)의 용액에 불화테트라부틸암모늄(테트라하이드로푸란중의 1.0M) 8㎖(8.08mmol)의 용액을 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 2.67g(85%)을 수득하였다(융점: 109 내지 115.5℃).
단계 H: 4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하 이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00054
메틸 알콜 10㎖중의 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 27.0g(0.66mmol)의 용액에 1N LiOH 5㎖를 가하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석하고, 농축 HCl로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 결정화(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(12) 200㎎(76%)을 수득하였다(융점: 212.8 내지 213.2℃).
상기 실시예에서 기술된 바와 같이 진행하되, 3-하이드록시프로필벤젠을 2-하이드록시에틸벤젠으로 치환하여 4-{(E)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(31)을 수득하였다.
실시예 18: 4-{(E)-2-[3-(3-메톡시-프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하 이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00055
0℃에서 디메틸포름아미드 5㎖중의 메틸-4-[(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 390㎎(0.96mmol)에 요오드화메틸 480㎎(4.78mmol)을 가하고, 수소화나트륨(60% 오일 분산액) 38㎎(0.96mmol)을 가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(6% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 200㎎을 수득하였다. 이 물질을 메틸 알콜 10㎖ 및 1N LiOH 5㎖에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 농축 HCl로 산성화시켰다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(40% 에틸 아세테이트/헥산/0.5% 아세트산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{(E)-2-[3-(3-메톡시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(11) 100㎎을 수득하였다.
상기 실시예에서와 같이 진행하되, 요오드화메틸을 요오드화에틸로 치환하여 4-{(E)-2-[3-(3-에톡시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈 렌-2-일]비닐}벤조산(10)을 수득하였다.
실시예 19: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(피리미딘-2-일티오프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00056
테트라하이드로푸란 10㎖중의 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 250㎎(0.62mmol), 디이소프로필 아조디카복실레이트 1㎖(4.9mmol), 트리페닐포스핀 1.3g(4.9mmol) 및 2-머캅토피리미딘 550㎎(4.9mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(10% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
정제된 물질을 메틸 알콜 20㎖ 및 1N LiOH 10㎖에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 1시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 용액을 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(구배 용출액: 10-20% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 재결정(에틸 아세테이트/헥산)하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(피리미딘-1-일티오프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(24) 160㎎(55%)을 수득하였다(융점: 177 내지 177.5℃).
상기와 같이 진행하되, 2-머캅토피리미딘을 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-티올로 치환하여 4-((E)-2-{5,5,8,8-테트라메틸-3-[3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}비닐)벤조산(28)을 수득하였다.
상기와 같이 진행하되, (E)-메틸-4-[2-(3-{3-하이드록시프로필}-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트를 (E)-메틸-4- [2-(3-{2-하이드록시에틸}-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트로 치환하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(피리미딘-2-일티오메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(26) 및 4-((E)-2-{5,5,8,8-테트라메틸-3-[3-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일}비닐)벤조산(27)을 수득하였다.
실시예 20: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-피라졸-1-일프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00057
0℃에서 디클로로메탄 20㎖중의 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)- 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 210㎎(0.54mmol)의 용액에 트리에틸아민 0.22㎖(1.62mmol) 및 염화메탄설포닐 0.083㎖(1.1mmol)를 가하였다. 0℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔의 쇼트 플러그를 통한 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0℃에서 테트라하이드로푸란 5㎖중의 생성물의 혼합물에 테트라하이드로푸란 5㎖중의 18-크라운-6 65㎎(0.25mmol) 및 칼륨-t-부톡사이드 28㎎(0.27mmol)의 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메틸 알콜 10㎖ 및 1N LiOH 5㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 1.5시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 1N HCl로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(10% 메틸 알콜/디클로로메탄)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-피라졸-1-일프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(30) 84㎎(24%)을 수득하였다(융점: 181.5 내지 182.5℃).
상기 실시예에서와 같이 진행하되, 피라졸을 피롤, 3-아미노프로판, 4-브로 모피라졸, 3-메틸피라졸, 4-메틸피라졸 및 테트라졸로 치환하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-피롤-1-일프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(36), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-프로필아미노프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(33), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[3-(4-브로모피라졸-1-일)-프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(130), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[3-(3-메틸피라졸-1-일)-프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(131), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[3-(4-메틸피라졸-1-일)-프로필]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(135), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-테트라졸-3-일)-프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(141) 및 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-테트라졸-1-일)-프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(142)을 각각 수득하였다.
상기 실시예에서와 같이 진행하되, 메틸-4-{(E)-2-[3-(3-하이드록시프로필)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트를 피라졸, 4-메틸피라졸, 4-브로모피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 3-메틸피라졸 및 3,5-디메틸피라졸을 이용하는 (메틸-4-{(E)-2-[3-(2-하이드록시에틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트로 치환하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피라졸-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(29), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(38), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테 트라메틸-3-[2-(4-브로모피라졸-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(134), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[2-(이미다졸-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(132), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-[1,2,4]트리아졸-1-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(136), 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[2-(3-메틸-피라졸-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(140) 및 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(147)을 각각 수득하였다.
실시예 21: 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00058
단계 A
사염화탄소 84㎖중의 2-브로모-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 12.0g(281mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 7.59g(42.7mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 0.310g(1.28mmol)을 가하였다. 이를 40분 동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 석유 에테르 170㎖를 가하고, 용액을 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-브로모-3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 17.3g을 수득하였는데, 이는 추가의 정제없이 사 용되었다.
단계 B
나트륨 0.981g(42.7mmol)을 에탄올 50㎖에 용해시켰다. 이 용액에 2-니트로프로판 4.94g(55.5mmol)을 가한 후, 에탄올 75㎖중의 조질 2-브로모-3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 17.3g(42.7mmol)을 가하였다. 8시간 후, 이 혼합물을 진공하에서 농축하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 구배 용출액(1-2% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 7.63g(61%)을 수득하였다(융점: 113.9 내지 114.3℃).
실시예 22: 3-(2-트리메틸실릴에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00059
디메틸포름아미드 95㎖중의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 6.97g(23.6mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 4.66g(47.4mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 700㎎(0.997mmol), 요 오드화제1구리 350㎎(1.84mmol) 및 트리에틸아민 3.60g(35.5mmol)의 용액을 2.5시간 동안 45℃로 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산의 용출액을 사용하여 실리카 겔의 패드를 통한 여과에 의해 정제하여 3-(2-트리메틸실릴-에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 7.23g(98%)을 수득하였다(융점: 78.4 내지 82.0℃).
실시예 23: 3-에티닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00060
메탄올 150㎖중의 3-(2-트리메틸실릴-에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 7.21g(23.1mmol)의 용액에 탄산칼륨 6.38g(46.2mmol)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(3% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-에티닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 4.04g(73%)을 수득하였다(융점: 94.0 내지 94.6℃).
실시예 24: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산
Figure 112003011798889-pct00061
단계 A: 5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일에티닐-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00062
디메틸포름아미드 12㎖중의 3-에티닐-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.400g(1.66mmol), 2-브로모피리미딘 0.278g(1.75mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 0.053g(0.075mmol), 요오드화제1구리 0.026g(0.14mmol) 및 트리에틸아민 0.253g(2.50mmol)의 용액을 3시간 동안 45℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(25% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일에티닐- 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.372g(70%)을 수득하였다(M+ = 318).
단계 B: 메틸 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00063
테트라하이드로푸란 1.5㎖중의 60% NaH 0.057g(1.43mmol)의 현탁액에 THF 2.5㎖중의 4-(디메톡시포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 0.180g(0.70mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 20분 후, THF 3㎖중의 3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.182g(0.57mmol)을 적가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 1시간 20분 후, 반응액을 1M 염산 6㎖로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 용출)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.055g(21%)을 수득하였다(M+1 = 451).
단계 C: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00064
1M LiOH 2.5㎖ 및 에틸 알콜 5㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.055g(0.123mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 55분 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산 4㎖로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 스트리핑시켜 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피리미딘-2-일)에티닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(159) 0.054g(99%)을 수득하였다(M+ = 436).
