CN110381939B - 用于治疗多发性骨软骨瘤(mo)的方法 - Google Patents

用于治疗多发性骨软骨瘤(mo)的方法 Download PDF

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Abstract

本发明的特征在于用于抑制患有多发性骨软骨瘤(MO)的受试者中骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长的方法，其通过向所述受试者施用帕罗伐汀(也称为R667)或其药学上可接受的盐来进行。本文描述的方法还可以改善与患有MO的受试者中骨软骨瘤形成和生长相关的并发症。

Description

用于治疗多发性骨软骨瘤(MO)的方法
相关申请
本专利合作条约申请要求于2016年11月16日提交的美国申请第62/423,019号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。
背景技术
多发性骨软骨瘤(MO)(也称为多发性遗传性外生骨疣(MHE))是一种遗传性肌肉骨骼病状，其中多个骨刺或肿块，也称为骨软骨瘤或外生骨疣在骨骼上发展。MO中的骨软骨瘤通常形成于长骨端部处或扁平骨骼上，如髋部、肩胛骨或肋骨。MO影响约50,000分之1的个体。MO与EX1和EX2外生骨疣蛋白(exostosin)基因中的功能丧失突变相关。这类突变被认为是90％MO患者的原因。与MO相关的骨软骨瘤通常在儿童期早期发展；50％的MO患儿在五岁时患有明显的骨软骨病，并且80％的患者在十岁之前被诊断出来。MO导致关节致残性畸形和关节强直。MO患者经常进行多次手术以切除骨软骨瘤。在2-5％的MO患者中，骨软骨瘤变为肿瘤。预防和/或减缓骨软骨瘤发展和/或改善患有MO的受试者的治疗的努力尚未成功。需要新的用于MO的有效治疗方法。
发明内容
本发明的特征在于用于治疗患有多发性骨软骨瘤(MO)的受试者的方法，所述多发性骨软骨瘤是与EX1和EX2外生骨疣蛋白基因中的功能丧失突变相关的遗传疾病。
本发明的特征在于用于抑制患有多发性骨软骨瘤(MO)(一种与EX1和EX2外生骨疣蛋白基因中的功能丧失突变相关的遗传疾病)的受试者中骨软骨瘤的形成、减小骨软骨瘤的大小并减缓骨软骨瘤的生长的方法。
一方面，本发明的特征在于一种抑制患有多发性骨软骨瘤(MO)的受试者中骨软骨瘤的形成的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效抑制所述骨软骨瘤形成的量的帕罗伐汀(palovarotene)((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明的特征在于一种减小患有MO的受试者中骨软骨瘤的大小的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效减小所述骨软骨瘤的大小的量的帕罗伐汀((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其药学上可接受的盐。在本发明此方面的一些实施例中，所述方法减小所述受试者的骨软骨瘤的平均大小。
另一方面，本发明的特征在于一种减缓患有MO的受试者的骨软骨瘤的生长的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效减缓所述骨软骨瘤的生长的量的帕罗伐汀((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于骨生长区域附近。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于生长板附近。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于软骨膜上(例如，在所述软骨膜的郎飞结(Ranvier)的凹槽上)。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于骨的骨骺上。
在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于长骨上。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于所述长骨的端部处。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于扁平骨上。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于髋骨、肩胛骨、肋骨、股骨、胫骨、肱骨、腓骨、骨盆骨或脊椎上。
在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于骨的表面上。在一些实施例中，所述骨软骨瘤形成于骨的骨干中。在一些实施例中，所述骨软骨瘤源自所述生长板。
在一些实施例中，所述方法减少所述受试者中骨软骨瘤的数量。在一些实施例中，所述方法减少所述受试者中具有至少一种骨软骨瘤的骨的数量。
另一方面，本发明的特征在于一种减少患有MO的受试者中软骨增生的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效减少所述软骨增生的量的帕罗伐汀((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其药学上可接受的盐。
在本发明方面的一些实施例中，所述受试者未患有骨软骨瘤。
在本发明方面的一些实施例中，向所述受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与9mg之间(例如，每日1±0.5mg、2±0.5mg、3±0.5mg、4±0.5mg、5±0.5mg、6±0.5mg、7±0.5mg、8±0.5mg或8.5±0.5mg之间)。在本发明方面的一些实施例中，向体重为5kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与9mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为5kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为10kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为5kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日1.0±0.1mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为10kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日1.0±0.1mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为5kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日2.5±0.25mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为10kg到20kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日2.5±0.25mg。
在本发明方面的一些实施例中，向所述受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与12mg之间(例如，每日1±0.5mg、2±0.5mg、3±0.5mg、4±0.5mg、5±0.5mg、6±0.5mg、7±0.5mg、8±0.5mg、9±0.5mg、10±0.5mg、11±0.5mg、或11.5±0.5mg之间)。在本发明方面的一些实施例中，向体重为20kg到40kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与12mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为20kg到40kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日1.0±0.5mg与4.0±0.5mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为20kg到40kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日1.5±0.15mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为20kg到40kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日3.0±0.3mg。
