JP5986570B2 - 筋修復および再生のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、米国陸軍によって与えられた助成金第W81XWH-07-1-0212号により米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、筋修復および再生のための方法および組成物に関する。
筋に対する損傷は、打撲傷(挫傷)、裂傷、虚血、裂離、および完全な破裂などの骨格筋に対する急性の損傷を含む。これらの損傷は、激痛を引き起こす可能性があり、罹患した人を無能力にして、それにより罹患した人は仕事に行けなくなる、または通常の日常生活さえもできなくなりうる。
本発明の局面は、レチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストに対する短期間または長期間の曝露によって、前駆体幹細胞の筋分化を誘導することができるという発見に関する。したがって、1つの局面において、本発明は、損傷した筋組織を有する対象にレチノイン酸受容体(RAR)アゴニストの治療的有効量を投与する段階を含む、対象の損傷した筋組織を修復または再生する方法を提供する。
本明細書において用いられる「RARアゴニスト」という用語は、1000 nM未満、500 nM未満、250 nM未満、200 nM未満、100 nM未満、50 nM未満、25 nM未満、20 nM未満、10 nM未満、1 nM未満、0.1 nM未満、0.01 nM未満、または0.001 nM未満のED50で任意のレチノイン酸受容体をトランス活性化することができる任意の化合物である。
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、たとえば非毒性の有機酸もしくは無機酸による、RARアゴニストの従来の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を意味する。これらの塩は、投与媒体中でその場でもしくは投与剤形製造プロセスにおいて調製することができ、またはその遊離の塩基型もしくは酸型の精製RARアゴニストを適した有機もしくは無機の酸もしくは塩基と個別に反応させ、そうして形成された塩をその後の精製の際に単離することによって調製することができる。従来の非毒性の塩には、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来する塩;ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。たとえば、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977)を参照されたい。
本明細書において用いられる「プロドラッグ」は、何らかの化学的または生理学的プロセス(たとえば、酵素的プロセスおよび代謝的加水分解)を介してRARアゴニストに変換され得る化合物を意味する。したがって、「プロドラッグ」という用語はまた、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、対象に投与した場合には不活性、すなわちエステルでありうるが、たとえば遊離のカルボン酸または遊離のヒドロキシルへと加水分解されることにより、インビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物はしばしば、溶解度、組織適合性、または生物での持続的放出に関して長所を提供する。「プロドラッグ」という用語はまた、そのようなプロドラッグを対象に投与した場合に、インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合担体を含むことを意味する。活性化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作もしくはインビボのいずれかで修飾が切断されて、親活性化合物となるように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグを対象に投与した場合に、開裂して、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基、または遊離のメルカプト基をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、アルコールの酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミド、およびベンズアミド誘導体などが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。その全ての全内容が参照により本明細書に組み入れられる、
を参照されたい。
対象に投与するために、RARアゴニストを、薬学的に許容される組成物で提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に処方される1つまたは複数のRARアゴニストの治療的有効量を含む。以下に詳細に記述されるように、本発明の薬学的組成物は、特に以下に適合させた剤形を含む固体または液体剤形で投与するために処方することができる:(1)経口投与、たとえば水薬(水溶液または非水溶液または懸濁液)、胃管栄養、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤(たとえば、口腔内、舌下、および全身吸収を目的としたもの)、ボーラス、粉剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤;(2)非経口投与、たとえば滅菌溶液または懸濁液、または徐放性製剤としての、たとえば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射;(3)表面適用、たとえば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、または徐放性パッチもしくはスプレー;(4)膣内または直腸内、たとえばペッサリー、クリームまたはフォームとして;(5)舌下;(6)眼内;(7)経皮;(8)経粘膜;または(9)経鼻。