HUT72633A - Pharmaceutical composition against osteoporosis containing benzothiophene-derivatives and progesteron and process for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical composition against osteoporosis containing benzothiophene-derivatives and progesteron and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72633A HUT72633A HU9500229A HU9500229A HUT72633A HU T72633 A HUT72633 A HU T72633A HU 9500229 A HU9500229 A HU 9500229A HU 9500229 A HU9500229 A HU 9500229A HU T72633 A HUT72633 A HU T72633A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkoxy
- substituted
- acyloxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Éli Lilly and Company, INDIANAPOLIS, Indiana, AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók: BLACK Larry John, FRANKLIN, Indiana,
CULLINAN George Joseph, TRAFALGAR, Indiana,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A bejelentés napja: 1995. 01. 25.
Elsőbbsége: 1994. 01. 28. (08/189,399)
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Az osteoporosis olyan betegség csoportot jelent, amely különféle kórokból jöhet létre, azonban valamennyi esetben, azzal jellemezhető, hogy a térfogat egységre eső csonttömeg vesztés következik be. A csonttömeg fenti veszteségének következményeként a csontváz gyengülése alakul ki és ez ezután a testnek nem meg • · * * τ r* 2 ······· felelő tartóvázat szolgáltat. A csontváz gyengülése a csonttörésekből ered. Az osteoporosis egyik leggyakoribb típusa a menopausa utáni rövid időtartamban nőkben alakul ki. A menstruáció befejeződése után 3-6 éven belül a legtöbb nö 20-60% trabecularis csonttömeg vesztést szenved. A csonttömeg gyors csökkenése általában a csont reszorpció és csontképződés együttes megnövekedésével jár együtt. Ebben az esetben a reszorpciós ciklus domináns és ebből eredően a csonttömeg határozott eredő vesztesége alakul ki.
Az osteoporosis általános és súlyos betegség a menopausa utáni korban levő nőkben. Az Amerikai Egyesült Államokban önmagában becsültén 25 millió nő szenved ebben a betegségben. A betegség személy szerint a betegekben, illetve gazdaságilag is nagy kárt okoz. A nagy gazdasági veszteség abból ered, hogy a betegség krónikus típusú és az érintett a betegség következményeivel súlytott beteg hosszú időn át tartó és igen széleskörű kezelést igényel (kórházi ápolás és otthoni ápolás). A csontsűrűség veszteség különösen nagy idősebb betegek esetében. Ezen túlmenően, habár az osteoporosis általában nem tekinthető életveszélyes megbetegedésnek mégis kb. 20-30%-os mortalitás tapasztalható idősebb nőkben a csípöcsont törésekből eredően. A fenti mortalitás igen nagy százaléka közvetlenül kapcsolatba hozható a poszt-menopauzális osteoporosissal.
A csontban található poszt-menopauzális osteoporosissal szemben legérzékenyebb szövet a trabeculáris csontszövet. Ezt a szövetet gyakran úgy jellemzik, hogy szivacsos vagy hálós csont szerkezetű és elsősorban a csont végei közelében a csuklóknál és a gerinc csigolyákban található. A trabeculáris szövetet, azzal jellemezhetjük, hogy kis osteoid szerkezetekből áll, amelyek egymással kapcsolatban állnak, illetve kapcsolódnak a csont külső felületét és belső tengelyét képző sűrű kéreg szövettel. A trabeculáris szerkezet áthidaló hálózata a külső kéreg szerkezet ol·*·· »· ·»·« ·· • · ♦ · · • ··· · · • · · · · < -3“ *··♦··· dalsó támaszát szolgáltatja és kritikus jelentőségű a teljes csont szerkezet biomechanikai erőssége biztosításában. A poszt-menopauzális osteoporosis során elsősorban a trabeculáris szövet reszorpciója és vesztesége eredményezi a csont funkciójának hiányosságát, illetve a csont törését. A poszt-menopauzális nőkben bekövetkező trabeculáris szövet csökkenés ismeretében nem meglepő, hogy a legáltalánosabb csonttörések olyan csontokban történnek, amelyek a trabeculáris támasztól nagyon függnek. Ezek például a gerinc, a tömeget viselő csontok nyakrésze (combcsont), illetve az alkar. A poszt-menopauzális osteoporosis jelzői a combnyak törés, a kulcscsont törése és a gerinc zúzódási törések.
A poszt-menopauzális osteoporosis kezelésében igen fontos rész a törés határérték koncepció vizsgálata. A törés határérték az az érték, amelynél a csontsűrűség (ebből eredően a csonterösség) olyan értékre csökken, amikor a csonttörés igen magas valószínűsége következik be. Ez az érték nem valamennyi nőre vonatkoztatható megadott szám, hanem inkább viszonylagos mutató, amely az egyes személyekre adható meg, mivel számos tényező függvénye, amelyek pl. a testtömeg, az életstílus vagy egyéb veszélyek, amelyek a csonttörés valószínűségét befolyásolhatják.
