TWI304805B - New retinoids for the treatment of emphysema - Google Patents

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TWI304805B
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mmol
cns
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Lapierre Jean-Marc
Mark Rotstein David
Brian Sjogren Eric
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Hoffmann La Roche
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Description

1304805 五 發明説明（ A7 B7 本發明有關新穎視黃醛化合物及其合成方法。本發明亦 有關此化合物用以製備供治療或預防不同疾病之醫藥用 途、使用此新穎視黃醛化合物之用途及其醫藥組合物。 視黃醛為維他命A之結構類似物且包含天然及合成化合物 兩者。視黃醛化合物如所有反式視黃酸（”ATAR,，）、9_順 式視H St、反式_ 3,4-二去氫視黃酸、4-氧代視黃酸、} 3_ 順式-視黃酸及視黃醇為影響大量發炎、免疫及結構細胞之 基因多顯調節化合物。 例如，視黃醛調節上皮細胞增殖、肺中成形及經由一系 列屬於類固醇/甲狀腺受體超族群之激素核受體而分化。視 汽路文體歸類為視黃酸受體（RAR)及視黃醛X受體（RXR)， 其各由三種不同亞型及所組成。 ATRA為視黃酸受體之天然配位體且以相似親和性結合至 α，冷及7"亞型。對數種合成RAR α0及r視黃醛促效劑已 建立疋量之結構-活性相關性，其說明對各亞型提供選 擇性親和性之主要電子及結構特性（D〇uget等人，Quant.
Struct. Act. Relat·, 18, 107，1999)。 ATRA不結合至RXR，因9_順式_視黃酸為天然配位基之 故。數種合成RXR α，/5及r視黃醛促效劑亦已描述於本技 藝中（參見例如Billoni等人USP 5,962,508 ; Klaus等人USP 5,986，131)。 於肺組織以外之組織中，視黃醛一般具有消炎效果，可二 改變上皮#胞分化過程且可抑制胃細胞基質產生。視黃酸 之該等生物效果引起發展許多皮膚障礙如牛皮癖、座瘡及 -4-
73812-93061S.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（2 ) 肥大皮膚瘢之局部藥劑。視黃醛亦用以治療光及老化損害 之皮膚、藉例如手術及燒傷引起之傷口癒合（Must〇e等人， Science 237, 1333, 1987 ; Sprugel等人，；以比吐，129, 601，1987，Boyd, Am. J. Med.，86, 568, 1989)及作為治療 關節炎之消炎劑。視黃醛之其他醫藥用途包含控制急性前 骨髓細胞白血病、腺及鱗狀細胞癌瘤及該纖維變性。視黃 醛亦廣泛用於治療上皮源之惡性上皮損害及惡性腫瘤（癌 瘤）（Bo4^g 等人 USP 5,248,〇7：1 ; Sporn 等人，Fed pr〇c 1976，13 32 , Hong等人於視黃搭：生物學、化學及醫藥之,， 視黃路與人類癌症"，Μ·Β· Sp〇rn，A B. R〇bert及D s Goodman(編輯）Raven 出版，组約，ip%，moo)。然 而’先前研究之許多視黃醛經常缺乏選擇性且因此展現有 害之基因夕顯效果且當以治療有效量使用時可引起病患死 亡。因此，視黃路在癌症以外之疾病之治療用途受有毒副 作用所-限制。視黃醛之一般回顧可見於Go〇dman & Gilman's "治療之藥理基礎"，第 9版（1996, McGraw-Hill) 第 63-64章。 . .. 慢性阻塞肺疾病（” COPD”）代表阻礙正常呼吸之多種類肺 疾病。美國約有11 %人口患有COPD且提供之數據提示 COPD發病逐年增加。目前，c〇PD為美國第四死因。 COPD為肺由於存在有至少一種選自氣喘、肺氣腫及慢性 支氣管炎之疾病引起之阻塞。COPD —詞係由於該等病況經_ 常共存而基入且於個別例中難以破認引起肺阻塞之原因之 疾病（1987默克公司手冊）。臨床上，COPD藉由在數個月内 73812-930618.DOC - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
1304805 五、發明説明（3 兩年或更多呼出量及於慢性支氣管炎之例中持續 之徵Hi年而#斷。c〇pd最嚴重之顯現—般包含肺氣腫 引其中肺氣體交換結構(如肺胞)受損之疾病，其 腫定義乳化而可引致不適或死亡。解剖學上之肺氣 義為對末端細支氣管（如呼吸氣管）之永久空 其特徵為降低肺彈性、降低肺胞表面積及㈣交 、及導料低換氣之肺胞破壞。因此，肺氣Μ之㈣性生 理異常為降低之氣體交換及呼氣氣體流冑。 抽煙為肺氣腫之最主要㈣但其㈣境隸亦可造成肺 胞破壞=亥等有害藥劑中存在之有害化合物可活化破壞過 程’包含例如釋出過量之蛋白酶錢倒正常保護機制，如 肺中存在之蛋白酶抑制劑。&白酶及肺中存在之蛋白酶抑 制劑間之失衡可引起彈力素基質破壞、彈性退縮喪失、組 織損害及連-續肺功能衰退。肺損害率可藉降低肺中毒素量 (亦即知止抽煙）而降低。然而，受損之肺胞結構未修復且 未再獲得肺功能。依據其在二次葉狀中之位置而描述有至 v 4種不同肺氣腫：全葉性肺氣腫、小葉中心肺氣腫或末梢 葉肺氣腫及運動障礙性肺氣腫。 肺氣腫主要徵狀為慢細氣促。肺氣腫之其他徵狀包含（但 不限於）慢性咳嗷、因缺氧引起之皮膚變色、最小生理活性 之氣促及哮喘。與肺氣腫有關之其他徵狀包含（但不限於 視覺異常焱暈眩、呼吸暫時停止、焦慮、腫脹、疲勞、失 眠及記憶喪失。肺氣腫一般由生理檢視顯示減少且異常之 -6
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7
呼吸聲、哮喘及延長呼氣。肺功能測試、減少之血中氧量 及胸部X-光可用以確認肺氣腫之診斷。 、本技藝中現在無可逆轉該肺氣腫臨床適應症之有效方 法有二例中，醫藥如支氣管擴張劑、卢_促效劑、茶驗、 抗膽鹼能劑、利尿劑及皮脂留類藉吸入器或喷霧器輸送至 肺中可改善因肺氣腫受損之呼吸。在肺功能嚴重受損至無 法自空氣中吸收氧狀況中經常使用氧療法。肺還原手術可 用以治务嚴重肺氣腫之病患。此時，移除肺受損部分，其 可，肺正常。[5分更完全擴展並增加呼吸。最後，肺移植為 肺氣腫病患之另-種手術方式，其可增加壽命但無法明顯 改善生命期望。 肺胞係在構成不成熟肺之氣體交換元素之小曩分隔發展 期間所形成者。負責形成中隔及其間隔之確實機制目前未 ♦為可改變氣胞外基質代謝及正常表皮分化之細胞行為 之多功能調-節劑之視黃搭如ATRA在哺乳類如老鼠中具有重― 要調節角色。例如，ATRA經由結合至可選擇性暫時且分開 $現之特定視黃酸受體而調節肺分化之重要目的。不同視 黃1亞型之共同活化與新生老鼠之肺分支、肺胞化/中隔作 用及樸拓彈力素（tr〇p〇elastin)之基因活化有關。 肺胞中隔期間，視黃酸儲存顆粒在纖維母細胞間葉周圍 肺胞壁（Liu 等人，Am. J. Physiol. 1993，265，L430 ; 一 McGowan 等人，Am. J. Physiol·，1995，269，L463)及於肺峰二 之視黃酸=受體表現（0ng等人，Pr〇c NaU Acad. of Sci.，— 1976，73，3976 ; Grumraer等人，Pediatr. Pulm. 1994，17， 73812-930618.DOC -了 本紙張尺度適财@ ϋ家鮮(CNS) 〗4_21G x 297公酱7 1304805 A7 B7 五、發明説明（5 ) 2 3 4)。新彈力素基質沉積及該等視黃酸之中隔平行耗竭。 產後投與視黃酸顯示增加老鼠中肺胞數，其支持ATRA及其 他視黃醒可誘發肺胞形成之理論（Massaro等人，Am. J. Physiol., 270, L305, 1996) ° 以地 p塞米松（dexamethasone)、 糖皮脂留酮處理新生小狗可預防中隔及視黃酸受體有些亞 型之減少表現。補充量之ATRA顯示可預防肺胞形成之地嘍 米松抑制作用。再者，ATRA避免地嘧米松縮小視黃酸受體 表現及隨·後於發展中老鼠肺中之肺胞中隔。
ATRA已報導可在肺氣腫動物模型肺中誘發新肺胞形成及 回復彈性彈回至約略正常值（Massaro等人，Nature Med·, 1997，3，675;”抗肺胞化之策略"，國際心臟、肺及血液協 會，RFA: HL-98-01 1, 1998; Marssaro 等人 USP 5,998,4 86)。然而，該等研究中ATRA作用機制仍未界定， 但Massaro等人報導ATRA產生新肺胞。更重要地，使用 ATRA存-在有數種毒性或不利效果。 因此，高度需要可用於治療皮膚障礙、肺氣腫及癌症而 無ATAR之毒性問題之新穎視黃醛促效劑或其他視黃醛。 本發明提供一種新穎視黃醛促效劑、其合成方法、此化 合物用於製備可治療或預防肺氣腫、癌症及皮膚障礙之醫 藥之用途、治療或預防此疾病之方法、適用於治療或預防 此疾病之醫藥組合物、及輸送新穎視黃醛之調配物至患有 肺氣腫、癌症及皮膚障礙之哺乳類之肺部之方法。 一具體慰中，本發明提供具有式（I)結構之化合物： 73812-930618.DOC ' 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（6 )
或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中： η為0至2之整數； c 為 0 ; d為0或1 ; A為-C( = 0)-、-C( = CH2)-、-C( = NR4)·或-CR5R6-; R4為氫、烧基、經基、烧氣基或胺基；及 R5及R6獨立為氫、烷基或與其所附接之碳原子一起形成 環烷基； B 為-C(0)0-、-0(：(0)-、-C(0)NH-、-NHC(O)-、 -NHC(0)NH-、-CR7=CR8-、-R7C=CR8-C(0)-、-CeC-、-C 三 C-C(O)- ' -CH20-、-CH2S-、-OCH2-、-SCH2-、 -COCH2-或-CH2CO-; R7及R8獨立為氫或烷基； 但條件為： 當 A為-C( = 0)-或-C( = NR4)-，則 B不為-OC(O)-;及 當 A為-C( = CH2)-，則 B不為-OC(O)-; X為芳基或雜芳基； R1 為-CL=0)-R9 ; R9為烷基、環烷基、環烷基-烷基、羥基、烷氧基、芳氧 73812-930618.DOC - 9 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) l3〇48〇5 A7 B7 明説明（ 基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳基烷氧基、胺基、烷胺 基、二烷胺基、雜烷氧基、雜烷胺基、雜烷硫基、雜環基 或雜環基烷基；及 R2為： (a) ~(CR10Rn)m-Yp-R12 ； m為1至10之整數； p為0或1 ; R1Q及4111獨立為氫、烷基、羥基或羥基烷基； Y為-0-、-S(0)q-或-NR13-;及 q為0至2之整數；及 R13為羥基或烷基； R12為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳基烷基 、雜芳基、雜芳基烷基、醯基、烷氧基羰基、胺基曱醯基 、經取代之環烷基、雜烷基、雜烷基取代之環烷基、雜取代 之環烷基、雜取代之環烷基-烷基、雜環基或雜環基烷基； 但條件為當p=0，則R12不為氫或烷基； (b) 雜芳基； … (c) -Z-L ;其中 Z 為-CR14=CR15-、-CeC-、-0-、-NR16-或-C( = 〇)-或 'S(0)q-； R14 ’ R15及R16獨立為氫或烷基；及 L為雜芳基、雜芳基烷基或雜烷基； 但條件當Ac-Bd為-C( = 0)-CR7=CR8-，則L不為雜烷 基；或 -10-
73812-930618.DOC 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公着) 1304805 A7 B7 五、發明説明（8 (d) —CRM^CR15·：^ 其中 1^為3(0)21117 或 S02NR18R19其中 R17為烷基及R18及R19獨立為氫或烷基； 各R獨立為氮、烧基、輕基或氧代基；及 當n= 1或2則t為1或2，及 當n=0則t為1。 "酸基"意指-C(0)R基，其中R為氫、烷基、環烷基、環 烷基-烷基、芳基或芳烷基，其中烷基、環烷基、環烷基_ 烷基、芳*每及芳烷基如本文定義。代表性實例包含（但不限 於）曱醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲 醯基、苄基羰基等。 "醯胺基"意指- NR'C(0)R基，其中R，為氫或烷基，及R為 氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或芳烷基，其中烷 基、環烷基、環烷基-烷基、芳基及芳烷基如本文定義。代 表性實例包含（但不限於）甲醯基胺基、乙醯基胺基、環己 基羰胺基、-環己基曱基羰胺基、苯曱醯基胺基、苄基羰胺 基等。 ”烷氧基"意指-OR基，其中R為本文定義之烷基，如曱氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。 "烷氧基羰基"意指-C(0)-R基，其中R為本文定義之烷氧 基。 ”烷基"意指含1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或含3至 6個碳原子之分支飽和單價烴基，如曱基、乙基、丙基、2 -丙基、正Ϊ基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基等。 ••烷胺基''意指-NHR基，其中R代表本文定義之烷基、環 -11 -
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) A7 B7 1304805 五、發明説明（9 ) 烷基或環烷基-烷基。代表性實例包含（但不限於）曱胺基、 乙胺基、1-甲基乙胺基、環己胺基等。 '’伸烷基”意指含1至1 0個碳原子之直鏈飽和二價烴基或含 3至1 0個碳原子之分之飽和二價烴基，如伸甲基、伸乙 基、2,2 -二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁 基、伸戊基等。 ”烷基磺醯基"意指-S(0)2R基，其令R代表本文定義之烷 基、環烧τ基或環烷基-烷基，如甲基磺醯基、乙基磺醯基、 丙基磺醯基、丁基磺醯基、環己基磺醯基等。 "烷基亞磺醯基"意指-S(0)R基，其中R代表本文定義之 烷基、環烷基或環烷基-烷基，如曱基亞磺醯基、乙基亞磺 醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、環己基亞磺醯基 等。 "烷硫基”意指-S R基，R代表本文定義之烷基、環烷基或 環烧基-贫基，如曱硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環己 硫基等。 "芳基”代表視情況經一或多個取代基（較好1、2或3個取 代基）取代之單環或雙環芳族烴基，較好取代基選自由烷 基、醯基、醯胺基、烷氧基羰基、烷胺基、烷基亞磺醯 基、烷基磺醯基、-S02NR’R'，（其中R’及R"獨立為氫或烷 基）、烷硫基 '烷氧基、胺基、芳氧基、胺基甲醯基、氰 基、二烷胺基、函基、齒炫基、雜烧基、雜環基、羥基、 羥基烷基二、曱二氧基、乙二氧基、硝基及硫基所成之組 群。更特別該芳基一詞包含（但不限於）笨基、氣苯基、氟 73812-930618.DOC - 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（10 ) 苯基、甲氧基苯基、1-莕基、2-莕基及其衍生基。 "芳烷基"代表前述定義之烷基其中該烷基之一個氫原子 經芳基置換。典型芳烷基包含（但不限於）苄基、2-苯基乙-1-基、莕基曱基、2-莕基乙-1-基、莕并芊基、2-莕并笨基 乙-1-基等。 ”芳氧基”意指-0-R基其中R為本文定義之芳基。 M芳基烷氧基”意指- 0- R基其中R為本文定義之芳烷基。 ”胺基^醯基”意指-C(0)N(R2)基其中各R獨立為氫、本 文定義之烷基或芳基。 羧基”意指-C(0)0H基。 "氰基”意指-CN基。 ”環烷基"代表含3至7個環碳原子之飽和單價環狀烴基， 如環丙基、環丁基、環己基、4-甲基環己基等。 "環烷基-烷基”代表-RaRb之基其中Ra為伸烷基及Rb為本 文定義之環-烧基，如環己基甲基等。 "經取代環烷基"意指本文定義之環烷基其1、2或3個（較 好1個）氫原子經-Y-C(0)R(其中Y不存在或為伸烷基及R為 氫、酿基、酿胺基、烧基、烧氧幾基、院胺基、烧基亞績 酿基、烧基績Si基、炫硫基、炫氧基、胺基、芳氧基 '芳 基烧氧基、胺基甲酿基、亂基、二烧胺基、基、鹵烧 基、雜烷基、羥基、羥基烷基、硝基或硫基）置換者。 2 ”二烷胺基”代表-NRR'基其中R及R'獨立代表本文定義之； 烷基、環疵基或環烷基-烷基。代表實例包含（但不限於）二 甲胺基、曱基乙胺基、二-(1-甲基乙基）胺基、（環己基）（曱 73812-930618.DOC - 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（11 基）胺基、（環己基）（乙基）胺基、（環己基）（丙基）胺基、（環 己基甲基）（甲基）胺基、（環己基甲基）（乙基）胺基等。 "鹵基"代表氟、氣、溴或碘，較好為氟及氣。 "齒烧基"代表經一或多個相同或不同鹵原子取代之烷 基’如-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13 等。 "雜芳基”意指具有含1、2或3個選自N、O或S之環雜原 子而其他環原子為碳之至少一個芳族環之5至12個環原子— 之單環条·雙環基’但需了解雜芳基之附接點在芳族環上。 該雜芳基視情況獨立經一或多個取代基取代，較好丨或2個 取代基取代’取代基係選自由醯基、醯胺基、烷基、烷氧 基羰基、烷胺基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、_s〇2NR,R,， (其中R'及Rn獨立為氫或烷基）、烷硫基、烷氧基、胺基、 芳氧基、胺基曱醯基、氰基、二烷胺基、乙二氧基、南 基、鹵烷基、雜烷基、雜環基、羥基、羥基烷基、甲二氧 基、硝基及-硫基所成之組群。更詳言之，雜芳基一詞包含' (但不限於）吡啶基、呋喃基、嘍吩基、噻唑基、異魂唾 基、二β坐基、π米唾基..、異喝· α坐基、p比jj各基、峨^坐基、嘴咬 基、笨并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并 ρ塞吐基、本并異Ρ塞°坐基、本并三σ坐基、Β朵基、異^丨嗓 基、苯并呤唑基、喳啉基、四氫喳啉基、異喳啉基 '笨并 咪唑基、苯并異呤唑基或苯并嘧吩基及其衍生基。 "雜芳基烷基"意指本文定義之烷基其中烷基之氫原子之£ 一經雜芳基置換。 — 雜烧基意指本文疋義之烧基其中一或多個氫原子經獨 -14-
73812-930618.DOC 本紙伕尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（12 ) 立選自- ORa、-NRbRc及-S(0)nRd(其中η為0至2之整數）之取 代基取代，需了解雜烷基之附接點係經由碳原子附接，其 tRa為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基-烷基；Rb及1^各 獨立為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基-烷基；及當η為 〇，則！^為氫、烷基、環烷基或環烷基-烷基，及當η為1或 2，則Rd為烷基、環烷基、環烷基-烷基、胺基、醯胺基、 單烷胺基或二烷胺基。代表實例包含（但不限於）2-羥基乙^ 基、3-每基丙基、2-羥基-1-經基曱基乙基、2,3-二經基丙 基、1-羥基曱基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥 基-1-曱基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基 乙基、胺基磺醯基曱基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙 基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺 基磺醯基丙基等。 M雜烷基胺基”意指-NHR基其中R為本文定義之雜烷基。 "雜烷氧基”意指-0-R基其中R為本文定義之雜烷基。 "雜烷基取代之環烷基"意指本文定義之環烷基其中環烷 基中1、2或3個氫原子獨立經雜烷基置換，需了解雜烷基經 由碳-ί反鍵附接至環烧基。代表實例包含（但不限於）1 _經基 甲基環戊基、2-羥基甲基環己基等。 "雜取代環烷基"意指本文定義之環烷基其中環烷基之1、 2或3個氫原子經獨立選自羥基、烷氧基、胺基、醯胺基、二 單烷胺基、二烷胺基、氧代（C=0)、亞胺基、羥基亞胺基； ( = NOH) kNRiS02Rd(其中R’為氫或烷基及Rd為烧基、環炫 基、胺基、單烷胺基或二烷胺基）、-X-C(〇)R(其中X為〇 73812-930618.DOC - 15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明 或NR1 ’或視情況取代之苯基’及R，為η或烷基）或-S(〇)nR (其中η為0至2之整數）使得當η為〇時，R為氫、烧基 '環烧 基或環烷基-烷基，及當η為1或2時，R為烷基、環烷基、環 院基-烧基、胺基、醒胺基、單烧胺基或二烧胺基。代表實 例包含（但不限於）2-、3-或4-羥基環己基、2-、3-或4-胺基 環己基、2-、3-或4-績醯胺基環己基等，較好4-經基環己 基、2-胺基環己基、4-磺醯胺基環己基。 "雜取-代之環烷基-烷基"意指RaRb-基其中Ra為雜取代之 環烷基及Rb為伸烷基。 "雜環基”意指3至8環原子之飽和或不飽和非芳族環狀 基，其中1或2個環原子為選自Ν、Ο或S(0)n(其中η為〇至2 之整數）之雜原子，其餘壞原子為C，其中一或兩個C原子可 視情況經羰基置換。該雜環基環可視情況獨立經i、2或3個 選自烷基、齒烷基、雜烷基、鹵基、硝基、氰基烷基、經 基、烷氧基、胺基、單烷胺基、二烷胺基、芳烷基、 _(X)n-C(0)R(其中X為〇或NR1，η為0或.1，R為氫、烷基、 鹵烧基、經基、烧氧基、胺基、單烧胺基、二烧胺基、或 視情況取代之笨基及R'為Η或烷基）、伸烷基-C( 0) R(其中X 為0或NR'，n為0或1，R為氫、烷基、鹵烷基、羥基、烷氛 基、胺基、單烷胺基、二烷胺基或視情況取代之笨基，及 R’為Η或烷基）或-S(0)nRd(其中η為0至2之整數，及Rd為氫 (但η為0)、烷基、齒烷基、環烷基、環烷基-烷基、胺基、 單烷胺基S二烷胺基或羥基烷基）之取代基取代《詳言之， 雜環基一詞包含（但不限於）四氩ρ比喃基、喊唆基、Ν-曱基 73812-930618.DOC - 16 - 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 ------------B7 五、發明説明~~~5 ' 哌啶_ 3-基、派畊基、N_甲基吡咯啶_ 3_基、3_吡咯啶基、 嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基_丨_氧化物、硫嗎啉基_u_: 氧化物、吡咯啉基、咪唑啶基及其衍生基。 雜板基燒基”意指- RaRb基其中Ra為伸烷基及…為上述定 義之雜環基，如四氫吡喃_2_基曱基、丨·、2_或3_哌啶基甲 基、1·派畊基甲基、4-曱基派畊·丨·基甲基等。 經基烧基”意指前述定義之烷基經一或多個羥基取代， 但相同备•原子不帶有超過一個羥基。代表實例包含（但不限 於）2-羥基乙基、2-羥基丙基、3_羥基丙基、丨_(羥基甲基）_ 2-甲基丙基、2-羥基丁基、3_羥基丁基、4•羥基丁基、2,3_ 二羥基丙基、2-羥基-1-羥基曱基乙基、2,3_二羥基丁基、 3,4_二羥基丁基及2·(羥基f基）_3_羥基丙基，較好2•羥基 乙基、2,3-二羥基丙基及丨_(羥基甲基卜2_羥基乙基。據 此，如本文所用，該名詞，，羥基烷基，，用以定義雜烷基之亞 群。 - - "離去基”具有與其在合成有機化學習知有關之意義，亦 即可經親核基置換之原子或基且包含齒基（如氯、溪及 碘）、烷基磺醯氧基、伸芳基磺醯氧基、烷羰基氧基（如乙 酿氧基）芳基友氧基、甲院石黃醯氧基、甲苯續醯氧基、三 氟甲烷磺醯氧基、芳氧基（如2,4_二硝基苯氧基）、罕氧基、 N，0-二甲基羥基胺基等。 乳代”意指二價基（C = 〇)。 π醫藥可二接受性賦型劑”意指可用於製備一般為安全、非 毒性及非生理不需要之醫藥組成物之賦型劑，且包含獸醫
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公董) 1304805 A7 B7 五、發明説明（15 用途及人類醫藥用途可接受之賦型劑。說明書及申請專利 範圍中所用之”醫藥可接受性賦型劑”包含一種及一種以上 之賦型劑兩者。 化合物之”醫藥可接受性鹽"意指醫藥可接受且帶有原化 合物所需藥理活性之鹽。此鹽包含：（1)酸加成鹽，與無機 酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機 酸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、 乳酸、兩一二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯曱酸、桂皮 酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2 -乙烷二磺酸、2 -羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-莕磺酸、4 -甲笨 磺酸、樟腦磺酸、4 -甲基雙環[2.2.2]辛-2 -烯-1-羧酸、葡 糖庚酸、3 -苯基丙酸、三曱基乙酸、第三丁基乙酸、肉桂 基硫酸、葡糖酸、榖胺酸、經基審酸、水揚酸、硬脂酸、 黏酸等形成或（2)當原化合物中存在之酸性質子經金屬離 子如驗金屬離子、驗土離子、或鋁離子置換所形成之鹽； 或與有機鹼如乙酵胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三 醇、N-曱基葡糖胺等配位。 名詞"前-藥"及"前藥"係交替使用且代表當該前藥投與至 哺乳類個體時於體内釋出結構式（ί-VII)之活性原藥物之任 何化合物。結構式（I - V11)之化合物前藥係使結構式（I _ V π) 化合物中存在之一或多個官能基經修飾成在體外可斷裂釋 出原化合#之方式修飾所製備。前藥包含其中結構式（1_ VII)化合物中羥基、胺基或氫硫基基鍵結至可於體内斷裂
73812-930618.0OC -18- 本紙法尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
訂
線 1304805 A7 I--—___ B7 五、發明説明（16 ) 而分別產生游離羥基、胺基或氫硫基之任何基之結構式（I-VII)化合物。前藥實例包含（但不限於）結構式（Ι_νΠ)化合 物中經基官能基之酯（如乙酸酯、甲酸酯及苯曱酸酯衍生 物）、胺基甲酸酯（如Ν，Ν-二甲胺基羰基）、胺基官能基之 Ν-醯基衍生物（如Ν_乙醯基）、Ν_曼尼士（Mannich)鹼、奇 夫（Schiff)驗及烯胺酮、式^νπ化合物中酮及醛官能基之 月亏、乙縮搭、縮酮及烯醇等。參見Bundegaard, η."前藥設 计"，ρ1.·-9·2，Elesevier，紐約-牛津（1985)等。 ”保護基”代表附接至分子中反應基之原子之基經遮蔽、 降低或避免反應性。保護基實例可見於丁冒· Green&p G. Futs，"有機化學之保護基"，（Wiley，第2版，1991)及HarriS0rl 等人π合成有機方法概略”，第丨_8卷（J〇hn Wiley and Sons, 1971 - 1996)。代表性胺基保護基包含（但不限於）甲醯基、 乙酸基、二氟乙醢基、爷基、爷氧基幾基（Cjgz)、第三丁 氧羰基（Boc)、三甲基矽烷基（TMS)、2-三甲基矽烷基乙― 烷磺醯基（SES)、三苯甲基及經取代三苯甲基、烯丙氧基羰 基、9-苟基甲氧基幾基（FM0C)、硝基_戊醯基氧基羰基 (veratryl)(NVOC)等。代表性羥基保護基包含（但不限於）羥 基經酿化或烧化者，如爷基及三苯甲基醚以及烷醚、四氫 吡喃醚'三烷基矽烷基醚及烯丙基醚。 本文所用之"哺乳類"包含人類。”人類”及"病患，，於本文了 中交互使用。 - 肺氣腫1癌症或皮膚疾病之“治療，，包含避免疾病（亦即引 起疾病之至少一種臨床症狀而未於哺乳類中發展成或易患 73812-930618.DOC - 19 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ϊ304805 A7
該疾病但尚未經歷或顯現疾病徵狀）、抑制疾病（亦 或降低疾病發展或至少-種臨床聽）或舒緩疾病（亦^ 起疾病或至少一種臨床徵候退化預防包含在疾病」 擴大前投藥。 a丨草礙 、"治療有效量”意指化合物投與至哺乳類供治療疾病時 以進行該疾病之治療之量。”治療有效量”將隨化合物、疾 病及其嚴重性及欲治療哺乳類之年齡、體重等而異。 ；、 本文θ本發明化合物”意指通式（I_VII)化合物包含（但 不限於）在該等揭示結構式之特定化合物。本發明化合物藉 由其化學結構及/或化學名加以鑑定。當化合物由化學結^ 及化學名兩者表示及化學結構及化學名相牴觸時，化學結 構為決定化合物鑑定。本發明化合物可含有一或多個對^ 性中心及/或雙鍵且因此可存在有立體異構物如雙鍵異構物 (亦即幾何異構物）、對映異構物或非對映異構物。依據本 發明’本文-描述化學結構且因此本發明化合物涵括所有對 應化合物之對映異構物及立體異構物，亦即立體異構純態 (如幾何純、對映異構純或非對映異構純態）及對映異構物 及立體異構物混合物。對映異構物及立體異構物混合物可 使用本技藝已知之分離技術或對掌合成技術解析成其成分 對映異構物。 本發明較佳化合物為RAR促效劑，尤其RAR- γ選擇性促 效劑且結合至RAR- 7受體至少優於其結合至raR- 受體 之至少5倍^。對RAR促效劑之結合親合性一般小於丨〇微莫耳 當量’較好小於1微莫耳當量。
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裝 訂
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-具體例十，福！。另一具體例中，八為 一具體例中，c為〇。 較好，B 為 _NHC(0)nh_、_cr7=cr8_、_r7c=cr8· C(O)-、-CsC_、_CeC_c(〇)〜^_CH2〇_，最好 CR及特別是反7及R8為氫其中B為反式_CH=CH_，亦即 烯基部分具有E-立體化學性。 一具體例中，X為苯基。另一具體例中’ χ為嘍吩基。— 具體例如r3為氫。另一具體例中，r3為羥基或氧代基。 一具體例中，R9為烷氧基、芳氧基或芳烷氧烷基。另—具 體例中，R9為羥基。 '、 一較佳具體例中，本發明提供結構式（II)之化合物：
(Rj)t
^YY^Ac-Bd-X-Ri (CRwRu)m-Yp_R 12 訂 Π 或其醫藥上可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中a、Β、 C、d、X、Ri、R3、η、R10、R11、m、γ、P&R12如前述定 義。較妤，m為1至4。一具體例中，p為0。另一具體例中， p為1。 結構式（II)化合物之較佳具體例中，m為1，p為1及丫為_二 0-。較好二，R12為氫、醯基、烷基、胺基甲醯基、環烷基、 芳基、雜芳基或雜跋基。表10之化合物1、5及15例舉此具 73812-930618.DOC - 21 - ___ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐)
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發明説明 體例。 結構式（π)化合物之另一較佳具體例中，，卩為丨及丫 為-S( 〇) q-。較好’一具體例中，R!2為烷基、環烷基或雜 烧基。表1中化合物2、3、4 ' 9、17及1 8例舉此具體例。另 一具體例中，R12為雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基 烷基。表1之化合物8、19、22、23、25、32、34及35例舉 此具體例。 結構式4Π)化合物之又另一較佳具體例中，m為3，p為1 及Y為-〇-。較好，Rl2為氫、醯基、烷基、胺基甲醯基、環 坑基、芳基、雜芳基或雜烷基。表1中化合物丨〇、丨丨及丨2例 舉此具體例。 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，m為3，p為1 及Y為_NR13_。較好，為醯基、烷基、環烷基、芳基、 雜芳基或雜環基。表1中化合物33例舉此具體例。 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，m為3，p為1 及Y為-SCO)。。較好，Ri2為芳基 '芳基烷基、雜芳基、雜 烧基、雜環基或雜環基烷基。表1中化合物24及28例舉此具 體例。 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，m為2，P為1 及Y為-0-。較好，為氫、醯基、烷基、胺基甲醯基、環 烷基、芳基、雜芳基或雜烷基。表1中化合物31例舉此具體 例。 結構式ςυ)化合物之又另一較佳具體例中，m為2，P為1 及Y為-S(0)q-。較好，R12為芳基、芳烷基、雜芳基、雜烷 73812-930618.DOC - 22 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7