在本发明方面的一些实施例中，向所述受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与15mg之间(例如，每日1±0.5mg、2±0.5mg、3±0.5mg、4±0.5mg、5±0.5mg、6±0.5mg、7±0.5mg、8±0.5mg、9±0.5mg、10±0.5mg、11±0.5mg、12±0.5mg、13±0.5mg、14±0.5mg、或14.5±0.5mg之间)。在本发明方面的一些实施例中，向体重为40kg到60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与15mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为40kg到60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日2±0.5mg与5±0.5mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为40kg到60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日2.0±0.2mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重为40kg到60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日4.0±0.4mg。
在本发明方面的一些实施例中，向所述受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与20mg之间(例如，每日1±0.5mg、2±0.5mg、3±0.5mg、4±0.5mg、5±0.5mg、6±0.5mg、7±0.5mg、8±0.5mg、9±0.5mg、10±0.5mg、11±0.5mg、12±0.5mg、13±0.5mg、14±0.5mg、15±0.5mg、16±0.5mg、17±0.5mg、18±0.5mg、19±0.5mg、或19.5±0.5mg之间)。在本发明方面的一些实施例中，向体重超过60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日0.5mg与20mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重超过60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量介于每日2.0±0.5mg与6.0±0.5mg之间。
在本发明方面的一些实施例中，向体重超过60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日2.5±0.25mg。
在本发明方面的一些实施例中，向体重超过60kg的受试者施用的帕罗伐汀的所述量为每日5.0±0.5mg。
在本发明方面的一些实施例中，所述受试者是儿童或未完全成长的青少年。在一些实施例中，所述儿童或所述青少年还未达到完全骨骼成熟。
在本发明方面的一些实施例中，在所述受试者被治疗时，所述受试者的所述长骨生长得到保持。在一些实施例中，在所述受试者被治疗时，本文所述的方法不会对受试者的生长板造成任何损害。在一些实施例中，本文所述的方法不干扰受试者的正常骨生长。
在本发明方面的一些实施例中，所述方法降低受试者的软骨膜(例如，在软骨膜的郎飞结的凹槽中)中的骨形态发生蛋白(BMP)水平和/或BMP信号传导。在本发明方面的一些实施例中，所述方法降低所述受试者的骨骼的骨骺中的BMP水平和/或BMP信号传导。在本发明方面的一些实施例中，所述方法降低所述受试者的过度生长的软骨中的BMP水平和/或BMP信号传导。
在本发明方面的一些实施例中，所述受试者具有突变外生骨疣蛋白基因(例如，突变Ext1、Ext2或Ext3基因)。
替代性地，在本文所述的任何方法中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐可以被另一种视黄酸受体(RAR)激动剂(例如，RARγ选择性激动剂或RARγ/β选择性激动剂)代替。许多视黄酸受体激动剂以及它们的合成和制备方法是本领域已知的。在一些实施例中，用于本文所述方法中的视黄酸受体激动剂选自Bernard等人(《生化和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》186:977–983,1992)，Thacher等人(《当前制药设计(Curr.Pharm.Des.)》6:25–58,2000)，Dallavalle和Zunino(《关于治疗专利的专家意见(Expert Opin.Ther.Pat.)》15:1625-1635,2005)，Alaverez等人(《关于治疗专利的专家意见(Expert Opin.Ther.Pat.)》21:55–63,2011)，Le Maire等人(《当前制药设计(Curr.Top.Med.Chem.)》12:505-527,2012)，Marchwicka等人(《关于治疗专利的专家意见(Expert Opin.Ther.Pat.)》26:957–971,2016)，US专利号US5231113、US5700836、US5750693、US6090826、US6344463、US6300350、US6331570、US6593359、US6777418、US6828337、US7148245、US7476673、US7807708、US7872026、US8049034、US8163952、US8362082、US8772273和US8765805以及US专利申请出版物号US20160250260、US20030092758和US20070249710中所述的那些，所述专利中的每一个通过引用并入本文。上述期刊出版物、美国专利和美国专利申请出版物中描述的视黄酸受体激动剂包含下表A中列出的那些化合物。
在本文所述任何方法的特定实施例中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐可以被化合物1-152中的任一种或其药学上可接受的盐代替，如下表A中所列出。
表A
Figure BDA0002115334060000061
Figure BDA0002115334060000071
Figure BDA0002115334060000081
Figure BDA0002115334060000091
Figure BDA0002115334060000101
Figure BDA0002115334060000111
Figure BDA0002115334060000121
Figure BDA0002115334060000131
Figure BDA0002115334060000141
Figure BDA0002115334060000151
Figure BDA0002115334060000161
Figure BDA0002115334060000171
Figure BDA0002115334060000181
Figure BDA0002115334060000191
Figure BDA0002115334060000201
在一些实施例中，本文所述方法中使用的视黄酸受体(RAR)激动剂的RAR对RXR选择性大于3(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
