JPH07267858A - 骨粗しょう症の組み合せ治療法 - Google Patents

骨粗しょう症の組み合せ治療法

Info

Publication number
JPH07267858A
JPH07267858A JP7010490A JP1049095A JPH07267858A JP H07267858 A JPH07267858 A JP H07267858A JP 7010490 A JP7010490 A JP 7010490A JP 1049095 A JP1049095 A JP 1049095A JP H07267858 A JPH07267858 A JP H07267858A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
bone
alkoxy
formula
osteoporosis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP7010490A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry J Black
ラリー・ジョン・ブラック
George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPH07267858A publication Critical patent/JPH07267858A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、骨粗しょう症を治療するための新
規な組成物を提供するものである。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 で示される化合物とプロゲスチンを組み合せた組成物
は、骨粗しょう症の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】骨粗しょう症は、種々の病因から生じる疾
患であるが、単位容量当たりの骨量の正味の損失を特徴
とする。この骨量の損失の結果、体に適切な構造支持を
提供する骨格が破損され、その結果骨折を招く。最も一
般的な骨粗しょう症の型は、閉経後まもない女性に生じ
る。大部分の女性は、閉経後３から６年以内に、骨の小
柱部分の骨量を２０から６０％損失する。この急激な骨
損失は一般に、骨吸収および形成の両方の増加に関連し
ている。しかし、吸収周期の方がより支配的であり、そ
の結果、骨量の正味の損失が生じる。
【０００２】従って、骨粗しょう症は閉経後の女性にと
って、一般的かつ深刻な疾患である。米国だけで推定２
千５百万人の女性が、この疾患に悩んでいる。この疾患
の結果は、個人的にも経済的にも有害である。大きな経
済的損失は、この疾患の慢性的性格、および後遺症から
の広範で長期にわたるサポート（入院および在宅看護）
の必要性によるものである。この損失は、より年輩の患
者の場合特に大きい。さらに、骨粗しょう症は生命をお
びやかす症状ではないが、年輩の女性の腰の骨折に関連
する死亡率は２０−３０％である。この死亡率の大きな
部分が、閉経後の骨粗しょう症に直接関連付けることが
できる。
【０００３】閉経後の骨粗しょう症の影響を、最も受け
やすい骨の組織は柱骨である。この組織は、多孔性また
は海綿質骨であるとよく言われ、特に骨の末端付近、関
節付近、および脊椎の椎骨に集中している。小柱組織
は、互いに、および骨の外面および中央骨幹を構成して
いるより固く密集した皮質組織と、相互に連結する小骨
様構造を特徴とする。小柱骨のこの交差した網状組織
は、外側の皮質構造に側面の支持を与え、全体的構造の
生体力学的強度にとって重要である。閉経後の骨粗しょ
う症において骨の破損および骨折に導くのは、主に小柱
骨の正味の吸収および損失である。閉経後の女性の小柱
骨の損失を考えれば、最も一般的な骨折が、小柱骨の支
持に強く依存している骨、例えば、椎骨、体重を支える
骨（大腿骨）の頚部および前腕、と関連した骨折である
ことは驚くべきことではない。確かに、股関節骨折、コ
リーズ（collies）骨折、および椎骨圧搾骨折は、閉経
後の骨粗しょう症の顕著な特徴である。
【０００４】閉経後の骨粗しょう症の治療および研究に
おける非常に重要な概念は、骨折域値の概念である。骨
折域値とは、骨密度（その結果として、骨強度）が、骨
折の可能性が高い値に減少する地点である。この地点
は、全ての女性に対しての特定の値ではなく、むしろ個
人にとっての相対的な数値であり、多くの要素、例え
ば、体重、生活様式、または骨折の可能性を引き起こす
その他の危険性に依存している。
【０００５】一般に、大部分の閉経前の女性は、骨折域
値より大きい骨密度を持ち、骨折の可能性が低い。女性
の閉経前の骨密度および閉経後の骨損失率が、いつその
女性が域値を越えるか、そして骨折の危険性があるかを
決める。骨粗しょう症によって骨折した女性のための理
想的な治療法は、骨密度（強度）を骨折域値よりも高い
値に増加させることであろう。あるいは、骨密度が域値
よりもなお高い女性の場合、それを維持するのが有益で
あろう。
【０００６】今日、閉経後の骨粗しょう症のために唯一
利用できる有効な治療法は、ホルモン置換療法、特に、
閉経後の女性はエストロゲンが不足しているのでエスト
ロゲン置換療法である。骨粗しょう症の治療におけるエ
ストロゲンの作用メカニズムは、よく理解されていない
が、しかし、一般にそれが骨吸収を阻害することが認め