基雜？t基或雜環基燒基。幻中化合物26及27例舉此具體 例。 結構式（π)化合物之又另一較佳具體例中，111為4，卩為】 及Y為-〇-。較好’ Rl2為氫、醯基、烷基、胺基甲醯基、環 烷基、芳基、雜芳基或雜烷基。表1中化合物51例舉此具體 例0 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，111為丨及卩為 0。一具4例中’ R12為雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜 環基烧基。表1中化合物6、7、44、45、47、50、53、54、 55、138、139、143、146、149及150例舉此具體例。化合 物ό為上述組化合物之特佳化合物。另一具體例中，ru為 芳基、芳基烧基、環烷基或經取代環烷基。表1之化合物42 及54例舉此具體例。 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，m為2及p為 〇。較好R12為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 烧基、雜環基或雜環基烷基。表1中化合物29、37、38、 40、41、132、134、1.40、147及 152例舉此具體例。 結構式（II)化合物之又另一較佳具體例中，m為3及p為 0。較好’R12為芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜 環基或雜環基烧基。表1中化合物3〇、36、46、52、130、 131、135、141及142例舉此具體例。 另一較佳具體例中，本發明提供結構式（III)之化合物： -23-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 !_________B7 五、發明説明（21 )
或其醫藥上可接受性鹽、溶劑化物或水合物’其中A、B、 〇、（1、又、111、113及11如前述定義。表1中化合物48、49、 156及157例舉此具體例。 另一，交·4圭具體例中’本發明提供結構式（IV)之化合物·
或其醫藥上-可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中A、Β、 c、d、X、R1、R3、η、Z及L如前述定義《另一具體例中， L為雜芳基或雜芳基烷基。另一具體例中，ζ為-〇_或- s(〇)q-。表1中化合物154、155、159及160例舉此具體例。 通式（I)另一具體例中’ c為〇，d為1及B為-CR7=CR8-及 η ' R1、R2、R3及X如前述定義。較好，尺7及尺8均為氫。一 具體例中’ X為芳基。更特定具體例中，本發明提供結構式 (V)之化合物： 73012-93O618.DOC -24-
1304805 A7 B7 五、發明説明（22 )
或其醫藥上可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中η、Rl、 R及R如刖述定義。另一具體例中，本發明提供結構式（VI) 之化合物：
或其醫藥上可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中η、Rl、 R2及R3如前述定義》 另一具體例中，X為雜芳基。此具體例中，本發明提供結-構式（VII)之化合物：
或其醫藥上可接受性鹽、溶劑化物或水合物，其中n、Rl R2及R3如剪述定義。 本發明另一具體例係結構式νπι化合物所示： 73812-930618.DOC - 25 ~ ------ 本紙張尺度通用中國國糸標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304805 五 發明説明（23 A7 B7
〇II c
'R 21 vm 其中： R2()為烷基； H 1為_^(勾雜烷氧基、雜烷基胺基或雜烷硫基；或 (b)Q-R22-其中 Q為-〇-、_NR23_ 或 _S_(其中 r23為 氫或烷基）及 R為叛基燒基； 及η為〇至2之整數。 該等化合物為其中R21為羥基之式vm化合物且於體内轉 化成其中R 1為羥基之化合物。化合物56、57、58及59例舉 此具體例。， 式（〖1)之2又另—具體例中，40，d為1，B為_CR7=CR8j R R、R、R及乂如前述定義。較好，R7及R8為 氫。 更特定具體例中，X為芳基。 至今所述所有具體例中，亦較佳為其 及心:尤其再者’亦較佳為其中-為氮及η 本發明鏊佳化合物包含下表1所列者。 73812^930618.000 -26- 1304805 A7 B7 五、 發明説明（ 24 ) 表1 化合物编號 分子结搆 Mp (°C) 分子雄子 1 1S4.2-187.9 1 2 >SC 〇S 436 3 於. 66.1-68.5 4 209.4-2113 5 - stf、 '—Λ ·*' 55.9-58.2 6 246.5-248 7 v^X>G ·>. 255.6-257.4 — 8 169.7-171 73812-930618.DOC -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（25 ) 化合物编號 分子結構 Mp r〇 分子離子M- 9 174.8-175.9 10 ry^ 169.4-173J 420 11 164.7-166 12 :< 212.8-213.2 13 208.6-210.S 14' " 436 15 'xx^Xr1 … 364 16 450 17 x^Cr1- »v 479 73812-930618.DOC " 28 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（26 )
化合物.¾旋 分干.洁構 Mp (°C) 分十.雄子Nt — 1S 'V， .!xr^—Ό 505 19 、 j ’ 458 20___ »s 428 21 'c 〇s 422 22 sc 251.6-252.6 23 9 218.1-218.5 24 0 177-177.5 25 V： 462 26 224.3-228.6 73812*930618.000 -29-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（27 ) 化合物编號 分·干結^t Mp(°C) 分子雄子ίΜ+ 27 244.7-245.2 28 144-145.3 1 r 29 2353-235.9 30 o 181^-182.5 31 h,c 〇s MH+ = 379 32- ' 460 33 9 'c 〇s 433 34 V i \ 465 35 513 73812-930618.DOC - 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（28 ) 化合物.¾¾ I 分子結構 Mp(°C) 分子难— 36 H‘C Ο*,. ιΜΉ+ =442 37 0 'c π L MH+ = 407 38 "c&cS^ MH+ = 443 39 415 40 ,><r^L> 215.8-217.5 41 - QCCC； 'CM i^J 228-228.9 42 216.3-217.3 43 f 204.3-205.7 44 一 i 229.1-229.6 -31 -
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（29 ) • 化合物編號 分子结搆 Mp(°C) 分子雄子 45 3 168-174 M-H = 419 46 pC^XT' ί> 47 、β 、 丄 C" 177-179 48 0 244.5-245.8 49 ςες^ 242.5-243.6 50 ' M-H = 414 51 '；χΧ^Ο^ 'c cx, M-H = 405 52 o 443 53 521 - 73812-930618.DOC - 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（30 化合物编號 分子結構 Mp (°C) 分子雜子!Vi+ 54 459 55 <»s 241.6-242 56 — 492 57 〇s ' 58 〇S / — 59 N： CH, i 130 o 、3r 521 (MH〇 131 457 (ΜΉΓ)—- 73812-930618.DOC - 33 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（31 ) 化合物.¾號 分子结構 Mp (°C) 分子離子Mt 132 0 QOCCTH〇 429 (ΜΗ*) 133 233-233.5 134 0 ir 5(M (M-H+) 135 -'Γχςν〇〇Γ^ u« 457 (MIT) 136 H,C 430 (ΜίΓ) 1Ϊ37 a ck ,〇s jL / 247.6-248.4 138 &C〇 iH, i», 434 (MKT) 139 432 (ΜΪΓ) 140^ 0 443 (ΜΙΓ) 73812-930618.DOC - 34 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（32 ) 化合物编號 分子结構 Μρ (°C) 分子離子Μτ 141 0 rt,C CH, 糾 Μ 443 (Μ-Η) 142 445(MjBT) 143 443 (ΜΗ*). 144 264.8-265.9 145 ο c»s JL «Κ. 447 (ΜΗΓ) 14& - 444 (Μ-Η)+ 147 kr^ry- 457 (ΜίΓ) 148 〇·* »♦ 238ο-241.5 149 二- 0 /^Λ°- u· 429 (ΜΙΓ) 73812-930618.DOC - 35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐〉 1304805 A7 B7 五、發明説明（33 ) 化合物編號 j 分子.结構 Mp(°C) 分子離子Μ丄 150 428 151 0 0 444 (ΜΉ。 1-5^· ^〇η ty 444 154 450 (ΜΗΤ) 155 2S3-2S3.5 156 Λκ Γ) 401 (MKT) 157 5cr^ 一 415(MH*) 158 433(MH 七） -
73812-930618.DOC 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（ 化合物编號· 分子結揀ϋ Mp(°C) 分子離+ 159 436(M+) 160 gcc^H 437(M-1) 161 437(M-1) 162 gcc£f〇H 437 (M-l) 163 427 164 489 (ΜΗΓ) 165 248-249 160 171.6-172.5 73812-930618.DOC ~ 37 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) Ϊ304805 五、發明説明（35 本發明包括治療肺氣腫及相關障礙、癌症及皮膚障礙， 較好當使用治療量時可減少或避免與天然及合成視黃醛有 關之不利效果°與治療量之視黃醛有關之不利效果包含（但 不限於）維生素A過多症之毒性效果如頭痛、發燒、皮膚及 獏乾燥、骨骼疼痛、噁心及嘔吐、精神障礙及胃腸障礙。 本發明亦包括本發明化合物用以治療或預防某些慢性阻 塞氣道障礙，尤其是慢性阻塞性肺疾病包含哺乳類（尤其是 人類抽療'或吸二手菸）之慢性支氣管炎、肺氣腫及氣喘之用 途。較佳具體例中，本發明包括使用治療有效量知本發明 化合物治療或預防哺乳類之全葉性肺氣腫、小葉中心肺氣 腫或末梢葉肺氣腫。 一具體例中，本發明包括使用本發明化合物治療或預防 肺氣腫之用途。再者，本發明包括使用本發明化合物之醫 藥組合物治療或預防肺氣腫之用途。再者，本發明化合物 包括使用電-液體動力氣溶膠裝置、氣溶勝裝置及嗅霧器輸- 送本發明化合物之調配物至患有或有肺氣腫危險性之哺乳 類之肺中。 本發明包括全身性使用及局部使用本發明化合物或兩者 ，合使用。.任―或兩者可藉口服、黏膜或非經腸道模式投 藥。如前述，本發明包括藉啥兹哭 祜错噴霧态、吸入器或其他已知輸 送裝置直接輸送本發明化合物至肺中。 本發明亦包括治療肺氣腫之方法，在加人丄 <々古’係組合本發明化合物_ 與一或多雇其他療法如吸入停止Γ芒、态 予主（右適當）支氣管擴張劑、 抗生素、氧療法等。 38
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公董) 1304805 五、發明説明（36 預防肺氣腫之4 種於有肺氣腫危險性之人類中 發明化合物或其前華係：由=足以預防肺氣腫之量之本 與含足以預防肺氧腌士政 乂由才又 可接受性載體。明化合物或其前藥之醫藥 另，自纟發明包括-種本發明化合物用以治療癌症 之用途者’本發明包括一種本發明化合物之醫藥二人 物用以治療癌症之用冷。 、、、σ > 〃，用途再者，本發明包括以電液體動力 "、氣溶膠裝置及噴物器輸送本發明化合物之調 配物至患有或有癌症危險性之哺乳類之肺部之用途。癌症 包含實心癌如乳癌、肺癌、前列腺癌及肝癌'前骨趙細胞 白血病、口腔、舌頭、喉嘴、食道、膀耽、頸及 之癌前變化。 $ 本發明亦-包括治療癌症之方法，係組合本發明化合物與--或多種其他療法。其他療法包含DNA插人劑如順氣氨翻 及免疫治療劑如T干擾素及其他細胞素。 另方面本發明包括一種於有癌症危險性之人類中預 防癌症之方法，係經由投與足以預防癌症之量之本發明化 合物或其前藥。另-方面，本發明包括一種於有癌症危險 性之人類中預防癌症之醫藥組合物’係經由投與含足以預 防癌症之量之本發明化合物或其前藥之醫藥可接受性載二 體β 二- 又 一具體例中，本發明包括使用本發明化合物治療或預防 -39-
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五、發明説明（37 皮膚障礙之用途。再者’本發明 ^ λ 匕括使用本發明化八物夕 邊樂組σ物治療或預防皮膚障礙 σ 秦.,^ , 之用途。皮膚障礙包含座 瘡牛皮癖、光損害之皮膚及其他角質化右η南 亦包含傷口癒合如刀傷、燒傷 胃之皮膚病。 傷有關之傷口。 +㈣4其他與皮膚外 t發明亦包括治療皮膚障礙之方法，係组 物與一或多種其他療法。 《 „ 另…’本發明包括一種於有皮膚障礙危險性之人類 中預防皮膚障礙之方法，係經由投盘# u # & + & t 曰 仅興足以預防皮膚障礙之 1之本發明化合物或其前藥。最後一方面，本發明包括一 種於有皮膚障礙危險性之人類中預防皮膚障礙之醫藥^ 物，係經由投與含足以預防皮膚障礙之量之本發明化合： 或其前藥之醫藥可接受性載體。 式I化合物用以製備可治療或預防肺氣腫、癌症及皮膚障 礙之醫藥之-用途亦包含於本發明。於本發明中，較好為預 防或治療上述疾病之方法，式ί化合物用以製備治療或預防 上述疾病之醫藥之用途亦為本發明一部分。 本發明另一目的包括治療哺乳類肺氣腫之方法，包括對 需此治療之哺乳類投與治療有效量之本發明化合物或其前 藥。一具體例中，肺氣腫為全葉性肺氣腫、小葉中心肺氣 腫或末梢葉肺氣腫。 \ 較好，本發明化合物或其前藥治療肺氣腫之治療有效量 介於約0.U致克/qd及約30.0毫克/qd ,更好介於約10微克/qd 及約1 0毫克/ qd之間。一具體例中，尤其對口服投藥，本發 73812-930618.DOC -40- 1304805 A7 B7 五、發明説明（38 明化合物或其前藥之治療有效量介於約1〇.〇微克/q(1至約3〇 毫克/qd之間，較好30_0微克/qd至約300.0微克/qd之間。另 一具體例中，尤其對吸入投藥’本發明化合物或其前藥之 治療有效量介於約0.1微克/qd至約100.0微克/qd之間，較好 10_0微克/qd至約100.0微克/qd之間，最好約L〇微克/q(1至約 30.0微克/qd之間。 本發明此目的包含藉修補哺乳類肺胞而於哺乳類中治療 肺氣m方法。較佳具體例中，哺乳類為人類。較好人類 為曾為或為抽煙者。另一較佳具體例中’使用電液體動態 氣溶膠裝置或喷霧器裝置或氣溶膠裝置投與治療有效量之 本發明化合物或其前藥。 本發明另一目的包含治療患有肺氣腫之哺乳類之醫藥組 合物’包括足以舒緩肺氣腫一徵狀之量之本發明化合物及 醫藥可接受性載體。一具體例中，肺氣腫為全葉性肺氣 腫、小葉中-心肺氣腫或末梢葉肺氣腫。較佳具體例中，哺 乳類為人類。較好人類為曾為或為抽煙者。 肺氣腫之主要徵狀包含（但不限於）呼吸慢性氣促、慢性 咳漱、因缺氧引起之皮膚變色、具最小生理活性之氣促及 哮喘。與肺氣腫有關之其他徵狀包含（但不限於）視覺異 常、暈眩、呼吸暫時停止、焦慮、腫脹、疲勞、失眠及記 憶喪失。 較好’醫藥組合物中本發明化合物或其前藥量介於約〇1 微克至約妙.0毫克之間’更好約1 〇微克至約1 〇毫克間，最 好約100_0微克至約300.0微克間。 -41 -
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4^i1〇X297公釐) 1304805
^具體例中，醫藥可接受性載體適用於電液體動態氣溶 膠裝置、噴霧器裝置或氣溶膠裝置。較佳具體例中，醫藥 可接又性載體為液體如水、醇、聚乙二醇或全氟碳。此較 佳具體例中本發明化合物或其前藥之量介於約微克至約 1 ·〇毫克之間，更好約i .〇微克至約100微克間’最好約5〇 〇 微克至約150.0微克間。 本發明另一目的包括治療肺氣腫及相關障礙之方法，藉 輸迗本發《明化合物或其前藥之調配物輸送至哺乳類肺中。 較好’哺乳類為人類’更好人類為曾為或為抽煙者。一具 體例中，調配物藉喷霧器裝置輸送至哺乳類肺中。第二具 體例中，s周配物藉氣溶膠裝置輸送至哺乳類肺中。第三具 體例中，調配物藉電液體動態氣溶膠裝置輸送至哺乳類肺 中。 例舉具體例中，調配物為本發明化合物之醫藥組合物。 較好’本發-明化合物或其醫藥可接受性鹽、水合物、溶劑 化物或其前藥於醫藥組合物之量介於約1.0微克至約1〇 〇毫 克之間’更好約10.0微克至約1.0毫克間，最好約5〇〇微克 至約1 50.0微克間。一較佳具體例中，醫藥可接受性載劑為 液體如水、醇、聚乙一醇或全it碳。另一較佳星體例中 可於調配物中添加改變氣溶膠性質之物質。鲂杠 ^ t/ 于又π，該物質 為醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。 又另一目的，本發明包括治療肺氣腫之方法，总Λ a」 1乐/且σ使 用本發明必合物及一或多種其他療法。其他療法包含㈠曰不 限於）抽煙停止、抗生素、支氣管擴張劑及氧療法。 季乂佳具 73812-930618.DOC * ^2
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體例中’本發明化合物之醫藥έ日人从a 柰，，且σ物係與其他療法組合使 用0 又另一目的中，本發明提供— 促伢種於有肺氣腫危險性之人 類預防肺氣腫之方法，係藉抟盥？丨，；κ 稭杈與足以預防肺氣腫之量之本 發明化合物或其前藥β較彳圭呈柄彳5|| 士 平乂住具體例中’人類曾為或為抽煙 者。 另-目的中’本發明提供於有肺氣腫危險性之人類預防 肺氣腫病藥組合物。此組合物包括^以預防肺氣腫之量 之本發明化合物或其前藥及醫藥可接受性載體。 本發明另一目的包括於哺乳類治療癌症之方法，包括對 需此治療之哺乳類投與有效量之本發明化合物或其前藥。 較好，癌症為表皮源且包含（但不限於）乳癌、皮膚癌、結 腸癌、胃腫瘤、喉癌及肺癌。 較好’治療癌症之本發明化合物或其前藥之有效量介於 約50微克/qd至約500毫克/qd之間，更好介於約300微克/qd 至約30毫克/qd間。一具體例中，尤其對口服投藥，本發明 化合物或其前藥之治療有效量介於約3毫克/ qd至約120毫克 / qd間。另一具體例中，尤其藉吸入投藥，本發明化合物或 其前藥之治療有效量介於約50微克/ qd至約500微克/ qd間， 更好約50微克/qd及約150微克/qd間。 較佳具體例中，哺乳類為人類。另一較佳具體例中’使 用電液體動態氣溶膠裝置或喷霧器裝置或氣溶膠裝置投與二： 治療有效量之本發明化合物或其前藥。 本發明另一具體例包含治療患有癌症之哺乳類之醫藥組 -43-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五 '發明説明（41 ) 合物，包括足以舒緩癌症一徵狀之量之本發明化合物或其 前藥及醫藥可接受性載體。較好，癌症為表皮源且包含（但 不限於）乳癌、皮膚癌、結腸癌、胃腫瘤、喉癌及肺癌。較 佳具體例中，哺乳類為人類。 較好’醫藥組合物中本發明化合物或其前藥之量介於約 250微克及約500毫克間’更好約2·5毫克至約ι〇〇毫克間， 最好約1 0毫克至約50毫克間。 一具體4彳中’治療可接受性載體為適用於電液體動態氣 溶膠裝置、噴霧器裝置或氣溶膠裝置。一較佳具體例中， 醫藥可接受性載體為液體如水、醇、聚乙•二醇或全默碳。 此較佳具體例中醫藥組合物中本發明化合物或其前藥之量 介於約50微克及約1.5毫克間，更好約150微克至約1.5毫克 間，最好約150微克至約300微克間。 本發明另一目的包括藉輸送本發明化合物或其前藥之調 配物至哺乳類肺部而治療癌症之方法。較好人類為哺乳 類，更好人類為肺癌者。一具體例中，調配物以嗔霧器裝 置輸送至哺乳類之肺中。第二具體例中，調配物以氣溶谬 裝置輸送至哺乳類之肺中。第三具體例中，調配物以電液 體動態氣溶膠裝置輸送至哺乳類之肺中。 例舉具體例中’調配物為本發明化合物之醫藥組合物。 較好，醫藥組合物中本發明化合物或其前藥之量介於約5〇 微克及約1.5毫克間’更好約50微克至約1.5毫克間，最好約 100微克異匕約300微克間。較佳具體例中，醫藥可接受性載 體為液體如水、醇、聚乙二醇或全氟碳。另一較佳具體例 73812-930618.DOC - 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304805 A7 發明説明（42 中，於調配物中添加可改變調配物氣溶膠性質之物質。較 好°亥物質為醇、二醇、聚乙二醇或脂肪酸。 另目的中，本發明包括治療癌症之方法，係組合使用 本發明化合物及一或多種其他療法。該其他療法包含㈠旦不 限於)化學療法、放射療法或手術。一較佳具體例中，本發 明化合物之醫藥組合物係與其他療法組合使用。 又另目的中，本發明提供一種有癌症危險性之人類（如 抽煙者綿工作者及鈾工作者）預防癌症之方法，係投與 足乂預防癌症之量之本發明化合物或其前藥。可藉本發明 方法預防之惡性及癌前損傷或腫瘤包含（但不限於）光化及 砷角化病、發育不良及黏膜刺瘤及膀胱癌前變化。 本發明另一目的係提供一種於有癌症危險之人類預防癌 症之醫藥組合物。該組合物包括足以預防癌症之量之本發 明化合物或其前藥及醫藥可接受性載體。 本發明另-一目的包括—種於哺乳類治療皮膚障礙之方 法，包括對需此治療之哺乳類投與治療有效量之本發明化 。物或其則藥。較好，該皮膚障礙包含（但不限於）光及老 化引起之皮膚損害、手術傷口、燒傷、因皮膚外傷引起之 傷口、座瘡及牛皮癖。 較好治療皮膚障礙之治療有效量之本發明化合物或其前 藥介於約5微克/qd及約50毫克/qd之間，更好約50微克/qd 至約5毫克/ qd間。局部（皮膚）軟化劑為含約1 %至〇.〇〇5〇/〇， 較好0.5%立〇,〇1。/。，最好0 05%至〇〇1%之乳霜、乳液或軟 膏。
訂
線 73812.930618.DOC _ 45
1304805 A7 B7 五、發明説明（43 ) 式（I- VII)之本發明化合物可經由反應圖1 - 7所示之合成方 法及本技藝（Douget 等人，Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107，（ 1999)及其參考文獻，其併於本文供參考）所述方法製 備。用以製備本發明化合物及其中間物之起始物可商業購 得或可藉悉知合成分法製備。 反應圖1
60 61 62 63
73812-930618.DOC - 46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 !______ _B7 五、發明説明（44 ) 其中n=0、1或2，m為1及11為烷氧基、烷硫基、雜芳基、 雜環基、胺基、烷胺基等之式（1)化合物67可如反應圖 述衣備。溴取代之5,5,8,8 -四曱基_5,6,7,8_四氫萘62及對 應之5及6員環類似物可藉本技藝已知數種方法合成。較佳 具體例中，2-漠曱苯61與2,4_二氣_2,4_二甲基戊烷、2,5_二 氯-2,5-二甲基己烷或2,6-二氣-2,6-二甲基庚烷60進行佛雷 德-克雷特（Fdedel- Crafts)烷化反應獲得化合物62。芳基溴 62可藉务| -金屬交換（亦即正丁基鋰）成中間物有基鋰化合 物，其接著以N-甲醯基哌啶捕捉。或者，醛63可藉溴化物 62(亦即Cu(I)CN)同系化反應成氰基化合物，其可經還原 (亦即氫化二異丁基鋁）^溴化物62轉化成醛63之其他合成 方法為本技藝悉知者。 齡63與適當膦酸酯之歐兹-愛蒙士（Horner_Emmons)稀烴 化可用以提供E烯烴64。對應之Z烯烴可藉習知威提（Wittiy 反應製備’接著若需要與以分離》化合物64(亦即N-溴琥j白 酿亞胺、笨甲醯過氧化物及光）溴化獲得；基溴65。溴化物 可經氮、硫或氧親核基置換獲得對應經取代酯66，其可水 解（酸或驗）獲得酸6 7。酸6 7可使用已知方法醋化，獲得大 量8旨。 -47-
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發明説明 氯審69亦藉使2,4·二氣·2,4·二甲基戊烷、2,5-二氣- 2,5-二 甲基己烧或2,6-二氯_2,6_二甲基庚烧6〇與羥基烷基笨68進 订佛雷德-克胃特（Friedel_Crafts)烧化反應而獲得。羥基烧 基-5，5，8，8 -四烧基_ 5，6，7，8 —四氫莕69溴化獲得芳基溴 川。70之經基經保護（如第三丁基二甲基矽烷氯及咪唑）獲 柃化合物71。溴化物7丨可於一步驟轉化成醛72(亦即以正丁 基鋰進行鹵素-金屬交換，接著以N-甲醯基哌啶處理）。或 =，路WT自溴化物70藉兩步驟程序製得（亦即〜（1)(^獲 得％化物及以氫化_異丁基鋁還原）。使溴化物轉化成醛 72之其他方法為本技藝已知者。 醛72與適當膦酸酯之歐諾-愛蒙士烯烴化可用以提供£烯 烴科。可自化合物74移除保護基（亦即含水氟化四丁基銨） 獲得醇76。較佳具體例中，醇76可藉Mits〇n〇bu反應（亦即 烷醇、二苯膦及偶氮二羧酸二異丙g旨）成硫醇類似物78(r= 烷硫基）-。或者，化合物76之羥基官能基可藉轉化成曱烷磺 酸酯（MsCl，EhN)而活化接著以氮或氧親合劑進行置換反 應獲得化合物78(R=烷氧基、胺基、烷胺基 '二烷胺芙 等）。醇76轉化成本發明化合物之其他方法為本技藝已知。 醋水解可用以提供化合物7 8之游離酸。 -49-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ' ----- 1304805 A7 B7 五、發明説明（47 ) 反應圖3 a
92 94 對其中m=2之式I化合物而言，另一種方法述於反應圖3。； 反應圖1甩示之溴取代之5，5 , 8，8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莕 62可藉N-溴琥珀醯亞胺及苯甲醯過氧化物進行進芊基溴化 73812-930618.DOC 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（48 ) 獲得80，接著以2-硝基丙烷及氫化鈉處理而轉化成溴醛 82。溴醛82以三甲基矽烷基乙炔、二氣雙（三苯膦）鈀（II)、 碘化銅及三乙胺處理獲得矽烷化乙炔化合物84。以鹼移除 三曱基矽烷基獲得86，其接著與鹵化雜芳族、二氯雙（三苯 膦）鈀（II)、碘化銅及三乙胺反應獲得乙炔屬雜芳族中間物 88。乙炔88之催化氫化獲得飽和雜芳基中間物90。90與適 當膦酸酯進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得E烯烴92。酯接著 水解獲得視黃醛類似物94。 73812-930618.DOC - 51 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7
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裝 玎
線 1304805 A7 B7 五、發明説明（50 ) 對反應圖3b所示之其中z=乙炔及L=雜芳基之式〗化合物而 言’中間物8 8可在歐諾-愛蒙士烯烴反應條件下以適當鱗酸 酯處理，獲得E烯烴及隨後水解獲得視黃醛81。 對其中Z=烯烴及L=雜芳基之式I化合物而言，中間物82可 以反式-1,2-雙（三-正丁基錫烷基）乙炔及肆（三苯膦）把於甲 笨中回流處理，接著添加鹵基雜芳族而獲得烯烴83。83與 適當膦酸酯進行歐諾-愛蒙士烯烴反應接著水解獲得視黃搭 類似物或者對R2=乙炼基諷而言，中間物82以T基乙稀 基颯、肆（三苯膦）鈀及TEA於DMF中處理獲得乙稀基職中 間物87。烯烴反應，接著水解獲得視黃醛類似物89。或者 對R2=乙歸基績醯胺而言，中間物82以[(二苯基鱗醯基）甲 基]磺溪基胺基甲酸第三丁酯及NaH於DMF中處理獲得乙稀 基績醯胺中間物91。91以三丁基錫燒基甲烧及肆（三苯膦） 鈀於二噚烷中處理獲得羥基甲基中間物93。93以1，1，1_三乙 醯氧基-4,1,-1-1，1-二氫-1,2 -苯并二氧雜環戊烧_3(1H) -酮氧 化獲得醛95及烯烴化接著水解獲得視黃醛類似物97。 -53-
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其中R為含氮雜環而氮直接附接至芳族環或硫-雜芳族、 硫直接附接至芳族環之化合物1 〇 8可藉反應圖4所示方法製 備。氟取代之5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫莕98可藉2,3-二氣-2,5-二曱基己烷與2-氟曱苯96進行佛雷德-克雷特反應 而製備。氟醛102可藉以N-溴琥珀醯亞胺及苯甲醯過氧化物 使98苄基逢化獲得100，接著溴化物100以2-硝基丙烷之陰 離子處理而製得。102之氟基以氮雜芳族分子在鹼性條件下 -54-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 χ 297公董) 1304805 A7 B7 五、發明説明（52 ) (碳酸鉀）於非質子溶劑中加熱直接置換，獲得中間物1 04。 1 04進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得酯中間物1 06及酯水解獲 得產物108，而芳族環經氮雜芳族取代。 或者，硫-雜芳族以氫化鈉於及性非質子溶劑中處理接著 添加氟醛102獲得中間物104，而硫雜芳族基直接附接至芳 族環。如前述，104進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得酯中間 物106接著酯水解獲得產物108，而芳族經硫雜芳族取代。 —— 反應圖5
111 113 73812-930618.DOC - 55 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公釐) 1304805
其中m為1及R12為經由碳鍵聯之雜芳基或芳基之化合物 Π 6可依據反應圖5所示方法製備。如前述，溴醛中間物 可保護為乙縮醛Π 〇。以有機金屬試劑如n· BuLi處理丨丨〇， 接著添加雜芳基醛獲得醇112 ^在氫存在下以貴金屬觸媒催 化氫解同時移除羥基及乙縮醛保護基獲得醛114。以適當鱗 酸酯進行歐諾-愛蒙士烯烴反應接著酯水解獲得中間物 116 〇 或者-^一以芳基鋅試劑在鈀催化處理84，在酸性條件下移 除乙縮醛後’獲得其中R為經取代芳基之醛114。U4以適當 膦酸醋進行歐諾-愛蒙士烯烴反應接著酯水解獲得化合Z 116 〇 或者，二溴中間物80可以NaCN處理，接著與有機金屬雜 芳基試劑反應獲得111。111水解成對應酸，接著去叛美化 獲得中間物113。進行雙次Heck反應，先與三曱氧基乙稀美 石夕院反應接-著與4 -漠·苯曱酸甲酯反應接著水解獲得視黃^ — 116 〇 ' -56-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（54 ) 反應圖6
其中R12為雜芳基或直接附接至四氫葚之芳族環之化合物 120可依-據反應圖6之方法製備。84以適當膦酸酯進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得溴化物11 8。11 8以硼酸雜芳基酯或硼 酸芳基酯在鈀觸媒存在下處理分別獲得雜芳基取代之類似 物或芳基取代之類似物，其藉酯水解獲得雜芳基或芳基直 接附接至芳族環之化合物120。 73812-930618.DOC -57 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（55 ) 反應圖7
C02Et
126
128 其中R3為羥基之式I化合物可如反應圖7及8所示般製備。 萘滿酮L22可藉使二氫-2,2,5,5-四甲基-3(2H)-呋喃酮與甲 苯縮合而製備。使用標準試劑還原及保護獲得乙酸酯124。 使用4-溴苯曱酸乙酯及三甲氧基乙烯基矽烷進行雙-鈀交叉 偶合獲得化合物126，其可藉游離基溴化反應轉化成溴化物 128。溴化物128可直接以適當親核基置換獲得其中1之 化合物或可以適當碳親核基同質化獲得其中m大於1之化合 物。 -58-
73812-930613.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（56 反應圖8
AcO*
124
AcO·
AcO*
170 'C02Me
AcO.
