KR20190100187A - 다중 골연골종(mo)을 치료하는 방법 - Google Patents

다중 골연골종(mo)을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20190100187A
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이사벨 르미르
마이클 하베이
도나 로이 그로간
클라리사 데자르뎅
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클레멘티아 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 대상체에게 파로바로텐 (R667로도 알려짐), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함에 의해 다중 골연골종(MO)을 가진 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦추는 방법을 특징으로 한다. 본 명세서에서 기재된 방법은 또한 MO를 가진 대상체에서 골연골종 형성 및 성장과 연관된 합병증을 완화시킬 수 있다.

Description

다중 골연골종(MO)을 치료하는 방법
관련 출원
본 특허 협력 조약 출원은 본 명세서에서 참고로 전체적으로 편입되는, 2016년 11월 16일 출원된 미국 출원 번호 62/423,019에 대해 우선권을 주장한다.
다중 골연골종(MO) (또한 소위 다중 선천성 외골종증 (MHE))은 골연골종 또는 외골종증으로도 알려진 다중 뼈 돌출 또는 혹이 뼈에서 전개하는 유전적 근골격 병태이다. MO에서 골연골종은 전형적으로 장골의 말달 또는 편평골, 예컨대 힙, 어깨뼈 또는 갈비뼈 상에서 형성된다. MO는 50,000 개체 중에서 대략 1명에 영향을 준다. MO는 EX1 및 EX2 엑소스토신 유전자에서 기능상실 돌연변이와 연관된다. 이러한 돌연변이는 MO 환자의 90%에서 인과관계가 있는 것으로 생각된다. MO와 연관된 골연골종은 전형적으로 소아기에서 조기에 발생하고; MO가 있는 소아 중 50%는 5세까지 가시적인 골연골종이 있고 80%는 10세 전에 진단된다. MO는 심한 기형과 관절의 유착을 야기한다. MO 환자는 종종 골연골종을 제거하기 위해 여러 번 수술을 받는다. MO 환자 중 2-5%에서, 골연골종은 신생물성을 된다. 골연골종의 전개를 예방 및/또는 늦추고, MO가 있는 대상체의 치료를 개선하기 위한 노력은 성공적이지 않았다. MO에 대한 신규하고 효과적인 치료에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 EX1 및 EX2 엑소스토신 유전자에서 기능상실 돌연변이와 연관된 유전적 질환인 다중 골연골종(MO)이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 EX1 및 EX2 엑소스토신 유전자에서 기능상실 돌연변이와 연관된 유전적 질환인 다중 골연골종(MO)이 있는 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하고, 골연골종의 크기를 감소시키고, 그리고 골연골종의 성장을 늦추기 위한 방법을 특징으로 한다.
일 양태에서, 본 발명은 골연골종의 형성을 억제하는데 효과적인 양으로 대상체에게 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 다중 골연골종(MO)이 있는 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 골연골종의 크기를 감소시키는데 효과적인 양으로 대상체에게 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, MO가 있는 대상체에서 골연골종의 크기를 감소시키는 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 이 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 골연골종의 평균 크기를 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 골연골종의 성장을 늦추는데 효과적인 양으로 대상체에게 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, MO가 있는 대상체에서 골연골종의 성장을 늦추는 방법을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 골연골종은 뼈 성장의 영역에 인접하여 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 성장판에 인접하여 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 연골막 (예를 들어, 연골막의 랑비에의 홈) 상에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 뼈의 골단 상에 형성된다.
일부 구현예에서, 골연골종은 장골 상에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 장골의 종단에서 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 편평골 상에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 엉덩이 뼈, 견갑골, 늑골, 대퇴골, 정강 뼈, 상완골, 종아리 뼈, 골반 뼈, 또는 척추 상에 형성된다.
일부 구현예에서, 골연골종은 뼈의 표면상에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 뼈의 골간에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 성장판으로부터 유래한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 골연골종의 수를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체에서 적어도 하나의 골연골종을 갖는 뼈의 수를 감소시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 연골 과다형성을 감소시키는데 효과적인 양으로 대상체에게 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, MO가 있는 대상체에서 연골 과다형성을 감소시키는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 골연골종을 갖지 않는다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 9 mg 사이 (예를 들어, 매일 1±0.5, 2±0.5, 3±0.5, 4±0.5, 5±0.5, 6±0.5, 7±0.5, 8±0.5, 또는 8.5±0.5 mg 사이)이다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 5 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 9 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 5 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 10 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 5 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.1 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 10 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.1 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 5 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2.5±0.25 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 10 내지 20 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2.5±0.25 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 12 mg 사이 (예를 들어, 매일 1±0.5, 2±0.5, 3±0.5, 4±0.5, 5±0.5, 6±0.5, 7±0.5, 8±0.5, 9±0.5, 10±0.5, 11±0.5, 또는 11.5±0.5 mg 사이)이다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 20 내지 40 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 12 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 20 내지 40 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 4.0±0.5 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 20 내지 40 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 1.5±0.15 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 20 내지 40 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 3.0±0.3 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 15 mg 사이 (예를 들어, 매일 1±0.5, 2±0.5, 3±0.5, 4±0.5, 5±0.5, 6±0.5, 7±0.5, 8±0.5, 9±0.5, 10±0.5, 11±0.5, 12±0.5, 13±0.5, 14±0.5, 또는 14.5±0.5 mg 사이)이다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 40 내지 60 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 15 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 40 내지 60 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2±0.5 내지 5±0.5 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 40 내지 60 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2.0±0.2 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 40 내지 60 kg 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 4.0±0.4 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 20 mg 사이 (예를 들어, 매일 1±0.5, 2±0.5, 3±0.5, 4±0.5, 5±0.5, 6±0.5, 7±0.5, 8±0.5, 9±0.5, 10±0.5, 11±0.5, 12±0.5, 13±0.5, 14±0.5,15±0.5, 16±0.5, 17±0.5, 18±0.5, 19±0.5, 또는 19.5±0.5 mg 사이)이다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 60 kg 초과 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 20 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 60 kg 초과 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2.0±0.5 내지 6.0±0.5 mg 사이이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 60 kg 초과 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 2.5±0.25 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 60 kg 초과 체중인 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 5.0±0.5 mg이다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 완전하게 성장하지 않은 아동 또는 청소년이다. 일부 구현예에서, 상기 아동 또는 청소년은 전체 골격 성숙이 달성되지 않았다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 대상체가 치료되는 동안 상기 대상체의 장골 성장은 유지된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체가 치료되는 동안 상기 대상체의 성장판에 대한 임의의 손상을 야기하지 않는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체의 정상적인 뼈 성장을 방해하지 않는다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체의 연골막 (예를 들어, 연골막의 랑비에의 홈)에서 뼈 형태형성 단백질 (BMP) 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킨다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체의 뼈의 골단에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킨다. 본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 본 방법은 대상체의 과성장된 연골에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킨다.
