JPH10504576A - 骨の人工装具による変性を抑制する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選ばれる］で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、必要とするヒトに投与することを含む骨の人工装具による変性を抑制する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 骨の人工装具による変性を抑制する方法 最近の現代医療において、骨に関連した種々の人工装具(prosthesis)の使用が 増えている。外傷、骨関節炎、骨粗鬆症などで損傷を受けた毎年数千の股関節部 、膝、および他の関節が、人工装具で置き換えられている。さらに、数千例もの 歯科処置に人工装具が用いられている。これら人工装具は、患者に有益性をもた らす場合には共通の要素を持っており、すべてが骨に固定され、適切に機能する ようにしっかりと付着したままであらねばならない。 およそ過去１０年間の間に、膝や股関節部などの損傷を受けた関節を置き換え るための人工装具の使用は大きな成功をおさめてきた。今日、人工装具はごく普 通の方法になりつつあり、数千もの人々に、通常の生活に戻れるという利益をも たらしている。この治療法の経済効果は、長期にわたる介護治療の必要性が少な くなり、多くの人々が生産的生活に復帰できるようになるという実質的なもので ある。この治療法の成功の多くは、外科手術法の改良と、特に骨に固定される物 質が骨との生体適合性を有する様に改良されたことによる。この人工装具の移植 の初期成功率は非常に高い。ほとんどの患者で、新しい人工装具とそれを取り囲 んで存在する骨との間にしっかりした結合が達成される。この結合は個々の生活 にとって十分なものであると思われた。しかしながら、この療法が導入されて以 来、今や多くの症例において、骨−人工装具結合には寿命があり、一定の期間が 過ぎると、この結合は弱まり、ついには破損することが明らかになってきた。こ の問題は、今や骨−人工装具の期待寿命がほとんどの個体で約１０〜２０年であ るらしいという事実によってますます重要になってきている。したがって、今後 、医師達は骨人工装具を装着した患者でそれらが役に立たなくなり始める、すな わち、骨支持体から分離するようになる数が増加するのを経験するであろう。ま たこの問題は、より若い患者に人工装具を使用することによって確実に悪化する 傾向にある。人工装具の交換を受ける若い患者の増加傾向は、大部分、この技術 のすばらしい回復率とスポーツ傷害の増加といったライフスタイルの変化による ものである。３５歳の患者がその人生で２〜４回膝人工装具の交換をする必要が あ るものと予測することは妥当であろう。 人工装具の破損する数の確実な増加に伴って、整形外科医は気力をくじく課題 に直面する。骨人工装具の破損は、単に人工装具がその骨支持体から完全に分離 するようになることを意味するだけではない。最も考えられる場合は、比較的小 さな部分がその構造的統合性を失い、痛みを生じ、やがて骨折に至ることである 。しばしばこの骨折によって、初期の骨−人工装具分離に関与しなかった周囲の 骨部分が破壊される。整形外科医は古い人工装具を除去して新しいものと交換し 、確実に支持骨としっかり固定されるようにしなければならない。これには最も 大きな問題が生じる。避けられない古い用具の除去にあたって、人工装具の支持 骨部分は損傷するか、または古い用具と共に除去されるはずであり、このことは 新しい人工装具を取り付ける、影響を受けていない良好な支持骨が少ないことを 意味している。該人工装具を１回以上交換しなければならないと予想される場合 、そのような取り付けのために残された骨はほとんどないかも知れない。このよ うな状況は最初の交換でも起こるかも知れない。 時間の経過に伴って骨−人工装具結合が破損する理由はよくわかっていない。 その原因についての仮説は文献に記載されている。ある仮説は、支持骨と人工装 具の間の微細な移動によって局所の炎症が誘発され、骨吸収と破損が生じること を示唆している。別の仮説は、人工装具が近位骨の速やかな代謝回転を誘導して 形成と吸収を共に増大させるが、吸収がわずかに勝っているため時間の経過と共 に正味の吸収が生じることを示唆している。現在のところ、この最終的な人工装 具の破損を抑制する方法はわかっておらず、この状況はますます深刻になるであ ろう。 先に述べたように、骨に取り付ける人工装具が使用される他の領域は、歯科医 術領域である。今日、数千もの人々が、歯列を完全にするために一本の歯を固定 する目的で顎に歯科インプラントを埋め込んでいる。関節置換の場合と同様の後 遺症が当てはまる。これらインプラントにおける長期の結果は同じであることが 多い。 明らかに、骨人工装具の有効寿命を延ばす物質を得ることは、ますます重要で 大きな価値があろう。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ¹およびＲ³は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩ならびに溶媒和物の有効量を 、必要とする人に投与することを含む骨の人工装具による変性を抑制する方法を 提供するものである。 本発明は、式Ｉの２−フェニル−３−アロイルベェンゾチオフェン（ベンゾチ オフェン）の選択群が骨の人工装具による変性を抑制するのに有用であるという 発見に関するものである。 本発明によって提供される治療的および予防的処置は、それを必要とするヒト に対し、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の、骨の 人工装具による変性を抑制するのに有効な用量を投与することによって行われる 。 用語「抑制する」には、妨げること、防止すること、抑えること、および進行 、 重症度、もしくは結果として生じる症状を遅らせるか、止めるか、または逆転さ せることを含む一般に認められた意味が含まれる。本方法には、適当な医薬の治 療的および／または予防的投与が含まれる。 用語「骨の人工装具による変性」の定義には骨−人工装具結合の変性が含まれ 、そのような変性の抑制には該人工装具の有効寿命を延長することが含まれる。 ラロキシフェンは、Ｒ¹およびＲ³が水素であり、Ｒ²が１−ピペリジニルであ る式１の化合物の塩酸塩であり、本発明の好ましい化合物である。 一般に、式Ｉの少なくとも１つの化合物は、経口投与に好都合なように普通の 賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に製剤化され、圧縮されて錠剤にされるかま たはエリキシル剤や溶液剤に製剤化されるか、または筋肉内もしくは静脈内経路 で投与される。該化合物は経皮的に投与することができ、持続放出投与剤形など に製剤化してよい。 