JPH07267858A - 骨粗しょう症の組み合せ治療法 - Google Patents
骨粗しょう症の組み合せ治療法Info
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- JPH07267858A JPH07267858A JP7010490A JP1049095A JPH07267858A JP H07267858 A JPH07267858 A JP H07267858A JP 7010490 A JP7010490 A JP 7010490A JP 1049095 A JP1049095 A JP 1049095A JP H07267858 A JPH07267858 A JP H07267858A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、骨粗しょう症を治療するための新
規な組成物を提供するものである。 【構成】 式I: 【化1】 で示される化合物とプロゲスチンを組み合せた組成物
は、骨粗しょう症の治療に有効である。
規な組成物を提供するものである。 【構成】 式I: 【化1】 で示される化合物とプロゲスチンを組み合せた組成物
は、骨粗しょう症の治療に有効である。
Description
【0001】骨粗しょう症は、種々の病因から生じる疾
患であるが、単位容量当たりの骨量の正味の損失を特徴
とする。この骨量の損失の結果、体に適切な構造支持を
提供する骨格が破損され、その結果骨折を招く。最も一
般的な骨粗しょう症の型は、閉経後まもない女性に生じ
る。大部分の女性は、閉経後3から6年以内に、骨の小
柱部分の骨量を20から60%損失する。この急激な骨
損失は一般に、骨吸収および形成の両方の増加に関連し
ている。しかし、吸収周期の方がより支配的であり、そ
の結果、骨量の正味の損失が生じる。
患であるが、単位容量当たりの骨量の正味の損失を特徴
とする。この骨量の損失の結果、体に適切な構造支持を
提供する骨格が破損され、その結果骨折を招く。最も一
般的な骨粗しょう症の型は、閉経後まもない女性に生じ
る。大部分の女性は、閉経後3から6年以内に、骨の小
柱部分の骨量を20から60%損失する。この急激な骨
損失は一般に、骨吸収および形成の両方の増加に関連し
ている。しかし、吸収周期の方がより支配的であり、そ
の結果、骨量の正味の損失が生じる。
【0002】従って、骨粗しょう症は閉経後の女性にと
って、一般的かつ深刻な疾患である。米国だけで推定2
千5百万人の女性が、この疾患に悩んでいる。この疾患
の結果は、個人的にも経済的にも有害である。大きな経
済的損失は、この疾患の慢性的性格、および後遺症から
の広範で長期にわたるサポート(入院および在宅看護)
の必要性によるものである。この損失は、より年輩の患
者の場合特に大きい。さらに、骨粗しょう症は生命をお
びやかす症状ではないが、年輩の女性の腰の骨折に関連
する死亡率は20−30%である。この死亡率の大きな
部分が、閉経後の骨粗しょう症に直接関連付けることが
できる。
って、一般的かつ深刻な疾患である。米国だけで推定2
千5百万人の女性が、この疾患に悩んでいる。この疾患
の結果は、個人的にも経済的にも有害である。大きな経
済的損失は、この疾患の慢性的性格、および後遺症から
の広範で長期にわたるサポート(入院および在宅看護)
の必要性によるものである。この損失は、より年輩の患
者の場合特に大きい。さらに、骨粗しょう症は生命をお
びやかす症状ではないが、年輩の女性の腰の骨折に関連
する死亡率は20−30%である。この死亡率の大きな
部分が、閉経後の骨粗しょう症に直接関連付けることが
できる。
【0003】閉経後の骨粗しょう症の影響を、最も受け
やすい骨の組織は柱骨である。この組織は、多孔性また
は海綿質骨であるとよく言われ、特に骨の末端付近、関
節付近、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織
は、互いに、および骨の外面および中央骨幹を構成して
いるより固く密集した皮質組織と、相互に連結する小骨
様構造を特徴とする。小柱骨のこの交差した網状組織
は、外側の皮質構造に側面の支持を与え、全体的構造の
生体力学的強度にとって重要である。閉経後の骨粗しょ
う症において骨の破損および骨折に導くのは、主に小柱
骨の正味の吸収および損失である。閉経後の女性の小柱
骨の損失を考えれば、最も一般的な骨折が、小柱骨の支
持に強く依存している骨、例えば、椎骨、体重を支える
骨(大腿骨)の頚部および前腕、と関連した骨折である
ことは驚くべきことではない。確かに、股関節骨折、コ
リーズ(collies)骨折、および椎骨圧搾骨折は、閉経
後の骨粗しょう症の顕著な特徴である。
やすい骨の組織は柱骨である。この組織は、多孔性また
は海綿質骨であるとよく言われ、特に骨の末端付近、関
節付近、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織
は、互いに、および骨の外面および中央骨幹を構成して
いるより固く密集した皮質組織と、相互に連結する小骨
様構造を特徴とする。小柱骨のこの交差した網状組織
は、外側の皮質構造に側面の支持を与え、全体的構造の
生体力学的強度にとって重要である。閉経後の骨粗しょ
う症において骨の破損および骨折に導くのは、主に小柱
骨の正味の吸収および損失である。閉経後の女性の小柱
骨の損失を考えれば、最も一般的な骨折が、小柱骨の支
持に強く依存している骨、例えば、椎骨、体重を支える
骨(大腿骨)の頚部および前腕、と関連した骨折である
ことは驚くべきことではない。確かに、股関節骨折、コ
リーズ(collies)骨折、および椎骨圧搾骨折は、閉経
後の骨粗しょう症の顕著な特徴である。
【0004】閉経後の骨粗しょう症の治療および研究に
おける非常に重要な概念は、骨折域値の概念である。骨
折域値とは、骨密度(その結果として、骨強度)が、骨
折の可能性が高い値に減少する地点である。この地点
は、全ての女性に対しての特定の値ではなく、むしろ個
人にとっての相対的な数値であり、多くの要素、例え
ば、体重、生活様式、または骨折の可能性を引き起こす
その他の危険性に依存している。
おける非常に重要な概念は、骨折域値の概念である。骨
折域値とは、骨密度(その結果として、骨強度)が、骨
折の可能性が高い値に減少する地点である。この地点
は、全ての女性に対しての特定の値ではなく、むしろ個
人にとっての相対的な数値であり、多くの要素、例え
ば、体重、生活様式、または骨折の可能性を引き起こす
その他の危険性に依存している。
【0005】一般に、大部分の閉経前の女性は、骨折域
値より大きい骨密度を持ち、骨折の可能性が低い。女性
の閉経前の骨密度および閉経後の骨損失率が、いつその
女性が域値を越えるか、そして骨折の危険性があるかを
決める。骨粗しょう症によって骨折した女性のための理
想的な治療法は、骨密度(強度)を骨折域値よりも高い
値に増加させることであろう。あるいは、骨密度が域値
よりもなお高い女性の場合、それを維持するのが有益で
あろう。
値より大きい骨密度を持ち、骨折の可能性が低い。女性
の閉経前の骨密度および閉経後の骨損失率が、いつその