본 발명의 양태의 일부 구현예에서, 상기 대상체는 돌연변이체 엑소스토신 유전자 (예를 들어, 돌연변이체 Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자)를 갖는다.
대안적으로, 임의의 본 명세서에서 기재된 방법에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 또 다른 레티노이드산 수용체(RAR) 효능제 (예를 들어, RARγ 선택적 효능제 또는 RARγ/β 선택적 효능제)에 의해 대체될 수 있다. 많은 레티노이드산 수용체 효능제뿐만아니라 그것의 합성 및 제조에 대한 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용하기 위한 레티노이드산 수용체 효능제는 하기 문헌에 기재된 것들로부터 선택되고, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 편입된다: Bernard et al. (Biochem . Biophys. Res . Commun .186:977-983, 1992), Thacher et al. (Curr . Pharm . Des.6:25-58, 2000), Dallavalle and Zunino (Expert Opin . Ther . Pat .15:1625-1635, 2005), Alaverez et al. (Expert Opin . Ther . Pat .21:55-63, 2011), Le Maire et al. (Curr . Top . Med . Chem .12:505-527, 2012), Marchwicka et al. (Expert Opin . Ther . Pat .26:957-971, 2016), 미국 특허 번호 US5231113, US5700836, US5750693, US6090826, US6344463,US6300350, US6331570, US6593359, US6777418, US6828337,US7148245, US7476673, US7807708, US7872026, US8049034, US8163952, US8362082, US8772273, 및 US8765805, 및 미국 특허 출원 공개 번호 US20160250260, US20030092758, 및 US20070249710. 상기 언급된 문헌, 미국 특허, 및 미국 특허 출원 공개공보에 기재된 레티노이드산 수용체 효능제는 하기 표 A에 열거된 화합물들을 포함한다.
임의의 본 명세서에서 기재된 방법의 특정 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 표 A에 열거된 바와 같은 화합물 1-152, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나에 의해 대체될 수 있다.
[표 A]
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용된 레티노이드산 수용체(RAR) 효능제는 3 초과 (예를들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,또는20)인 RXR에 대한 RAR 선택성을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법에서 사용된 레티노이드산 수용체 효능제는 3과 10 사이 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)인 RARβ에 대한 RARγ 선택성 및/또는 10 초과 (예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20)인 RARα에 대한 RARγ 선택성을 가진다.
본 발명의 특정 구현예들에서, RARγ 선택적 효능제는 다음과 같이 되는 RAR 선택성을 갖는다:
(i) RARβ에 대한 그것의 EC50 (EC50RAR β) 대 RARγ에 대한 그것의 EC50 (EC50RARγ)의 비는 3과 15 사이이고, 예를 들어, RARγ 선택적 효능제에 대한 EC50RARβ/EC50RARγ는 3 내지 15 또는 3 내지 10 사이이고, 그리고
(ii) RARα에 대한 그것의 EC50 (EC50RAR α) 대 RARγ에 대한 그것의 EC50 (EC50RARγ)의 비는 10 초과이고, 예를 들어, RARγ 선택적 효능제에 대한 EC50RAR α/EC50RARγ는 10 초과이다.
RAR 선택적 효능제 (예를 들어, RARγ 선택적 효능제 또는 RARγ/β 선택적 효능제)를 동정하거나 평가하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, RARγ 효능제의 결합 활성은 상호활성화 검정을 사용하여 평가될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "상호활성화"는 유전자 전사가 시험되는 특정한 레틴산 수용체, 예를 들어, RARα, RARβ 또는 RARγ에 리간드의 결합에 의해 개시되는 유전자의 전사를 활성화시키는 레티노이드의 능력을 지칭한다. 레틴산 수용체를 상호활성화시키는 화합물의 능력을 결정하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 그와 같은 방법의 예는, 예를 들어, 문헌 [Bernard et al., Biochem . Biophys . Res . Commun ., 186: 977-983, 1992] 및 [Apfel et al.,Proc. Nat . Sci . Acad . ( USA ), 89: 7129-7133, 1992]을 참고로 하여 당 업계에서 볼 수 있다. 상호활성화 검정을 사용하여, 레틴산 수용체 (예를 들어, RARα, RARβ, 또는 RARγ)에 대한 화합물의 EC50이 결정될 수 있다. 상호활성화 검정에서 EC50은 동일한 화합물로 수득될 수 있는 최대 상호활성화의 50%까지로 고려하여 특정한 레틴산 수용체를 상호활성화하는 화합물의 몰 농도를 지칭한다. RARα 또는 RARβ 중 어느 하나에 대한 RARγ 선택적 효능제의 EC50은 동일한 검정 시스템에서 RARγ에 대한 동일한 RARγ 선택적 효능제의 EC50보다 적어도 3배 더 높다 (예를 들어, 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 배 더 높음). 일부 구현예에서, RARα에 대한 RARγ 선택적 효능제의 EC50은 동일한 검정 시스템에서 RARγ에 대한 동일한 RARγ 선택적 효능제의 EC50보다 적어도 10배 더 높다 (예를 들어, 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배 더 높음).
예를 들어, 상호활성화 검정에서, 세포는 ERE-bGlob-Luc-SV-Neo (REF) 리포터 유전자 및 키메라 RAR (예를 들어, RARα, RARβ, 또는 RARγ) ER-DBD-puro 수용체에 대한 플라스미드로 안정적으로 형질감염되었다. 효능제 결합에 의해, 키메라 RAR-ER-DBD는 루시퍼라아제 (Luc)의 전사를 조절하는 ERE-βGlob-Luc에 결합한다. 유사한 방법 당 업계에서 기재되어 있다 (예를 들어, US20030092758A1,
Figure pct00017
[0081] 참고). 당해 분야의 숙련가는 또한 화합물과 다양한 RAR, 예를 들어, RARα, RARβ, 및 RARγ 사이의 결합 친화성을 측정함에 의해 본 화합물이 RARγ 효능제 (예를 들어, RARγ 선택적 효능제)인지 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 결합 친화성은 당 업계에서의 종래의 기술, 예를 들어, 방사성리간드 결합 검정, 표면 플라즈몬 공명, 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 겔 전기영동, 면역블랏, 및 질량 분광분석법을 사용하여 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 레티노이드산 수용체(RAR) 효능제는 레티노이드 X 수용체 (RXR) 수용체에 비하여 3 내지 10 사이 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)인 RAR 선택성을 갖는 RAR 선택적 효능제이다. 일부 구현예에서, RAR 효능제는 RXR 수용체에 비하여 적어도 10 (예를들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,또는20)인 RAR 선택성을 갖는 RAR 선택적 효능제이다.
