CZ290045B6 - Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290045B6 CZ290045B6 CZ1995176A CZ17695A CZ290045B6 CZ 290045 B6 CZ290045 B6 CZ 290045B6 CZ 1995176 A CZ1995176 A CZ 1995176A CZ 17695 A CZ17695 A CZ 17695A CZ 290045 B6 CZ290045 B6 CZ 290045B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkoxy
- bone density
- bone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutick² prost°edek pro udr en nebo zv² en hustoty kost nebo pro inhibici ztr ty kostn hmoty obsahuje jako · innou l tku deriv t 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecn ho vzorce I, ve kter m znamen R a R.sup.1.n. atom vod ku, hydroxy, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.acyloxy, C.sub.1-6.n.alkoxyC.sub.2-6.n.acyloxyskupinu, skupinu zvolenou ze souboru, zahrnuj c ho fenyloxy, thienyloxy, furyloxy, naftyloxy, benzoyloxy, thienoyloxy, furoyloxy, naftoyloxy, kde tato skupina je substituov na skupinou R.sup.2.n., karbonyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R.sup.3.n. nebo atom halogenu, R.sup.2.n. C.sub.1-3.n.alkylovou skupinu, C.sub.1-3.n.alkoxyskupinu, atom vod ku nebo halogenu a R.sup.3.n. C.sub.1-6.n.alkoxyskupinu nebo skupinu zvolenou ze souboru, zahrnuj c ho fenyloxy, thienyloxy, furyloxy, naftyloxy, n 2, 3 nebo 4 a p 4, 5 nebo 6 nebo jeho farmaceuticky vhodn soli a solv ty spolu s progestinem volen²m ze souboru zahrnuj c ho medroxyprogesteron, norethindron a norethynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodn soli.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza je skupina onemocnění, ke kterým dochází z různých příčin, která je však vždy charakterizována čistou ztrátou kostní hmoty na jednotku objemu. Následkem této ztráty kostní hmoty je selhávání skeletu k dosahování strukturální podpory těla, vedoucímu k lámání kostí. K jednomu nejběžnějšímu typu osteoporózy dochází u žen krátce po menopauze. Většina žen ztrácí 20 až 60 % kostní hmoty v trabekulámím souboru kostí 3 až 6 let po ustání menzes. Tato rychlá ztráta kostní hmoty je spojena se vzrůstem jak resorpce kosti, tak vytváření kosti. Resorpční cyklus však převažuje a výsledkem je proto čistá ztráta kostní hmoty.
Osteoporóza je proto běžným a závažným onemocněním post-menopauzálních žen. Podle zjištění, 25 milionů žen ve Spojených státech amerických je postiženo touto nemocí. Následkem jsou jak osobní, tak ekonomické škody. Velké ekonomické škody jsou způsobovány chronickou povahou onemocnění a potřebou extenzivní a dlouhotrvající péče (hospitalizace, pobyt v domovech s pečovatelskou službou). Ztráty jsou obzvláště velké zvláště u starších pacientů. Kromě toho, jakkoliv osteoporóza není obecně považována za život ohrožující stav, spojuje se 20 až 30 % úmrtí s frakturou kyčle starších žen. Velké procento těchto úmrtí je přímo spojeno s osteoporózou post-menopauzálních žen.
Nejzranitelnější kostní tkání vlivem post-menopauzální osteoporózy je trabekulámí kost. Tato tkáň se často označuje jako houbovitá nebo pórovitá kost a koncentruje se zvláště v blízkosti zakončení kosti, v blízkosti spojů a v obratlech páteře. Trabekulámí tkáň je charakterizována malými osteoidními strukturami, které jsou interně pospojovány navzájem a s pevnější a hustší kortikální tkání, pronikající na vnější povrch a do centrální oblasti kosti. Toto zesítění napříč trabekulou poskytuje podporu vnější kortikální struktuře a má rozhodující význam pro biomechanickou pevnost celkové struktury. Je to primárně čistá reorpce a ztráta trabekuly, která vede k zeslabení a k lámavosti kosti při post-menopauzální osteoporóze. Se zřetelem na ztrátu trabekuly u post-menopauzálních žen není překvapivé, že většina běžných zlomenin je spojena s kostmi, které jsou vysoce závislé na trabekulámím podkladu, jako jsou například obratle, šíje, hmotnost nesoucí kosti (stehenní kost) a předloktí. Proto jsou zlomeniny kyčle, collies a páteře příznaky post-menopauzální osteoporózy.