女性が域値を越えるか、そして骨折の危険性があるかを
決める。骨粗しょう症によって骨折した女性のための理
想的な治療法は、骨密度(強度)を骨折域値よりも高い
値に増加させることであろう。あるいは、骨密度が域値
よりもなお高い女性の場合、それを維持するのが有益で
あろう。
【0006】今日、閉経後の骨粗しょう症のために唯一
利用できる有効な治療法は、ホルモン置換療法、特に、
閉経後の女性はエストロゲンが不足しているのでエスト
ロゲン置換療法である。骨粗しょう症の治療におけるエ
ストロゲンの作用メカニズムは、よく理解されていない
が、しかし、一般にそれが骨吸収を阻害することが認め
られている。エストロゲン置換療法(ERT)の最終的
な効果は、女性の骨密度を、治療が開始されたときの値
に維持すること、即ち、骨密度を維持することである。
ERTを開始したときに、女性が骨折域値よりも高く、
そして、ERTが維持されるならば、その女性は域値よ
りも高い値に維持されて骨折の危険性が少ない。この事
実は、閉経した時、または閉経後すぐに、女性がERT
を受けることを肯定するものとなるであろう。
利用できる有効な治療法は、ホルモン置換療法、特に、
閉経後の女性はエストロゲンが不足しているのでエスト
ロゲン置換療法である。骨粗しょう症の治療におけるエ
ストロゲンの作用メカニズムは、よく理解されていない
が、しかし、一般にそれが骨吸収を阻害することが認め
られている。エストロゲン置換療法(ERT)の最終的
な効果は、女性の骨密度を、治療が開始されたときの値
に維持すること、即ち、骨密度を維持することである。
ERTを開始したときに、女性が骨折域値よりも高く、
そして、ERTが維持されるならば、その女性は域値よ
りも高い値に維持されて骨折の危険性が少ない。この事
実は、閉経した時、または閉経後すぐに、女性がERT
を受けることを肯定するものとなるであろう。
【0007】しかし、骨密度が既に骨折域値よりも低く
なっている女性の場合、ERTは唯、骨密度を治療開始
時の値に維持するのみである。従って、このような女性
は域値よりも低く維持され、なお骨折の危険性をもつ。
悪い状態がさらに悪くなるのを防ぐので、ERTはやは
り、このような女性に勧められる。しかし、骨密度を骨
折域値よりもさらに正常な値に上げ、それを維持する治
療法があれば明かに有益である。現在のところ、骨密度
をそのような値にまで上げることができる承認された有
効な治療法は存在しない。
なっている女性の場合、ERTは唯、骨密度を治療開始
時の値に維持するのみである。従って、このような女性
は域値よりも低く維持され、なお骨折の危険性をもつ。
悪い状態がさらに悪くなるのを防ぐので、ERTはやは
り、このような女性に勧められる。しかし、骨密度を骨
折域値よりもさらに正常な値に上げ、それを維持する治
療法があれば明かに有益である。現在のところ、骨密度
をそのような値にまで上げることができる承認された有
効な治療法は存在しない。
【0008】既述した様に、ERTは現在、閉経後の骨
粗しょう症のための唯一の承認された有効な治療法であ
る。子宮を持たない女性の場合は、エストロゲン(通常
エストロンの結合した形態で投与される)を単独で投与
することができる。しかし、子宮を持つ大部分の閉経後
の女性の場合は、抵抗のないエストロゲンは子宮内膜癌
の危険性を増加させる。従って、この危険性を減らすた
めに、プロゲスチンはまた、組み合せまたは周期的治療
として投与されることが多い。
粗しょう症のための唯一の承認された有効な治療法であ
る。子宮を持たない女性の場合は、エストロゲン(通常
エストロンの結合した形態で投与される)を単独で投与
することができる。しかし、子宮を持つ大部分の閉経後
の女性の場合は、抵抗のないエストロゲンは子宮内膜癌
の危険性を増加させる。従って、この危険性を減らすた
めに、プロゲスチンはまた、組み合せまたは周期的治療
として投与されることが多い。
【0009】「抗エストロゲン」という用語は、「エス
トロゲンの作用を阻害または修正するいくつかの異なる
種類の化合物にかなり広く適用されている。プロゲスチ
ンおよびアンドロゲンは抗エストロゲン的・・・・とし
て説明されている」(GoodmanおよびGilman,The Pharm
acological Basis of Therapeutics, 第6版,143
1頁)。さらに、タモキシフェン(tamoxifene)、クロ
ミフェン(Clomiphene)、ラロキシフェン(raloxifen
e)およびナフォキシジン(nafoxidine)のようなある
種の合成化合物は、抗エストロゲンと呼ばれており、実
験的および臨床的にエストロゲンのいくつかの効果を阻
害することが示されている。合成の「抗エストロゲン」
は主にエストロゲンに起因する乳癌の治療のために開発
された。これらの化合物は、何らかのエストロゲン活性
を示す標準的な混合アゴニスト/アンタゴニストであ
る。例えば、最も広く使用されている抗エストロゲンで
あるタモキシフェンは、人間においてエストロゲン効果
を持つことが明らかにされている。
トロゲンの作用を阻害または修正するいくつかの異なる
種類の化合物にかなり広く適用されている。プロゲスチ
ンおよびアンドロゲンは抗エストロゲン的・・・・とし
て説明されている」(GoodmanおよびGilman,The Pharm
acological Basis of Therapeutics, 第6版,143
1頁)。さらに、タモキシフェン(tamoxifene)、クロ
ミフェン(Clomiphene)、ラロキシフェン(raloxifen
e)およびナフォキシジン(nafoxidine)のようなある
種の合成化合物は、抗エストロゲンと呼ばれており、実
験的および臨床的にエストロゲンのいくつかの効果を阻
害することが示されている。合成の「抗エストロゲン」
は主にエストロゲンに起因する乳癌の治療のために開発
された。これらの化合物は、何らかのエストロゲン活性
を示す標準的な混合アゴニスト/アンタゴニストであ
る。例えば、最も広く使用されている抗エストロゲンで
あるタモキシフェンは、人間においてエストロゲン効果
を持つことが明らかにされている。
【0010】最近、ラロキシフェン(以前はケオキシフ
ェン(keoxifene)と呼ばれていた)によって類型化さ
れる「抗エストロゲン」群は、動物実験において骨損失
を阻害することが明らかにされており、これらの化合物
が閉経後の骨粗しょう症の治療に有用であることを示し
ている(発明の名称「METHODS FOR INHIBITING BONELOS
S」の1992年7月28日出願の本発明者らによる同
時係属出願中の特許出願第07/920933号、を参
照)。
ェン(keoxifene)と呼ばれていた)によって類型化さ
れる「抗エストロゲン」群は、動物実験において骨損失
を阻害することが明らかにされており、これらの化合物
が閉経後の骨粗しょう症の治療に有用であることを示し
ている(発明の名称「METHODS FOR INHIBITING BONELOS
S」の1992年7月28日出願の本発明者らによる同
時係属出願中の特許出願第07/920933号、を参
照)。
【0011】式Iのラロキシフェン型の化合物をある種