정의:
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "다중 골연골종" 또는 "MO"는 뼈 예를 들어, 장골의 단부에 또는 편평골 상에 골연골종의 형성과 연관된 병태 또는 질환을 지칭한다. MO가 있는 대상체는 종종 엑소스토신 유전자, 예를 들어, Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자에서 기능상실 돌연변이를 수반한다. MO는 다중 선천성 외골종증 (MHE), 베젤-하겐 질환, 골간병적조직결합, 다중 연골성 외골종증, 다중 선천성 외골증, 및 선천성 다중 골연골종 (HMO)으로도 알려져 있고, 이러한 용어들은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "골연골종", "골연골종들", "외골종증", "외골종증들", "연골성 외골증", 또는 "골연골성 외골증"은 골 형성된 연골성 병변으로부터 형성된 뼈 또는 뼈-유사 구조 또는 돌기를 지칭한다. 골연골종은 뼈의 표면 상에 형성될 수 있지만, 그러나 일부 경우에 뼈의 골간으로 이동할 수 있다. MO가 있는 대상체에서, 이러한 뼈 또는 뼈-유사 구조 또는 돌기는 종종 활성 뼈 성장의 영역에 인접하여, 예를 들어, 뼈의 성장판 근처에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 장골 상에 (예를 들어, 장골의 단부에) 또는 편평골 상에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 골연골종은 엉덩이 뼈, 견갑골, 늑골, 대퇴골, 정강 뼈, 상완골, 종아리 뼈, 골반 뼈, 또는 척추 상에 형성될 수 있다. 본 발명은 MO가 있는 대상체의 뼈 상에서 형성되는 골연골종의 형성을 억제하고, 골연골종의 크기를 감소시키고, 그리고 골연골종의 성장을 늦추는 방법을 기술한다.
골연골종은 종종 골격계의 기형, 예컨대 단간, 팔다리 길이 불평등, 팔다리 뼈의 굴곡, 유착, 및 척추 측만증을 야기한다. 일부 구현예에서, 골연골종은 뼈 기재에 중첩하는 연골성 캡을 함유한다. 일부 구현예에서, 골연골종은 전이성 연골육종으로의 악성 전환을 겪을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "골연골종의 형성을 억제하는 것"은 MO가 있는 대상체, 예를 들어, 이미 1개 이상의 골연골종이 발병한 MO가 있는 대상체 또는 임의의 골연골종이 발병하지 않은 MO가 있는 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하는 것을 지칭한다. 골연골종의 형성을 억제하는 것은 치료되지 않은 대상체에게 비교하여 본 발명의 치료를 겪은 대상체에서 형성된 골연골종의 수를 적어도 5%, 10%, 20%, 또는 50% 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "골연골종의 크기를 감소시키는 것"은 이미 현존하는 골연골종의 크기를 감소시키는 것 및/또는 수많은 현존하는 골연골종이 있는 MO가 있는 대상체에서 골연골종의 평균 크기를 감소시키는 것을 지칭한다. 골연골종의 크기를 감소시키는 것은 치료되지 않은 대상체에게 비교하여 본 발명의 치료를 겪은 대상체에서, 골연골종의 크기를 적어도 5%, 10%, 20%, 또는 50% 감소시키는 것, 또는 적어도 5%, 10%, 20%, 또는 50%로 대상체에서 골연골종의 평균 크기를 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "골연골종의 성장을 늦추는 것"은 MO가 있는 대상체에서 이미 현존하는 골연골종의 성장을 늦추거나 중단시키는 것을 지칭한다. 골연골종의 성장을 늦추는 것은 치료되지 않은 대상체에게 비교하여 본 발명의 치료를 겪은 대상체에서 적어도 5%, 10%, 20%, 또는 50%까지 골연골종의 성장을 감소시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 방법은 동일한 기간에 걸쳐 치료되지 않은 MO가 있는 대상체에게 비해 주어진 기간에 걸쳐 파로바로텐 치료된 MO가 있는 대상체에서, 형성된 골연골종의 수 (예를들어, the number of 골연골종형성된 on 1개이상의 bones in a MO가 있는 대상체),또는 골연골종이 형성된 부위의 수 (예를들어, the number of bones that have 적어도하나의골연골종 in a MO가 있는 대상체)를 감소시킬 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체에서 뼈 변형 및/또는 다른 합병증, 예를 들어, 관절 변형, 제한된 이동도 또는 동작 범위, 단간, 팔다리 길이 불균형, 굴곡된 뼈, 골관절염, 통증, 유착, 척추 측만증, 혈관, 신경, 및/또는 힘줄의 협착, 및 척수 압축을 완화시키거나 또는 억제할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "연골 과다형성"은 연골의 과성장 또는 확장을 지칭한다. 어구 "연골 과다형성을 감소시키는 것"은 과성장된 또는 확장된 연골의 크기 또는 두께에서의 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "과성장된 연골"은 그것의 정상 크기보다 더 크게 성장되거나 또는 발달된 연골을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "완전하게 성장된"은 완전하게 성숙되고 더 이상 발달 또는 성장하지 않는 사람 또는 동물을 기술하기 위해 사용된다. 사람이 완전하게 성장된 경우, 사람은 사람의 완전한 자연적 성장 또는 발달에 도달된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "골격 성숙도"는 사람의 뼈의 성숙 정도를 지칭한다. 사람의 뼈는 사람이 태아로부터 소아기, 사춘기를 통해 성장하고 성인으로 성장을 마치는 것에 따라 크기 및 형상이 변한다. 전체 골격 성숙도는 뼈가 그것의 완전한 자연적 성장에 도달되고 성장이 중단될 때 사람의 뼈의 전체 성숙을 기술하기 위해 사용된다. 사람은 만일 사람의 뼈가 여전히 성장하고 있으면 전체 골격 성숙도에 도달 또는 달성되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "정상적 뼈 성장"은 사람이 영아 또는 아동으로부터 성인으로 성장함에 따라 사람의 자연적, 생리적 발달의 정상적인 과정 동안 사람의 뼈의 성장 (예를 들어, 크기에서의 증가)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "레틴산 수용체 (RAR) 선택적 효능제" 또는 "RAR 효능제"는 레티노이드 X 수용체 (RXR) (예를 들어, RXRα, RXRβ, 또는 RXRγ)에 비교하여 RAR (예를 들어, RARα, RARβ, 또는 RARγ)에 선택적으로 결합하고 (예를 들어, 활성화하거나 또는 효능화하고) (예를 들어, RXR에 대한 RAR 선택성) RAR 활성화를 촉진하는 화합물을 지칭한다. RAR 효능제는 RXR보다 상당히 낮은 농도 (예를 들어, 낮은 EC50)에서 RAR에 결합한다. 일부 구현예에서, RAR 효능제는 RXR에 대해서보다 RAR에 대해서 3-배 초과의 선택성 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-, 또는 20-배 초과의 선택성)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARγ 선택적 효능제" 또는 "RARγ 효능제"는 RARα 또는 RARβ에 비교하여 RARγ에 선택적으로 결합하고 (예를 들어, 활성화하거나 또는 효능화하고) (예를 들어, RARβ에 대한 RARγ 선택성 및 RARα에 대한 RARγ 선택성), 그리고 RARγ 활성화를 촉진하는 화합물을 지칭한다. RARγ 효능제는 RARα 또는 RARβ보다 상당히 낮은 농도 (예를 들어, 낮은 EC50)에서 RAR에 결합한다. 일부 구현예에서, RARγ 효능제는 RARα 또는 RARβ에 대해서보다 RARγ에 대해서 3-배 초과의 선택성 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-배 초과의 선택성)을 나타낸다. 