Velmi důležitým směrem při ošetřování a studiu post-menopauzální osteoporózy je pojetí prahu lámavosti. Prahem lámavosti se míní bod, při kterém klesá hustota kosti (a tím pevnost kosti) na hodnotu, kde je již vysoká pravděpodobnost zlomení kosti. Tento bod nemá zvláštní hodnotu pro všechny ženy, je to spíše relativní číslo pro každého jedince a závisí na četných faktorech, jako jsou hmotnost, životní styl nebo jiné rizikové faktory, které mohou přispívat k možnosti zlomení kosti. Obecné má většina pre-menopauzálních žen hustotu kosti nad prahem lámavosti, a proto je u nich malá pravděpodobnost, že dojde ke zlomení kosti. Hustota kosti pre-menopauzálních žen a míra ztráty kostní moty po menopauze jsou určující pro překročení prahové hodnoty a pro nebezpečí zlomenin. Pro ženu se zlomeninou v důsledku osteoporózy je ideální terapií zvýšení hustoty (pevnosti) kosti nad hodnotu na prahovou hodnotou. Nebo pro ženu, jejíž hustota kosti je stále ještě nad prahovou hodnotou, je výhodné udržet tuto hodnotu.
-1 CZ 290045 B6
V současné době je jediným dostupným účinným ošetřením osteoporózy post-menopauzálních žen hormonální náhradní terapie, zvláště náhrada estrogenu, jelikož post-menopauzální ženy vykazují deficit estrogenu. Mechanismus působení estrogenu při ošetřování osteoporózy není plně pochopen; obecně je však známo, že inhibuje resorpci kosti. Čistým efektem náhradní estrogenové terapie (ERT - estrogen replacement terapy) je udržení hustoty kostí ženy na úrovni, kterou měla při započetí léčby, to znamená udržení hustoty kosti. Pokud hustota kosti je nad prahem lámavosti ve chvíli, kdy se započalo s náhradní estrogenovou terapií, a jestliže je náhradní estrogenová terapie trvalá, zůstává hustota kosti nad prahem lámavosti a nebezpečí zlomenin je nízké. Tato skutečnost je důvodem pro nasazení náhradní estrogenové terapie u žen hned po ustání menzes. V případě žen, u nichž hustota kosti již klesla pod práh lámavosti, však ošetřování náhradní estrogenovou terapií pouze udržuje hustotu kosti na stavu při započetí terapie. Proto zůstává hustota kosti pod prahem lámavosti a nebezpečí zlomenin rovněž zůstává. Náhradní estrogenová terapie v případě těchto žen se rovněž doporučuje, jelikož se situace alespoň nezhoršuje. Byla by však jasně výhodnější terapie, která by zvyšovala hustotu kosti nad práh lámavosti, na její normální hranici a pak ji udržovala. V současné době neexistuje účinná schválená terapie, která by doložila schopnost zvyšování hustoty kostní hmoty na takovou hranici.
Jak uvedeno, je náhradní estrogenová terapie jediným nyní schváleným způsobem ošetřování osteoporózy post-menopauzálních žen. V případě žen, která nemají dělohu, estrogen (zpravidla podávaný jako konjugátová forma estronu) se může podávat jako takový. Většina post-menopauzálních žen však dělohu má a neoponovaný estrogen zvyšuje nebezpečí endometriální rakoviny. Proto se často také podává progestin buď ve formě kombinační, nebo cyklické terapie ke snížení tohoto nebezpečí.
„Antiestrogen“ je výraz, který „byl spíše široce používán pro různé odlišné typy sloučenin, které inhibují nebo modifikují působení estrogenu. Progestiny a adrogeny byly popsány jako antiesterogenické...“ (Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. vydání, str. 1431). Kromě toho určité syntetické sloučeniny, například tamoxifen, clomifen, raloxifen anafoxidin jsou označovány jako antiestrogeny a vykázaly jak experimentálně tak klinicky blokování některých vlivů estrogenu. Syntetické „antiestrogeny“ jsou v principu vyvinuty pro ošetřování na estrogenu závislém karcinomu prsu. Tyto sloučeniny jsou klasifikovány jako smíšené agonist/antagonisty, které dokládají estrogenickou účinnost. Například tamoxifen, nejrozšířenější antiestrogen, vykázal estrogenní působení u lidí.