られている。エストロゲン置換療法（ＥＲＴ）の最終的
な効果は、女性の骨密度を、治療が開始されたときの値
に維持すること、即ち、骨密度を維持することである。
ＥＲＴを開始したときに、女性が骨折域値よりも高く、
そして、ＥＲＴが維持されるならば、その女性は域値よ
りも高い値に維持されて骨折の危険性が少ない。この事
実は、閉経した時、または閉経後すぐに、女性がＥＲＴ
を受けることを肯定するものとなるであろう。
【０００７】しかし、骨密度が既に骨折域値よりも低く
なっている女性の場合、ＥＲＴは唯、骨密度を治療開始
時の値に維持するのみである。従って、このような女性
は域値よりも低く維持され、なお骨折の危険性をもつ。
悪い状態がさらに悪くなるのを防ぐので、ＥＲＴはやは
り、このような女性に勧められる。しかし、骨密度を骨
折域値よりもさらに正常な値に上げ、それを維持する治
療法があれば明かに有益である。現在のところ、骨密度
をそのような値にまで上げることができる承認された有
効な治療法は存在しない。
【０００８】既述した様に、ＥＲＴは現在、閉経後の骨
粗しょう症のための唯一の承認された有効な治療法であ
る。子宮を持たない女性の場合は、エストロゲン（通常
エストロンの結合した形態で投与される）を単独で投与
することができる。しかし、子宮を持つ大部分の閉経後
の女性の場合は、抵抗のないエストロゲンは子宮内膜癌
の危険性を増加させる。従って、この危険性を減らすた
めに、プロゲスチンはまた、組み合せまたは周期的治療
として投与されることが多い。
【０００９】「抗エストロゲン」という用語は、「エス
トロゲンの作用を阻害または修正するいくつかの異なる
種類の化合物にかなり広く適用されている。プロゲスチ
ンおよびアンドロゲンは抗エストロゲン的・・・・とし
て説明されている」（GoodmanおよびGilman，The Pharm
acological Basis of Therapeutics, 第６版，１４３
１頁）。さらに、タモキシフェン（tamoxifene）、クロ
ミフェン（Clomiphene）、ラロキシフェン（raloxifen
e）およびナフォキシジン（nafoxidine）のようなある
種の合成化合物は、抗エストロゲンと呼ばれており、実
験的および臨床的にエストロゲンのいくつかの効果を阻
害することが示されている。合成の「抗エストロゲン」
は主にエストロゲンに起因する乳癌の治療のために開発
された。これらの化合物は、何らかのエストロゲン活性
を示す標準的な混合アゴニスト／アンタゴニストであ
る。例えば、最も広く使用されている抗エストロゲンで
あるタモキシフェンは、人間においてエストロゲン効果
を持つことが明らかにされている。
【００１０】最近、ラロキシフェン（以前はケオキシフ
ェン（keoxifene）と呼ばれていた）によって類型化さ
れる「抗エストロゲン」群は、動物実験において骨損失
を阻害することが明らかにされており、これらの化合物
が閉経後の骨粗しょう症の治療に有用であることを示し
ている（発明の名称「METHODS FOR INHIBITING BONELOS
S」の１９９２年７月２８日出願の本発明者らによる同
時係属出願中の特許出願第０７／９２０９３３号、を参
照）。
【００１１】式Ｉのラロキシフェン型の化合物をある種
のプロゲスチンと共に投与することによって、骨密度を
ほぼ正常値にもどすことができる。これはどちらの物質
も単独では成し得ない効果である。
【００１２】本発明は、 １） 式Ｉ：
【化２】 ［式中、ＲおよびＲ1は各々、水素、ヒドロキシル、Ｃ1
−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6
アルコキシ−Ｃ2−Ｃ6−アシルオキシ、Ｒ2−置換アリ
ールオキシ、Ｒ2−置換アロイルオキシ、Ｒ3−置換カル
ボニルオキシまたはハロであり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3−ア
ルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、水素またはハロであ
り；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシまたはアリールオキ
シであり；ｎは、２、３または４であり；ｐは、４、５
または６である；で示される化合物またはその医薬的に
許容される塩または溶媒和物；および ２） メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される１つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩；を、それらを組み
合せたものが骨密度を維持または増加させる量、投与す
ることから成る、骨粗しょう症を治療するための新規な
方法を提供するものである。
【００１３】本発明はまた、１つまたはそれ以上の医薬
的に許容される担体と共に、（１）式Ｉの化合物、また
はその医薬的に許容される塩または溶媒和物；および
（２）メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンま
たはノルエチノドレルから選択される１つのプロゲスチ
ンまたはその医薬的に許容される塩；を、それらの組み
合せが骨損失を阻止する量を含む骨損失を阻害するため
の医薬製剤を提供するものである。
【００１４】本発明は、式Ｉの２−フェニル−３−アロ
イルベンゾチオフェン（ベンゾチオフェン）の群からの
１つの成分を、メドロキシプロゲステロン、ノルエチン
