ES2907696T3 - Métodos para tratar osteocondroma múltiple (MO) - Google Patents

Métodos para tratar osteocondroma múltiple (MO) Download PDF

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Isabelle Lemire
Michael Harvey
Donna Roy Grogan
Clarissa Desjardins
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Abstract

Palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un sujeto con osteocondroma múltiple (MO).

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para tratar osteocondroma múltiple (MO)
Antecedentes de la invención
El osteocondroma múltiple (MO) (también llamado exostosis hereditaria múltiple (MHE)) es una condición musculoesquelética genética en la que se desarrollan múltiples espolones o bultos óseos, también conocidos como osteocondromas o exostosis, en los huesos. Los osteocondromas en MO habitualmente se forman en el extremo de huesos largos o en huesos planos, tal como la cadera, el omóplato o las costillas. El MO afecta aproximadamente a 1 de cada 50,000 individuos. El Mo se ha asociado con mutaciones de pérdida de función en los genes de exostosina EX1 y EX2. Se cree que estas mutaciones son causales en 90% de los pacientes con MO. Los osteocondromas asociados con MO habitualmente se desarrollan temprano en la infancia; 50% de los niños con MO tienen osteocondromas visibles a la edad de cinco años y 80% se diagnostican antes de la edad de diez años. El MO provoca deformidades incapacitantes y anquilosis de las articulaciones. Los pacientes con MO a menudo se someten a múltiples cirugías para remover los osteocondromas. En 2-5% de los pacientes con MO, los osteocondromas llegan a ser neoplásicos. Los esfuerzos para impedir y/o ralentizar el desarrollo de osteocondromas, y/o para mejorar el tratamiento de sujetos que tienen MO no han tenido éxito. Existe la necesidad de tratamientos nuevos y efectivos para el MO.
WO 02/028810 proporciona compuestos retinoides novedosos y métodos para su síntesis, el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos para tratar o prevenir enfisema, cáncer y trastornos dermatológicos, métodos para estas enfermedades y composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento o prevención de enfisema, cáncer y trastornos dermatológicos.
EP 3 000 466 aborda el problema de proporcionar un inhibidor para trastornos retinocoroideos, en particular, un inhibidor para la formación de cicatrices retinocoroideas y atrofia retinocoroidea en un tejido epirretiniano, intrarretiniano o subretiniano. Este problema se puede resolver al preparar un inhibidor para los trastornos retinocoroideos que comprende, como un ingrediente activo, ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazoM-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico (palovaroteno), un éster de este o una sal del mismo. El inhibidor para los trastornos retinocoroideos puede inhibir la atrofia de colágeno de las células de epitelio pigmentario de retina, fibroblastos, células gliales y similares y, por consiguiente, inhibir los trastornos retinocoroideos.
Breve Descripción de la invención
La invención presenta palovaroteno para uso en un método para tratar un sujeto con osteocondroma múltiple (MO), una enfermedad genética asociada con mutaciones de pérdida de función en los genes de exostosina EX1 y EX2.
La invención presenta palovaroteno para uso en métodos para inhibir la formación de un osteocondroma, reducir el tamaño de un osteocondroma, y ralentizar el crecimiento de un osteocondroma en un sujeto con osteocondroma múltiple (MO), una enfermedad genética asociada con mutaciones de pérdida de función en los genes de exostosina EX1 y EX2.
En un aspecto, la invención presenta palovaroteno para uso en un método para inhibir la formación de un osteocondroma en un sujeto con osteocondroma múltiple (MO), que incluye administrar palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, al sujeto en una cantidad efectiva para inhibir la formación del osteocondroma.
En otro aspecto, la invención presenta palovaroteno para uso en un método para reducir el tamaño de un osteocondroma en un sujeto con MO, que incluye administrar palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[( 1 H-pirazol-1 -il)metil]-5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al sujeto en una cantidad efectiva para reducir el tamaño del osteocondroma. En algunas realizaciones de este aspecto de la invención, el método reduce el tamaño promedio de los osteocondromas en el sujeto.
En otro aspecto, la invención presenta palovaroteno para uso en un método para ralentizar el crecimiento de un osteocondroma en un sujeto con MO, que comprende administrar palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[( 1 H-pirazol-1 -il)metil]-5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al sujeto en una cantidad efectiva para ralentizar el crecimiento del osteocondroma.
En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma adyacente a un área de crecimiento óseo. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma adyacente a una placa de crecimiento. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en un pericondrio (por ejemplo, en la ranura de Ranvier del pericondrio). En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en una epífisis de un hueso.
En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en un hueso largo. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en un extremo del hueso largo. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en un hueso plano. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en un hueso de la cadera, un omóplato, una costilla, un fémur, una tibia, un húmero, un peroné, un hueso pélvico, o un vertebrado.
En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en la superficie de un hueso. En algunas realizaciones, el osteocondroma se forma en la diáfisis de un hueso. En algunas realizaciones, el osteocondroma se origina de la placa de crecimiento.
En algunas realizaciones, el uso de palovaroteno reduce el número de osteocondromas en el sujeto. En algunas realizaciones, reduce la cantidad de huesos que tienen al menos un osteocondroma en el sujeto.