172 •C02Me
AcO*
174
OzMe 或者，其中R3為羥基之式I化合物可如反應圖8製備。中 間物乙酸酯-124可溴化製備166，接著以自2-硝基丙烷製備 之陰離子處理獲得醛168。進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得 化合物170及與羥基甲基三丁基錫進行Stille偶合獲得172。 1 72以NBS溴化獲得溴化物174。溴化物174可直接以適當親 核基置換獲得其中m= 1之化合物或可以適當碳親核基同質 化獲得其中m大於1之化合物。 -59
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（57 ) 反應圖9
178 ISO
其中R3為氧代基之式I化合物可如反應圖9及10製備。乙 酸酯126在鹼性條件下斷裂接著使用三甲基矽烷基疊氮曱烷 酯化獲得176。176以Dess-Martin試劑氧化獲得酮178，其可 藉游離基溴化反應轉化成溴化物。溴化物1 80可直接以適當 親核基置換獲得其中1之化合物或可以適當碳親核基同 質化成其中m大於1者。 73812-930618.DOC - 60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 訂
線 1304805 A7 B7
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1304805 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 其中R3為二醇之式I化合物可如反應圖11及12般製備。乙 酸酯中間物124在鹼性條件下皂化獲得醇196及以P0C13及吡 啶處理脫水獲得烯烴198。198以MCPBA環氧化獲得200。 環氧化物可在酸性條件下打開獲得反式乙酸酯二醇，其接 著可在鹼性條件下水解獲得反式二醇202。二醇使用2,2-二 甲氧基丙烷在酸性條件下保護成二甲基乙縮酮204接著以正 丁基鋰及N-曱醯基哌啶處理轉化成醛206。醛206以適當膦 酸酯進七“歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得208，其可藉游離基溴 化轉化成溴化物2 1 0。溴化物2 1 0可直接以適當親核基置換 獲得其中m= 1之化合物或以適當碳親核基同質化成其中m大 於1之化合物。 反應圖12
220 222 73812-930618.DOC - 63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（6彳) 或者，其中R3為二醇之式I化合物可如反應圖12製備。烯 烴198可以四氧化鐵處理獲得順式二醇212。212保護為乙縮 酮2 I4接著藉依序以正丁基鋰及N_甲醯基哌啶處理轉化成醛 216。以適當膦酸酯進行歐諾-愛蒙士烯烴反應獲得218及脫 保護接著以乙酸酐在吡啶中再保護成雙-乙酸酯220。220之 游離鹼溴化獲得溴化物222，其可製直接以適當親核基置換 獲得其中1之化合物或以適當碳親核基同質化獲得其中m 大於1之-合物。 反應圖13
其中A=CH2&B=CH20之式I化合物可如反應圖13製備。二 中間物80以適當雜芳基親核基在鹼性條件下（如吡唑及第三J 丁醇鉀於JHF中）處理獲得224。224以三甲氧基乙烯基矽 烷、乙酸鈀、三-〇-曱苯基膦於NMP中處理獲得乙烯基中間 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（62 物226。226以9BBN於THF中進行氫硼化-氧化反應，接著 以3 0%過氧化氫氧化獲得羥基乙基中間物228。228與4•輕 基苯甲酸甲自旨藉三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯於THjF中進行 Mitsonobu偶合，接著藉酯皂化獲得視黃醛類似物23〇。 亦提供一種製備式VI化合物之方法，其中“ ，Ri為 C02H4C02-烧基、以為气^丨^^^及以為^^為雜 士冬 -U· 方基。
包括：以親核基R12_H處理式VII化合物：
其中G為離去基；及當R為⑶2_烧基時，則以驗水解。 本文揭示之化合物可用以促進受損之肺胞或肺胞 因此’本發明方法可用以治療肺疾病如肺氣腫。使用 本發明化合物治療之方法亦可用以治療癌症及 本發明化合物之視切受體促效劑選擇性可使用本技藝 -65 -
73812-930618.DOC 本紙張尺舰财@ s家料 1304805
發明説明 已知之配位基結合分析測定（Apfel等人，pr〇c. Nad. Acad.
Sci·,( 1992)，89, 7129 ; Teng 等人，J. Med. Chem. ,( 1997)， 40, 2445 ; Bryce等人USP 5,807,900，其併於本文供參 考）。以RAR促效劑特別是raR 了促效劑治療可促進肺胞基 質及中隔修復，其對肺氣腫治療具重要性。較好本發明化 合物為以親合性約25nm至約1 〇〇〇nm間結合至r受體之丫選 擇性促政劑且比結合至RAR 〇:受體顯現5至1 〇倍之選擇性。 需注意非選擇性之rar促效劑可有效治療肺氣腫。轉錄 (當基因轉錄受配位基結合至所測試之特定視黃酸受體所起 始時為視黃醛活化基因轉錄之能力）可使用本技藝已知方法 測疋（Apfel 專人，proc· Natl. Acad. Sci.，（ 1992), 89， 7129 ; Bernard 等人 Bi〇chem. And Bi〇phys Res c〇nim , ( 1992)，186，977 ’其併於本文供參考）。 本發明化合物於治療因光或老化及傷口癒合引起之皮膚_ 障礙之能力可由本技藝已述方法測定（Must〇e等人，Science — 237， 1333( 1987) ； Sprugel 等人，j. path〇l., 129, 601,( 1987)，其併於本文供參考）。本技藝所述方法可用以 决疋本發明化合物治療皮膚障礙如座瘡或.牛皮癬之利用性 (Boyd，Am· L Med.，86, 568( 1989)及其參考文獻；Doran 等人，酵素學方法，190，34( 1990),其併於本文供參考）。最 後，本發明化合物用以治療癌症之能力可藉本技藝所述方_ 法測定（Sporn 等人，Fed. Proc.( 1976)，1332 ; Hong 等人於 視黃醛：立物學、化學及醫藥之，，視黃醛與人類癌症”， Μ_Β· Sporn，A.B. Roberts 及 D.S. Goodman(編輯），Ravena -66 -
73812-930618.OOC 本紙琅尺度適用中國國家標準(CNS) A#規格(21〇X297公釐) 1304805 A7
發明説明 B7 版社，㈣，1994, 597-_，其併於本文供參考）。 時，太於預防肺乳腫或相關疾病、癌症或皮膚障礙 時’本發明化合物可昼^ 早獨或與其他藥劑組合投藥或塗佈。 本發明化合物亦可單獨或盥人 次一匕3本發明化合物以外之其他 #樂活性劑組合投单或冷你 般一 仅樂^塗佈。本發明化合物可以本身或以 μ次塗佈。特疋之醫藥調配物將視所需投藥 模式而定且為本技藝朵知去 仅会心知者。局部或全身性投與視黃醛促 效劑之數-^1組合物Α太：ht莊C7 /4· 物马本技藝已知。任何該等組合物可調配 本發明化合物。 、包括本發明化合物之醫藥組合物可藉習知混合、溶解、 &粒t糖衣 '磨光、乳化、包囊、封填或楝乾製程製 造-該醫藥組合物可使用—或多種生理可接受性載體、稀 釋劑、賦型劑或佐劑（其可促進本發明化合物加工成醫藥可 用之製劑）依習知方式調配。適當之調配物係隨所選用之投 藥路徑而定-。 局°卩杈藥而s，本發明化合物可調配為溶液、凝膠、軟 膏、乳霜、懸浮液等，為本技藝已知者。 全身性投藥調配物包含設計成注射投藥者，如皮下、靜 脈内、肌肉内、椎管内或腹膜内注射，以及設計成經皮、 、’.£黏膜、口服或肺投藥者。全身性調配物可與可改善氣道 黏液之黏膜空隙或降低黏膜黏度之其他活性劑組合製造。 該等活性劑包含（但不限於）鈉通道阻斷劑、抗生素、N_乙 醯基半胱整酸、高半胱胺酸及磷脂質。 就注射而言，本發明化合物可調配於水溶液中，較好為 -67-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱〉 1304805 五、發明説明（65 生理可相容緩衝液如 水緩衝液。溶液可含有、林格氏溶液或生理食鹽 劑。 凋配剔如懸洋劑、安定劑及/或分散 或者’本發明化合物 如無菌無熱源水復原。 末而在使用前以適當載劑 就經黏膜投藥而言，於調配物中使用適於欲穿透之障壁 之浸透劑。此浸透劑為本技藝已知。 就口服r投藥而言，本發明办人 尽發明化合物亦藉與醫藥可接受性載
體組合調配。此載體你太益^ aB 發月化σ物成旋劑、丸劑、糖衣 劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，供欲治 療之病心口服消化。口服固體調配物如粉劑、膠囊及錠劑 而^，適宜賦型劑包含填充劑如糖類如乳糖、蔗糖、甘露 糖醇及山梨糖醇；纖維素製劑如玉米澱粉、小麥澱粉、稻 米殿粉、馬鈐f料、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、經丙 基甲基纖維-素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮 (PVP)，造粒劑及結合劑。若冑[可添加崩解劑如交聯聚 乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉。若需 要，固體劑型可使用標準技術予以糖包衣或腸包衣。調配 供口服投藥之視黃醛促效劑之方法已述於本技藝（參見例如 the formulation of Accutane®, Physicians' Desk Reference 第 54版，第 2610 頁，2000)。 就口服液體製劑如懸浮液、甘甜劑及溶液而言，適宜載 體、賦型_J彳或稀釋劑包含水、食鹽水、烷二醇（如丙二 醇）、t烧·一醇（如聚乙一酵）、油、醇、pH4至pH6之略酸性 -68-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（66 ) 缓衝劑（如約5.0mM至約50.0mM之乙酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞 血酸鹽）等。此外，可添加矯味劑、保存劑、著色劑、膽汁 鹽、醯肌肉鹼等。 就頰内投藥而言，組合物可成錠劑、錠片等，以習知方 式調配。 本發明化合物亦可藉吸入直接投藥至肺中治療肺氣腫（參 見例如Tong等人PCT申請案WO 97/39745 ; Clark等人PCT 申請案99/47196，其併於本文供參考）。藉吸入投藥而 言，本發明化合物宜藉數種不同裝置輸送至肺中。例如， 可使用含有適宜低沸點推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟曱 烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體之罐筒之計 量劑量吸入器（"MDI1')直接輸送本發明化合物至肺中。MDI 裝置可由數個供應商提供如3M公司、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest 實驗室、Glaxo-Wellcome、Schering Plough及 VeOtura 0 或者，可使用乾粉吸入器（DPI)裝置輸送本發明化合物至 肺中（參見例如Raleig.h等人Proc. Amer. Assoc.癌症研究年 會會議（ 1999), 40, 397，其併於本文供參考）。DPI裝置一 般使用如氣體爆發機構在容器内部產生乾粉團，其接著可 由病患吸入。DPI裝置亦為本技藝已知且可購自數個供應商 如Fisons、Glaxo-Wellcome，可吸入治療系統、ML實驗 室、Qdoes及Vectura。受歡迎之變化為多劑量DPI 4 (” MDDPID系統，其可輸送一次以上之治療劑量。MDDPI 裝置可得自如 AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、 73812-930618.DOC - 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（67 )
Schering Plough、SkyePharma及 Vectura 等公司。例如用於 吸入器或灌氣器之明膠膠囊及ϋ可調配含本發明化合物之 粉末基質及對該等系統之適當粉末基劑如乳糖或澱粉。 可用以輸送本發明化合物至肺中之另一類裝置為液體喷 霧器供應自例如Aradigm公司。液體喷霧系統使用極小喷霧 孔使液體藥物調配物霧化接著可直接吸入肺中。 較佳具體例中，使用喷霧器裝置輸送本發明化合物至肺 中。喷|器自液體藥物調配物使用例如超音波能量產生氣 溶膠型成易於吸入之細顆粒（參見例如Verschoyle等人，英國 癌症期刊（ 1999),增補版2, 96，其併於本文供參考）。喷霧 器實例包含由 Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery 公司 供應之裝置（參見例如Armer等人之USP 5,954,047 ; van der Linden 等人，USP 5,950,619 ; van der Linden等人，USP 5,970,974，其併於本文供參考）、Aventis及Batelle肺部療_ 法。 另一較佳具體例中，使用電液體動態（M EHD")氣溶膠裝置 輸送本發明化合物至肺中。EHD氣溶膠裝置使用電能使液 體藥物溶液或懸浮液氣溶膠化（例如參見Noakes等人，USP 4,765,53 9 ; Coffee，USP 4,962,8 85 ; Coffee, PCT 申請案 WO 94/ 12285 ; Coffee, PCT 申請案，WO 94/ 14543 ; Coffee， PCT 申請案，WO 95/26234 ; Coffee, PCT 申請案，WO / 95/2623 5 ; Coffee, PCT 申請案，WO 95/32807，其併於本 4 文供參考L。本發明化合物調配物之電化學性質為以EHD氣 溶膠裝置輸送本發明化合物至肺時最適化之重要參數，且 73812-930618.DOC - 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（68 此最適化由熟知本技藝者例行進行者。卿氣溶膠裝置可 比現有之肺輸送技術更有效輸送藥物至肺中。肺内輸送本 發明化合物之其他方法為本技藝已知且在本發明範圍内。 適於噴霧器及液體嘴霧裝置及刪氣溶膠裝置之液體藥 物調配物包含本發明化合物與醫藥可接受性載體。較好醫 藥可接受性載體為液體如醇、水、聚乙二醇或全氣碳。視 需要，可添加其他物質以改變本發明化合物之溶液或懸浮 液之氣轉性質。較好，此物質為液體如醇、二醇、聚二 醇或脂肪酸。調配用於氣溶膠裝置之液體藥物溶液或懸浮 液之其他方法為本技藝已知（參見例如Biesaiski，usp 5’112’598 ; Biesalski，usp 5 556 6u ’其併於本文 考）。 本發明化合物可調配為直腸或陰道組合物，如含習知栓 劑基劑如椰子奶油或其他甘油醋之检劑或停滯型灌腸劑。 除了前述調配物以外，本發明化合物亦可調配為積貯製， 劑。此長效性調配劑可藉植入投藥（例如皮下或肌肉内）或 藉肌肉内^。因j：匕例如本發明化合物可與豸當聚合 水性物質(例如於可接受油之乳液)或離子交換樹脂或極難L 溶衍生物如極難溶鹽調配。 或者，可利用其他醫藥輸送系統。微脂體及乳液為悉知 之可用以輸送本發明化合物之輸送載劑實例。可使用某些 有機溶劑如二甲基亞m常犧牲更大毒性。本發明:二 合物亦可土乂控制釋出之系統輸送。—具體例中，可使用泵= (Sefton, CRC Cnt. Ref. Biomed. Eng.,(!987) ,u, 201 ； J 73812-930618.DOC _ 71 _ ¥紙浪尺度適用中a a家標準(CNS) A4規格(210X297公董) ------_ 1304805 A7 B7 五、發明説明（69 )
Buchwald 等人 Surgery( 1980)，u，507 ; SaudekfAN.Engl.J.
Med.，（ 1989)，321，574)。另一具體例中，可使用聚合物質 (參見控制釋出之醫藥用途，Langer及Wise(編輯），CRC出版 社，Boca Raton, Florida ( 1974);控制之藥物生物利用性， 藥物產品設計及性能，Smolen及Ball (編輯），Wiley,紐約 ( 1984) ; Ranger &Peppas，J.Macromol.Sci_Rev.
Macromoi. Chem.，（ 1983)，23，61 ;亦參見 LeVy 等人， Science〇985), 228, 190 ； During 等人，八1111·
Neurol,，（ 1989)，25, 35 1 ; Howard 等人（ 1989), J. Neurosurg. 7 1，105)。又另一具體例中，控制釋出之系統可鄰置於本發 明標的如肺’因此僅需要全身性劑量之部份（參見例如 Goodson,控制釋出之醫藥用途，同上文獻，第2卷115頁 (1984))。可使用其他控制之釋出系統（例如參見Langer， Science, ( 1990)，249，1527)。 當本發明化合物為酸性，其可以游離酸、醫藥可接受性_ -鹽、前藥、溶劑化物或水合物包含於任何上述調配物中。 醫藥可接受性鹽實質上維持游離酸之活性且可藉與鹼反應 而製備。醫藥可接受性鹽包含投與製哺乳類之技藝中已知 之任何視黃酸之已知適宜鹽。醫藥上之鹽比對應之游離酸 態更易溶於水溶液及其他質子性溶劑中。類似地，本發明 化合物可以溶劑化物、水合物或前藥包含於任何上述調配 物中。較佳之前藥包含可水解酯衍生物如芳族酯、芊基酯一: 及低碳烷酯如乙酯、環戊酯等。其他前藥為醫藥領域悉知4 者。 〕- 本發明化合物或其組合物一般以有效量使用以達所欲目 73812-930618.DOC - 72 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS) A4規格(21〇x 297公袭)
訂
線 1304805
的二當然’須了解所用量將視投藥方法而定。 就用於治療或預防肺氣腫、癌症或皮膚障礙而言，本發 ，化合物或其組合物以治療有效量投藥或塗佈。全身性投 樂之治療有效量本發明化合物可見於本文之詳細揭示中。 ^本务明化合物之藥效性輪廓可預期且可使用線性藥效理 响描述。重要地，本發明化合物於人類中之藥效易由本技 藝者測疋。熟知本技藝者可使用本技藝所述程序以單劑口 服投與明化合物後’測定標準藥效參數之範圍（例如參 見Khoo等人，臨床醫藥期刊（1982)，22, 395 : 等人 臨床醫藥期刊（1983)，23, 534 ; c〇iburn 等人，Eur· ; cHn’
Phann.，（19)，23, 689)。熟知本技藝者亦可在多次劑量後依 循本技藝已知程序測定該等藥效參數值，以決定本發明化 合物之誘發或累積載該等環境下是否發生（Brazzei等人
Eur. J· CHn. Pharm.，（ 1983)，24,奶；等人臨床藥效 學（ 1985)，10, 38)。熟知本技藝者可使用上述程序與動物_ 核型劑置數據決定之藥效參數，評估本發明化合物治療哺 乳類（較好人類）肺氣腫 '癌症或皮膚障礙所需之適各全 性劑量。 * 劑量及間隔可個別調整而提供足以維持治療效果之本發 明化合物血聚量。注射投藥之—般病患劑量範圍自〇五微克 至約10.0毫克，較好約1.0微克至約U毫克，更好約丨〇〇 〇微 克至約300.0微克。治療有效血清量可藉投與單次日劑量或 每天多劑量而達成。 當然本發明化合物量將隨其他因素、欲治療個體、個體 體重、羅病嚴重性、投藥方式及參與醫師之判斷而定。例 73812-930618.DOC - 73 -
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五、發明説明 2劑量可藉醫藥組合物以單次投藥、藉多次塗佈或控制 釋“輸达。投藥可間歇性重複進行，可單獨提供或與其 他藥物彳X藥’且將持續長達有效治療肺氣腫所需者。
Λ 本文所述之本發明化合物治療有效量將提供治療 放I而Λ質上不引起毒性。本發明化合物之毒性可使用標 準醫藥，序測定且易由熟知本技藝者探究。毒性與治療效 果之劑量比例為治療指數。本發明化合物在治療肺氣腫、 癌，或矣《膚障礙時，與其他視黃醛促效劑相較，較好展現 特门之β療扣數。本文所述本發明化合物劑量較好在循環 濃度範圍内，其包含極少或無毒性之有效劑量。劑量可在 :範圍變化視所用劑型及投藥途徑而定。確實調配物、投 藥路t及劑量由病患之狀況可由個別醫師力口以選擇(參見例 如Fmgl等人，1975, In:治療之藥理基準，第1章第1頁）。例如
本發明化合物之治療有效劑量可口服投藥或直接投藥至 中。 _ - '、 I 本發明進一步參考詳細說明製備化合物及組合物之下列 實例加以定義。熟知本技藝者將了解預測任何修飾（對物質 及方法均同）而不脫離本發明範圍。 J•例1 :本發明化合物之口服調骯物 表2提供本發明化合物鍵劑劑型之成份·· -74 *
73812-930618.DOC ----- 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X297公愛) 1304805 A7 B7 五、發明説明（72 ) 表2 成份 每錠量(毫克） 本發明化合物 0.1-10.0 乳糖 125.0 玉米澱粉 50 硬脂酸鎂 0.5 交聯羧曱基纖維素鈉 25 活性成份（本發明化合物）與乳糖摻合至形成均勻混合 物。剩餘成份與乳糖混合物緊密混合接著壓縮成單一刻痕 鍵劑。 實例2 :本發明化合物之口服調配物 適用於治療肺氣腫之本發明化合物之膠囊可使用表3所列 成份製造： 表3 成份 每膠囊量(毫克） 本發明化合物 0.1-5.0 乳糖 148 硬脂酸鎂 2 上述成份緊密混合及負載至硬殼明膠膠囊中。 實例3 :本P發明化合物之懸浮液調配物 73812-930618.DOC -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、 發明説明（73 ) 表4 成份 量 本發明化合物 0.1 克-1.0 克 富馬酸 0.5克 氣化鈉 2.0克 對羥基笨甲酸曱酯 0.15 克 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 克 粒化糖-- 25.5 克 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 克 Veegum K( Vanderbilt公司） 1_0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 適量至100毫升 表4所_列成份混合形成口服懸浮液。 實例4 :本發明化合物之注射調配物 表5 成份 量 本發明化合物 0.02 克-0.2 克 乙酸鈉緩衝溶液0.4M 2.0毫升 HC1(1N)或 NaOH(lN) 適量至適宜pH 蒸餾水 適量至20毫升 — 73812-930618.DOC - 76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（74 ) 表5所列成份混合形成注射調配物。 實例5 :本發明化合物之注射調配物 表6 成份 量(毫克/毫升） 本發明化合物 2.0-20 檸檬酸 0.2 檸檬酸鈉 2.6 氯化爷烧费- 0.2 山梨糖醇 35 牛膽酸鈉或甘油膽酸鈉 10 上述成份混合形成注射溶液。 實例6 :本發明化合物之經鼻調配物 表7 成份 量 本發明化合物 0_2克 乙酸鈉緩衝溶液,0.4M 2.0毫升 HC1(1N)或 NaOH(lN) 適量至適宜pH 蒸潑水或無菌水 適量至20毫升 上述成份混合形成經鼻投藥之懸浮液。 實例7 :本發明化合物之吸入調配物 73812-930618.DOC - 77 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（75 ) 表8 成份 重量％ 本發明化合物(以α -生育酚安定化） 1.0 1,1,2-三氣三氟乙烷 26.1 40%重量之二氯二氟曱烷及60%重量1,2-二 氯-1,1,2,2-四氟乙烷 72.0 本發明化合物小心溶於1 , 1,2 -三氣-1，2，2 -三氟乙烷且未 — 蒸發任何溶劑且所得溶液過濾及儲存於密封容器中。所得 溶液與推進劑氣體導入氣溶膠罐中供使用本技藝已知方法 分配表8所述之百分比。可使用設計成排放每次喷霧100微 克至3 00微克量之計量閥而輸送正確劑量之本發明化合物。 實例8 :本發明化合物之吸入調配物 表9 成份 重量％ — 本發明化合物(以α-生育酚安定化） 0.5 乳化劑（亦即Cremophor RH40) 22.0 1,2丙二醇 2.0 水及載體氣體 添加100%重量
Cremaphor RH40可購自BASF公司。其他乳化劑或安定劑 為本技藝已知且可添加至含水溶劑中替代Cremaphor RH40。本發明化合物、乳化劑、1,2丙二醇及水混合形成溶 液。上述液體調配物可於例如加壓氣體氣溶膠中以適當載 73812^930618.DOC - 78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 I---—_____ B7 五、發明説明（76 ) 體氣體（如氮或二氧化碳）使用。 :本發明化合物之EHD調配物 表10 成份 重量％ 本發明化合物(以α-生育酚安定化） 0.1 乳化劑(亦即Cremophor RH40) 10.0 聚乙二醇 3.0 水 一— 86.9 本發明化合物、乳化劑、聚乙二酵及水混合形成溶液。 上述液體調配物可於本技藝已知之一般EHD裝置中使用。 免例10 :本發明化合物於老鼠肺之肺胞佟德測暑 本發明化合物可於彈性酶誘發之肺氣腫老鼠模型中評估 肺胞修復效果（Massaro等人，Nature，1997,第3卷第6 期：675 Γ Mkssaro等人之USP 5,998,486)。較好，動物分成 約8組治療組。藉單次灌注約2U/克體重之胰彈性酶（衍生自 豬，Calbiochem)於雄性史帕谷-達利鼠中誘發肺發炎及肺 胞損害。 動物以Capmul在適宜之口服劑量範圍之本發明化合物（較 好約10·0毫克/公斤至0.0001毫克/公斤）處理且後損害開始 第21天每日一次口服。對照組以彈性酶挑釁及以天後以載 劑（Capmul溶液）處理14天。最後投藥後24小時以深度麻醉 下藉放血殺死動物。放血時收集丘分析。 以恆定速率（1毫升/克體重/分鐘）藉導管内灌注丨〇 %中性 73812-930618.DOC . 79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1304805 A7 B7 五、發明説明（77 緩衝之福馬林使肺脹大。切下肺及固定浸潰24小時之後處 理。於肺/老鼠之4個區域進行肺胞測量。所有8組老鼠相對 於彈性酶+載劑處理組織平均面積/老鼠總合測定平均值/處 理組。有些例中’處理組中老鼠間之變異數太大而無統計 學意義。可使用標準方法製備5微米石蠟片段。片段以 Hematoxylin及曙紅染色。進行電腦化形態分析以決定平均 肺胞大小及肺胞數。 含於老鼠血漿中之三酸甘油指定量可使用建立之程序進 行。簡言之’ it漿三酸甘油酯可藉依序以脂酶及甘油激酶 依據三酸甘油酯/GP0套組製造商（B〇ehringer Mannheim # 1488872)處理血漿而轉化成二羥基丙酮及過氧化氫。過氧 化氫可於日立911化學分析儀上以色計定量。老鼠正常三酸 甘油酯量介於約75毫克/dl及約175毫克/dl範圍内。三酸甘 油酯值為毒性之方便指標。 下列實例敘述本發明特定化合物之合成，包含表1中所述 之多種化合物。 倒11 : (Ε)-4-『2-(3·溴甲基-5,5丄8,8-四甲某-5入2,8_四 奈-2-基）乙稀基1策甲酸曱酉旨之寧考
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1304805 A7 __________B7 五、發明説明（78 ) HC1氣體以氣體方式通入含1〇〇克（684毫莫耳）2,5_二甲基_ 2,5-己二醇之300毫升乙醇中而添加。反應混合物於3小時 内自室溫緩慢溫至60。(：。反應混合物在濕冰浴中冷卻及濾 除白色固體。固體以水及冷乙醇洗滌，接著脫水獲得65 2 克（65%)2,5- 一 -2,5-二尹基己烧（M+= 1 81)。 步輝B : 2-濟-3-甲I- 5,5.8.8 -四曱基-5.6.7.8 -四氤芏久 製備
於20克（117毫莫耳）2-溴曱苯及14.4克（97.4毫莫耳）之2,5-二氯-2,5-二甲基己烷之1〇〇毫升二氣曱烷溶液中添加丨.56克 (16.9毫莫耳）氯化鋁及混合物回流加熱。16小時後，混合物 冷卻至室溫-，以150毫升己烷稀釋及添加1〇〇毫升in HC1。 分離有機層及以己烷萃取水層。合併之有機層以飽和NaCl 溶液洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。產物經矽膠墊過濾 以己烷溶離純化，獲得23.9克（87%)固體2-溴-3-甲基-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫茬（111?.:81.1-85。(：）0 : 2-甲醯基-3-甲某-5.5.8.8 -四甲某-V6.7.8 -四氪 苯之製借
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五、發明説明 添加22.2毫升（35.2毫莫耳）正-丁基鋰（16^己烷）。1小時 後，添加3.95毫升（35.5毫莫耳）N-甲醯基哌啶之溶液於以乾 冰/丙酮浴冷卻之5克（17.8毫莫耳）2-溴-3-甲基- 5,5,8 8 -四 甲基-5，6,7,8 -四氫苯之50毫升四氫呋喃溶液中。3〇分鐘 後，3 0毫升飽和氣化銨水溶液添加於反應混合物中。反應 混合物溫至室溫’以乙酸乙酯萃取。分離有機相，以食睫 水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在石夕谬上以梯 度溶離烧-10 %乙酸乙醋/己统）快速層析純化，獲得3 5 克（85%) 2-甲醯基-3-甲基-5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氯 莕（mp.: 82.4- 84.1°C )。 2二曱醯基-3-曱基-5,5,8,8 -四曱基_5·6.7·8 -四氤墓另—梓_ 製法 將28.9克（322毫莫耳）氰化銅（I)添加於22.7克（80.7毫莫耳） 2->臭-3-甲基-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫菩之270毫升 Ν-甲基吡哈-啶中。反應混合物在175°C加熱。16小時後，混 合物冷卻至室溫及以400毫升1 〇%氫氧化銨水溶液處理。過 濾-反應混合物移除鹽，且以熱乙酸乙酯萃取固體。合併之 有機溶離份以食鹽水洗務’以硫酸納脫水且減壓漢縮。產 物經矽膠墊以梯度溶離（己烷-5%乙酸乙酯/己烷）純化，獲 得18克（95%)2-氰基-3-曱基-5,5,8,8-四曱基_5,6,7,8_四 氫莕（M+ = 227)。 於在-78°C下冷卻之18.7克（82.3毫莫耳）2-氰基-3-甲基-5,5,8,8-θ甲基-5,6,7,8 -四氫莕之280毫升二氣曱烷溶液 中添加123毫升（123毫莫耳）氫化二異丁基銘（i.om甲笨）。 -82-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（80 攪拌反應混合物，且逐漸溫至室溫。16小時後，滴加3 0毫 升乙酸處理反應混合物’接著以1 5 0毫升水處理。分離有機 層’以200毫升己烷稀釋，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 減壓濃縮。殘留物在矽膠上快速層析（梯度溶離5- 1 〇%乙酸 乙酯/己烷）純化’獲得11 · 8克（63%) 2-甲醯基-3-甲基-5，5，8，8 -四甲基-5,6,7，8 -四氣茶。 步驟0:4-1~(£)-2-(3,5,5,8,8-左甲基-5.6.7.8-四氤墓-?.- 某）乙嫌茉甲酸曱酯之製缉