ドロンまたはノルエチノドレルから選択される１つのプ
ロゲスチンである第二の成分と共に投与することから成
る組み合せ治療が特に、骨粗しょう症の治療に有用であ
るという発見に関するものである。式Ｉのベンゾチオフ
ェンのみであれば、骨粗しょう症に悩む人々に生じる骨
損失を阻止はするが、骨密度を増加させて疾患が発生す
る以前の正常値にもどすことはできない。しかし、選択
されたプロゲスチンと共に投与した場合、この組み合せ
は骨密度を維持するのみでなく、より正常置に増加させ
る（骨密度を「正常化する」）。前記のように、閉経後
の骨粗しょう症は、自然に、外科的に、またはその他の
過程で月経が停止した後に女性に起こる内生的エストロ
ゲンの欠乏によって生じる。男性に極まれに起こる骨密
度および骨量の減少もまたホルモン調節の損失に関連し
ており、従って本発明の方法による治療法の対象であ
る。
【００１５】式Ｉの化合物の記載に使用した一般的な化
学用語は、それらの通常の意味を持つ。例えば、「Ｃ1
−Ｃ3−アルキル」は、メチル、エチル、プロピルおよ
びイソプロピルを含む。
【００１６】「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ」は、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよ
びヘキシルオキシを含み、また、例えばイソプロポキシ
およびイソブトキシのような分岐鎖構造を含む。
【００１７】「Ｃ1−Ｃ6−アシルオキシ」は、アセトキ
シ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイ
ルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシな
どを含み、また、例えば２，２−ジメチルプロパノイル
オキシおよび３，３−ジメチルブタノイルオキシのよう
な分岐鎖構造を含む。
【００１８】「Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ6−アシ
ルオキシ」は、例えば、メトキシエタノイルオキシ、メ
トキシプロパノイルオキシ、メトキシブタノイルオキ
シ、メトキシ−ペンタノイルオキシ、メトキシヘキサノ
イルオキシ、エトキシエタノイルオキシ、エトキシプロ
パノイルオキシ、エトキシブタノイルオキシ、エトキシ
ペンタノイルオキシ、エトキシヘキサノイルオキシ、プ
ロポキシエタノイルオキシ、プロポキシプロパノイルオ
キシ、プロポキシブタノイルオキシなどを意味する。
【００１９】本明細書に於いて、アルキルおよびアルコ
キシ構造には、構造内の炭素数が少なくとも３個である
シクロアルキルおよびシクロアルコキシ基も含まれる。
【００２０】「Ｒ2−置換アリールオキシ」および「Ｒ2
−置換アロイルオキシ」は、Ｒ2置換基が水素、ヒドロ
キシル、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシま
たはハロであってもよいフェニルオキシ、チエニルオキ
シ、フリルオキシ、ナフチルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、チエノイルオキシ、フロイルオキシ、ナフトイルオ
キシなどのような基を含む。
【００２１】Ｒ3置換基がＣ1−Ｃ6−アルコキシまたは
アリールオキシであってもよい、「Ｒ3−置換カルボニ
ルオキシ」は、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカ
ルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、フェニルオキシ
カルボニルオキシ、チエニルオキシカルボニルオキシ、
フリルオキシカルボニルオキシおよびナフチルオキシカ
ルボニルオキシのような炭酸エステル構造を含む。
【００２２】ラロキシフェンは下記の化合物である：
【化３】
【００２３】本発明の好ましい方法および製剤は、Ｒお
よびＲ１がヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6−アシルオキシ、Ｃ
1−Ｃ6−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ6−アシルオキシ、Ｒ2−
置換−アロイルオキシまたはＲ3−置換カルボニルオキ
シである（後半の基はエステルおよび炭酸エステルの配
置を示す）式Ｉの化合物を使用することから成り、選択
されるプロゲスチンがノルエチンドロンまたはノルエチ
ノドレルである。その他の好ましい方法は、ＲおよびＲ
1が同じであり；ｎが２、ｐが５または６である式Ｉの
化合物の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエ
チンドロンまたはノルエチノドレルであるものである。
【００２４】特に好ましい方法は、ＲおよびＲ1がヒド
ロキシル、ｎが２、ｐが４または５である式Ｉの化合物
の使用を含み、選択されるプロゲスチンがノルエチンド
ロンである方法である。本発明の最も好ましい具体例
は、特に塩酸塩として投与されるラロキシフェン、およ
びノルエチノドレルの使用を含む。
【００２５】本発明の方法に使用される式Ｉの化合物
は、米国特許第４１３３８１４号および米国特許第４４
１８０６８号および出願中の特許出願第０７／９２０９
３３号（出願日：１９９２年７月２８日）（それら全て
に記載の内容は本発明に含まれるものとする）に詳述さ