일부 구현예에서, RARγ 효능제는 RARβ에 대해서보다 RARγ에 대해서 3-배 초과의 선택성 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-배 초과의 선택성)을 나타낸다. RARγ 효능제는 RARα에 대해서보다 RARγ에 대해서 10-배 초과의 선택성 (예를 들어, 10-, 20-,30-, 40-, 50-, 60-, 70-, 80, 90 또는 100-배 초과의 선택성)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARγ/β 선택적 효능제" 또는 "RARγ/β 효능제"는 RARα에 비교하여 RARγ 및 RARβ에 선택적으로 결합하고 (예를 들어, 활성화하거나 또는 효능화하고) (예를 들어, RARα에 대한 RARγ 선택성 및 RARα에 대한 RARβ 선택성), 그리고 RARγ 및 RARβ 활성화를 촉진하는 화합물을 지칭한다. RARγ/β 효능제는 RARα보다 상당히 낮은 농도 (예를 들어, 낮은 EC50)에서 RARγ 및 RARβ에 결합한다. 일부 구현예에서, RARγ/β 효능제는 RARα에 대해서보다 RARγ에 대해 3-배 초과의 선택성 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-배 초과의 선택성) 및 RARα에 대해서보다 RARβ에 대해서 3-배 초과의 선택성 (예를 들어, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-배 초과의 선택성)을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RXR에 대한 RAR 선택성"은 RXR에 대한 화합물의 EC50 대 RAR에 대한 화합물의 EC50의 비 (예를 들어, EC50RXR/EC50RAR)로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARβ에 대한 RARγ 선택성"은 RARβ에 대한 화합물의 EC50 대 RARγ에 대한 화합물의 EC50의 비 (예를 들어, EC50RAR β/EC50RARγ)로 정의된다. 일부 구현예에서, RARγ 선택적 효능제는 3 내지 15 또는 3 내지 10 사이의 EC50RARβ/EC50RARγ를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARα에 대한 RARγ 선택성"은 RARα에 대한 화합물의 EC50 대 RARγ에 대한 화합물의 EC50의 비 (예를 들어,EC50RAR α/EC50RARγ)로 정의된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "RARα에 대한 RARβ 선택성"은 RARα에 대한 화합물의 EC50 대 RARβ에 대한 화합물의 EC50의 비 (예를 들어, EC50RAR α/EC50RARβ)로 정의된다. 일부 본 발명의 구현예들에서 RARγ 선택적 효능제는 10 초과의 EC50RARα/EC50RARβ를 갖는다.
일부 구현예에서, 상기에 기재된 임의의 선택성 비 (예를 들어, EC50RXR/EC50RAR, EC50RAR β/EC50RAR γ, EC50RAR α/EC50RAR γ, 및 EC50RAR α/EC50RAR β)에서, 본 선택성 비는 3 초과 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 초과)일 수 있다.
일부 본 발명의 구현예들에서, RARγ/β 선택적 효능제는 3 내지 15 또는 3 내지 10 사이의 EC50RARβ/EC50RARγ 및 10 초과의 EC50RARα/EC50RARβ를 갖는다.
도 1은 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서의 늑골에서 알시안 블루 전체-장착 골격 염색에 의한 골연골종 (OC)의 총 수에 대한 파로바로텐 치료의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서의 24개 늑골 각각 당 알시안 블루 전체-장착 골격 염색에 의한 OC의 수에 대한 파로바로텐 치료의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 3은 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서의 정수리에 대한 파로바로텐 치료의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 4는 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서의 늑골 (좌측) 및 팔다리 뼈 (우측)에서 OC의 발생에 대한 파로바로텐 치료의 용량-반응을 도시하는 일련의 그래프이다.
본 발명은 대상체에게 파로바로텐 (R667로도 알려짐)을 투여함에 의해 다중 골연골종 (MO)이 있는 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하고, 골연골종의 크기를 감소시키고, 그리고 골연골종의 성장을 늦추기 위한 방법을 특징으로 한다. 본 명세서에서 기재된 방법은 또한 MO가 있는 대상체에서 골연골종 형성 및 성장과 연관된 합병증을 완화시킬 수 있다.
I. 다중 골연골종 ( MO )
다중 골연골종 (MO)은 골화되는 연골성 병변으로부터 형성된 뼈 또는 뼈-유사 구조 또는 돌기인, 골연골종의 발달을 특징으로 하는 유전적 질환이다. 골연골종은 뼈의 표면상에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 골연골종은 성장판으로부터 유래한다. 골연골종은 전형적으로 태어날 때에는 존재하지 않지만, MO가 있는 큰 백분율의 개체가 5세까지 가시적인 골연골종을 전개하고 종종 10세까지 진단된다. 유전적 연결 분석은 MO와 연관되는 3가지 유전자: 염색체 8q24.1 상에 위치한 Ext1, 염색체 11p11 상에 위치한 Ext2, 및 염색체 19p에 연결된 Ext3를 확인하였다. EXT1 및 EXT2는 헤파란 설페이트 합성을 위해 필수적인 글리코실 전달효소를 공동으로 인코딩한다는 것이 확립되었다. 헤파란 설페이트는 교대 N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc)과 글루쿠론산 (GlcA) 잔기의 백본으로 고도로 황산화된 선형 다당류이다. EXT1 및 EXT2 단백질은 GlcNAc 및 GlcA 잔기의 공중합을 촉매하는 올리고머 착물을 형성하고, 그것에 의해 헤파란 설페이트 백본을 연장한다. MO는 다중 선천성 외골종증 (MHE), 베젤-하겐 질환, 골간병적조직결합, 다중 연골성 외골종증, 다중 선천성 외골증, 및 선천성 다중 골연골종 (HMO)으로도 알려져 있고, 이러한 용어들은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
신체에서 임의의 관절 또는 뼈는 MO에 영향을 받을 수 있다. MO가 있는 대상체에서, 골연골종은 종종 활성 뼈 성장의 영역에 인접하여, 예를 들어, 뼈의 성장판 근처에 형성된다. 일부 구현예에서, 골연골종은 장골 상에 (예를 들어, 장골의 단부에) 또는 편평골 상에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 골연골종은 엉덩이 뼈, 견갑골, 늑골, 대퇴골, 정강 뼈, 상완골, 종아리 뼈, 골반 뼈, 또는 척추 상에 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 골연골종은 뼈 기재에 중첩하는 연골성 캡을 함유한다. 일부 구현예에서, 골연골종은 뼈의 표면으로부터 뼈의 골간으로 전이할 수 있다. 일부 구현예에서, 골연골종은 성장판으로부터 유래한다. 골연골종과 이들이 형성되는 뼈의 수는 영향을 받은 개체 중에서 크게 변할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체에서 형성되고 성장하는 모든 유형의 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦추는 것을 구상한다. 본 발명의 방법은 실시예 1에서 기재된 바와 같이 평가될 수 있다.