Általában a legtöbb pre-menopauzális nö a törés határérték feletti csontsűrűséggel rendelkezik és a csonttörés valószínűsége alacsony. Az egyes nők esetében a pre-menopauzális csontsűrűség, illetve a menopauza utáni csontveszteség sebessége határozza meg, hogy az illető eléri a határértéket vagy meghaladja ezt és ebből eredően törésveszély lép fel. Az olyan nők kezelésében, amelyek osteporózis következtében csonttörésben szenvednek az ideális eljárás a csontsűrűség (erősség) növelése olyan értékre, amely meghaladja a törési határértéket. Ugyanakkor olyan nők esetében, akik csontsűrűsége meghaladja ezt a határértéket előnyös, hogy valamely kezeléssel ezt az értéket fenntartsuk.
Napjainkban az egyetlen hatásos kezelés poszt-menopauzális osteporosis esetében a hormonkezelö terápia, részletesebben az ösztrogén helyettesítés, mivel poszt-menopauzális nőkben ösztrogénhiány jelentkezik. Az ösztrogén hatásának mechanizmusa az osteporosis kezelésében nem ismert. Azonban általában azt feltételezik, hogy a bon reszorpciót inhibiálja. Az ösztrogén helyettesítő terápia (ÉRT) végső hatása az, hogy a nö betegek csontsűrűségét ugyanolyan értéken tartsák, mint amelyen a terápia kezdetében volt, azaz fenntartsák a csontsűrűsége. Amenynyiben a kezelés kezdetén a nö beteg a törési határérték feletti értékkel rendelkezett és az ÉRT kezelést fenntartják a beteg továbbra is ezen határérték felett marad és a csonttörés valószínűsége ilyen kicsi. Ebből az következik, hogy az ÉRT kezelést nők esetében a menses megszűnésének időpontjában vagy ez után igen rövid időn belül el kell kezdeni.
Olyan nők esetében, akik csontsűrűsége már a törés határérték alatti az ÉRT kezelés csak ezt a csontsűrűség értéket tartja fenn, amely a kezelés kezdetekor is fennállt. Ennélfogva ezek a nők továbbra is a határérték alatti értéket mutatják és természetesen ez a törés veszélyét jelenti. Ennek ellenére az ÉRT kezelés ilyen nö betegek számára is javasolt, mivel a már rossz helyzet rosszabbodását legalább megakadályozza. Előnyös lenne olyan terápia kidolgozása, amely a csontsűrűséget a törési határérték fölé normál értékre növelné és ezen az értéken tartaná. Jelenleg nincs hatásos bizonyított terápia, amely a csontsűrűség ilyen szintre történő növelését biztosítaná.
Mint fent leírtuk az ösztrogén hormon helyettesítő terápia (ÉRT) jelenleg az egyedüli hatásos bizonyított kezelés a poszt-menopauzális osteoporosis esetében. A méhhel nem rendelkező nőknek ösztrogén (amelyet konjugált ösztron formában adagolnak) önmagában adagolható. A méhhel rendelkező poszt-menopauzális nők esetében azonban az ellenhatás nélkül adagolt ösztrogén megnöveli a méhbelhártya rák kialakulásának veszélyét. Emiatt általában progeszteront ugyancsak adagolnak vagy kombinációban vagy ciklusos terápiában, hogy ezt a veszélyt csökkentsék.
Az antiösztrogén elnevezést általában olyan esetekre alkalmazzák, amelyekben számos különféle típusú vegyület inhibiálja vagy módosítja az ösztrogén hatását. Antiösztrogén anyagként leírták a progeszteronokat illetve az androgén hormonokat...
(Goodman és Gilman, The Pharmacoloqical Basis of Therepuetics, 6th Ed., 1431.) Ezen túlmenően bizonyos szintetikus vegyületek, mint pl. a tamoxifene, a clumiphene, a raloxifen és a nafoxidine antiösztrogénnek nevezett anyagok és ezekről kimutatták kísérletileg és klinikailag, hogy az ösztrogén bizonyos hatásait blokkolják. A szintetikus antiösztrogén vegyületeket elsősorban az ösztrogén függő mell karcinoma kezelése céljából fejlesztették ki. Ezek a vegyületek általában klasszikusan kevert agonista/antagonista anyagok, amelyek bizonyos ösztrogén aktivitást is mutatnak. Például a tamoxifene a legszélesebb körben alkalmazott antiösztro- gén emberekben ösztrogén hatásokat is mutat.
Az utóbbi kísérletekben kimutatták, hogy az antiösztrogén csoport, amelynek jellemző tagja a raloxifen (korábbi nevén keoxifene) inhibiálja állati kísérletekben a csontvesztést. Ez azt mutatja, hogy ezek a vegyületek alkalmasak lehetnek a poszt-menopauzális osteporosis kezelésében (lásd a Kapcsolódó csontvesztés inhibiálás eljárás című 07/920,933 számú 1992. július 28-án benyújtott szabadalmi bejelentést).