Nejnověji je pro skupinu „antiestrogenu“ typický raloxifen (dříve označovaný jakožto keoxifen), který vykázal inhibici ztráty kostní hmoty při zkouškách na zvířatech, které naznačují, že tyto sloučeniny by mohly být užitečné pro ošetřování osteoporózy post-menopauzálních žen (US 5 393 763, vydaný 28. února 1995 - Methods for inhibiting bone loss - Způsoby inhibice ztráty kostní hmoty).
Nyní se s přikvapením zjistilo, že podávání sloučenin obecného vzorce I raloxifenového typu spolu s určitými progestiny může navrátit hustotu kosti na normální hranici, přičemž toho nelze dosáhnout při podání těchto látek samotných.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, který obsahuje jako účinnou látku
-2CZ 290045 B6 <I>
1) derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
kde znamená
R a R1 na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 2 až 6 atomy uhlíku v acyloxypodílu, aryloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R2, aroyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R2, karbonyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R3 nebo atom halogenu,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku nebo atom halogenu a
R3 alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu, n 2, 3 nebo 4 a p 4, 5 nebo 6 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty a
2) progestin volený ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron anorethynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
Vynálezem jsou také farmaceutické prostředky, které inhibují ztrátu kostní hmoty a které obsahují (1) derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty a (2) progestin volený ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron a norethynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodné soli vždy v množství, které inhibuje ztrátu kosti spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči. Vynález je založen na objevu, že kombinovaná terapie založená na podávání farmaceutického prostředku, obsahujícího jako jednu složku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu (benzothiofen) obecného vzorce I a jako druhou složku progestin volený ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron a norethynodrel je obzvláště účinná při ošetřování osteoporózy. Samotné benzothiofeny obecného vzorce I inhibují ztrátu kostní hmoty, ke které dochází u jedinců napadených osteoporózou, nemohou však zvyšovat hustotu kosti na normální hodnotu, která byla před započetím nemoci. Jestliže se podávají spolu s vybraným progestinem, však dochází nejen k udržení stávající hustoty kosti, avšak se tato hustota zvyšuje na normální hranici („normalizuje se“). Jak uvedeno shora, je příčinou postmenopauzální osteoporózy nedostatek endogenního estrogenu, ke kterému dochází u žen po ustání menstruace v důsledku přirozených, chirurgických nebo jiných procesů. Toto snížení hustoty kostní hmoty, ke kterému řidčeji dochází u mužů, je rovněž spojeno se ztrátou hormonální regulace a je proto cílem terapie podle vynálezu.
Obecné chemické výrazy mají svůj obecný význam. Například výraz „alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku“ znamená jako takový nebo jako podíl jiného výrazu alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou skupinu.
Výrazem „alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku“ se míní alkylová skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentyloxyskupina a hexyloxyskupina a rovněž skupiny s rozvětveným řetězcem, jako je například isopropoxyskupina a isobutoxyskupina.
Výrazem „acyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku“ se míní například acetoxyskupina, ethanoyloxyskupina, propanoyloxyskupina, butanoyloxyskupina, petanoyloxyskupina a hexanoyloxyskupina a rovněž skupiny s rozvětveným řetězcem, jako jsou například 2,2-dimethylpropanoyloxyskupina a 3,3-dimethylbutanoyloxyskupina.
Výrazem „alkoxyacyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 2 až 6 atomy uhlíku v acyloxypodílu“ se vždy míní například methoxyethanoyloxyskupina, methoxypropanoyloxyskupina, methoxybutanoyloxyskupina, methoxypentanoyloxyskupina, methoxyhexanoyloxyskupina, ethoxyethanoyloxyskupina, ethoxypropanoyloxyskupina, ethoxybutanoyloxyskupina, ethoxypentanoyloxyskupina, ethoxyhexanoyloxyskupina, propoxyethanoyloxyskupina, propoxypropanoyloxyskupina a propoxybutanoyloxyskupina.
Výrazem „alkyl a alkoxy“ se míní rovněž cykloalkylová skupina nebo cykloalkoxyskupina, pokud je uvedený počet, atomů uhlíku alespoň 3.