のプロゲスチンと共に投与することによって、骨密度を
ほぼ正常値にもどすことができる。これはどちらの物質
も単独では成し得ない効果である。
のプロゲスチンと共に投与することによって、骨密度を
ほぼ正常値にもどすことができる。これはどちらの物質
も単独では成し得ない効果である。
【0012】本発明は、 1) 式I:
【化2】 [式中、RおよびR1は各々、水素、ヒドロキシル、C1
−C6−アルコキシ、C1−C6アシルオキシ、C1−C6
アルコキシ−C2−C6−アシルオキシ、R2−置換アリ
ールオキシ、R2−置換アロイルオキシ、R3−置換カル
ボニルオキシまたはハロであり;R2は、C1−C3−ア
ルキル、C1−C3−アルコキシ、水素またはハロであ
り;R3は、C1−C6−アルコキシまたはアリールオキ
シであり;nは、2、3または4であり;pは、4、5
または6である;で示される化合物またはその医薬的に
許容される塩または溶媒和物;および 2) メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される1つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩;を、それらを組み
合せたものが骨密度を維持または増加させる量、投与す
ることから成る、骨粗しょう症を治療するための新規な
方法を提供するものである。
−C6−アルコキシ、C1−C6アシルオキシ、C1−C6
アルコキシ−C2−C6−アシルオキシ、R2−置換アリ
ールオキシ、R2−置換アロイルオキシ、R3−置換カル
ボニルオキシまたはハロであり;R2は、C1−C3−ア
ルキル、C1−C3−アルコキシ、水素またはハロであ
り;R3は、C1−C6−アルコキシまたはアリールオキ
シであり;nは、2、3または4であり;pは、4、5
または6である;で示される化合物またはその医薬的に
許容される塩または溶媒和物;および 2) メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される1つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩;を、それらを組み
合せたものが骨密度を維持または増加させる量、投与す
ることから成る、骨粗しょう症を治療するための新規な
方法を提供するものである。
【0013】本発明はまた、1つまたはそれ以上の医薬
的に許容される担体と共に、(1)式Iの化合物、また
はその医薬的に許容される塩または溶媒和物;および
(2)メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される1つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩;を、それらの組み
合せが骨損失を阻止する量を含む骨損失を阻害するため
の医薬製剤を提供するものである。
的に許容される担体と共に、(1)式Iの化合物、また
はその医薬的に許容される塩または溶媒和物;および
(2)メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される1つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩;を、それらの組み
合せが骨損失を阻止する量を含む骨損失を阻害するため
の医薬製剤を提供するものである。
【0014】本発明は、式Iの2−フェニル−3−アロ
イルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)の群からの
1つの成分を、メドロキシプロゲステロン、ノルエチン
ドロンまたはノルエチノドレルから選択される1つのプ
ロゲスチンである第二の成分と共に投与することから成
る組み合せ治療が特に、骨粗しょう症の治療に有用であ
るという発見に関するものである。式Iのベンゾチオフ
ェンのみであれば、骨粗しょう症に悩む人々に生じる骨
損失を阻止はするが、骨密度を増加させて疾患が発生す
る以前の正常値にもどすことはできない。しかし、選択
されたプロゲスチンと共に投与した場合、この組み合せ
は骨密度を維持するのみでなく、より正常置に増加させ
る(骨密度を「正常化する」)。前記のように、閉経後
の骨粗しょう症は、自然に、外科的に、またはその他の
過程で月経が停止した後に女性に起こる内生的エストロ
ゲンの欠乏によって生じる。男性に極まれに起こる骨密
度および骨量の減少もまたホルモン調節の損失に関連し
ており、従って本発明の方法による治療法の対象であ
る。
イルベンゾチオフェン(ベンゾチオフェン)の群からの
1つの成分を、メドロキシプロゲステロン、ノルエチン
ドロンまたはノルエチノドレルから選択される1つのプ
ロゲスチンである第二の成分と共に投与することから成
る組み合せ治療が特に、骨粗しょう症の治療に有用であ
るという発見に関するものである。式Iのベンゾチオフ
ェンのみであれば、骨粗しょう症に悩む人々に生じる骨
損失を阻止はするが、骨密度を増加させて疾患が発生す
る以前の正常値にもどすことはできない。しかし、選択
されたプロゲスチンと共に投与した場合、この組み合せ
は骨密度を維持するのみでなく、より正常置に増加させ
る(骨密度を「正常化する」)。前記のように、閉経後
の骨粗しょう症は、自然に、外科的に、またはその他の
過程で月経が停止した後に女性に起こる内生的エストロ
ゲンの欠乏によって生じる。男性に極まれに起こる骨密
度および骨量の減少もまたホルモン調節の損失に関連し
ており、従って本発明の方法による治療法の対象であ
る。
【0015】式Iの化合物の記載に使用した一般的な化
学用語は、それらの通常の意味を持つ。例えば、「C1
−C3−アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよ
びイソプロピルを含む。
学用語は、それらの通常の意味を持つ。例えば、「C1
−C3−アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよ
びイソプロピルを含む。
【0016】「C1−C6−アルコキシ」は、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよ
びヘキシルオキシを含み、また、例えばイソプロポキシ
およびイソブトキシのような分岐鎖構造を含む。
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよ
びヘキシルオキシを含み、また、例えばイソプロポキシ
およびイソブトキシのような分岐鎖構造を含む。
【0017】「C1−C6−アシルオキシ」は、アセトキ
シ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシな
どを含み、また、例えば2,2−ジメチルプロパノイル
オキシおよび3,3−ジメチルブタノイルオキシのよう
な分岐鎖構造を含む。
シ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシな
どを含み、また、例えば2,2−ジメチルプロパノイル
オキシおよび3,3−ジメチルブタノイルオキシのよう