在0 C將7.6毫升（23¾莫耳）第三戊醇奸（Fiuka化學公司） 添加於3·.5克（13.5毫莫耳）4-甲基羧基苄基磷酸二甲酯之8〇 毫升曱苯溶液中。15分鐘後，添加2.3克（10毫莫耳）2-曱醯 基-3-曱基- 5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莕之2毫升甲苯 溶液’反應混合物攪拌且溫至室溫。16小時後，反應混合 物倒入50毫升2Ν HC1中，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗 蘇，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物以1 0 0毫升己烧授 拌，過慮及減壓濃縮慮液。殘留物以1 〇 〇毫升曱醇搜拌且過 慮產物’獲得2.32克（64%)4-[(丑）-2-(3,5,5,8,8-五甲基_ 5,6,7,8-θ氫蕃-2-基）乙烯基]笨曱酸甲醋（μ+ = 3 6 2)。 步驟Ε : 4-[(£)-2-(3-_漠曱基-5.5.8-8-四甲其.、6.7.8_四 73812-930618.DOC - 83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 _______ Β7 五、發明説明（81 ) 2-基）乙烯基1苯甲酸甲酯之製備 0
1.0克（2.76毫莫耳）（E)-4-[2-(3-曱基-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,$—〇氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯、0.64克（3.6毫 莫耳）N-溴琥珀醯亞胺及0.033克（0.13毫莫耳）苯笮醯基過氧 化物之20毫升四氯化碳混合物在回流高強燈下加熱。2小時 後，反應冷卻至室溫，及倒入1 0%亞硫酸氫鈉水溶液中。 分離有機層，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。 殘留物與甲醇攪拌，獲得0.88克4-[(E)-2-(3-漠曱基_ 5，5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基;]笨甲酸甲 S旨（72%3(M+ = 440)。 實例12 : 4-Γ(Ε)-2-Γ5.5.8,8 -四甲基-3-基甲其 5,6.7.8-四氫萁-2-某）乙烯基1笨甲酸（6)之雙 Ο
2.0克（4.5毫莫耳）（E)-4-[2-(3-溴甲基-5,5,8,8_四甲基 -84-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（82 5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯及0.65克（9.5毫 莫耳）吡唑之1 5毫升N -曱基吡咯啶之混合物在1 〇〇°C加熱。 2小時後，反應混合物冷卻至室溫，倒入食鹽水中及以乙酸 乙酯萃取。有機萃取液以食鹽水洗條，以硫酸納脫水及減 壓濃縮。殘留物與己烷攪拌且過濾產物，以己烷洗滌及乾 燥，獲得1.6克（8 3 %) 4 - [ 2 - ( 5，5，8 , 8 -四甲基-3 -吡唑-1 -基 甲基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯（M+ = 429) « ^. 27.6克（64.4毫莫耳）之4-[2-(5,5,8,8 -四曱基-3-峨°坐-1-基甲基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯及97毫 升（193毫莫耳）2N氫氧化鈉之300毫升乙醇混合物回流加 熱。1小時後’反應混合物冷卻至室溫，以900毫升水稀 釋。反應混合物以2N HC1酸化’且過濾分離產物，以水及 丙烷洗滌且乾燥，獲得25.9克（97%)4-[(E)-2-(5,5,8,8-四 曱基-3-吡唑-1-基曱基-5,6,7,8 -四氫萘-2-基）乙烯基]苯甲 酸（m.p.= 246.5-248°C ) 6。 重複上述實例，但以P比β各、4-甲基p比唆、1,2,4-三σ坐、嗎 51林、2 - ρ比0各咬酮、3 · 5 -二曱基ρ比0坐、（5 -戊内酯、2 _〒基〇米 唑及4-曱基咪唑替代吡唑，分別獲得 四甲基-3-吡咯-1-基曱基-5,6,7,8-四氫莕·2_*)乙烯基]苯 甲酸7、4-[(Ε)-2-(5,5,8,8 -四曱基-3-(4-曱基υ比〇全_1_基甲 基-5,6,7,8 -四氮奈-2-基）乙炼基）苯甲酸2〇、4-[(e)-2 (5，5，8，8-^四甲基-3- [ 1,2,4]三唑-1-基曱基_5,6,7,8 -四氫 莕-2-基）乙烯基]苯甲酸39、4-[(E)-2-(5,5,8,8•四甲基_3_ 73812-930618.DOC - 85 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805
嗎啉-4-基曱基_5,6,7,8_四氫莕_2_基）乙烯基]笨甲酸138、 4 [ (E) - 2- ( 5,5，8，8 -四甲基-3- (2-氧代p比洛咬_卜基甲基_ 5.6.7.8- 四氫萘_2_基）乙烯基）苯甲酸139、4_{(e)_2_ [5,5,8,8_四曱基_3_(3,5_二甲基吡唑_1_基曱基_5,6,7,8_ 四氫莕_2_基）乙烯基]苯甲酸143、4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲 基-3-(2-氧代哌啶_丨_基甲基·5,6,7,8·四氫莕_2_基）乙烯基） 苯甲酸146、4-{(E)2_[5,5,8,8_四甲基_3_(2·甲基咪唑_l_ 基甲基一^，6,7,8-四氫莕-2基）乙烯基]苯甲酸149及4_ {(E)-2-[5,5,8,8-四甲基- 3-(4-甲基咪唾-1-基曱基_ 5.6.7.8- 四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸15〇。 耋例13‘4-丄(^_)_2-(3-丁硫某甲基-5.5.8.8-四甲基- 1，·.6，7，8 _四- 2 •基）乙烯基1茇甲酸之盤備
445毫克（1毫莫耳）4-[(E)-2-(3-';臭甲基-5,5,8,8 -四曱基-5，6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯、418毫克（3毫 莫耳）碳酸鉀及180毫克（2毫莫耳）i -丁基硫醇之1〇毫升二曱 基甲醯胺溶液加熱回流。40分鐘後，反應混合物冷卻至室_一 溫，以水稀釋。混合物以乙酸.乙酯萃取，有機萃取液以食-鹽水洗滌^以硫酸鈉脫水，接著減壓濃縮。殘留物在矽膠 (5%乙酸乙酯/己烷）上快速層析純化，獲得263毫克 73812-930618.DOC - 86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（w (5 8%)4-[(£)-2-(3-丁硫基曱基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯。 上述化合物置於1〇毫升甲醇及5毫升IN LiOH中及加熱回 流。2小時後’使反應混合物冷卻至室溫，以食鹽水稀釋及 以濃HC1酸化。混合物以乙醚萃取及有機物以硫酸鈉脫水。 減愿濃縮溶液獲得200毫克（78%)4-[(£)_2-(3-丁硫基曱基· 5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯曱酸 (M+ = 45^·。 重複上述實例，但以糠基硫醇、1-氫硫基_2,3-丙二醇、 1-氫硫基-2-曱基丁烷、環戊基硫醇、異丙基硫醇、異丁基 硫醇、3-曱基丁基硫醇、2_ 签馀醉、2·環己系 基乙基硫醇、2-氫硫基哺唉、丙基硫醇' 甲基.《Η 1 24 三唾-3-硫醇' 5-甲基-U，4·,塞二唾I硫醇、I氫硫基 甲基四唾、2-氫硫基小甲基味峻、2_氫硫基心坐啦及2“ 硫基苯并者唑替代丨_ 丁烷硫酵，分別獲得8、9 3 32 13、14、16、17、18、19、21、22、23、25 及35。
氟-4-IV F)-2-(5, 5, 8. 8 -四氤：-?·基）乙烯基 〇
OH 73812-930618.DOC . Q7 - 本紙張尺度適财ϋ國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公I)----— 1304805 A7 B7 在0°C，於10分鐘内，每次1〇毫克添加84毫克（21〇毫莫 耳，60wt%礦油）NaH處理350毫克（1.62毫莫耳）2-甲醯基_ 3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氫莕及541毫克（1_78毫莫 耳）2-氟-4-碳曱氧基芊基磷酸二乙酯之3M四氫呋喃溶液。 反應混合物在室溫攪拌2小時，接著以乙酸乙酯稀釋且以食 鹽水洗滌。有機萃取液以硫酸鎂脫水，真空濃縮及以f醇 分散，獲得 330 毫克（54%)2-氟-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8_ 五甲 基-5，6 + 8 -四氫審-2-基）乙稀基]苯甲酸甲酯。 315¾:克（0.828毫莫耳）2- ^-4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-if 基-5,6,7,8 -四風1-2 -基）乙烯基]苯甲酸甲醋、147毫克ν· >臭號珀酿亞胺及10毫克苯甲醯基過氧化物之6毫升四氣化碳 漿料加熱回流且暴露至鎢光太陽燈照射1 5小時。接著過遽 反應混合物且真空濃縮。所得殘留物在矽膠（2〇/。乙酸乙酯/ 己烷）上快速層析純化’獲得247毫克（65%)2-氟-4-[(Ε)-2-(3-溴甲-基-·5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基] 苯甲酸甲酯。 231宅克（0.503毫莫耳）2-氟-4-[(Ε)-2-(3-漠曱基_ 5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]笨曱酸曱 酯、120毫克（1.76毫莫耳）ρ比唑及1.5毫升Ν-甲基吡咯啶之混 合物加熱至12 5 C 6小時。所得漿料分配在乙酸乙酯及水 間。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及減壓濃縮，獲 得207毫克（92%)2_ 氟-4-[(E)-2-[5,5,8,8.四甲基3-吡唑- l-基曱基i5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯基]苯甲酸曱酯。 199毫克（0.446毫莫耳）2_ 氟- 4-[(Ε)-2-[5,5,8,8 -四曱基- -88 -
73812-930618.DOC 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（86 ) 3 -p比。坐-1-基曱基__5,6,7,8 -四氫審-2-基]乙烯基]笨甲酸曱 S曰、1.5毫升乙醇及1毫升2 Μ氫氧化納水溶液之襞料授拌16 小時。混合物以氣化敍水溶液中和及以乙酸乙酯萃取。有 機層接著以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。所得 145毫克殘留物分散於甲醇中，獲得85毫克（44〇/〇)2_氟_4_ [(Ε)-2-[5,5,8,8-四曱基-3-吡唑-1-基甲基_5,6,7,8_ 四氫 莕-2-基]乙烯基]苯甲酸47。 直_例1 5 。5 -「（ Ε) _ 2 _ ( 5，5，8，8 -四甲某-3 _叶匕°坐 1 _某_甲旱 L 6，7，8 -四I蒸· 2-基）乙烯基1遠吩 2-钕酸之智_
毫莫 甲醯 萘及 二乙 ，接 有機 中， 在0°C下，於1〇分鐘内，每次5毫克以76毫克（ι·9ΐ 耳，60wt%-礦油）NaH處理含434毫克（1_46毫莫耳）2· 基-5,5,8,8 -四甲基-3 -叶匕°坐-1-基甲基巧，6,7,8 -四氫 494宅克（1.61毫莫耳）（5-碳乙乳基u塞吩_2_基）甲基碟酉曼 酯之3 Μ四氫呋喃溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時 者以乙酸乙自旨稀釋反應混合物，以水及食鹽水洗蘇。 層以硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得殘留物分散在甲醇 獲得45。 例16 : 4-l£E)U3-(2-甲氣基乙1甚 曱基-5,6J，8 -四氫：-2·基1乙烯基}茇甲酴夕^ i 89-
73812-930618.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304805
將H〇毫克（1·47毫莫耳）2_曱氧基乙醇添加於〇毫克（ι η 毫莫耳）氫化納之5毫升四氫吱喃混合物中，接著添加贼 克（〇.〇贼莫耳）蛾化^反應混合物冷卻至_抓及添加含 434毫克（0.98毫莫耳）4_[(ε)_2-(3_溴甲基_5,5,8,8_四曱 基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]笨曱酸曱酯之5毫升四氫 呋喃溶液。反應混合物緩慢溫至室溫。5小時後，反應混合 物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取。有機液以食鹽水稀釋， 以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在矽膠（丨3 %乙酸乙酯/己 烷）上快速層析純化。 上述產物-置於10毫升曱醇及5毫升IN LiOH中。反應混合 物加熱回流。4小時後，使反應混合物冷卻至室溫，以水及 乙醚稀釋，接著以濃HC1酸化。混合物以乙酸乙酯萃取，有 機萃取液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留 物再結晶（乙酸乙酯/己烷），獲得50毫克（12%)4-{(E)-2-[3-(2-曱氧基乙氧基甲基）-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫 莕-2-基]乙烯基}苯曱酸（m.p.55.9- 58.2°C ) 5。 實例 17 : 4- Π F.) - 2-「3- ( 3-鞀某丙篡）-5，5，8，8 -四曱基二 5,6.7.8-四氤芏基1 烯某}茉甲醮
73812-930618.DOC -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐)
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四氫苏
15克（113毫莫耳）氣化鋁添加於14克（1〇3毫 1-丙醇及m克⑽毫莫耳）2,5二氣·2,5_二甲基己烧之1〇〇 毫升二氣甲烷溶液中。氯化鋁添加完全後，反應加熱回 流。16小時後’反應混合物冷卻至室溫，及添加1〇〇毫升 水，接著添加100毫升IN HC1。反應混合物攪拌2小時，經 矽藻土墊過濾且分層。水層以乙醚萃取及合併之有機液以 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在矽膠上 快速層析純化（30%乙酸乙酯/己烷），獲得13.45克（53%)2-(3-羥基丙基）-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫莕。 步驟B : h溴- 3-(3-羥某丙某、-5.5.8.8 -四甲篡-5,6,7,3 -四氫笨之Μ備 -91 -
73812-930618.OOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1304805 A7
在0°C將微量鐵粉添加於12.3克（49.8毫莫耳）2_(3_經基丙 基）-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫萘之1〇〇毫升四氣化碳 溶液中接著添加8.76克（54 8毫莫耳）演之8〇毫升四氣化碳 溶液。在0 C 4，5小時後，反應混合物溫至室溫。在室溫3小 時後，反應混合物倒入水中，且以二氣甲烷萃取混合物。 有機液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮^殘留物 在矽膠上以快速層析純化（30%乙酸乙酯/己烷），獲得10.2 克（63%)2-溴- 3-(3 -羥基丙基）-5,5,8,8·四曱基-5,6,7,8· 四氫莕（Μ+ = 324)。 步驟C “2-溴- 3-(3 -第三丁某二甲臬矽氩基丙基）-5.5U-四甲基-5,6,7,8 -四氫茬之借
將9.46克（138.8毫莫耳）咪唑及10.46克（69.4毫莫耳）第三j 丁基二曱i矽烷基氯添加於10.2克（31.55毫莫耳）2-漢‘ - 3-(3-羥基丙基）-5,5，8,8 -四甲基-5，6,7，8 -四氮菩之80毫升 -92-
73812-930618.DOC 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304805 A7 ______B7 五、發明説明（9〇 ) 二曱基f醯胺溶液中。4小時後，以乙醚稀釋反應混合物， 以1N氯化銨水浴液及食鹽水洗條。有機份以硫酸納脫水， 再減壓濃縮。殘留物在矽膠上以快速層析純化（梯度溶離： 1-2%乙酸乙酯/己烷），獲得9.17克（66%)2_溴_3_(3_第三 丁基二甲基矽氧基丙基）_5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8_四氫 莕。 免..靜D : 2-氰基_3·(3-第三丁棊二甲某石夕奉其兩早、_ L 5，8，曱基-5.6.7 . 8 -四氤：之制巧
將7.36克（82毫莫耳）乳化銅（I)添加於9.〇克（20.5毫莫耳） 2-溴-3-(3--第三丁基二甲基矽氧基丙基）_5,5,8,8_四甲基_ 5，6，7，8 -四氫葚之70毫升N-甲基吡咯啶溶液中，反應混合 物加熱至17 5 C。16小時後，反應混合物冷卻至室溫，以 10 /ί>氫氧化按水洛液稀釋。過遽移除所得之鹽，以熱乙酸 乙酉B洗務。渡液以乙酸乙g旨萃取，且合併之有機份以食鹽 水洗務，以硫酸納脫水及減壓濃縮。殘留物在石夕膠上快速 層析純化（梯度溶離：3-25%乙酸乙酯/己烷），獲得4.8克 (61%)2-氰基-3-(3-第三丁基二甲基矽氧基丙基）_5,5,8,8_ 四曱基-5j5,7,8-四氫莕。 步...潑E . 2-甲酿暴- 3-(3-第三丁基二甲基石夕氫某丙基 -93-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明 5,5,8,8-四甲基-5,6，_7,8-四氡：之贺考
將17.9毫升（17.9毫莫耳）氫化二異丁基鋁（1〇M甲苯）添加 於-78°C-^4.6克（11.9毫莫耳）2_氰基_3_(3_第三丁基二甲基 矽氧基丙基）-5,5,8,8 -四曱基_5,6,7,8 -四氫莕之4〇毫升二 氣曱烷溶液中。攪拌反應混合物，且逐漸升溫至室溫。16 小時後，滴加乙酸，接著添加水及二氯甲烷。分離有機 層，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在 矽膠上快速層析（梯度溶離：4_ 25%乙酸乙酯/己烷）純化， 獲得2.48克（53%)2-甲醯基_3_(3_第三丁基二甲基矽氧基丙〜 基）-5,5-，8，：8-四甲基-5,6,7,8-四氫蓁（^1+ = 389)。 2-甲醯基-3-(3-第三丁基_^_^矽氧基丙甚、_<；5.8-8_四甲 基-5，6，7.8 -四氫笨之另一錄臂汰 在氮氣下，以針筒將24_9毫升（64毫莫耳）n_BuLi(25M& 烷）添加於_78°C之14克（32毫莫耳）2_溴_3_(3·第三丁基二 曱基矽氧基丙基）-5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8_四氫莕之2〇〇 毫升無水四氫呋喃溶液中。反應混合物在該條件攪拌1小一-一 時。接著以7毫升（64毫莫耳）Ν-曱醯基呢咬之毫升無水四二-氫咬喃溶滚驟冷。所得溶液再攪拌30分鐘，接著以1〇〇毫升一 ΝΗβ 1溶液驟冷。反應混合物以3χ〖〇〇毫升乙酸乙酯萃取。
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1304805 A7 B7 五、發明説明（92 合併有機層，以MgS〇4脫水及減壓移除溶劑。殘留物在矽 膠上快速層析純化（梯度溶離：3 〇%乙酸乙酯/己烷），獲得 11.1克（90%)2·甲醯基- 3- (3 -第三丁基二甲基石夕氧基丙基）_ 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫審（1^1+ = 386)。 座部F : 4- {XJ：丄-2-「3-(3-.第三丁基二甲基矽氫某兩其、_ U.，8，8二..gg甲基- 5,6,7,8-四氫篇-2-基1乙煤某}苯甲酸甲 酯之製備
在0°C將6.25克（2 1.8毫莫耳）4-甲基羧基苄基磷酸二甲酯 之20毫升二甲基亞颯溶液添加於〇 85克（21.3毫莫耳）2-曱 醯基-3--(3--第三丁基二曱基矽氧基丙基）_5,5,8,8_四甲基-5，6，7，8 -四氫莕之20毫升2-甲基亞颯之懸浮液中。2小時 後，添加4克（10.4毫莫耳）二異丙醯胺鋰之10毫升二甲基亞 颯溶液。3.5小時後’反應混合物倒入冰中。水溶液以in HC1酸化，且以乙酸乙酯萃取。有機液以食鹽水洗滌，以硫 酸納脫水，且減壓濃縮。殘留物經過短；s夕膠枉以層析純化 (4%乙酸乙酯/己烷），獲得4.22克（78%)4-{(£)-2-[3-(3-第 三丁基二曱基石夕氧基丙基）-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫； 莕-2-基]厶烯基}苯曱酸曱酯。（m.p·: 73.2-76.5°C)。 步驟G : 4-((Ε)-2-Π-(3-鞀基而等）s s S -四曱基- 73812-930618.DOC ' 95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（93 5，6，7，8 -四_息基_- 2-基1 Λ锍某}茉曱酸甲酯之製備
8毫升+8.08毫莫耳）氟化四丁基銨（1·0Μ四氫呋喃）溶液添 加於4.0克（7.7毫莫耳）4-{(E)-2-[3-(3-第三丁基二甲基矽 氧基丙基）-5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8·四氫莕·2-基]乙烯基} 苯曱酸甲酯之20毫升四氫呋喃溶液中。3〇分鐘後，以水稀 釋反應混合物及以乙酸乙酯萃取。有機液以食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在矽膠上快速層析純化 (乙酸乙酯），獲得2.67克（85%)4-{(Ε)-2-[3-(3-羥基丙基）-5,5,8,8'-四‘甲基-5,6,7,8-四氫茶-2-基]乙烯基}苯甲酸甲 酯（m.p.= 109-115.5°C)。 步.Hj__4-{(Ε)-2-『3-Π-經基丙基、_5,5U -四甲基_ 5,6,7,8 -四氫苯-2-基1乙熵焱}茉甲酿夕，何
73812-930618.DOC -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（94 ) (3-羥基丙基）-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯 基}苯甲酸甲酯之10毫升甲醇溶液中。反應混合物加熱回 流。4小時後，反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋且添加 濃鹽酸。分離有機層，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，且 減壓濃縮。殘留物以結晶（己烷/乙酸乙酯）純化，獲得200 毫克（76%)4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基）-5,5,8，8 -四甲基 _ 5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸（111.?. = 212.8-213.2。〇 12 ° —-' 重複上述實例，但以2-羥基乙基苯替代3-羥基丙基笨， 獲得4-{(E)-2-[3-(2-羥基乙基）-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8_ 四氫莕-2-基]乙烯基}苯曱酸31。 實例 18 : 4-{(E)-2-Γ3-(3-甲氫某丙某）-5.5.8· 8 - m 甲：^ 5.6.7.8 -四氫萁-2-基1乙烯基1茉甲酸之製備
73812-930618.DOC
OH 在0°C下將480毫克（4.78毫莫耳）曱基碘添加於39〇毫克 (0.96 毫莫耳）4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基）_5,5,8,8_ 四甲 基-5，6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯基}苯曱酸甲酯之5毫升二甲 基甲醯胺诖’且添加38毫克（0.96毫莫耳）氫化鈉（60%油分 散液）。4小時後’以飽和氣化銨水溶液稀釋反應混合物， -97- 本紙倀尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（95 ) 以二氯甲烧萃取。有機液以食鹽水洗務，以硫酸納脫水及 減壓濃縮。殘留物在石夕膠上快速層析純化（6 〇/。乙酸乙酯/己 院），獲得200毫克產物。該物質置於1〇毫升甲醇及5毫升in LiOH中，且加熱回流。2小時後，反應冷卻至室溫，以水 稀釋及以濃HC1酸化。反應以乙酸乙醋萃取。有機液以食鹽 水洗滌’以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物在矽膠上快速 層析純化（40%乙酸乙酯/己烷/0.5%乙酸），獲得10〇毫克心 {(E) - 2-f4--( 3-曱氧基丙基）-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫 莕-2-基]乙烯基}苯甲酸11。 重複上述實例，但以乙基碘替代曱基碘，獲得4-{(E)-2-[3-(3-乙氧基丙基）-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基] 乙烯基}苯甲酸10。 i 例 19 : 4· {(E)-2-「5.5,8.8 -四甲基-3-(嘧啶-2-某硫丙 基）-5,6,7,8 -四氫茬-2-某1乙烯某丨笨甲酸之梨備
250毫克（0.62毫莫耳）4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基）-5,5,8,8-垔曱基-5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸甲 S旨、1毫升（4.9毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯' 1.3克（4.9毫 73812-930618.DOC _ gg _ 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1304805 A7 B7 五、發明説明（96 莫耳）三苯膦及550毫克（4.9毫莫耳）2-氫硫基嘧啶之1〇毫升 四氫呋喃混合物在室溫攪拌。48小時後，反應混合物倒入 食鹽水中及以乙酸乙酯萃取，有機萃取液以食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水且減壓濃縮。殘留物在矽膠上快速層析純化 (10%乙酸乙酯/己烷）。 純化之物質置於20毫升甲醇及10毫升IN UOH中，且加 熱回流。1小時後，反應混合物冷卻，且減壓移除甲醇。溶 液以乙姨r酸化，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水且減壓濃縮。殘留物在矽膠上快速層析純化（梯度溶 離：10 - 2 0 %乙酸乙酯/己烧）及產物再結晶（乙酸乙酯/己 烷），獲得 160毫克（55%)4-{(E)-2-[5,5,8,8-四曱基-3-(嘧 咬-2-基硫丙基）-5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸 24(m.p. : 177- 177.5〇C )。 重複上述實例，但以5-甲基-1,3,4-嘍二唑-2-硫醇替代2- _ 氫硫基嘧啶，獲得4-((£)-2-{5,5,8,8-四甲基-3-[3-(5-曱 基-[1,3,4]11塞一吐-2-基硫基）丙基]-5,6,7,8 -四氮茶-2-基} 乙烯基）苯甲酸2 8。 重複上述實例，但以（E)-4-[2-(3-{2-羥基乙基}-5,5，8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫萘-2-基）乙烯基]苯曱酸曱 酯替代（E)-4-[2-(3-{3-羥基丙基}-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8 -四氫荅-2-基）乙烯基]苯曱酸曱酯，獲得4-{(E)- 」一 2- [5,5,8,8- 四甲基-3-( 嘧啶-2-基 硫曱基 ）_5,6,7,8_ 四氫； _ 莕-2-基];烯基}苯曱酸26及4-((丑）-2-{5,5,8,8-四曱基- 3- [3-(5-甲基-[1,3,4]嘧二唑-2-基硫基）丙基]_5,6,7,8-四 73812-930618.DOC - 9Θ - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805
氫萘-2-基}乙烯基）苯曱酸27。 t 例 2 0 4- (E) - 2 「5，5，8.8 -四甲其· 3 - ( 3 -叶k g虫-1 基丙 基）·5,6,7,8 -四U： _ 2-基1乙烯某' 1甲酸之絮偌