加えて、化合物を、ドラッグデリバリーシステムを用いて患者に植え込むまたは注射することができる。たとえば、その全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、Urquhart, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24: 199-236 (1984); Lewis, ed. "Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals" (Plenum Press, New York, 1981);米国特許第3,773,919号;および米国特許第35 3,270,960号を参照されたい。
本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、RARアゴニストは、マッサージ、超音波、高圧酸素送達から選択される治療と共に対象に投与される。加えておよび/もしくは代わりに、RARアゴニストを薬学的活性物質と併用して対象に投与することができる。例示的な薬学的活性物質には、その全ての完全な内容が参照により本明細書に組み入れられる、Harrison's Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al. McGraw-Hill N.Y., NY; Physicians Desk Reference, 50th Edition, 1997, Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990; current edition of Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics; and current edition of The Merck Indexにおいて見いだされる化合物が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
担体材料と混合して1つの投与剤形を生成することができるRARアゴニストの量は、一般的に治療効果を生じるRARアゴニストの量であるものとする。一般的に、100%のうち、この量は、RARアゴニストの約0.01%から99%、好ましくは約5%から約70%、最も好ましくは10%から約30%の範囲であるものとする。
別の局面において、本発明は、少なくとも1つの幹細胞をRARアゴニストの有効量と接触させることによって産生される幹細胞集団を提供する。本明細書において用いられる「幹細胞集団」という用語は、1つまたは複数の幹細胞を意味する。そのような幹細胞を単離することができる(たとえば、インビトロまたはエクスビボで接触させるため)。そのような接触段階により、細胞は筋組織を再生することができ、同様に他の細胞(たとえば、前処置した細胞が投与される宿主の細胞)の筋原性分化を支援することができる。この能力を可能にするために、1つの態様において、単離された間葉系幹細胞をRARγアゴニストと接触させる。1つの態様において、前処置は、インビトロであり、少なくとも約3日間である。より短い期間の前処置(たとえば、2.5日、2日、1.5日、1日、12時間)も同様に類似の能力を生じうる。このようにして誘導されたそのような前処置細胞を、本明細書において「前処置された」と呼ぶ。本明細書に記載の全ての前処置細胞は本発明に包含される。
別の局面において、本発明は、筋修復または筋再生のためのキットを提供する。いくつかの態様において、キットはRARアゴニストを含む。いくつかの態様において、キットはさらに幹細胞集団を含む。RARアゴニストを、投与のために薬学的製剤に予め処方することができ、または薬学的製剤に処方するための成分をキットに提供することができる。
それ以外であることが明記されているか、または本文から暗黙である場合を除き、以下の用語および句は、以下に提供される意味を有する。それ以外であると明記されているかまたは本文から明らかである場合を除き、以下の用語および句は、本発明が属する当技術分野においてその用語または句が有する意味を除外しない。定義は、本明細書に記載の局面の特定の態様の説明を助けるために提供されたものであり、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ限定されることから、請求される本発明を当該定義によって限定することは意図していない。さらに、本文がそれ以外であることを必要としている場合を除き、単数形は複数形を含み、複数形は単数形を含むものとする。
1. 損傷した筋組織を有する対象にレチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストの治療的有効量を投与し、それによって、損傷した筋組織を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。
2. 投与が局所的または全身性である、第1項記載の方法。