Výrazem „aryloxyskupina substituovaná skupinou symbolu R2“ a „aroyloxyskupina substituovaná skupinou symbolu R2“ se vždy míní například fenyloxyskupina, thienyloxyskupina, furyloxyskupina, naftyloxyskupina, benzoyloxyskupina, thienoyloxyskupina, íuroyloxyskupina, naftoyloxyskupina a podobné skupiny, přičemž substituentem symbolu R2 může být atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
Výrazem „karbonyloxyskupina substituovaná skupinou symbolu R3“ se vždy míní skupina substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinou, jako je například methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, buthoxykarbonyloxyskupina, pentyloxykarbonyloxyskupina, hexyloxykarbonyloxyskupina, fenyloxykarbonyloxyskupina, thienyloxykarbonyloxyskupina, furyloxykarbonyloxyskupina, naftyloxykarbonyloxyskupina.
Raloxifen je sloučenina vzorce
Výhodné jsou podle vynálezu farmaceutické prostředky, které obsahují derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
-4CZ 290045 B6 v alkoxypodílu a s 2 až 6 atomy uhlíku v acyloxypodílu, aroyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R2 nebo karbonyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R3 v esterové nebo v karboxylátové konfiguraci a jakožto progestin norethindron nebo norethynodrel.
Další výhodné farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 vždy tutéž skupinu, n2 a p5 nebo 6 a jakožto progestin norethindron nebo norethynodrel.
Obzvláště výhodné farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 vždy hydroxylovou skupinu, n2 a p4 nebo 5 a jakožto progestin norethindron. Nej výhodnější farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují raloxifen zvláště ve formě hydrochloridové soli norethynodrel.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I se mohou připravovat způsoby podrobně popsanými v amerických patentových spisech US 4 133 814, 4 418 068 a 5 393 763. Obecně se vychází z benzo[b]thionfenu majícího v poloze 6 hydroxylovou skupinu a 2-(4hydroxyfenyl)ovou skupinu. Do výchozí látky se zavádí chránící skupina, sloučenina se acyluje nebo alkyluje, chránící skupina se odstraní za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R a R1 vždy hydroxylovou skupinu. Sloučenina obecného vzorce I, která je v etherové formě, se může převádět popřípadě na esterovou nebo karboxylátovou formu. Příklady způsobu přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických patentových spisech. Tyto způsoby se mohou popřípadě modifikovat nebo přizpůsobovat reaktivním skupinám určitých substituentů. Takové modifikace pracovníkům v oboru jsou zřejmé a nečiní jim žádné potíže.
Sloučeniny, používané pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, vytvářejí farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo se zásadou s nejrůznějšími anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález se tedy také týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných ve farmaceutickém průmyslu.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná, fosfomá a sírová. Může se také používat solí odvozených od organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny.
Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí příkladně acetát, fenylacetát, trifluoracetát, akrylát, askorbát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, methoxybenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, o-acetoxybenzoát, naftalen-2-benzoát, bromid, isobutyrát, fenylbutyrát, β-hydroxybutyrát, butin-l,4-dioát, hexin1,6-dioát, kaprát, kaprylát, chlorid, cinnamát, citrát, formát, fumarát, glykolát, heptanoát, hippurát, laktát, malát, maleát, hydroxymaleát, malonát, mandelát, mesylát, nikotinát, isonikotinát, nitrát, oxalát, ftalát, tereftalát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, propiolát, propionát, fenylpropionát, salicylát, sebakát, sukcinát, suberát, sulfát, hydrogensulfát, pyrosulfát, sulfít, hydrogensulfit, sulfonát, benzensulfonát, p-bromfenylsulfonát, chlorbenzensulfonát, ethansulfonát, 2-hydroxyethansulfonát, methansulfonát, naftalen1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, xylensulfonát a tartrát.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se zpravidla připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce I s ekvimolámím nebo s nadbytečným množství kyseliny. Reakční složky se zpravidla mísí v rozpouštědle obou složek, jako jsou diethylether nebo benzen. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až deseti dnů a mohou se izolovat filtrací nebo se rozpouštědlo může odehnat o sobě známými způsoby.
-5CZ 290045 B6
Jakožto zásady, používané pro přípravu adičních solí se zásadami, se uvádějí příkladně hydroxid amonný a hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož také alifatické a primární, sekundární a terciární aminy, alifatické diaminy a hydroxyalkylaminy. Jakožto obzvláště vhodné zásady pro přípravu adičních solí se zásadou se uvádějí hydroxid amonný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamin.
Farmaceuticky vhodné adiční soli mají obecně zlepšenou rozpustnost ve srovnání se sloučeninou, od které jsou odvozeny a proto se jich výhodou používá pro přípravu kapalin nebo emulzí.
Deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I mohou kromě toho vytvářet solváty s vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako je například ethanol. Tyto solváty jsou rovněž vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu.
Vynálezem jsou tedy farmaceutické prostředky, které inhibují ztrátu kostní hmoty a které obsahují (1) derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty a (2) progestin volený ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron a norethynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodné soli vždy v množství, které inhibuje ztrátu kosti spolu a (3) jeden nebo několik farmaceuticky vhodných excipientů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby. Například se sloučeniny obecného vzorce I mohou zpracovávat s běžnými excipienty, ředidly nebo nosiči na formu tablet, pilulek, kapslí, suspenzí a prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí plnidla a nastavovače, jako jsou škrob, cukry, mannitol a deriváty kyseliny křemičité; pojidla, jako jsou karboxymethylcelulóza a jiné deriváty celulózy, algináty, želatina a polyvinylpyrrolidon; zvlhčovadla, jako je glycerol; rozptylovací přísady, jako je uhličitan vápenatý a hydrogenuhličitan sodný; činidla zpomalující rozpouštění, jako je parafin; činidla urychlující resorpci, jako jsou kvartérní amoniové sloučeniny; povrchově aktivní činidla, jako je cetylalkohol, glycerolmonostearát; absorpční nosiče, jako jsou kaolin a bentonit; a mazadla, jako je mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a pevné polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou zpracovávat na elixíry a roztoky pro běžné orální podání nebo na roztoky vhodné pro parenterální podání, například intramuskulámí, subkutánní nebo intravenózní cestou. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I velmi dobře vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků s pozdrženým uvolňováním účinné látky. Farmaceutické prostředky se mohou připravovat také tak, aby uvolňovaly účinnou látku pouze nebo výhodně v určité části zažívacího traktu po možnosti po určitou dobu. Povlaky, obaly a chránící matrice se mohou připravovat například z polymemích látek nebo z vosků.
Účinná dávka sloučeniny obecného vzorce I a vybraného progestinu, potřebná pro ošetřování osteoporózy nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty se volí v závislosti na různých faktorech, jako jsou například závažnost stavu, určitá podávaná účinná látka, způsob podání a podobné faktory a stanovuje ji vždy lékař.
Zpravidla je denní dávka účinné látky přibližně 0,1 až přibližně 1000 mg, zpravidla přibližně 50 až přibližně 400 mg a především přibližně 50 až přibližně 200 mg. Zpravidla je denní dávka zvoleného progestinu přibližně 0,01 až přibližně 500 mg a s výhodou přibližně 1 až přibližně 200 mg. Taková dávka se podává najednou nebo až ve třech denních podílech nebo i častěji podle potřeby účinné inhibice ztráty kostní hmoty.
-6CZ 290045 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Podle tohoto příkladu se používá modelu osteoporózy post-menopauzální ženy pro doložení různých způsobů ošetřování na hustotu stehenní kosti.
Samičky krysy Sprague Dawley, staré 75 dní (o hmotnosti 225 až 275 g) se získají od organizace Charles River Laboratories (Portage, MI). Krysy se chovají v klecích po třech a mají nadbytek potravy podle libosti (za obsahu vápníku přibližně hmotnostně 1 %) a vody. Teplota v místnosti se udržuje 22,2 ±1,7 °C za minimální relativní vlhkosti vzduchu 40 %. Perioda osvitu je 12 hodin světla a 12 hodin tmy.
Týden po příchodu se provede oboustranné odnětí vaječníků anestetizovaným krysám (44 mg/kg Ketaminu a 5 mg/kg Xylazinu [Butler, Indianopolis, IN] podané intramuskulámě). S ošetřováním nosičem nebo indikovanou sloučeninou se započne buď ve dni chirurgického zákroku po probrání z anestesie, nebo 35. den po chirurgickém zákroku. Orální dávka se podává sondou v 0,5 ml 1 % karboxymethylcelulózy (CMC).
Tělesná hmotnost se stanovuje ve dni chirurgického zákroku a pak týdně v průběhu testu a dávka se upravuje podle změn tělesné hmotnosti. Nosičem ošetřované krysy s odebranými vaječníky (ovex) a s neodebranými vaječníky (nedotčené) se hodnotí paralelně s každou experimentální ošetřovanou skupinou jakožto negativní a pozitivní kontrola.