-6···* 4* ««<· ·· ♦ 9 · · · * · · · 9 « « 4 · * · • 99 9 999
Kísérleteinkben kimutattuk hogy az (I) általános képletű raloxifen-típusú vegyület bizonyos progeszteronokkal együttesen történő adagolása lehetővé teszi, hogy a csontsűrűséget a normál szinthez közeli értékre visszaállítsuk, amely hatást egyik hatóanyag sem eredményez önmagában.
A találmány tárgya új eljárás osteoporosis kezelésére, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületeket adagoljuk:
1) az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben
R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport,
1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport,
1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált ariloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport,
R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport vagy halogénatom;
R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, hidrogénatom vagy halogénatom; és
R3 jelentése 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy ariloxi-csoport;
n jelentése 2, 3 vagy 4; és p jelentése 4, 5 vagy 6;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja;
2) progeszteron, amely lehet medroxi-progeszteron és norethindron vagy norethynodrel vagy gyógyszeréreszetileg elfogadható sóik;
olyan mennyiségben, amelyben a kombináció a csontsűrűséget fenntartja vagy megnöveli.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely csontveszteség inhibiálására alkalmas, azzal jellemezve, hogy az (I) (1) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, és (2) valamely progeste • · « · ront, amely lehet medroxi-progeszteron, norethindron vagy norethynodrel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik tartalmazza olyan mennyiségben, amely a kombinációban a csontvesztést inhibiálja, továbbá egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a 2-fenil-3-aroil-benzotiofének (benzotiofének) csoportjának valamelyik tagját adagoljuk egy második komponenssel együtt, amely valamely progeszteron, amely lehet medroxi-progeszteron, norethindron vagy norethynodrel és amely alkalmas osteoporosis kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek inhibiálják az osteoporosisban szenvedő betegekben a csontveszteséget, azonban nem képesek a csontsűrűség növelésére és így a betegség folyamatának megkezdése előtt a csontsűrűség értékének normál szintre való visszaállítására. Amennyiben a választott progeszteronnal együtt adagoljuk ezeket a vegyületeket a kombináció nemcsak fenntartja a csontsűrűséget, hanem a normál értéket jobban megközelítő értékre növeli (normalizálja). Mint fent leírtuk a poszt-menopauzális osteoporosis abból következik, hogy az endogén ösztrogén hiány lép fel. Ez a menstruáció megszűnése után nőkben következik be, amely menstruáció megszűnés lehet természetes, sebészeti vagy más folyamat következtében létrejövő állapot. A csontsűrűség csökkenése, illetve csonttömeg csökkenés, amely ritkábban fordul elő emberekben ugyancsak hormonális szabályozás hiányának következménye, ennélfogva ugyancsak kezelhető a találmány szerinti eljárással.
A leírásban az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban az általános kémiai elnevezéseket alkalmazzuk, ezek jelentését az alábbiakban részletesen megadjuk, pl. az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot és izopropilcsoportot értünk.
-8···· ··
9 · v 5 • ··· 9 · • · · * · • ·· « 999
Az 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport elnevezés alatt az alábbi csoportokat értjük, metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, butoxi-csoport, pentoxi-csoport és hexiloxi-csoport, továbbá elágazó szénláncú csoport, mint pl. izopropoxi-csoport és izobutoxi-csoport.
Az 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport elnevezés alatt az alábbi csoportokat értjük, acetoxi-csoport, etanoiloxi-csoport, propanoiloxi-csoport, butanoiloxi-csoport, pentanoiloxi-csoport, hexanoiloxi-csoport és hasonló csoportok, amelyekbe beleértjük az elágazó szénláncú szerkezeteket, mint pl. 2,2-dimetil-propanoiloxi-csoport és
3,3-dimetil-butanoiloxi-csoport.
Az 1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport elnevezés alatt pl. metoxi-etanoiloxi-csoport, metoxi-propanoiloxi-csoportot, metoxi-butanoiloxi-csoportot, metoxi-pentanoiloxi-csoportot, metoxi-hexanoiloxi-csoportot, etoxi-etanoiloxi-csoportot, etoxo-propanoiloxi-csoportot, etoxi-butanoiloxi-csoportot, etoxi-pentanoiloxi-csoportot, etoxi-hexanoioxi-csoportot, propoxi-etanoiloxi-csoportot, propoxi-propanoiloxi-csoportot, propoxi-butanoiloxi-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
A fent leírt alkilcsoportok és alkoxicsoportok körébe beleértjük továbbá a cikloalkil-csoportokat és a cikloalkoxi-csoportokat, amelyekben a szerkezetben a szénatomok száma legalább három.
Az R2-csoportottal szubsztituált ariloxi-csoport és R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport elnevezés alatt pl. feniloxi-csoportot, tieniloxi-csoportot, furiloxi-csoportot, naftiloxi-csoportot, benzoiloxi-csoportot, tienoiloxi-csoportot, furoiloxi-csoportot, naftoiloxi-csoportot és hasonló csoportokat értünk, ahol az R2-szubsztituens lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom.