3. 損傷した筋組織を負ったことに起因して対象において内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している期間に投与を開始する、第1項〜第2項のいずれか1項記載の方法。
4. 損傷した筋組織を対象が負った後3日目より後に投与を開始する、第1項〜第3項のいずれか1項記載の方法。
5. 損傷した筋組織を対象が負った後約4日目に投与を開始する、第4項記載の方法。
6. 損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始する、第4項記載の方法。
7. 損傷した筋組織を対象が負った後約6日目に投与を開始する、第4項記載の方法。
8. 損傷した筋組織を対象が負った後約7日目に投与を開始する、第4項記載の方法。
9. 損傷した筋組織を対象が負った後約5日目に投与を開始し、少なくとも7日目まで投与を継続する、第4項記載の方法。
10. 損傷した筋組織を対象が負った後少なくとも9日目まで投与を継続する、第9項記載の方法。
11. RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);6-[3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロプ-2-イニルオキシ)フェニル]ナフタレン-2-カルボン酸;5-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロペニル]チオフェン-2-カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第1項〜第10項のいずれか1項記載の方法。
12. 損傷した筋組織が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗の結果である、第1項〜第11項のいずれか1項記載の方法。
13. 損傷した筋組織が、ジストロフィー筋または加齢筋である、第1項〜第11項のいずれか1項記載の方法。
14. 損傷した筋組織が、筋萎縮/消耗の結果である、第1項〜第11項のいずれか1項記載の方法。
15. 対象が哺乳動物である、第1項〜第14項のいずれか1項記載の方法。
16. 対象がマウスである、第1項〜第15項のいずれか1項記載の方法。
17. 対象がヒトである、第1項〜第15項のいずれか1項記載の方法。
18. 抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、第1項〜第17項のいずれか1項記載の方法。
19. RARγアゴニストによって前処置されている多能性または多分化能幹細胞を対象の筋損傷部位に投与し、それによって、その部位で筋肉を修復または再生する段階を含む、対象において筋肉を修復または再生する方法。
20. 筋損傷が複合組織損傷である、第19項記載の方法。
21. 複合組織損傷が、筋肉および骨に対する損傷を含む、第20項記載の方法。
22. 前処置された幹細胞が、無処置の幹細胞と共に投与される、第19項〜第21項のいずれか1項記載の方法。
23. 前処置された幹細胞と無処置の幹細胞とが1:1の比率で投与される、第22項記載の方法。
24. 前処置された幹細胞が、RARγアゴニストによって約3日間前処置されている、第19項〜第23項のいずれか1項記載の方法。
25. 多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、第19項記載の方法。
26. 多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第19項〜第25項のいずれか1項記載の方法。
27. 投与が局所的である、第19項〜第26項のいずれか1項記載の方法。
28. 投与が、対象への細胞の移植によって行われる、第19項〜第27項のいずれか1項記載の方法。
29. 多能性幹細胞が、対象に関して自己由来または異種由来である、第19項〜第28項のいずれか1項記載の方法。
30. 多能性幹細胞が哺乳動物由来である、第19項〜第29項のいずれか1項記載の方法。
31. 多能性幹細胞が齧歯動物由来である、第19項〜第30項のいずれか1項記載の方法。
32. 多能性幹細胞がヒト由来である、第19項〜第30項のいずれか1項記載の方法。
33. 抗炎症剤を対象に投与する段階をさらに含む、第19項〜第32項のいずれか1項記載の方法。
34. RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);6-[3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロプ-2-イニルオキシ)フェニル]ナフタレン-2-カルボン酸;5-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロペニル]チオフェン-2-カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第19項〜第33項のいずれか1項記載の方法。
35. 損傷した筋肉が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗に起因する、第19項〜第34項のいずれか1項記載の方法。
36. 損傷した筋組織がジストロフィー筋または加齢筋である、第19項〜第34項のいずれか1項記載の方法。
37. 損傷した筋肉が、筋萎縮/消耗の結果である、第19項〜第34項のいずれか1項記載の方法。
38. 単離された間葉系幹細胞の筋原性分化をインビトロで誘導または刺激する方法であって、該間葉系幹細胞をレチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストの有効量と接触させる段階を含む、方法。