En otro aspecto, la invención presenta palovaroteno para uso en un método para reducir la hiperplasia de cartílago en un sujeto con MO, que incluye administrar palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, al sujeto en una cantidad efectiva para reducir la hiperplasia de cartílago.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el sujeto no tiene un osteocondroma.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 9 mg diarios (por ejemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, u 8,5±0,5 mg diarios). En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 5 a 20 kg es de entre 0,5 y 9 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 5 a 20 kg es de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 10 a 20 kg es de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 5 a 20 kg es de 1,0±0,1 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 10 a 20 kg es de 1,0±0,1 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 5 a 20 kg es de 2,5±0,25 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 10 a 20 kg es de 2,5±0,25 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 12 mg diarios (por ejemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11 ±0,5 u 11,5±0,5 mg diarios). En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 20 a 40 kg es de entre 0,5 y 12 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 20 a 40 kg es de entre 1,0±0,5 y 4,0±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 20 a 40 kg es de 1,5±0,15 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 20 a 40 kg es de 3,0±0,3 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 15 mg diarios (por ejemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11 ±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5, o 14,5±0,5 mg diarios). En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 40 a 60 kg es de entre 0,5 y 15 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 40 a 60 kg es de entre 2±0,5 y 5±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 40 a 60 kg es de 2,0±0,2 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa de 40 a 60 kg es de 4,0±0,4 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 20 mg diarios (por ejemplo, entre 1 ±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11 ±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5, 15±0,5, 16±0,5, 17±0,5, 18±0,5, 19±0,5, o 19,5±0,5 mg diarios). En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa más de 60 kg es de entre 0,5 y 20 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa más de 60 kg es de entre 2,0±0,5 y 6,0±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa más de 60 kg es de 2,5±0,25 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, la cantidad de palovaroteno administrada a un sujeto que pesa más de 60 kg es de 5,0±0,5 mg diarios.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el sujeto es un niño o un adolescente que no es completamente adulto. En algunas realizaciones, el niño o adolescente no ha alcanzado la madurez esquelética completa.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el crecimiento de hueso largo del sujeto se mantiene en tanto que el sujeto se trata. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente no provocan ningún daño a la placa de crecimiento del sujeto en tanto que se trata el sujeto. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente no interfieren con el crecimiento óseo normal del sujeto.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el método reduce el nivel de proteína morfogénica ósea (BMP) y/o la señalización de BMP en un pericondrio (por ejemplo, en la ranura de Ranvier del pericondrio) del sujeto. En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el método reduce el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en una epífisis de un hueso del sujeto. En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el método reduce el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en un cartílago crecido excesivamente del sujeto.
En algunas realizaciones de los aspectos de la invención, el sujeto tiene un gen de exostosina mutante (por ejemplo, un gen de Ext1, Ext2, o Ext3 mutante).
Definiciones:
Como se utiliza en la presente, el término “osteocondroma múltiple” o “MO” se refiere a una condición o enfermedad asociada con la formación de osteocondromas en los huesos, por ejemplo, en los extremos de los huesos largos o en los huesos planos. Los sujetos con MO a menudo portan una mutación de pérdida de función en un gen de exostosina, por ejemplo, el gen Ext1, Ext2, o Ext3. El MO también se conoce como exostosis hereditaria múltiple (MHE), enfermedad de Bessel-Hagen, aclasis diafisaria, exostosis cartilaginosa múltiple, exostosis congénita múltiple, y osteocondroma múltiple hereditario (HMO), y estos términos se pueden utilizar indistintamente.
Como se utiliza en la presente, el término "osteocondroma", "osteocondromas", "exosostosis", "exostosis", "exostosis cartilaginosa" u "exostosis osteocartilaginosa" se refiere a estructuras óseas o similares a huesos o salientes formadas a partir de lesiones cartilaginosas que se osificaron. Los osteocondromas se pueden formar en la superficie de un hueso, pero en algunos casos pueden migrar a la diáfisis del hueso. En sujetos con MO, estas estructuras o salientes óseas o similares a huesos a menudo se forman adyacentes a áreas de crecimiento óseo activo, por ejemplo, cerca de las placas de crecimiento de los huesos. En algunas realizaciones, los osteocondromas se pueden formar en huesos largos (por ejemplo, en un extremo de un hueso largo) o en huesos planos. En algunas realizaciones, los osteocondromas se pueden formar en un hueso de cadera, un omóplato, una costilla, un fémur, una tibia, un húmero, un peroné, un hueso pélvico, o un vertebrado. La invención describe métodos para inhibir la formación de un osteocondroma, reducir el tamaño de un osteocondroma, y ralentizar el crecimiento de un osteocondroma que se forma en un hueso de un sujeto con MO.
Los osteocondromas a menudo provocan deformidades del sistema esquelético, tal como estatura baja, desigualdades en de longitud de extremidades, arqueamiento de los huesos de extremidades, anquilosis, y escoliosis. En algunas realizaciones, los osteocondromas contienen una tapa cartilaginosa que se traslapa a una base ósea. En algunas realizaciones, los osteocondromas pueden experimentar una transformación maligna en condrosarcoma metastásico. Como se utiliza en la presente, la frase “inhibir la formación de un osteocondroma” se refiere a inhibir la formación de un osteocondroma en un sujeto con MO, por ejemplo, un sujeto con MO que ya desarrolló uno o más osteocondromas, o un sujeto con MO que no ha desarrollado ningún osteocondroma. La inhibición de la formación de un osteocondroma incluye reducir en al menos 5%, 10%, 20%, o 50% el número de osteocondromas formados en sujetos que se someten a un tratamiento de la invención con relación a sujetos no tratados.