실시예 25: 5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-피리미딘-2-일에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00065
에탄올 20㎖중의 3-(2-(2-피리미딜)에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.362g(1.14mmol)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 0.060g을 가하고, 현탁액을 40psi 수소 기체하에서 3시간 동안 진탕시켰다. 얻어진 용액을 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-(2-피리미딜)에틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.251g(68%)을 수득하였다(융점: 78.0 내지 84.5℃).
2-브로모-피리딘을 2-브로모-티아졸로 치환하여 2-포르밀-3-[2-(티아졸-2-일)에틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌을 수득하였다.
실시예 26: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00066
단계 A: 에틸-4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤질 에스테르의 제조
0℃에서 2-포르밀-3-[2-(티아졸-2-일)에틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌 229㎎(0.699mmol) 및 디에틸 4-카보에톡시벤질 포스페이트 202㎎(0.706mmol)의 3M 테트라하이드로푸란 용액을 NaH 30㎎(0.768mmol, 광유중의 60중량%)으로 10분에 걸쳐 5㎎ 분량으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 에틸-4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 278㎎(86%)을 수득하였다.
단계 B: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
에탄올 2.3㎖ 및 2M 수성 수산화나트륨 1.7㎖중의 에틸-4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트 278㎎(0.604mmol)을 함유하는 슬러리를 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중화시키고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하였다. 얻어진 침전물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 모으고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축하였다. 이어서, 수득된 잔류물(95㎎)을 디클로로메탄에 용해시키고, 과량의 헥산을 가함으로써 침전시켜 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2-티아졸-2-일-에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(40) 25㎎(10%)을 수득하였다(융점: 215.8 내지 217.5℃, M+ = 446).
실시예 27: 2-플루오로-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈 렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00067
디클로로메탄 120㎖중의 2-플루오로톨루엔 15g(136mmol) 및 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 24.9g(136mmol)의 용액에 염화알루미늄 1.82g(13.6mmol)을 가하고, 용액을 가열 환류시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 5% 수성 HCl을 가하였다. 이를 헥산과 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 헥산으로 1회 세척하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-플루오로-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 25.8g(86%)을 수득하였다(융점: 90.0 내지 91.8℃).
실시예 28: 3-플루오로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00068
단계 A
사염화탄소 91㎖중의 2-플루오로-3-메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 10.0g(45.4mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 8.48g(47.7mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 0.330g(1.36mmol)을 가하였다. 상기 용액을 35분동안 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 석유 에테르 200㎖를 가하고, 용액을 여과하고, 진공하에서 농축하여 2-플루오로-3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 16.9g을 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 사용되었다.
단계 B
2-니트로프로판 5.26g(59.0mmol)을, 에탄올 60㎖에 나트륨 1.04g(45.4mmol)에 용해시킴으로써 제조된 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 에탄올 60㎖중의 조질 2-플루오로-3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 16.9g(45.4mmol)의 용액에 가하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 1M 수성 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(1% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 6.17g(58%)을 수득하였다(융점: 119.4 내지 120.0℃).
실시예 29: 5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00069
디메틸설폭사이드 2㎖중의 3-플루오로-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.200g(0.845mmol), 피라졸 0.058g(0.854mmol) 및 탄산 칼륨 0.130g(0.939mmol)의 용액을 18시간 동안 95℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔(5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.101g(42%)을 수득하였다(융점: 95.7 내지 97.6℃).
호너-에몬스 올레핀화 후, 에스테르 비누화에 의해 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(156)을 수득하였다(MH+ = 401).
피라졸을 3-메틸피라졸로 치환하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(3-메틸피라졸-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(157)을 수득하였다(MH+ = 415).
실시예 30: 5,5,8,8-테트라메틸-3-(피리미딘-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00070
디메틸포름아미드 11㎖중의 2-머캅토피리미딘 0.479g(4.27mmol)의 용액에 95% 수소화나트륨 0.108g(4.27mmol)을 가하였다. 20분 후, 3-플루오로-5,5,8,8-테 트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 1.00g(4.27mmol)을 가하고, 얻어진 용액을 가열 환류시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 실리카(15% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5,8,8-테트라메틸-3-(피리미딘-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.219g(16%)을 수득하였다(융점: 143.2 내지 145.8℃). 호너-에몬스 올레핀화 후, 에스테르 비누화에 의해 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(머캅토피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(155)을 수득하였다(융점: 283 내지 283.5℃). 2-머캅토피리미딘을 2-머캅토티아졸로 치환하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(머캅토티아졸-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(154)을 수득하였다(MH+ = 450).
실시예 31: 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00071
벤젠 70㎖중의 2-포르밀-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1.8g(6.3mmol)의 용액에 에틸렌글리콜 3.5㎖(63mmol)를 가한 후, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(180㎎, 0.9mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 3시 간 동안 가열 환류시키고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 바이오텍(Biotag) 40M Si02 카트리지상에서 플래쉬 크로마토그래피(1.4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 결정성 고체로서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1.5g(72%)을 수득하였다.
실시예 32: 2-포르밀-3-[(티오펜-2-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
-78℃의 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(253㎎, 0.75mmol)의 테트라하이드로푸란(3.0㎖) 용액에 n-BuLi(헥산중의 1.6M, 0.49㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 45분에 걸쳐 점진적으로 증점화하였다. 테트라하이드로푸란(0.75㎖)중의 티오펜-2-카복스알데하이드(0.09㎖, 0.94mmol)의 용액을 상기 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물은 빠르게 균질화되었고, 45분 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 제조용 박층 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 왁스상 고체로서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-[1-하이드록시-1-(티오펜-2-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(190㎎, 67%)을 수득하였다.
상기에서 제조된 알콜을 에틸 아세테이트 7㎖에 용해시키고, 10% Pd/C 75㎎을 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기하에서 약 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-포르밀-3-[(티오펜-2-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(94㎎, 62%)을 직접 수득하였다.
실시예 33: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-티오펜-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00072
2-포르밀-3-[(티오펜-2-일)메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(94㎎, 0.3mmol)의 호너-에몬스 올레핀화(실시예 26 단계 A의 절차에 따름) 후, 에틸 (E)-4-{2-[3-((티오펜-2-일)메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트(53㎎, 0.11mmol)의 에스테르 가수분해(실시예 26 단계 B의 절차에 따름)에 의해 백색 결정성 고체로서 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-티오펜-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(44)(30㎎, 63%)을 제공하였다(융점: 229.1 내지 229.6℃).
실시예 34: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00073
아르곤 분위기하에서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(250㎎, 0.74mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(21㎎, 0.018mmol)의 혼합물에 4-메틸벤질아연 클로라이드(7.3㎖, 3.68mmol)의 0.5M 테트라하이드로푸란 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에서 교반하고, 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정성 고체로서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(4-메틸벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(240㎎, 89%)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란 3㎖중의 상기에서 제조된 아세탈(240㎎, 0.66mmol)의 용액을 1M HCl 2㎖로 처리하였다. 반응액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축하여 방치시 천천히 결정화되는 투명한 오일로서 2-포르밀-3-(4-메틸벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나 프탈렌을 수득하였다(210㎎, 99%).
2-포르밀-3-(4-메틸벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(210㎎, 0.65mmol)의 호너-에몬스 올레핀화(실시예의 절차에 따름) 후, 에틸 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트의 에스테르 가수분해(실시예의 절차에 따름)에 의해 백색 결정성 고체로서 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(4-메틸벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(42)(185㎎, 64%)을 수득하였다(융점: 216.3 내지 217.3℃, CH2Cl2/헥산).
실시예 35: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2,4-디플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00074
아르곤 분위기하에서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(250㎎, 0.74mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(21㎎, 0.018mmol)의 혼합물에 2,4-디플루오로벤질아연 클로라이드(7.3㎖, 3.68mmol)의 0.5M 테트라하이드로푸란 용액을 가하였다. 반응액을 하룻밤 동안 환류하에서 교반하고, 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물 을 실리카 겔(5% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 결정성 고체로서 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-(2,4-디플루오로벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 수득하였다(245㎎, 96%).
테트라하이드로푸란 3㎖중의 상기 아세탈(245㎎, 0.71mmol)의 용액을 1M HCl 2㎖로 처리하였다. 반응액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 투명한 오일로서 2-포르밀-3-(2,4-디플루오로벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 수득하였다(239㎎, 97%).