在一些实施例中，本文所述方法中使用的视黄酸受体激动剂的RARγ对RARβ选择性处于3与10之间(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)和/或RARγ对RARα选择性大于10(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
在本发明的某些实施例中，RARγ选择性激动剂具有RAR选择性，使得：
(ⅰ)其RARβ的EC50(EC50RARβ)与其RARγ的EC50(EC50RARγ)的比率处于3与15之间，例如RARγ选择性激动剂的EC50RARβ/EC50RARγ处于3与15之间或3与10之间，并且
(ii)其RARα的EC50(EC50RARα)与其RARγ的EC50(EC50RARγ)的比率大于10，例如RARγ选择性激动剂的EC50RARα/EC50RARγ大于10。
用于识别或评估RAR选择性激动剂(例如，RARγ选择性激动剂或RARγ/β选择性激动剂)的方法是本领域已知的。例如，可以使用反式激活测定评估RARγ激动剂的结合活性。如本文所用，术语“反式激活”是指视黄酸激活基因转录的能力，其中基因转录通过配体与待测试的特定视黄酸受体，例如RARα、RARβ或RARγ的结合而起始。确定化合物反式激活视黄酸受体的能力可以通过本领域技术人员已知的方法进行。这种方法的实例在本领域中找到，参见例如Bernard等人，《生化和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》186:977-983,1992和Apfel等人，《美国科学院院报(Proc.Nat.Sci.Acad.(USA))》,89:7129-7133,1992。使用反式激活测定，可以确定化合物对视黄酸受体(例如，RARα、RARβ或RARγ)的EC50。反式激活测定中的EC50是指通过相同化合物可以获得的最大反式激活的50％反式激活所考虑的特定视黄酸受体的化合物的摩尔浓度。用于RARα或RARβ的RARγ选择性激动剂的EC50至少比相同测定系统中用于RARγ的相同RARγ选择性激动剂的EC50高3倍(例如，高至少3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、或20倍)。在一些实施例中，用于RARα的RARγ选择性激动剂的EC50比相同测定系统中用于RARγ的相同RARγ选择性激动剂的EC50高至少10倍(例如，高至少10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍)。
例如，在反式激活测定中，用质粒稳定转染的细胞用于ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(REF)报道基因和嵌合RAR(例如，RARα、RARβ或RARγ)ER-DBD-puro受体。在激动剂结合后，嵌合RAR-ER-DBD结合ERE-βGlob-Luc，其控制荧光素酶(Luc)的转录。在本领域中描述了类似的方法(参见，例如，US20030092758A1，
Figure BDA0002115334060000211
)。本领域技术人员还可以通过测量化合物与各种RAR，例如RARα、RARβ和RARγ之间的结合亲和力容易地确定化合物是否是RARγ激动剂(例如，RARγ选择性激动剂)。结合亲和力可以使用本领域常规技术确定，例如放射性配体结合测定、表面等离子体共振、酶联免疫吸附测定(ELISA)、凝胶电泳、免疫印迹和质谱。
在一些实施例中，视黄酸受体(RAR)激动剂是RAR选择性激动剂，其相对于类视黄醇X受体(RXR)受体的RAR选择性处于3与10之间(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)。在一些实施例中，RAR激动剂是RAR选择性激动剂，其相对于RXR受体的RAR选择性为至少10(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
定义：
如本文所用，术语“多发性骨软骨瘤”或“MO”是指与骨骼上，例如在长骨的端部处或扁平骨上形成骨软骨瘤相关的病状或疾病。患有MO的受试者通常在外生骨疣蛋白基因，例如Ext1、Ext2或Ext3基因中携带功能丧失突变。MO也称为多发性遗传性外生骨疣(MHE)、贝塞尔-哈根病、骨干性续连症、多发性软骨外生骨疣、多发性先天性外生骨疣和遗传性多发性骨软骨瘤(HMO)，并且这类术语可以互换使用。
如本文所用，术语“骨软骨瘤(osteochondroma/osteochondromas)”、“外生骨疣(exosostosis/exostoses)”、“软骨外生骨疣”或“骨软骨外生骨疣”是指由骨化的软骨损伤形成的骨或骨样结构或突起。骨软骨瘤可能在骨的表面上形成，但在一些情况下可能会迁移到骨的骨干。在患有MO的受试者中，这类骨或骨样结构或突起通常形成于活跃骨生长区域附近，例如靠近骨的生长板。在一些实施例中，骨软骨瘤可以在长骨上(例如，在长骨的端部处)或在扁平骨上形成。在一些实施例中，骨软骨瘤可以形成于髋骨、肩胛骨、肋骨、股骨、胫骨、肱骨、腓骨、骨盆骨或脊椎上。本发明描述了用于抑制形成于患有MO的受试者的骨上的骨软骨瘤的形成、减小骨软骨瘤的大小并减缓骨软骨瘤的生长的方法。
骨软骨瘤经常导致骨骼系统的畸形，如身材矮小、肢体长度不等、肢骨弯曲、强直以及脊柱侧凸。在一些实施例中，骨软骨瘤含有覆盖骨基底的软骨帽。在一些实施例中，骨软骨瘤可以经历恶性转化，成为转移性软骨肉瘤。
如本文所用，短语“抑制骨软骨瘤的形成”是指在患有MO的受试者中，例如，在已经发展出一个或多个骨软骨瘤的患有MO的受试者中，或者在还未发展任何骨软骨瘤的患有MO的受试者中抑制骨软骨瘤的形成。抑制骨软骨瘤的形成包含相对于未治疗的受试者，使进行本发明治疗的受试者中形成的骨软骨瘤的数量减少至少5％、10％、20％或50％。
如本文所用，短语“减小骨软骨瘤的大小”是指在具有许多现有骨软骨瘤的患有MO的受试者中减小已经存在的骨软骨瘤的大小和/或减小骨软骨瘤的平均大小。减小骨软骨瘤的大小包含相对于未治疗的受试者，使进行本发明治疗的受试者中骨软骨瘤的大小减小至少5％、10％、20％或50％，或使受试者的骨软骨瘤的平均大小减小至少5％、10％、20％或50％。
如本文所用，短语“减缓骨软骨瘤的生长”是指减缓或停止患有MO的受试者中已经存在的骨软骨瘤的生长。减缓骨软骨瘤的生长包含相对于未治疗的受试者，使进行本发明治疗的受试者中骨软骨瘤的生长减小至少5％、10％、20％或50％。
本文所述的方法可以相对于在相同时间段内患有MO的未治疗受试者，在给定时间段内减少在患有MO的经帕罗伐汀治疗的受试者中形成的骨软骨瘤的数量(例如，形成于患有MO的受试者中的一个或多个骨上的骨软骨瘤的数量)或形成骨软骨瘤的位点的数量(例如，患有MO的受试者中具有至少一个骨软骨瘤的骨的数量)。本文描述的方法可以改善或抑制受试者的骨变形和/或其它并发症，例如关节变形、活动或活动范围受限、身材矮小、肢体长度不等、弓骨、骨关节炎、疼痛、强直、脊柱侧凸、血管、神经和/或肌腱受压、以及脊髓压迫。
如本文所用，术语“软骨增生”是指软骨的过度生长或增大。短语“减少软骨增生”是指过度生长或增大的软骨的大小或厚度的减小。
如本文所用，术语“过度生长的软骨”是指已经生长或发育成大于其正常大小的软骨。
如本文所用，术语“完全生长”用于描述完全成熟并且不再发育或生长的人或动物。当一个人完全生长时，他或她已经达到他或她的完全自然生长或发育。
如本文所用，术语“骨骼成熟度”是指人骨骼的成熟程度。随着人从胎儿生命到童年、青春期和成年后的成长，人的骨骼会改变大小和形状。当骨骼已经达到其完全自然生长并且已经停止生长时，完全骨骼成熟度用于描述人体骨骼的完全成熟。如果他或她的骨骼仍然在生长，一个人还未达到或达到完全骨骼成熟。
如本文所用，术语“正常骨生长”是指当人从婴儿或儿童成熟到成人时，在人的自然生理发育的正常过程期间人的骨骼的生长(例如，大小增加)。
如本文所用，术语“视黄酸受体(RAR)选择性激动剂”或“RAR激动剂”是指相对于类视黄醇X受体(RXR)(例如，RXRα、RXRβ或RXRγ)(例如，RAR超过RXR选择性)，选择性结合(例如，激活或激动)RAR(例如，RARα、RARβ或RARγ)并且促进RAR活化的化合物。RAR激动剂以显著低于RXR的浓度(例如，更低的EC50)结合到RAR。在一些实施例中，对于RAR来说，RAR激动剂显示出对于RXR来说大于3倍的选择性(例如，大于3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、或20倍的选择性)。