Krysy se ošetřují denně po dobu 35 dní (6 krys na ošetřovanou skupinu) a usmrtí se useknutím hlavičky 36. den. Doba 35 dní je dostatečná k dosažení maximálního snížení hustoty kosti podle měření popsaným způsobem. Ve chvíli usmrcení se vyjme děloha, odříznou se vnější tkáně a odstraní se kapalný obsah před stanovením mokré hmotnosti k potvrzení deficience estrogenu, související s úplným odstraněním vaječníků. Hmotnost dělohy se rutinně snižuje přibližně na 75 % jako odezva na odnětí vaječníků. Děloha se vloží do 10 % neutrálně pufrovaného formalinu k umožnění následné histologické analýzy.
Vyříznou se pravé stehenní kosti a hodnotí se distální mezafysa 1 mm od čéškového žlábku jednofotonovou absorpční fotometrií. Výsledky denzitometrického měření přestavují výpočet hustoty kosti jako funkci minerálního obsahu a šířky kosti. (EE2 = ethinylestradiol, RAL = raloxifen, Provera = medroxyprogesteron acetát).
Test 1
| Sloučenina | Hustota kosti | |
| A) | EE2 (100 pg/kg) | 28,270 |
| B) | ovex (žádná sloučenina) | 8,033 |
| C) | nedotčená (žádná sloučenina) | 42,403 |
| D) | Provera (10 mg/kg) | 34,132 |
| E) | RAL (0,01 mg/kg) | 4,823 |
| F) | RAL (0,1 mg/kg) | 2,928 |
| G) | RAL (1 mg/kg) | 15,400 |
| H) | RAL (10 mg/kg) | 18,017 |
| I) | D + E | 36,820 |
| J) | D + F | 38,902 |
| K) | D + G | 51,935 |
| L) | D + H | 61,528 |
-7CZ 290045 B6
Test 2
Sloučenina Hustota kosti
| A) | EE2(100 gg/kg) | 53,122 |
| B) | ovex (žádná sloučenina) | 25,918 |
| C) | nedotčená (žádná sloučenina) | 49,627 |
| D) | Provera (10 mg/kg) | 42,087 |
| E) | RAL(0,01 mg/kg) | 15,672 |
| F) | RAL (0,1 mg/kg) | 30,265 |
| G) | RAL(1 mg/kg) | 46,237 |
| H) | RAL (10 mg/kg) | 35,765 |
| I) | D + E | 38,795 |
| J) | D + F | 53,122 |
| K) | D + G | 59,155 |
| L) | D + H | 57,485 |
| Test 3 | ||
| Sloučenina | Hustota kosti | |
| A) | EE2(100 gg/kg) | 46,670 |
| B) | ovex (žádná sloučenina) | 20,230 |
| C) | nedotčená (žádná sloučenina) | 47,867 |
| D) | Provera (10 mg/kg) | 35,563 |
| E) | RAL (0,01 mg/kg) | 11,208 |
| F) | RAL (0,1 mg/kg) | 19,693 |
| G) | RAL (1 mg/kg) | 30,012 |
| H) | RAL (10 mg/kg) | 30,325 |
| I) | D + E | 43,948 |
| J) | D + F | 37,777 |
| K) | D + G | 54,773 |
| L) | D + H | 42,283 |
| Test 4 |
| Sloučenina | Hustota kosti | |
| A) | EE2(100 gg/kg) | 59,802 |
| B) | ovex (žádná sloučenina) | 33,538 |
| C) | nedotčená (žádná sloučenina) | 68,317 |
| D) | Provera (10 mg/kg) | 38,895 |
| E) | RAL (0,01 mg/kg) | 28,363 |
| F) | RAL (0,1 mg/kg) | 56,207 |
| G) | RAL(1 mg/kg) | 45,712 |
| H) | RAL (10 mg/kg) | 51,533 |
| I) | D + E | 26,328 |
| J) | D + F | 48,057 |
| K) | D + G | 38,270 |
| L) | D + H | 53,903 |
-8CZ 290045 B6
Test 5
Sloučenina
A) EE2 (100 pg/kg)
B) ovex (žádná sloučenina)
C) nedotčená (žádná sloučenina)
D) Provera (10 mg/kg)
E) xsloučenina A (1 mg/kg)
F) xsloučenina A (10 mg/kg)
G) D + E
H) D + F
Hustota kosti
50.700
26.700
28,545
60,832
34,650
48,688
61,273
58,472 x sloučeninou A je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n2, p5 a R a R1 vždy skupinu vzorce
O •I
- O - S - nBu
O
Test 6
Sloučenina
A) EE2 (100 pg/kg)
B) ovex (žádná sloučenina)
C) nedotčená (žádná sloučenina)
D) Provera (10 mg/kg)
E) xsloučenina A (1 mg/kg)
F) xsloučenina A (10 mg/kg)
G) D + E
H) D + F
Hustota kosti
50.700
26.700
28,545
60,832
37,937
42,873
75,498
68,163 x sloučeninou B je hydrochloridová sůl sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená n=2, p=5 a R a R1 jsou oba skupina vzorce
II
-O-C-tButyl
Sloučenina EE2, tj. ethinyl estradiol se ve výše uvedených testech používá jako kontrolní vzorek estrogenu.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek se synergickým účinkem pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty obsahující
1) derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty a
-9CZ 290045 B6
2) progestin zvolený ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron a nerothynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v množství které udržuje nebo zvyšuje hustotu kosti.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Farmaceutický prostředek se synergickým účinkem pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látkou derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I kde znamená