39. 接触が、約12時間、約1日、約2日、および約3日からなる群より選択される期間にわたってなされる、第38項記載の方法。
40. 多能性幹細胞をレチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストの有効量と接触させる段階を含む、多能性幹細胞の間葉系列への系列特異的分化を誘導または刺激する方法。
41. 多能性幹細胞が人工多能性幹細胞である、第40項記載の方法。
42. 多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第40項〜第41項のいずれか1項記載の方法。
43. 間葉系列が、筋原性、骨形成、軟骨形成、腱形成、靱帯形成、骨髄間質形成、脂肪形成、および皮膚形成系列からなる群より選択される、第40項〜第42項のいずれか1項記載の方法。
44. 多能性幹細胞が哺乳動物由来である、第40項〜第43項のいずれか1項記載の方法。
45. 多能性幹細胞が齧歯動物由来である、第40項〜第44項のいずれか1項記載の方法。
46. 多能性幹細胞がヒト由来である、第40項〜第45項のいずれか1項記載の方法。
47. RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);6-[3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロプ-2-イニルオキシ)フェニル]ナフタレン-2-カルボン酸;5-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロペニル]チオフェン-2-カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第40項〜第46項のいずれか1項記載の方法。
48. 間葉系幹細胞を含む組成物であって、該間葉系幹細胞のうち一部がRARγアゴニストとの接触によって前処置され、それによって、前処置された間葉系幹細胞が生じる、組成物。
49. 前処置された間葉系幹細胞の部分が、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、および90%からなる群より選択される、第43項記載の組成物。
50. 多能性幹細胞集団を含む組成物であって、該集団の少なくとも1つの細胞をRARγアゴニストと接触させ、それによって、前処置された多能性幹細胞を生じさせる、組成物。
51. 多能性幹細胞が人工多能性細胞である、第50項記載の組成物。
52. 多能性幹細胞が間葉系幹細胞である、第50項〜第51項のいずれか1項記載の組成物。
53. 幹細胞が単離された幹細胞である、第50項〜第52項のいずれか1項記載の組成物。
54. 幹細胞が哺乳動物由来である、第50項〜第53項のいずれか1項記載の組成物。
55. 幹細胞がマウス由来である、第50項〜第54項のいずれか1項記載の組成物。
56. 幹細胞がヒト由来である、第50項〜第54項のいずれか1項記載の組成物。
57. RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);6-[3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロプ-2-イニルオキシ)フェニル]ナフタレン-2-カルボン酸;5-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロペニル]チオフェン-2-カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第50項〜第56項のいずれか1項記載の組成物。
58. 第50項〜第57項のいずれか1項記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
59. RARγアゴニスト;
RARγアゴニストおよび幹細胞;または
第48項〜第58項のいずれか1項記載の組成物
のうち少なくとも1つを含む、筋肉を修復または再生させるためのキット。
60. 幹細胞が人工多能性幹細胞である、第59項記載のキット。
61. 幹細胞が間葉系幹細胞である、第59項〜第60項のいずれか1項記載のキット。
62. RARγアゴニストが薬学的組成物中に処方される、第59項〜第61項のいずれか1項記載のキット。
63. RARγアゴニストが表面適用のために処方される、第59項〜第62項のいずれか1項記載のキット。
64. 幹細胞が単離された幹細胞である、第59項〜第63項のいずれか1項記載のキット。
65. 幹細胞が哺乳動物由来である、第59項〜第64項のいずれか1項記載のキット。
66. 幹細胞が齧歯動物由来である、第59項〜第65項のいずれか1項記載のキット。
67. 幹細胞がヒト由来である、第59項〜第65項のいずれか1項記載のキット。
68. RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(1E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);6-[3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロプ-2-イニルオキシ)フェニル]ナフタレン-2-カルボン酸;5-[(E)-3-オキソ-3-(5,5,8,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロペニル]チオフェン-2-カルボン酸;ならびにそのエナンチオマー、誘導体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、第59項〜第67項のいずれか1項記載のキット。