Como se utiliza en la presente, la frase “reducir el tamaño de un osteocondroma” se refiere a reducir el tamaño de un osteocondroma ya existente y/o reducir el tamaño promedio de los osteocondromas en un sujeto con MO con un número de osteocondromas existentes. La reducción del tamaño de un osteocondroma incluye reducir por al menos 5%, 10%, 20%, o 50% el tamaño de un osteocondroma, o reducir el tamaño promedio de los osteocondromas en un sujeto por al menos 5%, 10%, 20%, o 50%, en sujetos que se someten a un tratamiento de la invención con relación a sujetos no tratados.
Como se utiliza en la presente, la frase “ralentizar el crecimiento de un osteocondroma” se refiere a ralentizar o detener el crecimiento de un osteocondroma ya existente en un sujeto con MO. La ralentización del crecimiento de un osteocondroma incluye reducir el crecimiento de un osteocondroma por al menos 5%, 10%, 20%, o 50% en sujetos que se someten a un tratamiento de la invención con relación a sujetos no tratados.
Los métodos descritos en la presente pueden reducir el número de osteocondromas formados (por ejemplo, el número de osteocondromas formados en uno o más huesos en un sujeto con MO), o el número de sitios en los que se forma un osteocondroma (por ejemplo, el número de huesos que tienen al menos un osteocondroma en un sujeto con MO), en un sujeto tratado con palovaroteno con MO durante un período de tiempo determinado con relación a un sujeto no tratado con MO durante el mismo período de tiempo. Los métodos descritos en la presente pueden mejorar o inhibir deformaciones óseas y/u otras complicaciones en el sujeto, por ejemplo, deformación de articulación, movilidad o intervalo de movimiento limitado, estatura baja, desigualdades de longitud de extremidades, huesos arqueados, osteoartritis, dolor, anquilosis, escoliosis, atrapamiento de vasos sanguíneos, nervios, y/o tendones, y compresión de médula espinal.
Como se utiliza en la presente, el término “hiperplasia de cartílago” se refiere a un crecimiento excesivo o agrandamiento del cartílago. La frase “reducir la hiperplasia del cartílago” se refiere a la reducción en el tamaño o espesor del cartílago crecido excesivamente o agrandado.
Como se utiliza en la presente, el término “cartílago crecido excesivamente” se refiere a un cartílago que ha crecido o desarrollado para ser más grande que su tamaño normal.
Como se utiliza en la presente, el término “completamente crecido” se utiliza para describir una persona o animal que está completamente maduro y ya no se está desarrollando o creciendo. Cuando una persona está completamente desarrollada, ha alcanzado su crecimiento o desarrollo natural completo.
Como se utiliza en la presente, el término “madurez esquelética” se refiere al grado de maduración de los huesos de una persona. Los huesos de una persona cambian de tamaño y forma conforme la persona crece de la vida fetal a través de la infancia, la pubertad, y termina el crecimiento como un adulto. La madurez esquelética completa se utiliza para describir la maduración completa de los huesos de una persona cuando los huesos han alcanzado su crecimiento natural completo y han dejado de crecer. Una persona no ha alcanzado o logrado la madurez esquelética completa si sus huesos aún están creciendo.
Como se utiliza en la presente, el término “crecimiento óseo normal” se refiere al crecimiento (por ejemplo, incremento en el tamaño) de los huesos de una persona durante el curso normal del desarrollo fisiológico natural de la persona conforme la persona madura de un bebé o un niño a un adulto.
Descripción de las figuras
La figura 1 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento con palovaroteno en el número total de osteocondromas (OC) por tinción esquelética de montura completa de azul alciano en los huesos de costillas en ratones Fsp1-Ext1CK0. La figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del tratamiento con palovaroteno en el número de OC por tinción esquelética de montura completa de azul alciano por cada uno de 24 huesos de costillas en ratones Fsp1-Ext1CK0. La figura 3 una gráfica que muestra el efecto del tratamiento con palovaroteno en la longitud de céfalo-caudal en ratones Fsp1-Ext1CK0
La figura 4 es una serie de gráficas que muestran la respuesta a la dosis del tratamiento con palovaroteno en la presentación de OC en huesos de costillas (izquierda) y huesos de extremidad (derecha) en ratones Fsp1-Ext1CK0. Descripción detallada de la invención
La invención presenta palovaroteno para uso en métodos para inhibir la formación de un osteocondroma, reducir el tamaño de un osteocondroma, y ralentizar el crecimiento de un osteocondroma en un sujeto con osteocondroma múltiple (MO) por la administración al sujeto de palovaroteno (también conocido como R667). El uso descrito en la presente también puede mejorar las complicaciones asociadas con la formación y el crecimiento de osteocondroma en un sujeto con MO.