れているような確立された方法により製造できる。一般
に、この製造法は、６−ヒドロキシル基および２−（４
−ヒドロキシフェニル）基を持つベンゾ［ｂ］チオフェ
ンで出発する。出発化合物は保護され、アシル化または
アルキル化され、次いで脱保護されてＲおよびＲ1がど
ちらもヒドロキシである式Ｉの化合物を形成する。所望
であれば、そのときエーテル、エステルおよび炭酸エス
テルである式Ｉの化合物が形成されてもよい。そのよう
な化合物の製造例が、前記米国特許に記載されている。
特定の置換基の反応性に適合させるために、これらの方
法に修正を加えることが必要な場合もある。そのような
修正は、当業者には明白であろう。
【００２６】式Ｉの化合物は、多種の有機および無機の
酸および塩基と、酸および塩基付加塩を形成し、それら
には薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される
塩も含まれる。このような塩もまた、本発明の方法およ
び製剤に使用することができる。
【００２７】そのような塩を形成するために使用される
代表的な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硝酸、硫酸、燐酸、次燐酸などを含む。脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシ二アルカン酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸のような、有機酸から誘
導される塩を使用することもできる。従って、このよう
な医薬的に許容される塩は、アセテート、フェニルアセ
テート、トリフルオロアセテート、アクリレート、アス
コルベート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、ジニ
トロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシ
ベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベ
ンゾエート、ナフタレン−２−ベンゾエート、ブロミ
ド、イソブチレート、フェニルブチレート、β−ヒドロ
キシブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシ
ン−１，４−ジオエート、カプレート、カプリレート、
クロリド、シンナメート、シトレート、ホルメート、フ
マレート、グリコレート、ヘプタノエート、ヒプレー
ト、ラクテート、マレート、マレエート、ヒドロキシマ
レエート、マロネート、マンデレート、メシレート、ニ
コチネート、イソニコチネート、ニトレート、オキサレ
ート、フタレート、テラフタレート、ホスフェート、モ
ノ水素ホスフェート、ジ水素ホスフェート、メタホスフ
ェート、ピロホスフェート、プロピオレート、プロピオ
ネート、フェニルプロピオネート、サリチレート、セバ
ケート、スクシネート、スベレート、スルフェート、ビ
スルフェート、ピロスルフェート、スルフィット、ビス
ルフィット、スルホネート、ベンゼン−スルホネート、
ｐ−ブロモフェニルスルホネート、クロロベンゼンスル
ホネート、エタンスルホネート、２−ヒドロキシエタン
スルホネート、メタン−スルホネート、ナフタレン−１
−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ｐ−
トルエンスルホネート、キシレンスルホネート、タート
レートなどを含む。
【００２８】酸付加塩は、一般に、式Ｉの化合物を等モ
ルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成され
る。反応体は一般に、ジエチルエーテルまたはベンゼン
のような共溶媒中で混合する。塩は、通常約１時間から
１０日の間に溶液から沈殿し、ろ過によって単離するこ
ともでき、また、溶媒を通常の手段によって除去するこ
ともできる。
【００２９】塩を形成するために一般に使用される塩基
は、水酸化アンモニウム、およびアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、および脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンを含む。付加塩の製造に特に有用な塩基は、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、
メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シ
クロヘキシルアミンおよびエタノールアミンを含む。
【００３０】医薬的に許容される塩は一般に、それらの
塩を誘導した化合物と比較して高い溶解性を持ち、従っ
て液剤または乳剤として製剤にしやすい場合が多い。
【００３１】さらに、式Ｉの化合物の中には、水または
エタノールのような有機溶媒と溶媒和物を形成するもの
もある。これらの溶媒和物もまた、本発明の方法および
製剤に使用することができる。
【００３２】本発明はまた、（１）式Ｉの化合物または
その医薬的に許容される塩または溶媒和物；（２）メド
ロキシプロゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエ
チノドレルから選択される１つのプロゲスチンまたはそ
の医薬的に許容される塩；および（３）１つまたはそれ
以上の医薬的に許容される賦形剤；を含む骨損失を阻止
するのに有用な医薬製剤を提供するものである。