-9- · - ·
Az R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport elnevezés alatt, ahol R3 szubsztituens csoport jelentése lehet 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy ariloxi-csoport, pl. karbonát-vegyületeket, mint pl. metoxi-karboniloxi-csoportot, etoxi-karboniloxi-csoportot, propoxi-karboniloxi-csoportot, butoxi-karboniloxi-csoportot, pentiloxi-karboniloxi-csoportot, hexiloxi-karboniloxi-csoportot, feniloxi-karboniloxi-csoportot, tieniloxi-karboniloxi-csoportot, furiloxi-karboniloxi-csoportot és naftiloxi-karboniloxi-csoportot értünk.
A raloxifen a (II) képletü vegyület.
A találmány szerinti előnyös eljárásokban és készítményekben olyan (I) általános képletü vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport vagy R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport, amely utóbbi csoport észter és karbonát konfigurációt is jelent és a választott progeszteron norethindron vagy norethynodrel. Egyéb előnyös eljárásokban olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése a fent megadott, n jelentése 2, p jelentése 5 vagy 6 és a választott progeszteron norethindron vagy norethynodrel.
A találmány szerinti különösen előnyösen alkalmazható eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, n 2 és p jelentése 4 vagy 5 és a választott progeszteron norethindron. Legelőnyösebb találmány szerinti eljárás megvalósításban raloxifen vegyületet alkalmazunk, különösen hidroklorid formában és emellett norethynodrelt alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (I) általános képletü vegyületeket szakirodalomban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyeket leírtak a 4,133,814 számú és a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések- ίοben, továbbá az 1992. július 28-án benyújtott függő 07/920,933 számú szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az eljárás során egy olyan benzofbjtiofén vegyületből indulunk ki, amely 6-hidroxilcsoport és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport szubsztituenst tartalmaz. A kiindulási anyagot védöcsoporttal látjuk el, majd acilezzük vagy alkilezzük, ezután a védőcsoportot eltávolítjuk és így az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük, amelyekben R és R1 jelentése egyaránt hidroxilcsoport. Amennyiben kívánatos olyan (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, amelyek éter, észter vagy karbonát formák. Ilyen vegyületek előállítási példáit írták le a fent megadott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben. A fenti eljárások módosítása szükséges lehet ahhoz, hogy az adott szubsztituensek reaktív csoportok természetének megfelelő eljárást dolgozzunk ki, az ilyen módosítások a szakember előtt nyilvánvalóak.
Az (I) általános képletű vegyületek igen széleskörű szerves és szervetlen savval savaddíciós illetve bázissal bázisaddíciós sót képezhetnek, amelyek körébe beleértjük a fiziológiailag elfogadható sókat, ezeket a sókat a gyógyszerészeti kémiában általában alkalmazzák. Ilyen sók a találmány szerinti eljárásban és készítményben ugyancsak alkalmazhatók.
A fenti sóképzésre alkalmazható jellemző szervetlen savak pl. a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonló savak. A szerves savakból leszármaztató hatósók is alkalmazhatók és ezek a szerves savak lehetnek alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenil-szubsztituált-alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-disavak, aromás karbonsavak, alifás és aromás szulfonsavak. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók lehetnek pl. az acetátok, fenil-acetátok, trifluor-acetátok, akrilátok, aszkorbátok, benzoátok, klór-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok,
-11metoxi-benzoátok, metil-benzoátok, o-acetoxi-benzoátok, naftil-2-benzoátok, bromidok, izobutirátok, fenil-butirátok, β-hidroxi-butirátok, butin-1,4-dioátok, fexin-1,4-dioátok, kaprátok, kaprilátok, kloridok, cinnamátok, citrátok, citrátok, formiátok, fumarátok, glikolátok, heptanoátok, huppurátok, laktátok, malátok, maleátok, hidroxi-maleátok, malonátok, mandelátok, mezilátok, nikotinátok, izonikotinátok, nitrátok, oxalátok, ftalátok, tereftalátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, piroposzfátok, propiolátok, propionátok, fenil-propionátok, szalicilátok, szebacátok, szukcinátok, szuberátok, szulfátok, hidrogénszulfátok, piroszulfátok, szulfitok, hidrogénszulfitok, szulfonátok, benzolszulfonátok, p-bróm-fenil-szulfonátok, klór-benzolszulfonátok, etán-szulfonátok, 2-hidroxi-etán-szulfonátok, metán-szulfonátok, naftil-1-szulfonátok, naftil-2-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, tartarátok és hasonlók.
A savaddíciós só formákat általában úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiséggű savval reagáltatjuk. A reagenseket általában közös oldószerben, mint pl. dietiléterben vagy benzolban elegyítjük. A só általában csapadékként az oldatból kb. 1 óra -10 nap időtartamon belül kiválik és szűréssel izolálható vagy oldószert szokásos eljárásokkal elpárologtathatjuk.