골연골종은 종종 골격계의 기형, 예컨대 단간, 팔다리 길이 불평등, 팔다리 뼈의 굴곡, 유착, 및 척추 측만증을 야기한다. 일부 구현예에서, 골연골종은 전이성 연골육종으로의 악성 전환을 겪을 수 있다. 일부 구현예에서, MO와 연관된 돌연변이 유전자 (예를 들어, 돌연변이체 Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자)를 갖는 대상체는 골연골종 형성을 가지지 않는다.
II . 본 발명의 방법
본 명세서에서 기재된 방법은 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 성장을 늦추기 위해, 치료적 유효량의 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 MO가 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 방법은 또한 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 연골과다 형성을 감소시키기에 효과적인 양으로 대상체에게 투여함에 의해 MO가 있는 대상체에서 연골과다 형성을 감소시킨다. 파로바로텐 (4-[(1E)-2-[5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-3-(1H-피라졸-1-일메틸)-2-나프탈레닐]-에테닐]-벤조산; R667로도 알려짐)은 하기 구조를 갖는 레틴산 수용체 감마/베타 (RARγ/β) 선택적 효능제이다:
Figure pct00018
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 활성 뼈 성장의 영역에 인접하여, 예를 들어, 뼈의 성장판 근처에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 장골 상에 (예를 들어, 장골의 말단에) 또는 편평골 상에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 엉덩이 뼈, 견갑골, 늑골, 대퇴골, 정강 뼈, 상완골, 종아리 뼈, 골반 뼈, 또는 척추 상에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 연골막 상에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 연골막의 랑비에르 결절 상에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 뼈의 골단 상에 형성된 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 뼈 기재와 중첩하는 연골성 캡을 함유하는 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 뼈의 표면으로부터 뼈의 골간으로 전이한 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦춘다. 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체에서 형성되고 성장하는 모든 유형의 골연골종의 형성을 억제하고, 크기를 감소시키고, 그리고 성장을 늦추는 것을 구상한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체에서 1개 이상의 이미 현존하는 골연골종의 성장을 감소시키거나 늦춘다. 일부 구현예에서, 본 방법은 MO가 있는 대상체에서 1개 이상의 이미 현존하는 골연골종의 크기를 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본 방법은 MO가 있는 대상체에서 다중 골연골종의 평균 크기를 감시시킨다. 게다가, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체에서 임의의 신규한 골연골종의 형성을 억제할 수 있다.
일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 MO와 연관된 유전적 돌연변이 (예를 들어, 돌연변이체 Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자)를 가지고 1개 이상의 골연골종을 전개한 대상체에게 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 MO와 연관된 유전적 돌연변이 (예를 들어, 돌연변이체 Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자)를 가지고 임의의 골연골종을 전개하지 않은 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 방법은 형성된 골연골종의 수 (예를 들어, 늑골에서 형성된 골연골종의 수), 또는 골연골종이 형성되는 부위의 수 (예를 들어, 적어도 하나의 골연골종을 나타내는 늑골의 수; 실시예 1 참고)를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 실시예 1에서 나타낸 바와 같이, 늑골에서 골연골종의 평균 총 수는 비히클 처리된 마우스에서보다 파로바로텐 처리된 Fsp1-Ext1CKO 마우스 (MO의 마우스 모델)에서 상당히 더 낮았다. 실시예 1은 또한 적어도 하나의 골연골종을 나타내는 늑골의 수가 비히클 처리된 마우스에서보다 파로바로텐 처리된 마우스에서 상당히 더 낮다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 기재된 방법은 또한 연골과다 형성 또는 연골 과성장을 감소시키기에 효과적인 양으로, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하여 MO가 있는 대상체에서 연골과다 형성 또는 연골 과성장을 감소시킨다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 구현예에서, 임의의 방법에 의해 처리된 MO가 있는 대상체는 완전하게 성장되지 않은 아동 또는 청소년이다. 일부 구현예에서, 본 아동 또는 청소년은 골격 성숙이 성취되지 않았다.
본 명세서에서 기재된 방법의 일부 구현예에서, 대상체가 치료되는 동안 대상체의 장골 성장이 유지되고 치료에 영향을 받지 않는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체가 치료되는 동안 대상체의 성장판에 대해 임의의 손상을 야기하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체의 정상적인 뼈 성장을 방해하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 연골막에서 뼈 형태형성 단백질 (BMP) 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 연골막의 랑비에르 결절에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 MO가 있는 대상체의 뼈의 골단에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 방법은 대상체의 과성장된 연골에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에서 기재된 방법은 또한 대상체에서 뼈 변형 및/또는 다른 합병증, 예를 들어, 관절 변형, 제한된 이동도 또는 동작 범위, 단간, 팔다리 길이 불균형, 굴곡된 뼈, 골관절염, 통증, 유착, 척추 측만증, 혈관, 신경, 및/또는 힘줄의 협착, 및 척수 압축을 완화시키거나 또는 억제할 수 있다.
III . 약제학적 조성물 및 제형
대상체에게 대해 투여하기 위해, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제공될 수 있다. 이들 약제학적으로 허용가능한 조성물은 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제를 포함한다. 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 제형화될 수 있다.