【００３３】医薬製剤は、この分野で既知の方法によっ
て製造できる。例えば、化合物を、一般的な賦形剤、希
釈剤、または担体を用いて製剤にすることができ、錠
剤、カプセル、懸濁剤、散剤などに成形できる。そのよ
うな製剤に適する賦形剤、希釈剤、および担体の例は、
下記のものを含む： 澱粉、砂糖、マンニトール、およ
びシリカ誘導体のような充填剤および増量剤；カルボキ
シメチルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドン
のような結合剤；グリセロールのような加湿剤；寒天、
炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウムのような崩壊
剤；パラフィンのような溶解遅延剤；４級アンモニウム
化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、グリセ
ロールモノステアレートのような界面活性剤；カオリン
およびベントナイトのような吸着性の担体；およびタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固形ポリエチレングリコールのような潤滑剤。
【００３４】この化合物は、便利な経口投与のためのエ
リキシル剤または溶液剤として、または例えば筋肉内、
皮下または静脈経路による非経口投与に適する溶液剤と
して製剤にすることもできる。さらに、この化合物は遅
延放出投与形態などの製剤にするのに適している。この
製剤は、時間をかけて、好ましくは腸管の特定部位で、
あるいはその部位だけで、活性成分を放出するように構
成することができる。被覆剤、被膜、および保護マトリ
ックスは、例えば、高分子物質またはワックスから製造
することができる。
【００３５】本発明によって、骨粗しょう症を治療また
は骨損失を阻止するために必要な式Ｉの化合物および選
択されたプロゲスチンの具体的な投与量は、担当医によ
って決定される病気の程度、投与経路、および関連要素
によって決められる。一般に、式Ｉの化合物の有効投与
量は約０．１から約１０００ｍｇ、代表的には約５０か
ら約４００ｍｇ、最も好ましくは約５０から約２００ｍ
ｇである。一般に、選択されたプロゲスチンの有効投与
量は、約０．０１から約５００ｍｇ、好ましくは約１か
ら約２００ｍｇである。骨損失の進行を有効に阻止する
ために必要に応じて１日に１回から約３回、またはそれ
以上、治療が必要な患者に投薬される。
【００３６】
【実施例】実施例１ 以下の実施例において、大腿骨密度に対する種々の治療
の効果を調べるために閉経後の骨粗しょう症のモデルを
使用した。
【００３７】生後７５日の雌のスプレイグドーリー（Sp
rague Dawley）ラット（体重２２５から２７５ｇ）をCh
arles River Laboratories（Portage, MI）から入手し
た。これらのラットを３匹づつのグループに分けて収容
し、無制限にエサ（カルシウム含有量約１％）および水
が得られるようにした。最低相対湿度４０％で、室温を
２２．２℃±１．７℃に維持した。室内の光周期は、１
２時間明るく、１２時間暗くした。
【００３８】到着から１週間後、麻酔下に両側の卵巣切
除を行った（４４ｍｇ／ｋｇケタミン（Ketamine）およ
び５ｍｇ／ｋｇキシラジン（Xylazine）（Butler, Indi
anapolis, IN）を筋肉内投与）。手術を行なった日に麻
酔から覚めた後、または、手術から３５日目に、担体ま
たは指定の化合物による治療を開始した。
【００３９】経口投与は１％カルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ）０．５ｍＬ中に入れて、ガバージュによっ
た。
【００４０】体重を手術時および調査中週１回測定し、
投与量を体重の変化に応じて調節した。ネガティブおよ
びポジティブコントロールとして、担体で治療した卵巣
切除（ovex）ラットおよび非卵巣切除（intact）ラット
を各実験グループと同時に評価した。
【００４１】ラットを３５日間毎日治療し（１治療グル
ープにつきラット６匹）、３６日目に断頭により殺し
た。３５日の期間は、骨密度を最大限減少させる（下記
のように測定）のに十分である。殺した際に、完全な卵
巣除去によるエストロゲンの欠乏を確認するために、子
宮を除去し、外側の組織を切り離し、液体含有物を排出
した後湿重量を測定した。子宮重量は卵巣切除に対応し
て規定通り約７５％減少した。この子宮を次に１０％中
性緩衝剤処理ホルマリンに入れて、その後、組織学的分
析にかけた。
【００４２】右大腿骨を摘出し、単光子吸光光度計（si
ngle photon absorptiometry）で膝蓋骨の溝から１ｍｍ
の骨幹端を走査した。密度計の測定結果は、骨ミネラル
含有量の関数としての骨密度および骨幅の計算結果を表
す。（ＥＥ２＝エチニルエストラジオール；ＲＡＬ＝ラ