I. Osteocondroma múltiple (MO)
El osteocondroma múltiple (MO) es una enfermedad genética caracterizada por el desarrollo de osteocondromas, que son estructuras óseas o similares a huesos o salientes formadas a partir de lesiones cartilaginosas que se osificaron. Los osteocondromas se pueden formar en la superficie de un hueso. En algunas realizaciones, los osteocondromas se originan de la placa de crecimiento. Los osteocondromas habitualmente no están presentes al nacer, pero un gran porcentaje de individuos con MO desarrollan osteocondromas visibles a la edad de cinco años y a menudo se diagnostican a la edad de diez años. El análisis de ligamiento genético ha identificado tres genes que se asocian con MO: Ext1, ubicado en el cromosoma 8q24.1, Ext2, ubicado en el cromosoma 11 p11, y Ext3, vinculado al cromosoma 19p. Se ha establecido que EXT1 y EXT2 codifican conjuntamente una glicosiltransferasa esencial para la síntesis de sulfato de heparán. El sulfato de heparán es un polisacárido lineal altamente sulfatado con una estructura de residuos alternos de N-acetilglucosamina (GIcNAc) y ácido glucurónico (GlcA). Las proteínas de EXT1 y EXT2 forman un complejo oligomérico que cataliza la copolimerización de los residuos de GIcNAc y GlcA, alargando de esta manera la estructura de sulfato de heparán. El MO también se conoce como exostosis hereditaria múltiple (MHE), enfermedad de Bessel-Hagen, aclasis diafisaria, exostosis cartilaginosa múltiple, exostosis congénita múltiple, y osteocondroma múltiple hereditario (HMO), y estos términos se pueden utilizar indistintamente.
Cualquier articulación o hueso en el cuerpo se puede afectar por MO. En los sujetos con MO, los osteocondromas a menudo se forman adyacentes a áreas de crecimiento óseo activo, por ejemplo, cerca de las placas de crecimiento de los huesos. En algunas realizaciones, los osteocondromas se pueden formar en huesos largos (por ejemplo, en un extremo de un hueso largo) o en huesos planos. En algunas realizaciones, los osteocondromas se pueden formar en un hueso de cadera, un omóplato, una costilla, un fémur, una tibia, un húmero, un peroné, un hueso pélvico, o un vertebrado. En algunas realizaciones, los osteocondromas contienen una tapa cartilaginosa que se traslapa a una base ósea. En algunas realizaciones, los osteocondromas pueden migrar de la superficie de un hueso a la diáfisis del hueso. En algunas realizaciones, los osteocondromas se originan de la placa de crecimiento. El número de osteocondromas y los huesos en los que se forman pueden variar mucho entre los individuos afectados. Los métodos descritos en la presente prevén inhibir la formación, reducir el tamaño, y ralentizar el crecimiento de todos los tipos de osteocondromas que se forman y crecen en un sujeto con MO. Los métodos de la invención se pueden evaluar como se describe en el ejemplo 1.
Los osteocondromas a menudo provocan deformidades del sistema esquelético, tal como estatura baja, desigualdades en de longitud de extremidades, arqueamiento de los huesos de extremidades, anquilosis, y escoliosis. En algunas realizaciones, los osteocondromas pueden experimentar una transformación maligna en condrosarcoma metastásico. En algunas realizaciones, los sujetos que tienen un gen mutante asociado con MO (por ejemplo, un gen de Ext1, Ext2, o Ext3 mutante) no tienen formación de osteocondroma.
II. Métodos de la Invención
Los métodos descritos en la presente incluyen administrar a un sujeto con MO una cantidad terapéuticamente efectiva de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para inhibir la formación, reducir el tamaño, y ralentizar el crecimiento de un osteocondroma en el sujeto. Los métodos descritos en la presente también reducen la hiperplasia de cartílago en un sujeto con MO al administrar al sujeto palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad efectiva para reducir la hiperplasia de cartílago. El palovaroteno (ácido 4-[(1 E)-2-[5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-3-(1 H-pirazol-1-ilmetil)-2-naftalenil]-etenil]-benzoico; también conocido como R667) es un agonista selectivo de receptor de ácido retinoico gamma/beta (RARy/p) que tiene la estructura:
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En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado adyacente a áreas de crecimiento óseo activo, por ejemplo, cerca de las placas de crecimiento de los huesos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado en huesos largos (por ejemplo, en un extremo de un hueso largo) o en huesos planos. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado en un hueso de cadera, un omóplato, una costilla, un fémur, una tibia, un húmero, un peroné, un hueso pélvico, o un vertebrado de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado en un pericondrio de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado en la ranura de Ranvier del pericondrio de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma formado en una epífisis de un hueso de un sujeto con MO.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma que contiene una tapa cartilaginosa que se traslapa a una base ósea. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente inhiben la formación, reducen el tamaño, y ralentizan el crecimiento de un osteocondroma que ha migrado de la superficie de un hueso a la diáfisis del hueso. Los métodos descritos en la presente prevén inhibir la formación, reducir el tamaño, y ralentizar el crecimiento de todos los tipos de osteocondromas que se forman y crecen en un sujeto con MO.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente reducen o ralentizan el crecimiento de uno o más osteocondromas ya existentes en un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos reducen el tamaño de uno o más osteocondromas ya existentes en un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos reducen el tamaño promedio de múltiples osteocondromas en un sujeto con MO. Además, los métodos descritos en la presente pueden inhibir la formación de cualquier osteocondroma nuevo en un sujeto con MO.
En algunas realizaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede administrar a un sujeto que tiene una mutación genética asociada con MO (por ejemplo, un gen de Ext1, Ext2, o Ext3 mutante) y ha desarrollado uno o más osteocondromas. En otras realizaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede administrar a un sujeto que tiene una mutación genética asociada con MO (por ejemplo, un gen de Ext1, Ext2, o Ext3 mutante) y no ha desarrollado ningún osteocondroma.