A sóképzésre alkalmazható bázisok általában pl. az ammónium-hidroxid és az alkálifém- és alkáli földfém- hidroxidok és karbonátok, továbbá az alifás- és aromás-aminok, az alifás-diaminok és a hidroxi-alkilaminok. Különösen előnyösen alkalmazható addíciós sóképzésben az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a kálcium-hidroxid, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin és az etanol
-amin.
- 12 • · ·
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában jobb oldhatóságúak, mint az alapvegyület, amelyből ezeket előállítottuk és így előnyösebben alkalmazható formulálás esetében, folyadékok vagy emulziók előállítására.
Ezen túlmenően bizonyos (I) általános képletü vegyületet vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint pl. etanollal szolvátokat is képezhetnek. Ezeket a szolvátokat is beleértjük a találmány szerinti eljárásba, illetve készítménybe.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas csontveszteség inhibiálására, azzal jellemezve, hogy (1) az (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját; (2) valamely progesteront, amely lehet medroxi-progeszteron, norethindron vagy norethynodrel, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik; és (3) egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a hatóanyagok formulálhatók szokásos kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal és így tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formák képezhetők. Az ilyen formulálásban alkalmazható kiszerelöanyagok, hígítóanyagok vagy hordozóanyagok az alábbiak lehetnek: töltőanyagok és hígítóanyagok, mint pl. keményítő, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint pl. karboxi-metil-cellulóz és egyéb cellulóz származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítöszerek, mint pl. glicerol; dezintegrálószerek, mint pl. agar-agar, kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; oldódást késleltető segédanyagok, mint pl. paraffin; recorpció akcelerátor segédanyagok, mint pl. kvaterner-ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint pl. acetilalkohol, glicerol-monosztearát, adszorptív hordozóanyagok, mint pl. kaolin és bentonit; és kenőanyagok, mint pl. talkum, kálcium- és magnézium-sztearát, továbbá szilár polietilén• · · · · • · · · · · , _ · · · · ·
- 13 - .......
-glikolok.
A hatóanyagok továbbá elixír vagy oldat formává alakíthatók, amelyek orális adagolásra alkalmasak, valamint oldat formává képezhetők, amelyek parenterális adagolásra, mint pl. intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás úton történő adagolásra alkalmasak. Ezen túlmenően a vegyületek továbbá alkalmasak fenntartott hatóanyag kibocsátású dózis formák és hasonló formák előállítására. A készítmények úgy formulálhatók, hogy ezek az aktív hatóanyagot a béltraktus egyetlen vagy előnyös helyzetében bocsássák ki, mégpedig lehetőség szerint megadott időtartamon keresztül. Az alkalmazható borítások, bevonatok és védő mátrixok, pl. polimer vegyületekböl vagy viaszokból készülhetnek.
Az osteoporosis kezelésére vagy a csontveszteség inhibiálására találmány szerinti eljárásban szükséges (I) általános képletű vegyület és választott progeszteron adott dózisa függ a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől, amelyet a kezelőorvos határoz meg. Általában az (I) általános képletű vegyület hatásos dózisa kb. 0,1 - kb. 1.000 mg, jellemzően kb. 50 - kb. 40 mg, és legelőnyösebben kb. 50 - kb. 200 mg közötti. A választott progeszteron általános dózisa kb. 0,01- kb. 500 mg, előnyösen kb. 1 - kb. 200 mg közötti. Az ilyen kezelést igénylő betegnek a dózisokat 1 - kb. 3 alkalommal adagolhatjuk naponta. Amennyiben ez szükséges az adagolást gyakrabban is végezhetjük a csontveszteség eljárás inhibiálásának kifejtésére.
1. példa
A példákban poszt-menopauzális osteoporosis modellt alkalmaztunk és különféle kezelések hatását vizsgáltuk a combcsontsürüség értékére.
- 14 - ....
napos nőstény Sprague Dawley patkányokat (testtömegük 225-275 g közötti) alkalmaztunk az eljárásban, amelyeket a Charles River Laboratories-töl szereztünk be (Portage, Ml). Az állatokat hármas csoportokban helyeztük el és kívánság szerint táplálékhoz (tartalma kb. 1%) és vízhez juttattuk. A szobahőmérsékletet
22,2 °C ± 1,7 °C értéken tartottuk, a minimális relatív nedvességtartalom 40% volt. A helyiségben a megvilágítás periódusai 12 óra fény és 12 óra sötét periódus volt.
A beérkezés után egy héttel a patkányokat kétoldali petefészek eltávolítási operációban megoperáltuk, amelynek során érzéstelenítést alkalmaztunk (44 mg/kg Ketamine és 5 mg/kg Xylazine /Butler, Indianapolis, IN/ intramuszkulárisan adagolva). A hordozóanyaggal, mint kontrollal és az adott vegyülettel történő kezelést vagy a sebészeti beavatkozás napján az érzéstelenítés hatásának megszűnése után vagy a beavatkozás utáni 35. napon kezdtük.
Az orális dózist táplálékkal adagoltuk 0,5 ml 1%-os karboxi-metil-cellulóz oldatban (CMC).