2-포르밀-3-(4-메틸벤질)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(239㎎, 0.69mmol)의 호너-에몬스 올레핀화(실시예 26 단계 A의 절차에 따름) 후, 에틸 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2,4-디플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조에이트의 에스테르 가수분해(실시예 26 단계 B의 절차에 따름)에 의해 (CH2Cl2/헥산)으로부터 재결정화된 백색 결정성 고체로서 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(2,4-디플루오로벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(43)(230㎎, 72%)을 수득하였다(융점: 204.3 내지 205.7℃).
실시예 36: 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드 로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00075
0℃에서 2-포르밀-3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌 1.832g(6.21mmol) 및 디에틸 4-카보에톡시벤질 포스포네이트의 3M 테트라하이드로푸란 용액을 10분에 걸쳐 NaH 301㎎(7.51mmol, 광유중의 60중량%)으로 30㎎ 분량으로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 에틸 4-[(E)-2-(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)비닐]벤조에이트 1.334g(50%)을 수득하였다.
톨루엔 17㎖중의 에틸 4-[(E)-2-(3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일)비닐]벤조에이트 375㎎(0.825mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 48㎎(0.0413mmol)의 용액에 에탄올 5㎖중의 3-티오펜 붕소산(알드리히(Aldrich)) 158㎎을 가한 후, 포화 수성 중탄산나트륨 8.5㎖를 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조질 잔류물 504㎎을 수득하였다. 조질 혼합물을 실리카 겔(헥산중의 2% 에틸 아세테이트)상에서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4- {(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일]비닐}벤조에이트 160㎎(44%)을 수득하였다.
에틸 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프틸렌-2-일]비닐}벤조에이트 160㎎(0.359mmol), 에탄올 1.5㎖ 및 2M 수성 NaOH 1㎖의 슬러리를 염화암모늄으로 중화시키고, 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 조질 잔류물 115㎎을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔(10% MeOH-디클로로메탄)상에서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-{(E)-2-[5,5,8,8-테트라메틸-3-(티오펜-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(48) 42㎎을 수득하였다.
실시예 37: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00076
단계 A: 1,1,4,4,7-펜타메틸-2-테트랄론의 제조
Figure 112003011798889-pct00077
습식 빙욕에서 냉각된 톨루엔 240㎖중의 디하이드로-2,2,5,5-테트라메틸-3 (2H)-푸라논 20g(140.6mmol)의 용액에 염화알루미늄 38.4g(288mmol)을 15분 동안 나누어 가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 반응액을 조심스럽게 얼음위로 붓고, 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산을 사용한 용출)에 의해 정제하여 1,1,4,4,7-펜타메틸-2-테트랄론 26g(86%)을 수득하였다(M+ = 216).
단계 B: 3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00078
에틸 알콜 100㎖중의 1,1,4,4,7-펜타메틸-2-테트랄론 10g(46.2mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 7g(185mmol)을 15분에 걸쳐 나누어 가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응액을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(5-10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 구배 용출) 후, 헥산으로부터 결정화하여 3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 4g(40%)을 수득하였다(M+ = 218).
단계 C: 2-브로모-3-메틸-6-아세톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00079
아세트산 20㎖중의 3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 4g(18.3mmol)의 용액에 브롬 3.25g(20.15mmol)을 적가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 구배 용출)에 의해 정제하여 2-브로모-3-메틸-6-아세톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 6g(97%)을 수득하였다(M+ = 338).
단계 D: 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00080
N-메틸 피롤리딘 10㎖중의 2-브로모-3-메틸-6-아세톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1g(3mmol), 트리메톡시비닐 실란 0.68㎖(4.42mmol), 팔라듐 아세테이트 0.12g(0.53mmol), 트리-o-톨릴포스핀 0.36g(1.2mmol) 및 트리에틸아민 0.82㎖(5.9mmol)의 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 3시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸-4-브로모벤조에이트 0.57㎖(3.5mmol), 트리에틸아민(5.9mmol) 0.82㎖ 및 불화테트라부틸암모늄 5㎖(5mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 다시 가열하였다. 2.5시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액 2-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.2g(20%)을 수득하였다(M+ = 434)
단계 E: 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00081
사염화탄소 15㎖중의 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.68g(1.57mmol), N- 브로모숙신이미드 0.36g(2.03mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 0.019g(0.078mmol)의 용액을 가열 환류시켰 다. 3시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액, 헥산-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.45g(56%)을 수득하였다(M+ = 512)
단계 F: 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00082
N-메틸 피롤리딘 15㎖중의 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.45g(0.88mmol) 및 피라졸 0.24g(3.5mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액, 헥산-16% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 32g(73%)을 수득하였다(M+ = 500).
단계 G: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00083
1N LiOH 용액 10㎖ 및 에틸 알콜 20㎖중의 에틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.32g(0.64mmol)의 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(55) 0.22g(82%)을 수득하였다(융점: 241.6 내지 242.0℃).
실시예 38: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-7-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00084
단계 A: 7-아세톡시-3-브로모-2-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하 이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00085
소량의 2-데스-브로모 유도체(10g, 29.5mmol)를 함유하는 7-아세톡시-3-브로모-2,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 혼합물을 사염화탄소에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(5.25g, 29.5mmol, 물로부터 재결정화됨)를 가하고, 용액을 50℃로 가온하였다. 벤조일 퍼옥사이드(0.36g, 1.47mmol)를 가하고, 용액을 텅스텐 램프로 조사하면서 환류시켰다. 반응액을 TLC(Si02, 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 모니터링하고, 총 0.15g의 N-브로모숙신이미드를 3시간에 걸쳐 추가로 가하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 증발시켜 반고체 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 7-아세톡시-3-브로모-2-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 및 상응하는 3-데스-브로모 유도체의 분리할 수 없는 혼합물로 이루어진 오일(9.85g)을 수득하였는데, 이는 다음 반응에 직접 사용되었다.
단계 B: 7-아세톡시-3-브로모-2-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00086
메탄올 7㎖로 추가로 희석된 메톡시화나트륨(7㎖, 30.6mmol, 메탄올중의 25 중량% 용액)의 용액에 메탄올 3㎖중의 2-니트로프로판(3.63㎖, 35.33mmol)의 용액을 가하였다. 반응액을 10분 동안 교반하고, 메탄올 84㎖중의 이전 반응으로부터의 생성물 혼합물(9.85g)의 용액을 교반하면서 천천히 가하였다. 이 반응을 TLC(Si02, 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 추적하였고, 실온에서 5시간 후에 반응이 끝난 것으로 판단되었다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 혼탁한 오일을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피(Si02, 2-5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 방치시 천천히 응고되는 투명한 오일로서 7-아세톡시-3-브로모-2-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(3g, 36%)을 수득하였다.
단계 C: 7-아세톡시-3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00087
이전 반응으로부터의 7-아세톡시-3-브로모-2-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(0.3g, 0.849mmol)을 벤젠 2㎖에 용해시켰다. 에틸렌 글리콜(0.104㎖, 1.87mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.024g, 0.127mmol)를 가하였다. 딘-스타크(Dean-Stark) 장치를 반응 플라스크에 부착시키 고, 반응액을 수시간 동안 환류시켰다. TLC(Si02, 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 반응이 끝났다고 판단될 경우, 디클로로메탄(25㎖) 및 중탄산나트륨 용액(50㎖)을 가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 한번더 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 오일성 잔류물로서 7-아세톡시-3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 수득하였는데, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 D: 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00088
이전 단계로부터의 조질 아세탈을 1:1 테트라하이드로푸란/메탄올 8㎖에 용해시키고, 물 2㎖중의 LiOH(0.17g, 4mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 반응액을 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 1M HCl을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 포말상 잔류물로서 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(0.29g, 96%)을 수득하였다.
단계 E: 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트 라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00089
상기 알콜(0.29g, 0.816mmol)을 디클로로메탄 16㎖에 용해시켰다. 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(0.38g, 0.9mmol, 란캐스터(Lancaster))을 가하였다. 반응액을 1시간 동안 교반하고, 탄산나트륨 및 1M 티오황산나트륨의 포화 용액에 부음으로써 후처리하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 모은 유기 층을 물 및 중탄산나트륨 용액로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(Si02, 20% 에틸 아세테이트/헥산)하여 투명한 오일로서 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(200㎎, 69%)을 수득하였다.