在0°C下’將0.22毫升（1.62毫莫耳）三乙胺及0.083毫升 (1.1毫莫耳）甲烷磺醯氣添加於21〇毫克（0.54毫莫耳）4-{(£)-2-[3-(3-羥基丙基）-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫 萘-2-基]乙晞基}笨甲酸甲酯之2〇毫升二氯曱院溶液中。3 小時後，在0 °C以水稀釋反應混合物，且以二氣曱烧萃取。 分離有機液-，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。 殘留物經短矽膠柱層析純化。在〇充，將65毫克（0.25毫莫 耳）18-冠醚-6及28毫克（0.27毫莫耳）第三丁醇評之5毫升四 氩咬喃混合物添加於產物之5毫升四氫吱喃混合物中。授拌 反應混合物’且使其升溫至室溫隔夜。16小時後，以水稀 釋反應混合物，以乙酸乙酯濃縮。分離有機份，以食鹽水 洗蘇及減壓濃縮。殘留物在石夕膠上快速層析純化（2 5 %乙酸 乙酯/己烷）。純化產物溶於1 〇毫升甲醇及5毫升1N Li〇H j 中。反應基合物回流加熱。1 · 5小時後，反應冷卻至室溫， 以水稀釋且以IN HC1酸化。反應混合物以乙酸乙|旨萃取，
73812-930618.DOC -100- 本泜張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
線 1304805 A7 B7 五、發明説明（98 ) 以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且減壓濃縮。殘留物在矽膠 上快速層析純化（10%曱醇/二氣甲烧），獲得84毫.克 (24%)4-{(E)-2-[5,5,8,8 -四甲基- 3-(3 -吡唑 _1_ 基丙基）· 5,6,7,8 -四亂备'-2 -基]乙稀基}苯甲酸3〇(m.p.= i8i.5_i82.5 °C)。 如上述實例般進行’但以吡咯、3_胺基丙烷、4_溴吡 唾、3-甲基扯峻、4-甲基吡唑及四唑替代吡唑，分別獲得 4-{(Ε)·~-3-[5,5,8,8-四曱基 _3-(3- u 比 π各-i_ 基丙基）_ 5,6,7,8-四乱秦-2-基]乙烯基}苯甲酸36、4-{(丑）-2_ [5,5,8,8-四甲基-3-(3-丙胺基丙基）_5,6,7,8_四氫莕_2_基] 乙稀基}笨甲酸33、4-{(E)-2-[5,5,8.，8-四甲基-3-[3-(4· 溴吡唑-l-基）丙基]-5,6,7,8-四氫荔_2-基]乙烯基}苯甲酸 130、4-{(E)-2-[5,5,8,8 -四甲基-3-(3-甲基 it比唾 _1_ 基丙 基）-5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸131、4-{(e)-2-[5,5,8，名-四甲基-3-[3-(4-甲基ϋ比唾_ι_基）丙基]_5,6,7,8_ 四氫茶-2 -基]乙烯基}苯甲酸135、4-{(丑）-2-[5,5,8,8-四 甲基-3-((3-四唑-3-基）丙基）·5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯 基}苯甲酸141 及4-{(Ε)-2-[5,5,8,8 -四甲基-3-((3 -四唑-1-基）丙基）-5,6,7,8 -四氫萘-2-基]乙烯基}苯曱酸142。 重複上述實例，但以4-{(E)-2-[3-(2-羥基乙基）_ 5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯基}苯尹酸甲 酯替代4-{(E)-2-[3-(3-羥基丙基）-5,5,8,8-四甲基-_ 5，6，7，8 - ©氩莕-2-基]乙烯基}笨甲酸甲酯，使用吡唑、4_ 曱基吡唑、4-溴吡唑、咪唑、三唑、3-甲基吡唑及3，5_二甲 73812-930618.DOC 1〇1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) ---
訂
線 1304805
基㈣，獲得4·⑽_2-[5,5,8,8-四甲基-3-(2“比嗤小基 乙基）-5,6,7,8 -四氫革-2-美^ 風奈2丞]乙烯基}笨甲酸29、4 2-[5,5,8,8-二：基 _3_[2·(4_ 甲基# 乙基卜
5,6,7,8-四虱奈-2-基]乙烯基}笨甲酸38、4」（幻_2_ ["5，:，8,8-四曱基-3-[2_(4_溴吡唑基)乙基]-Μ，?』四 氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸m、M(E)_2_[5,5,8,8_四甲 基-WWM — 1-基）乙基]-5,6,7,8-四氫茶_2_基]乙烯基} 笨曱酸相2、4-{(E)-2-[5,5,8,8-四甲基_3_(2_π，2,4]ι 唑-1_基乙基）-5,6,7,8·四氫莕_2_基]乙烯基}苯甲酸136、 4-{(Ε)-2-[5,5,8,8-四甲基_3_[2_(3_ 曱基吡唑^基）乙 基]-5,6,7,8-四氫蓁-2-基]乙烯基}苯甲酸14〇及4_{(ε)_2_ [5,5,8,8 -四甲基-3-[2-(3,5-二甲基吡唑-卜基）乙基]_ 5,6,7,8-四氫審-2-基]乙烯基}苯甲酸147。 訂 1 例 21 · 3-/臭- 5,5,8,8 -四甲基-5.6,7.8 -四 ϋ. - 2-篇甲酸·之 製備 -*
步騍A τ 將7.59克（42.7毫莫耳）Ν-溴琥珀醯亞胺及0.3 10克（1.28毫 莫耳）笨曱二醯基過氧化物添加於12.0克（281毫莫耳）2-溴-3-曱基-5 ,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫莕之84毫升四氣化碳 -102-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（1〇〇 溶液中。溶液加熱回流40分鐘，接著冷卻至室溫。將17〇毫 升石油越添加於冷卻溶液中，過遽溶液及真空濃縮，獲得 17.3克2_溴-3-漠曱基-5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8_四氫蕃， 其未經純化使用。
步驟B 0.981克（42.7毫莫耳）鈉溶於50毫升乙醇中。將冬料克 (5 5.5毫莫耳）2-硝基丙烷添加於溶液中，接著添加17 3克 (42.7毫#耳）粗2-溴-3-溴甲基-5,5,8,8 -四甲基_5,6,7,8_ 四氫莕之75毫升乙醇。8小時後，真空濃縮混合物，接著分 配在乙酸乙酯及水中。有機層接著依序以〗M氫氧化鈉水溶 液、水、食鹽水洗務，以無水硫酸納脫水及真空濃縮。產 物在矽膠上以梯度溶離（1_2%乙酸乙酯/己烷）快速層析純 化，獲得7.63克（61%)3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8_四 氫-2-審搭（in.p.= 113.9-114.3°C)。 ϋ列22-: 3--(2-三甲基矽烷基乙炔某u5·5^-四甲早· 5,6,7,8 -四氫-2-墓醛之製備
氫-2-莕曱搭、4.66克（47.4毫莫耳）三甲基石夕烧基乙块、700 73812-930618.DOC - 1 03 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1304805 -- B7 五、發明説明（1〇1 ) 毫克（ 0.997毫莫耳）二氯雙（三苯膦）纪（π)、35〇毫克（184毫 莫耳）碘化銅及3.60克（35.5毫莫耳）三乙胺之95毫升二甲基 甲醯胺分液加熱至45 C 2.5小時，冷卻且分配在乙酸乙酯及 水中。有機相以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃 縮。產物經矽膠墊過濾純化，以1〇%乙酸乙酯/己烷溶離， 獲得7.23克（98% )3-(2-三甲基矽烷基乙炔基）_5,5,8,8四 甲基-5,6,7,8 -四虱-2 -審甲酸·（m.p.= 78.4-82.0 °C)。 f 例 23二L炔棊-5,5,8,8·四甲美-5.6-7 四 i._ 2-芏甲 醛之製備
6.38克-(46.2毫莫耳）碳酸奸添加於7.21克（23.1毫莫耳）3_ (2-三甲基矽烷基乙炔基）_5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫 莕曱醛之1 50毫升曱醇溶液中。丨小時後，反應混合物倒入 水中，以乙酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗滌，以無水硫 酸鈉脫水及真空濃縮。產物在矽膠上快速層析純化（3。/〇乙 酸乙酯/己烷），獲得4.04克（73%) 3-乙炔基-5,5,8,8 -四曱 基-5,6,7,8-四氫-2-茶曱搭（111.卩.=94.0-94_6。(3)。 二 實例 24 : 4-f(E)-2-(5,5,8.8 -四甲某嘧啶-2-某、λ t j 基）-5,6,7^8 -四氫萁-2-基1乙烯某1革甲醅之製備 -104-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 ______B7 五、發明説明（1〇2 ) 〇
OH 步驟八：..1.，518,8二^_甲基_3_嘧嗦-2_某乙炔基_5-6711^ 氫-2-萁甲醛之製借
0.400克（1.66毫莫耳）3_乙炔基-5588-四甲基- 5,6,7,8 -四氫-2-萘甲醛、0.278克（1.75毫莫耳）2-溴嘧啶、 0.053克（0.075毫莫耳）二氣雙（三苯膦）纪（η)、ο·。％克（〇·ΐ4 毫莫耳）碘化銅及0.253克（2.50毫莫耳）三乙胺之12毫升二甲 基甲醯胺溶液加熱至45 T： 3小時，冷卻至室溫，且分配在乙一一 酸乙酯及水中。有機層以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫i : 水，及真垄濃縮。產物在矽膠上快速層析純化（2 5 %乙酸乙 酯/己烷）’獲得0_372克（70%)5,5,8,8 -四甲基-3-嘧啶-2- 73812-930618.DOC - 1 05 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐〉 1304805 A7 B7 五、發明説明（1〇3 基乙块基- 5,6,7,8 -四氫-2-萬甲路（M+= 3 1 8)。 步驟B ·· 4..·-丨四甲基基）乙炔 棊）-5,6,7·_.，8-四'^^基〗乙烯某1芏甲醅甲哔二^^
0.1 80克（0.70毫莫耳）4-(二曱氧基磷醯基甲基）苯甲酸曱 酯之2.5毫升THF溶液添加於0.057克（1.43毫莫耳）60%NaH 之1.5毫升四氫呋喃懸浮液中，且反應在室溫攪拌。2〇分鐘 後’緩慢添加在0.1 82克（0.57毫莫耳）3-((嘧啶-2-基）乙炔一 基）·5，5"，8，8 -四曱基-5,6,7,8-四風-2-奈曱搭之3毫升 THF，反應在室溫攪拌。1小時20分鐘後，以6毫升1Μ鹽酸 終止反應，以乙醚萃取。有機層以水洗滌，以無水硫酸鈉 脫水及真空濃縮。粗產物以快速層析純化（以40%乙酸乙酯/ 己烷溶離），獲得 0.055 克（21%)4-[(Ε)-2-(5,5,8,8 -四甲 基-3-(嘧啶-2-基）乙炔基）-5,6,7,8 -四氫萘-2-基]乙烯基] 苯甲酸甲酯（M+ 1 = 451)。 二 步騍 C : 4-「〔Ε)-2-Γ5.5,8.8 -四甲某- 3-α 嘧啶-2-‘ 基）-5.6.7.8 -四I.萁-2-基1乙烯基1装甲酸之製傻
73812-930618.DOC -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 裝 訂
線 1304805 A7 B7
Ο
0.055 克（0.123 毫莫耳）4-[(Ε)-2-(5,5,8,8 -四甲基_3-((喷 啶-2-基）乙炔基）-5,6,7,8-四氫-2-莕-2-基）乙烯基]笨曱酸 曱酯之2.5毫升1M氩氧化鋰及5毫升乙醇之溶液加熱回流。 5 5分鐘後’反應冷卻至室溫’以4毫升1 μ鹽酸酸化。水溶 液以乙醚萃取’以水洗滌及以無水硫酸鎂脫水，及真空汽 提，獲得 0.054 克（99〇/〇)4-[(£)-2-(5,5,8,8-四甲基_3_((嘧 啶-2-基）S炔基）-5,6,7,8 -四氫荔_2_基）乙烯基]苯甲酸 159。（Μ+ = 436)。 复_倒25 : 5,.5,8,8，-四甲基_3_(2-复某乙篡7 g -四氫-2-苯甲醛之備
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73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 0.060克10%鈀/碳添加於0.362克（1_14毫莫耳）3-(2-(2- 咬基）乙炔基）-5,5，8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氩-2-萘甲搭之 20毫升乙醇溶液中，且懸浮液在4〇 psi氫氣中搖動3小時。 過濾、所彳于溶液及真空濃縮。產物在梦膠上快速層析純化 (30%乙酸乙酯/己烷），獲得0.251克（68〇/〇)5,5,8,8，_四曱 基-3-(2-嘧啶-2-基乙基）-5,6,7,8-四氫_2-茬曱醛 (m.p.= 78.0- 84.5°C )。 以2-务考唑替代2-溴吡啶，獲得2-甲醯基_3-[2-(嘍唑_2_ 基）乙基]-5,5,8,8 -四曱基-5，6,7,8 -四氫萘。 I，例 26 : 4- {(E)-2-『5,5,8,8 -四甲某- 3-(2- 4 唑 _2_ 早,, 基）-5,6，7,8 -四風-奋-2-基1乙嫌基丨笨甲酸之制缉
堂驟 A : 4- { (Ε)-2-「5 · 5 · 8.8 -四甲基- 3-(2-嘧唑 早 7 羞J _5,6,7,8·四氫萁_2_某1乙嫌某^策甲醅乙酯之事, 在〇°C下’於10分鐘内每次5毫克以30毫克（0.768毫莫耳， 60wt%礦油）NaH處理229毫克（〇_699毫莫耳）2-曱醯基_3_[2_ (口塞唑-2-基）乙基]-5,5, 8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫莕及2〇2 毫克（0.706毫莫耳）磷酸4_碳乙氧基芊酯二乙酯23M四氫呋 -108-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 ----—__ __ B7 五、發明説明（1〇6 ) 喃溶液。溶液溫至室溫及攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙 酉曰稀釋’且以水及食鹽水洗滌。有機層再以硫酸鎂脫水， 減壓濃縮，所得殘留物分散在甲醇中，獲得278毫克（86%) 4-{(E)-2-[5,5,8,8-四甲基-3-(2-噻唑-2-基乙基）-5,6,7,8-四虱各-2-基]乙稀基}苯甲酸乙|旨。 童驟B : .4- {(Ε)-2-「5·5 —8,8 -四甲某破咄基乙 基）-5,6.，7,8-四氫慕-2-某1乙烯某！笑曱酸之_備 含27技克（0.604毫莫耳）4-{(Ε)-2-[5,5,8,8-四曱基-3-(2-嘧唑-2-基乙基）_5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯基}苯曱酸 乙酯之2.3毫升乙醇及1.7毫升2Μ氫氧化鈉水溶液之聚料攪 拌7小時。中和反應混合物，且以飽和氯化銨水溶液洗滌。 所得沉澱以乙酸乙酯萃取數次。合併有機層，以食鹽水洗 蘇且以琉酸鎂脫水，接著真空濃縮。所得殘留物（9 5毫克） 再溶於二氯曱烷中，且藉由添加過量己烷沉澱出，獲得25 毫克（ΐα%)4，{(Ε)-2-[5,5,8,8 -四曱基-3-(2-噻唑-2-基乙 基）-5,6,7，8-四氫苯-2-基]乙烯基}笨甲酸40(m_p. = 215.8-217.5°C > M+ = 446) » 實例27 : 2-氟-3-曱基-5.5 ·8·8-四甲基-5 J 7. 8-四氤芏之 製備
1.82克（13.6毫莫耳）氣化鋁添加於15克（136毫莫耳）2-氟 73812-930618.DOC - 1 09 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明 甲苯及24.9克（136毫莫耳）2,5-二氣-2,5-二甲基己烷之20毫 升二氣甲烷溶液中，且使溶液回流加熱。〖8小時後，反應 混合物冷卻至室溫，且添加5%HC1水溶液。分配於己烷及 水中。水相以己烷洗滌一次。合併之有機層以食鹽水洗 滌’以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮，獲得25.8克（86%)2-氟-3-曱基-5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四氫萘（111.?.= 90.0-91.8。〇。 實例28 —θ-: |L:J，5，8，8 四甲某-5.6 · 7,8 -四氣-7-芏甲醛夕 製備
8.48克"（47.7毫莫耳）N-溴琥珀醯亞胺及〇.33〇克（136毫莫 耳）苯曱醯基過氧化物添加於1〇_〇克（45.4毫莫耳）2-氣_3 甲基-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫苯之91毫升四氯化石炭 溶液中。溶液回流加熱35分鐘’接著冷卻至室溫。添加2〇〇 毫升石油醚，過濾溶液及真空濃縮，獲得丨6 9克2_氣_ 3漠 甲基-5，5，.8，8 -四甲基 5，6，7，8 -四氫萘，其未經純化使 用。
步驟B 5.26克（5.9.0¾莫耳）2-硝基丙坑添加於將1，克（45 4毫莫 耳）納溶於60毫升乙醇製備之溶液中。所得溶液添加於16 9 73812-930618.DOC -110-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（湖 克（45.4爱莫耳）粗2-氟_3_溴甲基_5,5,8,8_四甲基_ 5，6，7，8 -四氫萘之60毫升乙醇溶液中。5小時後，反應混合 物分配在乙酸乙酯及水中。有機層以丨Μ氫氧化鈉水溶液、 水、食鹽水洗滌’以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮’獲得 6.17克（58%)3-氟-5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_四氫_2-荅甲 搭（m.p.= 119.4-120.〇。〇。 X 例m，5，8二3 -四甲棊-3 - 3比唑 1 篡 _ 5,6，7.8 -四 ¢. - 2-: 甲醛之紫难'
0.200 克(-0.845 毫莫耳）3-氟-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四一 氫-2-莕-曱醛、0.058克（0.854毫莫耳）吡唑及〇.130克（0.939 毫莫耳）碳酸鉀之2毫升二f基亞颯溶液加熱至95 t 1 8小 時。反應混合物冷卻至室溫，且分配在乙酸乙酯及水中。 有機層以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。產 物在矽膠上快速層析純化（5%乙酸乙酯/己烷），獲得〇.丨〇 i 克（42%)5,5,8,8-四曱基-3-吡唑-1-基-5,6,7,8-四氫-2-莕 甲醛（m.p. = 95.7-97.6°C )。 : 經歐諾-愛蒙士烯烴化，接著酯皂化，獲得4-{(E)-2- ^ [5,5,8,8-四甲基-3-(吡唑-1-基）-5,6,7,8-四氫茶-2-基]乙 烯基}苯甲酸156 (M+ = 401)。 111 -
73812^930618.DOC 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304805 A7 p-_____B7 五、發明説明（1〇9 ) 以3-曱基吡唑替代吡唑，獲得4_{(印_2_[5,5,8,8_四曱 基-3-(3-甲基吡唑-1-基）-5,6,7,8-四氫-2-萘_2-基]乙烯基} 苯曱酸 157(M+ = 415)。
例 30 : 5,5,8,8-四甲皋二3-(嘧啶-2-某硫某 V-S 1-2-苯甲醛之镅備
0.108克（4.27毫莫耳）95%氫化鈉添加於0,479克（4 27毫莫 耳）2-氫硫基嘧啶之1〇毫升二甲基曱醯胺溶液中。2〇分鐘 後，添加-1.00克（4.27毫莫耳）3_氟_5,5,8,8•四甲基_ — 5，6，7，8~-四1 - 2-莕曱醛，所得溶液回流加熱。丨8小時後， 反應混合物冷卻至室溫’且分配在乙酸乙酯及水中。有機 相以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。產 物在石夕膠上以快速層析純化（15%乙酸乙酯/己烷），獲得 0.219克（16%)5,5,8,8-四甲基_3_(嘧啶_2_基硫基）_ 5，6,7,8 -四氫-2-莕曱醛。（m_p.= 143.2- 145.8°C )。經歐諸 _ 愛蒙士烯烴化，接著酯皂化，獲得4_{(]£)_2_[5,5,8,8_四-曱基-3-(氫硫基嘧啶-2-基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基]乙烯基} 苯甲酸155(m.p.= 283-283.5°C )。以2-氫硫基嘧唑替代2_氮 硫基。f咬’獲得4-{(E)-2-[5,5,8,8 -四甲基-3-(氫硫基0塞 73812-930618.DOC - 112 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1304805 A7 -------- —____B7 五 '發明説明（no ) 唾-2-基）-5,6,7,8 -四氫笨-2_基]乙烯基丨苯曱酸154 (mh+ = 450)。 丄· 2-(1,3-環戊烷 _2_ 某）_3_ 溴 _5 5 8 8_ 四甲 基二g , 6，7，8 -四氫 X 夕
3.5毫升乙二醇（63毫莫耳）添加於1.8克（63毫莫耳）2_曱醯 基-3-溴-5,5,8,8_四曱基_5,6,7,8 -四氫茬之7〇毫升苯溶液 中，接著添加對甲笨磺酸單水合物（18〇毫克，0.9毫莫耳）。 反應混合物加熱回流3小時，接著減壓濃縮，殘留物分配在 乙醚及飽和碳酸氫鈉水溶液中。醚層以食鹽水洗滌，以硫一 酸鎂脫水及減壓噥縮。殘留物在Bi〇tage 4〇M si〇2匣上快速 層析1 _4 %乙酸乙酯/己烷純化，獲得丨5克（7 2 %)結晶固體 2-(1，3_二氧雜環戊烷_2_基）_3-溴-5,5,8,8_四曱基_ 5,6,7,8-四氫莕。 : .2二甲酿基基）甲 | 1 - 5 5 8 8 _ 四甲某- 5，6,7.8 -四氫S之贺靖 正丁基鋰（1.6M己烷，〇_49毫升）添加於_78〇c之2_(i，3_二二 氧雜環戊烷-2-基）-3-溴-5,5,8,8-四曱基_5,6,7,8_四氫苯^ ( 253毫克，0.75毫莫耳）之四氫呋喃（3 〇毫升）溶液中。反應 混合物於45分鐘内逐漸增稠。滴加含嘍吩_ 2_曱醛（〇 〇9毫 73812-930618.DOC - 11 3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)_ 1304805
升，0.94毫莫耳)之四氫呋喃(〇 75毫升)溶液於上述漿料 中。反應混合物快速變均勾，且在_78〜拌45分鐘。添加 飽和氣化減乙酸乙§旨，且使層分離。有機^食鹽水洗 滌’以硫酸鎂脫水且濃縮’冑得黃色油，以製備用薄層層 析（15%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得蠟狀固態孓㈠，弘二氧雜 曱基-5,6,7,8_四氫莕（190毫克，67〇/〇)。 ，， 上述製·嘴之醇溶於7毫升乙酸乙酯中，且添加乃毫克 10% Pd/C，且反應混合物在氫氣中攪拌約4小時。反應混合 物經矽藻土過濾，且真空濃縮。所得殘留物以製備用薄層 層析（10%乙酸乙酯/己烷）純化，直接獲得2_曱醯基_ 3 _ [(嘧 吩-2-基）曱基]-5,5,8,8-四曱基-5，6,7,8-四氫莕（94毫克， 62%) 〇 實例 33 : 4-[(Ε)-2-(5,5.8·8 -四甲某-V 4 其甲基 5,6,7,8-四氫蒸-2-基）乙嫌基1装甲酸之絮考
2-曱醯基-3-[(»塞吩-2-基）甲基]_5,5,8,8-四曱基-二 5，6,7,8-四氫莕（94毫克，0.3毫莫耳）進行歐諾-愛蒙士烯烴‘ 化（依循實例2 6步驟Α之程序），接著使（Ε) _ 4- { 2- [ 3 - (( 4 吩-2-基）曱基）-5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙 114-
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烯基}笨曱酸乙醋（53毫克，〇.u毫莫耳）醋水解（依循實例 26步驟8之程序）獲得白色結晶固體4_[(幻_2_(5,5,88_四曱 基-3-嘧吩-2-基曱基）-5,6,7,8_四氫莕_2_基]乙烯基]苯〒 酸 44(30 毫克 63 % )(m.p.229.1-229.6 °C)。 f例34 · 4- {(E) - 2-『5，5，四曱基_ 3- (4-甲芊-芊基卜 1^6，7,8 -四氫莕-2-基1乙稀基丨y甲酸之劁考
在氬氣下，將氣化4-甲基-基鋅（7.3毫升，3 68毫莫耳） 之0.5M四氫呋喃溶液添加於2_(1，3_二氧雜環戊烷_2_基')_3_ 溴- 5,5,3,8,-四曱基_5,6,7,8_四氫莕（250毫克，〇·74毫莫 耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(21毫克，〇〇18毫莫耳）之混合物 中。反應混合物回流攪拌隔夜，且分配在飽和氣化銨溶液 及乙酸乙酯中。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，且 真空濃縮。殘留物以矽膠製僙用薄層層析純化（5%乙酸乙 酯/己烷），獲得2-(1，3-二氧雜環戊烷_2_基卜3_(4_甲基芊 基）-5,5,8,8，-四甲基-5,6,7,8-四氫莕之白色結晶固體（24〇 毫克，89%)。 含上述製備之乙縮醛（240毫克，0 66毫莫耳）之3毫升四氫 呋喃溶液以2毫升1Μ鹽酸處理。反應在室溫攪拌丨5小時， 73812-930618.DOC -115- 1304805 A7 B7 曱基-3-(4-甲基芊基）-5,6,7,8 四氫莕-2 基）乙烯基]苯曱 五、發明説明（113 ) 接著分配在飽和氣化銨溶液及乙酸乙§旨中。有機層以食鹽 水洗滌，以硫酸鎂脫水，且濃縮獲得透明油狀2_甲醯基 (4-甲基字基)-5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_四氫莕，其靜置 後會缓慢結晶（2 10毫克，99% )。 使2-甲醯基-3_(4_甲基辛基）_5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_ 四氫茶（2H)毫克，〇.65毫莫耳）進行歐諾·愛$士稀煙化（依 實例之程序），接著使4-(E)-2_[5,5,8,8_四曱基_3_(4_曱 基下基）1, 6,7,8 -四氫1-2 -基]乙稀基}笨甲g曼乙醋g旨水解 (依實例之程序）獲得白色結晶固體4_[(E)_2_(5,5,8,8-四 酸 4 2( 185 毫克 64%)(m.P.216.3-217.3 t )(二氣曱烷 / 己 燒）。 裝 訂 A 例 35 : 4-UE)-2-『5,5.8,8-四甲某a(2.4_二顧苦 5,6,7,8-四乳奈-2-基1乙嫌基}策曱酸之製備
線 在氬氣下’將氯化2,4-二氣草基鋅（7·3毫升，3.68毫莫耳）— 之0.5Μ四氫南溶液添加於2-(1，3 -二氧雜環戍烧基）: >臭-5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氩蕃（250亳克，〇·74亳莫耳） 及肆（三笨膦）鈀（0)(21毫克’ 0.018毫莫耳）之混合物中。反 116-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) Ϊ304805 A7 B7 五、發明説明（114 應混合物回流攪拌隔夜，且分配在飽和氣化銨溶液及乙酸 乙醋中。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且濃縮。殘 留物以矽膠製備用薄層層析純化（5〇/〇乙酸乙酯/己烷），獲得 2- (1，3-二氧雜環戊烷_2_基）_3_(2,4-二氟芊基）_5,5,8,8,_ 四甲基-5,6,7,8 -四氫莕之白色結晶固體（24 5毫克， 96%) 〇 含上述製備之乙縮醛（245毫克’ 0.71毫莫耳）之3毫升四氫 吱喃溶波'以2毫升1M鹽酸處理。反應在室溫搜拌1.5小時， 接著分配在飽和氣化銨溶液及乙酸乙酯中。有機層以食鹽 水洗蘇’以硫酸鎮脫水’且濃縮獲得透明油狀2 _曱酿基_ 3 _ (2，4-二氟芊基）_5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫茶（239毫 克，97%)。 2-曱醯基-3-(4-甲基苄基）-5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四 氫蓁（239毫克，0.69毫莫耳）進行歐諾-愛蒙士烯烴化（依實 例26步驟久之程序），接著使4-{(E)-2-[5,5,8,8-四曱基- 3- (2,4 - 一氟+基）-5,6，7,8 -四氫茶-2-基]乙烯基}苯曱酸乙 醋醒水解（依實例26步驟B之程序）獲得白色結晶固體4_ {(£)-2-[5,5,8,8-四甲基-3-(2,4-二氟苄基）_5,6,7,8_四氫 莕-2-基]乙烯基}笨曱酸43(230毫克，72o/〇)(m.p.204.3-205.7°C)(二氣曱烷/己烷）。 直例 ·__ir」（E)-2-j~J_，5，8，8 -四甲某-3-(g窠吩 _3_ 某 5,6,7.8-四氢笨-2-某1乙嬌某！笨甲酴夕 117-
73812-930618.DOC 本贰張·尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) !304805 A7
在〇°C下，於i〇分鐘内每次30毫克以301毫克（75i毫莫 耳’ 60%礦油）NaH處理1.832克（6.21毫莫耳）2-甲醯基-3-/臭-5，5，兮τ8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫茬及碌酸4-碳乙氧基芊 S旨二乙醋之3M四氫呋喃溶液。反應混合物在室溫攪拌2小 時’以乙酸乙醋稀释’且以水洗滌。有機層以食鹽水洗 務’以硫酸鎂脫水及真空濃縮。所得殘留物分散在甲醇 中’獲得 1.3 34 克（50〇/〇)4-[(丑）-2-(3-溴-5,5,8,8-四曱基-5，6,7,8 -四氩莕-2-基）乙烯基]苯甲酸乙酯。 15 8毫克3-噻吩硼酸（Aldrich)之5毫升乙醇添加於3 75毫克 (0.825 毫·莫耳）4-[(E)-2-(3-溴- 5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8- 四氫苯-2-基）乙烯基]苯甲酸乙酯及48毫克（〇 ·〇413毫莫耳） 四（三笨膦）鈀（〇)之17毫升甲苯溶液中，接著添加8.5毫升飽 和碳酸氫鈉溶液。混合物回流丨6小時，接著以乙酸乙酯稀 釋’以水洗滌。有機層以食鹽水洗務，以硫酸鎂脫水及真 空濃縮’獲得504毫克粗殘留物。粗混合物以矽膠製偫用薄 層層析純化（2%乙酸乙酯/甲烷），獲得160毫克（44% )4-: {(E)-2-[5,5,8,8-四甲基-3-(嘧吩-3-基）-5,6,7,8-四氫荅-4 2 -基]乙稀基}笨曱酸乙醋。 160 毫克（0.3 59 毫莫耳）4-{(E)-2-[5,5,8,8 -四甲基-3- ^ 118-