Los métodos de la invención pueden reducir el número de osteocondromas que se forman (por ejemplo, el número de osteocondromas formados en los huesos de costillas), o el número de sitios en los que se forma un osteocondroma (por ejemplo, el número de huesos de costillas que muestran al menos un osteocondroma; ver el ejemplo 1). Por ejemplo, como se muestra en el ejemplo 1, el número total medio de osteocondromas en los huesos de costillas fue significativamente menor en ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con palovaroteno (modelo de ratón de MO) que en ratones tratados con vehículo. El ejemplo 1 también muestra que el número de huesos de costillas que muestran al menos un osteocondroma es significativamente menor en ratones tratados con palovaroteno que en ratones tratados con vehículo. Los métodos descritos en la presente también reducen la hiperplasia de cartílago o el crecimiento excesivo de cartílago en un sujeto con MO al administrar palovaroteno al sujeto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una cantidad efectiva para reducir la hiperplasia de cartílago o el crecimiento excesivo de cartílago.
En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente, el sujeto con MO que se trata por cualquiera de los métodos es un niño o un adolescente que no es completamente adulto. En algunas realizaciones, el niño o adolescente no ha alcanzado la madurez esquelética.
En algunas realizaciones de los métodos descritos en la presente, el crecimiento de hueso largo del sujeto se mantiene y no se ve afectado por el tratamiento en tanto que el sujeto se trata.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente no provocan ningún daño a la placa de crecimiento del sujeto en tanto que se trata el sujeto.
En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente no interfieren con el crecimiento óseo normal del sujeto. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente pueden reducir el nivel de proteína morfogénica ósea (BMP) y/o la señalización de BMP en un pericondrio de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente pueden reducir el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en la ranura de Ranvier del pericondrio de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente pueden reducir el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en una epífisis de un hueso de un sujeto con MO. En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente pueden reducir el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en un cartílago crecido excesivamente del sujeto.
Los métodos descritos en la presente también pueden mejorar o inhibir deformaciones óseas y/u otras complicaciones en el sujeto, por ejemplo, deformación de articulación, movilidad o intervalo de movimiento limitado, estatura baja, desigualdades de longitud de extremidades, huesos arqueados, osteoartritis, dolor, anquilosis, escoliosis, atrapamiento de vasos sanguíneos, nervios, y/o tendones, y compresión de médula espinal.
III. Formulación y composición farmacéutica
Para la administración a un sujeto, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede proporcionar en composiciones farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración en forma sólida o líquida.
El palovaroteno se puede administrar en forma neutral (es decir, la base libre o forma neutra zwitteriónica). Opcionalmente, el palovaroteno se puede administrar como una sal farmacéuticamente aceptable, tal como sales de adición de ácido no tóxico o complejos de metal que se utilizan comúnmente en la industria farmacéutica. Los ejemplos de sales de adición de ácido que se podrían utilizar en los métodos de la invención incluyen ácidos orgánicos tal como ácidos acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, suberico, salicílico, tartárico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o trifluoroacético o similares; ácidos poliméricos tal como ácido tánico, carboximetilcelulosa, o similares; y ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico fosfórico, o similares. Los complejos de metal que se podrían utilizar en los métodos de la invención incluyen calcio, zinc, y hierro, entre otros.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se prepara para la administración oral. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica se formula por la combinación de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con uno o más excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables. Estos portadores y excipientes permiten que la composición farmacéutica se formule como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, y suspensiones, para la ingestión oral por un sujeto.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para uso oral se obtienen al mezclar palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más portadores y excipientes. Los portadores y excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes de relleno, tal como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tal como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP). En algunas realizaciones, esta mezcla se muele opcionalmente y los auxiliares se adicionan opcionalmente. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se forman para obtener tabletas o núcleos de grageas. En algunas realizaciones, se adicionan agentes desintegrantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio)
Cuando el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral, una composición farmacéutica que contiene palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, forma de dosificación unitaria líquida o sólida). La concentración y/o cantidad de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la formulación puede variar dependiendo, por ejemplo, de la dosificación de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, que se va a administrar y la frecuencia de administración.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que incluye palovaroteno, o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se prepara para la administración a la piel del sujeto como un emoliente. IV. Terapia y dosificación
En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se coadministra con uno o más agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones, uno o más otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar MO. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, uno o más otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar una enfermedad o condición que no sea MO. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, uno o más agentes otros farmacéuticos se diseñan para tratar un efecto no deseado de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes farmacéuticos se administran al mismo tiempo. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más otros agentes farmacéuticos se administran en momentos diferentes. Por ejemplo, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede administrar primero, seguido por la administración de uno o más otros agentes farmacéuticos. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, uno o más otros agentes farmacéuticos se pueden administrar primero, seguido por la administración de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más otros agentes farmacéuticos se preparan conjuntamente en una formulación individual. En algunas realizaciones no mencionadas en las reivindicaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más otros agentes farmacéuticos se preparan por separado.
En algunas realizaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, etc.). En algunas realizaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una dosis de entre 0,5 y 20 mg (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, o 20 mg).
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 0,5 y 9 mg diarios (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, o 9 mg diarios).
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 1,0 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 1,0 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 5 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 0,5 y 9 mg diarios (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, o 9 mg diarios).
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 1,0 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 1,0 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 10 a 20 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 20 a 40 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 0,5 y 12 mg diarios (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, o 12 mg diarios).