如本文所用，术语“RARγ选择性激动剂”或“RARγ激动剂”是指相对于RARα或RARβ(例如，RARγ超过RARβ选择性和RARγ超过RARα选择性)，选择性结合(例如，激活或激动)RARγ并且促进RARγ活化的化合物。RARγ激动剂以显著低于结合到RARα或RARβ的浓度(例如，更低的EC50)结合到RARγ。在一些实施例中，对于RARγ来说，RARγ激动剂显示出对于RARα或RARβ来说大于3倍的选择性(例如，大于3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍选择性)。在一些实施例中，对于RARγ来说，RARγ激动剂显示出对于RARβ来说大于3倍的选择性(例如，大于3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍选择性)。在一些实施例中，对于RARγ来说，RARγ激动剂显示出对于RARα来说大于10倍的选择性(例如，大于10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、或100倍选择性)。
如本文所用，术语“RARγ/β选择性激动剂”或“RARγ/β激动剂”是指相对于RARα(例如，RARγ超过RARα选择性和RARβ超过RARα选择性)，选择性结合(例如，激活或激动)RARγ和RARβ并且促进RARγ和RARβ活化的化合物。RARγ/β激动剂以显著低于结合到RARα的浓度(例如，更低的EC50)结合到RARγ和RARβ。在一些实施例中，对于RARγ来说，RARγ/β激动剂显示出对于RARα来说大于3倍的选择性(例如，大于3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的选择性)，并且对于RARβ来说，显示出对于RARα来说大于3倍的选择性(例如，大于3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、或10倍的选择性)。
如本文所用，术语“RAR相对于RXR选择性”被定义为化合物对RXR的EC50与化合物对RAR的EC50的比率(例如，EC50RXR/EC50RAR)。
如本文所用，术语“RARγ相对于RARβ选择性”被定义为化合物对RARβ的EC50与化合物对RARγ的EC50的比率(例如，EC50RARβ/EC50RARγ)。在一些实施例中，RARγ选择性激动剂的EC50RARβ/EC50RARγ处于3与15之间或3与10之间。
如本文所用，术语“RARγ相对于RARα选择性”被定义为化合物对RARα的EC50与化合物对RARγ的EC50的比率(例如，EC50RARα/EC50RARγ)。
如本文所用，术语“RARβ相对于RARα选择性”被定义为化合物对RARα的EC50与化合物对RARβ的EC50的比率(例如，EC50RARα/EC50RARβ)。在本发明的一些实施例中，RARγ选择性激动剂的EC50RARα/EC50RARβ大于10。
在一些实施例中，在任何上述选择性比率中(例如，EC50RXR/EC50RAR、EC50RARβ/EC50RARγ、EC50RARα/EC50RARγ和EC50RARα/EC50RARβ)，选择性比率可能大于3(例如，大于3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。
在本发明的一些实施例中，RARγ/β选择性激动剂的EC50RARβ/EC50RARγ处于3与15之间或3与10之间并且EC50RARα/EC50RARβ大于10。
附图说明
图1是示出在Fsp1-Ext1CKO小鼠的肋骨处通过阿尔新蓝整体骨架染色，帕罗伐汀治疗对骨软骨瘤(OC)总数的影响的图。
图2是示出在Fsp1-Ext1CKO小鼠中每24个肋骨中通过阿尔新蓝整体骨架染色的帕罗伐汀治疗对OC数量的影响的图。
图3是示出帕罗伐汀治疗对Fsp1-Ext1CKO小鼠的冠臀长度的影响的图。
图4是示出帕罗伐汀治疗对Fsp1-Ext1CKO小鼠中肋骨(左)和肢骨(右)中OC发生率的剂量反应的一系列图。
具体实施方式
本发明的特征在于用于通过向受试者施用帕罗伐汀(也称为R667)，抑制患有多发性骨软骨瘤(MO)的所述受试者中骨软骨瘤的形成、减小骨软骨瘤的大小并减缓骨软骨瘤的生长的方法。本文描述的方法还可以改善与患有MO的受试者中骨软骨瘤形成和生长相关的并发症。
I.多发性骨软骨瘤(MO)
多发性骨软骨瘤(MO)是一种遗传性疾病，其特征在于骨软骨瘤的发展，所述骨软骨瘤是由骨化的软骨损伤形成的骨或骨样结构或突起。骨软骨瘤可能形成于骨骼表面上。在一些实施例中，骨软骨瘤源自生长板。骨软骨瘤通常在出生时不存在，但是大部分MO个体在五岁时发展可见的骨软骨瘤，并且通常在十岁时被诊断出来。遗传连锁分析已经确定三个基因与MO相关：Ext1，位于染色体8q24.1上；Ext2，位于染色体11p11上；以及Ext3，连接到染色体19p。已经确定EXT1和EXT2共同编码硫酸乙酰肝素合成所必需的糖基转移酶。硫酸乙酰肝素是高度硫酸化的线性多糖，具有交替的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)和葡糖醛酸(GlcA)残基的主链。EXT1和EXT2蛋白形成寡聚复合物，其催化GlcNAc和GlcA残基的共聚，从而延长硫酸乙酰肝素主链。MO也称为多发性遗传性外生骨疣(MHE)、贝塞尔-哈根病、骨干性续连症、多发性软骨外生骨疣、多发性先天性外生骨疣和遗传性多发性骨软骨瘤(HMO)，并且这类术语可以互换使用。
MO可能会影响身体中的任何关节或骨骼。在患有MO的受试者中，骨软骨瘤通常形成于活跃骨生长区域附近，例如靠近骨的生长板。在一些实施例中，骨软骨瘤可以在长骨上(例如，在长骨的端部处)或在扁平骨上形成。在一些实施例中，骨软骨瘤可以形成于髋骨、肩胛骨、肋骨、股骨、胫骨、肱骨、腓骨、骨盆骨或脊椎上。在一些实施例中，骨软骨瘤含有覆盖骨基底的软骨帽。在一些实施例中，骨软骨瘤可以从骨表面迁移到骨的骨干。在一些实施例中，骨软骨瘤源自生长板。骨软骨瘤的数量和它们在其上形成的骨骼在受影响的个体之间可能差异很大。本文描述的方法设想了抑制在患有MO的受试者中形成和生长的所有类型的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。可以如实例1中所述评估本发明的方法。
骨软骨瘤经常导致骨骼系统的畸形，如身材矮小、肢体长度不等、肢骨弯曲、强直以及脊柱侧凸。在一些实施例中，骨软骨瘤可以经历恶性转化，成为转移性软骨肉瘤。在一些实施例中，具有与MO相关的突变基因的受试者(例如，突变Ext1、Ext2或Ext3基因)不具有骨软骨瘤形成。
II.本发明的方法
本文所述的方法包含向患有MO的受试者施用治疗有效量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，以抑制受试者中骨软骨瘤的形成、减小骨所述软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。本文所述的方法还通过向受试者施用有效减少软骨增生的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以减少患有MO的受试者中的软骨增生。帕罗伐汀(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-3-(1H-吡唑-1-基甲基)-2-萘基]-乙烯基]-苯甲酸；也称为R667)是视黄酸受体γ/β(RARγ/β)选择性激动剂，具有以下结构：
Figure BDA0002115334060000281