파로바로텐은 중성 형태 (즉, 유리 염기 또는 쯔비터 이온성 중성 형태)로 투여될 수 있다. 선택적으로, 파로바로텐은 약제학적 산업에서 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 무독성 산 부가염 또는 금속 착물로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 산 부가염의 예는 유기산 예컨대 아세트산, 락트산, 파모산, 말레산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 석신산, 벤조산, 팔미트산, 수베르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 또는 트리플루오로아세트산 등; 폴리머 산 예컨대 탄닌산, 카복시메틸셀룰로스, 등; 및 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산인산, 등을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 금속 착물은 그 중에서도 칼슘, 아연, 및 철을 포함한다.
일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 부형제와 배합시킴에 의해 제형화된다. 이러한 캐리어 및 부형제는 대상체에게 의한 경구 섭취를 위해, 약제학적 조성물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 및 현탁액으로 제형화되도록 할 수 있다.
일부 구현예에서, 경구용 약제학적 조성물은 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 1개 이상의 캐리어 및 부형제를 혼합함에 의해 수득된다. 적합한 캐리어 및 부형제는, 비제한적으로, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰 검, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 일부 구현예에서, 그와 같은 혼합물은 선택적으로 분쇄되고 보조물이 선택적으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 형성된다. 일부 구현예에서, 붕해제 (예를 들어, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트)가 첨가된다.
파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 경구로 투여될 때, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물은 단위 투약 형태 (예를 들어, 액체 또는 고체 단위 투약 형태)로 될 수 있다. 제형에서 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 농도 및/또는 양은, 예를 들어, 투여되는 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투약량 및 투여 빈도에 의존하여 다양할 수 있다.
일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 완화제로 대상체의 피부에 투여를 위해 제조된다.
IV . 요법 및 투약량
일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1개 이상의 다른 약제학적 제제와 함께 투여된다. 일부 구현예에서, 이러한 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 MO를 치료하기 위해 설계된다. 일부 구현예에서, 이러한 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 MO 이외의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 설계된다. 일부 구현예에서, 이러한 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 원하지 않는 효과를 치료하기 위해 설계된다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 상이한 시간에 투여된다. 예를 들어, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 일차로 투여되고, 이어서 1개 이상의 다른 약제학적 제제의 투여가 따를 수 있다. 일부 구현예에서, 1개 이상의 다른 약제학적 제제가 일차로 투여되고, 이어서 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여가 따를 수 있다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 1개 이상의 다른 약제학적 제제는 별도로 제조된다.
일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투약량 단위 (예를 들어, 정제, 캡슐, 등)의 형태로 투여된다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 0.5 내지 20 mg 사이 (예를 들어, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 또는 20 mg)의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 0.5 내지 9 mg 사이 (예를 들어, 매일 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 또는 9 mg)의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 2.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 2.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 5 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 0.5 내지 9 mg 사이 (예를 들어, 매일 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 또는 9 mg)의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 2.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 10 내지 20 kg 체중인 대상체에는 매일 2.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 20 내지 40 kg 체중인 대상체에는 매일 0.5 내지 12 mg 사이 (예를 들어, 매일 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 또는 12 mg)의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 20 내지 40 kg 체중인 대상체에는 매일 1.0±0.5 내지 4.0±0.5mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 20 내지 40 kg 체중인 대상체에는 매일 1.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 20 내지 40 kg 체중인 대상체에는 매일 3.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
또 다른 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 40 내지 60 kg 체중인 대상체에는 매일 0.5 내지 15 mg 사이 (예를 들어, 매일 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 또는 15 mg)의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
또 다른 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 40 내지 60 kg 체중인 대상체에는 매일 2±0.5 내지 5±0.5mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
또 다른 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 40 내지 60 kg 체중인 대상체에는 매일 2.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
또 다른 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 40 내지 60 kg 체중인 대상체에는 매일 4.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
추가 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 60 kg 초과의 체중인 대상체에는 매일 0.5 내지 20 mg 사이 (예를 들어, 매일 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5, 18, 18.5, 19, 19.5, 또는 20 mg)의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
추가 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 60 kg 초과의 체중인 대상체에는 매일 2±0.5 내지 6±0.5 mg 사이의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
추가 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 60 kg 초과의 체중인 대상체에는 매일 2.5 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
추가 구현예에서, MO를 갖는 것으로 진단되고 60 kg 초과의 체중인 대상체에는 매일 5.0 mg의 용량으로 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
일부 구현예에서, 용량은 1일 1회 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 일정 간격 (예를 들어, 매 4-8 시간마다 한번, 예를 들어, 매 4, 5, 6, 7, 또는 8 시간마다 한번)으로 1일 1회 초과 (예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3회)로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 2 내지 10일마다 한번 (예를 들어, 2일마다 한번, 3일마다 한번, 4일마다 한번, 5일마다 한번, 6일마다 한번, 7일마다 한번, 8일마다 한번, 9일마다 한번, 10일마다 한번) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체에게 투여되는 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 1회 용량에서부터 다음 용량까지 증가 또는 감소할 수 있다. 일부 구현예에서, 파로바로텐, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 원하는 효과를 유지하기 위해 필요로 하는 한 MO가 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1- MO 마우스 모델에서 골연골종에 대한 파로바로텐의 효과
마우스에서 Fsp1 프로모터 (Fsp1-Ext1CKO)에 의해 유도된 Cre 이식유전자를 사용한 Ext1의 2개의 대립유전자 조건적 넉아웃 (CKO)은 MO의 표현형 특징의 형성을 유발시킨다. 뼈를 발달시키는데 있어 Fsp1 발현은 연골막 및 골막에 제한된다. 마우스에서 연골막-표적화된 Ext1 결실은 장골, 척추골 및 늑골에서 골연골종 형성을 유발한다. Fsp1-Ext1CKO 마우스는 출생시에 정상으로 나타나고, P (출생 후의 일수) 28까지 경미한 뼈 기형이 존재하고 정상 수명을 갖는다. 이들 마우스에서, 연골 캡이 있는 뼈의 결절로 구성된 뼈의 돌출부가 P14 후에 먼저 검출가능하다. 이들 돌출부는 인간 MO에서 골연골종의 조직학적 특징과 일치한다. P28까지, 모든 동물은 전체-장착 골격 표본에서 쉽게 관측될 수 있는 다중 골연골종을 전개한다. 이 표현형은 MO의 전임상 모델로서 Fsp1-Ext1CKO 마우스의 관련성을 뒷받침한다. 또한 MO의 이전에 개발된 마우스 모델인, Col2a1-Ext1CKO　마우스에서 관측된 발견을 모방한다.