ロキシフェン）。 試験１ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ２８．２７０ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ８．０３３ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ４２．４０３ Ｄ）プロベラ（Provera）（１０ｍｇ／ｋｇ） ３４．１３２ Ｅ）Ｒａｌ（０．０１ｍｇ／ｋｇ） ４．８２３ Ｆ）Ｒａｌ（０．１ｍｇ／ｋｇ） ２．９２８ Ｇ）Ｒａｌ（１ｍｇ／ｋｇ） １５．４００ Ｈ）Ｒａｌ １０ｍｇ／ｋｇ １８．０１７ Ｉ）Ｄ ＋ Ｅ ３６．８２０ Ｊ）Ｄ ＋ Ｆ ３８．９０２ Ｋ）Ｄ ＋ Ｇ ５１．９３５ Ｌ）Ｄ ＋ Ｈ ６１．５２８ 試験２ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ５３．１２２ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ２５．９１８ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ４９．６２７ Ｄ）ノルエチンドロン（１０ｍｇ／ｋｇ） ４２．０８７ Ｅ）Ｒａｌ（０．０１ｍｇ／ｋｇ） １５．６７２ Ｆ）Ｒａｌ（０．１０ｍｇ／ｋｇ） ３０．２６５ Ｇ）Ｒａｌ（１ｍｇ／ｋｇ） ４６．２３７ Ｈ）Ｒａｌ １０ｍｇ／ｋｇ ３５．７６５ Ｉ）Ｄ ＋ Ｅ ３８．７９５ Ｊ）Ｄ ＋ Ｆ ５３．１２２ Ｋ）Ｄ ＋ Ｇ ５９．１５５ Ｌ）Ｄ ＋ Ｈ ５７．４８５ 試験３ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ４６．６７０ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ２０．３４０ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ４７．８６７ Ｄ）ノルエチノドレル（１０ｍｇ／ｋｇ） ３５．５６３ Ｅ）Ｒａｌ（０．０１ｍｇ／ｋｇ） １１．２０８ Ｆ）Ｒａｌ（０．１ｍｇ／ｋｇ） １９．６９３ Ｇ）Ｒａｌ（１ｍｇ／ｋｇ） ３０．０１２ Ｈ）Ｒａｌ １０ｍｇ／ｋｇ ３０．３２５ Ｉ）Ｄ ＋ Ｅ ４３．９４８ Ｊ）Ｄ ＋ Ｆ ３７．７７７ Ｋ）Ｄ ＋ Ｇ ５４．７７３ Ｌ）Ｄ ＋ Ｈ ４２．２８３ 試験４ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ５９．８０２ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ３３．５３８ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ６８．３１７ Ｄ）ノルケ゛ステロール（Norgesterol）（10mg/kg） ３８．８９５ Ｅ）Ｒａｌ（０．０１ｍｇ／ｋｇ） ２８．３６３ Ｆ）Ｒａｌ（０．１０ｍｇ／ｋｇ） ５６．２０７ Ｇ）Ｒａｌ（１ｍｇ／ｋｇ） ４５．７１２ Ｈ）Ｒａｌ １０ｍｇ／ｋｇ ５１．５３３ Ｉ）Ｄ ＋ Ｅ ２６．３２８ Ｊ）Ｄ ＋ Ｆ ４８．０５７ Ｋ）Ｄ ＋ Ｇ ３８．２７０ Ｌ）Ｄ ＋ Ｈ ５３．９０３ 試験５ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ５０．７００ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ２６．７００ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ２８．５４５ Ｄ）プロベラ（１０ｍｇ／ｋｇ） ６０．８３２ Ｅ）*化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ） ３４．６５０ Ｆ）化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ） ４８．６８８ Ｇ）Ｄ ＋ Ｅ ６１．２７３ Ｈ）Ｄ ＋ Ｆ ５８．４７２ *化合物Ａは、ｎ＝２、ｐ＝５、ＲおよびＲ1がどちらも
【化４】 である式Ｉの化合物の塩酸塩である。 試験６ 化合物 骨密度 Ａ）ＥＥ２（１００μｇ／ｋｇ） ５０．７００ Ｂ）卵巣切除（化合物無し） ２６．７００ Ｃ）非卵巣切除（化合物無し） ２８．５４５ Ｄ）プロベラ（１０ｍｇ／ｋｇ） ６０．８３２ Ｅ）*化合物Ｂ（１ｍｇ／ｋｇ） ３７．９３７ Ｆ）化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ） ４２．８７３ Ｇ）Ｄ ＋ Ｅ ７５．４９８ Ｈ）Ｄ ＋ Ｆ ６８．１６３ *化合物Ｂは、ｎ＝２、ｐ＝５、ＲおよびＲ1がどちらも
【化５】 である式Ｉの化合物の塩酸塩である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 7/00 9051−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/57 31:40） (Ａ６１Ｋ 31/57 31:445） (Ａ６１Ｋ 31/57 31:55） (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨密度を維持または増加、または骨損失
    を阻止するための医薬組成物であって、メドロキシプロ
    ゲステロン、ノルエチンドロンまたはノルエチノドレル
    から選択されるプロゲスチンまたはその医薬的に許容さ
    れる塩と、式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＲおよびＲ1は各々、水素、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6−
    アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキ
    シ−Ｃ2−Ｃ6−アシルオキシ、Ｒ2−置換アリールオキ
