JPH07188015A - 子宮線維症を抑制する方法 - Google Patents

子宮線維症を抑制する方法

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JPH07188015A
JPH07188015A JP6247768A JP24776894A JPH07188015A JP H07188015 A JPH07188015 A JP H07188015A JP 6247768 A JP6247768 A JP 6247768A JP 24776894 A JP24776894 A JP 24776894A JP H07188015 A JPH07188015 A JP H07188015A
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hydrochloride
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ラリー・ジョン・ブラック
George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Michael W Draper
マイケル・ウィリアム・ドレイパー
Charles David Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
David E Seyler
デイビッド・エドワード・セイラー
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する子宮線維症の抑
制のための医薬組成物が提供される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトまたは他の哺乳
動物の子宮線維症を抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、子宮線維症を抑制する
ための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】子宮線維症は、子宮肥大、子宮筋腫、子
宮筋層肥大、子宮線維増多、および線維症性子宮筋層炎
などの種々の名称のもと、古くかつ現在でも存在する臨
床問題である。実質的に、子宮線維症とは、子宮壁にお
いて線維腫組織の不適当な蓄積がある状態である。
【０００３】この状態は、女性における月経困難症およ
び不妊症の原因である。この状態の正確な原因は十分理
解されていないが、原因は線維腫組織のエストロゲンに
対する不適当な反応であることを証拠が示唆している。
３カ月間のエストロゲンの毎日の投与によって、ウサギ
にこの状態が生成した。モルモットにおいて、４カ月間
のエストロゲンの毎日の投与によって、この状態が生成
した。さらに、ラットにおいて、エストロゲンは同様の
肥大を引き起こす。
【０００４】子宮線維症の最も一般的な治療法には、高
価かつ時には腹側部癒着の形成および感染のような合併
症の原因となる外科手術が含まれる。一部の患者におい
て、初期の外科手術は一時的な処置であるにすぎず、線
維腫が再発する。このような場合、子宮摘出術が施さ
れ、これは線維腫を効果的に終結させるが、患者の生殖
生命も終結させる。また、ゴナドトロピン放出ホルモン
アンタゴニストを投与してもよいが、骨粗鬆症を導き得
るという事実によってその使用が抑制される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、子宮線維症の
新しい治療法が望まれており、本発明はこのような治療
法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要と
しているヒトまたは他の哺乳動物に投与することから成
る、子宮線維症を抑制する方法を提供する。即ち、本発
明は、上記式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有す
る、子宮線維症を抑制するための医薬組成物を提供する
ものである。
【０００７】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が子宮線維症を抑制す
るのに有用であるという発見に関する。本発明によって
提供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を、子宮線維症を抑制す
るのに有効な量で、子宮線維症の抑制を必要としている
ヒトに投与することによって実施される。用語「抑制す
る」は一般に受け入れられている意味を含むように定義
され、これには、ヒト対象が子宮線維症を被るのを予防
し、既存の子宮線維症を抑制し続け、そして／またはそ
れを治療することが含まれる。従って、本方法は医学的
な治療および／または予防的な処置の両方を適当なもの
として包含する。
【０００８】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【０００９】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アル
キル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合
物の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換さ
れたフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチ
ルで置換されたフェニルが含まれる。
【００１０】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１１】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１２】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物および炭酸塩、ならびに脂肪族および芳香族アミ
ン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンが
含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩基には、水
酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、および
エタノールアミンが含まれる。
【００１３】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１４】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水素
ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促
進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、
例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロ
ール；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１５】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１６】本発明に従い、子宮線維症を抑制するのに
必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重
篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医
師が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日
用量は約０.１〜１０００mg/日であり、実際的には、約
５０〜２００mg/日である。このような用量を、治療を
必要としている対象に、１日につき１回〜約３回、また
は子宮線維症を効果的に抑制するために必要であればさ
らに多数回で投与する。
【００１７】また、本発明は本発明に係る化合物および
ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニストを連続的に
または同時に投与することによって、子宮線維症を抑制
する方法を提供する。
【００１８】一般に、ピペリジノ環などの塩基性基を有
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。この
ような目的のために、以下の投与形態が利用可能であ
る。
【００１９】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２０】Ｒ2がピペリジノである式Ｉの化合物（ラ
ロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に調製
したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含まれ
る。
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２４】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２５】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２６】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２７】試験例 試験１ 子宮線維症をもつ３〜２０人の女性に、本発明に係る化
合物を投与する。投与する化合物の量は０.１〜１００
０mg/日であり、投与期間は３カ月である。投与期間
中、および化合物投与の中止の３カ月後まで、子宮線維
症に対する効果についてこれら女性を観察する。
【００２８】試験２ 投与期間が６カ月であることを除いて、試験１と同じ方
法を用いる。
【００２９】試験３ 投与期間が１年であることを除いて、試験１と同じ方法
を用いる。
【００３０】試験４ Ａ．モルモットにおける線維性腫瘍の誘導 長期のエストロゲン刺激を用いて、性的に成熟した雌性
モルモットに平滑筋腫を誘導する。動物に１週間につき
３〜５回、注射によって、２〜４カ月間または腫瘍が現
れるまでエストラジオールを投与する。本発明に係る化
合物または担体による処置を３〜１６週間にわたって毎
日行い、次いで動物を犠牲にして子宮を回収し、腫瘍の
退行について分析する。
【００３１】Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮線維性
組織の移植 ヒト平滑筋腫からの組織を、性的に成熟した去勢された
雌性ヌードマウスの腹膜腔および／または子宮筋層に移
植する。外因性エストロゲンを供給して、外植組織の成
長を誘導する。一部の場合において、回収した腫瘍細胞
を移植前にインビトロで培養する。本発明に係る化合物
または担体による処置を３〜１６週間にわたって毎日、
胃洗浄によって行い、移植片を除去して、成長または退
行を測定する。犠牲にしたときに、子宮を回収して器官
の状態を評価する。
【００３２】試験５ ヒト子宮類線維腫からの組織を回収し、第一次の非形質
転換培養物としてインビトロで維持する。外科標本を滅
菌メッシュまたはふるいに通すか、別法として周囲組織
から梳き分けて、単一細胞の懸濁液を得る。細胞を１０
％血清および抗生物質を含む培地で維持する。エストロ
ゲンの存在下および非存在下での成長速度を測定する。
補体成分Ｃ３を産生する能力ならびに成長因子および成
長ホルモンへの応答について細胞を評価する。インビト
ロ培養物を、プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明に係る化
合物および担体で処理した後に増殖応答について評価す
る。ステロイドホルモン受容体のレベルを毎週評価し、
重要な細胞特性がインビトロで維持されているか否かを
測定する。５〜２５人の患者からの組織を利用する。
【００３３】上記試験の少なくとも１つにおける活性
は、本発明に係る化合物が子宮線維症の治療に有用であ
り得ることを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468 (72)発明者 マイケル・ウィリアム・ドレイパー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ダラス・レイン13474番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 デイビッド・エドワード・セイラー アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、オーク・ブールバード 830番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する子宮線維症を抑
    制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6247768A 1993-10-15 1994-10-13 子宮線維症を抑制する方法 Ceased JPH07188015A (ja)

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