本発明の方法に用いられる化合物は、米国特許第4133814号、第4418068号、お よび第4380635号（これらの内容は本明細書の一部を構成する）に詳述されてい るような確立された方法に従って製造することができる。一般に、該方法は６− ヒドロキシル基および２−（４−ヒドロキシフェニル）基を有するベンゾ［ｂ］ チオフェンを用いて出発する。出発化合物は保護され、アシル化され、脱保護さ れて式Ｉの化合物が形成される。そのような化合物の製造例は上記の米国特許に 記載されている。用語「所望により置換されるフェニル」にはフェニル、および Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ ロ、またはトリ（クロロまたはフルオロ）メチルで１回または２回置換されたフ ェニルが含まれる。 本発明の方法に用いられる化合物は、種々の有機および無機酸および塩基と医 薬的に許容される酸および塩付加塩を形成し、これには薬化学でよく用いられる 生理学的に許容される塩が含まれる。そのような塩も本発明の一部である。その ような塩を形成するために用いる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ 化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族モノおよびジ カルボン酸、フェニル置換アルカノイン酸、ヒドロキシアルカノイン酸、および ヒドロキシアルカンジオイン酸のような有機酸から誘導された塩も使用してよい 。したがって、そのような医薬的に許容される塩にはアセテート、フェニルアセ テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アスコルベート、ベンゾエー ト、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メ トキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、ナフ タレン−２−ベンゾエート、ブロミド、イソブチレート、フェニルブチレート、 β−ヒドロキシブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４− ジオエート、カプレート、カプリレート、クロリド、シンナメート、クエン酸塩 、ギ酸塩、フマレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒップレート、乳酸塩 、リンゴ酸塩、マレエート、ヒドロキシマレエート、マロネート、マンデレート 、メシレート、ニコチネート、イソニコチネート、硝酸塩、オキザレート、フタ レート、テラフタレート、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリ ン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオレート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン 酸塩、サリシレート、セバケート、琥珀酸塩、スベレート、硫酸塩、重硫酸塩、 ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、 ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホ ン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン −１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸 塩、キシレンスルホン酸塩、および酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸 塩である。 医薬的に許容される酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物と等モル濃度また は過剰量の酸と反応させることによって形成される。この反応物を、一般的には 、ジエチルエーテルまたはベンゼンのような共通の溶媒中で混合する。この塩を 、通常約１時間から１０日間以内に溶液から析出させ、濾過により分離するかま たはこの溶媒を通常の方法によって除去することができる。 塩を製剤化するのに通常用いられる塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ およびアルカリ土類金属水酸化物、カーボネート、脂肪族および１級、２級およ び３級アミン、および脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩を製造するのに特に有 用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルア ミン、エチレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれる。 医薬的に許容される塩は、一般に、それらが誘導される化合物に比べて溶解特 性が増大しており、したがって、液剤やエマルジョン剤への製剤化により耐えら れることが多い。 医薬製剤は当該技術分野で知られた方法によって製造することができる。例え ば、該化合物は、普通の賦形剤、希釈剤、または担体と製剤化し、錠剤、カプセ ル剤、懸濁剤、および粉末剤などを形成することができる。そのような製剤化に 適した賦形剤、希釈剤、および担体の例としては以下のものが挙げられる。デン プン、糖、マンニトール、およびシリカ誘導体のような充填剤および増量剤、カ ルボキシメチルセルロースと他のピロリドン誘導体、アルギネート、ゼラチン、 およびポリビニルピロリドンのような結合剤、グリセロールのような湿潤剤、炭 酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤、パラフィンのような溶解 遅延剤、４級アンモニウム化合物のような再吸収促進剤、セチルアルコール、グ リセロールモノステアレートのような界面活性剤、カオリンおよびベントナイト のような吸着性担体、およびタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ グネシウム、および固体ポリエチルグリコールのような潤滑剤。 該化合物は経口投与に好都合なエリキシル剤や溶液剤にか、または非経口投与 （例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に適した溶液剤に製剤化す ることもできる。さらに、該化合物は持続放出投与剤形などに製剤化するのに十 分適している。該製剤は、おそらくある時間にわたって、好ましくは腸管の特定 部分に、または該部位のみに活性成分を放出するように構成することができる。 