な分岐鎖構造を含む。
【0018】「C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アシ
ルオキシ」は、例えば、メトキシエタノイルオキシ、メ
トキシプロパノイルオキシ、メトキシブタノイルオキ
シ、メトキシ−ペンタノイルオキシ、メトキシヘキサノ
イルオキシ、エトキシエタノイルオキシ、エトキシプロ
パノイルオキシ、エトキシブタノイルオキシ、エトキシ
ペンタノイルオキシ、エトキシヘキサノイルオキシ、プ
ロポキシエタノイルオキシ、プロポキシプロパノイルオ
キシ、プロポキシブタノイルオキシなどを意味する。
ルオキシ」は、例えば、メトキシエタノイルオキシ、メ
トキシプロパノイルオキシ、メトキシブタノイルオキ
シ、メトキシ−ペンタノイルオキシ、メトキシヘキサノ
イルオキシ、エトキシエタノイルオキシ、エトキシプロ
パノイルオキシ、エトキシブタノイルオキシ、エトキシ
ペンタノイルオキシ、エトキシヘキサノイルオキシ、プ
ロポキシエタノイルオキシ、プロポキシプロパノイルオ
キシ、プロポキシブタノイルオキシなどを意味する。
【0019】本明細書に於いて、アルキルおよびアルコ
キシ構造には、構造内の炭素数が少なくとも3個である
シクロアルキルおよびシクロアルコキシ基も含まれる。
キシ構造には、構造内の炭素数が少なくとも3個である
シクロアルキルおよびシクロアルコキシ基も含まれる。
【0020】「R2−置換アリールオキシ」および「R2
−置換アロイルオキシ」は、R2置換基が水素、ヒドロ
キシル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシま
たはハロであってもよいフェニルオキシ、チエニルオキ
シ、フリルオキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、チエノイルオキシ、フロイルオキシ、ナフトイルオ
キシなどのような基を含む。
−置換アロイルオキシ」は、R2置換基が水素、ヒドロ
キシル、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシま
たはハロであってもよいフェニルオキシ、チエニルオキ
シ、フリルオキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、チエノイルオキシ、フロイルオキシ、ナフトイルオ
キシなどのような基を含む。
【0021】R3置換基がC1−C6−アルコキシまたは
アリールオキシであってもよい、「R3−置換カルボニ
ルオキシ」は、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、フェニルオキシ
カルボニルオキシ、チエニルオキシカルボニルオキシ、
フリルオキシカルボニルオキシおよびナフチルオキシカ
ルボニルオキシのような炭酸エステル構造を含む。
アリールオキシであってもよい、「R3−置換カルボニ
ルオキシ」は、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、フェニルオキシ
カルボニルオキシ、チエニルオキシカルボニルオキシ、
フリルオキシカルボニルオキシおよびナフチルオキシカ
ルボニルオキシのような炭酸エステル構造を含む。
【0022】ラロキシフェンは下記の化合物である:
【化3】
【0023】本発明の好ましい方法および製剤は、Rお
よびR1がヒドロキシル、C1−C6−アシルオキシ、C
1−C6−アルコキシ−C2−C6−アシルオキシ、R2−
置換−アロイルオキシまたはR3−置換カルボニルオキ
シである(後半の基はエステルおよび炭酸エステルの配
置を示す)式Iの化合物を使用することから成り、選択
されるプロゲスチンがノルエチンドロンまたはノルエチ
ノドレルである。その他の好ましい方法は、RおよびR
1が同じであり;nが2、pが5または6である式Iの
化合物の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエ
チンドロンまたはノルエチノドレルであるものである。
よびR1がヒドロキシル、C1−C6−アシルオキシ、C
1−C6−アルコキシ−C2−C6−アシルオキシ、R2−
置換−アロイルオキシまたはR3−置換カルボニルオキ
シである(後半の基はエステルおよび炭酸エステルの配
置を示す)式Iの化合物を使用することから成り、選択
されるプロゲスチンがノルエチンドロンまたはノルエチ
ノドレルである。その他の好ましい方法は、RおよびR
1が同じであり;nが2、pが5または6である式Iの
化合物の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエ
チンドロンまたはノルエチノドレルであるものである。
【0024】特に好ましい方法は、RおよびR1がヒド
ロキシル、nが2、pが4または5である式Iの化合物
の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエチンド
ロンである方法である。本発明の最も好ましい具体例
は、特に塩酸塩として投与されるラロキシフェン、およ
びノルエチノドレルの使用を含む。
ロキシル、nが2、pが4または5である式Iの化合物
の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエチンド
ロンである方法である。本発明の最も好ましい具体例
は、特に塩酸塩として投与されるラロキシフェン、およ
びノルエチノドレルの使用を含む。
【0025】本発明の方法に使用される式Iの化合物
は、米国特許第4133814号および米国特許第44
18068号および出願中の特許出願第07/9209
33号(出願日:1992年7月28日)(それら全て
に記載の内容は本発明に含まれるものとする)に詳述さ
れているような確立された方法により製造できる。一般
に、この製造法は、6−ヒドロキシル基および2−(4
−ヒドロキシフェニル)基を持つベンゾ[b]チオフェ
ンで出発する。出発化合物は保護され、アシル化または
アルキル化され、次いで脱保護されてRおよびR1がど
ちらもヒドロキシである式Iの化合物を形成する。所望
であれば、そのときエーテル、エステルおよび炭酸エス
テルである式Iの化合物が形成されてもよい。そのよう
な化合物の製造例が、前記米国特許に記載されている。
特定の置換基の反応性に適合させるために、これらの方
法に修正を加えることが必要な場合もある。そのような
修正は、当業者には明白であろう。
は、米国特許第4133814号および米国特許第44
18068号および出願中の特許出願第07/9209
33号(出願日:1992年7月28日)(それら全て
に記載の内容は本発明に含まれるものとする)に詳述さ
れているような確立された方法により製造できる。一般
に、この製造法は、6−ヒドロキシル基および2−(4
−ヒドロキシフェニル)基を持つベンゾ[b]チオフェ
ンで出発する。出発化合物は保護され、アシル化または
アルキル化され、次いで脱保護されてRおよびR1がど
ちらもヒドロキシである式Iの化合物を形成する。所望
であれば、そのときエーテル、エステルおよび炭酸エス
テルである式Iの化合物が形成されてもよい。そのよう