MO에서 파로바로텐의 치료 효과가 Fsp1-Ext1CKO 마우스 모델에서 시험되었다. CKO 마우스는 매일 경구 위관영양법에 의해 파로바로텐 (1.05 mg/kg) 또는 비히클로 처리되었다. 처리는 산후 14일째에서 개시되었고 4주 동안 매일 계속되었다. 마우스 모델에서 골연골종(OC)의 형성에 대한 파로바로텐의 효과는 전체-장착 골격 표본을 사용하여 평가되었다. 치료 종료에서, 마우스는 CO2 흡입에 의해 안락사되었고 사체는 탈내장되고 밤새 95% 에탄올에 고정되었다. 표본은 알시안 블루로 3일 동안 염색되고 95% 에탄올에서 린스되고 1-2일 동안 2% KOH에서 배양되었다. 염색된 표본은 14일 동안 20% 글리세롤/1% KOH에서 세척되고 사진촬영 및 보관을 위해 50% 글리세롤/50% 에탄올로 옮겼다. 해부 현미경으로 검사에 의하여, 분명히 구별할 수 있는 알시안 블루-양성 돌출부가 OC로 간주되었다. 각각의 마우스로부터의 24개 늑골 각각에서 OC가 확인되고 계수되었다.
이들 계수의 합 (늑골에서 OC의 총 수) 및 평균 반응 발생 (OC를 나타내지 않는 늑골의 수 대 적어도 하나의 OC를 나타내는 늑골의 수)이 각각의 처리 군에 대해 보고되었다.
비히클 처리된 Fsp1-Ext1CKO 마우스 (n=3)에서, 동물의 100%가 4주의 처리 후 모든 늑골에서 OC의 존재를 나타냈다. 비히클 처리된 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서, 늑골에서 OC의 평균 총수는 표 1 및 도 1에서 제시된 바와 같이, 파로바로텐 처리된 Fsp1-Ext1CKO 마우스 (n=9)보다 상당히 컸다. 결과는 파로바로텐 처리가 늑골당 OC의 총 수를 감소시키고 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서 OC의 형성을 예방한다는 것을 나타냈다: 모든 늑골이 적어도 하나의 OC를 나타낸 비히클 처리된 마우스에 비교하여 파로바로텐 처리된 마우스에서의 늑골의 일부에서 OC가 관측되지 않았다 (도 2). 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 평균 반응 발생 (OC를 나타내지 않는 늑골의 수 대 적어도 하나의 OC를 나타내는 늑골의 수)의 비교는 파로바로텐 처리와 비히클 처리 사이의 차이가 통계적으로 유의미하다는 것은 제안했다 (p=0.0039, 표 2). 이와 함께, 이들 결과는 MO의 마우스 모델인, Fsp1-Ext1CKO 마우스에서 파로바로텐의 잠재적인 유익한 치료적 효과를 시사한다.
[표 1]
파로바로텐 및 비히클 처리된 Fsp1 - Ext1 CKO 마우스 내 늑골에서 알시안 블 루 전체-장착 골격 염색에 의한 OC의 총 수의 평균 및 95% CI
Figure pct00019
[표 2]
파로바로텐 및 비히클 처리된 Fsp1 - Ext1 CKO 마우스에서 평균 반응 발생 ( OC 를 나타내지 않는 늑골의 수 대 적어도 하나의 OC 를 나타내는 늑골의 수)
Figure pct00020
실시예 2 - MO 마우스 모델에서 정수리에 대한 파로바로텐의 효과
주둥이에서 꼬리의 기저부까지의 마우스 신체 길이로 정의된 정수리는 기준선 (연구 1일째) 및, 파로바로텐 처리의 개시 3 및 4주 후 (각각 연구 21 및 28일째)에서 비히클 및 파로바로텐 처리된 Fsp1-Ext1CKO 마우스 및 미처리된 야생형 (WT) 한배 새끼에서 자를 사용하여 측정되었다. 도 3에서 도시된 바와 같이, 파로바로텐 처리는 비히클 대조군에 비교하여 Fsp1-Ext1CKO 마우스에서 매일 경구 처리의 4주 후 정수리에 대해 영향을 미치지 않았다.
요약하면, 실시예에 의해 나타난 바와 같이, 파로바로텐 처리는 장골 성장을 유지할 수 있었고 동물에서 정상적인 뼈 성장을 방해하지 않았다. 게다가, 파로바로텐 처리는 관측된 골연골종의 수와 크기를 감소시켰다. 본 발명자들은 또한 동물이 감소된 연골 과다형성을 나타냈다는 것을 관측하였다.
실시예 3 - Fsp1 - Ext1 cko 마우스에서 OC 형성을 억제하는 파로바로텐의 용량 반응
비임상 약리학 데이터: Fsp1-Ext1CKO 마우스에 산후 14일째에 처리를 시작하여 28 연일 동안 (P14 집단), 또는 산후 21일째에 처리를 시작하여 21 연일 동안 (P21 집단) 3가지 용량의 파로바로텐 (0.269 mg/kg [저용량], 0.882 mg/kg [중간], 또는 1.764 mg/kg [고용량])을 투여하였다. 파로바로텐은 비히클 대조군에 비교하여 용량-의존 방식으로 OC의 발생을 억제했다. P21 집단에 비교된 P14 집단에서 보다 큰 효능이 보다 조기에 그리고 더 긴 투약으로 관측되었다.
용량 노출 반응을 결정하기 위해, 이 연구에 노출은 성인 WT 마우스에서의 약동학이 어린 Fsp1-Ext 1CKO 마우스에 유사하다는 가정으로 성인 야생형 (WT) 마우스로부터 수득된 약동학적 데이터에 기반하여 외삽되었다.
PVO는 상응하는 노출 수준에서 마우스 모델에서 유효하였다; 늑골에서 OC에서의 % 감소에 대한 EC50에서의 노출은 어린 Fsp1-Ext 1cko 마우스에서 57 ng·hr/mL 내지 173 ng·hr/mL의 범위였다.
데이터 (늑골 및 팔다리 뼈에서 총 OC에서의 감소 백분율)는 도 4에 외삽된 노출의 함수로 제시되어 있다. P14 집단에 대해 확인된 AUC0 -24 hr에서의 EC50은 57-62 ng·hr/mL였고 P21 집단에 대해서는 125-173 ng·hr/mL였다).
실시예 4 - MO 마우스 모델에서 정수리에 대한 파로바로텐의 효과
2.5 또는 5.0 mg 파로바로텐을 투여받은 성인에 대해 유사한 노출을 제공할 소아 대상체에게 대해 적절한 체중-조정 용량을 결정하기 위한 약동학적 모델링이 수행되었다. 체중에 대한 AUC 및 Cmax 예측은 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
예상된 약동학적 파라미터에 기반한 체중-조정 투약량 군
Figure pct00021
결과는 체중 기반 투약 레지멘이 2.5 mg 등가 용량에 대해 85 내지 147 ng·hr/mL이고 5.0 mg 등가 용량에 대해 211 내지 294 ng·hr/mL 범위인 상이한 체중 카테고리에 걸친 노출을 산출하였다는 것을 나타낸다. 참고로, 보다 낮은 체중 카테고리에서 체중 조정된 용량에 대한 예상된 노출은 안전성의 여유를 제공하기 위해 약간 낮아진다.