69. 使用説明書をさらに含む、第59項〜第68項のいずれか1項記載のキット。
方法
骨髄由来間葉系幹細胞(MSC)の単離および培養。MSCを、既に記述されたもの(参考)に軽微な改変を加えて単離した。簡単に説明すると、4〜6週齢のマウスの長骨から採取したマウス骨髄細胞(1〜2×107個)を100 mm培養皿に播種し、37℃で3時間インキュベートして接着性細胞を接着させた後、PBSによって2回すすいで、非接着性細胞を除去した。骨髄由来MSCは、培養12〜15日目に接着コロニーを形成した。初代培養物を継代してコロニー形成細胞を分散させた(継代1)。次に、細胞が70%コンフルエントに達すると、細胞を再度継代培養した。細胞を、20%ウシ胎児血清(FBS;Equitech-Bio Inc.)、2 mM L-グルタミン、100 U/mlペニシリンと100μg/mlストレプトマイシンの混合物(Biofluids Inc.)、および55μM 2-メルカプトエタノール(Gibco BRL; Invitrogen Corp.)を含むα-MEM(Gibco BRL; Invitrogen Corp.)中で初回継代まで維持した。初回継代後、細胞を特に明記していなければ10%FBS、α-MEMにおいて維持した。
マウス骨髄由来間葉系幹細胞(BMSC)培養における筋原性分化に及ぼすレチノイドアゴニストの異なる効果を調べた。BMSCを6週齢のマウスの大腿骨および脛骨から標準的な方法によって調製して、0.1%DMSO(媒体:対照)、1μMオールトランスレチノイン酸(RA)(Sigmaから購入)、1μM RARα-アゴニスト(NuRx Pharmaceuticalsから得た)、または30 nM RARγアゴニスト(CD1530、購入)の存在下で、5%FBS DMEM中で7日間維持した。多数の伸長した多核筋細胞が、RARγアゴニスト処置培養物のみに形成された。
それ以外であると明記している場合を除き、全ての方法を、実施例1に記述されたように、または当技術分野において公知の標準的な技法によって行った。
γアゴニストで前処置したヒト脂肪組織由来間葉系幹細胞による筋損傷の修復
以下に記述する経験は、RARγアゴニストで前処置した幹細胞自体が、筋組織を再生するのみならず、宿主細胞の筋原性分化を支援することを示している。そのため、筋形成するよう細胞をコミットすることを意味するために当技術分野において用いられる「プライミングする」という用語の容認される定義に一貫するように、これらの細胞を、今では「プライミングされた」間葉系幹細胞よりむしろ「前処置された」と呼ぶ。
重度の筋損傷はしばしば、骨、腱、および神経などの他の組織の損傷を伴う。単純化された複合損傷モデルを用いて、RARγアゴニストで処置したMSCを、損傷した筋組織に対する選択的標的化に関して試験した。
上記の結果は、RARγヌルマウスにおいて筋組織欠損の修復が不良であることを示している。この知見をさらに確認するために、別の広く用いられる筋変性モデルを用いた。心臓毒1μgを野生型およびRARγヌルマウスの前脛骨筋組織に注射した。心臓毒注射後2週目に筋組織を収集して、切片を作製して、マッソントリクローム染色によって調べた。心臓毒注射筋組織は、対照の野生型マウスにおいて2週目までに未成熟筋線維によってほぼ回復しているように見えた。対照的にRARγヌル筋組織は修復が不良であるように思われた。
レチノイン酸シグナル伝達レポーターマウス(RARE-LacZマウス)の前脛骨筋を切断したか、または偽手術を行った。筋組織を1、4または7日目に収集して、X-galによって染色した。レポーター活性は、損傷後4日目に増強することが観察され、筋組織修復におけるこのシグナル伝達経路の関与を示唆している。
筋欠損を上記のように作製した。マウスをRARgアゴニスト(CD1530)によって1〜3日目または5〜7日目に処置した。写真は、損傷後4週目での筋組織のHE染色を示す。無処置対照における筋欠損は、脂肪組織および線維組織によって大部分が置き換えられた。RARgアゴニストによる1〜3日目の処置は、脂肪および線維様の瘢痕組織の形成を減少させたが、部分的に欠損が残った。対照的に、5〜7日目処置群では、筋欠損は、新しく生成された筋線維によって完全に満たされた。このように、処置のタイミングは、迅速かつ良好な筋組織修復にとって非常に重要である。内因性のレチノイドシグナルが増強するとRARgシグナル伝達が増強するはずである。示唆される処置養生法は、筋損傷後5日目および7日目でのRARgアゴニストの局所的または全身性投与である。正確な処置のタイミングのさらなる向上は、LS/MS/MSによって局所レチノイン酸濃度を測定することによって達成することができる。
修復部位での連続組織切片をマッソントリクローム染色し、定義された領域における筋組織、脂肪組織、および線維組織の相対量を定量するために、記述のようにImageProソフトウェアにより分析した。結果を図6に示す。画像分析により、5〜9日目の処置群の筋組織が、全ての損傷群の中で最も少ない量の脂肪組織および線維組織を含むことが確認された。このことは、迅速かつ良好な筋組織修復にとって処置のタイミングが非常に重要であること、および内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している時期に(例えばRARγアゴニストの投与によって)RARγシグナル伝達が治療的に増強されれば最も有益な結果が得られるが、それ以前では得られないことを示している。
Claims (27)