단계 F: 3-브로모-2-포르밀-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00090
상기 케톤을 테트라하이드로푸란 약 5㎖에 용해시키고, 3M HCl 0.75㎖를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 고체로서 3-브 로모-2-포르밀-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 수득하였는데, 이는 다음 반응에 직접 사용되었다.
단계 G: 에틸 (E)-4-[2-3-브로모-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00091
테트라하이드로푸란 3㎖중의 상기 알데하이드(0.19g, 0.612mmol)에 에틸 4(디에톡시포스포릴메틸)벤조에이트(0.275g, 0.919mmol)를 가하였다. 얻어진 용액을 얼음/물에서 냉각시키고, NaH(0.029g, 0.73mmol, 오일중의 60% 분산액)를 가하였다. 반응액을 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온시키면서 교반하였다. TLC(Si02, 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 반응이 끝났다는 것을 판단하고, 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 포말로 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 (E)-4-[2-(3-브로모-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트(230㎎, 82%)를 수득하였다.
단계 H: 에틸 (E)-4-[2-(3-하이드록시메틸-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테 트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00092
상기 브로모-에스테르(0.23g, 0.5mmol)를 무수 1,4-디옥산 2㎖에 용해시키고, 반응 용액을 아르곤을 사용하여 탈기체화시키면서 하이드록시메틸트리부틸주석(241㎎, 0.75mmol, 문헌[Seitz, D.E. et. al., Synth. Comm. 1983, 13(2), 129] 및 [Kosugi, M. et. al., Chem. Lett. 1985, 997])을 가하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.043g, 0.038mmol)을 가하고, 반응액을 하룻밤 동안 환류하에서 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 한번더 추출하였다. 모은 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 (E)-4-[2-(3-하이드록시메틸-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트(150㎎, 73%)를 수득하였다.
단계 I: 에틸 4-[2-(3-브로모메틸-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이 드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00093
상기 하이드록시메틸 물질(0.15g, 0.368mmol)을 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 트리페닐포스핀(0.11g, 0.42mmol) 및 N-브로모숙신이미드(0.076g, 0.42mmol)로 처리하였다. 반응액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축하여 포말상 잔류물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피(Si02, 25% 에틸 아세테이트/헥산)하여 오일로서 에틸 4-[2-(3-브로모메틸-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트(130㎎, 75%)을 수득하였다.
단계 J: 에틸 (E)-4-[2-(3-(피라졸-1-일메틸)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]-벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00094
테트라하이드로푸란 2㎖중의 18-크라운-6(0.092g, 0.35mmol) 및 칼륨-t-부톡사이드(0.04g, 0.36mmol)의 용액에 피라졸(0.024g, 0.346mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 1㎖중의 상기 브로모메틸 물질(0.13g, 0.277mmol)의 용액을 5분에 걸처 적가하였다. 반응액을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(Si02, 30% 에틸 아세테이트/헥산)하여 에틸 (E)-4-[2-(3-(피라졸-1-일메틸)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트(120㎎, 94%)를 수득하였다.
단계 K: (E)-4-2-[3-(피라졸-1-일메틸)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00095
에탄올 4㎖중의 상기 에스테르(0.12g, 0.262mmol)의 용액에 물 0.65㎖중의 LiOH(0.055g, 1.3mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 흐린 반응 혼합물을 50℃로 가열하였고, 이때 반응액이 균질해졌다. 반응액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 1M HCl 용액 1.1㎖로 처리하였다. 백색 고체를 분리하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 고체를 여과하고 20% 에탄올/물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 백색 고체로서 (E)-4-[2-(3-(피라졸-1-일메틸)-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(144)(71㎎, 63%)을 수득하였다(M-H = 427, 융점: 264.8 내지 265.9℃).
실시예 39: (E)-4-[2-(3-(피라졸-1-일메틸)-7-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸- 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00096
단계 7의 초기에 3-브로모-2-포르밀-7-옥소-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 7-아세톡시-3-브로모-2-포르밀-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 38의 단계 G 내지 K에서와 동일하게 진행하여 백색 고체로서 (E)-4-[2-(3-(피라졸-1-일메틸)-7-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(137)(158㎎, 81%)을 수득하였다(M-H = 429, 융점: 247.6 내지 248.4℃)
실시예 40: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-케토-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00097
단계 A: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드 로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00098
실시예 37, 단계 D로부터 수득된 에틸-4- [(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 6g(13.8mmol)의 현탁액을 환류 온도에서 1N LiOH 30㎖ 및 MeOH 30㎖와 함께 교반하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 3.5g(70%)을 수득하였다.
단계 B: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00099
1:1 MeOH/CH2Cl2 100㎖중의 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 3.4g(9.3mmol)의 혼합물에 2M 트리메틸실릴디아조메탄(11.2mmol) 5.4㎖를 실온에서 가하였다. 0.5시간 후, 트리메틸실릴디아조메탄 5.4㎖를 추가로 가하였다. 16시간 후, 아세트산 0.5㎖를 가하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 분획을 분리하고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상으로 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액, 헥산-15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.8g(51%)을 수득하였다(M+ = 378).
단계 C: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00100
실온에서 염화메틸렌 50㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.6g(4.2mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 1.97g(4.65mmol)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상으로 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-8% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.45g(92%)을 수득하였다(M+ = 376).
단계 D: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00101
사염화탄소 50㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.4g(3.7mmol) 및 N-브로모숙신이미드 0.86g(4.8mmol)의 용액에 벤조일 퍼옥사이드 45㎎(0.19mmol)을 가하고, 반응액을 환류 온도로 가열하였다. 1시간 후, 벤조일 퍼옥사이드 45㎎ 및 사염화탄소 25㎖를 추가로 가하였다. 총 3시간 후, N-브로모숙신이미드 0.2g을 가하였다. 총 6시간 후, 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산-8% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.0g(59%)을 수득하였다.
단계 E: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라 하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00102
N-메틸피롤리딘 15㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 1.0g(2.2mmol) 및 피라졸 0.6g(8.8mmol)의 용액을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 유기 용액을 실리카 겔상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-18% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 0.71g(73%)을 수득하였다(MH+ = 443).
MeOH 40㎖ 및 1N LiOH 20㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 0.7g(1.58mmol)의 혼합물을 환류 온도로 가열시켰다. 1시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, MeOH를 감압하에서 제거하였다. 수용액을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에서 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 0.2% 아세트산과 함께 10-30% 에틸 아세테이트/헥산) 및 재결정화(에틸 아세테이트/헥 산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산(133) 100㎎(15%)을 수득하였다(융점: 233 내지 233.5℃).
실시예 41: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-트랜스-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00103
단계 A: 2-브로모-3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00104
2-브로모-3-메틸-6-아세톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 20g(59mmol), 1N LiOH 177㎖ 및 메틸 알콜 350㎖의 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액 5-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 15.3g(87%)을 수득하였다.
단계 B: 2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,8-디하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00105
피리딘 120㎖중의 2-브로모-3-메틸-6-하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 15.3g(51.5mmol)의 용액에 옥시염화인 17.9㎖(192mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 6시간 후, 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 조심스럽게 얼음위로 부었다. 1시간 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 중력 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,8-디하이드로나프탈렌 12.5g(87%)을 수득하였다.
단계 C: 4-브로모-2,2,5,7,7-펜타메틸-1A,2,7,7A-테트라하이드로-1-옥사-사이클로프로파[b]나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00106
0℃에서 디클로로메탄 300㎖중의 2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,8-디하이드로나프탈렌 10g(35.8mmol)의 용액에 메타클로로퍼벤조산을 20분에 걸쳐 나누어 가하였다. 첨가를 끝낸 지 1시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-브로모-2,2,5,7,7-펜타메틸-1a,2,7,7a-테트라하이드로-1-옥사-사이클로프로파[b]나프탈렌 9g(85%)을 수득하였다.
단계 D: 2-브로모-3-메틸-6,7-디하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00107
H2SO4 0.2㎖와 함께 아세트산 20㎖중의 4-브로모-2,2,5,7,7-펜타메틸-1a,2,7,7a-테트라하이드로-1-옥사-사이클로프로파[b]나프탈렌 2.0g(6.8mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 감압하에서 재농축하였다. 생성물을 메틸 알콜 40㎖에 용해시키고, 1N LiOH 20㎖를 가하였다. 반응 용액을 환류 온도로 가열하였다. 1시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 이어서 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3-메틸-6,7-디하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1.2g(56%)을 수득하였다.