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 20 a 40 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 1,0±0,5 y 4,0±0,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 20 a 40 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 1,5 mg diarios.
En una realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 20 a 40 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 3,0 mg diarios.
En otra realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 40 a 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 0,5 y 15 mg diarios (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, o 15 mg diarios).
En otra realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 40 a 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 2±0,5 y 5±0,5 mg diarios.
En otra realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 40 a 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,0 mg diarios.
En otra realización, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa de 40 a 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 4,0 mg diarios.
En una realización adicional, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa más de 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis de entre 0,5 y 20 mg diarios (por ejemplo, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5, o 20 mg diarios).
En una realización adicional, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa más de 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de entre 2±0,5 y 6±0,5 mg diarios.
En una realización adicional, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa más de 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 2,5 mg diarios.
En una realización adicional, a un sujeto diagnosticado como que tiene MO y que pesa más de 60 kg se le administra palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, a una dosis de 5,0 mg diarios.
En algunas realizaciones, la dosis se puede administrar una vez al día. En algunas realizaciones, la dosis se puede administrar más de una vez al día (por ejemplo, dos veces al día o tres veces al día) a intervalos (por ejemplo, una vez cada 4-8 horas, por ejemplo, una vez cada 4, 5, 6, 7, u 8 horas). En algunas realizaciones, la dosis se puede administrar una vez cada dos a 10 días (por ejemplo, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días, una vez cada siete días, una vez cada ocho días, una vez cada nueve días, o una vez cada diez días). En algunas realizaciones, la cantidad de palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, administrada al sujeto puede incrementar o disminuir de una dosis a la siguiente. En algunas realizaciones, el palovaroteno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se puede administrar al sujeto con MO durante el tiempo que sea necesario para sostener el efecto deseado.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Efectos del palovaroteno en osteocondromas en un modelo de ratón con MO
La supresión condicional bialélica (CKO) de Ext1 utilizando un transgén Cre impulsado por un promotor de Fsp1 (Fsp1-Ext1CKO) en ratones conduce a la formación de fenotipos característicos de MO. La expresión de Fsp1 en el hueso en desarrollo se restringe al pericondrio y al periostio. La eliminación de Ext1 dirigida al pericondrio en ratones provoca osteocondromatogénesis en huesos largos, vértebras y costillas. Los ratones Fsp1-Ext1CK0 parecen normales al nacer, presentan deformidad ósea leve por P (día posnatal) 28 y tienen una vida útil normal. En estos ratones, las protuberancias óseas que constan de tuberosidades óseas con una tapa de cartílago son detectables primero después de P14. Estas protuberancias son consistentes con las características histológicas de los osteocondromas en el MO humano. Para P28, todos los animales desarrollan múltiples osteocondromas que se pueden observar fácilmente en preparaciones esqueléticas de montura completa. Este fenotipo respalda la pertinencia del ratón Fsp1-Ext1CKO como un modelo preclínico de MO. También imita los hallazgos observados en un modelo de ratón anteriormente desarrollado de MO, los ratones Col2a1- Ext1CK0.
El efecto terapéutico de palovaroteno en MO se probó en el modelo de ratón Fsp1-Ext1CK0. Los ratones CKO se trataron con palovaroteno (1,05 mg/kg) o vehículo por alimentación forzada oral diaria. El tratamiento se inició en el día 14 después del parto y se continuó diariamente durante 4 semanas. El efecto del palovaroteno en la formación de 1C de osteocondromas (OC) en el modelo de ratón se evaluó utilizando preparación esquelética de montura completa. Al final del tratamiento, los ratones se sacrificaron por inhalación de CO2 y los cadáveres se evisceraron y se fijaron en etanol al 95% durante la noche. Las preparaciones se tiñeron con azul alciano durante 3 días, se enjuagaron en etanol al 95%, y se incubaron en KOH al 2% durante 1-2 días. Las preparaciones teñidas se limpiaron en glicerol al 20%/KOH al 1% durante 14 días y se transfirieron a glicerol al 50%/etanol al 50% para la fotografía y almacenamiento. Por la examinación bajo un microscopio de disección, se consideró como un OC una protuberancia positiva para azul alciano que era claramente distinguible. Los OC se identificaron y contaron en cada uno de los 24 huesos de costillas de cada ratón.
La suma de estos conteos (el número total de OC en los huesos de costillas) y la presentación media de respuesta (el número de huesos de costillas que no muestran OC versus el número de huesos de costillas que muestran al menos un OC) se reportaron 2C para cada grupo de tratamiento.
En ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con vehículo (n=3), el 100% de los animales mostraron presencia de OC en todos los huesos de costillas después de 4 semanas de tratamiento. En ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con vehículo, el número total medio de OC en los huesos de costillas fue significativamente mayor que en ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con palovaroteno (n=9), como se presenta en la tabla 1 y la figura 1. Los resultados mostraron que el tratamiento con palovaroteno redujo el número total de OC por hueso de costilla y previno la formación de OC en ratones Fsp1-Ext1CK0: no se observaron OC en algunos de los huesos de costillas en ratones tratados con palovaroteno en comparación a ratones tratados con vehículo en los que todos los huesos de costillas mostraron al menos un OC (figura 2). La comparación de la presentación media de respuesta (el número de huesos de costillas que no muestran OC versus el número de huesos de costillas que muestran al menos un OC) utilizando la prueba exacta de Fisher sugirió que la diferencia entre el tratamiento con palovaroteno y el tratamiento con vehículo es estadísticamente significativo (p=00039, tabla 2). Tomado conjuntamente, estos resultados sugieren posibles efectos terapéuticos beneficiosos del palovaroteno en ratones Fsp1-Ext1CK0, un modelo de ratón de MO.