    シ、Ｒ2−置換アロイルオキシ、Ｒ3−置換カルボニルオ
    キシまたはハロであり；Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、
    Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、水素またはハロであり；Ｒ
    3は、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシまたはアリールオキシであ
    り；ｎは、２、３または４であり；ｐは、４、５または
    ６である］で示される化合物またはその医薬的に許容さ
    れる塩または溶媒和物、との混合物からなる組成物。
  2. 【請求項２】 投与される式Ｉの化合物の量が、体重当
    たり０．１から約１０００ｍｇ／ｋｇであり、投与され
    る選択されたプロゲスチンの量が体重当たり約０．０１
    から約５００ｍｇ／ｋｇである請求項１の組成物。
JP7010490A 1994-01-28 1995-01-26 骨粗しょう症の組み合せ治療法 Withdrawn JPH07267858A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/189,399 US5591753A (en) 1994-01-28 1994-01-28 Combination treatment for osteoporosis
US189399 1994-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07267858A true JPH07267858A (ja) 1995-10-17

Family

ID=22697178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7010490A Withdrawn JPH07267858A (ja) 1994-01-28 1995-01-26 骨粗しょう症の組み合せ治療法

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5591753A (ja)
EP (1) EP0665015A3 (ja)
JP (1) JPH07267858A (ja)
KR (1) KR950031068A (ja)
CN (1) CN1084617C (ja)
AU (1) AU692811B2 (ja)
CA (1) CA2140952A1 (ja)
CZ (1) CZ290045B6 (ja)
HU (1) HUT72633A (ja)
IL (1) IL112455A (ja)
NO (1) NO950275L (ja)
NZ (1) NZ270386A (ja)
PH (1) PH31553A (ja)
RU (1) RU2181048C2 (ja)
TW (1) TW401296B (ja)
UA (1) UA29451C2 (ja)
ZA (1) ZA95556B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054325A1 (fr) * 1998-04-17 1999-10-28 Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives
JP2005504032A (ja) * 2001-07-31 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
UA41909C2 (uk) * 1994-07-22 2001-10-15 Елі Ліллі Енд Компані Використання комбінації сполук для інгібірування остеопорозу, фармацевтичний препарат
IL120270A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis
IL120265A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists
IL120263A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists
WO1998046588A2 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
JP2002510289A (ja) * 1997-04-25 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｓｅｒｍとしての活性を持つインデン化合物
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
US6054446A (en) 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6265393B1 (en) 1998-08-07 2001-07-24 Heinrichs William Leroy Prevention of endometriosis signs or symptons
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