- 損傷した筋組織を有する対象において筋肉を修復または再生するための組成物において使用するためのレチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストの使用であって、該RARγアゴニストがRARγ選択的アゴニストまたはRARγ/β選択的アゴニストである、前記使用。
- 損傷した筋組織が、身体の損傷または事故、疾患、感染、酷使、血液循環の喪失、または筋萎縮もしくは消耗の結果である、請求項1記載の使用。
- 損傷した筋組織が、ジストロフィー筋または加齢筋である、請求項1記載の使用。
- 損傷した筋組織が、筋萎縮/消耗の結果である、請求項1記載の使用。
- 損傷した筋組織が、ミオパシーの結果である、請求項1記載の使用。
- 筋肉を損傷させるミオパシーを有する対象において筋組織の損傷を低減させるための組成物において使用するためのレチノイン酸受容体γ(RARγ)アゴニストの使用であって、該RARγアゴニストがRARγ選択的アゴニストまたはRARγ/β選択的アゴニストである、前記使用。
- ミオパシーが炎症性ミオパシーである、請求項5または6記載の使用。
- ミオパシーが骨化性筋炎である、請求項5または6記載の使用。
- ミオパシーが筋ジストロフィーである、請求項5または6記載の使用。
- 対象が、骨格筋に対する損傷を有する、請求項5〜9のいずれか1項記載の使用。
- 投与が局所的または全身性である、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- 損傷した筋組織を負ったことに起因して対象において内因性のレチノイドシグナル伝達が増強している期間に投与を開始する、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用。
- 損傷した筋組織を対象が負った後3日目より後に投与を開始する、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用。
- RARγアゴニストがRARγ選択的アゴニストである、請求項1〜12のいずれか1項記載の使用。
- RARγ受容体に対するRARγ選択的アゴニストの結合親和性が、RARα受容体に対する結合親和性より少なくとも5倍高い、請求項14記載の使用。
- RARγ受容体に対するRARγ選択的アゴニストの結合親和性が、RARα受容体に対する結合親和性より少なくとも10倍高い、請求項15記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-394;CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸);CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸);CD-2247;パロバロテン(4-[(E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸);BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸);CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸);ならびにそのエナンチオマー、および薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項記載の使用。
- RARγアゴニストが、4-[(E)-2-[5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-3-(1H-ピラゾル-1-イルメチル)-2-ナフタレニル]-エテニル]-安息香酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-271(6-(4-メトキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-394またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-437(6-(4-ヒドロキシ-3-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イルフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-1530(4-(6-ヒドロキシ-7-トリシクロ[3.3.1.13,7]デク-1-イル-2-ナフタレニル)安息香酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CD-2247またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、BMS-270394(3-フルオロ-4-[(R)-2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、BMS-189961(3-フルオロ-4-[2-ヒドロキシ-2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- RARγアゴニストが、CH-55(4-[(E)-3-(3,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-オキソ-プロペニル]-安息香酸)またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の使用。
- 抗炎症剤と併用するための、請求項1〜26のいずれか1項記載の使用。
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