R a Rl na sobě nezávisle atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 2 až 6 atomy uhlíku v acyloxypodílu, aryloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R2, aroyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R2, karbonyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R3 nebo atom halogenu,
R2 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom vodíku nebo atom halogenu a
R3 alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu, n 2, 3 nebo 4 a p 4, 5 nebo 6 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty spolu s progestinem voleným ze souboru zahrnujícího medroxyprogesteron, norethindron a norethynodrel nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. Farmaceutický prostředek pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látkou derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyacyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 2 až 6 atomy uhlíku v acyloxypodílu, skupinu zvolenou ze souboru, zahrnujícího benzoyloxy, thienoyloxy, fúroyloxy, naftoyloxy, kde tato skupina je vždy substituována skupinou symbolu R2 nebo karbonyloxyskupinu substituovanou skupinou symbolu R3, spolu s norethindronem nebo norethynodrelem jakožto progestinem.
-10CZ 290045 B6
3. Farmaceutický prostředek pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 Hydroxylovou skupinu, n = 2 a p = 4 nebo 5, spolu s norethindronem jakožto progestinem.
4. Farmaceutický prostředek pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde p = 5, spolu s norethindronem jakožto progestinem.
5. Farmaceutický prostředek pro udržení nebo zvýšení hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostní hmoty, podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látkou derivát 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamenají R a R1 vždy hydroxylovou skupinu, n = 2 a p = 4 nebo 5, spolu s norethynodrelem jakožto progestinem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/189,399 US5591753A (en) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Combination treatment for osteoporosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ17695A3 CZ17695A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ290045B6 true CZ290045B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=22697178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995176A CZ290045B6 (cs) | 1994-01-28 | 1995-01-24 | Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5591753A (cs) |
| EP (1) | EP0665015A3 (cs) |
| JP (1) | JPH07267858A (cs) |
| KR (1) | KR950031068A (cs) |
| CN (1) | CN1084617C (cs) |
| AU (1) | AU692811B2 (cs) |
| CA (1) | CA2140952A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290045B6 (cs) |
| HU (1) | HUT72633A (cs) |
| IL (1) | IL112455A (cs) |
| NO (1) | NO950275L (cs) |
| NZ (1) | NZ270386A (cs) |
| PH (1) | PH31553A (cs) |
| RU (1) | RU2181048C2 (cs) |
| TW (1) | TW401296B (cs) |
| UA (1) | UA29451C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA95556B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6319914B1 (en) | 1993-11-05 | 2001-11-20 | Apollo Biopharmaceuticals, Inc. | Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| UA41909C2 (uk) * | 1994-07-22 | 2001-10-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Використання комбінації сполук для інгібірування остеопорозу, фармацевтичний препарат |
| IL120263A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists |
| IL120270A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
| IL120265A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates or progestins and estrogen agonists |
| WO1998046588A2 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| WO1998048806A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Indene compounds having activity as serms |
| US6653297B1 (en) | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| US6096781A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Eli Lilly And Company | 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO1999054325A1 (fr) * | 1998-04-17 | 1999-10-28 | Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. | Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) * | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
| US6087378A (en) * | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| KR20020013533A (ko) | 1999-05-04 | 2002-02-20 | 앤드류 맥린 | 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| PL367094A1 (en) | 2001-07-31 | 2005-02-21 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US20050107350A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4425339A (en) * | 1981-04-09 | 1984-01-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of menopausal symptoms |