A sebészeti beavatkozás napján, illetve ezt követően hetenként a testtömeget meghatároztuk és a dózist ennek megfelelően állítottuk be. A hordozóanyaggal kezelt petefészek kimetszett (ovex) patkányokat illetve a petefészekkel rendelkező (intakt) patkányokat párhuzamosan értékeltük mindenegyes kísérleti csoportban és így negatív és pozitív kontrollt is képeztünk. A patkányokat 35 napon át (6 patkány/kezelt csoport) naponta kezeltük, majd a 36. napon lefejezéssel elpusztítottuk. A 35 napos időtartam elegendő ahhoz, hogy a csontsűrűség maximális csökkenése bekövetkezzen, amelyet a szakirodalomban ismert alábbi módszerrel határoztunk meg. A patkányok elpusztítása után a méhet eltávolítottuk, majd a szerven kívül is eltávolítottuk, majd a folyadéktartalmat ugyancsak kiürítettük és meghatároztuk a nedves tömeget, abból a célból, hogy megnézzük az ösztrogénhiányt, amely teljes • ·
- 15 petefészek eltávolítással jár. A petefészek eltávolítás következtében a méhtömeg
| általában kb. 75%-kal csökkent. A méheket ezután 10%-os semlegesen puffereit | |
| formaiin oldatba helyeztük, abból a célból, hogy a | későbbi hisztológiai vizsgálatokat |
| elvégezhessük. | |
| Ezután a jobb combcsontot kimetszettük, majd egy foton abszorpció metria | |
| segítségével szkenneltük a distalis metaphysis helyzetben 1 mm-re a térdkalács ba- | |
| rázdától. A dezitométerrel történő mérés eredményeiből számítottuk a csontsűrüsé- | |
| get, a csont ásványi anyag tartalmának, illetve a csontvastagságnak függvényében | |
| (EE2=etini-ösztradiol, RAL=Raloxifen). | |
| 1. kísérlet | |
| Veqyület(ek) | Csontsürüséq |
| A) EE2 (100 pg/kg) | 28.270 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 8.033 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 42.403 |
| D) Provera (10 mg/kg) | 34.132 |
| E) Ral (0.01 mg/kg) | 4.823 |
| F) Ral (0.1 mg/kg) | 2.928 |
| G) Ral (1 mg/kg) | 15.400 |
| H) Ral (10 mg/kg) | 18.017 |
| I) D + E | 36.820 |
| J) D + F | 38.902 |
| K) D + G | 51.935 |
| L) D + H | 61.528 |
2. kísérlet
Vegyűlet(ek) Csontsűrűség
| A) EE2 (100 pg/kg) | 53.122 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 25.918 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 49.627 |
| D) Norethindron (10 mg/kg) | 42.087 |
| E) Ral (0.01 mg/kg) | 15.672 |
| F) Ral (0.10 mg/kg) | 30.265 |
| G) Ral (1 mg/kg) | 46.237 |
| H) Ral (10 mg/kg) | 35.765 |
| I) D + E | 38.795 |
| J) D + F | 53.122 |
| K) D + G | 59.155 |
| L) D + H | 57.485 |
3. kísérlet
Vegyület(ek) Csontsűrűség
| A) EE2 (100 pg/kg) | 46.670 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 20.340 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 47.867 |
| D) Norethynodrel (10 mg/kg) | 35.563 |
| E) Ral (0.01 mg/kg) | 11.208 |
| F) Ral (0.1 mg/kg) | 19.693 |
| G) Ral (1 mg/kg) | 30.012 |
| H) Ral (10 mg/kg) | 30.325 |
| I) D + E | 43.948 |
| J)D + F | 37.777 |
| K) D + G | 54.773 |
| L) D + H | 42.283 |
- 17♦ «· · · · • · 4 « 4 • ·« · ··«
| 4. kísérlet | |
| Veqvület(ek) | Csontsűrűséq |
| A) EE2 (100 pg/kg) | 59.802 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 33.538 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 68.317 |
| D) Norgesterol (10 mg/kg) | 38.895 |
| E) Ral (0.01 mg/kg) | 28.363 |
| F) Ral (0.10 mg/kg) | 56.207 |
| G) Ral (1 mg/kg) | 45.712 |
| H) Ral (10 mg/kg) | 51.533 |
| I) D + E | 26.328 |
| J) D + F | 48.057 |
| K) D + G | 38.270 |
| L) D + H | 53.903 |
5. kísérlet
| Veqvület(ek) | Csontsűrűséq |
| A) EE2 (100 pg/kg) | 50.700 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 26.700 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 28.545 |
| D) Provera (10 mg/kg) | 60.832 |
| E) *A vegyület (1 mg/kg) | 34.650 |
| F) A vegyület (10 mg/kg) | 48.688 |
| G)D + E | 61.273 |
| H) D + F | 58.472 |
- 18*Az A vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, ahol az általános képletben n jelentése 2, p jelentése 5 és R valamint R1 jelentése egyaránt (III) képletű csoport.