Tabla 1: Media y 95% de Cl del número total de OC por tinción esquelética de montura completa de azul alciano en los huesos de costillas en ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con palovaroteno y vehículo
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Tabla 2: La presentación media de la respuesta (el número de huesos de costillas que no muestran OC versus el número de huesos de costillas que muestran al menos un OC) en ratones Fsp1-Ext1CK0 tratados con palovaroteno y vehículo
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Ejemplo 2 - Efectos del palovaroteno en la longitud de céfalo-caudal en un modelo de ratón con MO
La longitud de céfalo-caudal, definida como la longitud de cuerpo de ratón desde el hocico hasta la base de la cola, se midió utilizando una regla en ratones Fsp1-Ext1CKO tratados con el vehículo y palovaroteno y las crías normales tipo silvestre (WT) no tratadas en el punto de referencia (día de estudio 1) y 3 y 4 semanas después del inicio de tratamiento con palovaroteno (día de estudio 21 y 28, respectivamente). Como se muestra en la figura 3, el tratamiento con palovaroteno no tuvo ningún efecto en la longitud de céfalo-caudal después de 4 semanas de tratamiento oral diario en ratones Fsp1-Ext1CKO en comparación a los controles de vehículo.
En resumen, como se muestra en los ejemplos, el tratamiento con palovaroteno fue capaz de mantener el crecimiento de hueso largo, y no interfirió con el crecimiento óseo normal en el animal. Además, el tratamiento con palovaroteno redujo el número y el tamaño de los osteocondromas observados. También se observó que los animales exhibieron hiperplasia de cartílago reducida.
Ejemplo 3 - Respuesta a la dosis de palovaroteno para inhibir la formación de OC en ratones Fsp1-Ext1CKO Datos farmacológicos no clínicos: A los ratones Fsp1-Ext1CKO se les administraron tres dosis de palovaroteno (0,269 mg/kg [baja], 0,882 mg/kg [media], o 1,764 mg/kg [alta]) durante 28 días consecutivos iniciando el tratamiento en el día 14 después del parto (cohorte de P14), o durante 21 días consecutivos iniciando en el día 21 después del parto (cohorte de P21). El palovaroteno inhibió la presentación de OC de una manera dependiente de la dosis en comparación a los controles de vehículo. Se observó mayor eficacia con una dosificación más temprana y más larga en el cohorte de P14 en comparación al cohorte de P21.
Para determinar la respuesta de exposición a la dosis, la exposición en este estudio se extrapoló con base en los datos farmacocinéticos obtenidos de ratones adultos tipo silvestre (WT) con la suposición de que la farmacocinética en ratones WT adultos es similar a los ratones Fsp1-Ext1CKO jóvenes.
PVO fue eficaz en un modelo de ratón a los niveles de exposición correspondientes; la exposición a EC50 para disminuciones de % en OC en huesos de costilla varió de 57 ng^hr/mL a 173 ng^hr/mL en ratones Fsp1-Ext1CKO jóvenes. Los datos (el porcentaje de disminución en los OC totales en los huesos de costillas y extremidades) se presentan en función de la exposición extrapolada en la figura 4. La EC50 a AUC0-24 horas identificada para el cohorte de P14 fue de 57-62 ng^hr/mL y para el cohorte de P21 fue de 125-173 ng^hr/mL).
Ejemplo 4 - Efectos del palovaroteno en la longitud de céfalo-caudal en un modelo de ratón con MO Se realizó un modelado farmacocinético para determinar las dosis apropiadas ajustadas en peso para sujetos pediátricos que proporcionarían exposición similar a adultos que recibieron ya sea 2,5 o 5,0 mg de palovaroteno. Las predicciones de AUC y Cmax para el peso corporal se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Grupos de dosificación ajustados en peso con base en los parámetros farmacocinéticos proyectados
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Los resultados muestran que el régimen de dosificación basado en peso produjo exposiciones a través de las diferentes categorías de peso que varían de 85 a 147 ng^hr/mL para las dosis equivalentes de 2,5 mg y de 211 a 294 ng^hr/mL para las dosis equivalentes de 5,0 mg. Se debe observar que, las exposiciones previstas para las dosis ajustadas en peso en las categorías de peso más bajo son ligeramente más bajas para proporcionar un margen de seguridad.
La tabla 4 resume los parámetros farmacocinéticos de los valores medios y medianos de AUC0-24 para los sujetos que reciben dosis equivalentes de 2,5 mg y 5,0 mg de palovaroteno. Los sujetos esqueléticamente maduros recibieron regímenes de dosis fijas, en tanto que los sujetos esqueléticamente inmaduros <18 años de edad se dosificaron mediante dosis equivalentes ajustadas en peso. Las exposiciones observadas utilizando la dosificación basada en peso tendieron a ser más bajas que la dosificación fija, sin embargo, el número de sujetos que proporcionan muestras en el grupo de 2,5 mg es muy bajo. Estos resultados se actualizarán conforme más datos lleguen a estar disponibles.