ATE301129T1 (de) 1999-05-04 2005-08-15 Strakan Int Ltd Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4425339A (en) * 1981-04-09 1984-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of menopausal symptoms
ZA87332B (en) * 1986-02-27 1987-08-26 Warner Lambert Co Compositions containing fixed combinations
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
WO1993011074A1 (en) * 1991-11-25 1993-06-10 Healthguard, Incorporated Multistage coaxial encapsulated filter assembly
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054325A1 (fr) * 1998-04-17 1999-10-28 Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives
JP2005504032A (ja) * 2001-07-31 2005-02-10 ファイザー・プロダクツ・インク エストロゲン・アゴニスト／アンタゴニスト、エストロゲン及びプロゲスチンの組み合わせを含む医薬組成物、キット及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
US5646137A (en) 1997-07-08
EP0665015A3 (en) 1998-04-08
IL112455A (en) 1999-12-31
ZA95556B (en) 1996-07-24
CZ17695A3 (en) 1995-10-18
IL112455A0 (en) 1995-03-30
CN1084617C (zh) 2002-05-15
PH31553A (en) 1998-11-03
CA2140952A1 (en) 1995-07-29
CN1111511A (zh) 1995-11-15
AU1139095A (en) 1995-08-10
TW401296B (en) 2000-08-11
CZ290045B6 (cs) 2002-05-15
UA29451C2 (uk) 2000-11-15
HUT72633A (en) 1996-05-28
NO950275L (no) 1995-07-31
US5591753A (en) 1997-01-07
EP0665015A2 (en) 1995-08-02
RU2181048C2 (ru) 2002-04-10
HU9500229D0 (en) 1995-03-28
KR950031068A (ko) 1995-12-18
AU692811B2 (en) 1998-06-18
NO950275D0 (no) 1995-01-25
NZ270386A (en) 1996-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07267858A (ja) 骨粗しょう症の組み合せ治療法
EP1438957B1 (en) Raloxifene in the treatment of postmenopausal osteoporosis
US5461065A (en) Methods for inhibiting endometriosis
US5552416A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
US5441966A (en) Methods of inhibiting Turner's syndrome
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5773477A (en) Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates and estrogen agonists
US5760060A (en) Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5502074A (en) Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
JPH10504577A (ja) 神経損傷を抑制する方法
JPH08231397A (ja) 喫煙関連性骨損失治療用製剤
JPH09315977A (ja) 骨減少を防ぐためのプロゲステロン作用薬とエストロゲン作用薬との組み合わせ療法
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH10504579A (ja) 原発性子宮内膜過形成の抑制法
NZ286930A (en) use of a benzothiophene derivative such as raloxifene and a progestin for treating osteoporosis
JP2000512998A (ja) ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20020402