73812-930618.0OC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1304805 A7 B7 五、發明説明（116 (嘧吩-3 -基）-5,6,7,8 -四氫莕-2-基]乙烯基}笨曱酸乙酯、 1.5毫升乙醇及1毫升2M氫氧化鈉水溶液之漿料攪拌16小 時，接著以氣化銨中和，且以乙酸乙酯萃取。有機層以食 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水’且真空濃縮，獲得Π 5毫克粗產 物。殘留物以矽膠製備用薄層層析純化（10%甲醇-二氣甲 烧），獲得42¾ 克4-{(E)-2-[5,5,8,8-四甲基-3-0 塞吩-3_ 基）-5,6，7,8-四氫莕-2-基]乙烯基}苯甲酸48。 f例37十·4-{(Ε)-2-_『5,5,8,8-四甲某-3-毗岫-1-某甲篡 -經基-5,6,7,8 -四氫：-：2-基1乙嫌某！笼甲酸之臂碑 〇 Ο
步驟Α :~·1,Γ，4,4,7-五甲基-2-¾:湍_夕，汽 38.4克(2.88毫莫耳)氣化鋁於15分鐘内逐步添加於在渴冰 槽中冷卻之20克（140.6毫莫耳）二氫_2,2,5,5_四甲基_3(2η)· 呋喃酮之240毫升甲苯溶液中。添加完全後，反應混人 至室溫。16小時後，反應小地倒人冰中mi乙;; 萃取所得水溶液。有機液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 119
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1304805 A7 B7 五、發明説明（117 ) 且減壓濃縮。殘留物以快速層析純化（以己烷溶離）’獲得 26克（86%) l，i，4,4,7-五甲基-2-萘滿酮（M+ = 216)。 兔_螺.：6:3__-甲基-6-羥基-5.5.8.8-四甲基-5,6,7 之製備
7克（185毫莫耳）棚氫化鈉於15分鐘内逐步添加於10克 (46.2毫莫耳）^,4,4,7-五曱基-2-蓁滿酮之1〇〇毫升乙醇溶 液中。添加完全後，使反應在室溫攪拌。丨6小時後，減壓 濃縮反應混合物，且殘留物分配在水及乙酸乙酯中。有機 萃取液以食鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水，且減壓濃縮。殘留 物以快速層-析純化（梯度溶離，5_丨〇%乙酸乙酯/己烷），接 著自己烧結晶’獲得4克（40 %)3-甲基-6-經基-5,5,8,8 -四 曱基-5,6,7,8-四氫莕（1^+ = 218)。 步騍C · 2二j臭-3-甲基-6-乙醯氣某-5-S -四甲基- H 7,8 -_.吗氢：之贺借
3.25克（20.15毫莫耳）溴滴加於4克（ΐ8·3毫莫耳）3_甲基 73812-930618.DOC -120- 1304805 A7 B7 五、發明説明（118 經基- 5,5,8,8 -四甲基_5,6,7,8_四氫苯之2〇毫升乙酸溶液 中，且反應在室溫攪拌。丨6小時後，反應混合物倒入食鹽 水中’以乙St乙g旨萃取。有機萃取液以食鹽水洗務，以硫 酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物以快速層析純化（以己烷_ 15%乙酸乙酯/己烷梯度溶離），獲得6克（97%)2_溴_3_甲 基-6-乙醯氧基- 5,5,8,8 -四甲基_5,6,7,8_四氫蕃（M+ = 338)。 步驟D :1-「（E)-2-丄四甲基_3-甲篡Λ醢窗其 5,6，7 四氫奈-2- ♦丄4婦基1茉甲醅乙酯之勢嘴 〇
1克（3毫莫耳）2-溴-3-曱基_6_乙醯氧基_5,5,8,8_四甲基_ 5,6,7,8-四氫苯、0.68毫升（4·42毫莫耳）三曱氧基乙烯基矽 烷、0.12克（0.53毫莫耳）乙酸鈀、〇36克三-鄰-甲苯基膦 (1.2毫莫耳）及0.82毫升三乙胺（5.9毫莫耳）之10毫升Ν_甲基 吡咯啶之混合物在9(TC加熱。3小時後，反應冷卻至室溫， 且添加0.57毫升（3.5毫莫耳）4-溴苯甲酸乙酯、0.82毫升三 乙胺（5.9毫莫耳）及5毫升（5毫莫耳）之氟化四丁基銨。反應_ 混合物再次加熱至9〇°C。2_5小時後，反應冷卻至室溫，倒二 入食鹽水中且減壓濃縮。有機萃取液以食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水，且減壓濃縮。殘留物以快速層析純化（梯度溶離
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 119 五、發明説明 2-5%乙酸乙醋/己烧）’獲得〇.2克（2〇%)4_[(；£)-2-(5，5,8,8 -四曱基-3-曱基-6-乙醯氧基-5,6,7,8 -四氫莕- 2-基）乙烯基]苯曱酸乙酯（M+ = 434)。 竟二^:「（E)-2-&5,8,8-四 f 基-3二A 甲某_6_ 乙醯氩某_ 四氫S-2-基)乙烯基]苯f酸乙酯之製備
0.68克（1:57毫莫耳）4-[(£)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-曱基-6-乙醯氧基-5，6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯曱酸乙酯、 〇·36克（2.03愛莫耳）N-溴琥ίή醯亞胺及0.019克（0.078毫莫 耳）苯甲醯基過氧化物之15毫升四氣化碳溶液回流加熱。3 小時後反應冷卻至室溫，以1 〇%亞硫酸氫鈉水溶液及食 鹽水洗滌，.以疏酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物以快速層析 純化（梯度溶離’己烷-5%乙酸乙酯/己烷），獲得〇·45克 (56%)4-[(Ε)-2-(5,5,8,8 -四甲基-3-溴甲基-6-乙醯氧基_ 5,6,7,8-四虱奈-2-基）乙稀基]苯曱酸乙|旨（;\/[+=152)。 盘魏_£_1.4-「（£)-2-(5-5.8.8-四甲某-3-吡唑-1-某甲篡-6-乙 醯氧基-5,6,7,8 -四ϋ苯-2-某）乙烯某1茉甲酸乙酯之制i
73812-930618.DOC -122 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公I)
裝 訂
線 !3〇4805
0.45克（0.88耄莫耳）4_[(£)_2_(5,5,8,8_四曱基_3_溴甲 基6乙Sfe氧基5,6,7,8-四氫蒸-2-基）乙烯基]苯曱酸乙酉旨 及0 · 2 4 « 3 · 5毫莫耳）咐σ坐之！ 5毫升N _甲基峨嚷咬_溶液加 熱至100 C。2小時後，反應冷卻至室溫，倒入食鹽水中及 以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水及減壓濃縮。殘留物藉快速層析（梯度溶離，己烷_16% 乙酸乙酯/己烷）純化，獲得32克（73%)4_[(e)_2_(5,5,8,8_ 四曱基-3 -吡唑-1-基甲基_6_乙醯氧基-5,6,7,8_四氫蓁_2_ 基）乙烯基]笨曱酸乙酯（M+ = 500)。 步驛G : 4-「.(._Ε) - 8,8 -四更基-3-毗唑 1-某甲其_、 輕基- 5,6,7,8 -四氫革基）乙嫌基1芣曱酸之製備
0.32克（0.64毫莫耳）4-[(Ε)-2-(5,5,8,8 -四曱基 1-基曱基-6-乙醯氧基- 5,6，7,8 -四氫苯-2-基）乙烯基]笨曱 酸乙酯之10毫升IN LiOH溶液及20毫升乙醇之混合物加熱 73812-930618.DOC - 123 - 本紙琅尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（121 回流。1小時後’溶液冷卻至室溫，減壓濃縮及以2N HC1酸 化。水浴液以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水及減壓漢縮。殘留物自乙酸乙酯/己烷再結晶獲得〇 22克 (82%)4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四曱基-3-吡唑-1-基曱基-6-羥 基- 5,6,7,8-四氫萘-2_基）乙烯基]苯曱酸55(1111)=241.6-242.0。。）。 實例丛:…4-『（Ε·Ι^Χ5,5.8.8-四甲某-3-吡唑-1-某甲某-7-羥基-7,8 -見直荃-2_美、乙烯某1笑甲酸之梨備 〇
裝 訂 步驟A : 7-乙醯氳某-3-溴-2-溴甲某-5.5,8.8 -四甲篡-5,6,7,8·-四-氫萁之
線 含小量2-脫溴衍生物之7-乙醢氧基-3-溴-2,5,5,8,8-五曱 基-5,6,7,8-四氫莕（10克，29_5毫莫耳）溶於四氣化碳。添二_ 加N-溴琥珀醯亞胺（5.25克，29.5毫莫耳，自水再結晶）及溶二 液溫至5 0 °C。添加苯曱醯基過氧化物及溶液回流同時以鎢 燈照射。反應藉TLC( Si02 ’ 5%乙酸乙酯/己烷）追蹤及於3 • 124-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 13〇48〇5 A7 B7 發明説明 w時内添加總量015克之N_溴琥珀醯亞胺。反應冷卻至室 溫，過濾及蒸發獲得半固體殘留物。層析（Si〇2，5%乙酸乙 酯/己烷）獲得由7_乙醯氧基_3_溴_2_溴甲基巧，5,8,8_四甲 基-5,6,7,8-四氫莕及對應之3_脫溴衍生物之無法分離混合 物所構成’其直接用於次一步驟。 龙AB . 7-—基 _ 3-溴 _ 2- 基_55,8-8_ 四甲篡_ ，8 -四氤芏夕聲$
於再以7毫升曱醇稀釋之甲醇鈉（7毫升，3〇6毫莫耳， 25wt%甲醇溶液）溶液中添加2_硝基丙烷（3 63毫升，35 33 毫莫耳）之3毫升甲醇。反應攪拌1 〇分鐘及緩慢攪拌下添加 前述反應之-產物混合物（9.85克）之84毫升甲醇溶液。反應藉 TLC( Si〇2 ’ 5°/。乙酸乙酯/己烷）追縱且在室溫5小時後判斷 反應70成β反應混合物濃縮及分配於乙酸乙酯及飽和 NaHC〇3溶液間。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸 發獲得稠油，其藉層析（Si〇2 ’ 2-5〇/0乙酸乙酯/己烷）純化獲 知透明油之7-乙酿氧基-3 -溴-2-甲酿基_5,5,8,8_四甲基· 5，6，7，8 -四氫莕（3克，3 6% )，靜置後緩慢固化。 一一 免酿氧基-3-溴二2- 雜環成烷-2_某）-— 5，5，8，8 -四甲基-5.6.7.8 -四氫篇：之 73812-930618.DOC - 125 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1304805
刖述反應之7-乙醯氧基_3_溴_2·甲醯基_5,5,8,8·四甲基_ 5,6,7,8-四氫莕（〇·3克，〇 849毫莫耳）溶於2毫升苯中。添 加乙二療（0.104毫升，187毫莫耳）及對-曱苯磺酸單水合物 (0.024克，0.127毫莫耳）。於反應瓶中接上丁 -斯達克裝置 及溶液回流數小時。當以TLC(Si〇2，20%乙酸乙酯/己烷） 判斷反應完成時，添加二氯甲烷（25毫升）及碳酸氫鈉溶液 (50毫升）及分離層。水層以二氣甲烷萃取一次。合併之有 機層以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得油狀殘留物 之7-乙酿氧基-3-溴-2-(l，3-二氧雜環戊烧_2-基8 四曱基-~5,6'，7,8 -四氫蕃，其直接使用於次一步驟。 D : 3.-」臭-2-(1,3-二氧雜環戊烷箕某_ ，8 , 8 -四曱基-5 · 6 · 7,8 四氤：之年』$
物中及緩慢添加LiOH( 0· 17克’ 4毫莫耳）之2毫升水容液
73812-930618.DOC -126-
本紙張尺度適用中國國家捸準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（124 反應授掉2小時接著分配於乙酸乙酯及水間。水相以iM HC1調整至PH6。#機層卩食鹽水洗;條，以硫酸納脫水及漠 縮獲得發泡殘留物之3-溴-2-(1,3-二氧雜環戊烷_2_基）_7_ 羥基-5,5,8,8_ 四甲基-5,6,7,8-四氫笨（0 29克，96%)。 步驟E ·.. 3- >臭-2-( 1，3-二氧雜環戍抆-2_某）_7_氣代_ 5,5,8,8 -四甲基- 5.6.7J -四遗，:¾:夕事W待
上述醇（0.29克’ 0.816毫莫耳）溶於16毫升二氯甲烷。添 加Dess-Martin過碘烷（periodinane，0.38 克，0·9毫莫耳， Lancaster)。反應攪拌1小時及倒入碳酸氫鈉飽和水溶液及 1Μ硫代、硫酸鈉而終止。混合物以二氣甲烷萃取2次及合併 之有機層以水、碳酸氫鈉溶液洗滌，及以硫酸鈉脫水。蒸 發溶劑及殘留物經層析（Si02，20%乙酸乙酯/己烷）獲得透 明油之3-溴-2- (1，3 -二氧雜環戊烷-2-基）-7-氧代-5，5，8，8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫莕（200毫克，69%)。 步驟F : 3-溴-2-甲醯基-7-氧代-V $ U -四甲基-5，6，7 · 8二 E9氫：之Μ備
Ο
-127-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 -----—___ B7 五、發明説明（125 ) 上述酮溶於約5毫升四氫吱喃中及添加^乃毫升3M hci。 混合物在室溫㈣3小時接著在4Q。㈣拌i小時。反應分配 於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液間。有機層以食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水及濃縮獲得固體之3•溴_2_甲醯基_7_氧 代-5,5,8,8_四甲基_5,6,7,8_四氫萘，其直接用於次—步 輝。 . (_g)-4-「2-.(3-漓-7-氧代 s 四甲其- ，7，&—四氫篇:-2-基）乙烯某1笑甲酸Λ碓之製借
於上述醛（0.19克’ 0.612毫莫耳）之3毫升四氫呋喃中添加 4-(二乙'氧基填醯基甲基）笨甲酸乙酯（0.275克，0.919毫莫 耳）。所得溶液於冰/水中冷卻及添加NaH(0.029克，0.73毫 莫耳，60%分散於油中）。反應攪拌同時於2.5小時内溫至室 溫。反應藉TLC( Si02，20%乙酸乙酯/己烷）判斷完全且分 配於1M HC1及乙酸乙酯間。有機層以硫酸鈉脫水，蒸發成 泡沫及藉矽膠層析（20%乙酸乙酯/己烷）純化獲得（Ε) - 4- [ 2-(3-溴-7-氧代-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫蓁-2-基）乙烯 基]苯甲酸乙酯（230毫克，82%)。 步驟Η : (Ε)-4-Γ2-(3-麵基甲基-7-氧代-5,5,8,8 -四甲莘-5.6.7.8 -四氤萁-2-基）乙熵基1苯甲酸乙酯之製備 73812-930618.DOC - 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公爱） 1304805 A7 B7 五、發明説明（126
上述溴酯（0.23克’ 0.5毫莫耳）溶於2毫升無水1,4-二噚燒 中及添加羥基曱基三丁基錫（241毫克，0.75毫莫耳，參考
Seitz 等人，Synth. Comm. 1983，13(2), 129 ; Kosugi，M.等 人，化學通訊1985, 997)同時反應溶液以氬氣脫氣。添加肆 (三苯膦）鈀（〇)(〇.043克，0.038毫莫耳）及反應回流攪拌隔 夜。反應冷卻至室溫及分配於乙酸乙酯及飽和碳酸氫納 間。分離層及水層以乙酸乙酯萃取一次以上。合併之有機 層以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮。殘留物藉石夕膠層 析（25%乙酸乙酯/己烷）純化獲得（E)-4-[2-(3-羥基曱基_7_ 乳代-5，'5,8%8-四甲基-5,6,7,8-四氫茶-2-基）乙烯基]苯甲 酸乙酯（150毫克，73%)。 步驟I ·· 4-f 2-(3-溴甲某-7-氩代-5.5,8,8-四甲芊—5. 四氫苯-2-基）乙烯某1笑甲酴乙酯之製備
73812-930618.DOC 129- - - 本纸琅尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1304805
甲烷及以三苯膦(⑶克’ 0_42毫莫耳)及沁';臭琥㈣亞胺 (0.076克’ 0.42毫莫耳)處理。反應在室溫攪拌3〇分鐘接著 濃縮獲得泡沫殘留物，其經層析（si〇2，25%乙 純化獲得油，，-漠甲基-氧代-5,5,8,8-:甲= 5,6,7,8-四氫苯-2-基）乙烯基]笨曱酸乙酯（13〇毫克， 75%)。 步驟 J : 氧代 基-5 ,各-四氡苏-2-基）乙嫌基1笑曱酸η旨之舉』辦
。气- ^^C02Et 於18-冠醚-6(0.092克，0.35毫莫耳）及第三丁醇鉀（〇〇4 克，0.3·6毫-莫耳）之2毫升四氫呋喃溶液中添加吡唑（〇 〇24 ' 克’ 0 _346毫莫耳）。反應混合物攪拌丨〇分鐘及於5分鐘内滴 加上述溴甲基物質（0.13克，0.277毫莫耳）之1毫升四氫吱喃 溶液。反應在室溫授拌45分鐘接著分配於乙酸乙酯及氣化 銨溶液間。乙酸乙酯層以硫酸鈉脫水’濃縮及殘留物層析 (Si02，30%乙酸乙酯/己烷），獲得（ε)-4-[2-(3-(吡唑-基甲基）-7-氧代-5，5,8,8-四曱基-5，6,7,8-四氫蓁-2-基）乙一 烯基]苯曱酸乙酯（120毫克，94%)。 〜 步輝〖：（£)-4-「2-(3-(吡唑-1-基甲某）-7-氩代-5.5.8 一 甲基-5,6,7,8 -四氤萁-2-基）乙烯某1笑甲酸之製備 -130-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 __ B7 五、發明説明（128 )
於上述酯（0.12克，0.262毫莫耳）之4毫升乙醇溶液中緩慢 添加LiOH(0.055克，1.3毫莫耳）之〇·65毫升水溶液。渾濁反 應混合物·加熱至50°C在該時反應變均勻。反應在5(rc搜拌2 小時接著冷卻至室溫及以1.1毫升1M HC1溶液處理。分離白 色之固體及繼續撲:拌30分鐘。過濾固體，以2〇〇/0乙醇/水清 洗及真空乾燥獲得白色固體之（E)_4_ [2-(3-(吡唑-1_基甲 基）-7-氧代-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫苯-2-基）乙烯基] 苯甲酸（71 毫克，63%) 144 : M-H= 427 ; mp 264.8-265.9 °C。 1^19-:(£)-4-「2-(3-(吡唓-1_某甲基）-7-鞀早_5,5.8.8- ^_^-5,6,7,8-四氫萁-2-篡、厂掄篡1策甲酴夕率〗_
如實例3 _8步驟G至K進行，但在步驟G開始時以7 -乙酿氧 基-3 -溴-2-甲醯基- 5,5，8,8 -四曱基-5，6,7,8 -四氫蕃替換 -131 -
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用> 國國家標準(CNS) A4規格 1304805 A7 B7 五、發明説明（129 ) 為3-溴-2-甲醯基-7-氧代-5,5,8,8-四甲基-5，6,7,8-四氣 苯，獲得白色固體之（E)-4-[2-(3-(吡唑-1-基甲基）_7_經 基-5,5, 8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫苯-2-基）乙烯基]苯甲酸 (158毫克，81%) 137 : M-H=429 ; mp 247.6-248.4。(：。 實例40 : 4-「〔E)-2-(5.5.8,8 -四曱基-3-吡唑-1-某甲其d 酮基-5.6.7.8 -四氤萁-2-基）乙烯基1笨甲酸之借 〇
步驟A : 4-KE)-2-f 5,5,8,8 -四甲某甲基-6-鞀基 5.6.7.8-四氤笨-2-基）乙烯基1苯甲酸之劁偌 ' ' Ο
得自實例37步驟D之6克（138毫莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-甲基-6-乙醯氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基] 苯甲酸乙酯於30毫升IN LiOH及30毫升MeOH中於回流溫度 攪拌。1.5小時後，反應混合物冷卻至室溫，以2N HC1酸化 73812-930618.DOC - 1 32 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304805 五、發明説明（ 130 ) A7 B7
及以乙酸乙酯萃取。有機物以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及減壓濃縮獲得3 · 5克（7 0 %) 4 - [ (E) - 2 - ( 5,5,8,8 -四甲基-3 _ 甲基-6-羥基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸。 步驟 B : 4-Γ〔Ε)·2-(5,5,8,8·四甲基-3- 毯 L 6，7 · 8 -四氤：-2-基）乙烯基1茉甲酸曱酯名r製備一 〇
於3.4克（9.3毫莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四甲基-3-甲基-6-羥基-5,6,7,8-四氫苯-2-基）乙烯基]苯甲酸之100毫升ι:1 MeOH/CH2Cl2之混合物中在室溫下添加5.4毫升2M (11.2毫 莫耳）三~甲基石夕烧基疊氮甲院。0.5小時後，再添加5.4毫升 二曱基石夕烧基疊氮曱烧。16小時後’添加〇.5毫升乙酸及反 應混合物減壓濃縮。殘留物分配於水及乙酸乙酯間及分離 有機液，以碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 及吸附至石夕膠上。藉快速層析（梯度溶離’己烧-15%乙酸 乙S旨/己院）純化獲得1.8克（51 % )4-[(E)- 2-(5,5,8 8 -四甲 基_3_甲基-6-羥基-5,6,7,8-四氫萘_2-基）乙烯基]笨甲酸甲 酯（M+ = 378)。 步驟 C : 4-f(E)-2-(5,5,8i8 - _四甲某-3-甲某 _6-氧代 _ 5，6,7,8-四虱奈-2-基）乙炼基1苯甲酸甲醋之繁考 133-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) !3〇48〇5 A7 B7 發明説明（131
於1-6克（4.2毫莫耳）4-[(£)-2-(5,5,8,8-四曱基-3-甲基_ 6笔基-5，6,7,8 -四氫茶-2-基）乙稀基]笨甲酸曱醋之5〇毫 升一氣甲烧溶液中在室溫添加1.97克（4.65毫莫耳）Dess-Martin過峡烧。1小時後，反應混合物倒入食鹽水中及以二 氣甲烧萃取。有機液以硫酸鈉脫水，吸附至石夕膠上及藉快 速層析（梯度溶離：己烧_ go/。乙酸乙酯/己院）純化獲得1.45 克（920/〇)4-[(Ε)-2-(5,5,8,8-四曱基-3-甲基-6-氧代-5,6,7,8 -四氫葚-2-基）乙烯基]苯曱酸甲酯（Μ+=；376)。 ^^〇:4二[^)-2-(5.5.8.8-四甲基-3-溴甲美-6-氣代-h_6,7,8-四氪茬-2-基）乙烯基1笨甲酸甲酯之
1.4克（3.7毫莫耳）4-[(£)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-甲基-6-氧代-5，6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯及0.86克 (4.8毫莫耳）N-溴琥珀醯亞胺之50毫升四氣化碳溶液中添加 45毫克（0.19毫莫耳）苯曱醯基過氧化物及反應加熱至回流溫 134-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1304805 A7 B7 五、發明説明（132 度。1小時後再添加45毫克苯甲醯基過氧化物及25毫升四氣 化碳。3小時後，總共添加〇.2克N-溴琥珀醯亞胺。6小時 後，冷卻至室溫’以1 〇%亞硫酸氫鈉水溶液及食鹽水洗 滌’以硫酸鈉脫水及吸附至矽膠上。藉快速層析（己烷_ 8〇/〇 乙酸乙酯/己烷）純化獲得1.0克（59%) 4-[(E)-2-(5, 5,8,8-四曱基-3-溴甲基-6-氧代_5,6，7,8_四氫茬-2-基）乙烯基]苯 甲酸曱酯。 连1_驟E :二「（ E) - 2- ( 5，5，8 . 8 -四甲基-3 -吡唑-1 -某甲某_ _丨 代-5,6,7,8 -四氫：-2-基彳乙揄基1茉甲酸之fW卷 〇
1.0克（2.2毫莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四甲基_3_溪甲基_ 6-氧代- 5,6，7,8 -四氫答-2-基）乙烯基]笨曱酸曱酯及〇 6克 (8.8毫莫耳）吡唑之15毫升N-曱基吡咯啶_之溶液在1〇〇t 加熱。2小時後，反應混合物冷卻至室溫，倒入食鹽水中， 以乙酸乙醋萃取’以食鹽水洗蘇及以硫酸鈉脫水。有機，容 液吸附至矽膠上及以快速層析（梯度溶離：己燒_丨8%乙酸 乙酯/己烷）純化獲得0·71克（73%)4-[(E)-2-(5,5,8 8 -四甲 基-3 -吡唑-1-基甲基-6-氧代-5,6,7,8 -四氫苯_2 -基）乙烯美] 笨甲酸曱酯（MH+= 443)。 土 -135-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（133 0.7 克（1.58毫莫耳）4-[(五）-2-(5,5,8,8-四甲基.3_(1比嗤_1_ 基甲基-6-氧代-5,6,7,8 -四氫各-2 -基）乙稀基]笨曱酸甲醋 之40毫升MeOH及20毫升IN LiOH之混合物加熱至回流溫 度。1小時後，反應冷卻至室溫及減壓移除MeOH。水溶液 以2N HC1酸化，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水及吸附至矽膠上。產物藉快速層析（梯度溶離：1 〇_ 3 0%乙酸乙酯/己烷含0.2%乙酸）純化及再結晶（乙酸乙酯/ 己烷），.獲得 100毫克（15%)4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四甲基-3_ 吡唑-1-基曱基-6-氧代- 5,6，7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲 酸（mp=233-233.5〇C ) 133。 實例41 : 4-17 2-(5.5.8.8 -四甲基-3-吡0坐二卜i曱某_ 6,7-反式二鞀某-5.6.7.8 -四氤萁-2_-蟇）乙—埋之製
氤萁之製備
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（134 ) 20克（59毫莫耳）2-溴-3-甲基-6-乙醯氧基-5,5,8,8 -四甲 基-5,6,7,8-四氫苯及177毫升IN LiOH及3 50毫升甲醇之混 合物回流加熱。1小時後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃 縮，以2N HC1酸化，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水及吸 附至矽膠上。產物藉快速層析（梯度溶離5- 20%乙酸乙酯/己 烷）獲得15.3克（87%)2-溴-3-曱基-6-羥基- 5,5,8,8 -四曱 基-5,6,7,8-四氫莕。 步驟Β :ϋ-3,5,5.8.8 - S:甲基-5.8-二氫萁之製備
15.3克（51.5毫莫耳）2-溴-3-曱基-6-羥基- 5,5,8,8 -四甲 基-5,6,7,8 -四氫茬之120毫升吡啶溶液中添加17.9毫升（192 毫莫耳)-填酿氣。反應混合物加熱至100°C。6小時後，冷卻 至室溫及攪拌下小心倒入冰水中。1小時後，以乙酸乙酯萃 取，以2N HC1及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。 殘留物以重力層析法（梯度溶離：己烷-10%乙酸乙酯/己烷） 純化獲得12.5克（87%)2-溴-3,5,5,8,8 -五甲基- 5,8-二氫 茶。 步驟C : 4-溴-2,2,5,7.7-五甲某-la.2.7.7a-四fi.-l-氣雜瑱而_ 某「blS之製備
〇 73812-930618.OOC - 137 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 五、發明説明（135
於1〇>克（35.8毫莫耳）2_演_3,5,5,8,8•五甲基_5,8_二氮茶 之300^升—氯甲&溶液中在〇。匚於分鐘逐次添加m克 (35·8毫莫耳)間氯過氧笨曱酸。完成添加1小時後，反應混 〇物以10%亞硫酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及吸 附至矽膠上。藉快速層析（梯度溶離：己烷-10%乙酸乙酯/ 己烧）純化’獲得9克（85%)4-溴_2,2,5,7,7_五甲基_ la’2,7,7a-四氫-1-氧雜環丙基[b]莕。 D : 2-邊二2-_曱基-6.7-二羥某_5.5.8.8-四甲基 H 7.8 -四氫：之寧】,
2.0克（6.8 毫莫耳）4-溴- 2,2,5,7,7-五甲基-1A,2,7,7A-四氫-1-氧雜環丙基[b]萘之20毫升乙酸及0.2毫升H2S04之溶液加 熱回流。0.5小時後，反應混合物冷卻至室溫及減壓濃縮。 殘留物溶於曱笨中及在減壓濃縮。產物溶於40毫升曱醇中 及添加20毫升IN LiOH。反應溶液回流加熱。1小時後，反 應冷卻至室溫及減壓濃縮。反應混合物以2N HC1酸化，以 乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，接著吸附 73812-930618.DOC - 1 38 - 本紙張又度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1304805 A7
離：己烷-10%乙酸乙 -3-甲基-6,7-二羥基_ 至矽膠上。產物藉快速層析（梯度溶 酯/己烷）純化，獲得1_2克（56%)2-填 5,5,8,8-四甲基5,6,7,8-四氫茶。 步驟 E : 6-溴-2.2.4.4.7.9.<)-士 LU- dl「1，31反式-二氣雜璜作.椬 四 i.