な化合物の製造例が、前記米国特許に記載されている。
特定の置換基の反応性に適合させるために、これらの方
法に修正を加えることが必要な場合もある。そのような
修正は、当業者には明白であろう。
【0026】式Iの化合物は、多種の有機および無機の
酸および塩基と、酸および塩基付加塩を形成し、それら
には薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される
塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の方法およ
び製剤に使用することができる。
酸および塩基と、酸および塩基付加塩を形成し、それら
には薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される
塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の方法およ
び製剤に使用することができる。
【0027】そのような塩を形成するために使用される
代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸などを含む。脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシ二アルカン酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸のような、有機酸から誘
導される塩を使用することもできる。従って、このよう
な医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニルアセ
テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アス
コルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニ
トロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシ
ベンゾエート、メチルベンゾエート、o−アセトキシベ
ンゾエート、ナフタレン−2−ベンゾエート、ブロミ
ド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−ヒドロ
キシブチレート、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシ
ン−1,4−ジオエート、カプレート、カプリレート、
クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメート、フ
マレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒプレー
ト、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマ
レエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニ
コチネート、イソニコチネート、ニトレート、オキサレ
ート、フタレート、テラフタレート、ホスフェート、モ
ノ水素ホスフェート、ジ水素ホスフェート、メタホスフ
ェート、ピロホスフェート、プロピオレート、プロピオ
ネート、フェニルプロピオネート、サリチレート、セバ
ケート、スクシネート、スベレート、スルフェート、ビ
スルフェート、ピロスルフェート、スルフィット、ビス
ルフィット、スルホネート、ベンゼン−スルホネート、
p−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスル
ホネート、エタンスルホネート、2−ヒドロキシエタン
スルホネート、メタン−スルホネート、ナフタレン−1
−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、p−
トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タート
レートなどを含む。
代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸などを含む。脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシ二アルカン酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸のような、有機酸から誘
導される塩を使用することもできる。従って、このよう
な医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニルアセ
テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アス
コルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニ
トロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシ
ベンゾエート、メチルベンゾエート、o−アセトキシベ
ンゾエート、ナフタレン−2−ベンゾエート、ブロミ
ド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−ヒドロ
キシブチレート、ブチン−1,4−ジオエート、ヘキシ
ン−1,4−ジオエート、カプレート、カプリレート、
クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメート、フ
マレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒプレー
ト、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマ
レエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニ
コチネート、イソニコチネート、ニトレート、オキサレ
ート、フタレート、テラフタレート、ホスフェート、モ
ノ水素ホスフェート、ジ水素ホスフェート、メタホスフ
ェート、ピロホスフェート、プロピオレート、プロピオ
ネート、フェニルプロピオネート、サリチレート、セバ
ケート、スクシネート、スベレート、スルフェート、ビ
スルフェート、ピロスルフェート、スルフィット、ビス
ルフィット、スルホネート、ベンゼン−スルホネート、
p−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスル
ホネート、エタンスルホネート、2−ヒドロキシエタン
スルホネート、メタン−スルホネート、ナフタレン−1
−スルホネート、ナフタレン−2−スルホネート、p−
トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タート
レートなどを含む。
【0028】酸付加塩は、一般に、式Iの化合物を等モ
ルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成され
る。反応体は一般に、ジエチルエーテルまたはベンゼン