在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于活性骨生长区域附近，例如靠近骨的生长板的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于长骨(例如，在长骨的端部处)或扁平骨上的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于患有MO的受试者的髋骨、肩胛骨、肋骨、股骨、胫骨、肱骨、腓骨、骨盆骨、或脊椎上的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于患有MO的受试者的软骨膜上的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于患有MO的受试者的软骨膜的郎飞结的沟槽上的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制形成于患有MO的受试者的骨的骨骺上的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。
在一些实施例中，本文所述的方法抑制含有覆盖骨基质的软骨帽的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，本文所述的方法抑制已经从骨表面迁移到骨的骨干的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。本文描述的方法设想了抑制在患有MO的受试者中形成和生长的所有类型的骨软骨瘤的形成、减小所述骨软骨瘤的大小并减缓所述骨软骨瘤的生长。
在一些实施例中，本文所述的方法减少或减缓患有MO的受试者中一种或多种已经存在的骨软骨瘤的生长。在一些实施例中，方法减小患有MO的受试者中一种或多种已经存在的骨软骨瘤的大小。在一些实施例中，方法减小患有MO的受试者中多发性骨软骨瘤的平均大小。更进一步，本文所述的方法可以抑制患有MO的受试者中任何新骨软骨瘤的形成。
在一些实施例中，可以将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐施用于患有与MO相关的遗传突变(例如，突变Ext1、Ext2或Ext3基因)并且已经发展成一种或多种骨软骨瘤的受试者。在其它实施例中，可以将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐施用于患有与MO相关的遗传突变(例如，突变Ext1、Ext2或Ext3基因)并且还未发展成任何骨软骨瘤的受试者。
本发明的方法可以减少形成的骨软骨瘤的数量(例如，形成于肋骨处的骨软骨瘤的数量)，或形成骨软骨瘤的部位的数量(例如，示出至少一个骨软骨瘤的肋骨的数量；参见实例1)。例如，如实例1所示，经帕罗伐汀治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠(MO的小鼠模型)中肋骨处的骨软骨瘤的平均总数显著低于经媒剂治疗的小鼠。实例1还示出，经帕罗伐汀治疗的小鼠中示出至少一个骨软骨瘤的肋骨的数量显著低于经媒剂治疗的小鼠。
本文所述的方法还通过向受试者施用有效减少软骨增生或软骨过度生长的量的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以减少患有MO的受试者中的软骨增生或软骨过度生长。
在本文所述方法的一些实施例中，通过任何方法治疗的患有MO的受试者是儿童或未完全成长的青少年。在一些实施例中，儿童或青少年还未达到骨骼成熟。
在本文所述方法的一些实施例中，在受试者被治疗时，受试者的长骨生长得以维持并且不受治疗的影响。
在一些实施例中，在所述受试者被治疗时，本文所述的方法不会对受试者的生长板造成任何损害。
在一些实施例中，本文所述的方法不干扰受试者的正常骨生长。
在一些实施例中，本文所述的方法可以降低患有MO的受试者的软骨膜中的骨形态发生蛋白(BMP)水平和/或BMP信号传导。在一些实施例中，本文所述的方法可以降低患有MO的受试者的软骨膜的Ranvier凹槽中的BMP水平和/或BMP信号传导。在一些实施例中，本文所述的方法可以降低患有MO的受试者的骨的骨骺中的BMP水平和/或BMP信号传导。在一些实施例中，本文所述的方法可以降低受试者的过度生长的软骨中的BMP水平和/或BMP信号传导。
本文所述的方法还可以改善或抑制受试者的骨变形和/或其它并发症，例如关节变形、活动或活动范围受限、身材矮小、肢体长度不等、弓骨、骨关节炎、疼痛、强直、脊柱侧凸、血管、神经和/或肌腱受压、以及脊髓压迫。
III.药物组合物和配制品
对于对受试者的施用，可以在药学上可接受的组合物中提供帕罗伐汀或其药学上可接受的盐。这些药学上可接受的组合物包含帕罗伐汀或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载剂和赋形剂。可以将药物组合物配制成用于以固体或液体形式施用。
帕罗伐汀可以以中性形式(即，游离碱或两性离子中性形式)施用。任选地，帕罗伐汀可以作为药学上可接受的盐，如通常用于制药业的无毒酸加成盐或金属络合物施用。可以用于本发明的方法的酸加成盐的实例包含有机酸，如乙酸、乳酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、丁二酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸或三氟乙酸等；聚合酸，如鞣酸、羧甲基纤维素等；以及无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸磷酸等。可以用于本发明的方法中的金属络合物包含钙、锌和铁等。
在一些实施例中，制备包含帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的药物组合物用于经口施用。在一些实施例中，通过将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载剂和赋形剂组合配制药物组合物。这种载剂和赋形剂使药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液，供受试者经口摄取。
在一些实施例中，通过将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐与一种或多种载剂和赋形剂混合获得用于经口使用的药物组合物。合适的载剂和赋形剂包含但不限于填充剂，如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施例中，任选地研磨这种混合物并且任选地添加助剂。在一些实施例中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在一些实施例中，添加崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。
当口服施用帕罗伐汀或其药学上可接受的盐时，含有帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的药物组合物可以呈单位剂型(例如液体或固体单位剂型)。配制品中帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的浓度和/或量可以根据例如待施用的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的剂量和施用频率而变化。
在一些实施例中，制备包含帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于作为润肤剂施用于受试者的皮肤。
IV.疗法和剂量
在一些实施例中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐与一种或多种其它药剂共同施用。在一些实施例中，这种一种或多种其它药剂被设计成治疗MO。在一些实施例中，这种一种或多种其它药剂被设计成治疗除了MO外的疾病或病状。在一些实施例中，这种一种或多种其它药剂被设计成治疗帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的非期望影响。在一些实施例中，同时施用帕罗伐汀或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药剂。在一些实施例中，在不同时间施用帕罗伐汀或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药剂。例如，可以首先施用帕罗伐汀或其药学上可接受的盐，然后施用一种或多种其它药剂。在一些实施例中，可以首先施用一种或多种其它药剂，然后施用帕罗伐汀或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药剂在单一配制品中一起制备。在一些实施例中，分开制备帕罗伐汀或其药学上可接受的盐和一种或多种其它药剂。