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos observados en población pediátrica en régimen de dosificación basado en peso PVO 2,5 mg__________________________ PVO 5 mg Equivalente ajustado Equivalente ajustado Dosis fija en peso Dosis fija en peso Total, N 4 3 15 6 AUC0-24h, ng^h/mL
Media (DE) 176 (85) 98 (73) 347 (144) 249 (88) Mediana 149 78 320 218 Mín, Máx 107, 31 37, 179 144, 667 139, 363 Relación de AUC (A/P)
Media (DE) 1,1 (0,7) 0,8 (0,6) 1,3 (0,7) 1,0 (0,3) Mediana 0,9 0,6 1,1 0,9 Mín, Máx 06, 21 0,3, 1,4 0,6, 2,9 0,5, 1,4 Otro parámetro conocido que afecta a la exposición sistémica del palovaroteno es el alimento. Para los estudios clínicos, se instruye a todos los sujetos que administren el medicamento de estudio aproximadamente a la misma hora cada día, y después de una comida completa, aunque no se registra la cantidad exacta consumida. En general, las exposiciones observadas están de acuerdo con las exposiciones previstas, como se demuestra por la relación de AUCA/P de ~1, lo que indica que el régimen de dosificación logró las exposiciones esperadas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Palovaroteno (ácido (E)-4-(2-{3-[(1H-pirazol-1-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-il}vinil)benzoico), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un sujeto con osteocondroma múltiple (MO).
2. Palovaroteno para uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el uso comprende:
(a) inhibir la formación de un osteocondroma en el sujeto con MO;
(b) reducir el tamaño de un osteocondroma en el sujeto con MO;
(c) ralentizar el crecimiento de un osteocondroma en el sujeto con MO; o
(d) reducir la hiperplasia de cartílago en un sujeto con MO.
3. Palovaroteno para uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el uso reduce el tamaño promedio de los osteocondromas en el sujeto.
4. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el osteocondroma se forma: (a) adyacente a un área de crecimiento óseo
(b) adyacente a una placa de crecimiento;
(c) en un pericondrio, opcionalmente donde el osteocondroma se forma en una ranura de Ranvier del pericondrio; (d) en una epífisis de un hueso;
(e) en un hueso largo, opcionalmente donde el osteocondroma se forma en un extremo del hueso largo;
(f) en un hueso plano;
(g) en un hueso de cadera, un omóplato, una costilla, un fémur, una tibia, un húmero, un peroné, un hueso pélvico, o una vértebra;
(h) en una superficie de un hueso; y/o
(i) en una diáfisis de un hueso.
5. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el uso:
(a) reduce el número de osteocondromas en el sujeto;
(b) reduce el número de huesos que tienen al menos un osteocondroma en el sujeto;
(c) no provoca ningún daño a una placa de crecimiento del sujeto en tanto que se trata el sujeto;
(d) no interfiere con el crecimiento óseo normal del sujeto;
(e) reduce el nivel de proteína morfogénica ósea (BMP) y/o la señalización de BMP en un pericondrio del sujeto, opcionalmente donde el uso reduce el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en la ranura de Ranvier del pericondrio del sujeto;
(f) reduce el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en una epífisis de un hueso del sujeto; y/o
(g) reduce el nivel de BMP y/o la señalización de BMP en un cartílago crecido excesivamente del sujeto.
6. Palovaroteno para uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el sujeto no tiene un osteocondroma.
7. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 9 mg diarios, opcionalmente donde el sujeto pesa de 5 a 20 kg.
8. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 12 mg diarios, opcionalmente donde el sujeto pesa de 20 a 40 kg.
9. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 15 mg diarios, opcionalmente donde el sujeto pesa de 40 a 60 kg.
10. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 0,5 y 20 mg diarios, opcionalmente donde el sujeto pesa más de 60 kg.
11. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde el sujeto:
(a) es un niño o un adolescente que no es completamente adulto, opcionalmente donde el niño o adolescente no ha alcanzado la madurez esquelética completa; y/o
(b) tiene un gen de exostosina mutante, opcionalmente donde el gen de exostosina mutante es un gen de Ext1, Ext2, o Ext3 mutante.
12. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde el crecimiento de hueso largo del sujeto se mantiene en tanto que el sujeto se trata.
13. Palovaroteno para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, donde:
(a) el sujeto pesa de 5 a 20 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios;
(b) el sujeto pesa de 10 a 20 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 1,0±0,5 y 3,0±0,5 mg diarios;
(c) el sujeto pesa de 10 a 20 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 1,0±0,1 mg diarios;
(d) el sujeto pesa de 10 a 20 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 2,5±0,25 mg diarios;
(e) el sujeto pesa de 20 a 40 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 1,0±0,5 y 4,0±0,5 mg diarios;
(f) el sujeto pesa de 20 a 40 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 1,5±0,15 mg diarios;
(g) el sujeto pesa de 20 a 40 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 3,0±0,3 mg diarios;
(h) el sujeto pesa de 40 a 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 2,0±0,5 y 5,0±0,5 mg diarios;
(i) el sujeto pesa de 40 a 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 2,0±0,2 mg diarios;
(j) el sujeto pesa de 40 a 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 4,0±0,4 mg diarios;
(k) el sujeto pesa más de 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de entre 2,0±0,5 y 6,0±0,5 mg diarios;
(l) el sujeto pesa más de 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 2,5±0,25 mg diarios; o (m) el sujeto pesa más de 60 kg y la cantidad de palovaroteno administrada al sujeto es de 5,0±0,5 mg diarios.
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