단계 E: 6-브로모-2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3- d][1,3]-트랜스-디옥솔의 제조
Figure 112003011798889-pct00108
2,2-디메톡시프로판 30㎖중의 2-브로모-3-메틸-6,7-디하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1.0g(3.2mmol)의 현탁액에 p-톨루엔 설폰산 100㎎을 가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응액을 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모-2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔 1.2g(97%)을 수득하였다.
단계 F: 2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-카브알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00109
-78℃에서 THF 50㎖중의 6-브로모-2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔 3.8g(10.8mmol)의 용액에 1.6M n-BuLi(21.5mmol) 13.5㎖를 가하였다. 1시간 후, THF 10㎖중의 N-포르밀 피페리딘 2.4㎖(21.5mmol)의 용액을 가하였다. 1.5시간 후, 포화 염화암모늄 수용액을 가하 고, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-3% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-카브알데하이드 2.1g(64%)을 단리하였다(M+ = 302).
단계 G: 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00110
0℃에서 톨루엔 50㎖중의 2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-카브알데하이드 2.0g(6.6mmol) 및 4-(디메톡시-포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 2.2g(8.6mmol)의 용액에 톨루엔중의 1.7M 칼륨 t-펜틸레이트 5.6㎖(8.6mmol)를 가하였다. 1.5시간 후, 이를 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-2% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3- d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 2.5g(87%)을 수득하였다.
단계 H: 4-[(E)-2-(7-브로모메틸-2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00111
CCl4 50㎖중의 4-[2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 2.4g(5.5mmol), N-브로모숙신이미드 1.47g(8.28mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 67㎎(0.28mmol)의 용액 을 환류 온도에서 가열하였다. 2시간 후, 벤조일 퍼옥사이드 34㎎(0.14mmol)을 추가로 가하였다. 총 3시간 후, 반응액을 여과하고, 여액을 중아황산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-3% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(7-브로모메틸-2,2,4,4,7,9,9)-헥사메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 1.7g을 수득하였다.
단계 I: 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헥사메틸-7-피라졸-1-일메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00112
NMP 10㎖중의 4-[(E)-2-(7-브로모메틸-2,2,4,4,7,9,9)-헥사메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 170㎎(0.33mmol) 및 피라졸 47㎎(0.7mmol)의 용액을 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헥사메틸-7-피라졸-1-일메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르(45) 75㎎을 수득하였다.
단계 J: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-트랜스-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00113
1N HCl 10㎖ 및 THF 10㎖중의 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헥사메틸-7-피라졸-1-일메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-트랜스-디옥솔-6-일)-비 닐]-벤조산 메틸 에스테르 75㎎(0.15mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에서 농축하고, 메틸 알콜 20㎖ 및 LiOH 10㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 1시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-트랜스-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산(145) 60㎎(90%)을 수득하였다(MH+ = 447).
실시예 42: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-시스-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00114
단계 A: 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00115
질소 분위기하에서 피리딘 110㎖중의 2-브로모-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,8-디하이드로나프탈렌 9.41g(33.7mmol)의 용액에 사산화오스뮴 8.65g(34.0mmol)을 가하였 다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물 110㎖중의 중아황산나트륨 17.3g(166mmol)을 가하였다. 2시간 후, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트와 수성 염산 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 7.97g(75%)을 수득하였다(M+ = 312).
단계 B: 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 아세토나이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00116
2,2-디메톡시프로판 100㎖중의 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 7.73g(24.7mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 445㎎(2.39mmol)의 용액을 90분 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트와 묽은 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 중탄산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 아세토나이드 9.10g을 수득하였는데(M+ = 352), 이는 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 C: 3-메틸-시스-6,7-디하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 아세토나이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00117
테트라하이드로푸란 110㎖중의 2-브로모-시스-6,7-디하이드록시-3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 아세토나이드 9.04g(25.6mmol)의 -78℃ 용액에 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액 32.0㎖(51.1mmol)를 가하였다. -78℃에서 1시간 후, 1-포르밀피페리딘 5.79g(51.1mmol)을 가하였다. -78℃에서 20분 후, 얻어진 혼합물을 물로 급냉시켰다. 실온으로 가온시키면서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-시스-6,7-디하이드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 아세토나이드 5.65g(73%)을 수득하였다(MH+ = 303).
단계 D: 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3- d][1,3]-시스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00118
0℃에서 톨루엔 50㎖중의 2,2,4,4,7,9,9-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-시스-디옥솔-6-카브알데하이드 5.3g(17.5mmol) 및 4-(디메톡시-포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 5.9g(22.8mmol)의 용액에 1.7M 칼륨-t-펜틸레이트 13.4㎖(22.2mmol)를 가하였다. 1시간 후, 반응액을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로-나프토[2,3-d][1,3]-시스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 6.0g(79%)을 수득하였다.
단계 E: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00119
THF 50㎖ 및 1N HCl 50㎖중의 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-헵타메틸-3a,4,9,9a-테트라하이드로나프토[2,3-d][1,3]-시스-디옥솔-6-일)-비닐]-벤조산 메 틸 에스테르 4.7g(10.8mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 이를 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 피리딘 50㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물 5㎖(53mmol)를 가하였다. 반응액을 60℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 2N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르 5.2g(100%)을 제공하였다.
단계 F: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00120
사염화탄소 50㎖중의 벤조일 퍼옥사이드 124㎎(0.5mmol)과 함께 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르 5.2g(10.8mmol) 및 N-브로모숙신이미드 2.4g(13.3mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 5시간 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 10% 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산-10% 에틸 아세테 이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르 4.0g(66%)을 제공하였다.
단계 G: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00121
THF 30㎖중의 18-크라운-6 730㎎(2.76mmol) 및 칼륨-t-부톡사이드 338㎎(3mmol)의 용액에 피라졸 205㎎(3mmol)을 가하였다. 20분 후, 반응액을 0℃로 냉각시키고, THF 20㎖중의 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산 메틸 에스테르 1.4g(2.5mmol)의 용액을 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 헥산 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-시스-디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 메틸 에스테르 1.05g(77%)을 수득하였다.
단계 H: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-메틸-6,7-시스-디하이드록시- 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00122
메틸 알콜 20㎖ 및 1N LiOH 10㎖중의 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-시스디아세톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 메틸 에스테르 1.0g(2.2mmol)의 혼합물을 환류하에서 가열하였다. 1시간 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하고, 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출액: 0.2% 아세트산과 함께 20-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-6,7-시스-디하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산(148) 560㎎을 수득하였다(융점: 238.3 내지 241.5℃).
실시예 43: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00123
단계 A: 3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드 로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00124
톨루엔 20㎖중의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.874g(2.96mmol), 트랜스-1,2-비스(트리-n-부틸스탄닐)에틸렌 1.886g(3.11mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.068g(0.059mmol)의 용액을 아르곤하에서 1.75시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 약간 냉각시키고, 톨루엔 3.5㎖중의 2-브로모피리미딘 0.518g(3.26mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.068g(0.059mmol)을 가하였다. 반응액을 3시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 5% 불화칼륨으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 2개의 상을 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 구배 용출액)에 의해 정제하여 3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.254g(27%)을 수득하였다(M+1 = 321).
단계 B: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)- 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00125
테트라하이드로푸란 1.5㎖중의 60% NaH 0.079g(1.98mmol)의 현탁액에 THF 2.5㎖중의 4-(디메톡시포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 0.248g(0.96mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 20분 동안 교반하였다. THF 3㎖중의 3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.254g(0.79mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응액을 1M 염산 5㎖로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 용출액)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.180g(50%)을 수득하였다(M+1 = 453).
단계 C: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,6,7,8-테 트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00126
1M LiOH 5㎖ 및 에틸 알콜 10㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2(피리미딘-2-일)비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.180g(0.40mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 50분 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 스트리핑하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-(피리미딘-2-일)비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(160) 0.160g(91%)을 수득하였다(M-1 = 437).