在一些实施例中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以剂量单位(例如，片剂、胶囊等)的形式施用。在一些实施例中，帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以0.5mg与20mg之间的剂量(例如，0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、或20mg)施用。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日0.5mg与9mg之间的剂量(例如，每日0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、或9mg)施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日0.5mg与9mg之间的剂量(例如，每日0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、或9mg)施用于诊断为患有MO且体重为5kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为10kg到20kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日0.5mg与12mg之间的剂量(例如，每日0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、或12mg)施用于诊断为患有MO且体重为20kg到40kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.0±0.5mg与4.0±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为20kg到40kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日1.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为20kg到40kg的受试者。
在一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日3.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为20kg到40kg的受试者。
在另一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日0.5mg与15mg之间的剂量(例如，每日0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、或15mg)施用于诊断为患有MO且体重为40kg到60kg的受试者。
在另一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2±0.5mg与5±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重为40kg到60kg的受试者。
在另一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为40kg到60kg的受试者。
在另一个实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日4.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重为40kg到60kg的受试者。
在另外的实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日0.5mg与20mg之间的剂量(例如，每日0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、或20mg)施用于诊断为患有MO且体重超过60kg的受试者。
在另外的实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2±0.5mg与6±0.5mg之间的剂量施用于诊断为患有MO且体重超过60kg的受试者。
在另外的实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日2.5mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重超过60kg的受试者。
在另外的实施例中，将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐以每日5.0mg的剂量施用于诊断为患有MO且体重超过60kg的受试者。
在一些实施例中，剂量可以每天施用一次。在一些实施例中，剂量可以每天间隔(例如，每4-8小时一次，例如每4小时、5小时、6小时、7小时、或8小时一次)施用超过一次(例如，一天两次或一天三次)。在一些实施例中，剂量可以每两天到10天施用一次(例如，每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每七天一次、每八天一次、每九天一次、或每十天一次)。在一些实施例中，施用于受试者的帕罗伐汀或其药学上可接受的盐的量可以从一个剂量增加或减少到下一个剂量。在一些实施例中，可以将帕罗伐汀或其药学上可接受的盐施用于患有MO的受试者，持续所需的时间以维持所需效果。
实例
实例1-帕罗伐汀对MO小鼠模型中骨软骨瘤的作用
在小鼠中使用由Fsp1启动子驱动的Cre转基因进行的Ext1的双等位条件敲除(CKO)(Fsp1-Ext1CKO)导致形成具有MO特性的表型。发育中骨中的Fsp1表达仅限于软骨膜和骨膜。小鼠的软骨膜靶向Ext1缺失导致长骨、椎骨和肋骨中的骨软骨细胞生成。Fsp1-Ext1CKO小鼠出生时表现正常，P(出生后天数)28出现轻度骨骼畸形并且寿命正常。在这些小鼠中，在P14之后首先可检测到由具有软骨帽的骨结节组成的骨突起。这些突起与人MO中骨软骨瘤的组织学特征一致。截止P28，所有动物都发展出多发性骨软骨瘤，所述多发性骨软骨瘤可以在整体骨架制片中容易地观察到。此表型支持Fsp1-Ext1CKO小鼠作为MO的临床前模型的相关性。它还模拟了先前开发的MO小鼠模型Col2a1-Ext1CKO小鼠中观察到的发现。
在Fsp1-Ext1CKO小鼠模型中测试了帕罗伐汀在MO中的治疗效果。每日通过口服强饲法用帕罗伐汀(1.05mg/kg)或媒剂治疗CKO小鼠。在产后第14天开始治疗并且每日继续治疗4周。使用整体骨架制片评估帕罗伐汀对小鼠模型中骨软骨瘤(OC)形成的影响。在治疗结束时，通过CO2吸入使小鼠安乐死并且从尸体中去除内脏并在95％乙醇中固定过夜。将制片用阿尔新蓝染色3天，在95％乙醇中漂洗，并在2％KOH中孵育1-2天。将经过染色的制片在20％甘油/1％KOH中清洗14天，并转移到50％甘油/50％乙醇中进行照相和储存。通过在解剖显微镜下检查，可清楚区分的阿尔新蓝阳性突起被认为是OC。在每只小鼠的24个肋骨中的每一个中识别OC并进行计数。
对于每个治疗组，报告了这些计数的总和(肋骨处的OC的总数)和平均反应发生率(示出无OC的肋骨的数量对比示出至少一个OC的肋骨的数量)。