於丄.0克（3.2毫莫耳）2·溴_3-f基.6,7.二經基_5,5,8,8_四 甲基-5,6」7,8-四氫莕之30毫升2,2_二甲氧基丙烷懸浮液中 添加100毫克對-曱苯磺酸》反應在室溫攪拌a丨小時後，反 應倒入碳酸氫鈉溶液中及以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以 食鹽水洗蘇，以硫酸鈉脫水，減壓濃縮及藉快速層析（梯度 溶離：己烧-5 %乙酸乙醋）純化，獲得1 · 2克（9 7 %) 6 -溴_ 2,2,4,4,7,9,9-七甲基-3a,4,9,9a-四氫莕并[2,3-d] [ 1，3]反式- 二氧雜環戊烷。 步—尊 F : 2,2,4,4,7.9.Q-七甲基-3a，4.9.9a-四 ft. :¾:并 Γ2.3-dlil ,31反式-二氧雜璟戍烷-6-甲醛之镅借 η
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1304805 五 發明説明（137 ) 於 3·8 克（1〇.8 毫莫耳）6_ 溴 '2,4,4,7,9 9-七 f 基-3M，9,9a·四氫萬并[2,3_dH1，3]反式_二氧雜環戍炫之5〇毫 升THF溶液中，在·78t添加13·5毫升i仰毫升）卜 BULl。1小時後’添加2.4毫升（2U毫莫耳）N-曱醯基哌症之 ㈣溶液。U小時後，添加鮮氯化鍵水溶液，溫 至至皿，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以硫酸納脫水 及吸附至上。藉快速層析（梯度溶離：己炫乙酸乙 醋/己烧）純化，單離21克（64%)2,2,4,4,7,9,9_七甲基_ 3a，4,9,9a-四氫茶并[2,3_d]n，3]反式_二氧雜環戍烧冬甲醛 (M+ = 302)。 6-基乙烯基]茉甲酿甲酯 之製備
一於 2.0 克（6,6 毫莫耳）2,2,4,4,7,9,9_ 七甲基 _3M，9,9a_ 四氫 奈并[2,3-d][l，3]反式-二氧雜環戊烷_6_ f醛及2 2克（^…毫 莫耳）4-( 一甲氧基磷醯基甲基）苯甲酸甲酯之5〇毫升甲笨溶 液中在〇 C添加5·6毫升UM( 8.6毫莫耳）第三戊醇鉀之曱 苯。1.5小時後，倒入食鹽水中’以乙酸乙酯萃取，以硫酸 140
73812-930618 DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4ii7iT^^7 1304805 A7 B7 五、發明説明（138 ) 鈉脫水及吸附至矽膠上。藉缺 7 π 7 ρ π、 错决速層析（梯度溶離：己烷-2% 乙酸乙酯/己烷）純化 f (2,2,4,4,7,9,9)_ 七曱基.3a49^U 克…導[(E)-2- 吒-气雜戸Λ垆A苴 ，，a-四氣蓁并[2,3-d][l,3]反 式一乳雜垓戊烷-6-基乙烯基]笨甲酸甲酯。 步驟 Η · 4-ί(Ε)-2-(7- >4 Φ μ. ^ ' 七甲某 _ 雜環化… 烯基1茉甲酸甲酯之— 〇
2.4 克（5.5 毫莫耳）4_[2_(2,2,4,4 7 9,9)_ 七甲基·3Μ，9,〜 四氫茶并[2,3-dnu]反式二氧雜環戍烧_6_基乙稀基]苯甲 酸甲醋、L47克（8·28毫莫耳）N_漠琥賴亞胺及67毫克 (0.28毫莫耳）苯f醯基過氧化物之5〇毫升cci4溶液回流加 熱。2小時後，再添加34毫克（〇.14毫莫耳）苯甲酿基過氧化 物。3小時後’過濾溶液及纽以亞硫酸氩納水溶液洗蘇， 以硫酸鈉脫水及吸附至矽膠上。產物藉快速層析（梯度溶 離：己烷-3%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得17克4_[(£)_2 (7-溴曱基-2,2,4,4,9,9)-六曱基_3a，4,9,9a_四氫荅并[2丄 d][l,3]反式一乳雜％戊烧-6-基乙稀基]苯甲酸甲g旨。 ±MLlA^iE)-2:(2,2AAA^Js 甲某-7-岫地-1.糞 lt4,9,9a·四氫茶并「U-dl〖二氣雜瑗占抆_ Λ一:η·—， -141 - 73812-930618.000 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 139 五、發明説明 梂某1茉甲酸甲醋之製偌 〇
170 毫克（0.33 毫莫耳）4_[(Ε)_2·(7_ 溴甲基 _2 2,4,4 9 9)_ 六甲基-3a，4,9,9a-四氫葚并[2,3_d][1，3]反式二氧雜環戊烷_ 6-基乙烯基]笨曱酸曱酯及47毫克（0.7毫莫耳）吡唑之10毫升 NMP之溶液在100°C加熱^ 2小時後’反應混合物冷卻至室 溫，倒入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水及吸附至矽膠上。產物藉快速層析（梯度溶離： 己烷-15%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得75毫克（45%)4_[(E)_ 2-(2,2,4,4,9,9)-六甲基-7-吡唑-1-基甲基_3&,4,9,93-四氫荽 并[2,3-d][l，3]反式一氧雜環戊烧-6-基乙烤基]苯曱酸曱 酯0 步驟丄」4-「（E) - 2- f 5,5.8，8 -四甲基-3 - p比峻-1 -暮甲某_ 6.7-反式二氣基-5,6,7,8 -四氡笨某）乙烯基1竿甲酸之製備 裝 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公發) 1304805 A7 B7 五、發明説明（wo ) 75 毫克（0.15 毫莫耳）4_[(e)_2_(2,2,4,4,9,9) -六曱基-7^比 °圭-1-基曱基-3&，4,9,9&-四氫莕并[2,3-(1][1，3]反式二氧雜環 戊烧-6-基乙稀基]苯甲酸甲酯之1〇毫升IN HC1及1〇毫升 THF之混合物在室溫攪拌。1小時後，反應混合物減壓濃 縮’以乙酸乙酯萃取’減壓濃縮及置入2〇毫升曱醇及1〇毫 升LiOH中。反應混合物加熱回流^ 1小時後反應冷卻至室 溫及減壓濃縮，以食鹽水洗務，以硫酸納脫水及減壓濃 縮，獲得60毫克（90%)4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-吡唑-1-基曱基-6,7-反式二羥基_5,6,7,8_四氫莕_2-基）乙烯基] 苯甲酸（MH+ = 447) 145。 實例42」4-『（E)-2-(5 ,5 · 8 · 8·四甲某-3-吡吨_ 1 -基甲基· 6J-順式^二羥基-5,6,7,8 -四氫茬-2-某）乙熵其1芄甲酸之製
步驟Λ—i_2·-溴-順式-6,7-二輕基- 3.5.5.8.8 -五甲基-5,6,7,8-四氫茬之製備
143-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（141 )
於9_41克（33.7毫莫耳）2 -溴-3,5,5,8,8 -五甲基-5,8-二氫 莕之110毫升吡啶之溶液中在氮器中添加8.65克（34.0毫莫耳） 四氧化餓。在室溫攪拌18小時後，添加17.3克（166毫莫耳） 亞硫酸氫鈉之110毫升水。2小時後，所得溶液分配於乙酸 乙酯及鹽酸水溶液間。有基層以水洗滌，以食鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質以快速層析以3〇〇/0 乙酸乙酯/己烷溶離純化’獲得7.97克（75%) 2-溴-順式-6,7-二羥基-3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫萘（1^+=312)。 步驟B : 2-溴-順式-6,7-二翔基-3.5.5.8.8 -五甲某-5·6·7·8 -四氫笨acetonide之激備 裝
訂 7.73 克（24.7 毫莫耳）2-'/臭-順式-6，7 -二經基-3,5,5,8,8 -五 甲基-5,6,7,8-四氫葚及445毫克（2.39毫莫耳）對_甲笨續酸 單水合物之100毫升2,2-二甲基丙烷之溶液回流加熱90分 鐘。冷卻後所得溶液分配於乙酸乙酯及稀碳酸氫鈉水溶液 間。有機層以食鹽水洗滌’以無水碳酸氫鈉脫水及真空濃 縮獲得9.10克2-溴-順式-6,7-二羥基-3,5,5,8,8_五曱基· 5.6.7.8- 四氫茶acetonide(M+ = 352)，其未經純化使用。 童輝 C__：__-順式-6,7-二經基- 5.5.8,8-四甲某 _ 5.6.7.8- 四風-2-笨甲齡3061：01^€16之盤備 73812-930618.DOC - 144 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐） '~ --
線 1304805 A7 B7 五、發明説明（142
於9.04克（25.6毫莫耳）2-溴-順式-6,7·二羥基_ 3,5,5 8 8 _ 五甲基-5,6,7,8-四氫萘3〇61〇1^(^之110毫升四氫呋喃之_78 °C溶液中添加320.0毫升（5 1.1毫莫耳H.6M第三丁基鋰之己 烧:谷液。在- 78C1小時後’添加5.79克（51.1毫莫耳）ι_甲酿 基哌啶。在-78°C 20分鐘後，所得混合物以水驟冷。冷卻至 室溫後，混合物分配於乙酸乙酯及水間。有機層以食鹽水 洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析 以5%乙酸乙酯/己烷溶離獲得5.65克（7 3 %) 3 -曱基-順式-6,7 -二羥基-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8 -四氫-2-蒗甲醛 acetonide(MH+ = 303)。 步驟D : 4-「（Ε)-2-(2·2.4·4.7 Q Q-七甲. 并r2,3-din,31順式二氣雜瑷$ .泣-6-基）乙烯基 酯之製備 Ο
於 5.3 克（Π_5 毫莫耳）之 2,2,4,4,7,9,9-七曱基-3&，4,9,9&_四 73812-930618 DOC - 145 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公釐) A7 B7
1304805 五、發明説明（143 ，，开[2,3-d][l，3]順式二氧雜環戊烧·6_甲搭及5·9克⑵8 毫莫耳）4-(二曱氧基磷醯基甲基）笨曱酸甲酯之別毫升曱笨 岭液中，在0C添加134毫升17Μ(22·2毫莫耳）第三戊醇 鉀。1小時後，反應倒入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取，以食 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及吸附至矽膠上。產物藉快速層 析（梯度溶離：己烷-丨5%乙酸乙酯/己烷）純化獲得6 〇克 (79%) 4-[(E)-2-(2,2,4,4,7,9,9-七甲基-3a，4,9,9a-四氫萘并 [2,3-d] [ 1，3]順式二氧雜環戊烷_6_基）乙烯基]苯曱酸甲 δ旨。 竟_塾£:4-[(£)-2-(5,5,8.8，四甲基-3-曱基-6.7-順式二7. 壟·.氧基- 5,6,7,8 -四氤蓁-2-某、Λ烯基1茉甲酸曱酯之製, Ο
4.7 克（10.8 毫莫耳）4-[(Ε)-2-(2,2,4,4,7,9,9)-七甲基-3a，4,9,9a-四氫葚并[2,3-d][ 1，3]順式二氧雜環戊烷-6-基）乙 烯基]苯曱酸甲酯之50毫升THF及50毫升IN HC1之混合物在 室溫攪拌》3小時後，減壓濃縮，以乙酸乙酯萃取，以食鹽 水洗滌。以硫酸鈉脫水及減壓濃縮。殘留物置於50毫升吡 啶中及添加5毫升（53毫莫耳）乙酸酐。反應加熱至60t。2 小時後，反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋及以乙酸乙酯 萃取。有機層以2N HC1及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及以 快速層析（梯度溶離：己烷-1 〇%乙酸乙酯/己烷）純化獲得 73812-930616.DOC - 146 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
訂
1304805 A7 B7 五、發明説明（144 5.2克（1〇〇%)4-[(已）-2-(5,5,8,8-四甲基-3-甲基.6,7_順 式二乙酿乳基- 5,6,7,8-四氫菩-2-基）乙稀基]笨甲酸曱 醋0 步驟Xi 4- [ d2„- ( 5.m -四甲基-3-溴甲基_ 6 7_丨丨is <二 乙醯氣基-5,6,7,8 -四氪篇-2-某）乙嫌基1策曱酸甲酷夕製 Ο
0、 装 5.2克（10.8 毫莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四甲基-3-曱基-6,7-順式二乙醢氧基-5,6，7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸 甲酯及2.4克（13.3毫莫耳）N-溴琥珀醯亞胺與124毫克（0.5毫 莫耳）苯甲醯基過氧化物之50毫升四氣化碳溶液回流加熱。 5小時後’冷卻至室溫，過濾及濾液以10%亞硫酸氫鹽水溶 液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及以快速層析法（梯度溶 離：己烷-1 〇%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得4.0克（66%)4-[(E)-2-(5,5,8,8- 四甲基-3- 溴曱基-6,7-順式 二乙醯 氧基-5,6,7,8-四氫葚-2-基）乙烯基]苯甲酸曱酯。 步驟G : 4-「（Ε)-2-(5.5.8·8-四甲某-3-吡唑-1-基甲基-6,7-顺式二乙醯氣基-5.6.71-四i芏-2-基）乙烯基1笨甲酸曱 酯之製備 -147 - 訂 線
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（I45
730毫克（2.76毫莫耳）18-冠醚_6及338毫克（3毫莫耳）第三 丁醇卸之30毫升THF溶液中添加205毫克（3毫莫耳）吡唑。 20分鐘後，反應冷卻至0它及滴加1.4克（2.5毫莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-溴甲基- 6,7-順式二乙醯氧基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯之2〇毫升丁^^。3 小時後，反應混合物倒入食鹽水中，以乙酸乙酯萃取，以 食鹽水洗務’以硫酸鈉脫水及吸附至^夕勝上。產物藉快速 層析（梯度溶離：己烷-30%乙酸乙酯/己烷）純化獲得1.05克 (77%)4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四曱基-3-口比唑-1-基曱基-6,7-順 式二乙醯氧基-5，6,7,8 -四氫莕-2-基）乙烯基]笨甲酸甲 酯。 步驟Η : 4-「(^E)-2-(5.5.8.8-四甲其-3-毗唑-l-基甲基-6.7-順式二羥某-5,6,7,8-四m-其）Λ谕基ll甲酸
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（146
1_〇 克（2.2毫莫耳）4_[(e)-2-(5,5,8,8 -四甲基-3-峨0坐-i_ 基甲基-6,7-順式二乙醯氧基_5,6,7,8·四氫莕_2_基）乙烯基] 苯甲酸甲醋之20毫升甲醇及10毫升1N Li〇H之混合物回流 加熱。1小時後，冷卻至室溫，減壓濃縮，以2N HC1酸化， 以乙酸乙醋萃取’以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及吸附至 石夕膠上。產物藉快速層析（梯度溶離：2〇_ 6〇0/〇乙酸乙酯/己 烷含0.2%乙酸）純化獲得56〇毫克4_[(；£)_2_(5,5,8,8_四甲 基-3-吡唑-1-基曱基_6,7_順式二羥基·5,6,7,8_四氫莕_2· 基）乙烯基]苯甲酸仏卩238.3-241.5。(3)148。 fJ’M3 : 4-「（£)-2-(5,5,8.8-四甲某-3-((^.)-2-〔嘧啶-2-基） 基）-5,6,7,8-四‘氣苯·2·某、Λ掄基1茇甲醅夕
73812-930618.00C 〇
驟A : 3-((Ε)-2-(嘧啶-_2_基）乙烯某四甲基_ g，6,7,8 -四氫-2-萁甲醛之碑
本咚張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公 1304805 A7 ______B7 五、發明説明（147 ) 0.874 克（2.96毫莫耳）3-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8_四 氫-2-莕曱醛、1.886克（3.11毫莫耳）反式_丨，2_雙（三_正丁基 錫烷基）乙烯及0.068克（〇·〇59毫莫耳）肆（三苯膦）鈀之2〇毫 升曱苯溶液在氬氣中加熱Π5小時。反應略冷卻及〇518克 (3_26毫莫耳）2-溴嘧啶及0·068克（〇 〇59毫莫耳）肆（三苯膦） 鈀添加於3.5毫升甲苯中。反應加熱回流3小時。反應冷卻 至室溫，以5%氟化鉀驟冷及以乙酸乙酯稀釋。兩相激烈攪 拌16小時。混合物經矽藻土過濾及有機層以食鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析（梯度溶 離：20°/〇乙酸乙酯/己烷-25%乙酸乙酯/己烧）純化獲得 0.254 克（27% )3-(( E)-2-(嘧啶-2-基）乙烯基；)_5,5,8,8_ 四甲 基-5,6,7,8 -四氫-2-笨甲醛（M+1 = 321)。 步驟B : 4-|Xl)-2-(m，8 -四甲某嘧啶 _2_ 基） 匕稀基）-5,6,7,8 -四氫萁-2 -基）乙嫌某1笼甲醅甲醢之製備 Ο
於0.079克（1.98毫莫耳）60% NaH之1.5毫升四氫呋喃懸浮 液中添加0.248克（0.96毫莫耳）4-(二甲氧基碟醯基曱基）苯 曱酸曱醋之2.5宅升THF及反應在室溫搜拌1小時2 〇分鐘。添 加0.254克（0.79毫莫耳）3-((E)-2-(嘧啶基）乙烯基）- 73812-930618.DOC 1 50 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1304805 A7 B7 五、發明説明（148 )
5，5, 8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫-2-莕〒醛之3毫升THF及反 應在室溫攪拌。17小時後，反應以5毫升1Μ鹽酸驟冷及以 乙醚萃取。有機層以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水 及真空濃縮。粗物質以快速層析（以30%乙酸乙酯/己烷）純 化，獲得 0.180 克（50%)4-[(Ε)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-((E)-2-(嘧啶-2-基）乙烯基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基] 笨甲酸甲酯（M+ 1 = 453)。 步驟C : i-『（E)-2-(5.5.8.8-四甲基嘧咭-2-基） 乙烯基）-_5_，6,7.8 -四氫篇：-2-基）乙烯某1 1甲酸之贺備 〇
OH 0_180克（0.40毫升）4-[(£)-2-(5,5,8,8-四曱基_3_((丑）_2_ (嘴咬-2 -基）乙烯基）-5,6,7,8 -四氫蒸-2-基）乙烯基]笨甲酸 曱酯之5毫升1M LiOH及10毫升乙醇之溶液回流加熱。％分 鐘後，反應冷卻至室溫及以1M鹽酸酸化。水溶液以乙謎萃 取’以水、食鹽水洗條’以無水硫酸鎮脫水及直空汽提碎 得0·160克（91%)4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基_3_((e)_2_(鳴 啶-2-基）乙烯基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸 160。 f 例 44 : 5，5，8，8 -四甲基-3- (7 E) - 2-嘧唑 _ i 乙，蜂羊, 151
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（⑽ 5,6,7,8_四氫-2-:甲齡£_^^
0.147克(0.498 毫莫耳)3_溴_5,5,8,8_ 四甲基_5,6,7,8_ 氫-2-茶甲醛、0.302克（〇.498毫莫耳）反式三-正 四 基錫烷基）乙烯及0.012克（0.00996毫莫耳）肆（三苯膦）鈀（〇) 之5毫升甲苯溶液在氬氣中回流加熱〗小時。經冷卻。添加 0.082克（0.498毫莫耳）2-溴噻唑及〇〇12克（〇〇〇996毫莫耳） 肆（二苯膦）鈀（〇)。回流攪拌2小時及在室溫攪拌丨6小時。 添加20毫升5%氟化鉀水溶液及15毫升乙酸乙酯。所得混合 物激烈攪拌2小時及經矽藻土過濾。有機層以食鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。產物藉快速層析以15〇/〇乙 酸乙酯/己烷溶離純化獲得〇·〇65克（40%)5,5,8,8 -四曱基-3-((E)-2-嘍唑-2-基乙烯基）-5,6,7,8 -四氫- 2-¾:甲醛 (M+H=326)。 實例45 : (E)-4-(2-「3-((嗾吩-3 -某1負.代甲基四 甲基-5,6,7.8 -四i, :-2-某1乙橋某丨笨備
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805
2-(1，3-二氧雜環戊烷_2_基）_3-[(11塞吩_3_基）羥甲基卜 5.5.8.8- 四曱基_5,6,7,8_四氫葚（1.31克，3.86毫莫耳）[自 3-溪-2-(l，3-二氧雜環戊烷基）_5,5,8,8•四甲基. 5.6.7.8- 四氫4及3-9塞吩甲醛如前述製備2_(1，3_二氧雜環 戊烷-2-基）-3-[(嘍吩.2-基）羥基甲基]·5,5,8,8-四氫莕所 述般製備]之13毫升無水二氯甲烷溶液冷卻至及於3分鐘 内添加〇63-1^1^11過碘烷（1.8〇克，4.25毫莫耳）》反應溫室 至溫及攪拌4小時。濁狀溶液以2〇〇毫升二氣甲烷稀釋及以 碳酸氫納水溶液洗滌。有機層以食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫 水及真空濃縮。殘留物接著溶於丨〇毫升四氫呋喃中及激烈 攪拌同時添加10毫升IN HC1水溶液。混合物攪拌2小時及分 配於乙酸乙酯及水之間。所得有機層以食鹽水洗滌，以硫 酸鎂脫水及真空乾燥。使用矽膠管柱先以2%乙酸乙酯/己 烷至8%乙酸乙酯/己烷梯度溶離而層析分離，獲得2-甲醯 基-[3-((噻吩-3-基）氧代曱基）_5,5,8,8·四甲基_5,6,7,8· 四氫莕（386毫克）。 依循標準歐諾-愛蒙士 /水解程序使2_甲醯基_[3-((嘧吩· 3 -基）氧代甲基）-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8 -四氫苯轉化成 0)-4-{2-[3-(〇塞吩-3-基）氧代曱基）_5,5,8,8-四曱基- 5.6.7.8- 四氫莕-2-基]乙烯基}苯曱酸，白色固體：^+ = 444， 151 。 寛例46 : (E)-4-KE)-2-(5.5.8.8-四甲其 痤._基乙烯基）-5,6,7,8-四氤萁-2-基1乙嬙某}茉^_^·^^^· 153-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（151
步驟a : _.3.-im.-2·甲基i稀基、_5 $ R 四甲某 5,6,7,8 -四H-2 -奋甲齡之舉』備
0.53 7克（1.82毫莫耳）3-溴-5,5,8,8-四甲基_5,6,7,8-四 氫-2-莕曱醛、0.579克（5.40毫莫耳）曱基乙基颯、0.191克 (0_27毫莫耳）肆（三苯膦）鈀及5.23克（51.7毫莫耳）三乙胺於 12毫升二甲基曱醯胺之溶液在氬氣中加熱至i〇(TC 5小時。 反應混合物倒入水中及以乙酸乙酯萃取。有機層以食鹽水 洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析 (以25%乙酸乙酯/己烷溶離）純化獲得0.359克（62%)3-((E)-2-曱基磺醯基乙烯基）-5,5,8,8 -四甲基-5，6,7,8 -四氩-2-莕甲醛（m+ 1 = 321)。 舟驟3:4-以1^-2-(5,5.8.8-四甲基，_>丄(£)-2-甲基座_^_4 Λ掄臬、-5.6 7. S-四i. :-2-基）乙烯羞这甲酸一曱醋 -154-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公爱) 1304805 A7 B7 五、發明説明（152 〇
0.065克（1.63毫莫耳）之60% NaH之1.5毫升四氫呋喃懸浮 液中添加0.205克（0.79毫莫耳）4-(二甲氧基磷醯基甲基）苯 曱酸曱酯之2.5毫升THF及反應在室溫攪拌3 5分鐘。添加 0.209克（0.65毫莫耳）3-(2-曱基磺醯基乙烯基）_5,5,8,8 -四 甲基-5，6,7,8 -四氫-2-莕曱醛之2毫升THF及反應混合物在 室溫攪拌。16小時後反應以4毫升1M鹽酸驟冷及以乙醚萃 取。有機層以水、食鹽水洗滌’以無水硫酸鈉脫水，及真 空濃縮。粗物質藉快速層析（以30%乙酸乙酯/己烷溶離）純 化，獲得 0.085 克（29%)4-((E)-2-(5,5,8,8-四曱基-3-((E)-2-甲基磺醯基乙烯基）-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基） 苯甲酸甲酯（M+ 1 = 453)。 步驟C : 4-((Ε)-2-Γ5·5.8,8 -四甲基-3-((E)-2-曱基石黃酿基 乙烯某）-5.四氪笨-2-基）乙烯基）笨甲酸之製備 〇
73812-930618.DOC 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4规格(21〇χ297公爱） 1304805 A7 B7 五、發明説明（彳53 ) 0.085克（0.18毫莫耳）4-(( E)-2-(5,5,8,8-四曱基-3-(( E)- 2- 甲基石黃酿基‘乙烯基）-5,6,7,8 -四氫篇1-2-基）乙烯基）苯曱 酸甲酯之5毫升1M LiOH及10毫升乙醇溶液加熱回流。3〇分 鐘後，反應冷卻至室溫及以1Μ鹽酸酸化。水層以乙酸乙酯 萃取，以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃 縮。殘留物藉快速層析（以50%乙酸乙酯/己烧含0.5%乙酸 溶離）純化獲得0.0 13克（1 5 %) 4- ((Ε) - 2- ( 5，5，8,8 -四曱基- 3- ((Ε)-2-甲基續酿基乙烤基）-5,6,7,8 -四氮奈-2-基）乙稀 基）苯曱酸（Μ- 1 = 437) 161。 實例47 : 4-((£)-2-(5.5.8.8-四甲某-3-((^-2-碚醯胺基乙 烯基）-5.6.7,8 -四氫苯-2-基）乙嬌某）茉甲酸之製備 Ο
步驟A : 2-溴3-(ΎΕ)-2-磺醯胺某乙熵基）-5.5,8.8-四甲基二 5.6.7.8 -四氤：之製備
-156-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（154 ) 於0_943克（2.39宅莫耳）[(二本基鱗疏基）甲基]石黃酿基胺 基甲酸第三丁酯之6毫升二曱基甲醯胺溶液中在〇。(3添加 0.133克（5.25¾莫耳）95 %氫化納。混合物溫至室温。15分 鐘後’添加0.704克（2.39毫莫耳）3-溴-5,5,8,8 -四甲基_ 5,6,7,8 -四氫-2-審曱搭於5毫升二甲基曱醯胺中。搜拌μ 小時後，所得溶液分配於5%鹽酸水溶液及乙酸乙酯中。有 機層以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。 殘留物皇於10毫升二氯曱烷及5毫升三氟曱酸中及在室溫授 拌3小時。反應真空濃縮及以甲苯共蒸餾一次。殘留物藉快 速層析（以25%乙酸乙酯/己烷溶離）純化獲得〇·4η克 (47%)2-溴3-((Ε)-2-磺醯胺基乙烯基）-5,5,8,8 -四曱基_ 5,6,7,8-四氫茶（M+Na=396)。 步驟B : 2-輕暴甲基-3-UEV2-碏醯胺基乙烯某 四曱基_5,6,7,8 -四氤去：之货_
0.412克（1_11毫莫耳）2-溴3-((E)-2-磺醯胺基乙烯基）_ 5，5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫茶、0.533克（1.66毫莫耳）三 丁基錫烧基曱醇及0.060克肆（三苯膦）鈀之1〇毫升ι，4_二„号 烧.浴液在氬乳中回流加熱3.5小時。反應經冷卻及在室溫搜 拌1 8小時。所得溶液分配於乙酸乙酯及水間。有機層以食 157-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1304805 A7 B7 五、發明説明（155 ) 鹽水洗滌’以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速 層析（以4 5 %乙酸乙醋/己烧溶離）純化獲得〇 · 16 2克（4 5 % ) 2 _ 羥基甲基- 3-((E)-2-磺醯胺基乙烯基）-5,5,8,8四甲基_ 5,6,7,8-四氫莕（厘-只=322)。 步驟C : 3 - ((E、- 2-碏醯胺某乙烯某U s
於0.155克（0.479毫莫耳）2-羥基曱基-3-((E)-2-磺醯胺基 乙烯基）-5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫苯之4毫升二氯甲 烷懸浮液中添加0.225克（0.527毫莫耳）1,1,1-三乙醯氧基-1，1-二氮-1，2-苯并二氧雜環戊-3(1H)-酮。反應在室溫搜 拌。3.5小時後，溶液分配於乙酸乙酯及飽和氣化銨水溶液 間。有機層以食鹽水洗蘇，以無水硫酸納脫水及真空濃 縮。殘留物藉快速層析（以30%乙酸乙酯/己烷溶離）純化獲 得0.117克（76%)3-($)-2-磺醯胺基乙烯基）-5,5,8,8-四甲 基-5,6,7,8-四氫-2-莕曱醛（^^1+11=322)。 步驟D : 4-「（£)-2-(5.5.8.8-四甲某-3-(7£)-2-碏醯胺基1 烯基）-5,6,7,8 -四j.芏-2-基）乙烯基1苯甲酸甲酯之製僅1 73812-930618.DOC - 1 58 - 本紙張尺度適用中國國家標i(CNS) A4規格(21〇Χ 297ϋ 1304805 A7 B7 五、發明説明（156
於0.036克（0.90毫莫耳）60% NaH之1.5毫升四氫吱喃懸浮 液中添加0.114克（0.44毫莫耳）4-(二曱氧基磷醯基甲基）苯 甲曱酯之2.5毫升THF及反應在室溫攪拌3 5分鐘。添加〇.11 7 克（〇·36毫莫耳）3-(( E)-2-磺醯胺基乙烯基）_5,5,8,8-四甲 基- 5,6,7,8 -四氫-2-莕甲醛之2毫升THF及反應在室溫攪 拌。17小時後反應以2毫升1M鹽酸驟冷，以飽和碳酸氫鈉 調至pH7及以乙酸乙酯萃取。有機層以水、食鹽水洗滌，以 無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析（以35%乙 酸乙酯/己烷溶離）純化獲得〇.〇15克（9%)4-[(E)-2-(5,5,8,8-四甲基-3-((E)-2-磺醯胺基乙烯基）-5,6,7,8-四 鼠各-2 -基）乙稀基]苯甲酸曱酉旨（m~1 = 452)。 童驟E : 4-「（£)-2-(5,5,8,8-四甲某-3-((£)-2-碏醯胺基乙 基）-5,6,7,8 -四氫：-2-某）乙烯某1笑甲酸之螌借 Ο
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1304805 A7 B7
裝
線