6. kísérlet
| Veqvület(ek) | Csontsűrűség |
| A) EE2 (100 pg/kg) | 50.700 |
| B) Ovex (nem kezelt) | 26.700 |
| C) Intakt (nem kezelt) | 28.545 |
| D) Provera (10 mg/kg) | 60.832 |
| E) *B vegyület (1 mg/kg) | 37.937 |
| F) B vegyület (10 mg/kg) | 42.873 |
| G) D + E | 75.498 |
| H) D + F | 68.163 |
| *A B vegyület az (I) általános képletű vegyület hidroklorid sója, ahol az általános | |
| képletben n jelentése 2, p jelentése 5 és R valamint R1 -o-C(O)-terc-butil-csoport. | mindegyikének jelentése |
• * « *
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogya) az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, ahol az általános képletbenR és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport,1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált ariloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport, R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport vagy halogénatom;R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, hidrogénatom vagy halogénatom; ésR3 jelentése 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy ariloxi-csoport;n jelentése 2, 3 vagy 4; és p jelentése 4, 5 vagy 6;b) valamely progesztinnel, amely lehet medroxi-progeszteron és norethindron vagy norethynodrel vagy gyógyszeréreszetileg elfogadható sóival, amelyeket ismert módon állítunk elő, alkalmas hordozóanyagokkal elegyítünk, majd az elegyet gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas csontsűrűség fenntartására vagy növelésére vagy csontveszteség inhibiálására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az(l) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-cso- port vagy Facsoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport és a választott progeszteronként norethindront vagy norethynodrelt alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletei vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 2 és p jelentése 4 vagy 5; és választott progeste- ronként norethindront alkalmazunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletü vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben p jelentése 5.
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan az (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 2 és p jelentése 5; továbbá választott progeszteronként norethynodrelt alkalmazunk.
- 6. Az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy szolvátjának, ahol az általános képletü vegyületekbenR és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport,1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport,1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált ariloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport, R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport vagy halogénatom;R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, hidrogénatom vagy halogénatom; ésR3 jelentése 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport vagy ariloxi-csoport;n jelentése 2, 3 vagy 4; és p jelentése 4, 5 vagy 6; és valamely progesztinnek, amely lehet medroxi-progeszteron, norethindron vagy norethynodrel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói együttes alkalmazása csontsűrűség fenntartására vagy növelésére vagy csontveszteség inhibiálására.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az(l) általános képletü vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-6 szénatomszámú alkoxi-2-6 szénatomszámú aciloxi-csoport, R2-csoporttal szubsztituált aroiloxi-csoport vagy R3-csoporttal szubsztituált karboniloxi-csoport és progeszteronként norethindront vagy norethynodrelt alkalmazunk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az(l) általános képletü vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 2 és p jelentése 5 vagy 6; és progeszteronként norethindront alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletú vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben p jelentése 5.
- 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R és R1 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 2 és p jelentése 5; valamint progesztereonként norethynodrelt alkalmazunk.
- 11. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületből 0,1 - kb. 1.00 mg/kg testtömeg és az alkalmazott progeszteron vegyületből kb. 0,01 - kb. 500 mg/kg testtömeg mennyiséget adagolunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/189,399 US5591753A (en) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Combination treatment for osteoporosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500229D0 HU9500229D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT72633A true HUT72633A (en) | 1996-05-28 |
Family
ID=22697178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500229A HUT72633A (en) | 1994-01-28 | 1995-01-25 | Pharmaceutical composition against osteoporosis containing benzothiophene-derivatives and progesteron and process for their preparation |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5591753A (hu) |
| EP (1) | EP0665015A3 (hu) |
| JP (1) | JPH07267858A (hu) |
| KR (1) | KR950031068A (hu) |
| CN (1) | CN1084617C (hu) |
| AU (1) | AU692811B2 (hu) |
| CA (1) | CA2140952A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ290045B6 (hu) |
| HU (1) | HUT72633A (hu) |
| IL (1) | IL112455A (hu) |
| NO (1) | NO950275L (hu) |
| NZ (1) | NZ270386A (hu) |
| PH (1) | PH31553A (hu) |
| RU (1) | RU2181048C2 (hu) |
| TW (1) | TW401296B (hu) |
| UA (1) | UA29451C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA95556B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| NZ272608A (en) * | 1994-07-22 | 2000-05-26 | Lilly Co Eli | Inhibiting bone loss by administering a bisphosphonate and a second compound selected from various compounds, including 2-phenyl-3-aroylbenzothienes; bisphosphonate combination salts |