| ZA87332B (en) * | 1986-02-27 | 1987-08-26 | Warner Lambert Co | Compositions containing fixed combinations |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| AU3126593A (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Healthguard, Incorporated | Multistage coaxial encapsulated filter assembly |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
-
1994
- 1994-01-28 US US08/189,399 patent/US5591753A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-24 UA UA95018071A patent/UA29451C2/uk unknown
- 1995-01-24 CZ CZ1995176A patent/CZ290045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 NZ NZ270386A patent/NZ270386A/en unknown
- 1995-01-24 AU AU11390/95A patent/AU692811B2/en not_active Ceased
- 1995-01-24 TW TW084100589A patent/TW401296B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 ZA ZA95556A patent/ZA95556B/xx unknown
- 1995-01-24 CA CA002140952A patent/CA2140952A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-25 KR KR1019950001289A patent/KR950031068A/ko active IP Right Grant
- 1995-01-25 PH PH49830A patent/PH31553A/en unknown
- 1995-01-25 HU HU9500229A patent/HUT72633A/hu unknown
- 1995-01-25 EP EP95300439A patent/EP0665015A3/en not_active Withdrawn
- 1995-01-25 NO NO950275A patent/NO950275L/no unknown
- 1995-01-26 IL IL11245595A patent/IL112455A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-26 JP JP7010490A patent/JPH07267858A/ja not_active Withdrawn
- 1995-01-26 CN CN95101458A patent/CN1084617C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-26 RU RU95101044/14A patent/RU2181048C2/ru active
-
1996
- 1996-08-20 US US08/700,184 patent/US5646137A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW401296B (en) | 2000-08-11 |
| CA2140952A1 (en) | 1995-07-29 |
| UA29451C2 (uk) | 2000-11-15 |
| JPH07267858A (ja) | 1995-10-17 |
| CZ17695A3 (en) | 1995-10-18 |
| RU2181048C2 (ru) | 2002-04-10 |
| IL112455A (en) | 1999-12-31 |
| KR950031068A (ko) | 1995-12-18 |
| HU9500229D0 (en) | 1995-03-28 |
| AU1139095A (en) | 1995-08-10 |
| CN1111511A (zh) | 1995-11-15 |
| NZ270386A (en) | 1996-09-25 |
| NO950275D0 (no) | 1995-01-25 |
| US5591753A (en) | 1997-01-07 |
| EP0665015A3 (en) | 1998-04-08 |
| CN1084617C (zh) | 2002-05-15 |
| EP0665015A2 (en) | 1995-08-02 |
| IL112455A0 (en) | 1995-03-30 |
| HUT72633A (en) | 1996-05-28 |
| US5646137A (en) | 1997-07-08 |
| AU692811B2 (en) | 1998-06-18 |
| NO950275L (no) | 1995-07-31 |
| PH31553A (en) | 1998-11-03 |
| ZA95556B (en) | 1996-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290045B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro udržování nebo zvyšování hustoty kostí nebo pro inhibici ztráty kostníhmoty | |
| CA2101356C (en) | Improvements in or relating to benzothiophenes | |
| RU2100024C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты | |
| US5461065A (en) | Methods for inhibiting endometriosis | |
| JPH07188015A (ja) | 子宮線維症を抑制する方法 | |
| JPH07215858A (ja) | 機能障害性子宮出血を抑制する方法 | |
| HUT71477A (en) | Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| US5773477A (en) | Combination therapy to treat osteoporosis - polyphosphonates and estrogen agonists | |
| HUT71329A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting cns problems in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation | |
| US5571808A (en) | Method for treating smoking-related bone loss | |
| USRE38968E1 (en) | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride | |
| JPH101479A (ja) | 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 | |
| EP0831822B1 (en) | The use of calcium channel antagonists for treating cardiac, renal and gastrointestinal disorders and hypertension | |
| HUT77381A (hu) | Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0832883B1 (en) | Tetrahydrobenzo(a)fluorene compounds and methods of use | |
| NZ286930A (en) | use of a benzothiophene derivative such as raloxifene and a progestin for treating osteoporosis | |
| CZ52297A3 (en) | Pharmaceutical preparation for inhibiting primary endometrial hyperplasia | |
| US20060106010A1 (en) | Methods for inhibiting bone loss |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030124 |