のような共溶媒中で混合する。塩は、通常約1時間から
10日の間に溶液から沈殿し、ろ過によって単離するこ
ともでき、また、溶媒を通常の手段によって除去するこ
ともできる。
ルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成され
る。反応体は一般に、ジエチルエーテルまたはベンゼン
のような共溶媒中で混合する。塩は、通常約1時間から
10日の間に溶液から沈殿し、ろ過によって単離するこ
ともでき、また、溶媒を通常の手段によって除去するこ
ともできる。
【0029】塩を形成するために一般に使用される塩基
は、水酸化アンモニウム、およびアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、および脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用な塩基は、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミンおよびエタノールアミンを含む。
は、水酸化アンモニウム、およびアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、および脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用な塩基は、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミンおよびエタノールアミンを含む。
【0030】医薬的に許容される塩は一般に、それらの
塩を誘導した化合物と比較して高い溶解性を持ち、従っ
て液剤または乳剤として製剤にしやすい場合が多い。
塩を誘導した化合物と比較して高い溶解性を持ち、従っ
て液剤または乳剤として製剤にしやすい場合が多い。
【0031】さらに、式Iの化合物の中には、水または
エタノールのような有機溶媒と溶媒和物を形成するもの
もある。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法および
製剤に使用することができる。
エタノールのような有機溶媒と溶媒和物を形成するもの
もある。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法および
製剤に使用することができる。
【0032】本発明はまた、(1)式Iの化合物または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物;(2)メド
ロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエ
チノドレルから選択される1つのプロゲスチンまたはそ
の医薬的に許容される塩;および(3)1つまたはそれ
以上の医薬的に許容される賦形剤;を含む骨損失を阻止
するのに有用な医薬製剤を提供するものである。
その医薬的に許容される塩または溶媒和物;(2)メド
ロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエ
チノドレルから選択される1つのプロゲスチンまたはそ
の医薬的に許容される塩;および(3)1つまたはそれ
以上の医薬的に許容される賦形剤;を含む骨損失を阻止
するのに有用な医薬製剤を提供するものである。
【0033】医薬製剤は、この分野で既知の方法によっ
て製造できる。例えば、化合物を、一般的な賦形剤、希
釈剤、または担体を用いて製剤にすることができ、錠
剤、カプセル、懸濁剤、散剤などに成形できる。そのよ
うな製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例は、
下記のものを含む: 澱粉、砂糖、マンニトール、およ
びシリカ誘導体のような充填剤および増量剤;カルボキ
シメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドン
のような結合剤;グリセロールのような加湿剤;寒天、
炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムのような崩壊
剤;パラフィンのような溶解遅延剤;4級アンモニウム
化合物のような吸収促進剤;セチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレートのような界面活性剤;カオリン
およびベントナイトのような吸着性の担体;およびタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチレングリコールのような潤滑剤。
て製造できる。例えば、化合物を、一般的な賦形剤、希
釈剤、または担体を用いて製剤にすることができ、錠
剤、カプセル、懸濁剤、散剤などに成形できる。そのよ
うな製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例は、
下記のものを含む: 澱粉、砂糖、マンニトール、およ
びシリカ誘導体のような充填剤および増量剤;カルボキ
シメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドン
のような結合剤;グリセロールのような加湿剤;寒天、
炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムのような崩壊
剤;パラフィンのような溶解遅延剤;4級アンモニウム
化合物のような吸収促進剤;セチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレートのような界面活性剤;カオリン
およびベントナイトのような吸着性の担体;およびタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチレングリコールのような潤滑剤。
【0034】この化合物は、便利な経口投与のためのエ
リキシル剤または溶液剤として、または例えば筋肉内、
皮下または静脈経路による非経口投与に適する溶液剤と
して製剤にすることもできる。さらに、この化合物は遅
延放出投与形態などの製剤にするのに適している。この
製剤は、時間をかけて、好ましくは腸管の特定部位で、
あるいはその部位だけで、活性成分を放出するように構
成することができる。被覆剤、被膜、および保護マトリ
ックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造
することができる。
リキシル剤または溶液剤として、または例えば筋肉内、
皮下または静脈経路による非経口投与に適する溶液剤と
して製剤にすることもできる。さらに、この化合物は遅
延放出投与形態などの製剤にするのに適している。この
製剤は、時間をかけて、好ましくは腸管の特定部位で、
あるいはその部位だけで、活性成分を放出するように構
成することができる。被覆剤、被膜、および保護マトリ
ックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造
することができる。
【0035】本発明によって、骨粗しょう症を治療また
は骨損失を阻止するために必要な式Iの化合物および選