在媒剂治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠(n＝3)中，4周治疗之后100％的动物在所有肋骨处示出OC的存在。在媒剂治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠中，肋骨处的OC的平均总数显著大于在帕罗伐汀治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠(n＝9)中，如表1和图1所示。结果示出，帕罗伐汀治疗减少了每个肋骨的OC总数，并防止了Fsp1-Ext1CKO小鼠中OC的形成：与其中所有肋骨示出至少一个OC的媒剂治疗的小鼠相比，在帕罗伐汀治疗的小鼠的一些肋骨处没有观察到OC(图2)。使用Fisher精确测试比较平均反应发生率(示出无OC的肋骨的数量对比示出至少一个OC的肋骨的数量)，表明帕罗伐汀治疗与媒剂治疗之间的差异在统计学上显著(p＝0.0039，表2)。总之，这些结果表明帕罗伐汀在MO的小鼠模型Fsp1-Ext1CKO小鼠中具有潜在的有益治疗效果。
表1：在帕罗伐汀和媒剂治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠的肋骨处通过阿尔新蓝整体骨架染色的OC总数的平均值和95％CI
Figure BDA0002115334060000371
表2：在帕罗伐汀和媒剂治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠中的平均反应发生率(示出无OC的肋骨的数量对比示出至少一个OC的肋骨的数量)
Figure BDA0002115334060000372
实例2-帕罗伐汀对MO小鼠模型中冠臀长度的影响
使用媒剂和帕罗伐汀治疗的Fsp1-Ext1CKO小鼠和未治疗的野生型(WT)同窝小鼠在基线(研究第1天)，并且在帕罗伐汀治疗开始后3周和4周(分别为研究第21天和第28天)测量定义为从鼻子到尾部基部的小鼠体长度的冠臀长度。如图3所示，与媒剂对照相比，在Fsp1-Ext1CKO小鼠中每日口服治疗4周之后，帕罗伐汀治疗对冠臀长度没有影响。
总之，如实例所示，帕罗伐汀治疗能够维持长骨生长，并且不会干扰动物中的正常骨生长。更进一步，帕罗伐汀治疗减少了观察到的骨软骨瘤的数量和大小。我们还观察到动物表现出软骨增生减少。
实例3-帕罗伐汀在Fsp1-Ext1cko小鼠中抑制OC形成的剂量反应
非临床药理学数据：Fsp1-Ext1CKO小鼠在产后第14天(P14组)开始治疗，连续28天施用三个剂量的帕罗伐汀(0.269mg/kg[低]，0.882mg/kg[中]或1.764mg/kg[高])，或从产后第21天开始连续21天(P21组)。与媒剂对照相比，帕罗伐汀以剂量依赖性方式抑制OC的发生。与P21组相比，在更早且更长时间给药的P14组中观察到更大的功效。
为了确定剂量暴露响应，基于从成年野生型(WT)小鼠获得的药代动力学数据外推此研究中的暴露，假设成年WT小鼠中的药代动力学与幼年Fsp1-Ext1CKO小鼠类似。
PVO在对应的暴露水平下在小鼠模型中是有效的；在幼年Fsp1-Ext 1cko小鼠中，在肋骨处OC的减少％的EC50下的暴露的范围为57ng·hr/mL到173ng·hr/mL。
数据(肋骨和肢骨处总OC的减少百分比)表示为图4中外推暴露的函数。对于P14组所识别的AUC0-24小时处的EC50为57ng·hr/mL-62ng·hr/mL，并且对于P21组为125ng·hr/mL-173ng·hr/mL。
实例4-帕罗伐汀对MO小鼠模型中冠臀长度的影响
进行药代动力学建模以确定适合于儿科受试者的体重调整剂量，其将提供与接受2.5mg或5.0mg帕罗伐汀的成人类似的暴露。表3总结了体重的AUC和Cmax预测。
表3.基于预计药代动力学参数的重量调整剂量组
Figure BDA0002115334060000381
结果示出，基于重量的给药方案产生了跨不同重量类别的暴露，对于2.5mg当量剂量，范围为85ng·hr/mL到147ng·hr/mL，并且对于5.0mg当量剂量，范围为211ng·hr/mL到294ng·hr/mL。值得注意的是，较低重量类别中重量调整剂量的预测暴露略低，以提供安全边际。
表4总结了接受2.5mg和5.0mg当量剂量的帕罗伐汀的受试者的平均和中值AUC0-24值的药代动力学参数。骨骼成熟受试者接受固定的给药方案，而<18岁的骨骼未成熟受试者通过体重调整的当量剂量给药。使用基于体重的剂量的观察到的暴露倾向于低于固定剂量，然而在2.5mg组中提供样品的受试者的数量非常低。随着更多数据变得可用，这些结果将会更新。
表4.在基于体重的给药方案中的儿科人群中观察到的药代动力学参数
Figure BDA0002115334060000391
已知影响帕罗伐汀全身暴露的另一个参数是食物。对于临床研究，指导所有受试者在每天大约相同的时间和完整进餐后施用研究药物，尽管没有记录确切的消耗量。总体而言，观察到的暴露与预测暴露一致，如～1的AUCA/P比率所示，表明给药方案达到了预期暴露。
其它实施例
虽然已经结合本发明的具体实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖一般地遵循本发明的原理的本发明的任何变型、用途或改编，并且包含在本领域内的已知或惯常实践内的这种偏离，并且可以应用于上文所述的基本特征。
所有出版物、专利和专利申请都通过引用以其整体并入本文，其引用程度如同每一个个别出版物、专利或专利申请具体且个别地指示为通过引用以其整体并入一般。
其它实施例在以下权利要求书内。

Claims (53)

1.帕罗伐汀(palovarotene)((E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基}乙烯基)苯甲酸)或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有多发性骨软骨瘤(MO)的受试者的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途包括抑制所述患有MO的受试者中骨软骨瘤的形成。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途包括减小所述患有MO的受试者中骨软骨瘤的大小。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途包括减缓所述患有MO的受试者中骨软骨瘤的生长。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述用途减小所述受试者中骨软骨瘤的平均大小。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于骨生长区域附近。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于生长板附近。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于软骨膜上。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于所述软骨膜的郎飞结(Ranvier)的凹槽上。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于骨的骨骺上。
11.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于长骨上。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于所述长骨的端部处。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于扁平骨上。
14.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于髋骨、肩胛骨、肋骨、股骨、胫骨、肱骨、腓骨、骨盆骨或脊椎上。
15.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于骨的表面上。
16.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述骨软骨瘤形成于骨的骨干中。
17.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述用途减少所述受试者中骨软骨瘤的数量。
18.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述用途减少所述受试者中具有至少一个骨软骨瘤的骨的数量。