표 4는 2.5 mg 및 5.0 mg 등가 용량의 파로바로텐를 투여받은 대상체에게 대한 평균 및 중앙 AUC0 -24 값의 약동학적 파라미터를 요약한다. 골격적으로 성숙한 대상체는 고정 용량 레지멘으로 투여받은 반면, <18 세의 골격적으로 미성숙한 대상체는 체중 조정 등가 용량을 통해 투약받았다. 체중 기반 투약을 사용하여 관측된 노출은 고정된 투약보다 낮아지는 경향이 있지만, 그러나 2.5 mg 그룹에서 샘플을 제공하는 대상체의 수는 매우 낮다. 이들 결과는 보다 많은 데이터가 이용가능하게 될 때 업데이트될 것이다.
[표 4]
체중-기반 투약 레지멘에서 소아 모집단에서의 관측된 약동학적 파라미터
Figure pct00022
파로바로텐의 전신 노출에 영향을 미치는 것으로 알려진 하나의 다른 파라미터는 음식이다. 임상 연구를 위해, 모든 대상체는 매일 대략 동일한 시간에 연구 약물을 투여하고 전체 식사가 따르도록 지시되지만, 소비된 정확한 양은 기록되지 않는다. 전반적으로, 관측된 노출은 ~1의 AUCA/P 비에 의해 실증된 바와 같이 예상된 노출과 양호하게 일치하여, 투약 레지멘은 기대된 노출을 달성했다는 것을 나타낸다.
다른 구현예
본 발명은 이들의 특정 구현예와 연관하여 기재되었지만, 추가의 변형이 가능하고 본원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적용을 포함하는 것으로 의도되고 그리고 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하는 것은 본 발명이 속하는 당 업계 내에서 공지되거나 관례적인 실시의 범위 내로 되고 위에서 제시된 필수적인 특징에 적용될 수 있다고 이해될 것이다.
모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 전체적으로 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 전체적으로 참고로 본 명세서에 편입된다.
다른 구현예는 하기 첨구범위 내에 있다.

Claims (51)

  1. 다중 골연골종(MO)을 가진 대상체에서 골연골종의 형성을 억제하는 방법으로서,
    상기 방법은 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 골연골종의 형성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  2. MO를 가진 대상체에서 골연골종의 크기를 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 골연골종의 크기를 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  3. MO를 가진 대상체에서 골연골종의 성장을 늦추는 방법으로서,
    상기 방법은 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 골연골종의 성장을 늦추는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 골연골종의 평균 크기를 감소시키는, 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 뼈 성장의 영역에 인접하여 형성되는, 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 성장판에 인접하여 형성되는, 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 연골막 상에 형성되는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 골연골종은 연골막의 랑비에르 결절(groove) 상에 형성되는, 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 뼈의 골단 상에 형성되는, 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 장골 상에 형성되는, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 골연골종은 장골의 말단에 형성되는, 방법.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 편평골 상에 형성되는, 방법.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 엉덩이 뼈, 견갑골, 늑골, 대퇴골, 정강 뼈, 상완골, 종아리 뼈, 골반 뼈, 또는 척추 상에 형성되는, 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 뼈의 표면상에 형성되는, 방법.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 골연골종은 뼈의 골간에 형성되는, 방법.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 골연골종의 수를 감소시키는, 방법.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 적어도 하나의 골연골종을 갖는 뼈의 수를 감소시키는, 방법.
  18. MO를 가진 대상체에서 연골 과다형성을 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은 파로바로텐 ((E)-4-(2-{3-[(1H-피라졸-1-일)메틸]-5,5,8,8 테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일}비닐)벤조산), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 연골 과다형성을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  19. 청구항 1 또는 18에 있어서, 상기 대상체는 골연골종을 갖지 않는, 방법.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 9 mg 사이인, 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 대상체는 5 내지 20 kg의 체중인, 방법.
  22. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 12 mg 사이인, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 대상체는 20 내지 40 kg의 체중인, 방법.
  24. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 15 mg 사이인, 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 대상체는 40 내지 60 kg의 체중인, 방법.
  26. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 투여된 파로바로텐의 양은 매일 0.5 내지 20 mg 사이인, 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 대상체는 60 kg 초과의 체중인, 방법.
  28. 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 완전하게 성장되지 않은 아동 또는 청소년인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 아동 또는 청소년은 전체 골격 성숙이 이루어지지 않은, 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 장골 성장은 상기 대상체가 치료되는 동안 유지되는, 방법.
  31. 청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체가 치료되는 동안 상기 대상체의 성장판에 임의의 손상을 야기하지 않는, 방법.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 정상적인 뼈 성장을 방해하지 않는, 방법.
  33. 청구항 1 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 연골막에서 뼈 형태형성 단백질 (BMP) 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시키는, 방법.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 방법은 대상체의 연골막의 랑비에르 결절에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시키는, 방법.
  35. 청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 뼈의 골단에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시키는, 방법.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체의 과성장된 연골에서 BMP 수준 및/또는 BMP 신호전달을 감소시키는, 방법.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 돌연변이체 엑소스토신 유전자를 갖는, 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 돌연변이체 엑소스토신 유전자는 돌연변이체 Ext1, Ext2, 또는 Ext3 유전자인, 방법.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 5 내지 20 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이인, 방법.
  40. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 10 내지 20 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 3.0±0.5 mg 사이인, 방법.
  41. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 10 내지 20 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.1 mg인, 방법.
  42. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 10 내지 20 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 2.5±0.25 mg인, 방법.
  43. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 20 내지 40 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 1.0±0.5 내지 4.0±0.5 mg 사이인, 방법.
  44. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 20 내지 40 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 1.5±0.15 mg인, 방법.
  45. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 20 내지 40 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 3.0±0.3 mg인, 방법.
  46. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 40 내지 60 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 2.0±0.5 내지 5.0±0.5 mg 사이인, 방법.
  47. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 40 내지 60 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 2.0±0.2 mg인, 방법.
  48. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 40 내지 60 kg의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 4.0±0.4 mg인, 방법.
  49. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 60 kg 초과의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 2.0±0.5 내지 6.0±0.5 mg 사이인, 방법.
  50. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 60 kg 초과의 체중이고 상기 대상체에게 투여되는 파로바로텐의 양은 매일 2.5±0.25 mg인, 방법.
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