択されたプロゲスチンの具体的な投与量は、担当医によ
って決定される病気の程度、投与経路、および関連要素
によって決められる。一般に、式Iの化合物の有効投与
量は約0.1から約1000mg、代表的には約50か
ら約400mg、最も好ましくは約50から約200m
gである。一般に、選択されたプロゲスチンの有効投与
量は、約0.01から約500mg、好ましくは約1か
ら約200mgである。骨損失の進行を有効に阻止する
ために必要に応じて1日に1回から約3回、またはそれ
以上、治療が必要な患者に投薬される。
は骨損失を阻止するために必要な式Iの化合物および選
択されたプロゲスチンの具体的な投与量は、担当医によ
って決定される病気の程度、投与経路、および関連要素
によって決められる。一般に、式Iの化合物の有効投与
量は約0.1から約1000mg、代表的には約50か
ら約400mg、最も好ましくは約50から約200m
gである。一般に、選択されたプロゲスチンの有効投与
量は、約0.01から約500mg、好ましくは約1か
ら約200mgである。骨損失の進行を有効に阻止する
ために必要に応じて1日に1回から約3回、またはそれ
以上、治療が必要な患者に投薬される。
【0036】
【実施例】実施例1 以下の実施例において、大腿骨密度に対する種々の治療
の効果を調べるために閉経後の骨粗しょう症のモデルを
使用した。
の効果を調べるために閉経後の骨粗しょう症のモデルを
使用した。
【0037】生後75日の雌のスプレイグドーリー(Sp
rague Dawley)ラット(体重225から275g)をCh
arles River Laboratories(Portage, MI)から入手し
た。これらのラットを3匹づつのグループに分けて収容
し、無制限にエサ(カルシウム含有量約1%)および水
が得られるようにした。最低相対湿度40%で、室温を
22.2℃±1.7℃に維持した。室内の光周期は、1
2時間明るく、12時間暗くした。
rague Dawley)ラット(体重225から275g)をCh
arles River Laboratories(Portage, MI)から入手し
た。これらのラットを3匹づつのグループに分けて収容
し、無制限にエサ(カルシウム含有量約1%)および水
が得られるようにした。最低相対湿度40%で、室温を
22.2℃±1.7℃に維持した。室内の光周期は、1
2時間明るく、12時間暗くした。
【0038】到着から1週間後、麻酔下に両側の卵巣切
除を行った(44mg/kgケタミン(Ketamine)およ
び5mg/kgキシラジン(Xylazine)(Butler, Indi
anapolis, IN)を筋肉内投与)。手術を行なった日に麻
酔から覚めた後、または、手術から35日目に、担体ま
たは指定の化合物による治療を開始した。
除を行った(44mg/kgケタミン(Ketamine)およ
び5mg/kgキシラジン(Xylazine)(Butler, Indi
anapolis, IN)を筋肉内投与)。手術を行なった日に麻
酔から覚めた後、または、手術から35日目に、担体ま
たは指定の化合物による治療を開始した。
【0039】経口投与は1%カルボキシメチルセルロー
ス(CMC)0.5mL中に入れて、ガバージュによっ
た。
ス(CMC)0.5mL中に入れて、ガバージュによっ
た。
【0040】体重を手術時および調査中週1回測定し、
投与量を体重の変化に応じて調節した。ネガティブおよ
びポジティブコントロールとして、担体で治療した卵巣
切除(ovex)ラットおよび非卵巣切除(intact)ラット
を各実験グループと同時に評価した。
投与量を体重の変化に応じて調節した。ネガティブおよ
びポジティブコントロールとして、担体で治療した卵巣
切除(ovex)ラットおよび非卵巣切除(intact)ラット
を各実験グループと同時に評価した。
【0041】ラットを35日間毎日治療し(1治療グル
ープにつきラット6匹)、36日目に断頭により殺し
た。35日の期間は、骨密度を最大限減少させる(下記
のように測定)のに十分である。殺した際に、完全な卵
巣除去によるエストロゲンの欠乏を確認するために、子
宮を除去し、外側の組織を切り離し、液体含有物を排出
した後湿重量を測定した。子宮重量は卵巣切除に対応し
て規定通り約75%減少した。この子宮を次に10%中
性緩衝剤処理ホルマリンに入れて、その後、組織学的分
析にかけた。
ープにつきラット6匹)、36日目に断頭により殺し
た。35日の期間は、骨密度を最大限減少させる(下記
のように測定)のに十分である。殺した際に、完全な卵
巣除去によるエストロゲンの欠乏を確認するために、子
宮を除去し、外側の組織を切り離し、液体含有物を排出
した後湿重量を測定した。子宮重量は卵巣切除に対応し
て規定通り約75%減少した。この子宮を次に10%中
性緩衝剤処理ホルマリンに入れて、その後、組織学的分
析にかけた。
【0042】右大腿骨を摘出し、単光子吸光光度計(si
ngle photon absorptiometry)で膝蓋骨の溝から1mm
の骨幹端を走査した。密度計の測定結果は、骨ミネラル
含有量の関数としての骨密度および骨幅の計算結果を表
す。(EE2=エチニルエストラジオール;RAL=ラ
ロキシフェン)。 試験1 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 28.270 B)卵巣切除(化合物無し) 8.033 C)非卵巣切除(化合物無し) 42.403 D)プロベラ(Provera)(10mg/kg) 34.132 E)Ral(0.01mg/kg) 4.823 F)Ral(0.1mg/kg) 2.928 G)Ral(1mg/kg) 15.400 H)Ral 10mg/kg 18.017 I)D + E 36.820 J)D + F 38.902 K)D + G 51.935 L)D + H 61.528 試験2 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 53.122 B)卵巣切除(化合物無し) 25.918 C)非卵巣切除(化合物無し) 49.627 D)ノルエチンドロン(10mg/kg) 42.087 E)Ral(0.01mg/kg) 15.672 F)Ral(0.10mg/kg) 30.265 G)Ral(1mg/kg) 46.237 H)Ral 10mg/kg 35.765 I)D + E 38.795 J)D + F 53.122 K)D + G 59.155 L)D + H 57.485 試験3 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 46.670 B)卵巣切除(化合物無し) 20.340 C)非卵巣切除(化合物無し) 47.867 D)ノルエチノドレル(10mg/kg) 35.563 E)Ral(0.01mg/kg) 11.208 F)Ral(0.1mg/kg) 19.693 G)Ral(1mg/kg) 30.012 H)Ral 10mg/kg 30.325 I)D + E 43.948 J)D + F 37.777 K)D + G 54.773 L)D + H 42.283 