19.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述用途预防形成新的骨软骨瘤。
20.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述用途减少在所述受试者中形成的骨软骨瘤的数量。
21.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途包括减少所述患有MO的受试者中的软骨增生。
22.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中将向所述受试者每日施用介于0.5mg与9mg之间的帕罗伐汀。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述受试者的体重为5kg到20kg。
24.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中将向所述受试者每日施用介于0.5mg与12mg之间的帕罗伐汀。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述受试者的体重为20kg到40kg。
26.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中将向所述受试者每日施用介于0.5mg与15mg之间的帕罗伐汀。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述受试者的体重为40kg到60kg。
28.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中将向所述受试者每日施用介于0.5mg与20mg之间的帕罗伐汀。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述受试者的体重大于60kg。
30.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者是儿童或未完全成长的青少年。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述儿童或所述青少年还未达到完全骨骼成熟。
32.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中在所述受试者被治疗时，所述受试者的长骨生长得到保持。
33.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中在所述受试者被治疗时，所述用途不会对所述受试者的生长板造成任何损害。
34.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述用途不干扰所述受试者的正常骨生长。
35.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述用途降低所述受试者的软骨膜中的骨形态发生蛋白(BMP)水平和/或BMP信号传导。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述用途降低所述受试者的软骨膜的郎飞结的凹槽中的BMP水平和/或BMP信号传导。
37.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述用途降低所述受试者的骨的骨骺中的BMP水平和/或BMP信号传导。
38.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述用途降低所述受试者的过度生长的软骨中的BMP水平和/或BMP信号传导。
39.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者具有突变外生骨疣蛋白(exostosin)基因。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述突变外生骨疣蛋白基因是突变Ext1、Ext2或Ext3基因。
41.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为5kg到20kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日介于1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间。
42.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为10kg到20kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日介于1.0±0.5mg与3.0±0.5mg之间。
43.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为10kg到20kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日1.0±0.1mg。
44.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为10kg到20kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日2.5±0.25mg。
45.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为20kg到40kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日介于1.0±0.5mg与4.0±0.5mg之间。
46.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为20kg到40kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日1.5±0.15mg。
47.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为20kg到40kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日3.0±0.3mg。
48.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为40kg到60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日介于2.0±0.5mg与5.0±0.5mg之间。
49.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为40kg到60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日2.0±0.2mg。
50.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重为40kg到60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日4.0±0.4mg。
51.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重超过60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日介于2.0±0.5mg与6.0±0.5mg之间。
52.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重超过60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日2.5±0.25mg。
53.根据权利要求1-5和21中任一项所述的用途，其中所述受试者的体重超过60kg，并且将向所述受试者施用的帕罗伐汀的量为每日5.0±0.5mg。
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