실시예 44: 5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-티아졸-2-일-비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00127
톨루엔 5㎖중의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.147g(0.498mmol), 트랜스-1,2-비스(트리-n-부틸스탄닐)에틸렌 0.302g(0.498mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.012g(0.00996mmol)의 용액을 아르곤하에서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 냉각시켰다. 2-브로모티아졸 0.082g(0.498mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.012g(0.00996mmol)을 가하였다. 이를 2시간 동안 환류하에서 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5% 수성 불화칼륨 20㎖ 및 에틸 아세테이트 15㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 생성물을 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-티아졸-2-일-비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.065g(40%)을 수득하였다(M+H = 326).
실시예 45: (E)-4-{2-[3-((티오펜-3-일)옥소메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]비닐}벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00128
무수 디클로로메탄 13㎖중의 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-[(티오펜-3-일)하이드록시메틸]-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(1.31g, 3.86mmol)[2-(1,3-디옥솔란-2-일)-3-[(티오펜-2-일)하이드록시메틸]-5,5,8,8-테트 라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌]의 제조에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 3-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 및 3-티오펜카복스알데하이드으로부터 제조됨]의 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마틴 퍼요오디난(1.80g, 4.25mmol)을 3분에 걸쳐 가하였다. 반응액을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 흐린 용액을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 이어서, 이 잔류물을 테트라하이드로푸란 10㎖에서 용해시키고, 1N HCl 수용액 10㎖를 가하면서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분활하였다. 얻어진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 건조시켰다. 2% 에틸 아세테이트/헥산으로 시작하여 8% 에틸 아세테이트/헥산에 이르는 구배로 용출시키는 실리카 겔 컬럼을 사용함으로써 크로마토그래피 분리를 달성하여 2-포르밀-[3-((티오펜-3-일)옥소메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(386㎎)을 수득하였다.
표준 호너-에몬스/가수분해 절차 이후에, 2-포르밀-[3-((티오펜-3-일)옥소메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌을 백색 고체로서 (E)-4-{2-[3-((티오펜-3-일)옥소메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일]비닐}벤조산(151)으로 전환시켰다(M+ = 444).
실시예 46: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,6,7,8-테트 라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00129
단계 A: 3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00130
디메틸포름아미드 12㎖중의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.537g(1.82mmol), 메틸 비닐 설폰 0.579g(5.46mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.191g(0.27mmol) 및 트리에틸아민 5.23g(51.7mmol)의 용액을 아르곤하에서 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 용출액)에 의해 정제하여 3-(2-메틸설포닐비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.359g(62%)을 수득하였다(M+1 = 321).
단계 B: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,6,7,8-테 트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00131
테트라하이드로푸란 1.5㎖중의 60% NaH 0.065g(1.63mmol)의 현탁액에 THF 2.5㎖중의 4-(디메톡시포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 0.205g(0.79mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 35분 동안 교반하였다. THF 2㎖중의 3-(2-메틸설포닐비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.209g(0.65mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 1M 염산 4㎖로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 염수, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.085g(29%)을 수득하였다(M+1 = 453).
단계 C: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸-설포닐비닐)-5,6,7,8-테트라 하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00132
1M LiOH 5㎖ 및 에틸 알콜 10㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.085g(0.18mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 30분 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0.5% 아세트산과 함께 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 용출액)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-메틸설포닐비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(161) 0.013g(15%)을 수득하였다(M-1 = 437).
실시예 47: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]-벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00133
단계 A: 2-브로모-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하 이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00134
0℃에서 디메틸포름아미드 6㎖중의 t-부틸[(디페닐포스포릴)메틸]설포닐카바메이트 0.943g(2.39mmol)의 용액에 95% 수소화나트륨 0.133g(5.25mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 15분 후, 디메틸포름아미드 5㎖중의 3-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.704g(2.39mmol)을 가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 얻어진 용액을 5% 수성 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 진공하에서 농축하고, 톨루엔과 함께 1회 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 2-브로모-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.417g(47%)을 수득하였다(M+Na = 396).
단계 B: 2-하이드록시메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00135
1,4-디옥산 10㎖중의 2-브로모-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.412g(1.11mmol), 트리부틸스탄닐메탄올 0.533g(1.66mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.060g의 용액을 아르곤 분위기하에서 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(45% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 2-하이드록시메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.162g(45%)을 수득하였다(M-H = 322).
단계 C: 3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드의 제조
Figure 112003011798889-pct00136
디클로로메탄 4㎖중의 2-하이드록시메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.155g(0.479mmol)의 현탁액에 1,1,1- 트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 0.225g(0.527mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 3.5시간 후, 용액을 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.117g(76%)을 수득하였다(M+H = 322).
단계 D: 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00137
테트라하이드로푸란 1.5㎖중의 60% NaH 0.036g(0.90mmol)의 현탁액에 THF 2.5㎖중의 4-(디메톡시포스포릴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 0.114g(0.44mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 35분 동안 교반하였다. THF 2㎖중의 3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프트알데하이드 0.117g(0.36mmol)을 가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 17시간 후, 반응액을 1M 염산 2㎖로 급냉시키고, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 7로 조절하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(35% 에 틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.015g(9%)을 수득하였다(M-1 = 452).
단계 E: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00138
1M LiOH 0.5㎖ 및 에틸 알콜 1㎖중의 메틸-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 0.015g(0.034mmol)의 용액을 60℃로 가열하였다. 15분 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4μ 필터를 통과시켰다. 여액을 진공하에서 스트리핑하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((E)-2-설폰아미딜비닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산(162) 0.012g(82%)을 수득하였다(M-1 = 438).
실시예 48: 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이 드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시 벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00139
단계 A: 2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00140
테트라하이드로푸란 35㎖중의 칼륨-t-부톡사이드 0.955g(8.52mmol) 및 18-크라운-6 에테르 1.877g(7.10mmol)의 현탁액에 피라졸 0.580g(8.52mmol)을 가하였다. 10분 후, THF 15㎖중의 2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-3-브로모메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 2.557g(7.10mmol)을 가하였다. 17시간 후, 반응액을 감압하에서 농축하고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 에테르로 추출하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(헥산-25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 구배 용출액)에 의해 정제하여 2-브로모-5,5,8,8,-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 1.185g(48%)을 수득하였다(M+1 = 348).
단계 B: 2-비닐-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00141
N-메틸피롤리디논 8㎖중의 2-브로모-5,5,8,8-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 p-톨루엔설포네이드 2.076g(3.99mmol), 팔라듐 아세테이트 0.045g(0.20mmol), 트리-o-톨루일포스핀 0.122g(0.40mmol) 및 트리메톡시비닐실란 1.22㎖(7.97mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 1.80㎖(12.90mmol)을 가하였다. 반응 용기를 진공이 되게 하고, 질소로 3회 채우고, 이어서 90℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응액을 냉각시키고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 1M 염산으로 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 2-비닐-5,5,8,8-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.249g(21%)을 수득하였다(M+1 = 295).
단계 C: 2-(2-하이드록시)에틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00142
테트라하이드로푸란 3㎖중의 2-비닐-5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.249g(0.85mmol)의 용액에 THF중의 0.5M 용액으로서 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 1.86㎖(0.93mmol)을 가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 7시간 후, 용액을 물 2㎖ 및 1M 수산화나트륨 4㎖로 급냉시켰다. 15분 후, 30% 과산화수소 10㎖를 가하고, 반응액을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 10% 아황산나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 2-(2-하이드록시)에틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.106g(40%)을 수득하였다(M+1 = 313).
단계 D: 메틸-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00143
테트라하이드로푸란 5㎖중의 2-(2-하이드록시)에틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 0.106g(0.34mmol), 메틸 4-하이드록시벤조에이트 0.057g(0.37mmol) 및 트리페닐포스핀 0.097g(0.37mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 0.066g(0.38mmol)을 가하고, 반응액을 70℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 급냉시켰다. 수용액을 에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산을 갖는 용출액)에 의해 정제하여 메틸-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시벤조에이트 0.131g(86%)을 수득하였다(M+1 = 447).