試験4 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 59.802 B)卵巣切除(化合物無し) 33.538 C)非卵巣切除(化合物無し) 68.317 D)ノルケ゛ステロール(Norgesterol)(10mg/kg) 38.895 E)Ral(0.01mg/kg) 28.363 F)Ral(0.10mg/kg) 56.207 G)Ral(1mg/kg) 45.712 H)Ral 10mg/kg 51.533 I)D + E 26.328 J)D + F 48.057 K)D + G 38.270 L)D + H 53.903 試験5 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 50.700 B)卵巣切除(化合物無し) 26.700 C)非卵巣切除(化合物無し) 28.545 D)プロベラ(10mg/kg) 60.832 E)*化合物A(1mg/kg) 34.650 F)化合物A(10mg/kg) 48.688 G)D + E 61.273 H)D + F 58.472 *化合物Aは、n=2、p=5、RおよびR1がどちらも
ngle photon absorptiometry)で膝蓋骨の溝から1mm
の骨幹端を走査した。密度計の測定結果は、骨ミネラル
含有量の関数としての骨密度および骨幅の計算結果を表
す。(EE2=エチニルエストラジオール;RAL=ラ
ロキシフェン)。 試験1 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 28.270 B)卵巣切除(化合物無し) 8.033 C)非卵巣切除(化合物無し) 42.403 D)プロベラ(Provera)(10mg/kg) 34.132 E)Ral(0.01mg/kg) 4.823 F)Ral(0.1mg/kg) 2.928 G)Ral(1mg/kg) 15.400 H)Ral 10mg/kg 18.017 I)D + E 36.820 J)D + F 38.902 K)D + G 51.935 L)D + H 61.528 試験2 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 53.122 B)卵巣切除(化合物無し) 25.918 C)非卵巣切除(化合物無し) 49.627 D)ノルエチンドロン(10mg/kg) 42.087 E)Ral(0.01mg/kg) 15.672 F)Ral(0.10mg/kg) 30.265 G)Ral(1mg/kg) 46.237 H)Ral 10mg/kg 35.765 I)D + E 38.795 J)D + F 53.122 K)D + G 59.155 L)D + H 57.485 試験3 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 46.670 B)卵巣切除(化合物無し) 20.340 C)非卵巣切除(化合物無し) 47.867 D)ノルエチノドレル(10mg/kg) 35.563 E)Ral(0.01mg/kg) 11.208 F)Ral(0.1mg/kg) 19.693 G)Ral(1mg/kg) 30.012 H)Ral 10mg/kg 30.325 I)D + E 43.948 J)D + F 37.777 K)D + G 54.773 L)D + H 42.283 試験4 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 59.802 B)卵巣切除(化合物無し) 33.538 C)非卵巣切除(化合物無し) 68.317 D)ノルケ゛ステロール(Norgesterol)(10mg/kg) 38.895 E)Ral(0.01mg/kg) 28.363 F)Ral(0.10mg/kg) 56.207 G)Ral(1mg/kg) 45.712 H)Ral 10mg/kg 51.533 I)D + E 26.328 J)D + F 48.057 K)D + G 38.270 L)D + H 53.903 試験5 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 50.700 B)卵巣切除(化合物無し) 26.700 C)非卵巣切除(化合物無し) 28.545 D)プロベラ(10mg/kg) 60.832 E)*化合物A(1mg/kg) 34.650 F)化合物A(10mg/kg) 48.688 G)D + E 61.273 H)D + F 58.472 *化合物Aは、n=2、p=5、RおよびR1がどちらも
【化4】 である式Iの化合物の塩酸塩である。 試験6 化合物 骨密度 A)EE2(100μg/kg) 50.700 B)卵巣切除(化合物無し) 26.700 C)非卵巣切除(化合物無し) 28.545 D)プロベラ(10mg/kg) 60.832 E)*化合物B(1mg/kg) 37.937 F)化合物B(10mg/kg) 42.873 G)D + E 75.498 H)D + F 68.163 *化合物Bは、n=2、p=5、RおよびR1がどちらも
【化5】 である式Iの化合物の塩酸塩である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07J 7/00 9051−4C //(A61K 31/57 31:40) (A61K 31/57 31:445) (A61K 31/57 31:55) (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート1番 ボッ クス468
Claims (2)
- 【請求項1】 骨密度を維持または増加、または骨損失
を阻止するための医薬組成物であって、メドロキシプロ
ゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエチノドレル
から選択されるプロゲスチンまたはその医薬的に許容さ
れる塩と、式I: 【化1】 [式中、 RおよびR1は各々、水素、ヒドロキシル、C1−C6−
アルコキシ、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキ
シ−C2−C6−アシルオキシ、R2−置換アリールオキ
シ、R2−置換アロイルオキシ、R3−置換カルボニルオ
キシまたはハロであり;R2は、C1−C3−アルキル、
C1−C3−アルコキシ、水素またはハロであり;R
3は、C1−C6−アルコキシまたはアリールオキシであ
り;nは、2、3または4であり;pは、4、5または
6である]で示される化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩または溶媒和物、との混合物からなる組成物。 - 【請求項2】 投与される式Iの化合物の量が、体重当
たり0.1から約1000mg/kgであり、投与され
る選択されたプロゲスチンの量が体重当たり約0.01
から約500mg/kgである請求項1の組成物。
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