| IL120263A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists |
| IL120270A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
| IL120265A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists |
| WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| CA2287244A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Henry Uhlman Bryant | Indene compounds having activity as serms |
| US6653297B1 (en) | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| US6096781A (en) | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO1999054325A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. | Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6087378A (en) * | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| JP5005127B2 (ja) | 1999-05-04 | 2012-08-22 | ストラカン・インターナショナル・リミテッド | アンドロゲングリコシド及びそのアンドロゲン作用活性 |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| SK622004A3 (en) * | 2001-07-31 | 2004-08-03 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
| ZA87332B (en) * | 1986-02-27 | 1987-08-26 | Warner Lambert Co | Compositions containing fixed combinations |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| WO1993011074A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-10 | Healthguard, Incorporated | Multistage coaxial encapsulated filter assembly |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
-
1994
- 1994-01-28 US US08/189,399 patent/US5591753A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-24 AU AU11390/95A patent/AU692811B2/en not_active Ceased
- 1995-01-24 CA CA002140952A patent/CA2140952A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-24 ZA ZA95556A patent/ZA95556B/xx unknown
- 1995-01-24 TW TW084100589A patent/TW401296B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 CZ CZ1995176A patent/CZ290045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 NZ NZ270386A patent/NZ270386A/en unknown
- 1995-01-24 UA UA95018071A patent/UA29451C2/uk unknown
- 1995-01-25 EP EP95300439A patent/EP0665015A3/en not_active Withdrawn
- 1995-01-25 HU HU9500229A patent/HUT72633A/hu unknown
- 1995-01-25 PH PH49830A patent/PH31553A/en unknown
- 1995-01-25 NO NO950275A patent/NO950275L/no unknown
- 1995-01-25 KR KR1019950001289A patent/KR950031068A/ko active IP Right Grant
- 1995-01-26 IL IL11245595A patent/IL112455A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 RU RU95101044/14A patent/RU2181048C2/ru active
- 1995-01-26 CN CN95101458A patent/CN1084617C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-26 JP JP7010490A patent/JPH07267858A/ja not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-20 US US08/700,184 patent/US5646137A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US8389548B2 (en) | 1998-06-11 | 2013-03-05 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL112455A (en) | 1999-12-31 |
| UA29451C2 (uk) | 2000-11-15 |
| RU2181048C2 (ru) | 2002-04-10 |
| NO950275L (no) | 1995-07-31 |
| KR950031068A (ko) | 1995-12-18 |
| CN1111511A (zh) | 1995-11-15 |
| EP0665015A3 (en) | 1998-04-08 |
| CN1084617C (zh) | 2002-05-15 |
| PH31553A (en) | 1998-11-03 |
| CZ290045B6 (cs) | 2002-05-15 |
| CA2140952A1 (en) | 1995-07-29 |
| AU1139095A (en) | 1995-08-10 |
| US5646137A (en) | 1997-07-08 |
| US5591753A (en) | 1997-01-07 |
| TW401296B (en) | 2000-08-11 |
| AU692811B2 (en) | 1998-06-18 |
| ZA95556B (en) | 1996-07-24 |
| CZ17695A3 (en) | 1995-10-18 |
| HU9500229D0 (en) | 1995-03-28 |
| JPH07267858A (ja) | 1995-10-17 |
| NZ270386A (en) | 1996-09-25 |
| EP0665015A2 (en) | 1995-08-02 |
| IL112455A0 (en) | 1995-03-30 |
| NO950275D0 (no) | 1995-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72633A (en) | Pharmaceutical composition against osteoporosis containing benzothiophene-derivatives and progesteron and process for their preparation | |
| JP2818384B2 (ja) | 骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤 | |
| JP2749247B2 (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬製剤 | |
| US5589482A (en) | Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia | |
| HUT71235A (en) | Pharmaceutical compositions against endometriosis containing 2-phenyl-3-aroil-benzotiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH06234632A (ja) | ベンゾチオフェン類を含有する医薬組成物 | |
| JPH07258080A (ja) | 血清中コレステロールの低下及び平滑筋細胞の増殖、再狭窄、エンドメトリオーシス、又は子宮のフィブロイド病の阻止に適した医薬組成物 | |
| JPH07188015A (ja) | 子宮線維症を抑制する方法 | |
| CZ212297A3 (en) | Use of 3,4-diphenylchromans for preparing a medicament intended for treating or prophylaxis of gynecological diseases | |
| HUT71469A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting dysfunctional uterine bleeding containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| HUT71478A (en) | Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| JPH11501031A (ja) | ２−ベンジル−３−アリールベンゾチオフェン | |
| HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| US4970237A (en) | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women | |
| DE69714504T2 (de) | Benzothiopene, diese enthaltende Zubereitungen und Verfahren | |
| JPH07196501A (ja) | 胸部疾患を抑制するための医薬組成物 | |
| JP4263264B2 (ja) | 解離したエストロゲン活性を有する薬剤を製造するための１１位置換ステロイド化合物の用途 | |
| JP2002527395A (ja) | エストロゲン欠乏症候群用の医薬製剤 | |
| JPH09315977A (ja) | 骨減少を防ぐためのプロゲステロン作用薬とエストロゲン作用薬との組み合わせ療法 | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH10109965A (ja) | テトラヒドロベンゾ［ａ］フルオレン化合物および使用方法 | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
| KR19980701383A (ko) | 부인병 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용(use of 3,4-diphenyl chromans for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of prophylaxis of idiopathic or physiologic gynaecomastia) |