단계 E: 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시 벤조산의 제조
Figure 112003011798889-pct00144
1M LiOH 3㎖ 및 에틸 알콜 10㎖중의 메틸-4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-(피라졸-1-일메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시벤조에이트 0.131g(0.293mmol)의 용액을 가열 환류시켰다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질 물질 을 플래쉬 크로마토그래피(5% 아세트산과 함께 10% 메탄올/디클로로메탄-10% 메탄올/디클로로메탄을 사용한 구배 용출액)에 의해 정제하여 4-[2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-((피라졸-1-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸]페녹시 벤조산(158) 0.101g(79%)을 수득하였다(M+1 = 433).
실시예 49: 메틸-4-[2-5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00145
단계 A: 2-브로모-3-시아노메틸메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00146
DMF 50㎖중의 2-브로모-3-브로모메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(제조에 대해 실시예 21, 단계 A를 참조) 14.2g(39.4mmol) 및 시안화테트라에틸암모늄 6.15g(39.4mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 48시간 후, 반응액을 염수에 붓고, 2N HCl 50㎖를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3-시아노메틸메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 9.2g(75%)을 수득하였다.
단계 B: 2-브로모-3-[1,1-(2-피리미디닐)-시아노]메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00147
습식 빙욕에서 DMF 80㎖중의 수소화나트륨 1.5g(65.6mmol)의 슬러리에 DMF 20㎖중의 2-브로모-3-시아노메틸메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 9.2g(29.1mmol)의 용액을 가하였다. 반응액을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, DMF 20㎖중의 2-브로모피리미딘 10.4g(65.6mmol)의 용액을 가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 2N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 진공하에서 농축시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3-[1,1-(2-피리미디닐)-시아노]메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 5.5g(47%)을 수득하였다.
단계 C: 2-브로모-3-(2-피리미디닐)메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌의 제조
Figure 112003011798889-pct00148
2-브로모-3-[1,1-(2-피리미디닐)-시아노]메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 5.5g(14.3mmol), 농축 HCl 40㎖, 아세트산 20㎖ 및 물 20㎖의 혼합물을 가열 환류시켰다. 15시간 후, 반응액을 얼음에 붓고, 염수를 가하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-3-(2-피리미디닐)메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 2.8g(54%)을 수득하였다.
단계 D: 메틸-4-[2-5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00149
NMP 30㎖중의 2-브로모-3-(2-피리미디닐)메틸-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 200㎎(0.55mmol), 비닐트리메틸실란 106㎎(0.72mmol) 및 트리에틸아민 150㎕(1.1mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 방치하고, 트리-o-톨릴포스핀 64㎎(0.22mmol) 및 팔라듐 아세테이트 24㎎(0.11mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 트리-o-톨릴포스핀 64㎎(0.22mmol), 팔라듐 아세테이트 24㎎, 에틸-4-브로모벤조에이트 106㎕(0.66mmol) 및 불화테트라부틸암모늄 900㎕(0.93mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 6시간 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고(MgS04), 농축 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸-4-[2-5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트 38㎎(15%)을 수득하였다. 에스테르 비누화에 의해 4-[2-5,5,8,8-테트라메틸-3-피리미딘-2-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-비닐]벤조산을 수득하였다(MH+ = 427)
실시예 50: 글리세롤-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트의 제조
Figure 112003011798889-pct00150
벤젠 30㎖중의 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 200㎎(0.48mmol)에 염화옥살릴 0.17㎖(1.9mmol) 및 한 방울의 디이소프로필아민을 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 벤젠을 추가로 가하고, 혼합물을 다시 농축하였다. 산염화물을 벤젠에 용해시키고, 벤젠중의 솔케탈 0.3㎖(2.4mmol), DMAP 293㎎(2.4mmol) 및 TEA 0.14㎖(1mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응액을 실온에서 교반하였다. 8시간 후, 반응액을 1N HCl로 급냉시키고, 염수로 희석하고, 유기 층 을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 1:1 염화메틸렌 및 THF에 용해시키고, 실온에서 과량의 p-TsOH로 처리하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgS04), 감압하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 글리세롤-4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조에이트(164) 62㎎(27%)을 수득하였다(MH+ = 489).
실시예 51: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤즈아미드의 제조
Figure 112003011798889-pct00151
THF중의, 글리세롤 에스테르에 대해 상기 실시예에서 기술된 바와 같이 제조된 동일한 비율의 산염화물을 농축 수산화암모늄 15㎖에 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(5% 메틸 알콜/디클로로메탄)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌- 2-일)비닐]벤즈아미드(165) 156㎎(78%)을 수득하였다(융점: 248 내지 249℃).
실시예 52: 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 피페리딘 아미드의 제조
Figure 112003011798889-pct00152
THF중의, 글리세롤 에스테르에 대해 상기 실시예에서 기술된 바와 같이 제조된 동일한 비율의 산염화물을 THF중의 피페리딘 0.12㎖(1.2mmol)의 용액에 가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[(E)-2-(5,5,8,8-테트라메틸-3-피라졸-1-일메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 피페리딘 아미드(166) 125㎎(54%)을 수득하였다(융점: 171.6 내지 172.5℃).
실시예 53: 4-[(E)-2-(3-헥실-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)비닐]벤조산 2,3-디하이드록시-프로필에스테르의 제조
Figure 112003011798889-pct00153
4-[(E)-2-(3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조산(100㎎)을 벤젠(2.5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 염화옥살릴(44㎕) 및 디메틸포름아미드(5㎕)를 가하였고, 빠른 탈기체화가 관찰되었다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민(70㎕)을 가하고, 이어서 벤젠(3㎖)중의 N,N-디메틸아미노피리딘(147㎎) 및 솔케탈(149㎕)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화시키고, 에틸 에테르(2 x 20㎖)로 추출하였다. 모은 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 투명한 유리로서 4-[(E)-2-(3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조산-2,2,4-트리메틸-1,3-디옥살란-4-일 에스테르 97㎎을 수득하였다. 에스테르를 디클로로메탄(4㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(60㎎)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 조질의 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/6% MeOH)에 의해 정제하여 투명한 유리로서 4-[(E)-2-(3-헥실-5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸)비닐]벤조산 2,3-디하이드록시-프로필 에스테르(56) 49㎎을 42% 수율로 수득하였다(M+ = 492).
실시예 54: 레티노이드 수용체에 대한 결합 친화도
본 발명의 화합물의 RAR α길항물질 선택성을 아프펠(C. Apfel) 등의 문헌[ Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992)]에 기술된 리간드 결합 분석법에 의해 측정하였다. 표 1로부터 선택된 화합물에 대한 데이터를 하기에 나타낸다.
화합물 번호 IC50nM(α/β/γ)
1 3600/1600/1700
2 1000/320/190
3 200/100/260
7 260/140/17
8 810/450/26
11 1800/1400/210
15 1000/1000/1800
20 950/620/670
25 190/100/230

상기에서 기술된 본 발명의 실시태양은 단순히 예시하기 위한 것이고, 당해 기술분야의 숙련자는 단지 일반적인 실험 및 본원에서 기술된 수많은 특정한 절차에 상응하는 절차를 사용한다는 것을 인식하고 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 상응하는 절차는 본 발명의 범주내에 있는 것으로 간주되고 하기 특허청구범위에 포함된다.