コーティング、外皮、および保護マトリックスを、例えば重合物質やワックスか ら製造してよい。 本発明によれば、骨の人工装具による変性を抑制するのに必要な式Ｉの化合物 の特定用量は、病態の重症度、投与経路、および関連因子に依存し、担当医師に よって決定されるであろう。一般的に、許容される有効１日投与量は、約０．１ 〜約１０００ｍｇ／日、より典型的には、約５０〜約２００ｍｇ／日であろう。 そのような用量は、１日あたり１〜約３回もしくは必要に応じてしばしばそれ以 上の回数で、変性を効果的に抑制するのに十分な期間、それを必要とする対象に 投与されよう。 該化合物は、ピペリジノ環のような塩基性基を有する医薬が投与されるときの 慣例に従って、通常酸付加塩の形で投与されることが通常好ましい。そのような 目的には、以下の経口投与剤形が利用可能である。 製剤例 以下の製剤例において「活性成分」とは式Ｉの化合物を意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 硬ゼラチンカプセルは以下の成分を用いて製造される。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン、ＮＦ ０− ６５０ デンプン流動性粉末 ０− ６５０ シリコン液３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、硬ゼラチンカプセルに充 填する。 製造されるラロキシフェンの特定のカプセル製剤の例には以下に示すものが含 まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン、ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例 ３：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン、ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例４ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン、ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５．３ シリコン液３５０センチストーク １．７製剤例５ ：ラロキシフェンカプセル成分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン、ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコン液３５０センチストーク ３．０ 上記の特定の製剤は提供される妥当な変更に応じて変化させてよい。 錠剤は以下の成分を用いて製造される。製剤例６ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ セルロース、微晶質 ０− ６５０ 二酸化シリコン、発煙 ０− ６５０ ステアリン酸 ０− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。 あるいはまた、活性成分０．１〜１０００ｍｇをそれぞれ含む錠剤を以下のご とく製造する。製剤例７ ：錠剤成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１−１０００ デンプン ４５ セルロース、微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％水溶液として） ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースを４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通 し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次 いでこれを１４番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。このように作製した顆粒を５０〜６０ ℃で乾燥し、１８番Ｕ．Ｓ．ふるいに通す。次に、この顆粒に、あらかじめ６０ 番Ｕ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸 マグネシウム、およびタルクを加えて混合した後、打錠器で圧縮して錠剤を得る 。 ５ｍＬ用量あたり活性成分０．１〜１０００ｍｇを含む懸濁液は以下のごとく 製造される。製剤例８ ：懸濁液成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 ０．１−１０００ｍｇ ナトリウムカルボキシメチル セルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ 香味料 適量 着色剤 適量 精製水 終量５ｍＬ 活性成分を４５番メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチル セルロースおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸 溶液、香味料、および着色剤をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら該ペースト に加える。次に、十分量の水を加えて所定容量とする。 アッセイ 女性５〜５０人を選んで臨床試験を実施する。これらの女性は試験を開始する ６〜１２ヶ月前に閉経し、膝または股関節人工装具を取り付ける手術を受けてい る。この試験ではプラセボコントロール群を設けている。すなわち、女性を２群 に分け、一方の群には活性成分として式１の化合物を、他方の群にはプラセボを 投与する。試験群の女性には１日あたり薬剤５０〜２００ｍｇが経口経路で投与 される。この治療は３〜１５年間継続される。両群の骨−人工装具状態に関する 正確な記録をとり、その結果は各群のメンバー間で比較される。 式Ｉの化合物の有用性は上記のアッセイ法の少なくとも１つにおいて示される 明確な効果によって例示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は独立して水素、−ＣＨ₃、 換フェニルである）であり、 Ｒ²はピロリジン、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリジノからなる群から選 ばれる］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩および溶媒和物の有効量を、 必要とするヒトに投与することを含む骨の人工装具による変性を抑制する方法。 ２．該化合物がその塩酸塩である請求項１に記載の方法。 ３．該投与が予防的に行われるものである請求項１に記載の方法。 ４．該化合物が、 またはその塩酸塩である請求項１に記載の方法。