五、發明説明（157 ) 0.015 克（0.034 毫莫耳）4-[(E)-2-(5 ,5,8,8-四曱基 _3- ((E)-2-績醒胺基乙稀基）-5,6,7,8 -四氫茶-2 -基）乙稀基].笨 曱酸甲酯之0.5毫升1M LiOH及1毫升乙醇之溶液加熱至6〇 °C。1 5分鐘後，反應冷卻至室溫及以1M鹽酸酸化。水溶液 以乙酸乙酯萃取，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及直 空濃縮。殘留物置於乙酸乙酯及通過4微米濾紙。渡液於真 空汽提獲得〇.〇12克（82%)4-[(£)-2-(5,5,8,8-四甲基_3_ ((£)-2-磺_醯胺基乙稀基）-5,6,7,8.-四氫尊_2-基）乙稀基]苯 甲酸（M- 1 = 438) 162。 實伤148 : 4-Γ2-(5,5,8,8 -四曱基-3-((口比〇坐_ι_某）甲年） 5.6.7.8 -四氫苯-2-基）乙某1茉氣基笨甲1之贺_
〇 步驟八.2->臭-5,5,8.8-四甲基-3-(〔叶卜〇坐_】胃基）甲幕、 5.6,7.8 ·四氫苯之螌考
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 一"—一— __ 1304805 A7 B7 五、發明説明（158 ) 於0.95 5克（8.52毫莫耳）第三丁醇鉀及1.877克（7.10毫莫 耳）18-冠醚-6於35毫升四氫呋喃懸浮液中添加0.580克（8.52 毫莫耳）吡唑。10分鐘後，添加2.557克（7·10毫莫耳）2-溴-5,5,8,8 -四甲基-3 -溴曱基-5,6，7,8 -四氫莕於15毫升THF 中。1 7小時後，反應減壓濃縮及以1Μ鹽酸酸化。水溶液以 乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，以無 水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質以快速層析（以己烷-25%乙酸乙酯/己烷梯度溶離）純化獲得1.1 85克（48% ) 2-溴-5，5,8,8 -四甲基- 3-((吡唑-1-基）曱基）-5,6,7,8 -四氫莕 (M+l = 348)。 步驟B : 2-乙烯基-3-α吡崦-1-基）曱基）-5.5U-四甲基-5.6.7.8-四氫茬之fj借 装
訂
k 於2.076克（3_99毫莫耳）2-溴- 5,5,8,8 -四甲基-3-((口比唑-1-基）曱基）-5,6,7，8-四氫莕對-曱苯磺酸鹽、〇〇45克（〇.2〇 毫莫耳）乙酸把、0.122克（0.40毫莫耳）三-鄰-甲笨基膦及： 1.22毫升（7.97毫莫耳）三曱氧基乙烯基矽烷之8毫升N_曱基— 吡咯啶酮之懸浮液中添加8〇毫升（12 9〇毫莫耳）三乙胺。 反應谷器排空及充入氮氣三次接著加熱至9〇 歷時1.5小· 73812-930618.DOC _ 1Θ1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇 X 297公爱) ~- 1304805 A7 B7 五、發明説明（159 時。反應冷卻及在室溫攪拌17小時。所得懸浮液&iM鹽酸 驟冷及以乙醚萃取。有機層以1M HC1、水、食鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。殘留物藉快速層析（以2〇% 乙酸乙酯/己烷溶離）純化，獲得0·249克（21%)2_乙烯基_3_ (〇比唑-1-基）曱基）_5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8_四氫莕 (M+l = 295)。 童AU-..(_.2:致基(吡唑-1-基甲某V5,5m甲 基-5.6.7.8 -四氫：之塑,
於0.249克（0.85毫莫耳）2-乙稀基-3-( p比"坐-1-基甲基）_ 5,5,8,8 -四曱基-5,6,7,8 -四氫莫之3毫升四氫吱喃溶液中 添加1.86毫升（0.93毫莫耳）9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷之0.5M THF溶液。反應在室溫攪拌。7小時後溶液以2毫升水及4毫 升1Μ氫氧化鈉驟冷。1 5分鐘後，添加1 〇毫升3 〇%過氧化氫 及反應在室溫攪拌。3 0分鐘後，反應以乙酸乙酯萃取。有 機相以10%亞硫酸納、水及食鹽水洗蘇，以無水硫酸鈉脫 了 水及真空濃縮。殘留物藉快速層析（以50%乙酸乙酯/己烷溶-離）純化，獲得0.106克（40%)2-(2-羥基）乙基-3-(吡唑-1. 基曱基）-5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫萘（^1+1=313)。 73812-930618.DOC * 1 62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（160 ) 步骅D : 吡唑-卜基甲某、_ 5，m -四氫奈_2_基）.乙基"[苯氣.基笑甲酸〒酯之製備
於0.106克（0.34¾莫耳）2_(2-經基）乙基_3_(c比峻_ι_基甲 基）-5,5,8,8 -四甲基-5,6,7,8_四氫萘、〇_〇57克（〇37毫莫 耳）4-羥基苯曱酸曱酯及0.097克（0.37毫莫耳）三苯膦之5毫 升四氫呋喃溶液中添加0.066克（0.38毫莫耳）偶氮二竣酸二 乙黯及反應在7 0 °C加熱。2小時後反應冷卻至室溫及以水驟 冷。水溶液以乙醚萃取，以水、食鹽水洗滌，以無水硫酸 鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉快速層析（以3〇%乙酸乙酯/己 烷溶離）純化，獲得0.131克（86%)4-[2-(5,5,8,8-四甲基-3-(吡唑-l-基曱基）_5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙基]苯氧基苯 曱酸曱酯（M+ 1 = 447)。 步..輝E : 4-「2“、5u_四甲基-3-(吡唑-i_基甲摹、_ 5,6,7,8 -四氫：-2-某）乙基1笨氧基苯甲酸之贺備 -163-
73812-930618.DOC 本紙狀㈣用巾a國家標準(CNS) A4規格⑽㈣7公f 1304805 A7 B7 五、發明説明（161 )
0.131克（0.293毫莫耳）4-[2-(5,5,8,8 -四T基-3十比唤-卜 基甲基）-5,6，7,8 -四氫萘-2-基）乙基]苯氧基苯甲酸甲酯之 3毫升1M LiOH及1 〇毫升甲醇之溶液回流加熱。2小時後， 反應冷卻至室溫及以1M鹽酸酸化。水層以乙醚萃取，以食 鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗物質藉棟速 層析（以10%甲醇-二氣甲烷-含5〇/0乙酸之10〇/〇甲醇-二氣甲 烷溶離）純化’獲得0.101克（79%)4-[2-(5,5,8,8-四甲基-3-(吡唑_l-基甲基）-5,6,7,8-四氫萘-2-基）乙基]苯氧基苯 甲酸（M+ 1 = 433) 158。 土
實例 49 : 4-「2-(5.5. 8.8-四甲某乂 5.6,7,8-四氫笨-2-基）乙烯某1茉氳其± 0
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（162 童..驟A : 2-」|_ 3-氰某甲某-5.5 ,8,8 -四甲基-5.6.7.8-四氤 莕之盥借
14.2克（39.4毫莫耳）2-溴-3-溴曱基- 5,5,8,8 -四甲基- 5.6.7.8- 四氫萘（參考實例5.21製備步驟八）、6.15克（39.4毫 莫耳）氰化四乙銨之5〇毫升DMF混合物在室溫攪拌。48小時 後’反應倒入食鹽水中及添加50毫升2N HC1。混合物以乙 酸乙醋萃取，脫水（MgS04)、濃縮至乾及藉快速層析（10% 乙酸乙酯/己烷）純化獲得9 2克（75%)2_溴_3_氰基甲基- 5.5.8.8- 四甲基_5,6,7,8-四氫茬。 ^^^~1-2^溴-3-「1.1-(2-嘧啶基）氛基1甲某-5.5.8.8-四甲 基二-四氫：之制備
於i_5克（65.6毫莫耳）氫化鈉之80毫升DMF於濕冰浴之漿-液中添加9.2克（29.1毫莫耳）2-溴-3-氰基曱基-5,5, 8, 8 -四 甲基- 5,6,7,8 -四氫茶之20毫升DMF。反應溫至室溫。1小 -165-
73812-930618.DOC 本紙張尺;1適财國@家標準(⑽）A4規格(21〇 X 297公釐） 1304805
. 添加1〇_4克（65.6毫莫耳）2-溴嘧啶之20毫升DMF溶 液12小時纟，反應混合物倒入冰水+，以2N⑽中和及 二乙I夂乙|日萃取。有機相脫水⑽SO。、真空濃縮及產物 ㈣速層析（15%乙酸乙自旨/己烧）純化，獲得5.5克（47%) 2- 、[丨’1·^2-嘴咬基）氰基]甲基_5,5,8,8_四甲基-5，6,7,8 -四氫茶。 重基）甲基-5.5.8.8-四甲某-
5.5克（14,3毫莫耳）2-溴_3_π，卜（2_嘧啶基）氰基]曱基_ 5,5,8,8/四.甲基-5,6,7,8_四氫莕、40毫升濃HC卜20毫升 乙酸及20毫升水之混合物加熱回流。丨5小時後，反應倒入 冰上，添加食鹽水，接著以乙酸乙酯萃取。有機相脫水 (MgS〇4)，真空濃縮及產物藉快速層析（20%乙酸乙酯/己烷） 純化獲得2.8克（54%) 2-溴-3- ( 2-嘧啶基）曱基-5,5,8，8 _四 曱基-5，6，7，8 -四氫萘。 U~^-LJ^f2-(5,5.8.8-四甲篡-3-嘧唑甲某 _ m Λ二g(氫茬-2 -基）乙烯某1茉氣基笨曱酸甲酷夕$備 -166-
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1304805 A7 B7 五、發明説明（164 )
〇Me 200毫克（0.55毫莫耳）2-溴- 3-(2 -嘧啶基）甲基_5,5,8,8_ 四甲基-5,6,7,8-四氫萘、1〇6毫克（0·72毫莫耳）乙烯基三甲 基矽烷及150微升（1.1毫莫耳）三乙胺之3〇毫之混合 物置於氮乳中及添加64毫克（0.22毫莫耳）三-鄰_甲苯基膦及 24毫克（0.11毫莫耳）乙酸。反應加熱至。2小時後反 應冷卻至室溫及添加64毫克（0.22毫莫耳）三-鄰_甲苯基鱗、 24毫克乙酸鈀、106微升（0_66毫莫耳）4-溴苯曱酸乙酯及9〇〇 微升（0.93毫莫耳）氟化四丁基録。反應混合物在1〇〇。匚加 熱。6小時後’反應冷卻至室溫，倒入食鹽水中，以乙酸乙 醋萃取’脫水（MgS〇4)、濃縮至乾及以快速層析（3〇%乙酸 乙酯/己烷溶離）純化，獲得3 8毫克（1 5 % ) 4- [ 2- ( 5，5,8，8 -四 曱基-3-嘧唑-2-基甲基-5，6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯氧 基苯甲酸曱酯（MH+ = 427) » 實例 50 : 4-Γ(Ε)-2-(5.5.8.8 -四甲基-3-吡唑-1-其 f 其 _ 5,6,7,8-四氫笨-2-某）乙烯基1茉氣基茉甲醢甘油酯之制巧
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（21〇x 297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（165 於 200毫克（0.48¾ 莫耳）4-[(E)-2-(5,5,8,8 -四 f 基-3-p 比 唑-1-基曱基-5,6,7,8_四氫莕-2-基）乙烯基]苯氧基苯甲酸 之30毫升苯中添加0.17毫升（1.9毫莫耳）草醯氣及一滴二異 丙胺。30分鐘後’反應混合物減壓濃縮，再添加苯及混合 物再度濃縮。醯氯置於苯中及添加至0.3毫升（2.4毫莫 耳）solketal、293毫克（2.4毫莫耳）DMAP及0.14毫升（1毫莫 耳）TEA之苯混合物中。反應在室溫攪拌。8小時後，反應 以IN HC1驟冷，以食鹽水稀釋，分離有機層，脫水 (MgSCU) ’減壓濃縮及產物藉快速層析（25%乙酸乙酯/己烷） 純化。純化產物置於1: 1二氣甲烷及THF中及以過量p- TsOH 在室溫處理。2小時後反應混合物減壓濃縮，以水稀釋及以 乙酸乙酯萃取。萃取液脫水（MgS04)，減壓濃縮及藉快速 層析（5%MeOH/CH2Cl2)純化，獲得62毫克（27%)4-[(£)-2-(5，5,8,8-四曱基-3-吡唑-1-基曱基-5,6，7,8-四氫萘-2-基） 乙烯基]苯氧基苯曱酸甘油酯（MH+ = 489) 164。 實例51 : 4-KE)-2-(5. 5.8.8 -四甲基-3-吡唑 1-某甲基-g_, 6,7,8-四氫苯-2-基）乙烯某1芊醯胺之製備
以相同規模如上述甘油酯之實例般製備之醯氣於THF之溶 -168 -
73812-930618.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（166 ) 液添加至1 5毫升濃氫氧化銨中。1小時後反應混合物以食鹽 水稀釋’以EtOAc萃取，脫水（MgS〇4)，減壓濃縮及藉快速 層析（5%曱醇/二氣甲烷溶離）純化，獲得1 56毫克（78%)4- [⑺卜之-”^^^-四曱基-弘吡唑—卜基曱基巧/夕”-四氫 萘-2-基）乙烯基]苄醯胺（mp 248_249cc) 165。
JlM-52 : 4-f(E)二^5,5·8·8 -四甲基-3-吡唑-1-基甲某-h.6，7，8 -四氫萘-又^)乙烯基1笈甲醅畋啶醯胺之盥備
以相同規模如上述甘油酯之實例般製備之醯氣於THF之溶 液添加至0.12毫升（1.2毫莫耳）哌啶之THF溶液中。〇·5小時 後’反應混合物以食鹽水稀釋，以EtOAc萃取，脫水 (MgS〇4)，減壓濃縮及藉快速層析（60%乙酸乙酯/己烷溶離） 純化，獲得125毫克（54%)4-[(丑）-2-(5,5,8,8_四曱基_3_吡 唑-1-基甲基-5，6,7,8-四氫萘_2_基）乙烯基]笨甲酸哌啶醯 胺（mp 17L6- 172.5°C ) 166。 實例 53 ·· 4.:f(.D-g-(3-己棊四甲毛 :-2 -基）乙稀基1苯甲酸2.3 -二麵某丙酯之，今 73812-930618.DOC - 169 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ------------- 1304805 A7 B7 五、發明説明（167 Ο
、一，…，°_以〒暴，5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙婦基]苯曱酸（100毫克）溶於苯（2 5毫升）中。於此溶液 中添加草at氣（44微升）及二甲基甲酿胺（5微升）及觀察到快 速逸出氣體。反應在室溫攪拌i小時，添加三乙胺接著添加 N，N-一曱胺基吡啶（147毫克）&solketal(I49微升）之苯（3毫 升）溶液。反應混合物在室溫攪拌隔夜。反應混合物&1M 鹽酸酸化及以乙醚（2x20毫升）萃取。合併之萃取液以水、 食鹽水洗滌，脫水及蒸發。殘留物藉快速層析（矽膠，己烷 /10%乙酸乙酯）純化獲得97毫克透明玻璃狀之4_[(e)_2_(3_ 己基-5,6,7,8_四氫-5,5,8,8_四甲基-2-莕基）乙烯基]笨甲 酸.2,2,4-二甲基-i，3-二氧雜環戊烧_4_基酯。此酯溶於二氯 曱烧（4毫升）中及添加對-甲苯磺酸單水合物（6〇毫克）。反 應混合物在室溫授拌隔夜，以水稀釋及以乙謎萃取。有機 層以水、1 〇%碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，脫水及真空濃縮。 粗黃色油藉快速層析（矽膠’ CH2Cl2/6% MeOH)純化，獲得 49毫克（產率42%)透明玻璃狀之4-[(E)-2-(3-己基-二 5,5,8,8-四〒基-5,6,7,8-四氫莕-2-基）乙烯基]苯甲酸2,3-- 二羥基丙酯（M+492) 56。 實例54 :對視黃醛受體之钴 170-
73812-930618.DOC 本紙張瓦度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 1304805 A7 B7 五、發明説明（168 ) 藉 C. Apfel 等人ProcNat.Sci·Acad·(USA),89:7129-7 1 3 3( 1 992)所述之配位基結合分析法測定本發明化合物之 RAR α拮抗劑選擇性。表1所選之化合物之數據示於下。 化合物編號 IC5〇 ηΜ(α/β/γ) 1 3600/1600/1700 2 1000/320/190 3 200/100/260 7 260/140/17 8 810/450/26 11 1800/1400/210 15 1000/1000/1800 20 950/620/670 〜-25 190/100/230 本發明上述具體例僅為舉例且熟知本技藝者將了解或可 使用例行實驗探究與本文所述特定成去之均等物。所有此 均等物均視為本發明範圍且由下列申請專利範圍所涵蓋。 本文所列之所有專利、專利申請案及公報若個別記述， 則對所有S的而言均併於本文供參考。 73812-930618.DOC -171 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    1304·§0)& 124279號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年1月） 六、申請專利範園 1. 一種具有結構式（I)之化合物
    其中 或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或水合物 η為0至2之整數； c為〇 ; d為1 ; B為-CR7=CR8-; R7及R8獨立為氫或烷基； X為苯基或硫苯基，其可經鹵素取代； R1 為-C( = 〇)-R9 ; R9為羥基或C丨-(：6烷氧基；及 R2為-(CR10R")m_Yp_Ri2 ; m為1至1〇之整數； p為0或1 ; R1G及R11獨立為氫、Cl-c6烷基、羥基或羥基Cp c6烷基； Y 為-0、-S(〇)q-或-NR13-;及 q為0至2之整數；及 R13為氫或Ci-Cg烷基； R12為氫，（VC6烧基，C3-C6環烧基，CVCe烧氧 基<^-(：6院基’ C3_C6環烷基-C^-Ce烷基，苯基或苯基 73812-9701Q7.doc__ 本尺度適用中®时標準(CNS) A4規格(21G X 297公董） 1304805 - C8 _______D8_ 六、申請專利範圍 Ci-C：6烧基’其中該苯基可經鹵素或— 基取代，雜 方基，其係*>比唆基、t>夫喃基、咳吩基、三β坐基、味〇坐 基、嘍唑基、二氫嘧唑基、嘧二唑基、吡咯基、吡唑 基、0S咬基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋 鳴基、笨并噻唑基或笨并異噻唑基，雜芳基 基，其係可經氧基取代之吡啶基C i _ C 6烷基、呋喃基c i -C6烧基、噻吩基Cl_C6烷基、三唑sCl_C6烷基、咪唑 基匸丨-。6烷基、吡咯基C1_C6烷基、吡唑基€1(:6烷基、 11密咬基Cj-C6烧基、苯并吱嗔基匸广^燒基、四氫苯并吱 喃基Ci-C6烷基、異苯并呋喃*Cl_c6烷基、苯并噻唑基 0丨-(：6烧基或笨并異噻唑基Cl_C6烷基，其中該雜芳基上 之取代基為鹵素、C^-C6烷基或羧基，醯基，Cl-c6烷氧 基羰基’胺基甲醯基，經取代之C3-C6環烷基，CfCe雜 烧基，C”C6雜烷基取代之C3_C6環烷基’雜取代之c3_ C6環院基’雜取代之C3_C6環烷基_Ci_C6烷基，雜環 基’其係嗎啉基或可經氧基取代之六氫吡啶基，或經基 CVC6烷基，二羥基^-^烷基，Ci_C6烷胺基^―匕烷 基’一（CpCs烷基）胺基c〗-c6烷基，或c3-c6環烷基胺 基。！-。烷基； 但條件為當p=〇，則R12不為氫4Cl_C6燒基； 各R獨立為虱、CpC6烧基、經基或網基（〇χ〇);及 當n=l或2，貝Ijt為1或2，及 當n = 0，貝ijt為1， 其中酿基意指-C(0)R基’其中R為氫、Cl_c6烧基、 CrC6環燒基、CrC6環烧基- Ci-C6烧基、芳基或芳基_ 73812-970107.DOC ΐ紙張尺度適财S®家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱〉 ""— - 1304805
    A B c D Ci-C：6院基（其中該芳基意指單環或雙環芳族烴基）；及 經取代CrC6環烷基意指Κ6環烷基，其中1、2或3 個氫原子經-Y_C(0)R取代，其中γ係不存在或為具有1至 6個碳原子之伸烷基，及r為氫、醯基、醯胺基、Ci_C6 烧基 Ci-C6院氧幾基、Ci-C6燒胺基、C^-C^烧基亞續 酿基、CrCe烷基磺醯基、Cl-C6烷硫基、Cl-c6烧氧 基、胺基、芳氧基、芳基Cl-C6烷氧基、胺基曱醯基、 氛基、二（C1-C6烷基）胺基、鹵基、鹵C^-C.6烷基、 C6雜燒基、羥基、羥基Cl-c6烷基、硝基或硫基。 2_如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1及R3為氫。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Β為反式_ CH= CH-。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為苯基或硫苯 基，C為〇及R3為氯。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氫；c為〇 ; B 為反式-CH=CH-及R9為羥基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9為羥基。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri〇及Rii為氫。 8_如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為丨至4。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中p為1。 10. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中p為〇。 11·如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為1，p為1及尺1〇 及R11獨立為氫或烷基。 12.如申請專利範圍第u項之化合物，其中γ為-〇_ ; R!2為 73812-97Q1Q7.DOC_ _3_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1304805 六、申請專利範圍 虱、Ci_C6^基、胺基甲醯其 p ^ 丞T醞基C3_C6環烷基、苯基或 ι-Cg雜烧基’或為如中譜直.士丨 A + 甲咕寻利範圍第1項所定義之醯 暴或雜芳基；C為0，dAl ,^ 巧d為1 B為反式-CH=CH-及-X_R1為 4-绫基苯基。 Π.如申請專利範圍第12項之化合物，其具有下式：
    14. 如申請專利範圍第i 1項之化合物，其中¥為_8(〇) _。 15. 如申請專利範圍第u項之化合物，其中汉^為Ci_C6烧 基、〇3-C6環烧基或^-^雜烧基.；c為〇，d為1，b為反 式-CH=CH-及-X-R1為4·羧基苯基。 16·如申請專利範圍第14項之化合物，其具有下式： 73812-970107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) A8 B8 C8 D8
    1304805 六、申請專利範園
    17. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中RU為如申請專利 範園第1項所定義之雜芳基、雜芳基Cl_C6烷基Ρ或雜環 基；e為〇，d為1，B為反式-CH=CH-及-X_R1為4-羧基苯 基。 18. 如申晴專利範圍第17項之化合物，具有下式：
    19_如申請專利範圍第10項之化合物，其中m為3，p為1，及 R10與R11獨立為氫或Cl_c6烷基。 2〇·如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中γ為-〇- ; R12為 氫、CrC6烷基、胺基甲醢基、c3-C6環烷基、苯基或 73812-970107.DOC 5 Ϊ紙張尺度適財@时料_) A4W(21GX 297公褒) 1304805 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 Ci-Ce雜烷基，或為如申請專利範圍第1項所定義之醯基 或雜芳基；c為0，d為1，B為反式-CH=CH-及-X-R1為4-羧基苯基。 21.如申請專利範圍第20項之化合物，其具有下式：
    12 22. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中Y為-NR13- ; R12 為<31-(：6烷基、C3-C6環烷基或苯基，或為如申請專利範 圍第1項所定義之醯基、雜芳基或雜環基；c為0，d為1， B為反式-CH=CH-及-X-R1為4-羧基苯基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其具有下式： 73812-97Q1Q7.DOC_-6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1304805 A8 B8 C8 D8
    24. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中^為_s(〇) _ .尺12 為苯基或苯基Cl_C6烷基，其中該苯基可經鹵素或Ci 6 烷基取代，或為如申請專利範圍第i項所定義之雜 烷基，雜芳基或雜環基；c為〇，d為1，B為反式_ CH=CH-及為4-羧基苯基。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其具有下式：
    裝
    氫、烷基、胺基甲醯基、 26·如申請專利範圍第丄項之化合物，其中瓜為之，卩為丨，及 R10及R11獨立為氫或Cl_c6烷基α 27.如申請專利範圍第26項之化合物，其中γ為_〇· ; rU為 C3-C6環院基、笨基或 鬱 CrC6雜烷基，或為如申請專利範圍第1項所定義之醯基 或雜芳基；c為〇，d為1，B為反式-CH=CH-及-X-R>4_ 羧基苯基。 28·如申請專利範圍第26項之化合物，其中丫為_8(0)(1_ ; r12
    1304805 A8 B8 C8 D8 為苯基或苯基Cl_c6院基，其中該笨基可經齒素或ΙΑ 烧基取代’或為如申請專利範圍第W所定義 雜芳基κ6燒基或雜環基、為^，^卜 '方基、 CH=CH-及-X-R1 為 4_ 羧基苯基。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，其具有下'
    26 30.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 /、τ χιχ 馬 4， R10及R11獨立為氫或c丨-c6烷基；n P為1，及 1 两-; Rl2 CrC：6烷基、胺基曱醯基、〇3-(：6環尸其、馬氣、 凡巷1、苯基卞 雜烷基’或為如申請專利範圍第1項所 ^C1'C6 〜我之驗其 基；c為0，d為1，B為反式-(：Η=(：ϊϋ_χ·β1、土或雜芳 基。 為4'羧基笨 31_如申請專利範圍第30項之化合物，具有下式
    1304805 as B8 C8
    32_如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為i，p為〇， R10及R11獨立為氫或Cl_c6烷基。 33·如申請專利範圍第32項之化合物，其中R12為如申請專利 範圍第i項所定義之雜芳基、雜芳基CP。烷基或雜環 基；c為〇 ’ d為丨，B為反式_CH=CH•及m4_羧基 基。 34·如申請專利範圍第33項之化合物，其具有下式：
    35.如申請專利範圍第34項之化合物，其具有下式 73812-970107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 1304805 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍
    36. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中Rl2為苯基或苯基 Cl C6烷基，其中該苯基可經鹵素或烷基取代， C3-C6環烷基，或為如申請專利範圍第丨項所定義之經取 代c3-c6環烷基。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中。為〇，d為卜b為 反式-CH=CH-及-X_Ri為4_羧基苯基。
    及-X_Ri為4_羧基苯基。 39.如申請專利範圍第38項之化合物，其具有下式
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠) 13〇48〇5
    41·如申請專利範圍第40項之化合物，具有下式：
    42.如申請專利範圍第丄項之化合物，其中e為〇，r3為 * d 73812-970107.DOC _n . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1304805 六、申請專利範園 為1，B為反式-CH=CH-及-Χ-R1為4-羧基苯基。 43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中b為反式· CH= CH-〇 44. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中X為苯基。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其具有結構式（VI):
    其中R1為-C〇2H ’ R3為氫及R2與η係如申請專利範圍第1 項所定義。 46. —種具有結構式（VII)之化合物，
    其中R1為-C〇2H ’ R3為氫及R2與η係如申請專利範圍第 項所定義。 47. —種具有結構式（VIII)之化合物， 73812-97Q1Q7.DOC_______ 1Ζ _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X 297公羡) 1304805 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    vm 其中： 烷基； R21為：（a)2,3-二羥基丙氧基；或 (b)Q-R22，其中 q 為 _〇_、_nr23 或 _s_(其中 R23為氫或烷基）及R22為羧基Cl_C6烷 基；及 η為0至2之整數。 仇匕申請專利範圍第47項之化合物，其中r2〇為正戊基， R為2,3·二羥基丙氧基及η為1。 49· -種如申請專利範圍第α之具有結構式⑴化合物或其 :藥：：受性鹽、溶劑化物或水合物用於製備治療及 道之樂物之用途。 ^ 'Τ ^ 50.如申請專利範圍第49項之用途，其 COPD。 叹逍疾病為 其中該呼料疾病一 其中該藥物係藉由〇瓶 51. 如申請專利範圍第5 〇項之用途 氣腫。 52. 如申請專利範圍第5 1項之用途 投藥輸送。 73812-970107.DOC_ _ 13 _ 本紙張尺度適用中國國家檫準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐)
    醫專利範圍第1項之具有結構式⑴化合物或其 皰1又〖生鹽、溶劑化物或水合物用於製備供修復肺 1之樂物之用途。 專利範圍第1項之具有結構式⑴化合物或其 之筚：ί用受性鹽、溶劑化物或水合物用於製備治療癌症 、樂物之用途。 55·〜接，丄 醫二1請2範圍第1項之具有結構式⑴化合物或其 虑Τ接文性鹽'溶劑化物或水合物用 疾病之藥物之用途。 備m療庋贗 56 種用於治療呼吸道疾病或供修復肺 上 疾病之醫藥組合物，其包括醫藥有量^由症= 範圍第！項之具有結構式⑴之化合物，如申請專利 性栽體。 及右需要，醫藥惰 • 14- 73812-970107.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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