개개의 특허, 특허 명세서 또는 출판물이 개별적으로 기술하고 있는 것과 동일한 정도의 모든 목적을 위해 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 명세서 및 출판물은 전체가 참고로 인용된다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006006600372-pct00179
    상기 식에서,
    n은 1이고,
    c는 0이고,
    d는 0 또는 1이고,
    B는 -CR7=CR8-(여기서, R7 및 R8은 수소이다) 또는 -CH2O-이고,
    X는 페닐이거나, 또는 헤테로원자로서 S를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
    R1은 -C(=O)-R9(여기서, R9는 알킬, 하이드록시, 아미노, 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로알킬옥시이거나, 또는, 헤테로원자로서 N을 함유하는 6원 헤테로사이클릴임)이고,
    R2는
    (a) -(CR10R11)m-Yp-R12(여기서, m은 1 내지 10의 정수이고, p는 0 또는 1이고, R10 및 R11은 수소이고, Y는 -O-, -S- 또는 -NR13-(여기서, R13은 수소임)이고, R12는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 헤테로알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬이고, 단 p가 0인 경우, R12는 수소 또는 알킬이 아님),
    (b) 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴,
    (c) -Z-L(여기서, Z는 -CR14=CR15-, -C≡C-, C(=O) 또는 -S-이고, R14, R15 및 R16은 수소이고, L은 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴임) 또는
    (d) -CR14=CR15-L1(여기서, L1은 S(O)2R17 또는 SO2NR18R19(여기서, R17은 알킬이고, R18 및 R19는 수소임)임)이고,
    R3 각각은 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 옥소이고,
    t는 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    B가 -CR7=CR8- 또는 -CH2O-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    B가 트랜스 -CH=CH-인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 페닐 또는 티에닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    B가 트랜스 -CH=CH-이고, R9가 하이드록시인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R9가 하이드록시인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -(CR10R11)m-Yp-R12인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    m이 1이고, p가 0이고, R10 및 R11이 수소인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R12가 사이클로알킬, 페닐, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 헤테로알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬이고, c가 0이고, d가 1이고, B가 트랜스 -CH=CH-이고, -X-R1이 4-카복시페닐인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00180
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00181
  14. 제 9 항에 있어서,
    m이 2이고, p가 0이고, R10 및 R11이 수소이고, R12가 페닐, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 헤테로알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬이고, c가 0이고, d가 1이고, B가 트랜스 -CH=CH-이고, -X-R1이 4-카복시페닐인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00182
  16. 제 9 항에 있어서,
    m이 3이고, p가 0이고, R10 및 R11이 수소이고, R12가 페닐, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴알킬, 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴 또는 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴알킬이고, c가 0이고, d가 1이고, B가 트랜스 -CH=CH-이고, -X-R1이 4-카복시페닐인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00183
  18. 제 1 항에 있어서,
    c가 0이고, R2가 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고, R3이 수소이고, d가 1이고, B가 트랜스 -CH=CH-이고, -X-R1이 4-카복시페닐인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00184
  20. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -Z-헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴임)인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R2가 -Z-헤테로아릴(이때 헤테로아릴은 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴임)이고, Z가 -C(=O)- 또는 -S-이고, d가 1이고, B가 트랜스 -CH=CH-이고, -X-R1이 4-카복시페닐인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006006600372-pct00185
  23. 제 1 항에 있어서,
    c가 0이고, d가 1이고, B가 -CR7=CR8-인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    B가 트랜스 -CH=CH-인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    X가 페닐인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    하기 화학식 V를 갖는 화합물:
    화학식 V
    Figure 112006006600372-pct00186
    상기 식에서,
    R1은 -CO2H이고, R3은 수소이고, R2 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    하기 화학식 VI을 갖는 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112006006600372-pct00187
    상기 식에서,
    R1은 -CO2H이고, R3은 수소이고, R2 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  28. 제 24 항에 있어서,
    X가 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    하기 화학식 VII을 갖는 화합물:
    화학식 VII
    Figure 112006006600372-pct00188
    상기 식에서
    R1은 -CO2H이고, R3은 수소이고, R2 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  30. 하기 화학식 VIII을 갖는 화합물:
    화학식 VIII
    Figure 112006006600372-pct00189
    상기 식에서,
    R20은 알킬이고,
    R21은 (a) 헤테로원자로서 N, S 또는 O를 함유하는 헤테로알킬옥시, 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로알킬아미노 또는 헤테로원자로서 O를 함유하는 헤테로알킬티오, 또는 (b) Q-R22(여기서, Q는 -NR23-(여기서, R23은 수소임) 또는 -S-이고, R22는 카복시알킬임)이고,
    n은 1이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R20이 n-펜틸이고, R21이 헤테로알킬옥시이고, n이 1인 화합물.
  32. 약학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적 비활성 담체를 포함하는, 기도 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    기도 질환이 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 약학 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    기도 질환이 기종인 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    경구 투여에 의해 전달되는 약학 조성물.
  36. 제 34 항에 있어서,
    치료가 하나 이상의 추가의 치료법을 포함하는 약학 조성물.
  37. 약학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적 비활성 담체를 포함하는, 폐포를 회복하기 위한 약학 조성물.
  38. 약학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적 비활성 담체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
  39. 약학적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적 비활성 담체를 포함하는, 피부 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  40. 하기 화학식 VIIa의 화합물을 친핵체 R12-H로 처리한 후, R이 CO2-알킬인 경우 염기로 가수분해시키는 것을 포함하는 하기 화학식 VIa의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112006006600372-pct00190
    화학식 VIIa
    Figure 112006006600372-pct00191
    상기 식에서,
    R1은 CO2H 또는 CO2-알킬이고,
    R2는 -(CR10R11)m-R12이고,
    R12는 헤테로아릴이고,
    R10, R11 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    G는 이탈기이다.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030236301A1 (en) * 2001-12-19 2003-12-25 Bob Sanders Liposomal delivery of vitamin E based compounds
EP1701934B1 (en) 2003-12-26 2009-02-25 Allergan, Inc. DISUBSTITUTED CHALCONE OXIMES HAVING RAR(Gamma)-RETINOID RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
US7476673B2 (en) 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
GB2411115A (en) * 2004-02-19 2005-08-24 Medical Res Council Retinoic acid antagonists for the treatment of oesophageal disorders
EP1733722A4 (en) * 2004-03-10 2010-07-14 Res Found Itsuu Lab MEMORY FIXING ACCELERATOR
AU2007233868A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing retinoid compounds
US20100222304A1 (en) * 2006-11-02 2010-09-02 Lillian W Chiang Methods of Treating Neuropathic Pain by Modulation of Glycogenolysis or Glycolysis
TW201014598A (en) * 2008-08-27 2010-04-16 Otsuka Pharma Co Ltd Agent for treating pulmonary disease
DK2613776T3 (da) 2010-09-01 2020-10-19 Univ Jefferson Sammensætning og fremgangsmåde til muskelreparation og -regenerering
WO2014073209A1 (ja) * 2012-11-08 2014-05-15 国立大学法人山口大学 角結膜障害の治療剤
MX362239B (es) * 2013-05-22 2019-01-09 Univ Yamaguchi Uso del a´cido (e)-4-(2-{3-[ (1h-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}vinil)benzoico en el tratamiento de trastornos retinocoroidales.
EP3098221B1 (en) * 2014-10-15 2017-12-06 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing apixaban form n-1
EP3380086B1 (en) 2015-11-25 2021-10-13 IO Therapeutics, Inc. Cyp26-resistant rar-alpha selective agonists in the treatment of cancer
IL295440A (en) 2016-06-08 2022-10-01 Clementia Pharmaceuticals Inc Methods for the treatment of heterotopic aggravation
EP3468600A4 (en) 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
KR20180036522A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 (주)나노믹스 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
EA039050B1 (ru) 2016-11-16 2021-11-26 Клементиа Фармасьютикалс Инк. Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо)
KR20200024880A (ko) 2017-07-06 2020-03-09 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도
CA3069676A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Io Therapeutics, Inc. Immunomodulatory retinoid and rexinoid compounds in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
NZ761401A (en) 2017-08-31 2022-11-25 Io Therapeutics Inc Rar selective agonists in combination with immune modulators for cancer immunotherapy
US11793835B2 (en) * 2021-11-23 2023-10-24 Io Therapeutics, Inc. Methods of using RARγ agonists for cancer treatment
CN115073394A (zh) * 2022-06-29 2022-09-20 上海中医药大学 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
WO1994015902A1 (en) * 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
CA2129773C (en) 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
AU2823395A (en) 1994-06-07 1996-01-04 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
ATE223713T1 (de) 1995-04-10 2002-09-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor der krebsmetastasierung
US5965606A (en) * 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes propynyl biaromatiques
FR2753091B1 (fr) 1996-09-09 2001-03-16 Oreal Utilisation d'un agoniste des recepteurs des retinoides de type rxr pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US5998486A (en) * 1997-07-08 1999-12-07 Georgetown University School Of Medicine Treatment of emphysema with retinoic acid or other retinoids by inducing formation of gas-exchange units (alveoli)
TWI281911B (en) * 2000-04-04 2007-06-01 Allergan Inc Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents

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Publication number Publication date
CA2422805C (en) 2010-09-14
HU230063B1 (hu) 2015-06-29
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HRP20030230A2 (en) 2005-02-28
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